WO2022211573A1 - 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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조병철
조한나
센굽타산딥
레디가나라푸 말라
김영훈
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Definitions

  • the present invention provides a compound selected from novel trisubstituted pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a stereoisomer thereof, a method for preparing the compound, and an active ingredient comprising the compound It relates to a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer diseases caused by abnormal cell growth comprising
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the phosphorylation reaction that transfers the gamma-phosphate group of ATP to the hydroxyl groups of tyrosine, serine and threonine of proteins, and is responsible for cell metabolism, gene expression, cell growth, differentiation, and cell division. It plays an important role in signal transmission. Protein kinases make up about 2% of the eukaryotic genome, and there are about 518 species in the human genome. Protein kinases are classified into tyrosine protein kinases that phosphorylate tyrosine and serine/threonine kinases that phosphorylate serine and threonine.
  • Receptor tyrosine kinases is a membrane protein having a domain that can accommodate growth factors on the cell surface and an active site capable of phosphorylating tyrosine residues in the cytoplasm.
  • Protein kinases are molecular switches, and the transition between active and inactive states in cells must be smoothly regulated. Abnormal regulation leads to excessive activation of intracellular signaling, leading to out-of-control cell division and proliferation.
  • abnormal activation by gene mutation, amplification and overexpression of protein kinase is associated with the development and progression of various tumors, and thus plays a decisive role in the growth and metastasis of cancer cells.
  • Lung cancer is a malignant tumor that occurs in the lungs, the respiratory tract, and is divided into non-small cell lung cancer and small cell lung cancer depending on the size and shape of cancer cells.
  • Non-small cell lung cancer accounts for 80% of all lung cancers.
  • Non-small cell lung cancer can be cured with surgery if detected early, but 20-50% of patients undergoing surgery have recurrence, and metastases to the brain, bone, liver and other lung are more common than other cancers.
  • non-small cell lung cancer is a mutation in the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase gene. 30-40% of non-small cell lung cancer patients in Asia and 10-15% in the United States and Europe have EGFR mutations, and 40-50% of Asian non-smokers have EGFR mutations. Mutations in the EGFR gene cause lung cancer regardless of whether or not you smoke. Of all EGFR mutations, 90% are activating mutations that can activate EGFR without epidermal growth factor (exon 19 deletion mutation 43%, L858R point mutation 41%).
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR a transmembrane tyrosine kinase
  • Activated EGFR forms a condition for easy binding to sub-molecules and phosphorylates them in lower pathways (RAS-mitogen-activated protein kinase (MAPK), phosphotidylinosititol 3-kinase (PI3-K)-Akt, phospholipase-C ⁇ (PLC ⁇ ) / It activates protein kinase-C (PKC), signal transducer and activator of transcription (STAT), etc.) to inhibit apoptosis, promote cell growth and proliferation, and regulate gene expression.
  • APK protein kinase-C
  • STAT signal transducer and activator of transcription
  • the first-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors that can be administered orally, extend the survival period by 10 months compared to cytotoxic anticancer drugs, which are the existing standard anticancer drugs. Although superiority has been demonstrated, first-generation inhibitor resistance results in T790M mutations in 60% of patients.
  • Jilotrif (afatinib, Gilotrif®, Boehringer Ingelheim), a second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor capable of inhibiting the T790M mutation, was released and demonstrated good efficacy in clinical practice, but did not secure a therapeutic window.
  • Second-generation inhibitors have relatively narrow indications as they are only approved as first-line treatment for locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with EGFR mutations.
  • Tagrisso (osimertinib, Targrisso®, AstraZeneca), a third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor, introduced a michael acceptor that can covalently bind to cysteine and was the first third-generation EGFR-targeted anticancer drug to be released after receiving FDA approval.
  • the patient developed C797S mutation acquired resistance.
  • the C797S mutation is a mutation in which the cysteine residue of the tagrisso binding site is changed to serine, and it disables the covalent binding of tagrisso.
  • Tagrisso can be used when a T790M mutation occurs after treatment with first- and second-generation EGFR inhibitors
  • patients who develop resistance to Tagrisso have an EGFR activating mutation (exon 19 deletion or L858R), and three mutations T790M and C797S. have all
  • fourth-generation EGFR inhibitors have triple mutations (exon 19 deletion/T790M/C797S or L858R/T790M/C797S) as well as double mutations (exon 19 deletion/T790M or L858R/T790M) and activating mutations (exon 19 deletion or L858R), respectively. should also have a suitable effect.
  • Lung cancer is one of the most lethal cancers, with more than 20,000 occurrences per year and the highest mortality rate in Korea. In particular, when it metastasizes to other organs, the 5-year survival rate is very low at 8.9%. In 2021, the number of lung cancer patients in Korea will be about 30,000, of which 30-40% are EGFR mutation-positive. In addition to lung cancer, EGFR mutations are also found in several carcinomas including glioblastoma (50%), triple-negative breast cancer (13% - 30%), and colorectal cancer (25% -77%). Clinical trials are in progress.
  • the present inventors completed the present invention by conducting research to develop a novel material that can overcome the limitations of the third-generation EGFR inhibitor.
  • Patent Document 1 PCT Patent Publication No. WO/2018/230934/Al
  • Patent Document 2 US/2020/0207768/Al
  • Patent Document 3 Korean Patent Laid-Open Patent No. 10-2019-0114910
  • Patent Document 4 PCT Patent Publication No. WO/2019/112344/A1
  • Patent Document 5 PCT Patent Publication No. WO/2020/147702/A1
  • Non-Patent Document 1 J. Med. Chem. 2018, 61, 4290-4300
  • Non-Patent Document 2 J. Med. Chem. 2019, 62, 10272-10293
  • Another object of the present invention is a novel pyrimidine derivative compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutical composition useful for the treatment, prevention and alleviation of cancer diseases containing a stereoisomer thereof as an active ingredient. Its purpose is to provide
  • another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for cancer diseases caused by EGFR mutation containing a novel pyrimidine derivative compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof or an isomer thereof as an active ingredient. for that purpose
  • one aspect of the present invention is to provide a method for preparing the above-described novel compound.
  • one aspect of the present invention is to provide a novel intermediate compound synthesized in the process of performing the above-described preparation method.
  • one aspect of the present invention provides a compound selected from a pyrimidine derivative compound represented by the following Chemical Formula 10, 11 or 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a stereoisomer thereof.
  • R 1 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; Or a C 1 -C 6 alkoxy group;
  • R 2 is hydrogen; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cyclyl group; an amino group (-NR 8 R 9 ); or a nitro group (—N(O) 2 );
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cyclyl group; sulfide group (-SR 8 ); a sulfone group (-S(O) 2 R 8 ); or a phospyryl group (-P(O)R 8 R 9 );
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently carbon or nitrogen
  • B is a C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; or a C 3 -C 10 heterocyclyl group; ego,
  • the C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, improving or treating diseases caused by EGFR protein kinase containing the compound as an active ingredient.
  • the disease induced by the EGFR protein kinase is a metabolic disease induced by EGFR protein kinase; or tumor diseases caused by abnormal cell proliferation caused by EGFR protein kinase; Phosphorus, provides a pharmaceutical composition.
  • the disease is lung cancer, liver cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, melanoma, breast cancer, oral cancer, brain tumor, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, cervical cancer, sarcoma, prostate cancer , urethral cancer, bladder cancer, testicular cancer, blood cancer, lymphoma, skin cancer, may be a disease selected from the group consisting of psoriasis and fibroadenoma.
  • the active ingredient provides a pharmaceutical composition for preventing, improving or treating the disease through inhibition of the activity of EGFR kinase or EGFR mutation.
  • the EGFR mutation may be the activity of del19, L858R, T790M, C797S, or a combination thereof.
  • the active ingredient provides a pharmaceutical composition that can be administered in combination with a cytotoxic therapeutic agent.
  • the active ingredient and the cytotoxic agent provide a pharmaceutical composition that can be administered in combination in an amount of 10 to 1000 parts by weight of the cytotoxic agent based on 100 parts by weight of the active ingredient.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has excellent ability to inhibit the activity of EGFR protein kinase, it can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases caused by abnormal cell growth and metabolism.
  • the compound according to the present invention is a disease caused by abnormal cell growth and metabolism, for example, metabolic diseases such as diabetes and obesity, endometrial cancer, bladder cancer, stomach cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer , bone cancer, melanoma, breast cancer, sclerosing adenoma, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, sarcoma, prostate cancer, urethral cancer, leukemia, multiple myeloma, blood cancer such as myelodysplastic syndrome, Hodgkin's disease and non-Hodgkin's disease It can be used as a prophylactic and therapeutic agent for various tumor diseases selected from lymphoma, such as lymphoma, or fibroadenoma.
  • metabolic diseases such as diabetes and obesity, endometrial cancer, bladder cancer, stomach cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer ,
  • variable when a range is described for a variable, the variable will be understood to include all values within the stated range including the stated endpoints of the range.
  • a range of “5 to 10” includes the values of 5, 6, 7, 8, 9, and 10, as well as any subranges such as 6 to 10, 7 to 10, 6 to 9, 7 to 9, etc. It will be understood to include any value between integers that are appropriate for the scope of the recited range, such as 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 to 8.5 and 6.5 to 9, and the like.
  • a range of “10% to 30%” includes values such as 10%, 11%, 12%, 13%, and all integers up to and including 30%, as well as 10% to 15%, 12% to It will be understood to include any subrange, such as 18%, 20% to 30%, etc., as well as any value between reasonable integers within the scope of the recited range, such as 10.5%, 15.5%, 25.5%, and the like.
  • the terms “individual(s),” “subject(s),” and “patient(s)” mean any mammal.
  • the mammal is a human.
  • the mammal is not a human. Neither term requires, or is limited to, a situation characterized by the supervision (e.g., regular or intermittent) of a health care practitioner (e.g., physician, regular nurse, apprentice nurse, physician's assistant, handyman or hospice worker) doesn't happen
  • Treatment is an attempt made with the intention of preventing the development or alteration of a lesion of a disease. Accordingly, “treatment” refers to both therapeutic, therapeutic and prophylactic dimensions. Those that need to be treated include those already having the disease as well as those in which the disease is to be prevented. In the treatment of tumors, a therapeutic agent may mean directly reducing the pathology of the tumor cells or making the tumor cells more susceptible to treatment by other therapeutic agents, for example radiation and/or chemotherapy and/or immunotherapy. . As used herein, the term “relief” or “treated” refers to a symptom approaching normalized values measured by conventional statistical tests.
  • a sign approaching a normalized value here is, for example, a value obtained from a healthy patient or individual, a value which differs from the normalized value by less than 50%, preferably a value which differs by less than 25%, more preferably It may be a value showing a difference of less than 10%, and more preferably a value not significantly different from a normalized value.
  • Treatment of cancer means any one or more of the following effects; 1) i) inhibition of tumor growth, including slowing or ii) complete growth arrest; 2) reduction in the number of tumor cells; 3) maintenance of tumor size; 4) reduction in tumor size; 5) inhibition of tumor cell infiltration into peripheral organs comprising i) reduction or ii) blunting or iii) complete prophylaxis; 6) i) reduction or ii) slowing or iii) inhibition of metastasis, including complete prevention; 7) enhancement of the anti-tumor immune response, which may result in i) maintenance of tumor size or ii) reduction in tumor size or iii) slowing of growth of a tumor or iv) reduction, slowing or prevention of invasion. increase.
  • an appropriate "effective" amount for any individual case is determined using techniques such as dose escalation studies.
  • an "effective amount” is an amount of a disclosed compound in monotherapy or combination therapy, i.e., when administered in one or more doses, compared to EGFR activity in an individual not treated with the compound, or prior to treatment with the compound, or EGFR by about 20% (20% inhibition), at least about 30% (30% inhibition), at least about 40% (40% inhibition), at least about 50% (50% inhibition) when compared to EGFR activity in the subject later. , about 60% or more (60% inhibition), about 70% or more (70% inhibition), about 80% or more (80% inhibition), about 90% or more (90% inhibition).
  • a “therapeutically effective amount” is an amount of a compound disclosed in monotherapy or combination therapy, i.e., when administered in one or more doses, compared to the tumor burden of a subject not treated with the compound, or to be treated with the compound. about 20%, about 30% or more, about 40% or more, about 50% or more, about 60% or more, about 70% or more, about 80% or more, when compared to the subject's tumor burden before or after , an amount effective to reduce by an amount greater than or equal to about 90%.
  • tumor burden is the total mass of tumor tissue carried by a subject with cancer.
  • a "therapeutically effective amount” is an amount of a compound disclosed in monotherapy or combination therapy, i.e., the dose of radiation therapy required to observe tumor shrinkage in subjects not treated with the compound when administered in one or more doses. compared to about 20%, about 30% or more, about 40% or more, about 50% or more, about 60% or more, about 70% or more, about 80% of the amount of radiotherapy required to observe tumor shrinkage in a subject. It is an effective amount to reduce more than, about 90% or more.
  • compositions such as vehicles, adjuvants, carriers or diluents are readily available to those skilled in the art.
  • Pharmaceutically acceptable auxiliary substances such as pH adjusting agents and buffers, isotonicity adjusting agents, stabilizers, wetting agents and the like are readily available to those skilled in the art.
  • a compound of the invention is formulated in an aqueous buffer.
  • Suitable aqueous buffers include, but are not limited to, acetate, succinate, citrate and phosphate buffers of varying strengths from 5 mM to 1000 mM.
  • aqueous buffers include reagents that provide isotonic solutions. Such reagents include, but are not limited to, sodium chloride, sugars such as mannitol, dextrose, sucrose, and the like.
  • the aqueous buffer further comprises a nonionic surfactant such as polysorbate 20 or 80.
  • the formulation may further comprise a preservative.
  • Suitable preservatives include, but are not limited to, benzyl alcohol, phenol, chlorobutanol, benzalkonium chloride, and the like.
  • the formulation is stored at about 4°C.
  • the formulations may also be lyophilized, which generally contain a cryoprotectant such as sucrose, trehalose, lactose, maltose, mannitol, and the like. Freeze-dried preparations can be stored for a long period of time even at room temperature.
  • a pharmaceutical composition may comprise, or consist essentially of, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof, a tautomer thereof, and additionally the pharmaceutical composition comprises one or more additional active agents of interest. It provides a pharmaceutical composition comprising or consisting essentially of. Any convenient active agent may be used in the present methods with the compounds of the present invention.
  • the compound of the invention and the checkpoint inhibitor, as well as the additional therapeutic agent as described herein for combination therapy may be administered orally, subcutaneously, intramuscularly, intranasally, parenterally or by other routes.
  • a compound of the present invention and a chemotherapeutic agent are oral, subcutaneous, intramuscular , intranasal, parenteral or other routes.
  • the compound of the invention and the second active agent may be administered by the same route of administration or by different routes of administration.
  • the therapeutic agent may be administered by any suitable means including, but not limited to, oral, rectal, nasal, topical, vaginal, parenteral, intravenous, intranasal, intratumoral injection into the organ affected.
  • the compounds of the present invention may be administered in unit dosage form and may be prepared by any method well known in the art. Such methods include the step of combining a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent which constitutes one of one or more accessory ingredients.
  • Pharmaceutically acceptable carriers are selected based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice. Each carrier must be “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not harming the subject or patient. This carrier may be solid or liquid, the type of which is generally selected according to the type of administration used.
  • suitable solid carriers include lactose, sucrose, gelatin, agar and bulk powder.
  • suitable liquid carriers include water, pharmaceutically acceptable fats and oils, alcohols or other organic solvents such as esters, emulsions, syrups or elixirs, suspensions and solutions reconstituted from non-foaming granules and/or including suspensions.
  • Such liquid carriers may contain, for example, suitable solvents, preservatives, emulsifying agents, suspending agents, diluents, sweetening, thickening and melting agents.
  • One aspect of the present invention provides a compound selected from a pyrimidine derivative compound represented by the following Chemical Formula 10, 11 or 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a stereoisomer thereof.
  • R 1 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; Or a C 1 -C 6 alkoxy group;
  • R 2 is hydrogen; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cyclyl group; an amino group (-NR 8 R 9 ); or a nitro group (—N(O) 2 );
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cyclyl group; sulfide group (-SR 8 ); a sulfone group (-S(O) 2 R 8 ); or a phospyryl group (-P(O)R 8 R 9 );
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently carbon or nitrogen
  • B is a C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; or a C 3 -C 10 heterocyclyl group; ego,
  • the C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.
  • a pharmaceutically acceptable salt of the pyrimidine compound represented by Formula 10, 11 or 12 according to the present invention may be prepared by a conventional method in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salts should have low toxicity to the human body and should not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound.
  • Free acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable salts can be divided into inorganic acids and organic acids.
  • the inorganic acid may be hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, hydrobromic acid, and the like.
  • Organic acids include acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, phthalic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, citric acid, gluconic acid, tartaric acid, salicylic acid, malic acid, oxalic acid, Benzoic acid, embonic acid, aspartic acid, glutamic acid and the like can be used.
  • Organic bases that can be used in the preparation of organic base addition salts are tris(hydroxymethyl)methylamine, dicyclohexylamine, and the like.
  • Amino acids that can be used to prepare the amino acid addition base are natural amino acids such as alanine and glycine.
  • the pyrimidine compound represented by Formula 10, 11 or 12 includes all hydrates and solvates in addition to the pharmaceutically acceptable salts described above. Hydrates and solvates are crystallized after the compound represented by Formula 10, 11 or 12 is dissolved in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, and 1,4-dioxane, and then a free acid or a free base is added. or recrystallize. In such cases, solvates (especially hydrates) may be formed. Accordingly, the compounds of the present invention include stoichiometric solvates including hydrates in addition to various amounts of water-containing compounds that can be prepared by methods such as freeze-drying.
  • a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, and 1,4-dioxane
  • alkyl means an aliphatic hydrocarbon radical.
  • Alkyl may be "saturated alkyl” containing no alkenyl or alkynyl moieties, or "unsaturated alkyl” containing at least one alkenyl or alkynyl moiety.
  • Alkenyl means a group comprising at least one carbon-carbon double bond
  • alkynyl means a group comprising at least one carbon-carbon triple bond.
  • Alkyl when used alone or in combination, may each be cyclic, branched or straight-chain.
  • 'aryl' refers to a carbocyclic containing 6 carbon atoms which may be further fused with a second 5 or 6 membered carbocyclic group which may be aromatic, saturated or unsaturated. aromatic monocyclic group.
  • aryl may include, but are not limited to, phenyl, indanyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, teprahyadronaphthyl, and the like.
  • Aryl may be linked with other groups at appropriate positions on the aromatic ring.
  • alkoxy' refers to an alkyl group linked to another group through an oxygen atom (ie, -O-alkyl).
  • Alkoxy groups may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents.
  • the alkoxy group include a (C1-C6)alkoxy group such as -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -O-isopropyl, -O-2-methyl-1-propyl, -O-2 -Methyl-2-propyl, -O-2-methyl-1-butyl, -O-3-methyl-1-butyl, -O-2-methyl-3-butyl, -O-2,2-dimethyl-1 -Propyl, -O-2-methyl-1-pentyl, 3-O-methyl-1-pentyl, -O-4-methyl-1-pentyl, -O-2-methyl-2-pentyl, -O-3 -Meth
  • 'phenoxy' refers to a phenyl group linked to another group through an oxygen atom (ie, -O-aryl).
  • the phenoxy group is unsubstituted or one or more halogen; an alkyl group; It may be substituted with an aryl group and a hetero aryl group, but is not limited thereto.
  • amino group' refers to an alkyl group linked to another group through a nitrogen atom (ie -NH- or -N-alkyl).
  • the amino group may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents.
  • amino group examples include a (C1-C6)amino group such as -NH-methyl, -NH-ethyl, -NH-propyl, -NH-isopropyl, -NH-2-methyl-1-propyl, -NH-2-methyl -2-propyl, -NH-2-methyl-1-butyl, -NH-3-methyl-1-butyl, -NH-2-methyl-3-butyl, -NH-2,2-dimethyl-1-propyl , -NH-2-methyl-1-pentyl, 3-NH-methyl-1-pentyl, -NH-4-methyl-1-pentyl, -NH-2-methyl-2-pentyl, -NH-3-methyl -2-pentyl, -NH-4-methyl-2-pentyl, -NH-2,2-dimethyl-1-butyl, -NH-3,3-dimethyl-butyl, -NH-2-ethyl-1-butyl , -NH
  • 'halogen group means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • heterocycle group' refers to a heteroaromatic compound including at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, and S, unless otherwise stated.
  • the heterocyclyl group may include a pyrrolidine group, a furan group, a morpholine group, a piperazine and a piperidine group, more preferably a pyrrolidine group, a piperidine group, a piperazine group, and a mol It may include a porine group, but is not limited thereto.
  • heteroaryl group' refers to a heteroaromatic compound including at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, and S, unless otherwise stated.
  • the heteroaryl group is a pyridine group, a pyrazine group, a pyrimidine group, a pyridazine group, a pyrazole group, an imidazole group, a triazole group, an indole group, an oxadiazole group, a thiadiazole group, a quinoline, an isoquinoline group, It may include, but is not limited to, an isoxazole group, an oxazole group, a thiazole group, and a pyrrole group.
  • R 1 Is hydrogen; or a halogen group; or a C 1 -C 3 alkyl group; and R 2 is hydrogen; C 1 -C 3 alkyl group; or an amino group (-NR 8 R 9 ); and R 3 is hydrogen; C 1 -C 3 alkyl group; sulfide group (-SR 8 ); or a sulfone group (—S(O) 2 R 8 ); and R 4 is hydrogen; Or a C 1 -C 3 alkyl group; and R 5 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 3 alkyl group; or a C 1 -C 6 alkoxy group; and R 6 is hydrogen; halogen group; or a C 1 -C 3 alkyl group; and R 7 is hydrogen; or a C 1 -C 3 alkyl group; phosphorus, a pyrimidine derivative compound represented by Formula 10, 11 or 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and
  • the B is a C 6 -C 10 aryl group; or a C 3 -C 10 heteroaryl group; Provided is a compound selected from phosphorus, a pyrimidine derivative compound represented by Formula 10, 11 or 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a stereoisomer thereof.
  • R 1 Is a halogen group; and R 2 is hydrogen; or an amino group (-NR 8 R 9 ); and R 3 is hydrogen; C 1 -C 3 alkyl group; or a sulfone group (—S(O) 2 R 8 ); and R 4 is hydrogen; and R 5 is hydrogen; halogen group; or a C 1 -C 6 alkoxy group; and R 6 is hydrogen; halogen group; or a C 1 -C 3 alkyl group; and R 7 is hydrogen;
  • A is any one selected from the group consisting of piperazine, piperidine, morpholine, pyrrolidine and imidazole
  • B is benzene, cyazole, thiophene, pyrazole, benzothiophene, pyridazine, Any one selected from the group consisting of pyrazine, imidazole, oxadiazole, triazole, furan, pyrimidine, oxazole,
  • R 1 is Cl or Br
  • R 2 is hydrogen or —NH 2
  • R 3 is hydrogen; -CH 3 ; or —S(O) 2 CH 3
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen
  • A is any one selected from the group consisting of piperazine, piperidine, morpholine and pyrrolidine
  • B is any one selected from the group consisting of benzene, benzocyazole, quinoline and quinoxaline, Formula 10
  • A is any one selected from the group consisting of piperazine, piperidine, morpholine and pyrrolidine
  • B is any one selected from the group consisting of benzene, benzocyazole, quinoline and quinoxaline, Formula 10,
  • A is a first organic compound having the same in one aspect of the present invention.
  • B is
  • R 1 is Cl or Br
  • R 2 is hydrogen or —NH 2
  • R 3 is hydrogen; -CH 3 ; or —S(O) 2 CH 3
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen; Cl; Br; F; -CH 3 ; or -CF 3
  • R 7 is hydrogen
  • A is , , , and Any one selected from the group consisting of, B is , , , , and Provided is a compound selected from a pyrimidine derivative compound represented by Formula 10, 11 or 12, which is any one selected from the group consisting of, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a stereoisomer thereof.
  • the compound is a pyrimidine derivative compound represented by Formula 10, 11 or 12, characterized in that any one selected from the group consisting of the following compound numbers 1 to 283, a pharmaceutically acceptable A compound selected from salts, hydrates thereof and stereoisomers thereof is provided:
  • Compound No. 16 N- (2-((5-chloro-2-((5-fluoro-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridine- 3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide;
  • Compound No. 38 N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)) piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide;
  • Compound No. 40 N- (2-((5-bromo-2-((4-(4-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)-) 2-methoxy-5-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide;
  • Compound No. 65 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperi) din-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acetamide;
  • Compound No. 70 N- (2-((5-chloro-2-((3-fluoro-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acetamide;
  • Compound No. 80 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperi) din-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;
  • Compound No. 110 N- (5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) amino)pyrimidin-4-yl)-N- ( 4-(methylsulfonamido)benzo[d]thiazol-5-yl)methanesulfonamide;
  • Compound No. 128 (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoc salin-5-yl)dimethylphosphine oxide;
  • Compound No. 130 (6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) )phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide;
  • Compound No. 150 N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(trifluoromethyl)-[1,4'-bipiperi) diin]-1′-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-chlorophenyl)methanesulfonamide;
  • Compound No. 180 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-chloro-5-methyl-4-(4-(4-methyl-1,4-diazepane-1-) yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl) -N -methylmethanesulfonamide;
  • Compound No. 181 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperi) din-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide;
  • Compound No. 192 (6-((5-bromo-2-((5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) )phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide;
  • Compound No. 220 N- (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methanesulfonamide;
  • the pharmaceutically acceptable salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, but Delic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmitic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid selected from the group consisting of Provided is a compound selected from a pyrimidine derivative compound represented by Formula 10, 11 or 12, which is a salt of an inorganic acid or an organic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a stereoisomer thereof.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, wherein the compound according to any one of the aspects of the present invention is included as an active ingredient.
  • compositions for preventing, alleviating or treating cancer characterized in that the cancer is caused by EGFR mutation.
  • the pharmaceutical composition provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, which is applied to a patient having an EGFR mutation.
  • the cancer is at least one selected from the group consisting of glioblastoma, triple-negative breast cancer, colorectal cancer, lung cancer and head and neck cancer, and provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer.
  • the cancer is lung cancer, it provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer.
  • the pharmaceutical composition is an EGFR-related mutation, exon 19 deletion / T790M / C797S triple mutation or L858R / T790M / C797S triple mutation of L858R / T790M / C797S It is characterized in that administered to a patient, prevention, alleviation of cancer Or it provides a pharmaceutical composition for treatment.
  • the pharmaceutical composition is an EGFR-related mutation, exon 19 deletion / T790M double mutation or L858R / T790M double mutation, characterized in that administered to a patient carrying a, cancer prevention, alleviation or treatment pharmaceuticals A composition is provided.
  • the pharmaceutical composition provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, characterized in that it is administered to a patient having an exon 19 deletion mutation or L858R mutation, which is an EGFR-related mutation.
  • the pharmaceutical composition may be applied to, but not limited to, experimental animals such as mice, rabbits, rats, guinea pigs, or hamsters, or primates including humans, preferably, primates including humans, more preferably humans.
  • experimental animals such as mice, rabbits, rats, guinea pigs, or hamsters, or primates including humans, preferably, primates including humans, more preferably humans.
  • treatment refers to alleviation or amelioration of symptoms, reduction of the scope of disease, delay or alleviation of disease progression, improvement, alleviation or stabilization of disease state, partial or complete recovery, prolongation of survival and other beneficial therapeutic results, etc. may be used in the meaning of including all of them.
  • cancer refers to treatment of all cancer cells, and cancer includes angiogenesis of endothelial cells and mitosis (solid tumors, tumor metastases and benign tumors).
  • cancer is breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, testicular cancer, urogenital organ cancer, esophageal cancer, laryngeal cancer, glioblastoma, gastric cancer, skin cancer, keratoacytoma, lung cancer, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, Small cell carcinoma, lung adenocarcinoma, bone cancer, colon cancer, adenoma, pancreatic cancer, adenocarcinoma, thyroid cancer, follicular adenocarcinoma, undifferentiated cancer, papillary cancer, seminomas, melanoma, sarcoma, bladder cancer, liver and bile duct cancer, kidney cancer, myeloid disease, lymphoid Disease, Hodgkin's disease
  • the content of the compound represented by Formula 10, 11 or 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient according to the mode and method of use of the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately adjusted according to the selection of those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition may contain the compound represented by Formula 10, 11 or 12, a pharmaceutically acceptable salt, or hydrate thereof in an amount of 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the total composition. It may be included in an amount of weight %.
  • a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof of the compound represented by Formula 10, 11 or 12 may be included alone in the pharmaceutical composition, or may be included together with other pharmaceutically acceptable carriers, excipients, diluents or subcomponents. may be
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil , dextrin, calcium carbonate, propylene glycol, liquid paraffin, and at least one selected from the group consisting of physiological saline, but is not limited thereto, and all conventional carriers, excipients or diluents may be used.
  • the pharmaceutical composition may contain conventional fillers, extenders, binders, disintegrants, anti-aggregating agents, lubricants, wetting agents, pH adjusting agents, nutrients, vitamins, electrolytes, alginic acid and salts thereof, pectic acid and salts thereof, protective colors, glycerin , a fragrance, emulsifier or preservative may be further included.
  • the compound of Formula 10, 11 or 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may be administered in combination with other anticancer agents for treating cancer or tumors to enhance the therapeutic effect of the anticancer agent.
  • the method of administering the pharmaceutical composition may be oral or parenteral.
  • it may be administered through several routes including oral, transdermal, subcutaneous, intravenous or intramuscular.
  • the formulation of the composition may vary depending on the method of use, and is formulated using a method well known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal.
  • solid preparations for oral administration include tablets (TABLETS), pills, soft or hard capsules (CAPSULES), pills (PILLS), powders (POWDERS), and granules (GRANULES), and such preparations include one or more An excipient, for example, may be prepared by mixing starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Liquid formulations for oral use include suspensions (SUSTESIONS), internal solutions, emulsions (EMULSIONS), and syrups (SYRUPS). Sweetening agents, flavoring agents, preservatives, and the like may be included.
  • Forms for parenteral administration are creams, lotions, ointments, ONITMENTS, PLASTERS, LIQUIDS AND SOULTIONS, aerosols, FRUIDEXTRACTS, and elixirs.
  • ELIXIR infusions
  • INFUSIONS infusions
  • SACHET sachets
  • PATCH PATCH
  • injections inJECTIONS
  • the pharmaceutical composition may further contain adjuvants such as sterilizing agents, preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for regulating osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional mixing, granulation Alternatively, it may be formulated according to a coating method, and in addition, it may be formulated using an appropriate method known in the art.
  • adjuvants such as sterilizing agents, preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for regulating osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional mixing, granulation
  • it may be formulated according to a coating method, and in addition, it may be formulated using an appropriate method known in the art.
  • the dosage of the pharmaceutical composition can be determined in consideration of the administration method, the age, sex, severity, condition of the patient, the absorption of the active ingredient in the body, the inactivation rate, and the drug to be used in combination, once or several times. It can be administered in divided doses.
  • an active ingredient of the pharmaceutical composition preferably in an amount of 0.001 to 100 mg/kg body weight, preferably 0.01 to 35 mg/kg body weight, per day to mammals including humans, once a day or divided into oral or parenteral It may be administered by the oral route.
  • Another embodiment of the present invention provides a method for treating cancer, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound represented by the following Chemical Formulas 10, 11 or 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof do.
  • the treatment method may further include the step of identifying a patient in need of prevention or treatment of the cancer before the administering step.
  • the "therapeutically effective amount” of the present invention means an amount of an active ingredient for a mammal that is effective for the prevention or treatment of cancer, and the therapeutically effective amount includes the type of disease, the severity of the disease, the active ingredient and other ingredients contained in the composition. It can be adjusted according to various factors including the type and content of the drug, the type of dosage form, and the patient's age, weight, general health, sex and diet, administration time, administration route and blood clearance of the composition, treatment period, and concurrently used drugs. However, preferably, as described above, in an amount of 0.001 to 100 mg/kg body weight, preferably 0.01 to 35 mg/kg body weight, once a day or divided into oral or parenteral routes. can do.
  • the present invention is characterized by a method for preparing a compound represented by the following formula (1).
  • R 1 is a hydrogen atom, -Cl, -Br, and
  • R 2 is a hydrogen atom, a C- 1 -C 5 alkyl group, —SO 2 CH 3 , or —SO 2 CF 3 ;
  • R 3 , R 4 , R 8 , and R 9 is each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an amino group, a C- 1 -C 5 haloalkyl group, an alkoxy group, a C- 1 -C 5 alkyl group,
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, halogen, -CF 3, C- 1 -C 5 haloalkyl group, C- 1 -C 5 alkyl group, is selected from;
  • R 7 is -CF 3, C- 1 -C 5 haloalkyl group, C- 1 -C 5 alkyl group, is selected from;
  • A is a C 3 -C 10 heterocycloalkyl group; or a C 6 -C 13 heterobicycloalkyl group; or a C 3 -C 15 linear or branched heteroalkyl group, wherein the heterocycloalkyl group or heterobicycloalkyl group, and the linear or branched heteroalkyl group are halogen; hydroxyl group; an alkyl alcohol group; It may have one or more substituents selected from a C 1-5 alkyl group;
  • X is carbon or nitrogen
  • Y is -N-, -NH-, -CH 2 -, -CO-, is selected from;
  • Z is -NH-, -SO- 2 -, -SO-(CH 3 )-- 2 , is selected from;
  • B is a C 6 aryl group, a heteroaryl group, or a C 3 -C 10 -heterobicycloaryl group.
  • B refers to a monocyclic aryl group or a bicyclic, substituted or unsubstituted, aromatic group containing one or more heteroatoms selected from N, S, and O.
  • bicyclic heteroaryl include indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzthiadiazolyl, benztriazolyl, quinolinyl, iso quinolinyl, purinyl, furopyridinyl, oxochromene, dioxoisoindoline, pyrazolopyridinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, isoquinoxaline and the like; it's not going to be
  • the present invention combines a commercially available pyrimidine compound represented by Formula 2 with an amine represented by Formula 3 to prepare a pyrimidine compound represented by Formula 1 below. includes the process of
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , X, Y, Z, A and B are as defined in Formula I above.
  • the preparation method according to Scheme 1 can obtain Chemical Formula 4 by combining commercially available Chemical Formula 3 from a commercially available pyrimidine compound (Formula 2). It entails stirring at a temperature of 60 ° C.
  • the reaction solvent is usually tetrahydrofuran, dioxane, N,N -dimethylformamide, N,N -dimethylsulfoxide, 2-butanol, 2-pentanol, etc. of organic solvents can be used.
  • a sulfone group or a methyl group is substituted by reacting the prepared formula (4) at room temperature in a solvent such as N,N -dimethylformamide under basic conditions such as sodium hydride using commercially available sulfonyl chloride or methane iodide.
  • a solvent such as N,N -dimethylformamide
  • basic conditions such as sodium hydride using commercially available sulfonyl chloride or methane iodide.
  • Formula 6 can be obtained.
  • Formula 1 can be obtained by stirring the prepared amines represented by Formula 4 or Formula 6 and Formula 5 at 120° C. in the presence of 1.25 M hydrochloric acid methanol solution and acetic acid.
  • Scheme 2 is a reaction scheme for preparing an amine intermediate of Formula 5
  • R 3 , R 4 , R 8 , X, and A are as defined in Formula 1 above, and R 8 is a fluoro group or a chloro group.
  • iron and ammonia chloride are stirred at 85° C. in a mixed solvent of tetrahydrofuran, methanol, and water to reduce the nitro group to an amino group to obtain Formula 5.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the pyrimidine compound represented by Formula 1, Formula 10, Formula 11 or Formula 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has excellent ability to inhibit the activity of EGFR protein kinase, it can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases caused by abnormal cell metabolism and sugar metabolism. Therefore, the compound according to the present invention is a disease caused by abnormal cell metabolism and glucose metabolism, for example, metabolic diseases such as diabetes and obesity, endometrial cancer, bladder cancer, stomach cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer , bone cancer, melanoma, breast cancer, sclerosing adenoma, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, sarcoma, prostate cancer, urethral cancer, leukemia, multiple myeloma, blood cancer such as myelodysplastic syndrome, Hodgkin's disease and non-Hodgkin's disease It can be used as a prophylactic and therapeutic agent for various tumor diseases selected from lymphom
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the pyrimidine compound represented by Formula 1, Formula 10, Formula 11 or Formula 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and a hydrate thereof as an active ingredient, and abnormal cells It is characterized as a preventive and therapeutic agent for diseases caused by metabolism and sugar metabolism.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains at least one selected from the pyrimidine compound represented by Formula 1, Formula 10, Formula 11 or Formula 12, pharmaceutically acceptable salts thereof, solvates thereof, and hydrates thereof as an active ingredient. and a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and excipient added thereto, for example, a formulation for oral administration such as tablets, capsules, troches, solutions, suspensions, etc. It can be formulated as a preparation for parenteral administration.
  • Excipients that can be used in the pharmaceutical composition of the present invention include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances, and the like.
  • lactose for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterine, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, gum tragacanth, arginic acid, sodium Alginate, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor, and the like.
  • the dosage of the compound according to the present invention to the human body may vary depending on the patient's age, weight, sex, dosage form, health status and disease level, and is generally 0.01 based on an adult patient weighing 70 kg. to 1,000 mg/day, and may be administered in divided doses once or several times a day at regular time intervals according to the judgment of a doctor or pharmacist.
  • Example 8 N- (5-chloro-2-((6-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)amino)pyrimidine-4 Preparation of -yl) -N- (2-(methylsulfonamido)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 1 1.0 g (3.0 mmol) of the compound prepared in step 1) of Example 1 was diluted in 6 ml of N,N-dimethylformamide, and 138 mg (6.0 mmol) of 60% sodium hydride was slowly added at 0° C. at room temperature. was stirred for 30 min. To this, 0.27 ml (3.6 mmol) of methanesulfonyl chloride was slowly added at 0° C., followed by stirring at room temperature for 2 hours. Upon completion of the reaction, the resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed with distilled water and saturated brine. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered under reduced pressure, and distilled under reduced pressure. The resulting residue was purified by chromatography (50% ethyl acetate/hexane) to obtain 1.95 g (yield: 65%) of the title compound.
  • Step 2 N- (5-chloro-2-((6-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4- Preparation of yl) -N- (2-(methylsulfonamido)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 11 N- (2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidini-1-yl)piperidini-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)phenyl) -N -methylsulfonamide
  • Example 1 1.0 g (3.0 mmol) of the compound prepared in step 1) of Example 1 was diluted in 6 ml of N,N-dimethylformamide, and 138 mg (6.0 mmol) of 60% sodium hydride was slowly added at 0° C. at room temperature. was stirred for 30 min. 0.22 ml (3.6 mmol) of methyl iodide was slowly added thereto at 0° C., followed by stirring at room temperature for 2 hours. Upon completion of the reaction, the resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed with distilled water and saturated brine. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered under reduced pressure, and distilled under reduced pressure. The resulting residue was purified by chromatography (50% ethyl acetate/hexanes) to obtain 600 mg of the title compound (Yield: 53%).
  • Step 2) N -(2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of )phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)phenyl) -N -methylsulfonamide
  • Example 12 N- (2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amido)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Step 2 N-(2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of )phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amido)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • step 1) the compound prepared in step 2) of Example 1, 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene, and 1-methyl-4-piperidin-4-yl -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 15 N- (2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 24 N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1) Preparation of -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amido)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Step 1) of Example 1 using 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine and N- (2-amino-5-fluorophenyl)methanesulfonamide in Step 1) of Example 1) The title compound was obtained in the same manner as described above.
  • Step 2 N-(2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amido)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 25 N- (2-((5-bromo-2-((5-fluoro-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridine) Preparation of -3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 26 N- (2-((5-bromo-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1) Preparation of -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 28 N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridine) Preparation of -3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 34 N- (2-((5-bromo-2-((2-chloro-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-5) Preparation of -(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 36 N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-6-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyridine) Preparation of -3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 39 N- (2-((5-bromo-2-((4-(3-(dimethylamino)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)-2) Preparation of -methoxy-5-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 41 N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino) Preparation of )piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 42 N- (2-((5-bromo-2-((4-(4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-methoxy Preparation of -5-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 44 N- (2-((5-bromo-2-((2-chloro-5-methyl-4-(4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)p) Preparation of peridin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Step 1) of Example 1 was carried out in the same manner as in Step 1) of Example 1 using 2-(trifluoromethyl)aniline to obtain the title compound.
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 48 5-chloro- N 2 -(4-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl) -N 4 -(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidine-2,4-dia manufacturing of min
  • Example 46 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound prepared in step 1) of Example 46 and the corresponding aniline.
  • Example 50 2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Preparation of )amino)pyrimidin-4-yl)amino) -N -methylbenzenesulfonamide
  • step 1) of Example 1 the title compound was obtained in the same manner as in step 1) of Example 1 using 2-amino- N -methylbenzenesulfonamide.
  • Step 2 2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Preparation of amino)pyrimidin-4-yl)amino) -N -methylbenzenesulfonamide
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 1 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound prepared in step 1) of Example 50 and the corresponding aniline.
  • step 1) of Example 1 the title compound was obtained in the same manner as in step 1) of Example 1 using 2-amino- N -cyclopropylbenzenesulfonamide.
  • Step 2 2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Preparation of amino)pyrimidin-4-yl)amino) -N -cyclopropylbenzenesulfonamide
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 60 2-((5-chloro-2-((3-fluoro-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyri Preparation of midin-4-yl)amino) -N -cyclopropylbenzenesulfonamide
  • Example 62 5-chloro- N 2 -(2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) -N 4 Preparation of -(2-((methylsulfonyl)methyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine
  • Step 2) 5-chloro- N 2 -(2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) -N 4 - Preparation of (2-((methylsulfonyl)methyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 64 5-chloro- N 2 -(2-methoxy-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl) -N 4 Preparation of -(2-((methylsulfonyl)methyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine
  • Example 65 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperid) Preparation of diin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acetamide
  • Step 1) of Example 1 the title compound was obtained in the same manner as in Step 1) of Example 1 using N- (2-amino-4-chlorophenyl)acetamide.
  • Step 2) N -(4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine) Preparation of -1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acetamide
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 66 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperi) Preparation of diin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acetamide
  • Example 68 N- (2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) acetamide
  • Step 1) of Example 1 the title compound was obtained in the same manner as in Step 1) of Example 1 using N- (2-aminophenyl)acetamide.
  • Step 2) N -(2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of )phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acetamide
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 70 N- (2-((5-chloro-2-((3-fluoro-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Preparation of amino) pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) acetamide
  • Step 2) N -(4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)) Preparation of piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acetami
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 72 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine) Preparation of -1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acetamide
  • Example 71 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using the following aniline corresponding to the compound prepared in step 1) of Example 71.
  • Example 75 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine) Preparation of -1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)acetamide
  • Example 78 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl) )piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)phenyl) -N -methylacetamide
  • Step 2) N -(4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)) Preparation of piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)phenyl) -N -methylacetamide
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 79 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine) Preparation of -1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)phenyl) -N -methylacetamide
  • Example 78 The compound prepared in step 1) of Example 78 and 6-chloro-2-methoxy-3-nitropyridine and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 80 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperi) Preparation of diin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
  • Step 4) N -(4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine) Preparation of -1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 1 The compound prepared in step 3) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 81 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl) pyridin-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) aminophenyl) methanesulfonamide
  • Example 80 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound prepared in step 3) of Example 80 and the corresponding aniline.
  • Example 82 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 80 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound prepared in step 3) of Example 80 and the corresponding aniline.
  • Example 83 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperi) Preparation of diin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 84 N- (4-chloro-2-((5-chloro-2-((3-fluoro-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) methanesulfonamide
  • Example 85 N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1) Preparation of -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino-4-chlorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 80 The title compound was obtained in the same manner as in step 3) of Example 25, except that 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine was used in step 3) of Example 80.
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 86 N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1) Preparation of -yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-chlorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 88 N- (2-((5-bromo-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1) Preparation of -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-chlorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 85 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound prepared in step 1) of Example 85 and the corresponding aniline.
  • Example 90 N- (2-((5-bromo-2-((4-(3-(dimethylamino)-[1,4′-bipiperidin]-1′-yl)-2 Preparation of -methoxy-5-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-chlorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 93 N- (2-((5-bromo-2-((2-chloro-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-chlorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 96 N- (2-((5-bromo-2-((2-chloro-4-(4-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)piperidin-1) Preparation of -yl)-5-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-chlorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 80 The title compound was obtained in the same manner as in step 3) of Example 80, except that 4,5-dichloro-2-nitroaniline was used in step 1) of Example 80.
  • Step 2) N -(4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)) Preparation of piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 100 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl) Preparation of )piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenylmethanesulfonamide
  • Example 101 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((3-fluoro-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine) Preparation of -1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 102 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)) Preparation of quinolin-6-yl)amineno)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 103 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl) Preparation of )piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)aminophenyl)methanesulfonamide
  • Example 104 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((4-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)piperidine Preparation of -1-yl)-2-methoxy-5-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 105 N- (4,5-dichloro-2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(methyl(3-(4-methylpiperazine-1) Preparation of -yl) propyl) amino) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) methanesulfonamide
  • Example 106 N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1) Preparation of -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylphenyl)methanesulfonamide
  • Example 24 Except for using 4-methyl-2-nitroaniline in step 1) of Example 24 and using 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine in step 3) of Example 24 was carried out in the same manner as in step 3) of Example 24 to obtain the title compound.
  • Step 2) N- (2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylphenyl)methanesulfonamide
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 107 N- (2-((5-bromo-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1) Preparation of -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylphenyl)methanesulfonamide
  • Example 108 N- (2-((5-bromo-2-((5-fluoro-2-methoxy-4-(4-(4-methoxy-1-yl)piperidine-1) Preparation of -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylphenyl)methanesulfonamide
  • Example 109 N- (2-((5-bromo-2-((2-chloro-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylphenyl)methanesulfonamide
  • Example 111 N- (5-chloro-2-((2-methoxy-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl) Preparation of amino)pyrimidin-4-yl)-N- ( 4-(methylsulfonamido)benzo[d]thiazol-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 112 N- (5-chloro-2-((3-fluoro-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidine Preparation of -4-yl) -N- (4-(methylsulfonamido)benzo[d]thiazol-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 114 N- (5-chloro-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Preparation of amino)pyrimidin-4-yl)-N- ( 4-(methylsulfonamido)benzo[d]thiazol-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 115 N- (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinolin-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 80 The title compound was obtained in the same manner as in Example 80, except that 6-nitroquinolin-5-amine and 2,4-dichloropyrimidine were used in step 1) of Example 80.
  • Example 1 The compound prepared in step 1) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 116 N- (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl) pyridin-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) quinolin-5-yl) methanesulfonamide
  • Example 118 N- (6-((5-chloro-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methoxypiperazin-1-yl)piperidin-1) Preparation of -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinolin-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 120 N- (2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) (methyl) amino) phenyl) methanesulfonamide
  • Example 1 The compound prepared in step 3) and 1-chloro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 121 N- (2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 120 The compound prepared in step 3) of Example 120 and 2-chloro-6-methoxy-3-methyl-5-nitropyridine and 1-methyl-4-piperidine in step 2) of Example 1
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that -4-yl-piperazine hydrochloride was used.
  • Example 122 (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)) Preparation of pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide
  • Step 6 (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridine) Preparation of -3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 1 The compound prepared in step 5) and 2-chloro-6-methoxy-3-methyl-5-nitropyridine and 1-methyl-4-piperidin-4-yl in step 2) of Example 1 -
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that piperazine hydrochloride was used.
  • Example 123 (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3- Preparation of yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 124 (6-((5-chloro-2-((5-fluoro-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3- Preparation of yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 125 (6-((5-chloro-2-((3-fluoro-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino) Preparation of pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 126 (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-6-((3S,5R)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)pyridin-3- Preparation of yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 127 (6-((5-chloro-2-((6-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)amino)pyrimidine Preparation of -4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 129 4-(5-((5-chloro-4-((5-(dimethylphosphoryl)quinoxalin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-6-methoxy Preparation of pyridin-2-yl)thiomorpholine 1,1-dioxide
  • Example 130 (6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of )phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 122 5.0 g (28.5 mmol) of the compound prepared in step 1) of Example 122 was diluted in 60 ml methanol, and sodium t-butoxide 5.8 g (60 mmol) and hydroxylamine hydrochloride 4.1 g (60 mmol) were added at 0 ° C. After addition, the mixture was stirred at 65 °C for 4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with dichloromethane, filtered under reduced pressure, and concentrated to obtain 3.2 g (yield: 60%) of the title compound.
  • Step 4) (6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino Preparation of )pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 131 N- (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 130 5.0 g (28.5 mmol) of the compound prepared in the same manner as in step 2) of Example 130 was diluted with 40 ml 2 N sodium hydroxide / tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with dichloromethane, filtered under reduced pressure, and concentrated to obtain 6.7 g (yield: 87%) of the title compound.
  • Step 2) N -(6-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of )phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 132 N- (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridine- Preparation of 3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 133 N- (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Preparation of amino) pyrimidin-4-yl) amino) quinoxalin-5-yl) methanesulfonamide
  • Example 134 N- (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl) pyridin-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) quinoxalin-5-yl) methanesulfonamide
  • Example 135 N- (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-6-((3S,5R)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)pyridine- Preparation of 3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 136 N- (6-((5-chloro-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yyl)amino)quinoxalin-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 137 N- (2-((5-chloro-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 138 N- (2-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 139 N- (2-((5-chloro-2-((4-(4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-methoxy- Preparation of 5-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 140 N- (6-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 141 N- (2-((6-amino-5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperid) Preparation of diin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide
  • Example 142 ((2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)imino)dimethyl- ⁇ 6 -sulfanone
  • Step 4) ((2-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) ) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) imino) dimethyl- Preparation of ⁇ 6 -sulfanone
  • Example 143 ((2-((5-bromo-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)imino)dimethyl- ⁇ 6 -sulfanone
  • Example 144 ((2-((5-bromo-2-((2-chloro-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) Preparation of ) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) imino) dimethyl- ⁇ 6 -sulfanone sulfanone

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Abstract

본 발명은 EGFR을 포함한 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규 삼치환된 피리미딘 유도체와 이의 약학적으로 허용된 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는, 폐암을 포함한 암 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물의 단백질 키나아제 저해 활성은 우수하다. 특히, 본 발명의 신규 화합물은 약물 내성을 갖는 다양한 EGFR 돌연변이종 (exon 19 deletion-T790M-C797S-EGFR, L858R-T790M-C797S-EGFR, exon 19 deletion-T790M-EGFR 및 L858R-T790M-EGFR을 포함하는 EGFR 돌연변이종들)들에 대하여 우수한 억제 효과를 보유하고 있으며, 이들 EGFR 돌연변이종들에 의해서 유발되는 암 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규한 삼치환된 피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 유효성분으로 포함하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 예방 , 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 ATP의 감마-인산기를 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌의 히드록시 그룹에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소로서, 세포의 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 분화 및 세포 분열 작용을 담당하며 세포 신호 전달에 중요한 역할을 하고 있다. 단백질 키나아제는 진핵 생물 유전체의 약 2% 정도 되며, 사람 유전체에는 약 518 종이 존재한다. 단백질 키나아제는 타이로신을 인산화하는 타이로신 단백질 키나아제와 세린, 트레오닌을 인산화하는 세린/트레오닌 키나아제로 분류된다. 그 중 약 90 종 이상은 타이로신 키나아제이며, 수용체 타이로신 키나아제 (RTK)와 비수용체 타이로신 키나아제 (NRTK)로 나뉜다. 수용체 타이로신 키나아제는 세포 표면에 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인을 가지고 있고, 세포질에 타이로신 잔기를 인산화할 수 있는 활성부위를 갖고 있는 막단백질이다. 단백질 키나아제는 분자 스위치로 세포 내에서 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 원활하게 조절되어야 한다. 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 또한, 단밴질 키나아제의 유전자 변이, 증폭 및 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행과 관련이 있어 암세포의 성장과 전이에 결정적인 역할을 하게 된다.
페암은 호흡기관인 폐에 생긴 악성 종양으로 암세포의 크기와 형태에 따라 비소세포폐암과 소세포 폐암으로 구분되며 비소세포폐암은 전체 폐암의 80%를 차지한다. 비소세포폐암은 조기 발견하면 수술로 완치가 가능하지만, 수술 받은 환자의 20~ 50%가 재발을 보이며, 뇌, 뼈, 간과 다른 쪽 폐 등으로 전이가 다른 암보다 많다.
비소세포성폐암의 가장 큰 원인은 상피세포성장인자수용체 (EGFR) 티로신키나제 유전자의 돌연변이다. 아시아의 비소세포성폐암 환자 30 ~ 40%, 미국과 유럽의 10 ~ 15%가 EGFR 유전자에 돌연변이를 가지고 있고, 아시아 비흡연 여성 환자의 경우 40 ~ 50%가 EGFR 돌연변이를 가지고 있다. EGFR 유전자에 돌연변이는 흡연 여부와 상관 없이 폐암의 원인이 된다. 전체 EGFR 돌연변이 중 90%는 상피세포성장인자 없이도 EGFR의 활성화가 가능한 activating 돌연변이 (19번 엑손 결손 돌연변이 43%, L858R 점돌연변이 41%)다.
막 관통 티로신키나제인 EGFR은 상피세포성장인자와 같은 리간드가 결합하면 이합체를 형성하고, 티로신 잔기가 인산화되면서 활성화 된다. 활성화된 EGFR은 하위 분자들과 결합하기 쉬운 조건이 형성되고 이들을 인산화 시키면서 하위 경로(RAS-mitogen-activated protein kinase(MAPK), phosphotidylinosititol 3-kinase(PI3-K)-Akt, phospholipase-Cγ(PLCγ)/protein kinase-C(PKC), signal transducer and activator of transcription(STAT) 등)를 활성화 시켜 세포사멸을 억제, 세포 성장 및 증식 촉진, 유전자의 발현 등을 조절한다. 19번 엑손 결손 돌연변이나 L858R 점돌연변이와 같은 activating 돌연변이가 발생하면, 리간드 없이도 항상 활성화 구조를 유지하기 때문에 세포의 무한 증식을 야기하며 암을 형성한다.
경구 투여가 가능한 1세대 EGFR 티로신키나제 억제제인 이레사 (gefitinib, lressa®, 아스트라제네카)와 타쎄바 (erlotinib, Tarceva®, 로슈)는 기존의 항암 표준요법인 세포독성 항암제 대비 10개월 생존기간을 연장하며 우월성이 입증되었으나, 1세대 저해제 내성으로 60%의 환자에게서 T790M 돌연변이가 발생한다. T790M 돌연변이를 억제할 수 있는 2세대 EGFR 티로신키나제 억제제인 질로트리프 (afatinib, Gilotrif®, 베링거인겔하임)가 출시되어 임상에서 좋은 효과를 증명하였지만, therapeutic window를 확보하지 못하였다. 2세대 저해제는 EGFR 돌연변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에 대한 1차 치료제로만 승인을 받아 적응증이 비교적 좁다. 3세대 EGFR 티로신키나제 억제제인 타그리소 (osimertinib, Targrisso®, 아스트라제네카)는 cysteine과 공유결합이 가능한 michael acceptor를 도입하여 3세대 EGFR 표적 항암제로는 최초로 FDA승인을 받고 출시되었으나, 약 10개월간 투약한 환자에게서 C797S 돌연변이 획득 내성이 발생하였다. C797S 돌연변이는 타그리소 결합 부위의 cysteine 잔기가 serine으로 변형된 돌연변이로 타그리소의 공유결합을 무력화시킨다. 타그리소는 1세대, 2세대 EGFR저해제로 치료 후 T790M 변이가 발생하였을 때 사용이 가능하기 때문에, 타그리소에 내성이 생기는 환자들은 EGFR activating 돌연변이 (엑손 19 결손 또는 L858R), T790M 및 C797S 세 개의 돌연변이를 모두 가지고 있다. 따라서 4세대 EGFR 저해제는 삼중 돌연변이 (엑손 19 결손/T790M/C797S 또는 L858R/T790M/C797S)는 물론, 이중 돌연변이 (엑손 19 결손/T790M 또는 L858R/T790M) 와 activating 돌연변이 (엑손 19 결손 또는 L858R) 각각에도 적당한 효능을 가지고 있어야 한다.
타그리소와 같이 Michael acceptor를 보유하고 있는 3세대 저해제들은 심각한 부작용 (Stevens-Johnson Syndrome, 표피 발진, 심장 질환 유발 등)을 이유로 임상에서 중단되었다. 3세대 저해제 내성을 극복하면서도 부작용이 경감된 4세대 EGFR 저해제 개발이 필요하다. 부작용 경감을 위해서는 EGFR 야생형과 돌연변이의 구별이 가능해야 한다. 현재까지 개발된 약물은 EGFR 야생형과 돌연변이간의 window가 크지 않아 효능이 있는 만큼 독성도 높은 한계점이 있다.
폐암은 연간 2만명 이상 발생하며 국내 사망률 1위로 매우 치명적인 암이다. 특히 다른 장기로 전이될 경우 5년 생존률이 8.9%로 매우 낮다. 2021년 국내 폐암 환자수는 약 3만명으로 이 가운데 30~40%가 EGFR 돌연변이 양성이다. 폐암 이외에도 교모세포종 (50%), 삼중음성유방암 (13% - 30%), 대장암 (25% -77%) 등 여러 암종에서도 EGFR 돌연변이가 발견되고, EGFR 저해제는 폐암, 두경부암을 비롯한 광범위한 암종에 대해 임상시험이 진행되고 있다.
이에, 본 발명자들은 3세대 EGFR 저해제의 한계를 극복 할수있는 신규 물질을 개발하기 위한 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) PCT 특허공개공보 WO/2018/230934/Al
(특허문헌 2) US/2020/0207768/Al
(특허문헌 3) 한국공개특허 10-2019-0114910
(특허문헌 4) PCT 특허공개공보 WO/2019/112344/A1
(특허문헌 5) PCT 특허공개공보 WO/2020/147702/A1
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) J. Med. Chem. 2018, 61, 4290-4300
(비특허문헌 2) J. Med. Chem. 2019, 62, 10272-10293
따라서 본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해활성을 가지는 신규의 피리미딘 유도체 화합물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규 피리미딘 유도체 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체가 유효성분으로 함유되는 암질환의 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체가 유효성분으로 함유하는 EGFR 돌연변이로 유발되는 암 질환의 치료제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 일측면은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 일측면은 상기한 제조방법을 수행하는 과정에서 합성된 신규의 중간체 화합물을 제공하고자 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명의 일측면은 하기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 10]
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000001
[화학식 11]
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000002
[화학식 12]
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000003
상기 화학식 10 내지 12에서,
R1는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
R2는 수소; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; 아미노기(-NR8R9); 또는 니트로기(-N(O)2);이고,
R3는 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고;
R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2R8); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고;
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
A는 C1-C13 알킬기; 아미노기(-NR8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 A는 R6과 연결된 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고;
B는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기; 이고,
X1 또는 X3가 각각 독립적으로 질소일 때, R2 또는 R7은 치환되지 않으며,
상기 C1-C6 알콕시기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 R8는 R9과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 상기의 화합물이 유효성분으로 포함된 EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 질환은 EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 대사성 질환; 또는 EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상적 세포 서장에 의한 종양 질환; 인, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 질환은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선 및 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 유효성분은 EGFR 키나아제 또는 EGFR 돌연변이의 활성 저해를 통해 상기 질환을 예방, 개선 또는 치료하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 EGFR 돌연변이는, del19, L858R, T790M, C797S 의 활성 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 유효성분은 세포독성치료제와 병용 투여할 수 있는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 유효성분과 세포독성치료제는 유효성분 100 중량부에 대하여 세포독성치료제 10 내지 1000 중량부로 병용 투여할 수 있는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 EGFR 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장 및 대사로 인해 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 비정상적인 세포 성장 및 대사로 인해 유발되는 질환으로서 예를 들면 당뇨, 비만 등의 대사성질환 및 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 바의, 용어 "개체(들)", "대상(들)"및 "환자(들)"는 임의의 포유동물을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간이 아니다. 어떤 용어도 건강 관리 종사자(예컨대, 의사, 정규 간호사, 견습 간호사, 의사 보조원, 잡역 또는 호스피스 작업자)의 감독(예컨대, 상시 또는 간헐적)에 의해 특징 지어지는 상황을 필요로하지 않고, 또는 그것으로 한정되지 않는다.
"치료"는 한 질환의 병변이 발전되거나 변경되는 것을 예방하는 의도로 수행되는 시도이다. 따라서, "치료"는　치료법적　치료　및 예방적인 차원의 것들 모두를 가리킨다.　 치료할 필요가 있는 것들은 이미 질환을 가지고 있는 상태뿐만 아니라 질환이 예방되어야 할 상태를 포함한다. 종양 치료에 있어서, 치료제는 종양 세포의 병리를 직접적으로 감소시키거나 종양 세포를 다른 치료제, 예를 들어 방사선 및/또는 화학 요법 및/또는 면역 요법에 의한 치료에 더욱 민감하게 하는 것을 의미할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어인 "경감" 또는 "치료됨"은 통상적인 통계 테스트로 측정된 정규화된 값에 접근하는 징후를 의미한다. 여기서 정규화된 값에 접근하는 징후는, 예를 들어, 건강한 환자 또는 개체에게서 수득된 값으로 정규화된 값과 50% 미만으로 차이를 보이는 값, 바람직하게 25% 미만으로 차이를 보이는 값, 더 바람직하게 10% 미만으로 차이를 보이는 값, 더욱 더 바람직하게 정규화된 값과 크게 차이를 보이지 않는 값일 수 있다.
"암의 치료"는 하기 효과들 중 어느 하나 이상을 의미한다; 1) i) 둔화 또는 ii) 완전한 성장 정지를 포함하는 종양 성장의 억제; 2) 종양 세포 수의 감소; 3) 종양 크기의 유지; 4) 종양 크기의 감소; 5) i) 감소 또는 ii) 둔화 또는 iii) 완전한 예방을 포함하는 말초 기관으로의 종양 세포 침윤 억제; 6) i) 감소 또는 ii) 둔화 또는 iii) 완전한 예방을 포함한 전이의 억제; 7) 항 종양 면역 반응의 향상으로, i) 종양 크기 유지 또는 ii) 종양 크기 감소 또는 iii) 종양의 성장 둔화 또는 iv) 침습의 감소, 둔화 또는 예방을 야기할 수 있는, 항-종양 면역반응의 증진.
본 명세서에서 사용된 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 치료해야할 질환 또는 상태(예를 들어, 암 또는 염증성 질환, 치주 질환 또는 연조직 석회화 )의 증상을 어느 정도 경감시키는, 본 명세서에 개시된 화합물의 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 결과는 1) 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 2) 임상 환경에서 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경이다. 일부 구현예에 있어서, 어떤 개별 사례에 있어서 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
일부 구현예에서, "유효량"은 단일요법 또는 조합 요법에서 개시된 화합물의 양, 즉, 하나 이상의 용량으로 투여 될 때, 화합물로 처리하지 않은 개체에서 EGFR 활성과 비교하거나, 또는 화합물로 처리하기 전 또는 후에 개체에서 EGFR 활성과 비교하였을때, EGFR을 약 20 % (20 % 억제), 적어도 약 30 % (30 % 억제), 적어도 약 40 % (40 % 억제), 적어도 약 50 % (50 % 억제), 약 60 % 이상 (60 % 억제), 약 70 % 이상 (70 % 억제), 약 80 % 이상 (80 % 억제), 약 90 % 이상 (90 % 억제) 만큼 억제하는 데 효과적인 양이다.
일부 구현예에서, "치료학적 유효량"은 단일요법 또는 조합 요법에서 개시된 화합물의 양, 즉, 하나 이상의 용량으로 투여 될 때, 화합물로 치료하지 않은 객체의 종양 부담과 비교하거나, 또는 화합물로 처리하기 전 또는 후에 객체의 종양 부담과 비교하였을 때, 객체의 종양 부담을 약 20 %, 약 30 % 이상, 약 40 % 이상, 약 50 % 이상, 약 60 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상의 양만큼 감소시키기에 효과적인 양이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "종양 부담"은 암을 가진 객체가 지니고 있는 종양 조직의 총 질량이다.
일부 구현예에서, "치료학적 유효량"은 단일요법 또는 조합 요법에서 개시된 화합물의 양, 즉, 하나 이상의 용량으로 투여 될 때, 화합물로 치료하지 않은 객체에서 종양 수축을 관찰하기 위해 필요한 방사선 요법의 용량과 비교하여, 객체에서 종양 수축을 관찰하기 위해 필요한 방사선요법의 양을 약 20 %, 약 30 % 이상, 약 40 % 이상, 약 50 % 이상, 약 60 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 줄이기에 효과적인 양이다.
약학 조성물
비히클, 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제는 통상의 기술자가 쉽게 이용 가능하다. pH 조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 보조 물질은 통상의 기술자가 쉽게 이용 가능하다.
일부 구현예에서, 본원발명의 화합물은 수성 완충제로 제형화된다. 적합한 수성 완충제는 5mM 내지 1000mM의 강도가 다양한 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충제는 등장 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약은 염화나트륨, 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충제는 폴리소르 베이트 20 또는 80과 같은 비이온성계면활성제를 추가로 포함한다. 임의로, 제제는 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 벤질알코올, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄클로라이드 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다른 구체 예에서, 제형은 약 4 ℃로 저장된다. 제제는 또한 동결 건조될 수 있으며, 이들은 일반적으로 자당, 트레할로스, 락토스, 말토오스, 만니톨 등과 같은 동결 방지제를 포함한다. 동결 건조 제제는 상온도에서도 장기간에 걸쳐 저장될 수있다.
본 명세서에서, 약학조성물은 본원 발명에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 이성질체, 그의 호변 이성질체를 포함하거나, 필수적으로 구성될 수 있으며, 추가적으로 약학조성물은 하나 이상의 추가의 관심있는 활성제를 포함하거나 필수적으로 구성될 수 있는 약학 조성물을 제공한다. 임의의 편리한 활성제가 본원발명 화합물과 함께 본 방법에 사용될 수있다. 일 구현예에서, 병용 요법에 대해 본원발명에 기재된 바와 같은 추가의 치료제뿐만 아니라 본원발명의 화합물 및 면역관문억제제는 경구, 피하, 근육내, 비강내, 비경구 또는 다른 경로로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 본원발명의 화합물 및 화학요법제제 (특히 생체 내에서 cGAMP의 생성을 유도할 수 있는 화학요법제제), 및 병용요법을 위한 본원발명에 기재된 추가의 치료제는 경구, 피하, 근육내, 비강내, 비경구 또는 기타 경로로 투여될 수 있다. 본원발명의 화합물 및 제 2 활성제 (존재하는 경우)는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 영향을 받는 기관으로 경구, 직장, 코, 국소, 질, 비경구, 정맥내, 비강내, 종양 내 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수있다.
본원발명 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있고 당 업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수있다. 이러한 방법은 본원발명 화합물을 하나 이상의 보조 성분 중 하나를 구성하는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체는 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 기초하여 선택된다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 객체 또는 환자에 해를 끼치지 않는다는 점에서 "약학적으로 허용 가능" 해야한다. 이 담체는 고체 또는 액체 일 수 있으며, 유형은 일반적으로 사용되는 투여 유형에 따라 선택된다.
적합한 고체 담체의 예는 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 한천 및 벌크 분말을 포함한다. 적합한 액체 담체의 예는 물, 약학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알코올 또는 기타 유기 용매, 예를 들어 에스테르, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 제(elixirs), 현탁액 및 비발포성과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 이러한 액체 담체는 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 10]
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000004
[화학식 11]
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000005
[화학식 12]
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000006
상기 화학식 10 내지 12에서,
R1는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
R2는 수소; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; 아미노기(-NR8R9); 또는 니트로기(-N(O)2);이고,
R3는 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고;
R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2R8); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고;
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
A는 C1-C13 알킬기; 아미노기(-NR8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 A는 R6과 연결된 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고;
B는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기; 이고,
X1 또는 X3가 각각 독립적으로 질소일 때, R2 또는 R7은 치환되지 않으며,
상기 C1-C6 알콕시기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 R8는 R9과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 화합물은 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 수화물 및 용매화물은 상기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-뷰틸, -O-3-메틸-1-뷰틸, -O-2-메틸-3-뷰틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-뷰틸, -O-3,3-디메틸-뷰틸, -O-2-에틸-1-뷰틸, -O-뷰틸, -O-이소뷰틸, -O-t-뷰틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아미노기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 아미노기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-뷰틸, -NH-3-메틸-1-뷰틸, -NH-2-메틸-3-뷰틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-뷰틸, -NH-3,3-디메틸-뷰틸, -NH-2-에틸-1-뷰틸, -NH-뷰틸, -NH-이소뷰틸, -NH-t-뷰틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-뷰틸, -N-메틸-N-이소뷰틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-뷰틸, -N-에틸-N-이소뷰틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-뷰틸, -N-프로필-N-이소뷰틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디뷰틸, -N-뷰틸-N-이소뷰틸, -N-뷰틸-N-펜틸, -N-뷰틸-N-이소펜틸, -N-뷰틸-N-헥실, -N-뷰틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '할로겐기'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일측면에서, R1는 수소; 또는 할로겐기; 또는 C1-C3 알킬기; 이고, R2는 수소; C1-C3 알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9); 이며, R3는 수소; C1-C3 알킬기; 설피드기(-SR8); 또는 술폰기(-S(O)2R8); 이고, R4는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이며, R5 는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C3 알킬기; 또는 C1-C6 알콕시기; 이고, R6 는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C3 알킬기; 이며, R7는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;인, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 A는 아미노기(-NR8R9); C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 A는 R6과 연결된 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고; 상기 B는 C6-C10 아릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기; 인, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, R1는 할로겐기; 이고, R2는 수소; 또는 아미노기(-NR8R9); 이며, R3는 수소; C1-C3 알킬기; 또는 술폰기(-S(O)2R8); 이고, R4는 수소; 이며, R5 는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C6 알콕시기; 이고, R6 는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C3 알킬기; 이며, R7는 수소; 이며, A는 피페라진, 피페리딘, 모르포린, 피롤리딘 및 이미다졸로 이루어준 군에서 선택된 어느 하나이며, B는 벤젠, 사이아졸, 사이오펜, 피라졸, 벤조사이오펜, 피리다진, 피라진, 이미다졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 퓨란, 피리미딘, 옥사졸, 피롤, 피리딘, 옥사디아졸, 트리아진, 시아디아졸, 이속사졸, 및 테트라졸로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, R1는 Cl 또는 Br 이고, R2는 수소 또는 -NH2 이며, R3는 수소; -CH3; 또는 -S(O)2CH3; 이고, R4는 수소; 이며, R5 는 수소; Cl; Br; -OCH3; -OCH2CH3 또는 -OCH2CF3 이고, R6 는 수소; Cl; Br; F; -CH3; 또는 -CF3; 이며, R7는 수소; 이며, A는 피페라진, 피페리딘, 모르포린 및 피롤리딘로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, B는 벤젠, 벤조사이아졸, 퀴놀린 및 퀴녹살린으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 A는
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및
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중에서 선택된 어느 하나인, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 B는
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및
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중에서 선택된 어느 하나인, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, R1는 Cl 또는 Br 이고, R2는 수소 또는 -NH2 이며, R3는 수소; -CH3; 또는 -S(O)2CH3; 이고, R4는 수소; 이며, R5 는 수소; Cl; Br; -OCH3; -OCH2CH3 또는 -OCH2CF3 이고, R6 는 수소; Cl; Br; F; -CH3; 또는 -CF3; 이며, R7는 수소; 이며, A는
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및
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으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, B는
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및
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으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 283로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
화합물번호 1: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 2: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 3: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 4: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 5: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 6: N-(2-((5-클로로-2-((6-(1,1-다이옥시싸이오몰폴리노)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 7: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메설폰아마이드;
화합물번호 8: N-(5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 9: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 10: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 11: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리디니-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸설폰아마이드;
화합물번호 12: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 13: N-(2-((5-클로로-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 14: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-yl)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아마이도)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 15: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 16: N-(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 17: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 18: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(2-하이드록시메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 19: N-(2-((2-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 20: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 21: N-(2-((5-클로로-((6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 22: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 23: N-(2-((5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 24: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 25: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 26: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 27: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 28: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 29: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 30: N-(2-((5-브로모-2-((6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 31: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-몰폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 32: N-(2-((5-브로모-2-((6-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드 ;
화합물번호 33: N-(2-((5-브로모-2-((6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 34: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 35: N-(2-((5-브로모-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드 ;
화합물번호 36: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 37: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(1-메틸-4-일)피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 38: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 39: N-(2-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 40: N-(2-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 41: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 42: N-(2-((5-브로모-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 43: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 44: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 45: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 46: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 47: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 48: 5-클로로-N 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 49: 5-클로로-N 2-(6-몰폴리노피리딘-3-일)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 50: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
화합물번호 51: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
화합물번호 52: 2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
화합물번호 53: 2-((5-클로로-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
화합물번호 54: 2-((5-클로로-2-((6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
화합물번호 55: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
화합물번호 56: 2-((5-클로로-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
화합물번호 57: 2-((5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
화합물번호 58: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
화합물번호 59: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드;
화합물번호 60: 2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드;
화합물번호 61: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페라딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드;
화합물번호 62: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 63: 5-클로로-N 2-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 64: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 65: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 66: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 67: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 68: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 69: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 70: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 71: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 72: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 73: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 74: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 75: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 76: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 77: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
화합물번호 78: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸아세타마이드;
화합물번호 79: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸아세타마이드;
화합물번호 80: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 81: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 82: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 83: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 84: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 85: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 86: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 87: N-(2-((5-브로모-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 88: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 89: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설포닐아마이드;
화합물번호 90: N-(2-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 91: N-(2-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 92: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 93: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 94: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 95: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 96: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 97: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 98: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 99: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 100: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐메탄설폰아마이드;
화합물번호 101: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 102: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아민노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 103: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 104: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 105: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(메틸(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설포나마이드;
화합물번호 106: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 107: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 108: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메톡시-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 109: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 110: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 111: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 112: N-(5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 113: N-(5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 114: N-(5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 115: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 116: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 117: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-몰폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 118: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메톡시피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 119: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 120: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 121: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 122: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 123: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 124: (6-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 125: (6-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀옥사이드;
화합물번호 126: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 127: (6-((5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 128: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 129: 4-(5-((5-클로로-4-((5-(다이메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)싸이오몰폴린 1,1-다이옥사이드;
화합물번호 130: (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 131: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 132: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 133: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 134: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 135: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 136: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-y일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 137: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 138: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 139: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 140: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 141: N-(2-((6-아미노-5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 142: ((2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸- λ 6-설파논;
화합물번호 143: ((2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸- λ 6-설파논;
화합물번호 144: ((2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸-λ 6-설파논;
화합물번호 145: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(1-메틸아제판-4-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 146: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 147: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 148: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 149: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 150: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 151: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 152: N-(4-클로로-2-((6-클로로-3-(( -2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 153 : (4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 154 : (4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 155 : N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 156 : N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 157 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 158 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 159 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 159 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 160 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-아이소프로필페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 161 : N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-아이소프로필페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 162 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 163 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 164 : N-(2-((6-클로로-3-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 165 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 166 : 5-클로로-N4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 167 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 168 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 169 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 170 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 171 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 172 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 173 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 174 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 175 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 176 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 177 : N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 178 : N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 179 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 180 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 181 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 182 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 183 : N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드.
화합물번호 184 : N-(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 185 : 5-클로로-N4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이졸-5-일)페닐)-N2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 186 : 5-클로로-N 4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 187 : 5-브로모-N 4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 188 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 189 : N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 190 : (6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 191 : N-(2-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 192 : (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 193 : (6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 194 : (6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
화합물번호 195 : 5-브로모-N 4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 196 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 197 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 198 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 199 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 200 : N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 201 : N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드.
화합물번호 202 : N-(2-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 203 : N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 204 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 205 : N-(6-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 206 : N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 207 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 208 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 209 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 210 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 211 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 212 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 213 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 214 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 215 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 216 : N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 217 : N-(6-((5-브로모-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 218 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 219 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 220 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 221 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 222 : N-(6-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 223 : N-(6-((5-클로로-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 224 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 225 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 226 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 227 : N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 228 : N-(2-((5-브로모-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 229 : N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 230 : N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 231 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 232 : N-(2-((5-클로로-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 233 : N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 234 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 235 : N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 236 : N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 237 : N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
화합물번호 238 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 239 : N-(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 240 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 241 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 242 : N-(6-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 243 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 244 : N-(6-((5-브로모-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 245 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 246 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설포닐아마이드;
화합물번호 247 : N-(6-((5-브로모-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 248 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 249 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 250 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 251 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 252 : N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 253 : N-(6-((5-브로모-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 254 : N-(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 255 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 256 : N-(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 257 : N-(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 258 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 259 : N-(6-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 260 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 261 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 262 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 263 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 264 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 265 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 266 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 267 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
화합물번호 268 : N-(6-((5-클로로-2-((2,5-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 269 : N-(5-((5-브로모-2-((2,5-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 270 : N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 271 : N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 272 : 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 273 : 5-클로로-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 274 : 5-클로로-N 2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 275 : 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 276 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸인돌린-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 277 : 5-클로로-N 2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 278 : 5-클로로-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 279 : 5-클로로-N 4-(인돌린-6-일)-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
화합물번호 280 : N-(6-((2-((5-브로모-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 281 : N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
화합물번호 282 : N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드; 및
화합물번호 283 : N-(6-((2-((5-브로모-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드.
본 발명의 일측면에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 사익 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 측면에 따른 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암이 EGFR 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 교모세포종, 삼중음성 유방암, 대장암, 폐암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 폐암인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손/T790M/C797S 의 삼중 돌연변이 또는 L858R/T790M/C797S 의 삼중 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손/T790M 의 이중 돌연변이 또는 L858R/T790M 의 이중 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손 돌연변이 또는 L858R 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일예로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 10, 11 또는 12의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의“치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
한편, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000083
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자, -Cl, -Br, 이고;
R2는 수소원자, C-1-C5 알킬기, -SO2CH3, 또는 -SO2CF3 이며;
R3, R4, R8 , 및 R9 는 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 아미노기, C-1-C5 할로알킬기, 알콕시기, C-1-C5 알킬기, 중 선택되는 것이며,
R5 및 R6 은 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, -CF3, C-1-C5 할로알킬기, C-1-C5 알킬기, 중 선택되는 것이고;
R7 은 -CF3, C-1-C5 할로알킬기, C-1-C5 알킬기, 중 선택되는 것이고;
상기 A는 C3-C10 헤테로사이클로알킬기; 또는 C6-C13 헤테로바이사이클로알킬기; 또는 C3-C15 선형 또는 분지형 헤테로알킬기이며, 상기 헤테로사이클로알킬기 또는 헤테로바이사이클로알킬기, 및 선형 또는 분지형 헤테로알킬기는 할로겐; 히드록시기; 알킬알코올기; C1-5 알킬기 중 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있으며;
상기 X는 탄소, 또는 질소이고,
상기 Y는 -N-, -NH-, -CH2-, -CO-, 중 선택되는 것이며;
상기 Z는 -NH-, -SO-2-, -SO-(CH3)--2, 중 선택되는 것이고;
상기 B는 C6 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 C3-C10 -헤테로바이사이클로아릴기이다.
본 발명의 일측면에서, B는 모노사이클릭 아릴기 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 바이사이클릭의, 치환 또는 비치환될 수 있는, 방향족 그룹을 의미한다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일, 옥소크로멘, 디옥소이소인돌린, 피라졸로피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이소퀴녹살린 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는것은 아니다.
하기 반응식 1에 나타낸 제조방법에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 상업적으로 입수 가능한 피리미딘 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 아민을 결합반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물을 제조하는 과정을 포함한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000084
상기 반응식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, A 및 B는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법은 상업적으로 입수 가능한 피리미딘 화합물 (화학식 2)로부터 상업적으로 입수 가능한 화학식 3을 결합시키는 반응으로 화학식 4를 얻을 수 있다. 60 ℃ 온도에서 교반하는 것을 수반하며, 이때 반응용매로서는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다.
또는 이어서 제조된 화학식 4를 상업적으로 입수 가능한 설포닐 클로라이드 또는 요오드화 메테인을 이용하여 수소화나트륨과 같은 염기조건으로 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온에서 반응시켜 설폰기 또는 메틸기가 치환된 화학식 6을 얻을 수 있다.
제조된 화학식 4 또는 화학식 6과 화학식 5로 표기된 아민을 1.25 M 염산 메탄올 용액과 아세트산 존재하에 120 ℃ 에서 교반하여 화학식 1을 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000085
상기 반응식 2은 화학식 5 아민 중간체를 제조하기 위한 반응식이며,
상기 반응식 2에서, R3, R4, R8, X, 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R8 은 플루오로기 또는 클로로기이다.
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 상업적으로 입수 가능한 화학식7로 표기되는 나이트로 화합물을 A와 결합반응을 통해 화학식 8을 얻을 수 있다.
또한 이어서 제조된 화학식 8을 철과 염화 암모니아를 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 물의 혼합 용매 하에서 85 ℃로 교반하여 나이트로기를 아미노기로 환원하여 화학식 5를 얻을 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1, 화학식 10, 화학식 11 또는 화학식 12로 표시되는 피리미딘 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 광학 이성질체가 유효성분으로 포함된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 EGFR 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환으로서 예를 들면 당뇨, 비만 등의 대사성질환 및 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1, 화학식 10, 화학식 11 또는 화학식 12로 표시되는 피리미딘 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제조성물과, 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환의 예방 및 치료제를 특징으로 한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1, 화학식 10, 화학식 11 또는 화학식 12로 표시되는 피리미딘 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 수화물로부터 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 내지 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000086
단계 1) N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
N-(2-아미노페닐)메탄설폰아마이드 5.0 g (26.9 mmol)과 2,4,5-트라이클로로피리미딘 3.37 ml (35.0 mmol)을 아이소프로필알코올 54 ml에 묽히고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 9.3 ㎖ (53.8 mmol)을 가한 후, 60℃ 에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 4.66 g (수율: 52 %)을 얻었다.
단계 2) 6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-아민의 제조
6-클로로-2-메톡시-3-나이트로피리딘 1.0 g (5.38 mmol)과 1-에틸피페라진 0.82 ml (5.38 mmol)을 DMSO 10 ml에 묽히고 탄산칼륨 1.48g (10.8 mmol)을 가한 후 85 ℃에서 5시간 동안 교반시키고 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 증류수를 이용하여 추출 후 얻은 유기층을 황상 마그네슘으로 건조시키고 별도의 정제 없이 얻어진 잔사를 10 ml 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 0.3 g (2.7 mmol)와 염화 암모늄 0.16 g (2.7 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 1.2 g (수율: 94%)를 얻었다.
단계 3) N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 100 mg (0.3 mmol)과 상기 단계 3)에서 제조된 화합물 57 mg (0.24 mmol)을 1.5 ㎖ 아세트산 : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 30 mg (수율: 20%)을 얻었다. [M+H]+ = 534 .
실시예 2: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000087
상기 실시예 1의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 614.
실시예 3: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000088
상기 실시예 1의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 571.
실시예 4: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000089
상기 실시예 1의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 669.
실시예 5: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000090
상기 실시예 1의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 558.
실시예 6: N-(2-((5-클로로-2-((6-(1,1-다이옥시싸이오몰폴리노)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000091
상기 실시예 1의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 553.
실시예 7: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000092
상기 실시예 1의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 634.
실시예 8: N-(5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000093
단계1) N-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰마아이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 제조된 화합물 1.0 g (3.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 6 ㎖에 묽히고 60 % 수소화나트륨 138 mg (6.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 메탄설포닐 클로라이드 0.27 ㎖ (3.6 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 1.95 g (수율: 65%)을 얻었다.
단계 2) N-(5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 610.
실시예 9: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000094
상기 실시예 8의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 692.
실시예 10: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000095
상기 실시예 8의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 679.
실시예 11: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리디니-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000096
단계 1) N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 제조된 화합물 1.0 g (3.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 6 ㎖에 묽히고 60 % 수소화나트륨 138 mg (6.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 메틸아이오다이드 0.22 ㎖ (3.6 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 600 mg (수율: 53%)을 얻었다.
단계 2) N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리디니-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 679.
실시예 12: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000097
단계 1) N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설포닐아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 N-(2-아미노-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 상기 실시예 1의 단계 2)에서 제조된 화합물과 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 13: N-(2-((5-클로로-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000098
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 493.
실시예 14: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-yl)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아마이도)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000099
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 589.
실시예 15: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000100
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 633.
실시예 16: N-(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000101
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 607.
실시예 17: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000102
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 619.
실시예 18: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(2-하이드록시메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000103
상기 실시예 13의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 566.
실시예 19: N-(2-((2-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000104
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 565.
실시예 20: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000105
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 565.
실시예 21: N-(2-((5-클로로-((6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000106
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 538.
실시예 22: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드 의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000107
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 578.
실시예 23: N-(2-((5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000108
상기 실시예 12의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 550.
실시예 24: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000109
단계 1) N-(2-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드를 의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘과 N-(2-아미노-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93-7.73 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 6.79-6.58 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.78-2.26 (m, 14H), 2.04 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H). [M+H]+ = 677.
실시예 25: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000110
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 652.
실시예 26: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000111
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 697.
실시예 27: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000112
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 667.
실시예 28: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000113
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 664.
실시예 29: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000114
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 568.
실시예 30: N-(2-((5-브로모-2-((6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000115
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 607.
실시예 31: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-몰폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000116
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 651.
실시예 32: N-(2-((5-브로모-2-((6-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드 의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000117
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 594.
실시예 33: N-(2-((5-브로모-2-((6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000118
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 602.
실시예 34: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000119
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 736.
실시예 35: N-(2-((5-브로모-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드 의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000120
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 684.
실시예 36: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000121
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 664.
실시예 37: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(1-메틸-4-일)피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000122
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 732.
실시예 38: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000123
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 690.
실시예 39: N-(2-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000124
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 705.
실시예 40: N-(2-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000125
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 691.
실시예 41: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000126
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 691.
실시예 42: N-(2-((5-브로모-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000127
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 703.
실시예 43: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000128
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 681.
실시예 44: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000129
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 696.
실시예 45: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000130
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 710.
실시예 46: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000131
단계 1) 2,5-다이클로로-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 2-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 47: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000132
상기 실시예 46의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 576.
실시예 48: 5-클로로-N 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000133
상기 실시예 46의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 477.
실시예 49: 5-클로로-N 2-(6-몰폴리노피리딘-3-일)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000134
상기 실시예 46의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 6H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 4H), 3.52 - 3.28 (m, 4H). [M+H]+ = 451.
실시예 50: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000135
단계 1) 2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드의제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 2-아미노-N-메틸벤젠설폰아마이드를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 51: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000136
상기 실시예 50의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 601.
실시예 52: 2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000137
상기 실시예 50의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 572.
실시예 53: 2-((5-클로로-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000138
상기 실시예 50의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 3H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.47 (m, 4H), 3.43 - 3.18 (m, 4H), 2.44 (s, 3H). [M+H]+ = 476.
실시예 54: 2-((5-클로로-2-((6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000139
상기 실시예 50의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 533.
실시예 55: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드 의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000140
상기 실시예 50의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 602.
실시예 56: 2-((5-클로로-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드 의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000141
상기 실시예 50의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 549.
실시예 57: 2-((5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000142
상기 실시예 50의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 533.
실시예 58: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000143
상기 실시예 50의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 616.
실시예 59: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000144
단계 1) N-사이클로프로필-2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)벤젠설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 2-아미노-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 60: 2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000145
상기 실시예 59의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 615.
실시예 61: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페라딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000146
상기 실시예 59의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 628.
실시예 62: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000147
단계 1) 2,5-다이클로로-N-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-4-아민
상기 실시예 1의 단계 1)에서 2-((메틸설포닐)메틸)아닐린을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 63: 5-클로로-N 2-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000148
상기 실시예 62의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 588.
실시예 64: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000149
상기 실시예 62의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 601.
실시예 65: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000150
단계 1) N-(4-클로로-2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 N-(2-아미노-4-클로로페닐)아세타마이드를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 66: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000151
상기 실시예 65의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 614.
실시예 67: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드 의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000152
상기 실시예 65의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 587.
실시예 68: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000153
단계 1) N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 N-(2-아미노페닐)아세타마이드를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 69: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000154
상기 실시예 68의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 553.
실시예 70: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000155
상기 실시예 68의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 554.
실시예 71: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000156
단계 1) N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
N-(2-아미노-4,5-다이클로로페닐)아세타마이드 5.0 g (22.8 mmol)과 2,4,5-트라이클로로피리미딘 3.37 ml (35.0 mmol)을 다이메틸설폭사이드 54 ml에 묽히고 트라이에틸아민 7.54 ml (53.8 mmol)와 테트라뷰틸암모늄 아오다이드 841 mg (2.28 mmol)을 가한 후, 상온에서 24 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 5.01 g (수율: 60 %)을 얻었다.
단계 2) N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 72: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000157
상기 실시예 71의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10-7.88 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.75 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.64-2.30 (m, 11H), 2.09 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 2H). [M+H]+ = 639.
실시예 73: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000158
상기 실시예 71의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 622.
실시예 74: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000159
상기 실시예 71의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 508.
실시예 75: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000160
상기 실시예 71의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 634.
실시예 76: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000161
상기 실시예 71의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 621.
실시예 77: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000162
상기 실시예 71의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 621.
실시예 78: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸아세타마이드
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000163
단계 1) N-(4,5-다이클로로-2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸아세타마이드의 제조
상기 실시예 22의 단계 1)에서 제조된 화합물 1.0 g (2.73 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 6 ㎖에 묽히고 60 % 수소화나트륨 138 mg (6.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 메틸아이오다이드 0.22 ㎖ (3.6 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 720 mg (수율: 66%)을 얻었다
단계 2) N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸아세타마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 79: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸아세타마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000164
상기 실시예 78의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 6-클로로-2-메톡시-3-나이트로피리딘과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 80: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000165
단계 1) N-(4-클로로-2-나이트로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
4-클로로-2-나이트로아닐린 5.0 g (29.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 60 ml에 묽히고 60 % 수소화나트륨 1.33 g (58.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 메탄설포닐 클로라이드 2.68 ml (34.8 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 5.1 g (수율: 70%)을 얻었다.
단계 2) N-(2-아미노-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 5.1 g (20.0 mmol) 을 100 ml 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 11.2 g (200 mmol)와 염화 암모늄 10.8 g (200 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 3.96 g (수율: 90%)를 얻었다
단계 3) N-(4-클로로-2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마아이드의 제조
상기 실시예 21의 단계 2)에서 상기 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 21와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 4) N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (brs, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 8.04 (brs, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.77-2.24 (m, 14H), 2.06 (s, 3H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 2H).
실시예 81: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000166
상기 실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.23 (brs, 1H), 8.17-8.04 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.94 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 2.76 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 2.68-2.42 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 2H). [M+H]+ = 636.
실시예 82: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000167
상기 실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (brs, 1H), 8.14 (brs, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50-6.41 (m, 1H), 3.83-3.63 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.76-2.20 (m, 14H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 2H). [M+H]+ = 635.
실시예 83: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000168
상기 실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 650.
실시예 84: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드 의 제조
상기 실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 623.
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000169
실시예 85: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000170
단계 1) N-(2-((5-브로모-2-클로로-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 80의 단계 3)에서 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 25의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2)
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (brs, 1H), 8.19-8.11 (m, 2H), 8.07 (brs, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.78-2.24 (m, 14H), 2.09 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H).
실시예 86: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000171
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 694.
실시예 87: N-(2-((5-브로모-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000172
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 667.
실시예 88: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000173
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (brs, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.04 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80-2.27 (m, 14H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H). [M+H]+ = 713.
실시예 89: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설포닐아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000174
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 707.
실시예 90: N-(2-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000175
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 721.
실시예 91: N-(2-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000176
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 707.
실시예 92: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000177
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 696.
실시예 93: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000178
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 698.
실시예 94: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000179
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 680.
실시예 95: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000180
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 728.
실시예 96: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000181
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 712.
실시예 97: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000182
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 712.
실시예 98: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000183
상기 실시예 85의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 726.
실시예 99: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000184
단계 1) N-(4,5-다이클로로-2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 80의 단계 1)에서 4,5-다이클로로-2-나이트로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 80의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 684.
실시예 100: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000185
상기 실시예 99의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 685.
실시예 101: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000186
상기 실시예 99의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 658.
실시예 102: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아민노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000187
상기 실시예 99의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 691.
실시예 103: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000188
상기 실시예 99의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 704.
실시예 104: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000189
상기 실시예 99의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 686.
실시예 105: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(메틸(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설포나마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000190
상기 실시예 99의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 672.
실시예 106: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000191
단계 1) N-(2-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 24의 단계 1)에서 4-메틸-2-나이트로아닐린을 사용하는 것과 상기 실시예 24의 단계 3)에서 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 24의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 107: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000192
상기 실시예 106의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 694.
실시예 108: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메톡시-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000193
상기 실시예 106의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 677.
실시예 109: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000194
상기 실시예 106의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 678.
실시예 110: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000195
단계 1) N-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-4-나이트로벤조[d]싸이아졸-5-아민의 제조
4-나이트로벤조[d]싸이아졸-5-아민 5.0 g (25.6 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 50 ml에 묽히고 60 % 수소화나트륨 883 mg (38.4 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 2,4,5-트라이클로로피리미딘 3.5 ml (30.7 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 6.84 g (수율: 52%)을 얻었다.
단계 2) N 5-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-4,5-다이아민
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 6.84 g (20.0 mmol)을 40 ml 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 묽힌 후 철 분말 11.2 g (200 mmol)와 염화 암모늄 10.8 g (200 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 5.6 g (수율: 90%)를 얻었다
단계 3) N-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 5.6 g (18.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 40 ml에 묽히고 트라이에틸아민 5.0 ml (36.0 mmol)와 메탄설포닐 클로라이드 3.2 ml (45.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 7.02 g (수율: 83%)을 얻었다.
단계 4) N-(5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 750.
실시예 111: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000196
상기 실시예 110의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 737.
실시예 112: N-(5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000197
상기 실시예 110의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 724.
실시예 113: N-(5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000198
상기 실시예 110의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 725.
실시예 114: N-(5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000199
상기 실시예 110의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 770.
실시예 115: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000200
단계 1) N-(6-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 80의 단계 1)에서 6-나이트로퀴놀린-5-아민과 2,4-다이클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 80과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2)
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 116: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000201
상기 실시예 115의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 667.
실시예 117: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-몰폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000202
상기 실시예 115의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 640.
실시예 118: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메톡시피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000203
상기 실시예 115의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 686.
실시예 119: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000204
상기 실시예 115의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 하기 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 569.
실시예 120: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000205
단계 1) 2,5-다이클로로-N-메틸-N-(2-나이트로페닐)피리미딘-4-아민
N-메틸-2-나이트로아닐린 5.0 g (32.9 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 50 ml에 묽히고 60 % 수소화나트륨 883 mg (38.4 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 2,4,5-트라이클로로피리미딘 4.6 ml (40.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 5.98 g (수율: 61%)을 얻었다.
단계 2) N 1-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-N 1-메틸벤젠-1,2-다이아민의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 5.98 g (20.0 mmol)을 40 ml 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 11.8 g (200 mmol)와 염화 암모늄 10.8 g (200 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 추출하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 4.8 g (수율: 90%)를 얻었다.
단계 3) N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 4.8 g (18.0 mmol)을 상기 실시예 26의 단계 1)과 동일한 공정으로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
단계 4) N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 121: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000206
상기 실시예 120의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 2-클로로-6-메톡시-3-메틸-5-나이트로피리딘과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 122: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000207
단계 1) 6-나이트로퀴녹살린의 제조
4-나이트로벤젠-1,2-다이아민 5.0 g, (32.7 mmol)을 에탄올 70 ml에 묽히고 40% 글리옥살 용액 (35 mmol) 가한 후 80 ℃에서 12시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 증류수로 추출하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 4.9 g (수율: 86%)를 얻었다.
단계 2) 퀴녹살린-6-아민의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 4.9 g (28.0 mmol)을 60 ml 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 11.8 g (200 mmol)와 염화 암모늄 10.8 g (200 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 추출하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 3.6 g (수율: 89%)를 얻었다
단계 3) 5-아이오도퀴녹살린-6-아민의 제조
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 3.6 g (25.0 mmol)을 아세트산 60 ml에 묽히고 일염화 아이오딘 4.9 g (30.0 mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 포화 중탄산나트륨 용액과 다이클로로메테인으로 농축하여 표제화합물 4.9 g (수율: 72%)을 얻었다.
단계 4) (6-아미노퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
상기 단계 3)에서 얻어진 화합물 4.9 g (18.0 mmol)과 다이메틸포스핀 옥사이드1.68 g (21.6 mmol)와 트라이포타슘 포스페이트 7.6 g (36.0 mmol)을 60 ml N,N-다이메틸포름아마이드 : 증류수 = 5 : 1 (부피비)에 묽히고 잔트포스와 팔라듐 다이아세테이트를 촉매량 가한 후 120 ℃에서 24시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 추출하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 2.2 g (수율: 56%)를 얻었다
단계 5) 6-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스옥사이드의 제조
상기 단계 4)에서 얻어진 화합물 2.2 g (10.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 ml에 묽히고 60 % 수소화나트륨 440 mg (19.2 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 2,4,5-트라이클로로피리미딘 2.3 ml (20.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 2.2 g (수율: 60%)을 얻었다.
단계 6) (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 2-클로로-6-메톡시-3-메틸-5-나이트로피리딘과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 123: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000208
상기 실시예 122의 단계 5)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 637.
실시예 124: (6-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000209
상기 실시예 122의 단계 5)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 623.
실시예 125: (6-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000210
상기 실시예 122의 단계 5)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 624.
실시예 126: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000211
상기 실시예 122의 단계 5)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 582.
실시예 127: (6-((5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000212
상기 실시예 122의 단계 5)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 568.
실시예 128: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000213
상기 실시예 122의 단계 5)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 540.
실시예 129: 4-(5-((5-클로로-4-((5-(다이메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)싸이오몰폴린 1,1-다이옥사이드 의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000214
상기 실시예 122의 단계 5)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 589.
실시예 130: (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000215
단계 1) 6-나이트로퀴녹살린-5-아민의 제조
상기 실시예 122의 단계 1)에서 제조된 화합물 5.0 g (28.5 mmol)을 60 ml 메탄올에 묽히고 소듐 t-뷰톡사이드 5.8 g (60 mmol), 하이드록실아민 염산염 4.1 g (60 mmol)을 0 ℃에서 가한 후 65 ℃에서 4시간 동한 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이클로로메탄으로 추출하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 3.2 g (수율: 60%)을 얻었다
단계 2) N-(메틸설포닐)-N-(6-나이트로퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 3.2 g (17 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 30 ml에 묽히고 60 % 수소화나트륨 575 mg (25 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 메탄설포닐 클로라이드 2.7 ml (36.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 4.8 g (수율: 82%)을 얻었다.
단계 3) N-(6-아미노퀴녹살린-5-일)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아마이드
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 4.8 g (14.0 mmol)을 30 ml 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 7.8 g (140 mmol)와 염화 암모늄 7.6 g (140 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 3.16 g (수율: 71%)를 얻었다.
단계 4) (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물을 사용하여 상시 실시예 1의 단계 1)과 단계 3)과동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 745.
실시예 131: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000216
단계 1) N-(6-나이트로퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 130의 단계 2)과 동일한 공정으로 제조된 화합물 5.0 g (28.5 mmol)을 40 ml 2 N 소듐 하이드록사리드 / 테트라하이드로퓨란 묽히고 상온에서 4시간 동한 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이클로로메탄으로 추출하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 6.7 g (수율: 87%)을 얻었다
단계 2) N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 130의 단계 3)과 단계 4)와 동일한 공중을 수행하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (brs, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H), 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.16-2.96 (m, 5H), 2.74-2.27 (m, 11H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H). [M+H]+ = 667.
실시예 132: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000217
상기 실시예 131에서 상응하는 아닐린을 사용하여 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 654.
실시예 133: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000218
상기 실시예 131에서 상응하는 아닐린을 사용하여 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 653.
실시예 134: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000219
상기 실시예 131에서 상응하는 아닐린을 사용하여 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 667.
실시예 135: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000220
상기 실시예 131에서 상응하는 아닐린을 사용하여 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 598.
실시예 136: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-y일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000221
상기 실시예 131에서 상응하는 아닐린을 사용하여 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 686.
실시예 137: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000222
상기 실시예 1의 단계 1)에서 N-(2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드와 단계 2) 상응하는 아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 703.
실시예 138: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000223
상기 실시예 137에서 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 139과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 683.
실시예 139: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000224
상기 실시예 137에서 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 139과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 709.
실시예 140: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000225
상기 실시예 80의 단계 1)에서 6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-아민을사용 한 것을 제외하고는, 상기 실시예 83과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 657.
실시예 141: N-(2-((6-아미노-5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000226
상기 실시예 1의 단계 1)에서 2,5,6-트라이클로로피리미딘-4-아민을 사용 한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 648.
실시예 142: ((2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸- λ 6-설파논의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000227
단계 1) N-(다이메틸옥시도-λ4-설파닐리덴)-2-나이트로-벤제나민의 제조
1-옥소-1,7a-다이하이드로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-1-이움 5.0 g (40.3 mmol) 을 다이메틸설폭사이드 80 ml에 묽히고 120 ℃에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 4.28 g (수율: 50 %)을 얻었다.
단계 2) 다이메틸((2-나이트로페닐)이미노)-l6-설파논의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 4.28 g (20 mmol)을 40 ml 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 0.3 g (2.7 mmol)와 염화 암모늄 0.16 g (2.7 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 3.3 g (수율: 90%)를 얻었다.
단계 3) ((2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸-l6-설파논의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 3.3 g (18 mmol)과 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘 3.37 ml (35.0 mmol)을 아이소프로필알코올 54 ml에 묽히고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 9.3 ㎖ (53.8 mmol)을 가한 후, 60 ℃에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 3.31 g (수율: 55 %)을 얻었다.
단계 4) ((2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸- λ 6-설파논의 제조
상기 단계 3에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
[M+H]+ = 657
실시예 143: ((2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸- λ 6-설파논의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000228
상기 실시예 142의 단계 3)과 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 678.
실시예 144: ((2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸-λ 6-설파논sulfanone의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000229
상기 실시예 142의 단계 3)과 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 662.
실시예 145: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(1-메틸아제판-4-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000230
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 594.
실시예 146: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000231
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 681.
실시예 147: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000232
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 696.
실시예 148: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000233
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 730.
실시예 149: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000234
상기 실시예 24의 단계 1)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 726.
실시예 150: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000235
상기 실시예 85의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 747.
실시예 151: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000236
상기 실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 650.
실시예 152: N-(4-클로로-2-((6-클로로-3-(( -2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000237
단계 1) N-(4-클로로-2-((3,6-다이클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 3,5,6-트라이클로로-1,2,4-트리아진과 N-(2-아미노-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(4-클로로-2-((6-클로로-3-(( -2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물과 상기 실시예 1의 단계 2)에서 1-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로벤젠과 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 650.
실시예 153: (4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000238
상기 실시예 1의 단계 1)에서 (2-아미노-4-클로로페닐)다이메틸포스핀 옥사이드를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 632.
실시예 154: (4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000239
상기 실시예 153에서 상응하는 아닐린을 사용하여 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 637.
실시예 155: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000240
단계 1) N-(2-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 N-(2-아미노-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드를 사용하는 것과 상기 실시예 24의 단계 3)에서 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 708.
실시예 156: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000241
상기 실시예 155에서 상응하는 아닐린을 사용하여 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 728.
실시예 157: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000242
실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 668.
실시예 158: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000243
실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 654.
실시예 159: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000244
실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 670.
실시예 160: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-아이소프로필페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000245
단계 1) N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-아이소프로필페닐)메탄설폰아마이드의 제조
N-(2-아미노-4-아이소프로필페닐)메탄설폰아마이드(1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 69%)을 얻었다.
단계 2) N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-아이소프로필페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 30%)을 얻었다. [M+H]+ = 657.
실시예 161: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-아이소프로필페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000246
실시예 160의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 677.
실시예 162: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000247
실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 667.
실시예 163: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000248
실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 683.
실시예 164: N-(2-((6-클로로-3-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000249
단계 1) N-(2-((3,6-다이클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
N-(2-아미노-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드(1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 3,5,6-트라이클로로-1,2,4-트리아진(2 eq.)과 다이아이소프로필에틸아민 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 55%)을 얻었다.
단계 2) N-(2-((6-클로로-3-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 34%)을 얻었다.
[M+H]+ = 634.
실시예 165: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000250
단계 1) N-(메틸설포닐)-N-(6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-아민 (1 eq.)을 다이클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 0 ℃에서 트라이에틸아민 (4 eq.)을 가한 후 메테인설포닐 클로라이드 MsCl (3 eq.)을 천천히 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반시키고 반응이 완결되면 반응 혼합물을 헥세인으로 묽히고 15분간 추가로 교반시켰다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설포닐아마이드
상기 단계 1) 에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란 : 4 N NaOH 용액 (1:1, 0.2 M)에 녹인 후 상온에서 2 시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 감압 증류한 후 0 ℃에서 1 N HCl 용액으로 pH를 5~6으로 조절하였다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과하여 표제화합물을 얻었다.
단계 3) N-(6-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 2) 에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말와 염화 암모늄을 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 (수율: 91%, 3 단계)를 얻었다.
단계 4) N-(6-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 62%)을 얻었다.
단계 5) N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 33%)을 얻었다. [M+H]+ = 671.
실시예 166: 5-클로로-N4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000251
단계 1) 2,5-다이클로로-N-(5-클로로-2-아이오도페닐)피리미딘-4-아민
5-클로로-2-아이오도아닐린 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 62%)을 얻었다.
단계 2) 5-클로로-N4-(5-클로로-2-아이도페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 45%)을 얻었다.
단계 3) 5-클로로-N4-(5-클로로-2-에티닐페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 (1 eq.), 트라이메틸실릴 아세틸렌 (1.5 eq.) Pd(PPh3)Cl2 (0.3 eq.), CuI (0.2 eq.)를 테트라하이드로퓨란 : 트라이에틸아민 = 2 : 1 용액에 녹인 후 상온에서 30분 간 교반시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트로 충진된 필터로 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 메탄올 (0.3 M)에 묽힌 후 탄산 칼륨 (3 eq.)를 가한 후 상온에서 5분 간 교반시켰다. 반응이 종결되면 다이클로로메탄으로 묽힌 후 포화염수로 세척한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다 (수율: 42%).
단계 4) 5-클로로-N4-(5-chloro-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 (1 eq.), 트라이메틸실릴 아자이드 (1.5 eq.), 황산구리 (0.1 eq.), 아스코르브산나트륨 (0.2 eq)를 증류수 (0.3 M)에 묽힌 후 50 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다 (수율: 33%). [M+H]+ = 623.
실시예 167: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000252
실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 499.
실시예 168: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000253
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.37-3.22 (m, 4H), 3.18 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 2.9 (s, 3H), 2.64 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 2.43-2.22 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 2H). [M+H]+ = 677.
실시예 169: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000254
단계 1) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 165 단계 3) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 60%)을 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 34%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 6H), 2.96 (s, 3H), 2.89-2.76 (m, 6H), 2.62(t, J = 11.0 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H). [M+H]+ = 701.
실시예 170: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000255
단계 1) N-(4-클로로-2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 N-(2-아미노-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 32%)을 얻었다. [M+H]+ = 683.
실시예 171: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000256
실시예 170의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 667.
실시예 172: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000257
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 675.
실시예 173: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000258
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 661.
실시예 174: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000259
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.82-2.64 (m, 6H), 2.64-2.52 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.68 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 2H) [M+H]+ = 691.
실시예 175: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000260
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 706.
실시예 176: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000261
단계 1) N-(4-클로로-2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 N-(2-아미노-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 35%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.16-3.03 (m, 3H), 2.89-2.78 (m, 7H), 2.78 (s, 3H), 2.69-2.55 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H). [M+H]+ = 667.
실시예 177: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000262
단계 1) N-(2-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 N-(2-아미노-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드와 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 33%)을 얻었다. [M+H]+ = 716.
실시예 178: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000263
실시예 177의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 732.
실시예 179: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000264
실시예 170의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 682.
실시예 180: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000265
실시예 170의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 682.
실시예 181: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000266
실시예 176의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 688.
실시예 182: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000267
실시예 176의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 671.
실시예 183: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000268
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 772.
실시예 184: N-(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000269
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 715.
실시예 185: 5-클로로-N4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이졸-5-일)페닐)-N2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000270
상응하는 아이오도 화합물을 사용하여 상기 실시예 166의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 627.
실시예 186: 5-클로로-N 4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000271
상응하는 아이오도 화합물을 사용하여 상기 실시예 166의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 643.
실시예 187: 5-브로모-N 4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000272
상응하는 아이오도 화합물을 사용하여 상기 실시예 166의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 668.
실시예 188: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000273
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 716.
실시예 189: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000274
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 736.
실시예 190: (6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000275
실시예 122의 단계 6) 과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 664.
실시예 191: N-(2-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000276
실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 708.
실시예 192: (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000277
단계 1) (6-((5-브로모-2-클로로-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
상기 실시예 122의 단계 4)에서 얻어진 화합물 (1 eq.)fmf N,N-다이메틸포름아마이드 (0.3 M)에 묽히고 60 % 수소화나트륨 (1.5 eq.)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 30 분 교반시켰다. 여기에 5-브로모5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)을 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 크로마토 그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 표제화합물 (수율: 60%)을 얻었다.
단계 2) (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 33%)을 얻었다. [M+H]+ = 709.
실시예 193: (6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000278
실시예 192의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 699.
실시예 194: (6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000279
실시예 192의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 715.
실시예 195: 5-브로모-N 4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000280
상응하는 아이오도 화합물을 사용하여 상기 실시예 166의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 688.
실시예 196: N-(6-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000281
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 730.
실시예 197: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000282
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 689.
실시예 198: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000283
실시예 80의 단계 3)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 673.
실시예 199: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000284
단계 1) N-(2-아미노-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
4-메톡시-2-나이트로아닐린을 사용하여 상기 실시예 165의 단계 1)에서 단계 3)과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2) N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)
메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 60%)을 얻었다.
단계 3) N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 30%)을 얻었다. [M+H]+ = 645.
실시예 200: N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000285
실시예 199의 단계 3) 과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 649.
실시예 201: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000286
실시예 199의 단계 3) 과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 665.
실시예 202: N-(2-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000287
실시예 199의 단계 3) 과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 669.
실시예 203: N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000288
실시예 199의 단계 3) 과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 659.
실시예 204: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000289
실시예 199의 단계 3) 과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 659.
실시예 205: N-(6-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000290
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 681.
실시예 206: N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000291
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 671.
실시예 207: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000292
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 643.
실시예 208: N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000293
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 683.
실시예 209: N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000294
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 671.
실시예 210: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000295
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 675.
실시예 211: N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000296
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 716.
실시예 212: N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000297
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 728.
실시예 213: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000298
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 720.
실시예 214: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000299
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 734.
실시예 215: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000300
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 688.
실시예 216: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000301
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 750.
실시예 217: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000302
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 726.
실시예 218: N-(6-((5-클로로-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000303
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 685.
실시예 219: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000304
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 705.
실시예 220: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000305
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 643.
실시예 221: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000306
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 647.
실시예 222: N-(6-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000307
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 661.
실시예 223: N-(6-((5-클로로-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000308
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 664.
실시예 224: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000309
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 654.
실시예 225: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000310
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 711.
실시예 226: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000311
실시예 170의 단계 2)와동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 688.
실시예 227: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000312
실시예 170의 단계 2)에서 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 170과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 726.
실시예 228: N-(2-((5-브로모-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000313
실시예 170의 단계 2)에서 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 170과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 732.
실시예 229: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000314
실시예 199의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 679.
실시예 230: N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000315
실시예 199의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 663.
실시예 231: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000316
실시예 199의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 631.
실시예 232: N-(2-((5-클로로-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000317
실시예 199의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 673.
실시예 233: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000318
실시예 199의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 671.
실시예 234: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000319
실시예 199의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 698.
실시예 235: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000320
실시예 199의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 659.
실시예 236: N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000321
실시예 199의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 677.
실시예 237: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000322
실시예 199의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 693.
실시예 238: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000323
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 620.
실시예 239: N-(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000324
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 677.
실시예 240: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000325
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 703.
실시예 241: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000326
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 658.
실시예 242: N-(6-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000327
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 632.
실시예 243: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000328
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 688.
실시예 244: N-(6-((5-브로모-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000329
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 676.
실시예 245: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000330
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 755.
실시예 246: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설포닐아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000331
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 692.
실시예 247: N-(6-((5-브로모-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000332
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 709.
실시예 248: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000333
단계 1) N-메틸-N-(6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 165의 단계 3)에서 제조된 화합물을 아세톤 (0.3 M)에 묽히고, 4 N NaOH 용액 (10 eq.)를 가한 후 0 ℃에서 다이메틸 설페이트 (1.8 eq)를 천천히 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 감압 증류한 후 0 ℃에서 1 N HCl 용액으로 pH를 5~6으로 조절하였다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과하여 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2) N-(6-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸설폰아마이드의 제조
상기 단계 1) 에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말와 염화 암모늄을 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 (수율: 95%, 2 단계)를 얻었다.
단계 3) N-(6-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 2) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 60%)을 얻었다.
단계 4) N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 35%)을 얻었다. [M+H]+ = 671.
실시예 249: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000334
실시예 248의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 691.
실시예 250: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000335
단계 1) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 248의 단계 2)에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 52%)을 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 29%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.68-2.54 (m, 5H), 2.45-2.23 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H). [M+H]+ = 716.
실시예 251: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000336
실시예 250의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 720.
실시예 252: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000337
실시예 250의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 736.
실시예 253: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000338
실시예 250의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 740.
실시예 254: N-(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000339
실시예 250의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 730.
실시예 255: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000340
실시예 250의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 770.
실시예 256: N-(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000341
실시예 250의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 720.
실시예 257: N-(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000342
실시예 250의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 730.
실시예 258: N-(6-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000343
실시예 250의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 744.
실시예 259: N-(6-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000344
실시예 248의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 696.
실시예 260: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000345
단계 1) N-(4-메톡시-2-나이트로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 229의 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)를 아세톤에 묽히고, 4 N NaOH 용액 (10 eq.)를 가한 후 0 ℃에서 다이메틸 설페이트 (1.8 eq)를 천천히 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 감압 증류한 후 0 ℃에서 1 N HCl 용액으로 pH를 5~6으로 조절하였다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과하여 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2) N-(2-아미노-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 1) 에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말와 염화 암모늄을 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 (수율: 95%, 2 단계)를 얻었다.
단계 3) N-(2-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-
메톡시페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 2) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 60%)을 얻었다.
단계 4) N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 35%)을 얻었다. [M+H]+ = 659.
실시예 261: N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000346
실시예 250의 단계 2)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 742.
실시예 262: N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000347
실시예 250의 단계 2)에서 제조된 화합물과 상응하는 아닐린을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 730.
실시예 263: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000348
실시예 248의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 675.
실시예 264: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000349
실시예 248의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 705.
실시예 265: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000350
실시예 248의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 685.
실시예 266: N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000351
실시예 248의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 697.
실시예 267: N-(6-((5-클로로-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000352
실시예 248의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 699.
실시예 268: N-(6-((5-클로로-2-((2,5-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000353
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 649.
실시예 269: N-(5-((5-브로모-2-((2,5-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000354
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 649.
실시예 270: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000355
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.65 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 2.59-2.50 (m, 4H), 2.43-2.25 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H). [M+H]+ = 722.
실시예 271: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000356
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 766.
실시예 272: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000357
단계 1) 1-메틸-6-나이트로인돌린의 제조
6-나이트로인돌린 (1 eq.)을 아세톤 (0.3 M)에 묽히고, 탄산칼륨 (4 eq.)을 가하고, 메틸 아이오다이드 (2 eq)을 가한 후 50 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 감압 증류 하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물을 얻었다 (수율: 68%)
단계 2) 1-메틸인돌린-6-아민의 제조
상기 단계 2) 에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말와 염화 암모늄을 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 (수율: 70%)를 얻었다.
단계 3) N-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌린-6-아민의 제조
상기 단계 3) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 61%)을 얻었다.
단계 4) 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 35%)을 얻었다. [M+H]+ = 577.
실시예 273: 5-클로로-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000358
실시예 272의 단계 4와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 597.
실시예 274: 5-클로로-N 2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000359
실시예 272의 단계 4와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 581.
실시예 275: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000360
실시예 272의 단계 4와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 591.
실시예 276: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸인돌린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000361
단계 1) 5-브로모-6-나이트로인돌린의 제조
5-브로모인돌린 (4.5 g, 22.7 mmol)을 황산 (98%, 20 mL)에 녹인 후 질산 칼륨 (2.35 g, 23 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가하고, 0-10 ℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 얼음물에 천천히 가하고, 포화 탄산나트륨 용액으로 pH를 8이 되도록 조절하였다. 결과로 생성된 고체를 감압 여과 하여 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2) 5-브로모-1-메틸-6-나이트로인돌린의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (2.2 g, 9 mmol)을 아세톤 (30 mL)에 묽히고, 탄산칼륨 (5 g, 36 mmol)을 가하고, 메틸 아이오다이드 (0.9 mL, 14.4 mmol)을 가한 후 50 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 감압 증류 하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (1.57 g)을 얻었다 (수율: 68%, 2 단계)
단계 3) N-(1-메틸-6-나이트로인돌린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 (200 mg, 0.78 mmol), 메탄설폰아마이드 (220 mg, 3 eq.), 탄산 세슘 (1 g, 4 eq.), Xantphos (90 mg, 0.2 eq.), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.1 eq.)를 dioxane에 묽히고 10 분 동안 degas한 후 100 ℃에서 24시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트가 충진된 필터로 감압 여과 한 후 에틸 아세테이트, 증류수, 포화염수로 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (88 mg, 수율: 42%)를 얻었다.
단계 4) N-(6-아미노-1-메틸인돌린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3) 에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말와 염화 암모늄을 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 (수율: 61%)를 얻었다.
단계 5) N-(6-((2,5-다이클로로-4-일)아미노)-1-메틸인돌린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 4) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 61%)을 얻었다.
단계 6) N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸인돌린-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 35%)을 얻었다. [M+H]+ = 670.
실시예 277: 5-클로로-N 2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000362
단계 1) 터트-뷰틸 6-나이트로인돌리-1-카복실레이트의 제조
6-나이트로인돌린 (1 eq.)을 다이클로로메탄 (0.3 M)에 묽히고, 다이-터트-뷰틸 다이카보네이트 (2 eq.)와 DMAP (0.1 eq)를 가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반 시켰다. 반응이 종결되면 다이클로로메탄으로 묽히고 포화염수로 세척한 후 감압 여과 및 감압 증류하여 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2) 터트-뷰틸 6-아미노인돌린-1-카복실레이트
상기 단계 1) 에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말와 염화 암모늄을 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 (수율: 75%)를 얻었다.
단계 3) 터트-뷰틸 6-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)인돌린-1-카복실레이트의 제조
상기 단계 2) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 65%)을 얻었다.
단계 4) 5-클로로-N 2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 35%)을 얻었다. [M+H]+ = 567.
실시예 278: 5-클로로-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000363
실시예 277의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 583.
실시예 279: 5-클로로-N 4-(인돌린-6-일)-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000364
실시예 277의 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 549.
실시예 280: N-(6-((2-((5-브로모-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000365
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 750.
실시예 281: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000366
상기 실시예 169의 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 794.
실시예 282: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000367
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 735.
실시예 283: N-(6-((2-((5-브로모-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
Figure PCTKR2022004702-appb-img-000368
상기 실시예 165의 단계 5)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다. [M+H]+ = 735.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. EGFR 키나아제 저해 활성 측정
본 실험예에서는 상기 실시예 1 내지 283에서 얻어진 화합물이 EGFR-wt, del19/T790M/C797S/ (EGFR-DTC), L858R/T790M/C797S (EGFR-LTC), del19/T790M (EGFR-DT), 및 L858R/T790M (EGFR-LT) 변이형을 발현하고 있는 Ba/F3 세포의 성장저해능을 확인하고자 하였다.
Partneal Ba/F3 세포주는 EGFR 변이형이 도입되지 않은 세포다. 구체적으로 각각의 변이형을 발현하는 100,000 cell/ 1ml의 세포주를 96 well plate에 100 ㎕ 넣어 주었다. 2 mM 의 화합물을 10 point, 1/4씩 연속 희석(serial dilution)하여 준비한다. 4 시간 후 화합물을 0.5 ㎕ (0.5% DMSO) 첨가하고, 5% CO2의 37℃조건에서 72시간 동안 배양하였다. 배양 후, Celltiter glo assay 키트(Promega)를 사용하여 살아있는 세포 수를 측정하고, 각각의 화합물의 50% 성장 억제 값(GI50, μM)을 측정하였다. 그 결과 정리하여 표 1에 나타내었다.
GI50 Ba/F3 (μM)
실시예 Parental EGFR-wt EGFR-DTC EGFR-LTC EGFR-DT EGFR-LT
1 E D C nd nd nd
2 D C A nd nd nd
3 D D C nd nd nd
4 E E D nd nd nd
5 B C A nd nd nd
6 F D D D D D
7 D C C C nd nd
8 E E C D nd nd
9 D C C B nd nd
10 E D D D nd nd
11 D E D D nd nd
12 E C B nd nd nd
13 D D C nd nd nd
14 E F E nd nd nd
15 D D C C A C
16 D E D nd nd nd
17 E E D nd nd nd
18 C B D D D D
19 E D D D D D
20 E E D D D D
21 F E D D D E
22 D E D D B E
23 C C C C C D
24 D C A A A A
25 D D C C nd nd
26 E C B B nd nd
27 E E C D nd nd
28 E E D D nd nd
29 F F F F nd nd
30 F F E E nd nd
31 E E D E nd nd
32 E E E E nd nd
33 E E E E nd nd
34 E E D C nd nd
35 C C B B nd nd
36 E D C C nd nd
37 F F F F nd nd
38 D C B B B C
39 D C A A C B
40 E D B C nd nd
41 E D C D nd nd
42 D D B C nd nd
43 D C C B nd nd
44 D D B B B C
45 D D B B B C
46 E E E nd nd nd
47 E E D nd nd nd
48 E E D nd nd nd
49 E E D nd nd nd
50 D D C nd nd nd
51 E E C nd nd nd
52 C C B nd nd nd
53 C C C nd nd nd
54 E C E nd nd nd
55 C D D nd nd nd
56 E D D D C D
57 D D D D C D
58 C C C C C D
59 D D D nd nd nd
60 C C B nd nd nd
61 D E E nd nd nd
62 D C B B nd nd
63 B C B B nd nd
64 E E D D nd nd
65 D D C C nd nd
66 E D D C nd nd
67 E C B B C C
68 E E D E nd nd
69 A B A A nd nd
70 D C B B B B
71 D C C C nd nd
72 E D D D nd nd
73 E D D D nd nd
74 F F E E nd nd
75 C C C C nd nd
76 C C C C nd nd
77 D D D D nd nd
78 E E E E nd nd
79 D E D D nd nd
80 E C A A A A
81 D E D D nd nd
82 D D C C nd nd
83 E D C C nd nd
84 D C C C nd nd
85 D C A A A A
86 E D B A A B
87 C C B B B B
88 D C A A A A
89 D C A A B A
90 D C A A A A
91 E C A B nd nd
92 E C A B nd nd
93 E D A B nd nd
94 D B A A A A
95 D C A A A A
96 F D D D nd nd
97 D D B A B B
98 D C B B B C
99 F D B B nd nd
100 E D C C nd nd
101 E C C C nd nd
102 E D D C nd nd
103 E D C B nd nd
104 D D D D nd nd
105 F F F F nd nd
106 D D A B nd nd
107 D D B C nd nd
108 E D B C nd nd
109 D C B A nd nd
110 D C C B nd nd
111 E E D nd D E
112 C C B B nd nd
113 E E D D nd nd
114 D D C C nd nd
115 E C A A C B
116 E D B C nd nd
117 E D D D nd nd
118 F D C C nd nd
119 E D D D nd nd
120 F E E E nd nd
121 F E E E nd nd
122 D C C B nd nd
123 E D C C nd nd
124 C C B B nd nd
125 C C B C nd nd
126 E E C D nd nd
127 F F E E nd nd
128 E E D D nd nd
129 F E E E nd nd
130 D D D B nd nd
131 D C B A A B
132 D D C C nd nd
133 D D C C nd nd
134 C C B B C C
135 D D C C nd nd
136 D D C C nd nd
137 E D C C nd nd
138 D E C C nd nd
139 D E D D nd nd
140 D C B A A B
141 F D D D nd nd
142 D D C B D D
143 C C C C D D
144 D D D C D C
145 E E C C nd nd
146 E D C C nd nd
147 D D B B B B
148 D D C C C D
149 C C C B C C
150 D D B B C C
151 D C A A A A
152 D C A A A A
153 E D C C C D
154 E E C D D E
155 C B A A A B
156 C A A A A A
157 D C C B B B
158 E D A A B B
159 E C A A A A
160 E D B C C C
161 E E C D C D
162 E D C E E E
163 F E C E E E
164 F E C E E E
165 E D B B B B
166 D C A A nd nd
167 E D C E E E
168 E B A A A A
169 D C A A A A
170 C B A A A A
171 C B A A A B
172 C C A A B A
173 C C B B A A
174 D C A B A A
175 F D B B C C
176 D C A A B B
177 E E B A C C
178 E D A B B B
179 D C C B C B
180 E D B B B B
181 E D C B B B
182 F E B B B B
183 B A A A A A
184 D B C A A A
185 D D D B nd nd
186 C B B B nd nd
187 D C B B nd nd
188 D C A A B B
189 D B A A A B
190 C C B B A A
191 E C A A A A
192 C B A A A A
193 D C A B C C
194 C C B B B C
195 C C B B nd nd
196 E D A C A B
197 E C B C A C
198 nd nd nd nd nd nd
199 C C A A A B
200 C C B B A B
201 B A A A A A
202 C C B B A B
203 E D B B A C
204 E B A B A B
205 E B A A A A
206 E C A B A A
207 E C B B B A
208 E C A B A A
209 E C A B B A
210 E D C B B B
211 E C B A A B
212 E C B A A A
213 E C B B A C
214 E C B B A A
215 E C B B A B
216 E B A B A A
217 D C A A A A
218 D C A C A B
219 E C A B A A
220 B D C C C B
221 D C B B B B
222 E C A C A A
223 E E D D C C
224 C D B B C B
225 E D A B B B
226 D C B B B B
227 C A A B A A
228 C C A B B A
229 E D B C A B
230 E D C C B C
231 E E C C C C
232 E D B C B C
233 E D B B B B
234 E E C C C C
235 E D B C B C
236 E E C C C C
237 E D C A C A
238 E E E C E C
239 E D D C B B
240 E D C A C A
241 E D C B C A
242 E E E B D A
243 E D C A C A
244 C B B A A A
245 E E B A C A
246 E D C A C A
247 E D C C B C
248 E C B A A A
249 E C B A A A
250 E C A A A A
251 E C B A A B
252 E B B A A A
253 C D A B B B
254 D D A B A B
255 E E B C B C
256 C C B C A C
257 C E A C B C
258 C D A C B C
259 D D A C B B
260 E C C C A B
261 E B C B A B
262 B C B B A B
263 F D D C C C
264 E C B B A A
265 D C B B B B
266 E E D C B C
267 D D C B B B
268 E D C C B B
269 E D C C B B
270 D D A A A A
271 E E A A A A
272 E E D D D D
273 D B D C D C
274 D B E D D D
275 D C D D C D
276 E D C C B C
277 E F F F E E
278 E F E F F E
279 E E E E C D
280 E B C A A A
281 C C B A A A
282 E C C B A A
283 E C C B A A
BBT-176 D D C C B C
TQB-3804 D D B B C C
[GI50의 분류]
A: 0.001 μM ~ 0.025 μM, B: 0.025 μM ~ 0.100 μM, C: 0.100 μM ~ 0.500 μM, D: 0.500 μM ~ 2.0 μM, E: 2.0 μM ~ 10.0 μM, F: > 10.0 Μm, nd: not determined
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 EGFR 단백질 키나아제에 대한 저해활성을 나타내므로, EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환으로서 예를 들면 당뇨, 비만 등의 대사성질환 및 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000369
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000370
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000371
    상기 화학식 10 내지 12에서,
    R1는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
    R2는 수소; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; 아미노기(-NR8R9); 또는 니트로기(-N(O)2);이고,
    R3는 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고;
    R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2R8); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고;
    X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
    A는 C1-C13 알킬기; 아미노기(-NR8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 A는 R6과 연결된 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고;
    B는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기; 이고,
    X1 또는 X3가 각각 독립적으로 질소일 때, R2 또는 R7은 치환되지 않으며,
    상기 C1-C6 알콕시기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 R8는 R9과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1는 수소; 또는 할로겐기; 또는 C1-C3 알킬기; 이고,
    R2는 수소; C1-C3 알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9); 이며,
    R3는 수소; C1-C3 알킬기; 설피드기(-SR8); 또는 술폰기(-S(O)2R8); 이고,
    R4는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이며,
    R5 는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C3 알킬기; 또는 C1-C6 알콕시기; 이고,
    R6 는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C3 알킬기; 이며,
    R7는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;인,
    화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 A는 아미노기(-NR8R9); C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 A는 R6과 연결된 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고;
    상기 B는 C6-C10 아릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기; 인,
    화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1는 할로겐기; 이고,
    R2는 수소; 또는 아미노기(-NR8R9); 이며,
    R3는 수소; C1-C3 알킬기; 또는 술폰기(-S(O)2R8); 이고,
    R4는 수소; 이며,
    R5 는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C6 알콕시기; 이고,
    R6 는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C3 알킬기; 이며,
    R7는 수소; 이며,
    A는 피페라진, 피페리딘, 모르포린, 피롤리딘 및 이미다졸로 이루어준 군에서 선택된 어느 하나이며,
    B는 벤젠, 사이아졸, 사이오펜, 피라졸, 벤조사이오펜, 피리다진, 피라진, 이미다졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 퓨란, 피리미딘, 옥사졸, 피롤, 피리딘, 옥사디아졸, 트리아진, 시아디아졸, 이속사졸, 및 테트라졸로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인,
    화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    R1는 Cl 또는 Br 이고,
    R2는 수소 또는 -NH2 이며,
    R3는 수소; -CH3; 또는 -S(O)2CH3; 이고,
    R4는 수소; 이며,
    R5 는 수소; Cl; Br; -OCH3; -OCH2CH3 또는 -OCH2CF3 이고,
    R6 는 수소; Cl; Br; F; -CH3; 또는 -CF3; 이며,
    R7는 수소; 이며,
    A는 피페라진, 피페리딘, 모르포린 및 피롤리딘로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
    B는 벤젠, 벤조사이아졸, 퀴놀린 및 퀴녹살린으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인,
    화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 A는
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000372
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000373
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000374
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000375
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000376
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000377
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000378
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000379
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000380
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000381
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000382
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000383
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000384
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000385
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000386
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000387
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000388
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000389
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000390
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000391
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000392
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000393
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000394
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000395
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000396
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000397
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000398
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000399
    및
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000400
    중에서 선택된 어느 하나인,
    화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 B는
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000401
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000402
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000403
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000404
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000405
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000406
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000407
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000408
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000409
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000410
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000411
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000412
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000413
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000414
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000415
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000416
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000417
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000418
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000419
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000420
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000421
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000422
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000423
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000424
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000425
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000426
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000427
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000428
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000429
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000430
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000431
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000432
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000433
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000434
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000435
    및
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000436
    중에서 선택된 어느 하나인,
    화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    R1는 Cl 또는 Br 이고,
    R2는 수소 또는 -NH2 이며,
    R3는 수소; -CH3; 또는 -S(O)2CH3; 이고,
    R4는 수소; 이며,
    R5 는 수소; Cl; Br; -OCH3; -OCH2CH3 또는 -OCH2CF3 이고,
    R6 는 수소; Cl; Br; F; -CH3; 또는 -CF3; 이며,
    R7는 수소; 이며,
    A는
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000437
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000438
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000439
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000440
    및
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000441
    으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
    B는
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000442
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000443
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000444
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000445
    ,
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000446
    및
    Figure PCTKR2022004702-appb-img-000447
    으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인,
    화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 283로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    화합물번호 1: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 2: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 3: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 4: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 5: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 6: N-(2-((5-클로로-2-((6-(1,1-다이옥시싸이오몰폴리노)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 7: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메설폰아마이드;
    화합물번호 8: N-(5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 9: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 10: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-(메틸설폰아마이도)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 11: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리디니-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸설폰아마이드;
    화합물번호 12: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 13: N-(2-((5-클로로-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 14: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-yl)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아마이도)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 15: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 16: N-(2-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 17: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 18: N-(2-((5-클로로-2-((6-(4-(2-하이드록시메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 19: N-(2-((2-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 20: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 21: N-(2-((5-클로로-((6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 22: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 23: N-(2-((5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 24: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아마이도)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 25: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 26: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 27: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 28: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 29: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 30: N-(2-((5-브로모-2-((6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 31: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-몰폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 32: N-(2-((5-브로모-2-((6-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드 ;
    화합물번호 33: N-(2-((5-브로모-2-((6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 34: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 35: N-(2-((5-브로모-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드 ;
    화합물번호 36: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 37: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(1-메틸-4-일)피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 38: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 39: N-(2-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 40: N-(2-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 41: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 42: N-(2-((5-브로모-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 43: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 44: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 45: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 46: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 47: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 48: 5-클로로-N 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 49: 5-클로로-N 2-(6-몰폴리노피리딘-3-일)-N 4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 50: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 51: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 52: 2-((5-클로로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 53: 2-((5-클로로-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 54: 2-((5-클로로-2-((6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 55: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 56: 2-((5-클로로-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 57: 2-((5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 58: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 59: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 60: 2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 61: 2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페라딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드;
    화합물번호 62: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 63: 5-클로로-N 2-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 64: 5-클로로-N 2-(2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N 4-(2-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 65: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 66: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 67: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 68: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 69: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 70: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 71: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 72: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 73: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 74: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 75: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 76: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 77: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타마이드;
    화합물번호 78: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸아세타마이드;
    화합물번호 79: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸아세타마이드;
    화합물번호 80: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 81: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 82: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 83: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 84: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 85: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 86: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 87: N-(2-((5-브로모-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 88: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 89: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설포닐아마이드;
    화합물번호 90: N-(2-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 91: N-(2-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 92: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 93: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 94: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 95: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 96: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 97: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 98: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 99: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 100: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐메탄설폰아마이드;
    화합물번호 101: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 102: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아민노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 103: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 104: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 105: N-(4,5-다이클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(메틸(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설포나마이드;
    화합물번호 106: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 107: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 108: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메톡시-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 109: N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 110: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 111: N-(5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 112: N-(5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 113: N-(5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 114: N-(5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(4-(메틸설폰아마이도)벤조[d]싸이아졸-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 115: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 116: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 117: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-몰폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 118: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메톡시피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 119: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 120: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 121: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 122: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 123: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 124: (6-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 125: (6-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀옥사이드;
    화합물번호 126: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 127: (6-((5-클로로-2-((6-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 128: (6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 129: 4-(5-((5-클로로-4-((5-(다이메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)싸이오몰폴린 1,1-다이옥사이드;
    화합물번호 130: (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 131: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 132: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 133: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 134: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 135: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-6-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 136: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-y일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 137: N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 138: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 139: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 140: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 141: N-(2-((6-아미노-5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 142: ((2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸- λ 6-설파논;
    화합물번호 143: ((2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸- λ 6-설파논;
    화합물번호 144: ((2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)다이메틸-λ 6-설파논;
    화합물번호 145: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(1-메틸아제판-4-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 146: N-(2-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 147: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 148: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 149: N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 150: N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 151: N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 152: N-(4-클로로-2-((6-클로로-3-(( -2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 153 : (4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 154 : (4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 155 : N-(2-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 156 : N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 157 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 158 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 159 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 159 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 160 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-아이소프로필페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 161 : N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-아이소프로필페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 162 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 163 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 164 : N-(2-((6-클로로-3-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 165 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 166 : 5-클로로-N4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 167 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 168 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 169 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 170 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 171 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 172 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 173 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 174 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 175 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 176 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 177 : N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 178 : N-(2-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 179 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 180 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 181 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 182 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 183 : N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드.
    화합물번호 184 : N-(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 185 : 5-클로로-N4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이졸-5-일)페닐)-N2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 186 : 5-클로로-N 4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 187 : 5-브로모-N 4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 188 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 189 : N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 190 : (6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 191 : N-(2-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 192 : (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드.
    화합물번호 193 : (6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 194 : (6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
    화합물번호 195 : 5-브로모-N 4-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 196 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 197 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 198 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 199 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 200 : N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 201 : N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드.
    화합물번호 202 : N-(2-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 203 : N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 204 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 205 : N-(6-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 206 : N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 207 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 208 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 209 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 210 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 211 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 212 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 213 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 214 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 215 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 216 : N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 217 : N-(6-((5-브로모-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 218 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 219 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 220 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 221 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 222 : N-(6-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 223 : N-(6-((5-클로로-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 224 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 225 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 226 : N-(4-클로로-2-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 227 : N-(2-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 228 : N-(2-((5-브로모-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 229 : N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 230 : N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 231 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 232 : N-(2-((5-클로로-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 233 : N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 234 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 235 : N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 236 : N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 237 : N-(2-((5-클로로-2-((5-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 238 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 239 : N-(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 240 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 241 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 242 : N-(6-((5-클로로-2-((5-플루오로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 243 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 244 : N-(6-((5-브로모-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 245 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 246 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설포닐아마이드;
    화합물번호 247 : N-(6-((5-브로모-2-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 248 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 249 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 250 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 251 : N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 252 : N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 253 : N-(6-((5-브로모-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 254 : N-(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 255 : N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 256 : N-(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 257 : N-(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 258 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 259 : N-(6-((5-클로로-2-((2,5-다이클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 260 : N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 261 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 262 : N-(6-((5-브로모-2-((4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 263 : N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 264 : N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 265 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 266 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 267 : N-(6-((5-클로로-2-((4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    화합물번호 268 : N-(6-((5-클로로-2-((2,5-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 269 : N-(5-((5-브로모-2-((2,5-다이플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 270 : N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 271 : N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 272 : 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 273 : 5-클로로-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 274 : 5-클로로-N 2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 275 : 5-클로로-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(1-메틸인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 276 : N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸인돌린-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 277 : 5-클로로-N 2-(2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 278 : 5-클로로-N 2-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(인돌린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 279 : 5-클로로-N 4-(인돌린-6-일)-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    화합물번호 280 : N-(6-((2-((5-브로모-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 281 : N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-4-(3-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드;
    화합물번호 282 : N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드; 및
    화합물번호 283 : N-(6-((2-((5-브로모-4-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 화학식 10, 11 또는 12로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 암이 EGFR 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 EGFR 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 암은 교모세포종, 삼중음성 유방암, 대장암, 폐암, 역형성대세포림프종, 위장관 간질종양, 다발성골수종, 급성골수성백혈병, 간암, 위암, 갑상선암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 암은 폐암인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손/T790M/C797S 의 삼중 돌연변이 또는 L858R/T790M/C797S 의 삼중 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손/T790M 의 이중 돌연변이 또는 L858R/T790M 의 이중 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손 돌연변이 또는 L858R 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
PCT/KR2022/004702 2021-04-01 2022-04-01 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 WO2022211573A1 (ko)

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