WO2012057248A1 - ナフチリジン誘導体 - Google Patents

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WO2012057248A1
WO2012057248A1 PCT/JP2011/074763 JP2011074763W WO2012057248A1 WO 2012057248 A1 WO2012057248 A1 WO 2012057248A1 JP 2011074763 W JP2011074763 W JP 2011074763W WO 2012057248 A1 WO2012057248 A1 WO 2012057248A1
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substituted
unsubstituted
ring
carbocyclic
alkyl
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PCT/JP2011/074763
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恭典 三岡
雄二 郡山
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an inhibitory effect on amyloid ⁇ production and useful as a therapeutic agent for diseases induced by production, secretion and / or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • Alzheimer's disease In the brain of Alzheimer's disease patients, insoluble spots (senile plaques) in which a peptide consisting of about 40 amino acids called amyloid ⁇ protein accumulates outside the nerve cells are widely observed. It is thought that Alzheimer's disease develops when this senile plaque kills nerve cells, and amyloid ⁇ protein degradation accelerators, amyloid ⁇ vaccines, and the like have been studied as therapeutic agents for Alzheimer's disease.
  • Secretase is an enzyme that cleaves a protein called amyloid ⁇ precursor protein (APP) in cells to produce amyloid ⁇ protein.
  • the enzyme responsible for the N-terminal generation of amyloid ⁇ protein is called ⁇ -site APP-cleaving enzyme 1, BACE1, and inhibiting this enzyme suppresses amyloid ⁇ protein production and treats Alzheimer's disease It can be considered as an agent.
  • Patent Documents 1 and 8 to 19 describe BACE1 inhibitors, all of which have a structure different from that of the compound of the present invention.
  • Patent Documents 2 to 7 and Non-Patent Documents 1 to 3 describe that compounds similar in structure to the present invention have NOS inhibitory activity, HSP90 inhibitory activity, and melanocortin 4 receptor binding activity, respectively.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an amyloid ⁇ production inhibitory action.
  • the present invention more preferably provides a novel compound having a BACE1 inhibitory action and a medicament containing the same.
  • the present invention relates to the following.
  • Ring Z is a substituted or unsubstituted pyridine or a substituted or unsubstituted carbocycle
  • Ring A is a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring
  • ring A is Wherein ring A ′ and ring B are each independently a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring
  • L 1 and L 2 are each independently a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene or substituted or unsubstituted alkynylene
  • R 8 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynylene
  • Ring A is Wherein ring A ′ and ring B are each independently a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, L 1 and L 2 are each independently a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene or substituted or unsubstituted alkynylene, R 8 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or substituted or unsubstituted acyl; R 9 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted or unsubstituted acyl; R 9 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alken
  • Ring A is Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to (3) above.
  • ring A ′ is substituted or unsubstituted benzene or substituted or unsubstituted pyridine
  • ring B is substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrimidine or substituted or unsubstituted pyrazine, (3) or the compound according to (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a method for inhibiting BACE1 activity comprising administering the compound according to any one of (1) to (8) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound according to the present invention has BACE1 inhibitory activity and is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases (such as Alzheimer's disease) induced by the production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkoxy includes
  • alkyl refers to a linear or branched alkyl having 1 to 15 carbon atoms, such as 1 to 10 carbon atoms, such as 1 to 6 carbon atoms, such as 1 to 3 carbon atoms.
  • Alkoxy "halogenoalkyl”, “halogenoalkoxy”, “hydroxyalkoxy”, “alkoxycarbonyl”, “halogenoalkoxycarbonyl”, “alkylamino”, “aminoalkyl”, “alkoxyalkoxy”, “alkoxyalkenyloxy” , “Alkylcarbamoyl”, “hydroxyalkylcarbamoyl”, “alkoxyimino”, “alkylthio”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfonylamino”, “alkylsulfonylalkylamino”, “alkylsulfonylimino”, “alkylsulfinylamino” , “Alkylsulfinylalkylamino”, “alkylsulfinylimino”, “alkylsulfamoyl”, “alkylsulfinyl”, “carbocyclic alkyl”, “carbocycl
  • the substituted or unsubstituted alkyl may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • the substituent group ⁇ is halogen, hydroxy, alkoxy, halogenoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, imino, hydroxyimino, alkoxyimino, alkylthio, Carbamoyl, alkylcarbamoyl, hydroxyalkylcarbamoyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonylamino, alkylsulfonylalkylamino, alkylsulfonylimino, alkylsulfinylamino, alkylsulfinylalkylamino, alkylsulfinylimino, cyano, nitro, carbon Cyclic and heterocyclic groups (where each carbo,
  • Substituents of “substituted or unsubstituted alkoxy”, “substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl”, “substituted or unsubstituted alkylthio”, “substituted or unsubstituted alkylsulfinyl”, “substituted or unsubstituted alkylsulfonyl” Includes one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • halogenoalkyl examples include trifluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl and the like.
  • Alkylidene includes the above-mentioned divalent group of “alkyl” and includes, for example, methylidene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene and the like.
  • Alkenyl is a straight chain having 2 to 15 carbon atoms, such as 2 to 10 carbon atoms, such as 2 to 6 carbon atoms, such as 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. Or includes branched alkenyl.
  • Alkynyl includes straight-chain or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, for example, 2 to 8 carbon atoms, for example 3 to 6 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. . Specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like are included. These may further have a double bond at an arbitrary position.
  • alkenyl part of “alkenyloxy”, “alkenyloxycarbonyl”, “alkoxyalkenyloxy”, “alkenylthio”, “alkenylsulfinyl”, “alkenylsulfonyl” and “alkenylamino” is the same as the above “alkenyl”.
  • alkynyl part of “alkynyloxy”, “alkynyloxycarbonyl”, “alkoxyalkynyloxy”, “alkynylthio”, “alkynylamino”, “alkynylsulfinyl”, “alkynylsulfonyl” is the same as the above “alkynyl”.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkenyl” and “substituted or unsubstituted alkynyl” in Ak include halogen, hydroxy, alkoxy, halogenoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, Alkoxycarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, imino, hydroxyimino, alkoxyimino, alkylthio, carbamoyl, alkylcarbamoyl, hydroxyalkylcarbamoyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonylamino, alkylsulfonylalkylamino, alkylsulfonyl Imino, alkylsulfinylamino, alkylsulfinyl, al
  • halogen hydroxy, alkoxy, halogenoalkoxy, hydroxyalkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, alkylthio, carbamoyl, alkylcarbamoyl, cyano and nitro It is a group. More preferred is alkoxy.
  • substituents of “substituted or unsubstituted amino”, “substituted or unsubstituted carbamoyl”, “substituted or unsubstituted thiocarbamoyl” and “substituted or unsubstituted sulfamoyl” include alkyl, acyl, hydroxy, alkoxy, Examples thereof include 1 to 2 groups selected from alkoxycarbonyl, carbocyclic group, heterocyclic group and the like.
  • “Acyl” includes formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, carbocyclic carbonyl and heterocyclic carbonyl. Specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonoyl, benzoyl, cyclohexanecarbonyl, pyridinecarbonyl, furancarbonyl, thiophenecarbonyl, benzothiazolecarbonyl, pyrazinecarbonyl, Examples include piperidine carbonyl and thiomorpholino.
  • acyl part of “acyloxy” and “acylamino” is the same as the above “acyl”.
  • the substituent of “substituted or unsubstituted acyl” and “substituted or unsubstituted acyloxy” includes one or more groups selected from substituent group ⁇ .
  • the ring portion of carbocyclic carbonyl and heterocyclic carbonyl is substituted with one or more groups selected from alkyl, substituent group ⁇ , and alkyl substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ . It may be.
  • Carbocyclic group includes cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, non-aromatic fused carbocyclic group, and the like.
  • Cycloalkyl is a carbocyclic group having 3 to 10, for example, 3 to 8, for example, 4 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. , Cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • Cycloalkylalkyl “Cycloalkylalkyl”, “cycloalkyloxy”, “cycloalkylalkoxy”, “cycloalkylthio”, “cycloalkylamino”, “cycloalkylalkylamino”, “cycloalkylsulfamoyl”, “cycloalkylsulfonyl”,
  • the cycloalkyl part of “cycloalkylcarbamoyl”, “cycloalkylalkylcarbamoyl”, “cycloalkylalkoxycarbonyl” and “cycloalkyloxycarbonyl” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclo Examples include heptynyl, cyclooctynyl and cyclohexadienyl.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and the like, and particularly includes phenyl.
  • non-aromatic fused carbocyclic group includes a non-aromatic group in which two or more cyclic groups selected from the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl” are condensed, and specifically Includes indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Carbocycle in ring Z means an aromatic carbocyclic ring, a cycloalkene that always has a double bond at the condensation position with a dihydropyridine ring, and a non-aromatic fused carbocycle that always has a double bond at the condensation position with a dihydropyridine ring.
  • the “aromatic carbocycle” includes benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene and the like.
  • Cycloalkene includes a ring having one or more double bonds at any position in a carbocyclic ring having 3 to 10, for example, 3 to 8, for example, 4 to 8 carbon atoms. To do.
  • Non-aromatic fused carbocycle means a non-aromatic group in which two or more cyclic groups selected from cycloalkane, cycloalkene, and aromatic carbocycle are condensed and have a double bond at the condensation position with the dihydropyridine ring. Includes family rings.
  • “Cycloalkane” includes cyclopropane, cyclobutanecyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane and the like.
  • One embodiment of the carbocycle in ring Z is benzene.
  • “Carbocycle” in cases other than ring Z includes the above cycloalkane, cycloalkene, aromatic carbocycle and non-aromatic carbocycle.
  • Carbocyclic oxy “carbocyclic alkyl”, “carbocyclic alkoxy”, “carbocyclic alkoxycarbonyl”, “carbocyclic thio”, “carbocyclic amino”, “carbocyclic alkylamino”, “carbocyclic carbonyl”,
  • the carbocyclic part of “carbocyclic sulfamoyl”, “carbocyclic sulfinyl”, “carbocyclic sulfonyl”, “carbocyclic carbamoyl”, “carbocyclic alkylcarbamoyl” and “carbocyclic oxycarbonyl” is the same as “carbocyclic group” It is.
  • Arylalkyl “aryloxy”, “aryloxycarbonyl”, “arylalkoxycarbonyl”, “arylthio”, “arylamino”, “arylalkoxy”, “arylalkylamino”, “arylsulfonyl”, “arylsulfur”
  • aryl moiety of “famoyl”, “arylcarbamoyl” and “arylalkylcarbamoyl” is the same as the above “aryl”.
  • Heterocyclic group includes a monocyclic or bicyclic heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring, specifically For pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, etc .; Dioxanyl, thilanyl, oxiranyl, oxetanyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl
  • Heterocycle "heterocycle alkyl”, “heterocycle oxy”, “heterocycle thio", “heterocycle carbonyl”, “heterocycle oxycarbonyl”, “heterocycle alkoxy”, “heterocycle amino”, “hetero Of “ring sulfamoyl”, “heterocyclic sulfinyl”, “heterocyclic sulfonyl”, “heterocyclic carbamoyl”, “heterocyclic oxycarbonyl”, “heterocyclic alkylamino", "heterocyclic alkoxycarbonyl” and “heterocyclic alkylcarbamoyl”
  • the heterocyclic moiety is the same as the above “heterocyclic group”.
  • the bond of the above “heterocyclic group” may be located on any ring.
  • Heteroaryl includes an aromatic cyclic group among the above “heterocyclic groups”.
  • examples of the ring A include groups represented by the following formulae.
  • ring A ′ and ring B are each independently a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring
  • W 2 is O, S or NR 8
  • R 8 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or substituted or unsubstituted acyl;
  • R 9 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or substituted or unsub
  • each L is independently a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene or substituted or unsubstituted alkynylene, and ring T is one or more selected from substituent group ⁇ A 5- to 6-membered ring optionally substituted with a group, and other symbols are as defined above) The group shown by these is mentioned. More specifically,
  • substituted or unsubstituted carbocycle “substituted or unsubstituted heterocycle”, “substituted or unsubstituted benzene”, “substituted or unsubstituted pyridine” in ring A and ring B
  • substituent group ⁇ for example, halogen, hydroxy, alkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, amino, cyano, alkylamino and / or alkylthio, etc.
  • substituents of “pyrimidine of” and “substituted or unsubstituted pyrazine” include, for example, halogen, cyano, hydroxy, nitro, carboxy, alkyl substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ , unsubstituted Alkyl, alkoxy substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ , unsubstituted alkoxy, amino substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ , unsubstituted amino, substituent group ⁇
  • substituents of “substituted or unsubstituted carbocycle”, “substituted or unsubstituted benzene”, “substituted or unsubstituted heterocycle”, and “substituted or unsubstituted pyridine” in ring A ′ include, for example, One or more groups selected from halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, amino and cyano.
  • the substituent is, for example, halogen.
  • Substituted or unsubstituted carbocycle “substituted or unsubstituted benzene”, “substituted or unsubstituted heterocycle”, “substituted or unsubstituted pyridine”, “substituted or unsubstituted pyrimidine” in ring B
  • the substituent of “substituted or unsubstituted pyrazine” is, for example, one or more groups selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy and cyano.
  • substituents of “substituted or unsubstituted pyridine” and “substituted or unsubstituted carbocycle” in ring Z include, for example, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, Substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or
  • Alkylene includes linear or branched divalent carbon chains having 1 to 10 carbon atoms, such as 1 to 6 carbon atoms, such as 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, methyltrimethylene and the like.
  • alkylene part of “alkylenedioxy” is the same as the above “alkylene”.
  • Alkenylene refers to a straight or branched divalent carbon chain having a double bond at any position and having 2 to 10, for example, 2 to 6, for example, 2 to 4 carbon atoms. Include. Specific examples include vinylene, propenylene, butenylene, butadienylene, methylpropenylene, pentenylene and hexenylene.
  • Alkynylene is a linear or branched carbon having 2 to 10 carbon atoms, for example 2 to 6 carbon atoms, which has a triple bond at an arbitrary position and may further have a double bond, for example, And a divalent carbon chain having 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkylene”, “substituted or unsubstituted alkenylene”, and “substituted or unsubstituted alkynylene” include one or more substituents selected from the substituent group ⁇ . Halogen, hydroxy and the like.
  • R 4a and R 4b together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted carbocycle or substituted or unsubstituted heterocycle
  • the compound of formula (I) is not limited to a particular isomer, but all possible isomers (eg keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer, optical isomer) And rotamers) and racemates or mixtures thereof.
  • the compound in which R 2a is hydrogen in formula (I) includes the following tautomers.
  • the compound represented by the formula (I) has an asymmetric carbon atom and includes any of the following optical isomers. Preferably It is.
  • Optical isomers of compounds of formula (I) can be obtained by known techniques such as chiral chromatography or formation of diastereomeric salts from optically active acids or bases.
  • one or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the formula (I) also includes a compound substituted with such an isotope.
  • the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compound represented by the formula (I).
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • the radioactive label of the compound represented by the formula (I) can be prepared by a method well known in the art.
  • a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method comprises reacting a compound of formula (I) with a suitably halogen-substituted precursor and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • an alkali metal for example, lithium, sodium, potassium, etc.
  • an alkaline earth metal for example, Calcium, barium, etc.
  • magnesium transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, Picolin, quinoline etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, Propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid Tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fum
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, a hydrate etc.) and / or a crystalline polymorph.
  • a solvate for example, a hydrate etc.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I).
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl anhydride and mixed anhydride or reacting with a condensing agent.
  • Compounds of formula (I) include the following compounds of formula (Ia) to (Ie):
  • each R is independently halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, nitro, carboxy Substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted
  • the compounds represented by the formulas (I) and (Ia) to (Ie) according to the present invention can be produced by, for example, the following general synthesis method. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment. The synthesis of the compound of the present invention can be carried out in consideration of techniques known in the art.
  • First Step A compound 1 that can be prepared commercially or by a known method is mixed with oxalyl chloride, thionyl chloride, etc. in a solvent such as toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof and a catalytic amount of N, N, -dimethylformamide. In the presence or absence, after reacting at ⁇ 40 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably ⁇ 10 to 30 ° C.
  • Compound 2 can be obtained by adding an ammonia source such as aqueous ammonia, ammonia dioxane solution, or ammonia ether solution and reacting for 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 6 hours.
  • Second Step Compound 2 is dehydrated in a solvent such as toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc. at a temperature of -40 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably -10-30 ° C., with a base such as triethylamine or diisopropylethylamine and trifluoroacetic anhydride.
  • Compound 3 can be obtained by adding an agent and reacting for 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 6 hours.
  • Compound 5 can be obtained by adding a solution of compound 4 obtained in a commercially available or publicly known method to toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc. to the reaction solution and reacting for 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 6 hours. I can do it.
  • Fourth Step In a solvent such as toluene, dioxane, tetrahydrofuran, etc., at a reflux temperature of ⁇ 40 ° C. to the solvent, preferably ⁇ 10 to 40 ° C., a boron reagent such as bis (pinacolato) diboron, a base such as potassium acetate, etc.
  • [1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride A divalent palladium reagent such as dichloromethane complex (1: 1) is added sequentially, and the temperature is changed from room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to 80 ° C. The compound 6 can be obtained by reacting for 0.1 to 24 hours.
  • Fifth Step In a solvent such as toluene, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc., at a reflux temperature of ⁇ 40 ° C.
  • compound 6 is added to compound 3, 2M potassium carbonate obtained in the second step or Add 2M aqueous sodium carbonate solution and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, divalent palladium reagent such as dichloromethane complex (1: 1), and add 0.1 hour at room temperature to solvent reflux temperature
  • Compound 7 can be obtained by reacting for ⁇ 24 hours.
  • Ammonia source such as ammonium chloride or ammonium acetate, ammonium formate, etc.
  • Compound 8 can be obtained by adding a solution of compound 7, such as toluene, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, and the like, and reacting at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 30 hours.
  • Compound 8 is dissolved in sulfuric acid or an acid such as hydrochloric acid or industrial sulfuric acid and reacted at 0 to 60 ° C., preferably 0 to 40 ° C. for 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 30 hours. Further, Compound (I) can be obtained by adding nitric acid at -10 to 40 ° C. and reacting for 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 6 hours.
  • NR 2a R 2b of the obtained compound (I) is an amino protected with an amino protecting group such as t-butoxycarbonyl
  • the obtained compound is mixed with hydrochloric acid methanol solution, trifluoroacetic acid dichloromethane solution. , And dissolved in dioxane hydrochloride, formic acid, etc., and deprotected by reacting at ⁇ 40 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably ⁇ 10 to 40 ° C. for 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Compound (I) can be obtained.
  • amino-protecting groups can be deprotected by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.
  • Boc is t-butoxycarbonyl, and other symbols are as defined above.
  • Compound (If) is suspended or dissolved in a solvent such as toluene, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran or the like, and di-t-butyl dicarbonate is added at -40 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably -10 to 40 ° C.
  • the reaction is carried out for 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 30 hours.
  • Methanol, distilled water, iron and ammonium chloride are sequentially added to the reaction solution at ⁇ 40 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably ⁇ 10 to 40 ° C., and 0.1 to 48 hours at room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably Compound (Ig) can be obtained by reacting for 0.5 to 6 hours.
  • the protecting group of the amino group may be any substituent that can be protected and deprotected by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), etc., for example, lower alkoxycarbonyl, lower alkenyloxycarbonyl, And trialkylsilyl, acyl, methanesulfonyl, trifluoroethanesulfonyl, toluenesulfonyl and the like.
  • a catalytic reduction catalyst such as 10% palladium / carbon or the like is added to compound (If) in which amino group is protected in a solvent such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, etc., and atmospheric pressure to 5 atmospheres, preferably atmospheric pressure to 2 atmospheres.
  • a hydrogen atmosphere the reaction is carried out at 30 ° C. to 120 ° C., preferably 50 ° C. to 80 ° C. for 0.5 hour to 48 hours, preferably 6 hours to 20 hours, or Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)
  • the compound (Ig) can be obtained by reducing the nitro group by the method described in the above.
  • Compound (Ih) is a base such as carboxylic acid, triethylamine or diisopropylethylamine corresponding to the target compound in a solvent such as toluene, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • Compound (Ii) can be obtained by reacting at a temperature, preferably ⁇ 10 to 40 ° C., for 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • R p is an amino protecting group, and other symbols are as defined above
  • the amino group-protected compound (Il) can be deprotected by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons), etc. to obtain a compound represented by the formula (Im).
  • the amino protecting group may be any substituent that can be deprotected by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), for example, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, trialkylsilyl, acyl, Examples include methanesulfonyl, trifluoroethanesulfonyl, toluenesulfonyl and the like.
  • Method A Condensation under acidic conditions
  • a commercially available or aryl halide or heteroaryl halide compound which can be synthesized by a method known in the art (Tetrahedron, 2009, 65, 757-764) or a method analogous thereto (Im) in a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutanol, sec-butanol, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof, hydrogen chloride, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethane
  • An acid such as sulfonic acid or perchloric acid is added, and the reaction is carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 20 ° C. to 140 ° C. for 0.1 hour to 120 hours, preferably 0.5 hour to 72 hours.
  • the compound (In) can be obtained.
  • Method B Condensation under basic conditions A commercially available product or an aryl halide or heteroaryl halide which can be synthesized by a known method (Tetrahedron, 2009, Vol. 65, pages 757 to 764) or a method analogous thereto Compound (Im) is dissolved in a solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, methanol, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide.
  • a solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, methanol, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide.
  • trisdibenzylideneacetone dipalladium, palladium acetate, palladium (0), etc. prepared in the system and triphenylphosphine, tritert-butylphosphine, dicyclohexylbiphenylphosphine, 9,9-dimethyl-4,5-bis (Diphenylphosphino) xanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (X-Phos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxy1
  • the reaction may be carried out by adding a phosphine ligand such as 1,1'-biphenyl (Ruphos).
  • the compound ( In) can be obtained.
  • Compound (Io) having carboxy in ring A target compound in the presence of dehydration condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide-N-hydroxybenzotriazole in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dichloromethane
  • a primary amine or secondary amine aniline, 2-aminopyridine, dimethylamine, etc.
  • a substituent corresponding to Compound (Ip) can be obtained by reacting for a period of time, preferably 1 to 12 hours.
  • the optically active compound (I) is an optically active raw material, is subjected to asymmetric synthesis at an appropriate stage to obtain an optically active intermediate, or each racemic intermediate or final product is converted to an appropriate stage. It can manufacture by carrying out an optical division by.
  • Optical resolution methods include separation of optical isomers using an optically active column, kinetic optical resolution using enzymatic reactions, etc., diastereomers by salt formation using chiral acids and chiral bases. There are crystallization division, preferential crystallization method and the like.
  • examples of the ring Z include substituted or unsubstituted pyridine and substituted or unsubstituted benzene.
  • Ring Z may be, for example, pyridine optionally substituted with 0 to 3 substituents each independently selected (wherein the substituent is halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl) Substituted, unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted Alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted
  • Ring Z may be, for example, pyridine optionally substituted with 0 to 2 substituents each independently selected (wherein the substituent is halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl Substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, carboxy, substituted Or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, substituted or unsubstituted carbocyclic oxy, substitute
  • Ring Z may be, for example, pyridine optionally substituted with 0 to 2 substituents each independently selected (wherein the substituent is halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy Substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted amino).
  • Ring Z is, for example, pyridine optionally substituted with 0 to 2 substituents each independently selected (wherein the substituent is one or more groups selected from halogen, hydroxy, substituent group ⁇ ).
  • each symbol is as follows: As ring A, (Wherein each symbol has the same meaning as above) Is mentioned. Ring A is for example (Wherein each symbol has the same meaning as above) It is. Ring A is for example (Wherein each symbol has the same meaning as above) It is. Ring A ′ includes a substituted or unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle. Ring A ′ is, for example, substituted or unsubstituted benzene or substituted or unsubstituted pyridine.
  • the substituent is, for example, one or more groups selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl and alkoxy.
  • Ring A ′ is, for example, substituted or unsubstituted benzene.
  • the substituent is, for example, one or more groups selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl and alkoxy.
  • Ring B includes a substituted or unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle.
  • Ring B is, for example, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrimidine or substituted or unsubstituted pyrazine.
  • the substituent is, for example, one or more groups selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl, halogenoalkyl, alkoxy and alkynyloxy.
  • Ring B is, for example, substituted or unsubstituted pyridine or substituted or unsubstituted pyrazine.
  • the substituent is, for example, one or more groups selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl, halogenoalkyl, alkoxy and alkynyloxy.
  • L 1 and L 2 each independently include a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene, or substituted or unsubstituted alkynylene.
  • L 1 and L 2 are each independently, for example, a single bond, substituted or unsubstituted alkylene.
  • L 1 and L 2 are both a single bond, for example.
  • R is independently halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or Unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or Unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, substituted or unsubstituted carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbocyclic
  • R is, for example, Halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted amino
  • m or n is an integer of 0-2.
  • R is, for example, Halogen, hydroxy, alkyl optionally substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ , alkoxy optionally substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ , substituent group ⁇ Selected from acyl, optionally substituted with one or more groups selected from: acyloxy optionally substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ , cyano, carboxy, selected from substituent group ⁇
  • An alkoxycarbonyl which may be substituted with one or more groups or an amino which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ , and m or n is an integer of 0-2.
  • R is, for example, halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl or amino, and m or n is 1.
  • R 1 includes substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, cyano, substituted or unsubstituted carbocyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group. .
  • R 1 is, for example, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 1 is, for example, unsubstituted alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 2a and R 2b each independently include hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • R 2a and R 2b are, for example, both hydrogen.
  • R 4a and R 4b each independently include hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • R 4a and R 4b are, for example, hydrogen.
  • Ring Z is a substituted or unsubstituted pyridine
  • Ring A is Wherein ring A ′ and ring B are each independently a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring
  • L 1 and L 2 are each independently a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene or substituted or unsubstituted alkynylene
  • R 8 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or substituted or unsubstituted acyl
  • R 9 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted acyl
  • R 9 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstitute
  • Ring Z is substituted or unsubstituted pyridine
  • Ring A is Wherein ring A ′ and ring B are each independently a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, L 1 and L 2 are each independently a single bond, substituted or unsubstituted alkylene or substituted or unsubstituted alkenylene, R 8 is hydrogen)
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 2a , R 2b , R 4a and R 4b are hydrogen)
  • Ring Z is a substituted or unsubstituted pyridine
  • Ring A is Wherein ring A ′ and ring B are each independently a substituted or unsubstituted carbocycle or substituted or unsubstituted heterocycle, and R 8 is hydrogen.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 2a , R 2b , R 4a and R 4b are hydrogen)
  • Ring Z is a substituted or unsubstituted pyridine
  • Ring A is Wherein ring A ′ is a substituted or unsubstituted benzene or substituted or unsubstituted pyridine, ring B is a substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrimidine or substituted or unsubstituted pyrazine, R 8 is hydrogen)
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 2a , R 2b , R 4a and R 4b are hydrogen)
  • Ring Z is pyridine optionally substituted with 0 to 2 substituents each independently selected, wherein the substituent is one or more selected from halogen, hydroxy, substituent group ⁇ Alkyl optionally substituted with a group, alkoxy optionally substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ , optionally substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ Acyl, optionally substituted by one or more groups selected from substituent group ⁇ , acyloxy, cyano, carboxy, optionally substituted by one or more groups selected from substituent group ⁇ or substituted
  • An amino optionally substituted with one or more groups selected from the group ⁇ Ring A is Wherein ring A ′ is substituted or unsubstituted benzene or substituted or unsubstituted pyridine, wherein the substituent is one or more groups selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl and alkoxy , Ring B is substituted or unsubstituted pyridine, substituted
  • Ring Z is pyridine optionally substituted with halogen
  • Ring A is (Wherein ring A ′ is benzene optionally substituted with halogen, Ring B is substituted or unsubstituted pyridine or substituted or unsubstituted pyrazine, wherein the substituent is one or more groups selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl, halogenoalkyl, alkoxy and alkynyloxy , R 8 is hydrogen)
  • R 1 is unsubstituted alkyl;
  • R 2a , R 2b , R 4a and R 4b are hydrogen
  • the compound according to the present invention has BACE1 inhibitory action, diseases induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein, such as Alzheimer's dementia (Alzheimer's disease, Alzheimer's senile dementia, etc.), Down's syndrome, memory impairment , Prion disease (Creutzfeldt-Jakob disease, etc.), mild cognitive impairment (MCI), Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage, cerebral amyloid angiopathy, other degenerative dementia, mixed vascular degeneration, Parkinson's disease Treatment for dementia, dementia associated with progressive supranuclear paralysis, dementia associated with cortical basal ganglia degeneration, diffuse Lewy body Alzheimer's disease, age-related macular degeneration, Parkinson's disease, amyloid angiopathy, etc. It is useful as a preventive agent and / or symptom improving agent.
  • the compound of the present invention has not only BACE1 inhibitory activity but also usefulness as a pharmaceutical, and has any or all of the following excellent features.
  • a) The inhibitory effect on CYP enzymes eg, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.
  • b) Good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance.
  • d) Does not show irreversible inhibitory action on CYP enzymes (eg CYP3A4) within the concentration range of the measurement conditions described herein.
  • the compound of the present invention has a high inhibitory activity against BACE1 and / or a high selectivity for other enzymes, it can be a pharmaceutical with reduced side effects. Furthermore, since it has a high inhibitory effect on amyloid ⁇ production in cell systems, and particularly has a high inhibitory effect on amyloid ⁇ production in the brain, it can be an excellent pharmaceutical product. Moreover, it can become a pharmaceutical with a wider safety margin with respect to a side effect by setting it as the optically active substance which has appropriate stereochemistry.
  • Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules and the like according to conventional methods.
  • any commonly used dosage form such as an injection can be suitably administered. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • отное отное отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. of the patient. 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination with another Alzheimer's disease therapeutic agent (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) such as acetylcholinesterase for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • a concomitant drug such as acetylcholinesterase
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • concomitant drug examples include donepezil hydrochloride, tacrine, galantamine, rivastigmine, zanapezil, memantine, vinpocetine and the like.
  • RT in the table represents the retention time in LC / MS: liquid chromatography / mass spectrometry, and was measured under the following conditions.
  • Compounds (I-1) to (I-10), (I-27) to (I-34) Column: XBridge C18 (5 ⁇ m, id 4.6 ⁇ 50 mm) (Waters) Flow rate: 3 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
  • Gradient Linear gradient of 10% -100% solvent [B] in 3 minutes, 1 minute 100% solvent [B] was maintained.
  • Step 5 Compound (6) (267 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (8.0 ml), and compound (3) (205 mg), 2M aqueous potassium carbonate solution (1.53 ml) and [1,1′-bis ( Diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (1: 1) (41.6 mg) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 14 hours. Thereafter, water and then ethyl acetate were added, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by chromatography to give compound (7) (203 mg).
  • Step 10 Compound (11) (64.3 mg) was dissolved in formic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 14 hours. Thereafter, 2 M aqueous sodium hydroxide solution (6.49 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then ethyl acetate were added at 0 ° C., washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by chromatography, and then a solid was precipitated with methanol, ethyl acetate and n-hexane, and collected by filtration to obtain Compound (12) (26.5 mg).
  • the substrate peptide was synthesized by reacting biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC (Peptide Institute) with cryptate TBPCOOH mono SMP (CIS bio international).
  • the final concentration of substrate peptide is 18 nmol / L
  • the final concentration of recombinant human BACE1 is 7.4 nmol / L
  • the reaction buffer is sodium acetate buffer (50 mmol / L sodium acetate pH 5.0, 0.008% Triton X-100). Using.
  • the enzyme activity was determined from the count rate at each measurement wavelength (10000 ⁇ count 665 / count 620), and the dose (IC 50 ) that inhibits the enzyme activity by 50% was calculated.
  • Compound I-1 IC 50 value 0.054 ⁇ mol / L
  • Compound I-27 IC 50 value 0.308 ⁇ mol / L
  • Compound I-30 IC 50 value 0.147 ⁇ mol / L
  • Compounds I-2 to 26, 33, and 34 had an IC 50 of 1 ⁇ mol / L or less, and I-28, 29, 31, and 32 were 3 ⁇ mol / L or less.
  • Neuroblastoma SH-SY5Y cells overexpressing human wild-type ⁇ APP were adjusted to 8 ⁇ 105 cells / mL, and 150 ⁇ l per well was seeded in a 96-well culture plate (Falcon), The cells were cultured for 2 hours in a 37 ° C, 5% carbon dioxide incubator. Thereafter, a solution in which the compound of the present invention (DMSO: dimethyl sulfoxide solution) was added and suspended in a 2 ⁇ l / 50 ⁇ l medium in advance was added to the cell solution.
  • DMSO dimethyl sulfoxide solution
  • the final DMSO concentration was 1% and the cell culture solution was 200 ⁇ l.
  • 100 ⁇ l of the culture supernatant was collected and the amount of A ⁇ contained therein was measured.
  • the amount of A ⁇ was measured using a 384-well half area plate (black plate; manufactured by Coaster), 10 ⁇ l of homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) measurement reagent (Amyloid ⁇ 1-40 peptide; IBA Molecular Holding, SA) 10 ⁇ l of clean water was added, mixed, and left at 4 ° C. overnight protected from light.
  • HTRF time-resolved fluorescence
  • the fluorescence intensity (excitation wavelength: 337 nm, measurement wavelengths: 620 nm and 665 nm) was measured using a Wallac 1420 multilabel counter (Perkin Elmer life sciences).
  • the amount of A ⁇ was determined from the count rate of each measurement wavelength (10000 ⁇ count 665 / count 620), and the dose that inhibited A ⁇ production by 50% (IC50) was calculated from at least six different doses.
  • Compound I-7 IC 50 value 0.002 ⁇ mol / L
  • Compound I-30 IC 50 value 0.046 ⁇ mol / L
  • Compound I-34 IC 50 value 0.020 ⁇ mol / L
  • Compounds I-1 to 6, 8 to 21, 23 to 27, and 29 to 34 had an IC 50 of 1 ⁇ mol / L or less and I-28 of 3 ⁇ mol / L or less.
  • Test Example 3 Reduction of ⁇ -amyloid in rat brain
  • the compound of the present invention is suspended in 0.5% methylcellulose, prepared to a final concentration of 2 mg / mL, and orally administered to male Crj: SD rats (7-9 weeks old) to 10 mg / kg.
  • male Crj SD rats (7-9 weeks old) to 10 mg / kg.
  • 0.5% methylcellulose is administered alone, and the administration test is performed on 3 to 8 animals in each group.
  • the brain is removed, the cerebral hemisphere is isolated, weighed, and then immediately frozen in liquid nitrogen and stored at ⁇ 80 ° C. until the date of extraction.
  • the frozen cerebral hemisphere was transferred to a Teflon (registered trademark) homogenizer under ice-cooling, and an extraction buffer (1% CHAPS ( ⁇ 3-[(3-chloroamidopropyl) dimethylammonio] -1-propane) having a volume 5 times its weight was used. Sulfonate ⁇ ), 20 mmol / L Tris-HCl (pH 8.0), 150 mmol / L NaCl and Complete (Roche) protease inhibitor) are added, and the mixture is repeatedly homogenized for 2 minutes to solubilize. The suspension is transferred to a centrifuge tube and left on ice for 3 hours or more, and then centrifuged at 100,000 ⁇ g, 4 ° C.
  • ⁇ -amyloid 40 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., product number 294-62501.
  • the ELISA measurement is performed according to the attached instructions.
  • the decreasing effect is calculated as the ratio of the base control group of each test to ⁇ -amyloid 40 in the brain.
  • the CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of the compound of the present invention by metabolic reaction.
  • 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by CYP3A4 enzyme (E. coli-expressed enzyme) to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (7-HFC).
  • 7-HFC production reaction is performed as an index.
  • the reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C.
  • the enzyme and the compound solution of the present invention are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) in the above-mentioned pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer are added to another 96-well plate.
  • a part of the solution was transferred so as to be diluted by 1/10, and a reaction using NADPH as a coenzyme was started as an indicator (no pre-reaction).
  • NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer. The reaction was started by shifting the part.
  • reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L ( 4 points).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was analyzed with a fluorescent multilabel counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, the residual activity (%) was calculated, and the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model using the concentration and the inhibition rate. Calculated.
  • Compound I-2 5 types> 20 ⁇ M
  • MicroF buffer (K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L), MicroF buffer containing 110 mL of Exposure medium (biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL) The TA100 strain is added to 120 mL of Exposure medium with respect to the 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
  • Test Example 8 Metabolic stability test
  • a commercially available pooled human liver microsome and the compound of the present invention are reacted for a certain period of time, and the residual ratio is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver.
  • 1 mmol / L NADPH in 0.2 mL buffer (50 mmol / L Tris-HCl pH 7.4, 150 mmol / L potassium chloride, 10 mmol / L magnesium chloride) containing 0.5 mg protein / mL human liver microsomes At 37 ° C. for 0 or 30 minutes (oxidative reaction).
  • the compound of the present invention is quantified using HPLC by the absolute calibration curve method.
  • Intravenous administration is performed from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • the compound bioavailability (BA) of the present invention is calculated from the AUC of the group.
  • Rats are intravenously administered the compound of the present invention at a dose of 0.5 mg / mL / kg, and 30 minutes later, they are exsanguinated by whole blood collection from the lower aorta under isoflurane anesthesia. The brain is then removed and 20-25% homogenate is prepared with distilled water. On the other hand, the obtained blood is made into plasma after centrifugation. Thereafter, control plasma is added to the brain sample and control brain is added to the plasma sample at a ratio of 1: 1, and each sample is measured using LC / MS / MS. The obtained area ratio (brain / plasma) at the time of measurement is defined as the brain Kp value.
  • Test Example 13 Ames test
  • Ames test was carried out under non-metabolic activation conditions and metabolic activation conditions by the preincubation method using Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, 1537 and Escherichia coli WP2uvrA as test strains. The compound is examined for the presence of gene mutagenesis.
  • Test Example 14 P-gp substrate test
  • the compound of the present invention is added to one side of a transwell obtained by monolayer culture of human MDR1-expressing cells or parent cells and allowed to react for a certain time.
  • Membrane permeability coefficient is calculated from the apical side to the basal side (A ⁇ B) and from the basal side to the apical side (B ⁇ A). The ratio of the membrane permeation coefficient) is calculated, and then the ER values of the MDR1-expressing cells and the parent cells are compared to determine the P-gp substrate.
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet 15 mg of the present compound Lactose 15mg Calcium stearate 3mg Ingredients other than calcium stearate are uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule Compound of the present invention 10 mg Magnesium stearate 10mg Lactose 80mg Are mixed uniformly to form a powder as a powder or fine particles. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granules Compound of the present invention 30 g Lactose 265g Magnesium stearate 5g After mixing well, compression molding, pulverizing, sizing, and sieving to make granules of appropriate size.
  • the compound of the present invention can be a useful drug as a therapeutic agent for diseases induced by production, secretion and / or deposition of amyloid ⁇ protein.

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Abstract

アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として、例えば以下の化合物等を提供する。式（Ｉ）：（式中、環Ｚはそれぞれ置換もしくは非置換のピリジンまたは炭素環であり、 環Ａはそれぞれ置換もしくは非置換の炭素環または複素環であり、 Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル等であり、 Ｒ２ａ、Ｒ２ｂＲ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキル等である。） 示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Description

ナフチリジン誘導体
　本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。
　アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。
　セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のＮ末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site　APP-cleaving　enzyme　1、ＢＡＣＥ１）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
　特許文献１および８～１９には、ＢＡＣＥ１阻害剤が記載されているが、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
　特許文献２～７および非特許文献１～３には、本発明と構造が類似した化合物が、それぞれＮＯＳ阻害活性、ＨＳＰ９０阻害活性、メラノコルチン４受容体結合活性を有する旨記載されている。
国際公開第２００７／０５８５８３号パンフレット 国際公開第２００４／０３９４０４号パンフレット 国際公開第１９９７／０３８９７７号パンフレット 国際公開第１９９９／０１８９６０号パンフレット 国際公開第２００９／０９７５７８号パンフレット 国際公開第２００５／１２１１００号パンフレット 国際公開第２００２／０６２７６６号パンフレット 国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット 国際公開第２００８／１３３２７４号パンフレット 国際公開第２００８／１３３２７３号パンフレット 国際公開第２００９／１５１０９８号パンフレット 国際公開第２０１０／０４７３７２号パンフレット 国際公開第２０１０／１１３８４８号パンフレット 国際公開第２０１１／０７１０５７号パンフレット 国際公開第２０１１／０５８７６３号パンフレット 国際公開第２０１１／０７０７８１号パンフレット 国際公開第２０１１／０７７７２６号パンフレット 国際公開第２０１１／０７１１３５号パンフレット 国際公開第２０１１／０７１１０９号パンフレット
バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１１巻、８号、１０２３頁～１０２６頁（２００１年） テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９巻、１０号、１２２７頁～１２３０頁（１９９８年） カレント・ラジオファーマシューティカルズ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、１巻、２号、４９頁～５３頁（２００８年）
　本発明の目的は、アミロイドβ産生抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。本発明は、より好ましくは、ＢＡＣＥ１阻害作用を有する新規化合物およびそれを含有する医薬を提供する。
　本発明は、以下に関する。
　（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
環Ｚは置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換の炭素環であり、
環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
ただし、環Ｚが置換もしくは非置換の炭素環である場合、環Ａは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）
であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）環Ｚは置換もしくは非置換のピリジンである、上記（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ａｋは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである）
である、上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
である、上記（３）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｌ１およびＬ２が単結合である、上記（３）または（４）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）環Ａ’が置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、環Ｂが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、上記（３）または（４）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ１が炭素数１～３の非置換アルキルである、上記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、上記（１）～（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１０）上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
（１１）上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１の関与する疾患の治療または予防方法。
（１２）ＢＡＣＥ１の関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（１３）ＢＡＣＥ１の関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
（１５）ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１６）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬である上記（９）または（１０）記載の医薬組成物。
（１７）上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法。
（１８）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のために使用する上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１９）アルツハイマー症の治療のための医薬である上記（９）または（１０）記載の医薬組成物。
（２０）上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法。
（２１）アルツハイマー症の治療のために使用する、上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２２）上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キット等。
（２３）上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
（２４）上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キット等。
　本発明に係る化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤および／または予防剤として有用である。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノアルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」のハロゲン部分も上記「ハロゲン」と同様である。
　本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１～１５、例えば、炭素数１～１０、例えば、炭素数１～６、例えば、炭素数１～３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」、「アルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルコキシイミノ」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルフィニル」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールアルキルカルバモイル」、「複素環アルキル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、「複素環アルキルカルバモイル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
　「置換もしくは非置換のアルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。
　「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「ハロゲノアルキル」の態様としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
　「アルキリデン」とは、上記「アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１５、例えば、炭素数２～１０、例えば、炭素数２～６、例えば、炭素数２～４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２～１０、例えば、炭素数２～８、例えば、炭素数３～６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
　「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルアミノ」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
　「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルコキシアルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルアミノ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
　「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　Ａｋにおける「置換もしくは非置換のアルケニル」および「置換もしくは非置換のアルキニル」の置換基としては、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
　好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の基である。より好ましくはアルコキシである。
　「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のチオカルバモイル」および「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１～２個の基が挙げられる。
　「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
　「アシルオキシ」および「アシルアミノ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
　「置換もしくは非置換のアシル」および「置換もしくは非置換のアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換されたアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
　「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
　「シクロアルキル」とは炭素数３～１０、例えば、炭素数３～８、例えば、炭素数４～８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
　「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
　「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが挙げられる。
　「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した非芳香族基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
　環Ｚにおける「炭素環」とは、芳香族炭素環、ジヒドロピリジン環との縮合位置において必ず二重結合を有するシクロアルケンおよびジヒドロピリジン環との縮合位置において必ず二重結合を有する非芳香族縮合炭素環を包含する。
　ここで「芳香族炭素環」とは、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンおよびフェナントレン等が挙げらる。
　「シクロアルケン」とは炭素数３～１０、例えば、炭素数３～８、例えば、炭素数４～８の炭素環中の任意の位置に１以上の二重結合を有している環を包含する。例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテンおよびシクロヘキサジエン等が挙げられる。
　「非芳香族縮合炭素環」とは、シクロアルカン、シクロアルケンおよび芳香族炭素環から選択される２個以上の環状基が縮合し、ジヒドロピリジン環との縮合位置において必ず二重結合を有する非芳香族環を包含する。
　「シクロアルカン」とはシクロプロパン、シクロブタンシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等を包含する。
　環Ｚにおける炭素環の１つの態様としてはベンゼンが挙げられる。
　環Ｚ以外の場合における「炭素環」とは、上記シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族炭素環および非芳香族炭素環を包含する。
　「炭素環オキシ」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルフィニル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環アルキルカルバモイル」および「炭素環オキシカルボニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
　「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリールアルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
　「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５～６員のヘテロアリール；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等の非芳香族複素環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、等の３環の縮合複素環式基等を包含する。例えば、５～６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
　「複素環」、「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルフィニル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」および「複素環アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
　上記「複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
　「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
　本明細書中、環Ａは例えば以下の式で示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
＝Ｗ１は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ９であり、
Ｗ２はＯ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり
Ａｋは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
(i）のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子、またはＷ２のＮ原子とＬ２の構成炭素原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、(ii)のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子、またはＬ１の構成炭素原子とＷ２のＮ原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、(iii)のとき、２個のＷ２のＮ原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(vi)のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
ｐが１または２であり、
複数のＬ３、複数のＷ２、複数のＲ９または複数のＲ１１が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい）
より具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｌは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、環Ｔは置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい５～６員の環であり、その他の各記号は前記と同義）
で示される基が挙げられる。
　より具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、各記号は前記と同義）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、各記号は前記と同義）
で示される基が挙げられる。
　他の態様として、環Ａおよび環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、
置換基群αから選択される基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、アルキルアミノおよび／またはアルキルチオ等）、
置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノからなる群から選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノアルキル（ここで置換基としては例えば、アシル、アルキルおよび／またはアルコキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルケニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシアルキルカルバモイル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルコキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび／またはアルキルアミノ等）、もしくは非置換アルケニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルケニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲンおよび／またはヒドロキシ等）、もしくは非置換アルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルキニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ、もしくは非置換アルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ、もしくは非置換アルケニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ、もしくは非置換アルキニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルアミノ、
置換基群αおよびアルキリデンから選択される１以上の基で置換されたアミノオキシ、もしくは非置換アミノオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルホニル、もしくは非置換アルキルスルホニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、もしくは非置換アルキルスルフィニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環式基（例えばシクロアルキル、アリール等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環式基、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキル（例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル等）、もしくは非置換炭素環アルキル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキル、もしくは非置換複素環アルキル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）、もしくは非置換炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシ、もしくは非置換複素環オキシ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）、もしくは非置換炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されが複素環アルコキシ、もしくは非置換複素環アルコキシ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルコキシカルボニル、もしくは非置換複素環アルコキシカルボニル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、もしくは非置換炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環チオ、もしくは非置換複素環チオ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、もしくは非置換炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アミノ、もしくは非置換複素環アミノ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）、もしくは非置換炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルアミノ、もしくは非置換複素環アルキルアミノ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルファモイル（例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、もしくは非置換炭素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルファモイル、もしくは非置換複素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、もしくは非置換炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルホニル、もしくは非置換複素環スルホニル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、もしくは非置換炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環カルバモイル、もしくは非置換複素環カルバモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）、もしくは非置換炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルカルバモイル、もしくは非置換複素環アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシカルボニル、もしくは非置換複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、もしくは非置換アルキレンジオキシ、
オキソ、
アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　環Ａ’および環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ、非置換アルコキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ、非置換アミノ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたカルバモイル、非置換カルバモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニルおよび非置換アルコキシカルボニル等から選択される１以上の基である。
　環Ａ’における、「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノおよびシアノから選択される１以上の基である。
　具体的には、置換基としては、例えば、ハロゲンである。
　環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」、「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびシアノから選択される１以上の基である。
　環Ｚにおける「置換もしくは非置換のピリジン」および「置換もしくは非置換の炭素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルおよび置換もしくは非置換の複素環スルホニルから選択される１以上の基である。
　上記の環Ａ、環Ａ’、環Ｂおよび環Ｚ以外において「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の炭素環アルキル」、「置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ」、「「置換もしくは非置換の炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の炭素環チオ」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の複素環チオ」、「置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の炭素環」および「置換もしくは非置換の複素環」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
　「アルキレン」とは、炭素数１～１０、例えば、炭素数１～６、例えば、炭素数１～３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
　「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分も上記「アルキレン」と同様である。
　「アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２～１０、例えば、炭素数２～６、例えば、炭素数２～４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
　「アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２～１０、例えば、炭素数２～６、例えば、炭素数２～４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
　「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」の置換基としては置換基群αから選択される１以上の置換基が挙げられ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ等である。
　「Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合とは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
　式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）においてＲ２ａが水素である化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　また、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
である。
　式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。
　後述の式（Ｉａ）～（Ｉｅ）で示される化合物についても同様の互変異性体が包含される。
　さらに、式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Iおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖｏｌ．１，　Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），　Ｃｈａｐｔｅｒ　６（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）～式（Ｉｅ）で示される以下の化合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒは各々独立して
ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、ｍは０～３の整数であり、ｎは０～４の整数であり、その他の記号は前記と同義である。）
　本発明に係る式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）で示される化合物は、例えば下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
　下記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Greene(John　Wiley　&　Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
　また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
１）化合物（Ｉ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である）
第一工程
　市販または公知の方法により調整できる化合物1をトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、オキザリルクロリド、塩化チオニル等と触媒量のＮ，Ｎ，－ジメチルホルムアミドの存在下、もしくは非存在下、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～30℃で、0.1時間～24時間、好ましくは、0.1時間～6時間反応させた後、反応液に28%アンモニア水、またはアンモニアジオキサン溶液、またはアンモニアエーテル溶液等のアンモニア源を加え、0.1時間～24時間、好ましくは、0.1時間～6時間反応させることにより、化合物2を得ることが出来る。
第二工程
　化合物2をトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～30℃で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の塩基とトリフルオロ酢酸無水物などの脱水剤を加え、0.1時間～24時間、好ましくは、0.1時間～6時間反応させることにより化合物3を得ることが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、波線は二重結合に対してシス体およびトランス体を包含し、各記号は前記と同義である）
第三工程
　トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロミドとカリウム‐t‐ブトキシドまたはナトリウム‐t‐ブトキシド等の塩基を作用させ、0.1時間～24時間、好ましくは、0.1時間～6時間反応させる。反応液に、市販または公知の方法で得られる化合物4のトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶液を加え、0.1時間～24時間、好ましくは、0.1時間～6時間反応させることにより化合物5を得ることが出来る。
第四工程
　トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、化合物5にビス(ピナコレート)ジボロン等のボロン試薬、酢酸カリウム等の塩基、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド　ジクロロメタン錯体(1:1)等の2価パラジウム試薬を順次加え、室温～溶媒の還流温度、好ましくは室温から80℃にて0.1時間～24時間反応させることにより化合物6を得ることが出来る。
第五工程
　トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、化合物6に、第二工程で得た化合物3、2M 炭酸カリウムまたは2M 炭酸ナトリウム水溶液と[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド　ジクロロメタン錯体(1:1)等の2価パラジウム試薬を加え、室温～溶媒の還流温度にて0.1時間～24時間反応させることにより化合物7を得ることが出来る。
第六工程
　塩化アンモニウムまたは酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等のアンモニア源をトルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、トリメチルアルミニウム等の金属試薬を加え、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、0.1時間～24時間、好ましくは、0.1時間～6時間反応させる。反応液に化合物7のトルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶液を加え、室温～溶媒の還流温度にて1時間～48時間、好ましくは1時間～30時間反応させることにより化合物8を得ることが出来る。
第七工程
　化合物8を硫酸または塩酸、工業硫酸等の酸に溶解し、0～60℃、好ましくは0～40℃で、1時間～48時間、好ましくは1時間～30時間反応させる。さらに-10～40℃で、硝酸を加え、0.1時間～24時間、好ましくは、0.1時間～6時間反応させることにより化合物（Ｉ）を得ることが出来る。
　得られた化合物（Ｉ）のＮＲ２ａＲ２ｂが、例えばｔ－ブトキシカルボニル等のアミノ保護基で保護されたアミノである場合には、得られた化合物を、塩酸メタノール溶液、トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液、塩酸ジオキサン溶液、ギ酸等に溶解し、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、0.1時間～48時間、好ましくは0.5時間～12時間反応させることにより、脱保護された化合物（Ｉ）を得ることが出来る。
　その他、アミノ基の保護基はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で脱保護できる。
２）化合物（Ｉｇ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｂｏｃはｔ－ブトキシカルボニルであり、その他の各記号は前記と同義である）
　化合物（Ｉｆ）をトルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒に懸濁または溶解し、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、二炭酸ジ‐t‐ブチルを加え、1時間～48時間、好ましくは1時間～30時間反応させる。反応液に-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、メタノール、蒸留水、鉄、塩化アンモニウムを順次加え、室温～溶媒の還流温度にて0.1時間～48時間、好ましくは0.5時間～6時間反応させることにより化合物（Ｉｇ）を得ることが出来る。
　アミノ基の保護基としてはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および脱保護できる置換基であればよく、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。
　その他、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、アミノ基を保護した化合物（Ｉｆ）に１０％パラジウム／炭素等の接触還元触媒を加え、常圧～５気圧、好ましくは常圧～２気圧の水素雰囲気下、３０℃～１２０℃、好ましくは５０℃～８０℃で０．５時間～４８時間、好ましくは６時間～２０時間反応させる、または、Comprehensive　Organic　Transformations,　Richard　C　Larock(Mcgraw-Hill)等記載の方法によってニトロ基の還元を行ない化合物（Ｉｇ）を得ることが出来る。
３）化合物（Ｉｉ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒｐはアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義である）
化合物（Ｉｈ）にトルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、目的物に対応するカルボン酸、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基、O‐(ベンゾトリアゾル‐1‐イル)‐N,N,N′,N′‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩またはWSCD、CDI等の縮合剤を加え、-40℃～溶媒の還流温度、好ましくは-10～40℃で、0.1時間～48時間、好ましくは0.5時間～6時間反応させることにより化合物（Ｉｉ）を得ることが出来る。
４）化合物（Ｉｋ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義である）
　環Ａにハロゲンを有する化合物（Ｉｊ）に、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert－ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、-10～30℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、30℃～溶媒の還流温度、好ましくは50～100℃で0.5～48時間、好ましくは3～20時間、反応させることにより化合物（Ｉｋ）を得ることが出来る。

５）化合物（Ｉｍ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒｐはアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義である）
　アミノ基保護化合物（Ｉｌ）をProtective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Greene(John　Wiley　&　Sons)等に記載の方法で脱保護し、式(Ｉｍ)で示される化合物を得ることができる。
　アミノ保護基としてはProtective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Green(John　Wiley　&　Sons)等に記載の方法で脱保護できる置換基であればよく、例えばアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。
６）化合物（Ｉｎ）の合成
　化合物（Ｉｎ）はＡ法またはＢ法を用いて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、各記号は前記と同義である）
　Ａ法：酸性条件下での縮合
　市販品であるか、あるいは公知（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００９年、第６５巻、７５７～７６４頁）の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成できるアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと化合物（Ｉｍ）をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、酢酸、水などの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸などの酸を加え、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～１４０℃で、０．１時間～１２０時間、好ましくは、０．５時間～７２時間反応させることにより、化合物（Ｉｎ）を得ることができる。
　Ｂ法：塩基性条件下での縮合
　市販品であるか、あるいは公知（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００９年、第６５巻、７５７～７６４頁）の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成できるアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと化合物（Ｉｍ）をトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert－ブトキシド、n－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基存在下、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～１４０℃で、０．５時間～１００時間、好ましくは、０．５時間～７２時間反応させることにより化合物（Ｉｎ）を得ることができる。
　また、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリフェニルホスフィン、トリtert－ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、9,9－ジメチル－4,5－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、2－ジシクロヘキシルフォスフィノ－2',4',6'－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、2－ジシクロヘキシルフォスフィノ－2',6'－ジイソプロポキシ1,1′-ビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）等のホスフィン配位子を加えて反応を行なってもよい。この場合、マイクロ波の照射下または非照射下において、０℃～１５０℃、好ましくは１０℃～１００℃で０．５時間～７２時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、化合物（Ｉｎ）を得ることができる。
７）化合物（Ｉｐ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、各記号は前記と同義である）
　環Ａにカルボキシを有する化合物（Ｉｏ）に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミン（アニリン、２－アミノピリジン、ジメチルアミン等）と、－８０℃～１００℃、好ましくは－２０℃～４０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｉｐ）を得ることができる。
　また、化合物（Ｉ）の光学活性体は、光学活性な原料を用いる、適当な段階で不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、または各ラセミ体の中間体もしくは最終物を適当な段階で光学分割することにより製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。
　本発明化合物（Ｉ）の具体的な実施形態として、以下の化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）において、環Ｚとしては、置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のベンゼンが挙げられる。
　環Ｚは、例えば各々独立して選択される０～３個の置換基で置換されていてもよいピリジン（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルである）が挙げられる。
　環Ｚは、例えば各々独立して選択される０～２個の置換基で置換されていてもよいピリジン（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルである）である。
　環Ｚは、例えば各々独立して選択される０～２個の置換基で置換されていてもよいピリジン（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである）である。
　環Ｚは、例えば各々独立して選択される０～２個の置換基で置換されていてもよいピリジン（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルコキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノである）である。
　以下の式（Ｉａ）～（Ｉｅ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
において、各記号が以下のものである化合物が挙げられる。
　環Ａとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、各記号は前記と同義である）
が挙げられる。
　環Ａは、例えば
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029

（式中、各記号は前記と同義である）
である。
　環Ａは、例えば
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、各記号は前記と同義である）
である。
　環Ａ’としては、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
　環Ａ’は、例えば置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基である。
　環Ａ’は、例えば置換もしくは非置換のベンゼンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基である。
　環Ｂとしては、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
　環Ｂは、例えば置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１以上の基である。
　環Ｂは、例えば置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１以上の基である。
　Ｌ１およびＬ２としては、各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられる。
　Ｌ１およびＬ２は、例えば各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレンが挙げられる。
　Ｌ１およびＬ２は、例えばともに単結合が挙げられる。
　Ｒとしては、各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであり、ｍは０～３の整数であり、ｎは０～４の整数である。
　Ｒは、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍまたはｎは０～２の整数である。
　Ｒは、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルコキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノであり、ｍまたはｎは０～２の整数である。
　Ｒは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノであり、ｍまたはｎは１である。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。
　Ｒ１は、例えば、置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ１は、例えば、炭素数１～３の非置換アルキルである。
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、例えば、共に水素である。
　Ｒ４ａおよびＲ４ｂとしては、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
　Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、例えば、水素である。
　式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）～６）が挙げられる。
１）環Ｚが置換もしくは非置換のピリジンであり、
環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ａｋは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである）
であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）
で示される化合物、
２）環Ｚが置換もしくは非置換のピリジンであり、
環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のアルケニレンであり、
Ｒ８は水素である）
であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）
で示される化合物、
３）環Ｚが置換もしくは非置換のピリジンであり、
環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、Ｒ８は水素である）
であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）
で示される化合物、
４）環Ｚが置換もしくは非置換のピリジンであり、
環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、環Ａ’は置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、環Ｂは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、Ｒ８は水素である）
であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）
で示される化合物、
５）環Ｚが各々独立して選択される０～２個の置換基で置換されていてもよいピリジンであり、ここで置換基は
ハロゲン、ヒドロキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルコキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノであり、
環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、環Ａ’は置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、ここで置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基であり、
環Ｂは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、ここで置換基はハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１以上の基であり、
Ｒ８は水素である）
であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）
で示される化合物、
６）環Ｚがハロゲンで置換されていてもよいピリジンであり、
環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、環Ａ’はハロゲンで置換されていてもよいベンゼンであり、
環Ｂは置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、ここで置換基はハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１以上の基であり、
Ｒ８は水素である）
であり、
Ｒ１は非置換のアルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）
で示される化合物。
　本発明に係る化合物は、ＢＡＣＥ１阻害作用を有するため、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療剤および／または予防剤、症状改善剤として有用である。
　本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）半減期が長い。
ｋ）非タンパク結合率が高い。
ｌ）Ａｍｅｓ試験が陰性である。
　本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、アセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　併用薬剤としては、例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等が挙げられる。
　以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
Ｍｅ　メチル
Ｅｔ　エチル
Ｂｚ　ベンゾイル
Ｂｏｃ　ｔ－ブトキシカルボニル
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
　また、1H-NMRは重クロロホルム（CDCl3）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、mは多重線、brは幅広線、brsは幅広一重線を意味する。
　表中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
化合物（Ｉ－１）～（Ｉ－１０）、（Ｉ－２７）～（Ｉ－３４）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
化合物（Ｉ－１１）～（Ｉ－２６）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した
実施例１　化合物（Ｉ－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、波線は二重結合に対してシス体およびトランス体を包含する）
第一工程
　3-ブロモイソニコチン酸(1)(4.0 g)をテトラヒドロフラン(40 ml)に懸濁し、0度にて二塩化オキサリル(1.82 ml)とジメチルホルムアミド(一滴)を加え、1時間半攪拌した。反応液に28%アンモニア水(40 ml)を加えて40分撹拌した。その後、酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して化合物(2)(3.38 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.83 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.79 (1H, s).

第二工程
　化合物(2)(3.05 g)をジクロロメタン(60 ml)に懸濁し、0度にてトリエチルアミン(6.31 ml)とトリフルオロ酢酸無水物(2.57 ml)を加え、1時間撹拌した。その後、水、ジクロロメタンを加え、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(3)(2.61 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.94 (1H, s).

第三工程
　(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(7.58 g)をテトラヒドロフラン(20 ml)に懸濁し、0度にてカリウム‐t‐ブトキシド(17.4 ml、1.0 M テトラヒドロフラン溶液)を加え、10分間撹拌した。0度にて反応液に2-フルオロアセトフェノン(2)(1.79 ml)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を加え、1時間半撹拌した。その後、飽和塩化アンモニア水、エーテルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(5)(1.57 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10 (d, J = 1.5 Hz) and 2.19 (t, J = 1.4 Hz) (3H), 6.32 (q, J = 1.5 Hz) and 6.39 (q, J = 1.4 Hz) (1H), 7.01-7.34 (4H, m).

第四工程
　化合物(5)(2.24 g)をジオキサン(45 ml)に溶解し、室温下ビス(ピナコレート)ジボロン(3.97g)、酢酸カリウム(3.07 g)と[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド　ジクロロメタン錯体(1:1) (425 mg)を加え、65度にて18時間撹拌した。その後、ろ過して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(6)(2.15 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (s) and 1.31 (s) (12H), 2.18 (br s) and 2.37 (t, J = 1.2 Hz) (3H), 5.53 (s) and 5.61 (q, J = 1.2 Hz) (1H), 6.95-7.09 (2H, m), 7.14-7.30 (2H, m).

第五工程
　化合物(6)(267 mg)をテトラヒドロフラン(8.0 ml)に溶解し、室温にて化合物(3)(205 mg)、2M 炭酸カリウム水溶液(1.53 ml)と[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド　ジクロロメタン錯体(1:1) (41.6 mg)を加え、70度にて14時間撹拌した。その後、水、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(7)(203 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (t, J = 1.2 Hz) and 2.32 (d, J = 1.5 Hz) (3H), 6.75 (1H, br s), 6.97-7.56 (5H, m), 8.17 (s) and 8.88 (s) (1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz) and 8.66 (d, J = 5.0 Hz) (1H).

第六工程
　塩化アンモニウム(1.44 g)をトルエン(2.0 ml)に懸濁し、0度にてトリメチルアルミニウム(13.5 ml、2.0 M トルエン溶液)を加え、室温下1時間撹拌した。反応液に化合物(7)(184 mg)のトルエン(4.0 ml)溶液を加え、100度にて26時間撹拌した。その後、0度にて(+)-酒石酸ナトリウムカリウム四水和物(10.1 g)と2 M水酸化ナトリウム水溶液(15.4 ml)を加え、室温下1時間撹拌した。クロロホルムを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(8)(190 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (t, J = 1.3 Hz) and 2.26 (d, J = 1.5 Hz) (3H), 6.65-6.66 (1H, m), 6.87-7.40 (5H, m), 8.01 (s) and 8.71 (s) (1H), 8.35 (J = 5.0 Hz) and 8.58 (d, J = 4.9 Hz) (1H).

第七工程
　化合物(8)(179 mg)を硫酸(1.0 ml)に溶解し、室温下14時間半撹拌した。さらに0度にて硝酸(62 μl)を加え、1時間撹拌した。その後、反応液を氷に注いだ後に2 M水酸化ナトリウム水溶液(18.0 ml)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(9)(181 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 10.9, 8.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz), 8.55 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 7.0, 3.0 Hz).

第八工程
　化合物(9)(156 mg)をテトラヒドロフラン(2.3 ml)に懸濁し、室温にて二炭酸ジ‐t‐ブチル(120 μl)を加え、15時間撹拌した。室温下、反応液にメタノール(1.5 ml)、蒸留水(0.6 ml)、鉄(162 mg)と塩化アンモニウム(125 mg)を加え、70度にて1時間半撹拌した。反応液をろ過後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(10) (228 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (9H, s), 1.84 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.47 (2H, br s), 3.69 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 6.40-6.45 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 11.9, 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.55 (1H, br s).

第九工程
　化合物(10)(68.8 mg)をテトラヒドロフラン(1.4 ml)に溶解し、0度にて5-シアノピコリン酸一水和物(37.0 mg)、トリエチルアミン(67 μl)、O‐(ベンゾトリアゾル‐1‐イル)‐N,N,N′,N′,‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(92.0 mg)を加え、室温下、1時間半撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(11)(90.3 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 1.89 (3H, s), 3.27 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.77 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.6, 8.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.2, 2.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 8.50 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 9.70 (1H, s), 10.72 (1H, s).

第十工程
　化合物(11)(64.3 mg)をギ酸(0.5 ml)に溶解し、室温下14時間撹拌した。その後、0度にて2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.49 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した後、メタノール、酢酸エチル、n-ヘキサンで固体を析出させろ取し、化合物(12)(26.5 mg)を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 1.75 (3H, s), 3.13 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.9, 8.9 Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 7.4, 2.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.46 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.5 Hz).
　上記と同様にして以下の化合物を合成する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
　以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
　（試験例１：ＢＡＣＥ１阻害作用の測定）
　96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-アミノ-n-カプロン酸、Eu=ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの本発明化合物(N,N'-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1(R&D　systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテート　TBPCOOH　mono　SMP（CIS　bio　international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18　nmol/L、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4nmol/Lとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50　mmol/L　酢酸ナトリウムpH　5.0、0.008%　Triton　X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150　mmol/L　K2HPO4-KH2PO4　pH　7.0、0.008　%　Triton　X-100、0.8　mol/L　KF)に溶解した8.0　μg/ml　のストレプトアビジン-XL665(CIS　bio　international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて１時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長　320nm、測定波長　620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin　Elmer　life　sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000　x　カウント　665/カウント　620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。
　化合物Ｉ－１　：ＩＣ５０値　０．０５４μｍｏｌ／Ｌ
　化合物Ｉ－２７：ＩＣ５０値　０．３０８μｍｏｌ／Ｌ
　化合物Ｉ－３０：ＩＣ５０値　０．１４７μｍｏｌ／Ｌ
　化合物Ｉ－２～２６、３３、３４はＩＣ５０が１μｍｏｌ/L以下、Ｉ－２８、２９、３１、３２は３μｍｏｌ/L以下であった。
　（試験例２：細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定）
　ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105セル/mLに調整し、1ウェルあたり150μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、本発明化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2μl/50μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200μlとなった。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
　Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；IBA　Molecular　Holding,S.A.）を10μlと、培養上清10μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長337nm、測定波長620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin　Elmer　life　sciences社製）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000xカウント665/カウント620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出した。
　化合物Ｉ－７　：IC50値　０．００２μｍｏｌ／Ｌ
　化合物Ｉ－３０：IC50値　０．０４６μｍｏｌ／Ｌ
　化合物Ｉ－３４：IC50値　０．０２０μｍｏｌ／Ｌ
　化合物Ｉ－１～６、８～２１、２３～２７、２９～３４はＩＣ５０が１μｍｏｌ／Ｌ以下、Ｉ－２８は３μｍｏｌ/L以下であった。
　（試験例３：ラット脳内βアミロイド減少作用）
　本発明化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｊ：ＳＤラット（７～９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３～８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで－８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の５倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３－〔（３－クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕－１－プロパンスルホネート｝）、２０mmol/L　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０　mmol/L　ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４－６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。
　（試験例４：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＨＦＣ）が生じる。７－ＨＦＣ生成反応を指標として行う。
　反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（－）とした。
化合物Ｉ－１：（－）
　（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０　μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１　μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０　μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体　（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
化合物Ｉ－２：５種＞２０μＭ
　（試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ）
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏＦ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加し、ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
　（試験例７：溶解性試験）
　本発明化合物の１０ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液の２倍希釈系列（１２　ｐｏｉｎｔｓ）を媒体（ＪＰ－Ｉ，ＪＰ－ＩＩ）に添加（２％）し、４時間後の濁度（晶析情報）から、溶解性を３段階評価（Ｈｉｇｈ；＞４０μＭ，Ｍｅｄｉｕｍ；３～４０μＭ，Ｌｏｗ；＜３μＭ）した。
化合物Ｉ－９：Ｈｉｇｈ（ＪＰ－Ｉ、ＪＰ－ＩＩ）
　（試験例７－２：溶解性試験）
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液　２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする）５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
　（試験例８：代謝安定性試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇ　タンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、１０　ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
化合物Ｉ－５：８８％
　（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
　心電図ＱＴ間隔延長のリスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）　チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ　７０００Ａ，Ａｘｏｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ　ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
　（試験例１０：粉末溶解度試験）
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ　１．０８ｇに水を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜本発明化合物を追加する。密閉し３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
　（試験例１１：ＢＡ試験）
　経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスまたはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する（化合物ごとで投与量は変更有）。
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定する。（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物バイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
　（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で本発明化合物を静脈内投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０－２５％のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とする。
　（試験例１３：Ａｍｅｓ試験）
　サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、１５３７および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてＡｍｅｓ試験を実施し、本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。
　（試験例１４：Ｐ－ｇｐ基質試験）
　ヒトＭＤＲ１発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェルの片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させる。Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓａｌ側方向（Ａ→Ｂ）とＢａｓａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向（Ｂ→Ａ）の膜透過係数を算出し、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ　Ｒａｔｉｏ（ＥＲ；Ｂ→ＡとＡ→Ｂの膜透過係数の比）値を算出した後、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥＲ値を比較し、Ｐ－ｇｐ基質を判断する。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１　錠剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　ステアリン酸カルシウム　　　　　３ｍｇ
　ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３　顆粒剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　　　３０ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　２６５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｇ
　よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
　本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。

Claims (12)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    環Ｚは置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換の炭素環であり、
    環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
    ただし、環Ｚが置換もしくは非置換の炭素環である場合、環Ａは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
    Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
    Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）
    であり、
    Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい。）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 環Ｚは置換もしくは非置換のピリジンである、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 環Ａが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
    Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
    Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
    Ｒ９は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
    Ａｋは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである）
    である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. 環Ａが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    である、請求項３記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 　Ｌ１およびＬ２が単結合である、請求項３または４記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 　環Ａ’が置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、環Ｂが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、請求項３または４記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 　Ｒ１が炭素数１～３の非置換アルキルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. 　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 　請求項１～８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  10. 　請求項１～８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
  11. 　請求項１～８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
  12. 　ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する請求項１～８のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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