WO2015087996A1 - イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

イミダゾピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2015087996A1
WO2015087996A1 PCT/JP2014/082945 JP2014082945W WO2015087996A1 WO 2015087996 A1 WO2015087996 A1 WO 2015087996A1 JP 2014082945 W JP2014082945 W JP 2014082945W WO 2015087996 A1 WO2015087996 A1 WO 2015087996A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
trifluoromethyl
acceptable salt
pharmacologically acceptable
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/082945
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
敏雄 斧田
俊雄 金子
雅巳 荒井
小林　英樹
直生 寺坂
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Publication of WO2015087996A1 publication Critical patent/WO2015087996A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to an imidazopyridine derivative having an excellent lecithin cholesterol acetyltransferase (hereinafter referred to as LCAT) activating action (preferably a reversible LCAT activating action) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • LCAT lecithin cholesterol acetyltransferase
  • cardiovascular diseases for example, heart disease, cerebrovascular disease, kidney disease, etc.
  • hypertension for example, hypertension, dyslipidemia, diabetes, etc.
  • Antihypertensive drugs, antilipidemia drugs, and antidiabetic drugs are used for the treatment of hypertension, dyslipidemia, and hyperglycemia, respectively.
  • ⁇ and ⁇ blockers, diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors, and A-II antagonists are used as antihypertensive agents, and HMG-CoA reductase inhibitors, Insulin, sulfonylureas, metformin, glitazones, DPP4 inhibitors, and the like are used as antidiabetics such as ion exchange resins, nicotinic acid derivatives, probucol, and fibrates.
  • These drugs contribute to the regulation of blood pressure and blood lipid or blood glucose levels.
  • mortality due to heart disease, cerebrovascular disease and kidney disease has not been greatly improved even by the use of these drugs, and development of better therapeutic agents for these diseases is desired.
  • a direct risk factor for cardiovascular disease is arteriosclerosis accompanied by thickening of the arterial wall, and the cause of the thickening is due to accumulation of oxidized low density lipoprotein (hereinafter referred to as LDL) cholesterol in macrophages in the arterial wall. It is the formation of plaque (Non-Patent Documents 1 and 2). This plaque inhibits blood flow and promotes thrombus formation.
  • LDL oxidized low density lipoprotein
  • Non-Patent Document 3 An increase in the concentration of LDL cholesterol in the blood and a decrease in the concentration of high-density lipoprotein (hereinafter referred to as HDL) cholesterol are both risk factors for coronary artery disease.
  • HDL high-density lipoprotein
  • Peripheral tissue cholesterol is extracted by HDL and esterified by LCAT on HDL to become cholesteryl ester.
  • Increased LCAT activity promotes the withdrawal of cholesterol from macrophages (for example, Non-Patent Documents 4 and 5). Therefore, it is considered that a drug that enhances LCAT activity is useful as a medicament for treating or preventing diseases such as dyslipidemia and arteriosclerosis.
  • Non-patent Document 6 examples of known drugs that enhance LCAT activity include peptide compounds (for example, Non-patent Document 6) and, as small molecules, for example, compounds described in Patent Document 1.
  • Patent Document 2 As the compound having a pyrazolopyridine skeleton, the compound described in Patent Document 2 is known. Patent Document 2 describes an anti-LPA receptor action, but does not describe an LCAT activation action.
  • the present inventors have conducted various synthetic studies aiming at obtaining new anti-arteriosclerotic drugs by having an excellent LCAT activation action and promoting cholesterol withdrawal directly from macrophages. As a result, the present inventors have found that an imidazopyridine derivative having a specific structure or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent LCAT activation action, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides an imidazopyridine derivative having an excellent LCAT activating action (preferably a reversible LCAT activating action) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a medicament containing these.
  • R 1 represents an aryl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group; , C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkoxy group, a phenyl group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl Moto ⁇ busy (C 1-6 Alkyl) an identical or different 1 to 3 group selected from the group consisting of amino groups), or An optionally substituted heteroaryl group (the heteroaryl is a 5- or 6-membered ring.
  • the heteroatom on the ring of the heteroaryl group is 1 or 2 nitrogen atoms, and further 1 nitrogen atom,
  • An oxygen atom or a sulfur atom may be contained, and the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkoxy group, a phenyl group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl Moto ⁇ busy (C 1-6 alkyl And the same or different groups selected from the group consisting of amino groups.
  • a group represented by R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 1 is an aryl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group) , Cyano group, C 1-6 alkoxy group, C 3-7 cycloalkoxy group, phenyl group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl group and di (C 1-6 alkyl) the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of amino groups), or the pharmacologically of the compound according to any one of (1) to (3) Acceptable salts, (5) R 1 is a substituted aryl group (the substituent is a chlorine atom, a fluorine atom, a C 1-3 alkyl group, a trifluoromethyl group, a difluorome
  • R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of a chlorine atom, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and a cyano group) Or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3), (7) R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a cyano group).
  • R 1 is an optionally substituted heteroaryl group (the heteroaryl is a 5-membered or 6-membered ring.
  • the heteroatoms on the ring of the heteroaryl group are 1 or 2 nitrogen atoms, Furthermore, it may contain one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, and the substituent is a halogen atom, C 1-6 alkyl group, C 3-7 cycloalkyl group, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, Fluoromethoxy group, cyano group, C 1-6 alkoxy group, C 3-7 cycloalkoxy group, phenyl group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl group and di is a (C 1-6 alkyl) the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of amino groups.) is, in any one of (1)
  • the heteroatom on the ring of the heteroaryl group is one nitrogen atom, and one more Or a substituent such as a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group.
  • a substituent such as a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group.
  • R 1 is a substituted pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, thiadiazolyl group or thiazolyl group (the substituent is a chlorine atom, a fluorine atom, a C 1-3 alkyl group, a cyclopropyl group) 1 or 2 selected from the group consisting of trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group, C 1-3 alkoxy group, C 2-4 alkoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3),
  • R 1 is a substituted pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, thiadiazolyl group or thiazolyl group (the substituent is a chlorine atom, a fluorine atom, a C 1-3 alkyl group, a cyclopropyl group) 1 or 2 selected from the group consisting of trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group, C 1-3 alkoxy group, C 2-4 alkoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), wherein R 2 is a hydrogen atom and n is 2.
  • R 1 is a substituted pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group or pyridazinyl group (the substituent is selected from the group consisting of isopropyl group, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, cyano group and isopropoxy group)
  • R 2 is a hydrogen atom
  • n is 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1)
  • (23) The compound according to ( 1 ), wherein R 1 is a pyridyl group, pyrimidyl group or pyrazinyl group substituted with a trifluoromethyl group, R 2 is a hydrogen atom, and n is 2.
  • R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of a chlorine atom, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and a cyano group) ), R 2 is a hydroxyl group, and n is 2, the compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, (25) R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a cyano group).
  • R 1 is a substituted pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, thiadiazolyl group or thiazolyl group (the substituent is a chlorine atom, a fluorine atom, a C 1-3 alkyl group, a cyclopropyl group) 1 or 2 selected from the group consisting of trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group, C 1-3 alkoxy group, C 2-4 alkoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), wherein R 2 is a hydroxyl group and n is 2.
  • R 1 is a substituted pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group or pyridazinyl group (the substituent is selected from the group consisting of isopropyl group, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, cyano group and isopropoxy group)
  • R 2 is a hydroxyl group
  • n is 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • a pharmacologically acceptable salt (29) The compound according to any one of (1) to (28), wherein the 4-position trifluoromethyl group and the 5-position hydroxyl group of the imidazopyridine ring are cis, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (30) The compound according to any one of (1) to (14), (16), (17) and (19) to (28), wherein the optical rotation is (+), or a pharmacologically acceptable salt thereof Salt, (31) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, (32) Arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, coronary heart disease, comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof, A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cerebrovascular disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, or renal disease, (33) A prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis comprising the compound according to any
  • Or therapeutic agent A prophylactic agent for a disease caused by a decrease in the concentration of HDL cholesterol in blood, comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Or therapeutic agent (37) an LCAT activator comprising the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, (38) A reversible LCAT activator comprising the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, (39) An anti-arteriosclerosis agent comprising the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, (40) A method for activating LCAT comprising administering to a human an effective amount of the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof, (41) A method for the prevention or treatment of a disease, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of (1) to (30)
  • Method, (43) For prevention or treatment of dyslipidemia, comprising administering to a human an effective amount of the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Method, (44) By increasing the concentration of LDL cholesterol in blood, comprising administering to a human an effective amount of the compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method for the prevention or treatment of the disease caused (46) The compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in a method for treating or preventing arteriosclerosis, (47) The compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in a method for treating or preventing dyslipidemia, (48) The compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically thereof for use in a method for treating or preventing a disease caused by an increase in the concentration of LDL cholesterol in blood Acceptable salts, and (49) The compound according to any one of (1) to (30) or a pharmacologically thereof for use in a method for treating or preventing a disease caused by a decrease in the concentration of HDL cholesterol in blood It is an acceptable salt.
  • any isomer of a tautomer is contained in the present compound (I).
  • the compound (I) containing any isomer is referred to as a compound (I).
  • the “aryl group” is, for example, a phenyl group or a naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, It may be an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an isobutyl group, a pentyl group or a hexyl group, and is preferably a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms ( C 1-3 alkyl group), more preferably a methyl group.
  • the “C 3-7 cycloalkyl group” is a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group or cyclohexyl group, A cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms (C 3-6 cycloalkyl group) is preferable, and a cyclopropyl group is more preferable.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is an oxygen atom to which the “C 1-6 alkyl group” is bonded.
  • a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group Alternatively, it may be a butoxy group, preferably an oxygen atom (C 1-3 alkoxy group) to which the “C 1-3 alkyl group” is bonded, and more preferably a methoxy group.
  • the “C 3-7 cycloalkoxy group” is an oxygen atom to which the “C 3-7 cycloalkyl group” is bonded, and includes a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group.
  • Group, a cyclohexyloxy group, or a cycloheptyloxy group preferably an oxygen atom (C 1-3 alkoxy group) to which the “C 1-3 alkyl group” is bonded, more preferably a methoxy group It is.
  • the “C 2-7 alkoxycarbonyl group” is a carbonyl group to which the “C 1-6 alkoxy group” is bonded, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group. Or a butoxycarbonyl group, preferably a carbonyl group to which the “C 1-3 alkoxy group” is bonded (C 2-4 alkoxycarbonyl group), more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group. It is.
  • the “di (C 1-6 alkyl group) amino group” is an amino group to which two identical or different “C 1-6 alkyl groups” are bonded. Is a dimethylamino group.
  • the “di (C 1-6 alkyl group) aminocarbonyl group” is a carbonyl group to which the “di (C 1-6 alkyl group) amino group” is bonded. , A dimethylaminocarbonyl group.
  • a heteroaryl group (the heteroaryl is a 5- or 6-membered ring.
  • the hetero atom on the ring of the heteroaryl group is 1 or 2 nitrogen atoms; 1 nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom may be included.)
  • Nyl group, thiadiazolyl group or thiazolyl group still more preferably a pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group or pyridazinyl group, still more preferably a pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group or thiadiazolyl group
  • Particularly preferred is a pyridyl group, a pyrimidyl group or a pyrazinyl group.
  • “pharmacologically acceptable salts” include, for example, hydrohalides such as hydrofluoric acid salts, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides; nitrates, perchlorates.
  • Inorganic salts such as sulfates and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfones such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Acid salts; organic acid salts such as acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, succinate, maleate; and amino acid salts such as ornithate, glutamate, aspartate Can be mentioned.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb water and become a hydrate when left in the atmosphere, and such a hydrate is also included in the present invention. Is done.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be taken out from the solvent and become a solvate by leaving it in a solvent, and such a solvate is also encompassed in the present invention. Is done.
  • Compound (I) of the present invention has an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule. Unless otherwise specified, in the compounds of the present invention, these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers.
  • the compound (I) of the present invention has a geometric isomer at the 4-5 position of the imidazopyridine ring, and both cis and trans isomers are included in the present invention unless otherwise specified. For example, by producing both geometric isomers and comparing their instrument data, the respective structure can be determined.
  • the 4-position trifluoromethyl group and the 5-position hydroxyl group are preferably cis.
  • Compound (I) of the present invention may also contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the atoms constituting the compound.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound may be radiolabeled with a radioisotope such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent LCAT activating action, and is arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, coronary heart disease (heart failure). , Including myocardial infarction, angina pectoris, cardiac ischemia, cardiovascular disorder and angiogenic restenosis), cerebrovascular disease (including stroke and cerebral infarction), peripheral vascular disease (including diabetic vascular complications), lipid abnormalities It is useful as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for renal disease, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, or renal disease, particularly an anti-arteriosclerotic agent.
  • Production method 1 is a method for producing compound (I) of the present invention from compound (II).
  • R and R 2 are as defined above
  • R 3 is a hydrogen atom or a formula —O—R 5
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyl group).
  • -Re represents a butyldiphenylsilyl group
  • R 4 represents a methyl group or an ethyl group.
  • This step is a step for producing compound (I) by heating and condensing compound (II) and compound (III) in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent.
  • Solvents used in this step include organic acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid; diethyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or tert-butyl methyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxy Alcohols such as ethanol, diethylene glycol or glycerine; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; or these It is
  • the reaction temperature in this step is usually 40 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 130 ° C., more preferably 60 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • microwaves can be irradiated.
  • the reaction time in this step is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 15 minutes to 24 hours, and more preferably 30 minutes to 3 hours.
  • R 5 of the compound (III) is a methyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group
  • the compound prepared by the above reaction is exemplified by P.I. G. Wuts, T.W. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Etc. can be used to remove the hydroxyl-protecting group to produce compound (I).
  • Manufacturing method 2 The intermediate (II) of the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R represents the same meaning as described above, and X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyl group, a methanesulfonyl group or a trifluoromethanesulfonyl group.
  • This step is a step for producing compound (VI) by reacting compound (IV) with compound (V) in an inert solvent using a base.
  • Solvents used in this step are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or tert- Ethers such as butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; nitriles such as acetonitrile or propionitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl- Amides such as 2-pyrrolidone or hexamethylphosphorotriamide; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; preferably amides or sulfoxides An earth, more preferably, N, is N- dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the base used in this step is preferably an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, and more preferably potassium carbonate or cesium carbonate. .
  • the reaction temperature in this step is preferably ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., and more preferably 20 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 30 minutes to 10 hours, and more preferably 1 minute to 4 hours.
  • Step 2-2 This step is a step for producing compound (II) by catalytic hydrogenation of compound (VI) in the presence of a metal catalyst in an inert solvent.
  • Solvents used in this step are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol or glycerin.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol or glycerin.
  • An ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or tert-butyl methyl ether; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene; or a mixed solvent thereof, preferably Is a mixed solvent of alcohols or ethers and alcohols, more preferably a mixture of ethanol or methanol and tetrahydrofuran. It is a medium.
  • the metal catalyst used in this step may be platinum, palladium-activated carbon, palladium-activated carbon diphenyl sulfide complex or nickel, and is preferably palladium-activated carbon or palladium-activated carbon diphenyl sulfide complex.
  • the hydrogenating agent used in this step can be hydrogen gas or ammonium formate, preferably hydrogen gas.
  • the reaction temperature in this step is preferably 0 ° C. to 100 ° C., and more preferably 5 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 10 hours, and more preferably 20 minutes to 2 hours.
  • Production method 3 is a method for producing compounds (Ib) and (Ic) of the present invention from compound (VIII).
  • R 1 and R 2 are as defined above, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group, and n represents 1 or 2.
  • Compound (VIII) can be produced, for example, according to the methods described in Reference Examples 1 and 2, or Reference Examples 9, 10, 11, and 12.
  • Step 4-1 This step is a step for producing compound (Ib) by removing the Boc group in compound (VIII).
  • reagents used for removing Boc in compound (VIII) include P.I. G. Wuts, T.W. W. Greene, Green's Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 2006, John Wiley & Sons, Inc. And the like which can remove Boc described in the above.
  • the solvent used in this step is preferably an alcohol such as methanol or ethanol; an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; an alkyl halide such as dichloromethane or chloroform; Esters; aromatic hydrocarbons such as toluene; or a mixed solvent thereof, more preferably ethers or alkyl halides, and even more preferably dichloromethane.
  • an alcohol such as methanol or ethanol
  • an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • an alkyl halide such as dichloromethane or chloroform
  • Esters aromatic hydrocarbons such as toluene
  • a mixed solvent thereof more preferably ethers or alkyl halides, and even more preferably dichloromethane.
  • the reagent used in this step is preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and more preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature in this step is preferably 0 ° C. to 100 ° C., and more preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 24 hours, and more preferably 10 minutes to 6 hours.
  • Step 3-2 This step is a step for producing compound (Ic) by reacting compound (Ib) with an arylating agent or heteroarylating agent.
  • Solvents used in this step are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or tert- Ethers such as butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; nitriles such as acetonitrile or propionitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl- Amides such as 2-pyrrolidone or hexamethylphosphorotriamide; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; preferably sulfoxides More preferably a dimethyl sulfoxide.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane,
  • the base used in this step is an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaminopyridine or 2,6-lutidine.
  • organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, pyridine or dimethylaminopyridine.
  • the arylating agent or heteroarylating agent used in this step is a compound having the formula R 1 -F, the formula R 1 -Cl or the formula R 1 -Br, preferably the formula R 1 -F or the formula R 1- Cl-containing compound (R 1 is as defined above).
  • the reaction temperature in this step is preferably 20 ° C to 200 ° C.
  • microwaves can be irradiated.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 120 hours, more preferably 10 minutes to 96 hours.
  • n and R 1 are as defined above.
  • Step 4-1) This step is a step of producing compound (IVb) by reacting compound (IVa) with an arylating agent or heteroarylating agent in the presence of a ligand and a base in addition to a palladium catalyst.
  • the palladium catalyst, ligand, base and reaction conditions used in this step are not particularly limited as long as they are reagents and conditions usually used for the Buchwald-Hartwig reaction. R. Muci, S .; L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002, 219, p. 131.
  • the solvent used in this step is an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or tert-butyl-methyl ether; or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene. , Preferably toluene or dioxane, and more preferably toluene.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably palladium (II) acetate or palladium (0) dibenzylideneacetone.
  • the ligand used in this step is preferably 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 2, 2′-bis (diphenylphosphanyl) 1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl or 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, more preferably 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, tri-tert-butylphosphine or 2,2′-bis (diphenylphosphanyl) 1,1′-binaphthyl.
  • the base used in this step is preferably sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium or tert-butoxy potassium, and more preferably tert-butoxy sodium.
  • the arylating or heteroarylating agent used in this step is a compound having the formula R 1 -Cl, the formula R 1 -Br or the formula R 1 -I, preferably the formula R 1 -Cl or the formula R 1- Br (R 1 is as defined above).
  • the reaction temperature in this step is preferably 20 ° C. to 150 ° C., and more preferably 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time in this step is preferably 30 minutes to 12 hours, and more preferably 1 hour to 4 hours.
  • this step is a step of producing compound (IVb) by reacting compound (IVa) with an arylating agent or heteroarylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • This step can be performed under the same conditions as in step 3-2.
  • Step 4-2 the hydroxyl group in compound (IVb) is methanesulfonylated to produce compound (Ic).
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ethers such as ethane or tert-butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, or a mixed solvent thereof, more preferably alkyl halides, and still more preferably Is dichloromethane.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene
  • diethyl ether diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • the reagent used in this step is preferably methanesulfonyl chloride or methanesulfonic anhydride, and more preferably methanesulfonyl chloride.
  • the reaction temperature in this step is preferably 0 ° C. to 100 ° C., and more preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 24 hours, and more preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the product of each of the above steps is a free compound or a salt thereof, after completion of the reaction, if necessary, a conventional method, for example, (1) a method of concentrating the reaction solution as it is, or (2) filtering insoluble matter such as a catalyst. (3) A method in which water and a solvent immiscible with water (for example, dichloroethane, diethyl ether, ethyl acetate, toluene, etc.) are added to the reaction solution, and the product is extracted (4) )
  • the crystallized or precipitated product can be isolated from the reaction mixture, such as by filtration.
  • the isolated product can be purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, various chromatographies and the like, if necessary.
  • the product of each step can be used in the next step without isolation or purification.
  • Compound (I) of the present invention is isolated and purified as a free compound, a pharmacologically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, or various chromatography.
  • Various isomers can be separated by utilizing differences in physicochemical properties between isomers.
  • a racemic mixture can be converted to an optically pure isomer, such as by fractional crystallization leading to a diastereomeric salt with an optically active base or acid, or chromatography using a chiral column.
  • the diastereo mixture can be separated by fractional crystallization or various chromatographies.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • Examples of the administration form of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include oral administration by tablet, granule, powder, capsule or syrup, or injection or suppository. Parenteral administration, and the like, and can be administered systemically or locally.
  • Examples of the oral pharmaceutical form of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include tablets, pills, granules, powders, capsules, solutions, suspensions, emulsions, Examples include syrups and elixirs.
  • Examples of pharmaceutical forms for parenteral use include injections, ointments, gels, creams, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, and suppositories. These forms of pharmaceuticals are pharmaceutically acceptable, such as excipients, binders, diluents, stabilizers, preservatives, colorants, solubilizers, suspending agents, buffering agents, or wetting agents.
  • the additive can be prepared according to a conventional method using additives appropriately selected as necessary.
  • the dosage of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is as follows: symptoms, body weight, age, administration method of the administered person (warm-blooded animal, eg, human) Varies depending on etc.
  • the lower limit is 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.03 mg / kg body weight) and the upper limit is 300 mg / kg body weight (preferably 100 mg / kg body weight). It is desirable to administer one to several times a day depending on the symptoms.
  • the lower limit is 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.03 mg / kg body weight) and the upper limit is 300 mg / kg body weight (preferably 100 mg / kg body weight). Is preferably administered one to several times per day depending on the symptoms.
  • hexane represents n-hexane
  • THF represents tetrahydrofuran
  • IPA 2-propanol
  • DMF represents N, N′-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the product was purified to obtain the target compound (188 mg, yield: 47%, optically active substance).
  • the reaction solution was cooled to room temperature and then filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and then the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the compound A-1 eluting first (2 g, yield: 42%) and the compound A-2 eluting later (1.77 g, 37%) were obtained respectively.
  • the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and N, N-diisopropylethylamine (126 ⁇ L, 0.741 mmol) and 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) pyridine were added to a solution of the obtained residue in DMSO (1 mL). (44.6 ⁇ L, 0.370 mmol) was added and stirred overnight.
  • Trifluoroacetic acid (3.4 mL, 44.0 mmol) was added to a dichloromethane (20 mL) solution of the compound produced in Reference Example 2 (2.15 g, 5.32 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was added dropwise to a mixed solvent of diethyl ether (90 mL) and hexane (20 mL) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the resulting solid was collected by filtration to obtain a trifluoroacetate compound (2.36 g).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the obtained organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure.
  • the solvent was distilled off.
  • Example 21 1- ⁇ 1- [2-Cyclopropyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl] piperidin-4-yl ⁇ -7-hydroxy-7- (trifluoromethyl) -1, 4,6,7-Tetrahydro-5H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-one
  • Test Example 1 Measurement of LCAT activity (in vitro) A density gradient centrifugation was performed to obtain a fraction composed of HDL3 (1.125 ⁇ specific gravity ⁇ 1.210 g / mL) from plasma of a healthy person. The obtained fraction was dialyzed with phosphate buffered saline (pH 7.4) and used as an enzyme source and acceptor of LCAT. The test drug was prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide.
  • the radioactivity of the portion corresponding to cholesterol oleate was measured with an imaging analyzer BAS-2500 (manufactured by Fuji Film). Samples to which no test drug was added were similarly processed and measured. Using the following equation, compared with no addition of test drug was calculated EC 50 values of LCAT activation. The results are shown in Table 1.
  • X represents the logarithm of the concentration of the test drug
  • Y represents the response of the test drug (LCAT activity)
  • Top indicates the maximum value (maximum plateau)
  • Bottom indicates a minimum value (minimum flat area);
  • EC 50 indicates a 50% effective concentration.
  • the compound of the present invention has an excellent LCAT activation action and is useful as a medicament for the treatment or prevention of diseases such as dyslipidemia and arteriosclerosis.
  • Test Example 2 Measurement of LCAT activity (plasma) Human, cynomolgus monkey or human LCAT transgenic mouse plasma is used as an enzyme source and acceptor for LCAT.
  • the test drug is prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide. [14C] cholesterol containing DTNB (Ielman's reagent, final concentration 0.5 mM), mercaptoethanol (final concentration 12.5 mM), and 0.6% bovine serum albumin was added to 5 ⁇ L of each plasma and 45 ⁇ L of PBS. Add the test drug at a concentration to make the total volume 80 ⁇ L. After incubating this mixture at 37 ° C.
  • X represents the logarithm of the concentration of the test drug
  • Y represents the response of the test drug (LCAT activity)
  • Top indicates the maximum value (maximum plateau)
  • Bottom indicates a minimum value (minimum flat area);
  • EC 50 indicates a 50% effective concentration.
  • DTNB Ielman's reagent, final concentration 0.26 mM
  • mercaptoethanol final concentration 2 mM
  • bovine serum albumin 0.6% bovine serum albumin
  • the radioactivity of the portion corresponding to cholesterol oleate is measured with an imaging analyzer BAS-2500 (manufactured by Fuji Film). Compared with the LCAT activity before administration, the rate of change in LCAT activation at each time point is calculated.
  • Test Example 4 Cynomolgus monkey efficacy test
  • the test drug was propylene glycol (Sigma-Aldrich) -Tween 80 (Sigma-Aldrich) mixed solution [4/1 (v / v)] or 0.5% (w / v) It was dissolved in an aqueous methylcellulose solution and orally administered to cynomolgus monkeys for 1 or 7 days. Blood was collected before and after administration on the first or seventh day of administration to obtain plasma. Plasma cholesterol content was measured using a commercially available measurement kit (cholesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries). The lipoprotein profile was analyzed by HPLC (column: Lipopropak XL, manufactured by Tosoh Corporation). The contents of HDL cholesterol and non-HDL cholesterol were calculated according to the following calculation formula.
  • HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (HDL cholesterol peak area / sum of each peak)
  • non-HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (peak area of non-HDL cholesterol / sum of each peak)
  • the increase rate (%) of HDL after a single administration of 10 mg / kg as compared to before administration was determined from AUC before administration and 24 hours after administration, and the results are shown in Table 2.
  • Test Example 5 Human LCAT transgenic mouse drug efficacy test The test drug was dissolved in polypropylene glycol-Tween 80 mixed solution [4/1 (v / v)] or 0.5% (w / v) methylcellulose aqueous solution, Human LCAT transgenic mice are orally administered for 1, 4 or 7 days. Blood is collected before and after administration on the first, fourth or seventh day of administration to obtain plasma. The cholesterol content in plasma is measured using a commercially available measurement kit (cholesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries). The lipoprotein profile is analyzed by HPLC (column: Lipopropak XL, Tosoh). The content of HDL cholesterol and non-HDL cholesterol is calculated according to the following calculation formula.
  • HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (HDL cholesterol peak area / sum of each peak)
  • non-HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (peak area of non-HDL cholesterol / sum of each peak)
  • Formulation Example 1 Hard Capsule Each standard bipartite hard gelatin capsule contains 100 mg of the powdered compound of Example 1, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg magnesium stearate. The unit capsule is manufactured by filling, and after washing, dried.
  • Formulation Example 3 Tablet According to conventional methods, 100 mg of the compound of Example 3, 0.2 mg colloidal silicon dioxide, 5 mg magnesium stearate, 275 mg microcrystalline cellulose, 11 mg starch and 98.8 mg Manufactured using lactose.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent LCAT activation action, and in particular, arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, coronary heart disease.
  • arteriosclerosis arteriosclerotic heart disease
  • coronary heart disease including acute coronary syndrome, heart failure, myocardial infarction, angina, cardiac ischemia, cardiovascular disorders and angiogenic restenosis), cerebrovascular disease (including stroke and cerebral infarction), peripheral vascular disease (peripheral arterial disease, Treatment of diabetic vascular complications), dyslipidemia, LCAT deficiency, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, diabetes, hypertension, metabolic syndrome, Alzheimer's disease, corneal opacity, or renal disease or It is useful as an active ingredient of prophylactic agents, particularly anti-arteriosclerotic agents.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用な式 ［式中、ｎは１又は２であり、Ｒ１は置換されてよいアリール基又は置換されてよいヘテロアリール基である。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。

Description

イミダゾピリジン誘導体
　本発明は、優れたレシチンコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（以下、ＬＣＡＴという）活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するイミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
　先進文明国では、高血圧症、脂質異常症、糖尿病などにより引き起こされる循環器疾患（例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等）が、大きな問題になっている。これら高血圧症、脂質異常症及び高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗脂質異常薬及び抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、α及びβ遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、及び、Ａ－ＩＩ拮抗剤等が、抗脂質異常薬として、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸誘導体、プロブコール、及び、フィブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン、スルホニル尿素類、メトフォルミン、グリタゾン類、及び、ＤＰＰ４阻害剤等が用いられている。これらの薬剤は、血圧及び血中の脂質又は血糖レベルの調節に寄与している。しかし、心疾患、脳血管疾患及び腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によっても、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれている。
　循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚の原因は、酸化低密度リポ蛋白（以下、ＬＤＬという）コレステロールの動脈壁中のマクロファージなどへの蓄積によるプラークの形成である（非特許文献１及び２）。このプラークは血液の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。
　血清リポ蛋白の濃度は、脂質異常症、動脈硬化症等の疾患と関連することが、多くの疫学的調査の結果より示されている（例えば、非特許文献３）。血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加、及び、高比重リポ蛋白（以下、ＨＤＬという）コレステロールの濃度の減少は、いずれも冠状動脈性疾患の危険因子である。
　末梢組織のコレステロールは、ＨＤＬにより引き抜かれ、ＨＤＬ上でＬＣＡＴによりエステル化されてコレステリルエステルとなる。ＬＣＡＴ活性の亢進は、マクロファージ中からのコレステロールの引き抜きを促進させる（例えば、非特許文献４及び５）。したがって、ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用であると考えられる。
　ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、ペプチド化合物（たとえば、非特許文献６）や、低分子としては、例えば、特許文献１に記載の化合物が知られている。
　ピラゾロピリジン骨格を有する化合物としては、特許文献２に記載の化合物が知られている。特許文献２には抗ＬＰＡ受容体作用が記載されているが、ＬＣＡＴ活性化作用は記載されていない。
ＷＯ２００８／００２５９１号パンフレット ＷＯ２０１２／０２８２４３号パンフレット
Ｒｏｓｓ，Ｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５年，第５７巻，第７９１－８０４頁 Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年，第２７２巻，第２０９６３－２０９６６頁 Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９０年，第８５巻，第１２３４－１２４１頁 Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｆ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６年，第１１６巻，第１４３５－１４４２頁 Ｙｖａｎ－Ｃｈａｒｖｅｔ，Ｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７年，第２７巻，第１１３２－１１３８頁 Ｉｗａｔａ，Ａ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１１年，第２１８巻，第３００－３０７頁
　現在知られているＬＣＡＴ活性化作用を有する化合物は、安全性及び有効性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたＬＣＡＴ活性化剤が切望されていた。
　本発明者らは、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、マクロファージより直接的にコレステロールの引き抜きを促進させることによる新しい抗動脈硬化薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するイミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　本発明は、優れたＬＣＡＴ活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するイミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬を提供する。
　すなわち、本発明は、
（１）式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ｒは、式（Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
｛式中、ｎは、１又は２の整数であり、
Ｒ１は、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）、又は、
置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である。｝で表される基であり、
Ｒ２は、水素原子又は水酸基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）ｎが１である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒ１が、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒ１が、置換されたアリール基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１－３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）Ｒ１が、置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）Ｒ１が、置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）～（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基若しくはピリダジニル基（当該置換基は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）Ｒ１が、トリフルオロメチル基で置換された、ピリジル基、ピリミジル基若しくはピラジニル基である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）Ｒ２が、水素原子である、（１）～（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４）７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
　７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
　７－ヒドロキシ－１－｛１－［２－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
　６－｛４－［７－ヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル、
　７－ヒドロキシ－１－｛１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
　７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
　１－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、及び、
　７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オンからなる群から選ばれる、（１３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１５）（＋）－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
　（＋）－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
　（＋）－７－ヒドロキシ－１－｛１－［２－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
　（＋）－７－ヒドロキシ－１－｛１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、及び、
　（＋）－１－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オンからなる群から選ばれる、（１３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１６）Ｒ２が、水酸基である、（１）～（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１７）６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、及び、
　６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オンからなる群から選ばれる、（１６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１８）（＋）－６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、及び、
　（＋）－６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オンからなる群から選ばれる、（１６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１９）Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２０）Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２１）Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２２）Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基若しくはピリダジニル基（当該置換基は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２３）Ｒ１が、トリフルオロメチル基で置換された、ピリジル基、ピリミジル基若しくはピラジニル基であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２４）Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２５）Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２６）Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２７）Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基若しくはピリダジニル基（当該置換基は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２８）Ｒ１が、トリフルオロメチル基で置換された、ピリジル基、ピリミジル基若しくはピラジニル基であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２９）イミダゾピリジン環の４位のトリフルオロメチル基と５位の水酸基がｃｉｓである、（１）～（２８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３０）旋光度が（＋）である、（１）～（１４）、（１６）、（１７）及び（１９）～（２８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３１）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（３２）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物、
（３３）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症の予防剤若しくは治療剤、
（３４）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、脂質異常症の予防剤若しくは治療剤、
（３５）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、
（３６）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、
（３７）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＬＣＡＴ活性化剤、
（３８）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、可逆的ＬＣＡＴ活性化剤、
（３９）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、抗動脈硬化剤、
（４０）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法、
（４１）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の予防若しくは治療のための方法、
（４２）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、動脈硬化症の予防若しくは治療のための方法、
（４３）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、脂質異常症の予防若しくは治療のための方法、
（４４）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための方法、
（４５）（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための方法、
（４６）動脈硬化症の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４７）脂質異常症の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４８）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、及び、
（４９）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（３０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩である。
　以下に、本発明の化合物（Ｉ）における置換基の定義を説明する。
　本願では、特に断りのない限り、互変異性体（アミド－イミド酸）のいずれの異性体も本願化合物（Ｉ）に含有され、本願では、便宜上、いずれの異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）で表される構造式、及び、それに対応する化学名で表す。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「アリール基」は、例えば、フェニル基又はナフチル基であり、好適には、フェニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、塩素原子である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり得、好適には、炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基（Ｃ１－３アルキル基）であり、より好適には、メチル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３－７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のような炭素数３～７個の環状飽和炭化水素基であり、好適には、炭素数３～６個の環状飽和炭化水素基（Ｃ３－６シクロアルキル基）であり、より好適には、シクロプロピル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－６アルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基であり得、好適には、前記「Ｃ１－３アルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ１－３アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３－７シクロアルコキシ基」は、前記「Ｃ３－７シクロアルキル基」が結合した酸素原子であり、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基又はシクロヘプチルオキシ基であり得、好適には、前記「Ｃ１－３アルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ１－３アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ２－７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１－６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基又はブトキシカルボニル基であり得、好適には、前記「Ｃ１－３アルコキシ基」が結合したカルボニル基（Ｃ２－４アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ジ（Ｃ１－６アルキル基）アミノ基」は、同一又は異なった２個の前記「Ｃ１－６アルキル基」が結合したアミノ基であり、好適には、ジメチルアミノ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ジ（Ｃ１－６アルキル基）アミノカルボニル基」は、前記「ジ（Ｃ１－６アルキル基）アミノ基」が結合したカルボニル基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい。）」は、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基又はチアジアゾリル基であり得、好適には、５員又は６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい。）であり、より好適には、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基又はチアゾリル基であり、更により好適には、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、更により好適には、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基又はチアジアゾリル基であり、特に好適には、ピリジル基、ピリミジル基又はピラジニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）は、塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。本発明において「その薬理上許容される塩」としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、リンゴ酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒から取り出して溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。特に断りのない限り、本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。
　本発明化合物（Ｉ）は、イミダゾピリジン環の４－５位において、幾何異性体が存在し、特に断りのない限り、シス体及びトランス体の両方が本発明に含まれる。例えば、両方の幾何異性体を製造し、それらの機器データを比較することにより、それぞれの構造を決定することができる。本発明において、４位のトリフルオロメチル基と５位の水酸基がｃｉｓであることが好ましい。
　本発明の化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
本発明の試験例１及び２におけるＬＣＡＴ活性化の５０％効果濃度（ＥＣ５０）を求めるため用量反応曲線
　以下に、本発明の化合物（Ｉ）及び本発明の化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物の代表的な製造方法について説明するが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
　製造法１
　製造法１は、化合物（ＩＩ）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式中、Ｒ及びＲ２は前記と同意義を示し、Ｒ３は水素原子又は式－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、水素原子、メチル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基を示す。）を示し、Ｒ４はメチル基又はエチル基を示す。
　（工程１）
　本工程は、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中又は溶媒の非存在下、加熱して縮合させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エタノール及び酢酸の混合溶媒である。
　本工程の反応温度は、通常、４０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１３０℃であり、より好適には、６０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応を促進するために、反応液を加熱する他に、マイクロ波を照射することもできる。
　本工程の反応時間は、通常、５分間乃至７２時間であり、好適には、１５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至３時間である。
　化合物（ＩＩＩ）のＲ５が、メチル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基の場合、上記反応により製造した化合物を、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６年，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載されている方法を用いて、水酸基の保護基を除去し、化合物（Ｉ）を製造することができる。
　製造法２
　本発明の化合物の中間体（ＩＩ）は、例えば次の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。
　（工程２－１）
　本工程は、化合物（ＩＶ）を、不活性溶媒中、塩基を用いて化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類；又は、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
　本工程に用いられる塩基としては、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基であり得、より好適には、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。
　本工程の反応温度は、好適には、－１０℃乃至１５０℃であり、より好適には、２０℃乃至１２０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、３０分間乃至１０時間であり、より好適には、１分間乃至４時間である。
　（工程２－２）
　本工程は、化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、金属触媒存在下、接触水素化することにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール若しくはグリセリンのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類若しくはエーテル類とアルコール類との混合溶媒であり、より好適には、エタノール若しくはメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
　本工程に用いられる金属触媒は、白金、パラジウム－活性炭素、パラジウム－活性炭素ジフェニルスルフィド複合体又はニッケルなどであり得、好適にはパラジウム－活性炭素又はパラジウム－活性炭素ジフェニルスルフィド複合体である。
　本工程に用いられる水素化剤は、水素ガス若しくはギ酸アンモニウムであり得、好適には水素ガスである。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、５℃乃至４０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至１０時間であり、より好適には、２０分間乃至２時間である。
　製造法３
　製造法３は、化合物（ＶＩＩＩ）から、本発明の化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、ｎは１又は２を示す。
　化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば参考例１及び２、又は、参考例９、１０、１１及び１２に記載の方法に準じて製造することができる。
　（工程４－１）
　本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）におけるＢｏｃ基を除去することにより、化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
　化合物（ＶＩＩＩ）におけるＢｏｃの除去に使用される試薬としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６年，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載されているＢｏｃの除去が可能な試薬などが挙げられる。
　本工程に用いられる溶媒は、好適には、メタノール若しくはエタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサンのようなエーテル類；ジクロロメタン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化アルキル類；酢酸エチルのようなエステル類；トルエンのような芳香族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、エーテル類又はハロゲン化アルキル類であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
　本工程に用いられる試薬は、好適には、塩酸又はトリフルオロ酢酸であり、より好適には、トリフルオロ酢酸である。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至５０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１０分間から６時間である。
　（工程３－２）
　本工程は、化合物（Ｉｂ）を、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類；又は、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；であり得、好適には、スルホキシド類であり、より好適には、ジメチルスルホキシドである。
　本工程に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン若しくは２，６－ルチジンなどの有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンである。
　本工程に用いられるアリール化剤若しくはヘテロアリール化剤は、式Ｒ１－Ｆ、式Ｒ１－Ｃｌ又は式Ｒ１－Ｂｒを有する化合物であり、好適には、式Ｒ１－Ｆ又は式Ｒ１－Ｃｌを有する化合物である（Ｒ１は前記と同意義を示す。）。
　本工程の反応温度は、好適には、２０℃乃至２００℃である。
　本工程の反応を促進するために、反応液を加熱する他に、マイクロ波を照射することもできる。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至１２０時間であり、より好適には１０分間乃至９６時間である。
　製造法４
　本発明の化合物の中間体（ＩＶ）のうち、式（ＩＶｃ）で表される化合物は、例えば次の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式中、ｎ、Ｒ１は前記と同意義を示す。
　（工程４－１）
　（ｉ）本工程は、化合物（ＩＶａ）を、パラジウム触媒の他にリガンド及び塩基存在下、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶｂ）を製造する工程である。
　本工程で使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基ならびに反応条件は、通常ブッフバルト・ハートウィッグ反応に使用される試薬および条件であれば特に限定されないが、例えば、Ａ．Ｒ．Ｍｕｃｉ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．２００２年，２１９巻，ｐ．１３１などに記載されている。
　本工程に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテルのようなエーテル類；又は、ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類であり、好適には、トルエンまたはジオキサンであり、より好適には、トルエンである。
　本工程に用いられるパラジウム触媒は、好適には、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はパラジウム（０）ジベンジリデンアセトンである。
　本工程で用いられるリガンドは、好適には、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）１，１’－ビナフチル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルであり、より好適には、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン又は２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）１，１’－ビナフチルである。
　本工程で用いられる塩基は、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ－ブトキシカリウムであり、より好適には、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウムである。
　本工程に用いられるアリール化剤若しくはヘテロアリール化剤は、式Ｒ１－Ｃｌ、式Ｒ１－Ｂｒ又は式Ｒ１－Ｉを有する化合物であり、好適には、式Ｒ１－Ｃｌ又は式Ｒ１－Ｂｒを有するである（Ｒ１は前記と同意義を示す。）。
　本工程の反応温度は、好適には２０℃乃至１５０℃であり、より好適には、５０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１時間乃至４時間である。
　（ｉｉ）或いは、本工程は、化合物（ＩＶａ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶｂ）を製造する工程である。
　本工程は、工程３－２と同様の条件で行うことができる。
　（工程４－２）化合物（ＩＶｂ）における水酸基をメタンスルホニル化することにより、化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、好適には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ハロゲン化アルキル類であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
　本工程に用いられる試薬は、好適には、メタンスルホニルクロリド又は無水メタンスルホン酸であり、より好適には、メタンスルホニルクロリドである。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至３０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１０分間から６時間である。
　上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その薬理上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の物質として単離され、精製される。本発明の化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより、製造することができる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
　各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、ラセミ混合物は、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィー等により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。又、ジアステレオ混合物は、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。又、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、全身的又は局所的に投与することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、又は坐剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、又は湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与する際の投与量は、その投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なる。例えば、経口投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を、１日当たり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。また、静脈内投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を１日あたり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
 
　以下、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、ヘキサンは、ｎ－ヘキサンを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＩＰＡは２－プロパノールを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示す。
　（参考例１）４－［７－ヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＷＯ２００５／９２８６４号パンフレットに記載された化合物、２１０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム－活性炭素（１００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、３．５時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のエタノール（３ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）混合溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（３１３μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８０分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２－０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（２２０ｍｇ、収率：７７％）を得た。
　1H-NMR (500Hz, DMSO-D6) δ: 10.30 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.21 (1H, s), 4.42 (1H, m), 4.19-4.01 (2H, m), 3.07 (1H, d, J=17Hz), 2.93-2.65 (2H, m), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 2.10-2.00 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.88-1.79 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.42 (9H, s)。
　（参考例２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　参考例１にて製造された４－［７－ヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ)の酢酸エチル－メタノール（１／１）（４ｍＬ）混合溶液を中性シリカゲルに吸着させ、減圧下、溶媒を留去して得られた粉末を、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９３／７、流速：１２ｍＬ／分］で３回に分けて精製し、目的化合物（１８８ｍｇ、収率：４７％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：５．０分）。
　（参考例３）１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　２－ブロモ－５－イソプロポキシピリジン（３．２５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシピペリジン（１．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（３．１８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）(６８９ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ)及び２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル(４６８ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ)を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後にろ過し、減圧下にて、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（２．６７ｇ、収率：７５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J=3Hz), 7.13 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 4.42-4.31 (1H, m), 3.98-3.84 (3H, m), 3.10-3.01 (2H, m), 2.03-1.94 (2H, m), 1.67-1.53 (2H, m), 1.48 (1H, d, J=4Hz), 1.30 (6H, d, J=6Hz)。
　（参考例４）１－｛１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　参考例３にて製造された１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール及びトリエチルアミン（２．６３ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて、塩化メタンスルホニル（１．２８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に氷水を加え、分液し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル、ヘキサンで順次洗浄して、合成中間体Ｂを得た。
　４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（６５１ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及び上記操作にて得られた合成中間体ＢのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム(２．２５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ)を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．７６ｇ、収率：３６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J=3Hz), 7.83 (1H, d, J=2Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz), 7.18 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.71 (1H, d, J=9Hz), 4.47-4.30 (3H, m), 4.28-4.17 (1H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.29-2.20 (2H, m), 2.09-1.97 (2H, m), 1.32 (6H, d, J=6Hz)。
　（参考例５）１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　５－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．７１ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシピペリジン（１．２０ｇ、１１．９ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（２．９０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、減圧下にて、得られた有機相の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０/３０－０/１０００（グラジェント）]で精製して、標記化合物（１．９５ｇ、収率：８４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.42 (2H, s), 4.06-3.96 (1H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 3.26-3.17 (2H, m), 2.08-2.00 (2H, m), 1.77-1.67 (2H, m), 1.56-1.53 (1H, m)。
　（参考例６）１－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの代わりに、参考例５にて製造された１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－オール（１．９２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４と同様に反応を行い、標記化合物（１．０７ｇ、収率：４３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (2H, s), 8.60 (1H, s), 8.00 (1H, s), 4.57-4.47 (1H, m), 4.22 (2H, d, J=14Hz), 3.08 (2H, t, J=12Hz), 2.14-1.96 (4H, m)。
　（参考例７）１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　２－ブロモ－５－イソプロポキシピリジンの代わりに、２－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、第５３巻、第８４２１－８４３９頁に記載された化合物、２．８５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３と同様に反応を行い、標記化合物（２．１１ｇ、収率：６８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J=3Hz), 7.30 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 6.39 (1H, t, J=74Hz), 4.06-3.98 (2H, m), 3.97-3.88 (1H, m), 3.21-3.11 (2H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.64-1.51 (3H, m)。
　（参考例８）１－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの代わりに、参考例７にて製造された１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－オール（１．９１ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４と同様に反応を行い、標記化合物（４４７ｍｇ、収率：２５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.09 (1H, d, J=3Hz), 7.83 (1H, d, J=2Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz), 7.37 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.71 (1H, d, J=9Hz), 6.43 (1H, t, J=74Hz), 4.52-4.43 (2H, m), 4.33-4.22 (1H, m), 3.06-2.95 (2H, m), 2.29-2.20 (2H, m), 2.05-1.92 (2H, m)。
　（参考例９）３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの代わりに、３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４と同様に反応を行い、標記化合物（７．５４ｇ、収率：７７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.81 (1H, d, J=2Hz), 7.51 (1H, d, J=2Hz), 4.84-4.79 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J=12Hz, 6Hz), 3.76-3.63 (3H, m), 2.57-2.48 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.49 (9H, s)。
　（参考例１０）化合物Ａ－１、及び、化合物Ａ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
及び、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　参考例９にて製造された３－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム－活性炭素（５５０ｍｇ）のメタノール（１１０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、３時間攪拌した。セライトろ過後、減圧下にて、溶媒を留去して得られた残渣のエタノール（４５ｍＬ）溶液に、酢酸（１５ｍＬ）及び４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル（５．１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：（ｉ）ヘキサン／酢酸エチル＝２５／７５－０／１００（グラジェント）、（ｉｉ）酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９７／３（グラジェント）］で精製し、先に溶出する化合物Ａ－１（２ｇ、収率：４２％）、及び、後に溶出する化合物Ａ－２（１．７７ｇ、３７％）をそれぞれ得た。
　化合物Ａ－１：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 (1H, s), 7.73-7.71 (1H, m), 7.32 (1H, s), 5.07-4.94 (1H, m), 3.79-3.69 (1H, m), 3.61-3.54 (1H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 3.11 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 2.37-2.28 (2H, m), 1.41-1.39 (9H, m)。
　化合物Ａ－２：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.33 (1H, s), 5.09-5.04 (1H, m), 3.71-3.66 (1H, m), 3.49-3.31 (3H, m), 3.09 (1H, d, J=17Hz), 2.78 (1H, d, J=17Hz), 2.39-2.13 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m)。
　（参考例１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　参考例１０にて製造された化合物Ａ－１（２．７２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ)の酢酸エチル溶液をシリカゲルに吸着させ、減圧下にて、溶媒を留去して得られた粉末をフラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、流速：１２ｍＬ／分］で精製し、目的化合物（１．１９ｇ、収率：４３％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：４．６分）。
　（参考例１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　参考例１０にて製造された化合物Ａ－２（２．４９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ)の酢酸エチル、及び、メタノール混合溶液をシリカゲルに吸着させ、減圧下にて、溶媒を留去して得られた粉末をフラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９５／５、流速：１２ｍＬ／分］で精製し、目的化合物（８２０ｍｇ、収率：３３％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：４．２分）。
　（実施例１）７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　参考例１にて製造された４－［７－ヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、反応液の溶媒を留去して、得られた残渣のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２６μＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４４．６μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２－０／１０（グラジェント）］で精製し、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２－０／１０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（５３．５ｍｇ、収率：４８％）を得た。
　1H-NMR (500Hz, DMSO-d6) δ: 10.31 (1H, s), 8.45-8.38 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J=10Hz 3Hz), 7.79 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10Hz), 4.71-4.55 (3H, m), 3.09 (1H, d, J=17Hz), 2.97 (2H, m), 2.79 (1H, d, J=17Hz), 2.21-2.12 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.74 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例２）（＋）－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例１にて製造された７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン（４８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル－メタノール（１／１）（８ｍＬ）混合溶液を中性シリカゲルに吸着させ、減圧下、溶媒を留去して得られた粉末を、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１２ｍＬ／分］で精製し、標記化合物（２３３ｍｇ、収率：４９％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：７．６分）；
　[α]D 25 = +31°(DMF, c=0.970)。
　（実施例３）７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　参考例１にて製造された４－［７－ヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を０℃で加え、室温下、１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに滴下し、生じた沈殿をろ取して、固体（８１３ｍｇ）を得た。
　上記操作にて得られた固体の一部（１００ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０３μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（４４．３μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、生じた固体をろ取し、標記化合物（７３．０ｍｇ、収率：６７％）を得た。
　1H-NMR (500Hz, DMSO-d6) δ: 10.31 (1H, s), 8.53-8.49 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.26 (1H, s), 4.77-4.59 (3H, m), 3.14-3.02 (2H, m), 3.09 (1H, d, J=17Hz), 2.79 (1H, d, J=17Hz), 2.25-2.03 (2H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.86-1.75 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例４）（＋）－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例３にて製造された７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン（４２０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル－メタノール（１／１）（１６ｍＬ）混合溶液を中性シリカゲルに吸着させ、減圧下、溶媒を留去して得られた粉末を、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１２ｍＬ／分］で６回に分けて精製し、標記化合物（１４１ｍｇ、収率：２２％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：５．６分）；
　[α]D 25 = +38°(DMF, c=1.01)。
　（実施例５）１－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに、３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４６．９μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様に反応を行い、標記化合物（７２．０ｍｇ、収率：６２％）を得た。
　1H-NMR (500Hz, DMSO-d6) δ: 10.31 (1H, s), 8.59-8.56 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=2Hz), 7.83 (1H, s), 7.25 (1H, s), 4.55 (1H, m), 4.27-4.13 (2H, m), 3.09 (1H, d, J=17Hz), 2.98 (2H, m), 2.78 (1H, d, J=17Hz), 2.27-2.15 (2H, m), 2.03-1.87 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+。
　（実施例６）７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール（７５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００/０－８０/２０]で精製して、標記化合物（７８ｍｇ、収率：６８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.34 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.29 (1H, s), 4.65-4.55 (1H, m), 4.15-4.03 (2H, m), 3.48-3.35 (2H, m), 3.09 (1H, d, J=16Hz), 2.78 (1H, d, J=16Hz), 2.27-2.15 (1H, m), 2.02-1.90 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+。
　（実施例７）７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾールの代わりに、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール（１０８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６と同様に反応を行い、標記化合物（４３ｍｇ、収率：２６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.33 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.28 (1H, s), 4.60-4.50 (1H, m), 4.11-4.00 (2H, m), 3.29-3.05 (3H, m), 2.78 (1H, d, J=16Hz), 2.21-2.10 (2H, m), 2.00-1.82 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+。
　（実施例８）７－ヒドロキシ－１－｛１－［２－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾールの代わりに、４－クロロ－２－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１３８ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６と同様に反応を行い、標記化合物（１２９ｍｇ、収率：７１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.32 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.16 (1H, s), 4.66-4.55 (1H, m), 3.37-2.88 (6H, m), 2.79 (1H, d, J=17Hz), 2.22-1.70 (4H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+。
　（実施例９）（＋）－７－ヒドロキシ－１－｛１－［２－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　参考例２にて製造された化合物（２．１５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を、ジエチルエーテル（９０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）の混合溶媒に０℃で滴下し、室温にて３時間攪拌した。生じた固体をろ取して、トリフルオロ酢酸塩化合物（２．３６ｇ）を得た。
　得られたトリフルオロ酢酸塩化合物（２２０ｍｇ）及び４－クロロ－２－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＷＯ２０１０／１３４４７８号パンフレットに記載された化合物、１８０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、減圧下にて、得られた有機相の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０/５０－０/１００]で精製して、標記化合物（２０５ｍｇ、収率：７９％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：４．６分）；
　[α]D 25 = +32°(DMF, c=0.996)。
　（実施例１０）７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾールの代わりに、３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（４８．０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６と同様に反応を行い、標記化合物（１２ｍｇ、収率：１１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.33 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=10Hz), 7.80 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=10Hz), 7.28 (1H, s), 4.79-4.58 (3H, m), 3.15-3.01 (3H, m), 2.79 (1H, d, J=17Hz), 2.23-2.03 (2H, m), 2.01-1.93 (1H, m), 1.86-1.74 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例１１）６－｛４－［７－ヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾールの代わりに、６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（５７．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６と同様に反応を行い、標記化合物（４６ｍｇ、収率：３９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.33 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.28 (1H, s), 4.96-4.56 (3H, m), 3.20-3.04 (3H, m), 2.79 (1H, d, J=17Hz), 2.23-2.14 (1H, m), 2.14-2.00 (1H, m), 2.00-1.92 (1H, m), 1.84-1.71 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。
　（実施例１２）７－ヒドロキシ－１－｛１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　参考例４にて製造された１－｛１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン(０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ)及び１０％パラジウム－活性炭素（０．２５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、酢酸（パスツールピペット３滴）を加え、水素雰囲気下、１時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のエタノール（９ｍＬ）及び酢酸（３ｍＬ）混合溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（３１３μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（５４６ｍｇ、収率：４９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.32 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=3Hz), 7.79 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.23 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 4.53-4.27 (4H, m), 3.09 (1H, d, J=16Hz), 2.81-2.66 (3H, m), 2.18-2.00 (2H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.84-1.72 (1H, m), 1.23 (6H, d, J=6Hz)；
　MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+。
　（実施例１３）（＋）－７－ヒドロキシ－１－｛１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例１２にて製造された７－ヒドロキシ－１－｛１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン（５０６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル－メタノール（１／１）（５ｍＬ）混合溶液を中性シリカゲルに吸着させ、減圧下、溶媒を留去して得られた粉末を、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、流速：１２ｍＬ／分］で３回に分けて精製し、標記化合物（２４０ｍｇ、収率：４７％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：７．８分）；
　[α]D 25 = +17°(DMF, c=0.890)。
　（実施例１４）７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例６にて製造された１－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン(１．０７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ)及び１０％パラジウム－活性炭素（６４０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下、６時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のエタノール（３０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）混合溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（１．５０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。減圧下にて、溶媒を留去し、酢酸エチル及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０/６０－０/１００（グラジェント）]で精製して、標記化合物（３４２ｍｇ、収率：２８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.33 (1H, s), 8.68 (2H, s), 7.83 (1H, s), 7.26 (1H, s), 4.62-4.52 (1H, m), 4.22 (2H, t, J=16Hz), 3.13-2.97 (3H, m), 2.79 (1H, d, J=17Hz), 2.22-2.10 (2H, m), 1.97-1.81 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例１５）１－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例８にて製造された１－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン(４４７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ)及び１０％パラジウム－活性炭素（０．１５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、酢酸（パスツールピペット３滴）を加え、水素雰囲気下、１時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のエタノール（９ｍＬ）及び酢酸（３ｍＬ）混合溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（３１３μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：（ｉ）ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）、（ｉｉ）酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１９５ｍｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=3Hz), 7.78 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.24 (1H, s), 7.06 (1H, t, J=74Hz), 6.95 (1H, d, J=9Hz), 4.58-4.38 (3H, m), 3.09 (1H, d, J=17Hz), 2.92-2.74 (3H, m), 2.19-1.97 (2H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.82-1.69 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+。
　（実施例１６）（＋）－１－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例１５にて製造された１－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン（１９０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（４ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、減圧下、結晶が析出するまで濃縮した。得られた残渣にメタノール（４ｍＬ）を加え、加温した溶液を中性シリカゲルに吸着させ、減圧下、溶媒を留去して得られた粉末を、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８５／１５、流速：１２ｍＬ／分］で３回に分けて精製し、更に、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８５／１５、流速：１２ｍＬ／分］で精製して、標記化合物（７９．５ｍｇ、収率：４２％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９８％以上（保持時間：４．９分）；
　[α]D 25 = +22°(DMF, c=0.943)。
　（実施例１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　４－［７－ヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、参考例１１にて製造された化合物を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（１０９ｍｇ、収率：８３％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：６．４分）
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.39 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.40 (1H, s), 5.26-5.23 (1H, m), 4.07-4.02 (1H, m), 3.96-3.90 (1H, m), 3.74-3.68 (2H, m), 3.12 (1H, d, J=17Hz), 2.80 (1H, d, J=17Hz), 2.58-2.46 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+。
　（実施例１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１７に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（９９ｍｇ、収率：７５％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：５．４分）
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, s), 8.41 (1H, brs), 7.82 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.38 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 5.52-5.16 (1H, m), 4.00-3.95 (1H, m), 3.87-3.80 (1H, m), 3.65-3.56 (2H, m), 3.45 (1H, brs), 3.12 (1H, d, J=16Hz), 2.79 (1H, d, J=16Hz), 2.55-2.45 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+。
　（実施例１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　４－［７－ヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、参考例１２にて製造された化合物を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（８９ｍｇ、収率：６６％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：６．７分）
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.39 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.17 (1H, brs), 7.67 (1H, s), 7.38 (1H, s), 5.32-5.26 (1H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.88-3.68 (3H, m), 3.13 (1H, d, J=17Hz), 2.80 (1H, d, J=17Hz), 2.58-2.30 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+。
　（実施例２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１９に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（９９ｍｇ、収率：７５％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：５．６分）
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.39 (1H, s), 8.43 (1H, brs), 7.83 (1H, d, J=9Hz, 2Hz), 7.62 (1H, s), 7.38 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=9Hz), 5.29-5.23 (1H, m), 3.96-3.92 (1H, m), 3.79-3.53 (3H, m), 3.13 (1H, d, J=17Hz), 2.80 (1H, d, J=17Hz), 2.56-2.29 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+。
　（実施例２１）１－｛１－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾールの代わりに、４－クロロ－２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６と同様に反応を行い、標記化合物（７１ｍｇ、収率：５８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.28 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.06 (1H, s), 4.63-4.35 (1H, m), 3.07-2.87 (3H, m), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 2.13-1.66 (7H, m), 0.97-0.89 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+。
　（参考例１５）
　水素化ナトリウム（６３％、５．１３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）懸濁液に、室温で２－トリエチルシリルオキシ酢酸エチル（文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００８年、第７３巻、第６２６８－６２７８頁に記載された化合物、１８．４ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）、及び、エタノール（０．１４８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を加え、続いて、トリフルオロ酢酸エチル（１５．０７ｍＬ、１２６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加え、５分間攪拌した後、８０℃にて３０分間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去して、油状粗生成物（２３．６ｇ）を得た。
　（参考例１６）４－［６，７－ジヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　４－（４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＷＯ２００５／９２８６４号パンフレットに記載された化合物、６．２ｇ、２１ｍｍｏｌ)、及び、１０％パラジウム－活性炭素（１ｇ）のメタノール（１８０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、５．５時間攪拌した。セライトろ過後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて生じた粉末をろ別し、さらに減圧下、ろ液の溶媒を留去して、合成中間体（５．４ｇ）を得た。
　上記操作にて得られた合成中間体の一部（２ｇ）、及び、参考例１５にて製造された油状粗生成物の一部（７．１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）、及び、酢酸（１０ｍＬ）の混合溶液を、８０℃にて５．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に、酢酸エチル、及び、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１００／０－８５／１５］で精製し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：（ｉ）ヘキサン／酢酸エチル＝２５／７５－０／１００（グラジェント）、（ｉｉ）酢酸エチル／メタノール＝９７／３（グラジェント）］で精製し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９５／５（グラジェント）］で精製して、標記化合物（２８０ｍｇ、収率：８．９％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.31 (1H, s), 5.80 (1H, d, J=4Hz), 4.52-4.41 (2H, m), 4.21-3.99 (2H, m), 2.92-2.61 (2H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 2.01-1.88 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.69-1.54 (1H, m), 1.42 (9H, s)。
　（実施例２２）６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　参考例１６にて製造された４－［６，７－ジヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６５ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液に、室温にて、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え粉末化し、溶媒をデカンテーションにより除去して、合成中間体を得た。
　上記操作にて得られた合成中間体のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１４２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２９ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した後、そのまま終夜放置した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．２８ｇ、収率：９５％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.39 (1H, s), 8.52-8.50 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.36 (1H, s), 5.83 (1H, d, J=4Hz), 4.76-4.60 (3H, m), 4.51-4.46 (1H, m), 3.14-2.99 (2H, m), 2.24-2.16 (1H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.97-1.90 (1H, m), 1.84-1.70 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+。
　（実施例２３）（＋）－６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例２２にて製造された６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン（０．２８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル、及び、メタノール混合溶液をシリカゲルに吸着させ、減圧下にて、溶媒を留去し、得られた粉末をフラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０、流速：１２ｍＬ／分］で精製して、標記化合物（１０７ｍｇ、収率：３８％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝５０／５０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％（保持時間：１０．６分）；
　[α]D 25 = +48°(DMF, c=1.00)。
　（実施例２４）６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．２２ｇ、収率：８６％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=3Hz), 7.80 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.78 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=9Hz), 5.80 (1H, d, J=4Hz), 4.70-4.56 (3H, m), 4.51-4.47 (1H, m), 3.04-2.89 (2H, m), 2.22-2.14 (1H, m), 2.10-1.98 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.77-1.64 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+。
　（実施例２５）（＋）－６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　実施例２４にて製造された６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン（０．２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、及び、メタノール（１ｍＬ）混合溶液をシリカゲル（３ｇ）に吸着させ、減圧下にて、溶媒を留去し、得られた粉末をフラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝８０／２０、流速：１２ｍＬ／分］で精製して、標記化合物（９６ｍｇ、収率：４４％、光学活性体）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝５０／５０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％（保持時間：８．３分）；
　[α]D 25 = +45°(DMF, c=0.958)。
　（試験例１）ＬＣＡＴ活性の測定（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　密度勾配遠心分離を行い、健常人の血漿よりＨＤＬ３からなる画分（１．１２５＜比重＜１．２１０ｇ／ｍＬ）を得た。得られた画分をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で透析して、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用した。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。１ｍｇ／ｍＬのＨＤＬ３を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとした。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサンとイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定した。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定した。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000048
　式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
　Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
　Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
　Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
　ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。
　表１
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物　　　　　　　　　　　　　　　ＥＣ５０（μＭ）
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　０．１３
実施例２の化合物　　　　　　　　　　　　０．０６９
実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　０．０９２
実施例４の化合物　　　　　　　　　　　　０．０４９
実施例５の化合物　　　　　　　　　　　　０．６９
実施例６の化合物　　　　　　　　　　　　０．４６
実施例７の化合物　　　　　　　　　　　　０．７１
実施例８の化合物　　　　　　　　　　　　０．０５４
実施例９の化合物　　　　　　　　　　　　０．０４８
実施例１０の化合物　　　　　　　　　　　０．４６
実施例１１の化合物　　　　　　　　　　　０．１２
実施例１２の化合物　　　　　　　　　　　０．３９
実施例１３の化合物　　　　　　　　　　　０．２６
実施例１４の化合物　　　　　　　　　　　０．１４
実施例１５の化合物　　　　　　　　　　　０．２７
実施例１６の化合物　　　　　　　　　　　０．２１
実施例１７の化合物　　　　　　　　　　　１．４４
実施例１８の化合物　　　　　　　　　　　０．５２
実施例１９の化合物　　　　　　　　　　　０．３９
実施例２０の化合物　　　　　　　　　　　０．１４
実施例２１の化合物　　　　　　　　　　　０．１４
実施例２２の化合物　　　　　　　　　　　０．０３４
実施例２３の化合物　　　　　　　　　　　０．０１５
実施例２４の化合物　　　　　　　　　　　０．０６５
実施例２５の化合物　　　　　　　　　　　０．０２６
――――――――――――――――――――――――――――――。
　以上より、本発明化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。
　（試験例２）ＬＣＡＴ活性の測定（血漿）
　ヒト、カニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿を、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用する。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製する。各血漿５μＬとＰＢＳ４５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとする。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止する。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固する。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開する。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定する。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定する。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000049
　式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
　Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
　Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
　Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
　ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。
　（試験例３）ＬＣＡＴ活性の測定（Ｅｘ　ｖｉｖｏ）
　被検薬を投与したカニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿中のＬＣＡＴ活性を測定する。各血漿２５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．２６ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度２ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、全量を４０μＬとする。この混合物を３７℃で１時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止する。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固する。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開する。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定する。投与前のＬＣＡＴ活性と比較し、各時点でのＬＣＡＴ活性化の変化率を算出する。
　（試験例４）カニクイサル薬効試験
　被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）－Ｔｗｅｅｎ　８０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、カニクイサルに、１又は７日間経口投与した。投与１又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得た。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール－Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定した。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｋＸＬ、東ソー製）によって分析した。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。
　ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　投与前に比べて１０ｍｇ／ｋｇ１回投与後のＨＤＬの上昇率（％）を、投与前及び投与後２４時間のＡＵＣから求め、その結果を表２に示す。
　表２
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物　　　　　　　　　　　　１回投与後のＨＤＬの上昇率
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例２の化合物　　　　　　　　　　　　　８９７
実施例４の化合物　　　　　　　　　　　　１０９３
実施例２３の化合物　　　　　　　　　　　　５２１
――――――――――――――――――――――――――――――。
　（試験例５）ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウス薬効試験
　被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ－Ｔｗｅｅｎ　８０混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスに、１、４又は７日間経口投与する。投与１、４又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得る。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール－Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定する。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｋＸＬ、東ソー製）によって分析する。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出する。
　ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　以上のように、本発明の化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を示し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。

　（製剤例１）ハ－ドカプセル剤
　標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト－ス、５０ｍｇのセルロ－ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例２）ソフトカプセル剤
　消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ－ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例３）錠剤
　常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ－ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト－スを用いて製造する。
　なお、所望により、剤皮を塗布する。
　（製剤例４）懸濁剤
　５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト－ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。
　（製剤例５）注射剤　１．５重量％の実施例６の化合物を、１０重量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、特に、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（急性冠症候群、心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（末梢動脈疾患、糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、ＬＣＡＴ欠損症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、糖尿病、高血圧症、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、角膜混濁、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
 

Claims (49)

  1. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒは、式（Ｘ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ｛式中、ｎは、１又は２の整数であり、
    Ｒ１は、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）、又は、
    置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である。｝で表される基であり、
    Ｒ２は、水素原子又は水酸基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　ｎが１である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　Ｒ１が、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｒ１が、置換されたアリール基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１－３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｒ１が、置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｒ１が、置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基若しくはピリダジニル基（当該置換基は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 　Ｒ１が、トリフルオロメチル基で置換された、ピリジル基、ピリミジル基若しくはピラジニル基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. 　Ｒ２が、水素原子である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 　７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
    　７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
    　７－ヒドロキシ－１－｛１－［２－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
    　６－｛４－［７－ヒドロキシ－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル、
    　７－ヒドロキシ－１－｛１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
    　７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
    　１－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、及び、
    　７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オンからなる群から選ばれる、請求項１３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  15. 　（＋）－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
    　（＋）－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
    　（＋）－７－ヒドロキシ－１－｛１－［２－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、
    　（＋）－７－ヒドロキシ－１－｛１－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、及び、
    　（＋）－１－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オンからなる群から選ばれる、請求項１３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  16. 　Ｒ２が、水酸基である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  17. 　６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、及び、
    　６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オンからなる群から選ばれる、請求項１６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  18. 　（＋）－６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オン、及び、
    　（＋）－６，７－ジヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－オンからなる群から選ばれる、請求項１６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  19. 　Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  20. 　Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  21. 　Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  22. 　Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基若しくはピリダジニル基（当該置換基は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  23. 　Ｒ１が、トリフルオロメチル基で置換された、ピリジル基、ピリミジル基若しくはピラジニル基であり、Ｒ２が、水素原子であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  24. 　Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  25. 　Ｒ１が、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  26. 　Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  27. 　Ｒ１が、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基若しくはピリダジニル基（当該置換基は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  28. 　Ｒ１が、トリフルオロメチル基で置換された、ピリジル基、ピリミジル基若しくはピラジニル基であり、Ｒ２が、水酸基であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  29. 　イミダゾピリジン環の４位のトリフルオロメチル基と５位の水酸基がｃｉｓである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  30. 　旋光度が（＋）である、請求項１～１４、１６、１７及び１９～２８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  31. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  32. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物。
  33. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症の予防剤若しくは治療剤。
  34. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、脂質異常症の予防剤若しくは治療剤。
  35. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤。
  36. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤。
  37. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＬＣＡＴ活性化剤。
  38. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、可逆的ＬＣＡＴ活性化剤。
  39. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、抗動脈硬化剤。
  40. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法。
  41. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の予防若しくは治療のための方法。
  42. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、動脈硬化症の予防若しくは治療のための方法。
  43. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、脂質異常症の予防若しくは治療のための方法。
  44. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための方法。
  45. 　請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための方法。
  46. 　動脈硬化症の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  47. 　脂質異常症の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  48. 　血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  49. 　血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
PCT/JP2014/082945 2013-12-13 2014-12-12 イミダゾピリジン誘導体 WO2015087996A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-258010 2013-12-13
JP2013258010 2013-12-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015087996A1 true WO2015087996A1 (ja) 2015-06-18

Family

ID=53371293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/082945 WO2015087996A1 (ja) 2013-12-13 2014-12-12 イミダゾピリジン誘導体

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015087996A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016199877A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体の結晶
US10137122B2 (en) 2012-10-12 2018-11-27 The Broad Institute, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US11203601B2 (en) 2017-04-05 2021-12-21 The Broad Institute, Inc. Tricyclic compounds as glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002591A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
JP2013536807A (ja) * 2010-09-02 2013-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピリジノン誘導体
WO2013187462A1 (ja) * 2012-06-14 2013-12-19 第一三共株式会社 ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002591A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
JP2013536807A (ja) * 2010-09-02 2013-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピリジノン誘導体
WO2013187462A1 (ja) * 2012-06-14 2013-12-19 第一三共株式会社 ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10137122B2 (en) 2012-10-12 2018-11-27 The Broad Institute, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US11052080B2 (en) 2012-10-12 2021-07-06 The Broad Institute, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2016199877A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体の結晶
US10138240B2 (en) 2015-06-11 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystal of 5-hydroxy-4-(trifluoromethyl)pyrazolopyridine derivative
US11203601B2 (en) 2017-04-05 2021-12-21 The Broad Institute, Inc. Tricyclic compounds as glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors and uses thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115461334B (zh) 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
EP2862861B1 (en) Piperidinylpyrazolopyridine derivative
JP6465813B2 (ja) ５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体
CN114585622B (zh) 作为nsd2抑制剂和抗癌剂的哌啶基-甲基-嘌呤胺
EP3971190A1 (en) Heterocycle-fused pyrimidine derivative and use thereof
JP2012532916A (ja) 特に睡眠障害及び薬物中毒の治療に適したスピロアミノ化合物
WO2015087996A1 (ja) イミダゾピリジン誘導体
WO2015087995A1 (ja) シクロアルキル又はヘテロシクリルピラゾロピリジン誘導体
EP2448584B1 (en) Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
WO2015111545A1 (ja) 縮合ピラゾール誘導体
JP6619809B2 (ja) ５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体の結晶
JP2015113323A (ja) ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体の結晶

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14869782

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14869782

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP