WO2011027081A2 - Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation Download PDF

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WO2011027081A2 PCT/FR2010/051833 FR2010051833W WO2011027081A2 WO 2011027081 A2 WO2011027081 A2 WO 2011027081A2 FR 2010051833 W FR2010051833 W FR 2010051833W WO 2011027081 A2 WO2011027081 A2 WO 2011027081A2
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Patrick Mailliet
Hervé MINOUX
Jean-Marie Ruxer
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, heterocyclic derivatives of 5,6,7,8-tetrahydroindolizine disubstituted at the 3- and 8-position, the compositions containing them, and their use as medicaments. More particularly, the invention relates, according to a first aspect, to novel heterocyclic derivatives of 5,6,7,8-tetrahydroindolizine disubstituted in position 3 and 8 exhibiting anticancer activity, and in particular an inhibitory activity of the chaperone protein. Hsp90, and more particularly via the inhibition of the ATPase catalytic activity of the chaperone Hsp90 protein.
  • HSPs Heat Shock Proteins
  • Hsp27, Hsp70, Hsp90 The molecular chaperones of the "Heat Shock Proteins” (HSPs) family, classified according to their molecular mass (Hsp27, Hsp70, Hsp90 ).
  • HSPs Heat Shock Proteins
  • Hsp90 are key elements of the balance between the synthesis and the degradation of cellular proteins. , responsible for the correct folding of proteins. They play a vital role in response to cellular stress.
  • HSPs, and in particular Hsp90 are also involved in the regulation of various major functions of the cell, via their association with various client proteins involved in cell proliferation or apoptosis (Jolly C. and Morimoto RI, JN Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72, Smith DF et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513, Smith DF, Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001
  • Hsp90 chaperone which represents 1 to 2% of the protein content of the cell has recently been identified as a particularly promising target in cancer therapy (see for review: Moloney A. and Workman P., Expert Opin Biol Ther. (2002), 2 (1), 3-24, Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888).
  • This interest is particularly related to cytoplasmic interactions of Hsp90 with the main Hsp90 client proteins, which proteins are involved in the six mechanisms of tumor progression, as defined by Hanahan D. and Weinberg RA (Cell (2002), 100, 57-70), i.e. :
  • VEGF-R an ability to activate angiogenesis: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ...
  • steroid hormone receptors such as the estrogen receptor or the androgen receptor, are also of great interest in the context of anticancer therapies.
  • Hsp90 also has an extracellular role via its interaction with the MMP-2 loprotease metal, itself involved in tumor invasion (Eustace BK et al, Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514).
  • Hsp90 consists of two N- and C-terminal domains separated by a highly charged region. The dynamic interaction between these two domains, coordinated by the fixation of nucleotides and co-chaperones, determines the conformation of the chaperone and its activation state.
  • the association of the client proteins mainly depends on the nature of the co-chaperones Hsp70 / Hsp40, Hop60 and the like and the nature of the ADP or ATP nucleotide linked to the N-terminal domain of Hsp90.
  • the hydrolysis of ATP to ADP and the ADP / ATP exchange factor control all of the chaperone "machinery", and it has been shown that it is sufficient to prevent the hydrolysis of ATP to ADP.
  • Huntington's disease This neurodegenerative disease is due to an extension of CAG triplets in exon 1 of the gene encoding the huntingtin protein.
  • Geldanamycin has been shown to inhibit the aggregation of this protein due to overexpression of the Hsp70 and Hsp40 chaperones (Human Molecular Genetics 10: 1307;
  • Parkinson's disease This disease is due to the progressive loss of dopaminergic neurons and characterized by the aggregation of the alpha-synuclein protein.
  • Geldanamycin has been shown to protect Drosophila from the toxicity of alpha-synuclein on dopaminergic neurons.
  • Focal cerebral ischemia It has been shown in a rat animal model that geldanamycin protects the brain against cerebral ischemia, due to the effect of stimulating the transcription of genes coding for "heat”. -shock proteins "by an Hsp90 inhibitor.
  • Alzheimer's Disease and Multiple Sclerosis are due in part to the expression of pro-inflammatory cytokines and the inducible form of NOS (Nitric oxide synthase) in the brain, and this expression is suppressed by the stress response.
  • NOS Nitric oxide synthase
  • the Hsp90 inhibitors are able to garner this stress response, and it has been shown in vitro that the Geldanamycin and 17-AAG exhibit anti-inflammatory activity in brain glial cells (J. Neuroscience Res 67: 461, 2002).
  • Amyotrophic lateral sclerosis This neurodegenerative disease is due to the progressive loss of motor neurons. Arimoclomol, an inducer of heat-shock proteins, has been shown to delay the course of disease in an animal model (Nature Medicine 10: 402, 2004). Since an Hsp90 inhibitor is also an inducer of heat-shock proteins (Mol Cell Biol 19: 8033, 1999, Mol Cell Biol 18: 4949, 1998), it is likely that a beneficial effect could be obtained also in this pathology for this type of inhibitors.
  • an inhibitor of the Hsp90 protein could potentially be useful in various diseases, other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers.
  • diseases other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers.
  • Some examples are presented below: vi) Malaria: Plasmodium falciparum Hsp90 protein has 59% identity and 69% similarity to human Hsp90 protein, and geldanamycin has been shown to inhibit parasite growth. In vitro (Malaria Journal 2: 30, 2003, J. Biol Chem 278: 18336, 2003, J. Biol Chem 279: 46692, 2004).
  • Bruqia and Bancroft filariasis these lymphatic filarial parasites possess an Hsp90 protein that can potentially be inhibited by inhibitors of the human protein. In fact, it has been shown for another close parasite, Brugia pahangi, that the latter is sensitive to inhibition by geldanamycin. B. pahangi and human sequences are 80% identical and 87% similar. (Int J for Parasitology 35: 627, 2005)
  • Toxoplasmosis Toxoplasma gondii, the parasite responsible for toxoplasmosis, has a chaperone protein Hsp90, for which it Induction during tachyzoite-bradyzoite conversion, corresponding to the passage of chronic infection to active toxoplasmosis, has been shown.
  • Hsp90 chaperone protein
  • geldanamycin blocks this tachyzoite-bradyzoite conversion in vitro (J. Mol Biol., 350: 723, 2005).
  • Hsp90 protein potentiates the evolution of drug resistance, allowing new mutations to develop. Therefore, an Hsp90 inhibitor, alone or in combination with other antifungal therapy, may be useful in the treatment of some resistant strains (Science 309: 2185, 2005).
  • the anti-Hsp90 antibody developed by Neu Tec Pharma demonstrates activity against C. albicans, sensitive and resistant to fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae and C. parapsilosis in vivo ( Current Molecular Medicine 5: 403, 2005).
  • Hepatitis B is one of the host proteins that interacts with hepatitis B virus reverse transcriptase during the replication cycle of the virus.
  • Geldanamycin has been shown to inhibit the replication of viral DNA and the encapsulation of viral RNA (Proc Natl Acad Sci USA 93: 1060, 1996).
  • Hepatitis C The human Hsp90 protein participates in the step of cleavage between the NS2 and NS3 proteins by the viral protease.
  • Geldanamycin and radicicol are capable of inhibiting this NS2 / 3 cleavage in vitro (Proc Natl Acad Sci USA 98: 13931, 2001).
  • Herpes virus has demonstrated activities to inhibit the replication of HSV-1 virus in vitro, with a good therapeutic index (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867, 2004). The authors also found geldanamycin activity on other HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 and SARS coronavirus (data not shown).
  • Denk (or tropical flu): It has been shown that the human Hsp90 protein participates in the entry stage of the virus, forming a complex also containing Hsp70 which serves as a receptor for the virus; An anti-Hsp90 antibody decreases the infectivity of the virus in vitro (J. of Virology 79: 4557, 2005)
  • SBMA Spinal and Bulbar Muscular Atrophy
  • Hsp90 The first known inhibitors of Hsp90 are compounds of the amsamycin family, in particular Geldanamycin (1) and Herbimycin A. X-ray studies have shown that Geldanamycin binds to the ATP site of the N-terminal domain. Hsp90 where it inhibits the ATPase activity of chaperone (Prodromou C. et al, Cell (1997), 90, 65-75)
  • Radicicol (4) is also a naturally occurring Hsp90 inhibitor (Roe S.M. et al., J. Med Chem (1999), 42, 260-66). However, if it is by far the best in vitro inhibitor of Hsp90, its metabolic instability towards sulfur nucleophiles makes it difficult to use in vivo. Much more stable oximes derivatives such as KF 55823 (5) or KF 25706 have been developed by Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al., Cancer Research (1999), 59, 2931-2938).
  • US2006089495 discloses mixed compounds comprising a quinone ring, such as amsamycin derivatives, and a resorcinol ring such as radicicol analogs, as Hsp90 inhibitors.
  • novobiocin 10-10 binds to a different ATP site located in the C-terminal domain of the protein (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697- 703).
  • simplified analogues of Novobiocine have been identified as more potent inhibitors of Hsp90 than Novobiocin itself (J. Amer Chem Soc (2005), 127 (37), 12778-12779).
  • Patent applications WO2006050501 and US2007270452 claim Novobiocine analogs as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007117466 claims Célastrol and Gédunine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • a depsipeptide named Pipalamycin or ICI101 has also been described as a noncompetitive inhibitor of the ATP site of Hsp90 (J. Pharmacol Exp Ther (2004), 310, 1288-1295).
  • Sherperdine a KHSSGCAFL nonapeptide, mimics a portion of the Survivin sequence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) and blocks the interaction of the IAP family proteins with Hsp90 in vitro (WO2006014744).
  • Small peptides including an Otoferline type sequence (YSLPGYMVKKLLGA), have recently been described as Hsp90 inhibitors (WO2005072766).
  • Purines such as PU3 (1 1) compounds (Chiosis et al., Chem Biol (2001), 289-299) and PU24FCI (12) (Chiosis et al., Curr Cane, Drug Targets
  • Hsp90 inhibitors have also been described as Hsp90 inhibitors:
  • a purine derivative CNF2024 (13) was recently introduced clinically by the company Conforma therapeutics, in collaboration with the Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research WO2006084030).
  • Patent application FR2880540 claims another family of Hsp90 inhibitory purines.
  • Patent application WO2004072080 (Cellular Genomics) claims a family of 8-heteroaryl-6-phenylimidazo [1,2-a] pyrazines as modulators of Hsp90 activity.
  • Patent application WO2004028434 (Conforma Therapeutics) claims aminopurines, aminopyrrolopyrimidines, aminopyrazolopyrimidines and aminotriazolopyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • the patent application WO2004050087 (Ribotarget / Vernalis) claims a family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
  • Patent application WO2004096212 claims a third family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
  • Patent application JP2005225787 claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO200500778 claims a family of benzophenone derivatives as Hsp90 inhibitors, useful for the treatment of tumors.
  • Patent application WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of resorcinol derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2005051808 claims a family of resorcinyl-benzoic acid derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2005021552, WO20050034950, WO200608503 WO2006079789 and WO2006090094 claim families of pyrimidothiophenes or pyridothiophenes, useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
  • WO2006018082 (Merck) claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • WO2006010595 claims a family of indazoles as Hsp90 inhibitors.
  • WO2006010594 claims a family of dihydrobenzimidazolones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006055760 claims a family of diaryl-t azoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006087077 claims a family of (s-triazol-3-yl) phenols as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006091963 claims families of tetrahydroindolones and tetrahydroindazolone as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006095783 claims a family of azoles as inhibitors of Hsp90.
  • Patent application WO2006101052 (Nippon Kayaku) claims a family of acetylenic derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006105372 claims a family of alkynyl pyrrolo [2,3-d] pyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent Application FR2884252 claims a family of isoindoles as Hsp90 inhibitors
  • Patent application WO20061009075 (Astex Therapeutics) claims a family of benzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006109085 (Astex Therapeutics) claims a family of hydroxybenzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO20061 13498 (Chiron) claims a family of 2-aminoquinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application JP200606755 (Nippon Kayaku) claims a family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006117669 claims a family of hydroxyarylcarboxamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006123061 claims a family of azabenzimidazolyl- or benzimidazolyl-fluorenes derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006123065 (Astex Therapeutics) claims a family of azinamines (amino-2-pyrimidines or triazines) as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006125531 (Merck GmbH) claims a family of thieno [2,3b] pyridines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2006125813 and WO2006125815 (Altana Pharma) claim a family of tetrahydropyridothiophenes as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007017069 (Merck GmbH) claims a family of adenine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2007021877 and WO200701966 claim respectively arylpyrazole and arylimidazole families as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007022042 claims a family of pyrimidylaminobenzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007034185 claims a family of heteroarylpurines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007041362 claims a family of 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007104944 (Vernalis) claims a family of pyrrolo [2,3b] pyridines as Hsp90 inhibitors.
  • the patent application US2007105862 claims a family of azole derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007129062 (Astex Therapeutics) claims a family of diazoles (aryl pyrazoles) as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007155809 (Synta Pharma) claims families of phenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent Application WO2007092496 (Conforma Therapeutics) claims a family of 7,9-dihydropurine-8-ones as Hsp90 inhibitors
  • Patent application WO2007207984 claims a family of cyclohexylaminobenzene derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications DE10206023336 and DE10206023337 respectively claim families of 1,5-diphenylpyrazoles and 1,5-diphenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007134298 (Myriad Genetics) claims a family of purinamines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007138994 claims families of 2-aminopyrimidines or 2-aminotriazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2007139951, WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 and WO20071400002 claim families of triazoles as Hsp90 inhibitors and agents for the treatment of non-Hodgkin's lymphomas.
  • Patent application WO2008003396 (Merck GmbH) claims a family of indazoles for the treatment of diseases induced by Hsp90.
  • Patent application WO2008021213 claims a family of macrocyclic compounds, such as resorcinyl-lactone oximes, as inhibitors of kinases and Hsp90.
  • Patent application WO2008020045 (Nycomed) claims a family of tetrahydrobenzothiophenes as antiproliferative and proapoptotic agents, Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008020024 claims a family of tetrahydropyridothiophenes, as anticancer agents inhibiting Hsp90.
  • Patent application WO2008024961 claims families of dihydropyrazines, tetrahydropyridines, chromanones and dihydronaphthalenones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024974 claims families of pyridines and pyrazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024981 claims a family of purinylindazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024977 claims families of isoquinolines, quinazolines and phthalazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024978 claims families of benzenes, pyridines and pyridazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024980 claims families of pyrroles, furan thiophenes, imidazoles, oxazoles and thiazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008035629 (Daiichi Sankyo) claims pyrazolopyrimidine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008044034 (Astex) claims hydroxybenzamide derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008049105 claims heterocycles containing a sulphamoyl residue as anticancer agents inhibiting Hsp90.
  • WO2008103353, WO 20081 12199 and WO2008021364 claim families of t azoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008056120 (Chroma Therapeutics) claims amino acid derivatives of adenine as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008059368 (Pfizer) claims derivatives of
  • Patent application WO2008073424 (Infinity) claims new amsamycin analogues as orally active Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2008086857 and DE102007002715 claim a family of triazolones as modulators of Hsp90.
  • Patent application WO2008093075 (Astra-Zeneca) claims tetrahydropteridine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008097640 (Synta Pharma) claims substituted phenyltriazole derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008096218 claims a family of
  • Patent application WO2008115262 (Curis) claims benzodioxolylpurine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008115719 claims a family of imidazo [4,5-c] pyridines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008118391 claims a family of phenylpyrimidinones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008130879 claims a family of tetrahydroindazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2008142720 and GB2449293 (Dac) claim a family of oximes of 2-amino-7,8-dihydro-6H-quinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008150302 claims new macrocyclic compounds, analogous to radicicol, as Hsp90 inhibitors
  • Patent applications WO2008155001 and DE102007028251 claim a family of indazolamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009004146 (Sanofi-Aventis) claims new herbimycin A derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009007399 (Crystax Pharmaceuticals) claims a family of 1H-imidazole-4-carboxamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2009010139 and DE102007032379 claim a family of quinazoline amides as modulators of Hsp90.
  • Patent application WO2009020580 claims a family of tetrahydropyrimidinoimidazolones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO200902321 1 (Synta Pharma) claims a family of azoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009026548 (University of Colorado) claims new derivatives of Geldanamycin as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009030871 claims a family of pyrrolopyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2009030316 and DE 10200704116 (Merck GmbH) claim a family of dihydroisoindoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009036012 claims a family of isoxazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application JP2009067729 claims a family of 2-aminopyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application KR2009033634 claims a family of quinazolinones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009049305 (Arqule) claims a family of tetrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009055077 (Exelixis) claims tropane derivatives as inhibitors of Hsp90.
  • Patent application WO2009062135 (Ohio University) claims compounds that inhibit the interactions between Hsp90 and other proteins of chaperone complexes containing Hsp90.
  • Patent application WO2009065035 (Myriad Genetics) claims a family of arylthiopurinamines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009066060 (Topotarget) claims an isopropyl-benzene-diol family as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application KR2009053560 claims a family of triazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009075890 claims a family of triazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009091921 claims a family of lactones derived from resorcinol as Hsp90 inhibitors.
  • the present invention relates to 5,6,7,8-tetrahydro-5H-indolizine derivatives of formula (I)
  • Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 1 1 membered, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted by one or more radicals R 1 or R'1 identical or different as described below, X represents NH-CO or CO-NH
  • halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and preferably fluorine, chlorine or bromine atoms.
  • alkyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and sec-pentyl radicals, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl and also heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl, as well as their linear or branched positional isomers.
  • alkyl radicals having at most 6 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, linear or branched pentyl or linear or branched hexyl radicals.
  • alkoxy radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 6 carbon atoms chosen, for example, from the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy radicals; linear, secondary or tertiary, pentoxy, hexoxy and heptoxy and their linear or branched positional isomers,
  • alkylthio or alkyl-S- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and represents in particular the methylthio, ethylthio, isopropylthio and heptylthio radicals.
  • radicals containing a sulfur atom the sulfur atom can be oxidized to a radical SO or S (O) 2
  • carboxamide denotes CONH2.
  • sulphonamide denotes SO2NH2.
  • acyl radical or r-CO- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the radical r represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or aryl radical, these radicals having the values indicated above and being optionally substituted as indicated: mention is made for example of the radicals formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl, or valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl;
  • cycloalkyl radical denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 ring members and in particular denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
  • cycloalkylalkyl radical denotes a radical in which cycloalkyl and alkyl are chosen from the values indicated above: this radical thus designates, for example, the cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl radicals.
  • acyloxy radical is meant acyl-O- radicals in which acyl has the meaning indicated above: for example, acetoxy or propionyloxy radicals.
  • acylamino radical is meant the acyl-N- radicals in which acyl has the meaning indicated above.
  • aryl radical refers to unsaturated, monocyclic or fused carbocyclic ring radicals. Examples of such an aryl radical include phenyl or naphthyl radicals.
  • Arylalkyl is understood to mean the radicals resulting from the combination of the alkyl radicals mentioned above which are optionally substituted and the aryl radicals also mentioned above, which are optionally substituted: for example, the benzyl, phenylethyl, 2-phenethyl, triphenylmethyl or naphthyleneemethyl radicals are mentioned.
  • heterocyclic radical denotes a saturated (heterocycloalkyl) or partially or totally unsaturated (heteroaryl) carbocyclic radical consisting of 4 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or of sulfur.
  • heterocycloalkyl radicals there may be mentioned in particular the radicals dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxiranyl, oxolanyl, dioxolanyl, piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyl, morpholinyl or tetrahydrofuryl, hexahydropyran.
  • tetrahydrothienyl chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, perhydropyranyl, pyrindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl or thioazolidinyl, all of these radicals being optionally substituted.
  • heterocycloalkyl radicals mention may be made in particular of optionally substituted piperazinyl, N-methylpiperazinyl, piperidyl, optionally substituted, optionally substituted pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, hexahydropyran or thiazolidinyl radicals.
  • heterocycloalkylalkyl radical means the radicals in which the heterocycloalkyl and alkyl radicals have the abovementioned meanings of the 5-membered heteroaryl radicals.
  • radicals furyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl and oxadiazolyl may be mentioned.
  • isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, triazolyl Among the 6-membered heteroaryl radicals, mention may be made especially of pyridyl radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl radicals.
  • heteroaryl radicals containing at least one heteroatom selected from sulfur, nitrogen and oxygen mention may be made, for example, of benzothienyl, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, imidazopyridyl, purinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrolopyridinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl and benzisothiazolyl.
  • alkylamino radical is meant the radicals in which the alkyl radical is chosen from the alkyl radicals mentioned above.
  • Alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred and mention may be made, for example, of linear or branched methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino radicals.
  • dialkylamino radical means the radicals in which the identical or different alkyl radicals are chosen from the alkyl radicals mentioned above.
  • alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred, and for example linear or branched dimethylamino, diethylamino or methylethylamino radicals may be mentioned.
  • patient refers to humans but also other mammals.
  • prodrug refers to a product that can be transformed in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I).
  • metabolic mechanisms such as hydrolysis
  • an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by in vivo hydrolysis to its parent molecule.
  • an ester of a product of formula (I) containing a carboxy group can be converted by hydrolysis in vivo into its parent molecule.
  • esters of products of formula (I) containing a hydroxyl group such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylenebis b-hydroxynaphthoates, gentisates, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.
  • a hydroxyl group such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylenebis b-hydroxynaphthoates,
  • Particularly useful hydroxyl-containing products of the formula (I) can be prepared from acidic residues such as those described by Bundgaard et al. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: these esters include, in particular, substituted (aminomethyl) -benzoates, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups can be bonded together or can be interrupted by an oxygen atom or by an optionally substituted nitrogen atom is an alkylated nitrogen atom or else morpholino-methyl) benzoates, eg 3- or 4- (morpholinomethyl) -benzoates, and (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, eg 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified by the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, by way of non-limiting examples, the following compounds.
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethy
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from among the atoms halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • esterified carboxy is meant for example radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl.
  • alkyloxycarbonyl radicals for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkyloxycarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European Patent EP 0 034 536.
  • aminodated carboxy is meant radicals of the -CONH 2 type whose hydrogen atoms are optionally substituted by one or two alkyl radicals to form alkylamino or dialkylamino radicals, themselves optionally substituted as indicated above or below, these radicals may also form with the nitrogen atom to which they are bound a cyclic amine as defined above.
  • Salified carboxy means salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine and triethylamine. The sodium salt is preferred.
  • the addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic acid, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulphonic acid, alpha, beta-ethanedisulphonic acid, arylmonosulphonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomer is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R1 and / or R'1 is in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, aikoxy, alkylthio (methylthio), carboxy free or esterified with an alkyl radical , carboxamide, CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2- NH (alkyl), S (O) 2 -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which Het 'is chosen from the group consisting of:
  • R “1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3-N (Me) 2;
  • Het is chosen in the group consisting of:
  • X is NH-C (O)
  • R1 is in the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3 N (Me) 2, NHC (O) Me, SO 2 NH 2, SO 2 N (Me) 2;
  • R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe;
  • R “1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O-
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which:
  • Het is chosen in the group consisting of:
  • X represents NH-C (O)
  • R1 is in the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3 N (Me) 2, NHC (O) Me, SO 2 NH 2, SO 2 N (Me) 2,
  • R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe,
  • R “1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3-N (Me) 2
  • Het is chosen in the group consisting of: with:
  • R1 represents H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
  • R'1 represents H, CONH2, CONHMe and OMe
  • R "1 represents F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3-N (Me) 2
  • X is NH-C (O)
  • products of formula (I) being in all the possible isomeric forms tautomers, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention more particularly relates to the products of formula (I) as defined above, the name of which follows:
  • Method A directly from 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one, which can be obtained by operating according to J. Org. Chem. 2009, 74 (8). 3160-3163, and a bromide or a heteroaryl iodide, by "CH activation" of the 3-position of 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one using a palladium complex (II), such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, in the presence of a base, such as sodium or potassium acetate, in a polar aprotic solvent, such as dimethylformamide (DMF) or N-methylpyrrolidone (NMP), at a temperature between 50 ° and the reflux of the reaction medium, operating in particular under the conditions described in J. Org. Chem. 2009, 74 (8), 3160-31.
  • a palladium complex such as bis (triphenylphosphine) palladium (II)
  • Electrophilic bromination may be effected by the action of bromine in an organic solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane. It is however particularly advantageous in the context of the invention to operate by the action of pyridine perbromide at 0 ° in pyridine as solvent.
  • Suzuki coupling between 3-bromo-6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one (II) and a heteroarylboronic acid or a heteroarylborate, such as dimethyl borate, di-n-butyl, diisopropyl or pinacolyl in the presence of a palladium derivative (O) as a catalyst.
  • the Suzuki coupling can advantageously be carried out within the scope of the invention by the action of a heteroarylboronic acid, by operating by microwave heating at a temperature of between 80 and 140 ° C. for 5 minutes to two hours, in the presence of a palladium derivative (O), such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and a base such as cesium carbonate, in DMF.
  • a palladium derivative such as tetrakis (triphenylphosphine
  • Method C in three or four successive stages:
  • Electrophilic bromination may be effected by the action of bromine in an organic solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane.
  • an organic solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane.
  • methyl ester of 6,7-dihydro-8-oxo-indolizin-carboxylic acid (Nia) is used, it is advantageous in the context of the invention to operate in the presence of trimethylaluminum in a halogenated organic solvent, such as dichloromethane or dichloroethane.
  • heterocycle Het is of imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 3-position of 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one, it is particularly advantageous to form said heterocycle from 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one-3 carboxylic acid (IIIb) or its meth (Nia) ester, according to scheme (2) :
  • heterocycle is an oxazole or an oxazoline:
  • 3-heteroaryl-5,7,7,8-tetrahydro-5H-indolizin-8-ylamine isolated in racemic form, may be split into its dextrorotatory and levorotatory enantiomers, either by High Performance Liquid Chromatography (HPLC) on a chiral support, or in the form of diastereoisomeric salts with the aid of a chiral salt known to those skilled in the art, such as dibenzoyl- or ditolyl-tartrate, particularly advantageous in the context of the invention.
  • HPLC High Performance Liquid Chromatography
  • a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) or o- (1H-benzotriazole) hexafluorophosphate; 1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium (HBTU).
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • TOTU o o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • HBTU 1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethylur
  • ethylenic triflates of general formula (VI), in which Het is as defined above may advantageously be carried out in the context of the invention by operating according to scheme (3), in particular under the conditions described in Chem. Comm. 2008, 47, 6330-6332, by action of a lithiated organic base, such as lithium diisopropylamide, at a temperature of -78 °, on a ketone of general formula (IV), in which Het is as defined previously, in solution in a solvent such as tetrahydrofuran (THF).
  • a solvent such as tetrahydrofuran (THF).
  • an inflation agent solution such as N-phenyl (bistrifluoromethanesulfonimide) in solution in a solvent such as THF.
  • an inflation agent solution such as N-phenyl (bistrifluoromethanesulfonimide) in solution in a solvent such as THF.
  • Carboxylic acid either by samarium diiodide in a polar aprotic solvent, such as THF or a mixture of THF and HMPA, under the conditions described by G. Molander in Organic Reaction 46 (1994), either by from 1 to 10 bars of hydrogen in the presence of a palladium catalyst, such as palladium on carbon (from 3 to 10%), in a solvent such as THF or hexane at a temperature between ambient and 50 °,
  • a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) or o- (1H-benzotriazole) hexafluorophosphate; 1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium (HBTU).
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • TOTU o o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • HBTU 1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethylur
  • heteroaromatic amines Het'-NH2 in which Het 'is as previously described, are either commercially available, or obtained as described in the literature, or prepared by any of the general methods known to those skilled in the art, such as those described in Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon Press) or Advances in Heterocyclic Chemistry (Academy Press) or Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences) ..
  • the present invention thus relates in particular to a process for the preparation of the products of formula (I), as defined above in Schemes (1), (2) and (3), carried out according to the usual methods known to the skilled in the art and in particular according to the synthetic methods described above.
  • the present invention thus relates in particular to a process for the preparation of the products of formula (I), as defined below:
  • the present invention thus relates in particular to the processes described above which can thus be used for the synthesis of the products of formula (I) as defined above
  • the products which are the subject of the present invention are endowed with interesting pharmacological properties: they have been found to possess in particular properties inhibiting the activities of chaperone proteins and in particular their ATPase activities.
  • the products of formula (I) can also be used in the veterinary field.
  • the subject of the invention is therefore the application, as medicaments, of the products of formula (I) as defined above.
  • the subject of the present invention is, in particular, as medicaments, the products of formula (I) as defined above:
  • Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 1 1 membered, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted by one or more radicals R 1 or R'1 identical or different as described below
  • X represents NH-CO or CO-NH
  • R1 and / or R'1 are in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy alkylthio, carboxy free or este
  • the products can be administered parenterally, orally, perlingually, rectally or topically.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs of general formula (I).
  • These compositions may be presented in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions. These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into excipients usually used in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, fats of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dose, variable depending on the subject treated and the condition in question can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to inhibit the activity of chaperone proteins, and especially of Hsp90.
  • the present invention thus relates particularly to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the chaperone protein is HSP90.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease characterized by the disruption of the activity of a chaperone protein Hsp90 type and in particular such a disease in a mammal.
  • the present invention relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease belonging to the following group neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and Bancroft filariasis, toxoplasmosis, treatment-resistant fungi, hepatitis B, hepatitis C, herpes virus, dengue (or tropical flu), spinal and bulbar muscular atrophy, mesangial cell proliferation disorders, thrombosis , retinopathies, psoriasis, muscle degeneration, diseases in oncology, cancers.
  • neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating diseases in oncology.
  • the present invention particularly relates to the use of products of formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating cancers.
  • the present invention is particularly interested in the treatment of solid tumors and in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention thus relates in particular to the use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for treating cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal carcinomas.
  • cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal carcinomas.
  • Hsp90 inhibitors there may be mentioned, without limitation:
  • non-small cell lung cancers breast cancers, ovarian cancers and glioblastomas that overexpress EGF-R or HER2; metastatic melanomas and thyroid tumors that overexpress the mutated form of the B-Raf protein;
  • the present invention is more particularly concerned with the treatment of breast, colon and lung cancer.
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for the chemotherapy of cancers.
  • the products of formula (I) according to the present invention may be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
  • the present invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
  • Such therapeutic agents may be anti-tumor agents commonly used.
  • inhibitors of protein kinases include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, olomucine, Glivec and Iressa.
  • the products of formula (I) according to the present invention can thus also advantageously be used in combination with anti-proliferative agents: by way of examples of such anti-proliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of the aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, microtubule-active agents, alkylating agents, histone deacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX inhibitors -2, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, anti-neoplastic antimetabolites, platinum compounds, proteasome inhibitors, such as Bortezomib, Histone Decalactylase Inhibitors (HDACs), such as SAHA, and particularly inhibitors of HDAC6, the compounds decreasing the activity of protein kinases and also anti-angiogenic compounds, agonists gonadoid anti-androgens, bengamides, biphophonates and trastuzumab.
  • anti-microtubule agents such as taxoids, epothilones, vinka-alkaloids, alkylating agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, and the like.
  • oxaliplatin interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives, anthracyclines such as adriamycin, antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
  • the present invention therefore relates to products of formula (I) as inhibitors of chaperone Hsp90, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms tautomers, racemates, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) as well as their prodrugs.
  • the present invention particularly relates to products of formula (I) as defined above as HSP90 inhibitors.
  • the products of formula (I) according to the present invention can be prepared by the application or the adaptation of known methods and in particular the methods described in the literature such as those described by RCLarock in: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989
  • reactive functional groups such as for example hydroxy, amino, imino, thio or carboxy groups
  • Conventional protecting groups may be used in accordance with standard standard practices such as those described, for example, by TW Greene and PGMWuts in "Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991.
  • the present invention thus also relates to the preparation of 3-bromo-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one compound (II), the methyl ester of 5,6-dihydro- 8-oxo-5H-indolizin-3-carboxylic acid, compound (Nia), 5,6-dihydro-8-oxo-5H-indolizin-3-carboxylic acid, compound (IIIb), and amines of the general formula (V), as defined above, according to the methods described in schemes (1) and (2).
  • the present invention thus also relates to the preparation of the ethylenic triflates of general formula (VI), as defined above, methyl esters and acids of respective general formulas (VIIa) and (VIIIb), as defined herein. above, according to the methods described in scheme (3).
  • Example 1 N- [3-quinolin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-8-yl] amide 1H-pyrrolo [2-b] pyridine-4-carboxylic acid
  • Step 2 3-quinolin-3-yl-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one
  • 214 mg (1 mmol) of 3-bromo-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one, obtained in step 1 are successively charged with 265 mg (1, 88 mmol) of quinolin-3-boronic acid, 73 mg (0.1 mmol) of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) and 1.303 g (4 mmol) of cesium carbonate. suspended in 9 mL of dioxane and 6 mL of water.
  • 3-quinolin-3-yl-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one can also be obtained in a single step directly from 5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one , operating according to S. Gracia et al. J. Org. Chem. 2009, 74 (8), 3160-3163, however the yields obtained are low and not very reproducible (from 1 to
  • Step 4 3-quinolin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-8-ylamine.
  • Step 5 1H-Pyrrolo [2,3-b] pyridine-4- N- [3-quinolin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-8-yl] amide carboxylic 362 mg (1.375 immol) of 3-quinolin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-8-ylamine are dissolved in 20 ml of DMF. 290 mg (1, 513 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 204.5 mg (1, 513 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and 223 mg (1.375 mmol) are then added successively.
  • the present invention also comprises all the pharmaceutical compositions prepared with any product of formula (I) according to the present invention.
  • Biological tests for biologically characterizing the products of the invention :
  • biochemical activity of the compounds may in particular be evaluated by the "Hsp82 / ATPase" test described below:
  • the inorganic phosphate released during hydrolysis of ⁇ by the ATPase activity of Hsp82 is quantified by the Malachite Green method. In the presence of this reagent, there is formation of the inorganic phosphate-molybdate-malachite green complex which absorbs at a wavelength of 620 nm.
  • the products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 30 ⁇ l, in the presence of 1 ⁇ l of Hsp82 and 250 ⁇ l of substrate (ATP) in a buffer composed of 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl 2 and 50 mM. KCl at 37 ° C for 60min.
  • a range of inorganic phosphate between 1 to 40 ⁇ is formed in the same buffer.
  • the ATPase activity is then revealed by the addition of 60 ⁇ of the reagent biomol green (Tebu). After 20 min of incubation at room temperature, the absorbance of the different wells is measured using a microplate reader at 620 nm.
  • the inorganic phosphate concentration of each sample is then calculated from the calibration curve.
  • the ATPase activity of Hsp82 is expressed as the concentration of inorganic phosphate produced in 60 minutes.
  • the effect of the various products tested is expressed as percentage inhibition of ATPase activity.
  • the formation of ADP due to the ATPase activity of Hsp82 was used to develop another method for evaluating the enzymatic activity of this enzyme by application of an enzymatic coupling system involving pyruvate kinase (PK ) and lactate dehydrogenase (LDH).
  • PK pyruvate kinase
  • LDH lactate dehydrogenase
  • PK catalyzes the formation of ATP and pyruvate from phosphoenol-pyruvate (PEP) and ADP by Hsp82.
  • PEP phosphoenol-pyruvate
  • the pyruvate formed, substrate of the LDH, is then converted into lactate in the presence of NADH.
  • NADH phosphoenol-pyruvate
  • the decrease in NADH concentration is proportional to the concentration of ADP produced by Hsp82.
  • the tested products are incubated in a reaction volume of 10 ⁇ of buffer composed of 100mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5mM MgCl2, 1 mM DTT, 150mM KCl, 0.3mM NADH, 2.5mM PEP and 250 ⁇ ATP.
  • This mixture is preincubated at 37 ° C. for 30 minutes before addition of 3.77 units of LDH and 3.77 units of PK.
  • the reaction is initiated by adding the product to be evaluated, in varying concentrations, and Hsp82, at the concentration of 1 ⁇ .
  • the measurement of the enzymatic activity of Hsp82 is then carried out continuously in a microplate reader at 37 ° C. at the wavelength of 340 nm.
  • the initial speed of the reaction is obtained by measuring the slope of the tangent at the origin of the recorded curve.
  • the enzymatic activity is expressed in ⁇ of ADP formed per minute.
  • the effect of the various products tested is expressed as a 50% inhibitory concentration (IC 50) of the ATPase activity according to the coding below:
  • the cellular activity of the compounds can be evaluated in particular by the phenotypic cell test "SKBr3 / HER2" described below:
  • the SKBr3 mammary adenocarcinoma cells, overexpressing the Her2 receptor tyrosine kinase, are from ATCC (HTB-30) and are cultured in Me Coy's 5A medium supplemented with 10% FBS and 1% L-glutamine.
  • the cells are seeded in a 12-well plate at 125,000 cells per well in 1 ml of complete medium. The next day, the products are added at varying concentrations. After 24h incubation, the cells are trypsinized, washed with PBS and incubated with 100ng of anti-Her2 antibody coupled to PE (Phycoerythrin) (BD 340552) for 30 minutes at 4 ° C protected from light. The Fluorescence due to expression of the Her2 receptor on the cell surface is then read using a FACS Calibur flow cytometer (Becton-Dickinson). The percentage inhibition of the expression of Her2 according to test product concentrations is FITTE by nonlinear regression (XLfit, equation 205) to measure an IC 5 o for each product.

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) : Het et Het' représentent un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, X représente NH-CO ou CO-NH, R1 et/ou R'1 sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH- CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE 5,6,7,8-TETRAHYDROINDOLIZINE INHIBITEURS D'HSP90, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés hétérocycliques de 5,6,7,8-tétrahydro-indolizine disubstitués en position 3 et 8, les compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments. Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés hétérocycliques de 5,6,7,8-tétrahydro-indolizine disubstitués en position 3 et 8 présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
Protéines Chaperones :
Les chaperones moléculaires de la famille « Heat Shock Proteins » (HSPs), classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (Jolly C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493- 513 ; Smith D.F. , Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001 ).
Chaperone Hsp90 et inhibiteurs d'Hsp90 dans le traitement des cancers :
La chaperone Hsp90, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney A. et Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1 ), 3-24 ; Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881 -888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (Cell (2002), 100, 57-70 ), à savoir :
- une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR- R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ...
- une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée de p53, Akt, survivine ...
- une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, Plk , Wee1 ...
- une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1 , Akt ...
- une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ...
- une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met
Parmi les autres protéines clients de Hsp90, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses.
II a été montré récemment que la forme alpha d'Hsp90 avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métal loprotéase MMP-2, elle-même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B.K. et al, Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514).
Hsp90 est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones Hsp70/Hsp40, Hop60 etc ... et de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N- terminal de Hsp90. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la « machinerie » chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP - activité ATPasique d'Hsp90 - pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, Current Médicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001 ), 2, 1606-1610). Rôle d'Hsp90 et de ses inhibiteurs dans des patholoqies autres que le cancer :
Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégation de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions
(Tytell M. et Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001 ), 5, 267- 287). Dans ces pathologies, des approches visant à inhiber Hsp90 dans le but d'activer les voies de stress (Hsp70 par exemple) pourraient être bénéfiques (Nature Reviews Neuroscience 6 : 1 1 , 2005). Quelques exemples sont cités ci-dessous :
i) La maladie de Huntington : Cette maladie neurodégénérative est due à une extension de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant pour la protéine huntingtine. Il a été montré que la geldanamycine inhibe l'agrégation de cette protéine du fait de la surexpression des chaperones Hsp70 et Hsp40 (Human Molecular Genetics 10 : 1307,
2001 ).
ii) La maladie de Parkinson : Cette maladie est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques et caractérisée par l'aggrégation de la protéine alpha-synuclein. Il a été montré que la geldanamycine est capable de protéger la drosophile contre la toxicité de l'alpha-synuclein sur les neurones dopaminergiques.
iii) L'ischémie cérébrale focale : Il a été montré dans un modèle animal de rat que la geldanamycine protège le cerveau contre l'ischémie cérébrale, et ce du fait de l'effet de stimulation de la transcription des gènes codant pour les « heat-shock proteins » par un inhibiteur d'Hsp90.
iv) Les maladies d'Alzheimer et la sclérose en plaques : Ces maladies sont dues en partie à l'expression de cytokines pro-inflammatoires et de la forme inductible de la NOS (Nitric oxide synthase) dans le cerveau, et cette expression délétaire est supprimée par la réponse au stress. En particulier, les inhibiteurs d'Hsp90 sont capables d'engranger cette réponse au stress, et il a été montré in vitro que la geldanamycine et le 17-AAG présentent une activité anti-inflammatoire dans des cellules gliales de cerveau (J. Neuroscience Res. 67 : 461 , 2002).
v) La sclérose latérale amvotrophique : Cette maladie neurodégénérative est due à la perte progressive des neurones moteurs. Il a été montré que l'arimoclomol, un inducteur « heat-shock proteins », retarde l'évolution de la maladie dans un modèle animal (Nature Medicine 10 : 402, 2004). Etant donné qu'un inhibiteur d'Hsp90 est également un inducteur des protéines heat-shock (Mol. Cell Biol. 19 : 8033, 1999 ; Mol. Cell Biol. 18 : 4949, 1998), il est probable qu'un effet bénéfique pourrait être obtenu également dans cette pathologie pour ce type d'inhibiteurs.
D'autre part, un inhibiteur de la protéine Hsp90 pourrait être potentiellement utile dans diverses maladies, autres que le cancer cité précédemment, telles que des infections parasitaires, virales, fongiques, ou des maladies neurodégénératives et ce par une action directe sur Hsp90 et des protéines clients particulières. Quelques exemples sont présentés ci-dessous : vi) la malaria : la protéine Hsp90 de Plasmodium falciparum présente 59% d'identité et 69% de similarité avec la protéine Hsp90 humaine, et il a été montré que la geldanamycine inhibe la croissance du parasite in vitro (Malaria Journal 2 : 30, 2003 ; J. Biol. Chem. 278 : 18336, 2003 ; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004).
vii) Les filarioses de Bruqia et de Bancroft : ces parasites filaires lymphatiques possèdent une protéine Hsp90 pouvant potentiellement être inhibée par des inhibiteurs de la protéine humaine. En effet, il a été montré pour un autre parasite proche, le Brugia pahangi, que ce dernier est sensible à l'inhibition par la geldanamycine. Les séquences de B. pahangi et humaines sont identiques à 80% et similaires à 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005)
viii) La toxoplasmose : Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, possède une protéine chaperone Hsp90, pour laquelle il a été montré l'induction au cours de la conversion tachyzoite- bradyzoite, correspondant au passage de l'infection chronique vers la toxoplasmose active. De plus, la geldanamycine bloque in vitro cette conversion tachyzoite-bradyzoite (J. Mol. Biol. 350 : 723, 2005)
Les mycoses résistantes aux traitements : Il est possible que la protéine Hsp90 potentialise l'évolution de la résistance aux drogues, en permettant à de nouvelles mutations de se développer. Par conséquent, un inhibiteur de Hsp90, seul ou en combinaison avec un autre traitement antifongique, pourrait se révéler utile dans le traitement de certaines souches résistantes (Science 309 : 2185, 2005). De plus, l'anticorps anti-Hsp90 développé par Neu Tec Pharma démontre une activité contre C. albicans, sensible et résistant au fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae et C. parapsilosis in vivo (Current Molecular Medicine 5 : 403, 2005).
L'hépatite B : Hsp90 est l'une des protéines de l'hôte qui interagit avec la transcriptase inverse du virus de l'hépatite B au cours du cycle de réplication du virus. Il a été montré que la geldanamycine inhibe la réplication de l'ADN viral et l'encapsulation de l'ARN viral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996)
L'hépatite C : La protéine Hsp90 humaine participe à l'étape de clivage entre les protéines NS2 et NS3 par la protéase virale. La geldanamycine et le radicicol sont capables d'inhiber ce clivage NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931 , 2001 )
Le virus de l'Herpès : La geldanamycine a démontré des activités d'inhibition de la réplication du virus HSV-1 in vitro, et ce avec un bon index thérapeutique (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 : 867, 2004). Les auteurs ont également trouvé une activité de la geldanamycine sur les autres virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 et le coronavirus SARS (données non montrées).
La denque (ou grippe tropicale) : Il a été montré que la protéine humaine Hsp90 participe à l'étape d'entrée du virus, en formant un complexe contenant également Hsp70 qui sert de récepteur au virus ; Un anticorps anti-Hsp90 diminue le pouvoir infectieux du virus in vitro (J. of Virology 79 : 4557, 2005)
xiv) L'atrophie musculaire spinale et bulbaire : (SBMA : Spinal and bulbar muscular atrophy), une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par une extension de triplets CAG dans le gène du récepteur aux androgènes. Il a été montré que le 17-AAG, un dérivé de la Geldanamycine, présente une activité in vivo sur des animaux transgéniques servant de modèles expérimentaux de cette maladie (Nature Medicine 1 1 : 1088, 2005).
Inhibiteurs d'Hsp90 :
Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp90 sont des composés de la famille des amsamycines, en particulier la Geldanamycine (1 ) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp90 où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperone (Prodromou C. et al, Cell (1997), 90, 65-75)
Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17-AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp90 dérivé de la geldanamycine (1 ), qui bloque l'activité ATPasique d'Hsp90, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de ΑΤΡ. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17-AAG (1 ) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase II, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17-DMAG de Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) :
Figure imgf000009_0001
Geldanamycine (1) 17- AAG (2) 17-DMAG (3)
L'analogue réduit du 17-AAG (WO 2005063714 / US 2006019941 ) est également en études cliniques de phase I depuis peu par la société Infinity Pharmaceuticals. De nouveaux dérivés de geldanamycine ou d'ansamycines ont été décrits récemment (WO2006016773 / US6855705 / US 2005026894/ WO2006050477 / US2006205705 / WO2007001049 / WO2007064926 / WO2007074347 / WO2007098229 / WO2007128827 / WO2007128829).
Le Radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle (Roe S. M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis à vis des nucléophiles soufrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931 - 2938)
Figure imgf000009_0002
Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (WO2003041643) ou les composés (7-9).
Figure imgf000010_0001
Zéaralénone 6() 7 8 Zéaralanol acétate
La demande de brevet US2006089495 décrit des composés mixtes comprenant un noyau quinone, comme les dérivés d'amsamycine, et un noyau résorcinol comme les analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703). Récemment des analogues simplifiés de la Novobiocine ont été identifiés comme plus puissants inhibiteurs d'Hsp90 que la Novobiocine elle-même (J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), 12778-12779).
Figure imgf000010_0002
Les demandes de brevet WO2006050501 et US2007270452 revendiquent des analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO20071 17466 revendique des dérivés de Célastrol et de Gédunine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou ICI101 a également été décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp90 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).
La Sherperdine, nonapeptide KHSSGCAFL, mime une partie de la séquence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivine et bloque l'interaction des protéines de la famille IAP avec Hsp90 in vitro (WO2006014744). Des petits peptides, comprenant une séquence de type Otoferline (YSLPGYMVKKLLGA), ont été récemment décrits comme inhibiteurs de Hsp90 (WO2005072766).
Des purines, comme les composés PU3 (1 1 ) (Chiosis et al, Chem. Biol. (2001 ), 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Cane. Drug Targets
Figure imgf000011_0001
(2003), 3, 371 -376 ; WO2002036075) ont également été décrites comme inhibiteurs d'Hsp90 :
Un dérivé de purine CNF2024 (13) a été récemment introduit en clinique par la société Conforma therapeutics, en collaboration avec le Sloan Kettering Mémorial Institute for Cancer Research WO2006084030).
Figure imgf000011_0002
(13)
La demande de brevet FR2880540 (Aventis) revendique une autre famille de purines inhibitrices d'Hsp90.
La demande de brevet WO2004072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'Hsp90.
La demande de brevet WO2004028434 (Conforma Therapeutics) revendique des aminopurines, des aminopyrrolopyrimidines, des aminopyrazolopyrimidines et des aminotriazolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2004050087 (Ribotarget/Vernalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO200407051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO200500300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet JP2005225787 (Nippon Kayaku) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO200500778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'Hsp90, utiles pour le traitement des tumeurs.
La demande de brevet WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés d'acides résorcinyl-benzoïques comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2005021552, WO20050034950, WO200608503 WO2006079789 et WO2006090094 (Vernalis) revendiquent des familles de pyrimidothiophènes ou de pyridothiophènes, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90. La demande WO2006018082 (Merck) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande WO2006010595 (Novartis) revendique une famille d'indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande WO2006010594 (Novartis) revendique une famille de dihydrobenzimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006055760 (Synta Pharma) revendique une famille de diaryl-t azoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006087077 (Merck) revendique une famille de (s-triazol-3-yl) phénols comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2882361 (Aventis) revendique une famille de 3- aryl-1 ,2-benzisoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006091963 (Serenex) revendique des familles de tetrahydroindolones et de tetrahydroindazolone comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet DE10200509440 (Merck) revendique une famille de thiénopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006095783 (Nippon Kayaku) revendique une famille de t azoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006101052 (Nippon Kayaku) revendique une famille de dérivés acétylèniques comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006105372 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2884252 (Aventis) revendique une famille d'isoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90
La demande de brevet WO20061009075 (Astex Therapeutics) revendique une famille de benzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006109085 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'hydroxybenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO20061 13498 (Chiron) revendique une famille de 2-aminoquinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet JP200606755 (Nippon Kayaku) revendique une famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO20061 17669 (Pfizer) revendique une famille d'hydroxyarylcarboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2006122631 et DE102006008890 (Merck
GmbH) revendiquent une famille d'amino-2-phényl-4-quinazolines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006123061 (Aventis) revendique une famille de dérivés d'azabenzimidazolyl- ou de benzimidazolyl-fluorenes comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006123065 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'azinamines (amino-2-pyrimidines ou triazines) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006125531 (Merck GmbH) revendique une famille de thiéno[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2006125813 et WO2006125815 (Altana Pharma) revendiquent une famille de tétrahydropyridothiophènes comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007017069 (Merck GmbH) revendique une famille de dérivés d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2007021877 et WO200701966 (Synta Pharma) revendiquent respectivement des familles d'arylpyrazoles et d'arylimidazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007022042 (Novartis) revendique une famille de pyrimidylaminobenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007034185 (Vernalis) revendique une famille d'hétéroarylpurines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007041362 (Novartis) revendique une famille de 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007104944 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolo[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet US2007105862 revendique une famille de dérivés d'azole comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007129062 (Astex Therapeutics) revendique une famille de diazoles (aryle pyrazoles) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet US2007129334 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'arylthio-purines comme inhibiteurs d'Hsp90, actifs par voie orale.
La demande de brevet WO2007155809 (Synta Pharma) revendique des familles de phényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007092496 (Conforma Therapeutics) revendique une famille de 7,9-dihydropurine-8-ones comme inhibiteurs d'Hsp90
La demande de brevet WO2007207984 (Serenex) revendique une famille de dérivés de cyclohexylaminobenzène comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet DE10206023336 et DE10206023337 (Merck GmbH) revendiquent respectivement des familles de 1 ,5-diphénylpyrazoles et de 1 ,5-diphényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007134298 (Myriad Genetics) revendique une famille de purinamines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007138994 (Chugai) revendique des familles de 2-aminopyrimidines ou de 2-aminotriazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2007139951 , WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 et WO20071400002 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90 et agents pour le traitement des lymphomes non- Hodgkiniens.
La demande de brevet WO2008003396 (Merck GmbH) revendique une famille d'indazoles pour le traitement de maladies induites par Hsp90.
La demande de brevet W02008021213 revendique une famille de composés macrocycliques, de type oximes de résorcinyl-lactones, comme inhibiteurs de kinases et d'Hsp90. La demande de brevet WO2008020045 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydrobenzothiophènes comme agents antiprolifératifs et proapoptotiques, inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008020024 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydropyridothiophènes, comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024961 (Serenex) revendique des familles de dihydropyrazines, de tétrahydropyridines, de chromanones et de dihydronaphthalènones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024974 (Serenex) revendique des familles de pyridines et de pyrazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024981 (Serenex) revendique une famille de purinyl-indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024977 (Serenex) revendique des familles d'isoquinoléines, de quinazolines et de phtalazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024978 (Serenex) revendique des familles de benzènes, de pyridines et de pyridazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024980 (Serenex) revendique des familles de pyrroles, de thiophènes de furanes, d'imidazoles, d'oxazoles et de thiazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008035629 (Daiichi Sankyo) revendique des dérivés de pyrazolopyrimidine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008044034 (Astex) revendique des dérivés d'hydroxybenzamide comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2907453 (Sanofi-Aventis) revendique une famille de dérivés hétérocycliques de fluorène, comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008049105 (Wyeth) revendique des hétérocyles contenant un résidu sulfamoyle comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2008051416, WO2008057246,
WO2008103353, WO 20081 12199 et WO2008021364 (Synta Pharma) revendiquent des familles de t azoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008053319 (Pfizer) revendique des dérivés amides de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008056120 (Chroma Therapeutics) revendique des dérivés amino-acides d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008059368 (Pfizer) revendique des dérivés de
2-aminopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008073424 (Infinity) revendique de nouveaux analogues d'amsamycines comme inhibiteurs d'Hsp90 actifs par voie orale.
Les demandes de brevet WO2008086857 et DE102007002715 revendiquent une famille de triazolones comme modulateurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008093075 (Astra-Zeneca) revendique des dérivés de tétrahydroptéridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008097640 (Synta Pharma) revendique des dérivés substitués de phényltriazole comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008096218 (Pfizer) revendique une famille de
2-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidines, comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008105526 (Chugai) revendique de nouveaux composés macrocycliques inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO20081 15262 (Curis) revendique des dérivés de benzodioxolyl-purines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO20081 15719 (Curis) revendique une famille d'imidazo[4,5-c]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO20081 18391 (Synta Pharma) revendique une famille de phénylpyrimidinones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008130879 (Serenex) revendique une famille de tétrahydroindazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2008142720 et GB2449293 (Dac) revendiquent une famille d'oximes de 2-amino-7,8-dihydro-6H-quinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008150302 (Nexgenix Pharmaceuticals) revendique de nouveaux composés macrocycliques, analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90 Les demandes de brevet WO2008155001 et DE102007028251 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'indazolamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009004146 (Sanofi-Aventis) revendique de nouveaux dérivés d'herbimycine A comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009007399 (Crystax Pharmaceuticals) revendique une famille de 1 H-imidazole-4-carboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2009010139 et DE102007032379 (Merck GmbH) revendiquent une famille de quinazoline amides comme modulateurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009020580 (Schering Co.) revendique une famille de tétrahydropyrimidinoimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO200902321 1 (Synta Pharma) revendique une famille de t azoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009026548 (université du Colorado) revendique de nouveaux dérivés de Geldanamycine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009030871 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2009030316 et DE 102007041 1 16 (Merck GmbH) revendiquent une famille de dihydroisoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009036012 (Curis) revendique une famille d'isoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet JP2009067729 (Kyowa Hakko) revendique une famille de 2-aminopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet KR2009033634 (Université de Séoul) revendique une famille de quinazolinones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009049305 (Arqule) revendique une famille de tétrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009055077 (Exelixis) revendique des dérivés de tropane comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2009062135 (Université de l'Ohio) revendique des composés inhibant les interactions entre Hsp90 et d'autres protéines des complexes chaperone contenant Hsp90.
La demande de brevet WO2009065035 (Myriad Genetics) revendique une famille d'arylthiopurinamines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009066060 (Topotarget) revendique une famille d'isopropyl-benzène-diol comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet KR2009053504 (Université de Séoul) revendique une famille de pyrimidine-triones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet KR2009053560 (Université de Séoul) revendique une famille de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009075890 (Synta Pharma) revendique une famille de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet US2009158452 revendique de nouveaux analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009091921 (Université de Strasbourg) revendique une famille de lactones dérivées de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.
La présente invention concerne des dérivés de 5,6,7,8-tétrahydro-5H-indolizine de formule (I)
Figure imgf000019_0001
(i)
dans lesquels :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 1 1 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, X représente NH-CO ou CO-NH
Het' représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 1 1 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R1 et/ou R'1 sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)- N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome.
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec- pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- Le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(O)2
- le terme carboxamide désigne CONH2 .
- le terme sulfonamide désigne SO2NH2 .
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle
-le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.
- par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.
- par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus. - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, hexahydropyranne , tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, N-méthylpipérazinyle, pipéridyle, éventuellement substitués, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, hexahydropyranne ou thiazolidinyle. Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, triazolyle, Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazopyridyle, purinyle, pyrrolopyrimidinyle, pyrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle et naphtyridinyle.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyl est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié. Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié. Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrogue" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene- bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino- méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4- alkylpiperazin-1 -yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1 -yl)benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants. - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la Ν,Ν-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy- méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié, on entend les radicaux du type -CONH2 dont les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle pour former des radicaux alkylamino ou dialkylamino eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, ces radicaux pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une aminé cyclique tel que définie ci-dessus.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels:
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000026_0001
R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, aikoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO- NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2- NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ;
avec X et Het' ont les significations définis ci-dessus,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Het' est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000027_0001
avec R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
avec X et Het ont les significations définis ci-dessus,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I). La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels :
Het est choisi dans le roupe constitué par :
Figure imgf000028_0001
X représente NH-C(O)
et Het' est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000028_0002
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3- N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ;
R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-
(CH2)3-N(Me)2 ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels :
Het est choisi dans le roupe constitué par :
Figure imgf000028_0003
X représente NH-C(O),
et Het' est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000029_0001
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3- N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2,
R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe,
R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O- (CH2)3-N(Me)2
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le roupe constitué par :
Figure imgf000029_0002
avec :
R1 représente H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et OMe;
R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2
X représente NH-C(O)
et Het' est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000030_0001
ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont le nom suit :
- N-(3-quinoléin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-yl)-amide de l'acide 1 H- pyrrolo-[2,3-b]]pyridine-4-carboxylique
Méthodes de synthèses générales des composés de formule générale (I) :
Les produits de formule générale (I) dans lesquels L représente un radical NH- C(O) peuvent être préparés, selon le schéma général 1 , à partir de la 6,7- dihydro-5H-indolizin-8-one, via un dérivé de type 6,7-dihydro-3-hétéroaryl-5H- indolizin-8-one, de formule générale (IV), substitué en position 3 par un hétérocycle Het, tel que défini précédemment. L'action de l'hydroxylamine, suivie de la réduction de l'oxime intermédiaire obtenue, conduit à l'obtention de 3- hétéroaryl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-ylamine de formule générale (V) , qui est ensuite couplée avec un acide hétéroarylcarboxylique Het'CO2H, dans lequel Het' est tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule générale (I) dans lesquels X représente NH-C(O).
Het'-C02H agent de couplage
Figure imgf000031_0001
(lllb) R = H
Schéma (1 ) Selon le schéma (1 ), la synthèse des produits de formule générale (IV), peut être effectuée selon 3 méthodes différentes :
- Méthode A : directement à partir de la 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one, qui peut être obtenue en opérant selon J. Org. Chem. 2009, 74(8). 3160-3163, et d'un bromure ou un iodure d'hétéroaryle, par « activation CH » de la position 3 de la 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one à l'aide d'un complexe de palladium(ll), tel que dichlorure de bis(triphénylphsophine)palladium(ll), en présence d'une base, telle que l'acétate de sodium ou de potassium, dans un solvant aprotique polaire, tel que le diméthylformamide (DMF) ou la N-méthylpyrrolidone (NMP), à une température comprise entre 50° et le reflux du milieu réactionnel, en opérant notamment dans les conditions décrites dans J. Org. Chem. 2009, 74(8), 3160- 3163.
Méthode B : en deux étapes successives :
o par bromation électrophile, pour conduire intermédiairement à la 3- bromo-6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one (II). La bromation électrophile peut être effectuée par action du brome dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le 1 ,2-dichloroéthane. Il est toutefois particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'opérer par action du perbromure de pyridine à 0° dans la pyridine comme solvant.
o Puis par une réaction de couplage de type Suzuki entre la 3- bromo-6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one (II) et un acide hétéroarylboronique ou un d'un hétéroarylborate , tel que le borate de diméthyle, de di-n.butyle, de diisopropyle ou de pinacolyle, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur. Le couplage de Suzuki peut être avantageusement effectué dans le cadre de l'invention par action d'un acide hétéroarylboronique, en opérant par chauffage micro-onde à une température comprise entre 80 et 140° pendant 5 minutes à deux heures, en présence d'un dérivé de palladium(O), tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium et d'une base telle que le carbonate de césium, dans le DMF.
Méthode C : en trois ou quatre étapes successives :
o par bromation électrophile, pour conduire intermédiairement à la 3- bromo-6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one (II). La bromation électrophile peut être effectuée par action du brome dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le 1 ,2-dichloroéthane. Il est toutefois particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'opérer par action du perbromure de pyridine à 0° dans la pyridine,
o puis par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de palladium en présence de ligand de type phosphine tel que 1 ,3- diphénylphosphinopropane ou le 1 ,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le méthanol ou un mélange de méthanol et de DMF, dans un autoclave sous une pression de monoxyde carbone comprise entre 2 et 20 bars, à une température comprise entre l'ambiante et 100°, pour conduire intermédiairement à l'ester méthylique de l'acide 6,7- dihydro-8-oxo-indolizin-3-carboxylique (Nia), o suivie éventuellement de l'hydrolyse de l'ester méthylique de l'acide 6,7-dihydro-8-oxo-indolizin-3-carboxylique (Nia) en acide 6,7- dihydro-8-oxo-indolizin-3-carboxylique (lllb), par action d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium, dans un solvant tel que le méthanol aqueux ou le dioxane aqueux à une température comprise entre 0° et le reflux du mélange réactionnel, o puis, plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 3 de la 6,7- dihydro-5H-indolizin-8-one, de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino- hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec l'acide 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one-3-carboxylique (lllb) ou son ester de méthyle (Nia).
Lorsqu'on utilise l'acide 6,7-dihydro-8-oxo-indolizin-3-carboxylique (lllb), il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) , du tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) ou de l'hexafluorophosphate de o-(1 H-benzotriazole-1 -yl)-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (HBTU).
Lorsqu'on utilise l'ester de méthyle de l'acide 6,7-dihydro-8-oxo- indolizin-carboxylique (Nia), il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
o ou bien puis, plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 3 de la 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir de l'acide 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one-3 carboxylique (lllb) ou de son ester de méth le (Nia), en opérant selon le schéma (2) :
Figure imgf000034_0001
B = AH ou un groupe réactif précurseur de A
Schéma (2)
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1 . quand ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,
d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75,
de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;
2. quand ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,
d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881 -4,
de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;
3. quand ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline :
à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 81 1 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381 -4, D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (IV) à partir la 3-bromo-6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one, composé (II), de l'acide 6,7-dihydro-8- oxo-5H-indolizin-3-carboxylique, composé (lllb) ou de son ester méthylique, composé (llla) par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H.R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Selon le schéma (1 ), la synthèse des aminés de formule générale (V), dans lesquels Het est tel que décrit précédemment, à partir des cétones de formule générale (IV) peut être réalisée en deux étapes successives :
o par oximation de la cétone de formule générale (IV), obtenue telle que décrite précédemment, pour obtenir intermédiairement un dérivé 3-hétéroaryl-6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one oxime, généralement isolée sous forme d'un mélange d'isomères E et Z. Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention de faire réagir la cétone de formule générale (IV) avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence d'une base telle que l'acétate de sodium, dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre l'ambiante et 50°.
o puis par réduction catalytique de la 3-hétéroaryl-6,7-dihydro-5H- indolizin-8-one oxime en 3-hétéroaryl-5,6,7,8-tétrahydro-5H- indolizin-8-ylamine, isolé sous forme racémique. Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'opérer en présence d'un catalyseur tel que le Nickel activé selon Raney ou du palladium sur charbon (de 3 à 10%), sous une atmosphère de 1 à 10 bars d'hydrogène, dans un solvant tel que l'éthanol ou un mélange d'éthanol et de tétrahydrofurane à une température entre l'ambiante et 80°. Il est entendu que la 3-hétéroaryl-5, 6,7,8- tétrahydro-5H-indolizin-8-ylamine, isolé sous forme racémique, peut être dédoublée, en ses énantiomères dextrogyre et lévogyre, soit par Chromatographie Liquide Haute Performante (CLHP) sur support chiral, soit sous forme de sels diastéréoisomères à l'aide d'un sel chiral connu de l'homme de l'art, tel que le dibenzoyl- ou le ditolyl-tartrate, particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention.
Selon le schéma (1 ), la synthèse des produits de formule générale (I), dans lesquels Het et Het' sont tels que décrits précédemment et X représente NH- C(O), est effectuée par couplages des aminés de formule générale (V), dans lesquelles Het est tel que décrit précédemment, avec un acide hétéroarylcarboxylique Het'-COOH, dans lequel Het' est tel que décrit précédemment. Il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1 - hydroxybenzotriazole (HOBT) , du tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) ou de l'hexafluorophosphate de o-(1 H-benzotriazole-1 -yl)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (HBTU).
Les produits de formule générale (I), dans lesquels Het et Het' sont tels que décrit précédemment et X représente NH-C(O) sont généralement obtenus sous forme racémique, dont les énantiomères peuvent être dédoublés par Chromatographie Liquide Haute Performance (HPLC) sur support chiral. Les acides hétéroarylcarboxyliques Het'-COOH, dans lesquels Het' est tel que décrit précédemment, sont soit commerciaux, soit obtenus comme décrits dans la littérature, soit préparés par l'une quelconque des méthodes générales connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H.R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences). Les produits de formule générale (I) dans lesquels X représente un radical C(O)- NH peuvent être préparés, selon le schéma général 3, à partir des 3-hétéroaryl- 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-ones de formule générale (IV), décrites précédemment au schéma 1 , via la synthèse de triflates éthylèniques de formule générale (VI) puis de d'esters éthylèniques de formule générale sélectivement réduits en réduits 3-hétéroaryl-5,6,7,8-tétrahydro-5H-indolizin-8-carboxylates de méthyle de formule générale (VII), dans lesquels Het est tel que défini précédemment. Le couplage des 3-hétéroaryl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-carboxylates de méthyle (Vlla), ou des acides 3-hétéroaryl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-carboxyliques (Vllb) avec des aminés hétéroaromatiques Het'NH2, dans lequel Het' est tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule générale (1 ) dans lesquels X représente C(O)-NH.
1 ) CO + MeOH
catalyseur au Pd
2) réduction sélective
3) hydrolyse éventuelle
Figure imgf000037_0001
Schéma 3
La synthèse des triflates éthylèniques de formule générale (VI), dans lesquels Het est tel que défini précédemment, peut être avantageusement réalisée dans le cadre de l'invention en opérant selon le schéma (3), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Comm. 2008, 47, 6330-6332, par action d'une base organique lithiée, telle que le diisopropylamidure de lithium, à une température voisine de -78°, sur une cétone de formule générale (IV), dans laquelle Het est tel que défini précédemment, en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF). A la solution d'énolate de lithium intermédiaire ainsi formée, maintenue à température voisine de -78°, est ajoutée une solution d'agent de inflation, tel que le N-phényl(bistrifluorométhanesulfonimide) en solution dans un solvant tel que le THF. La synthèse des esters de méthyle (Vlla) ou des acides (Vllb) 3-hétéroaryl- 5,6,7,8-térahydro-indolizin-8-carboxylique peut être avantageusement réalisée dans le cadre de l'invention en opérant en deux ou trois étapes selon le schéma (3) à partir des triflates éthylèniques correspondants de formule générale (VI):
o par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de palladium en présence de ligand de type phosphine tel que 1 ,3- diphénylphosphinopropane ou le 1 ,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le méthanol ou un mélange de méthanol et de DMF, dans un autoclave sous une pression de monoxyde carbone comprise entre 2 et 20 bars, à une température comprise entre l'ambiante et 100°, pour conduire intermédiairement aux esters méthyliques d'acides 3- hétéroaryl-6,7-dihydro-5H-indolizin-8-carboxyliques,
o puis par réduction sélective des esters méthyliques d'acides 3- hétéroaryl-6,7-dihydro-5H-indolizin-8-carboxyliques en esters de méthyle d'acides 3-hétéroaryl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8- carboxyliques , soit par le diiodure de samarium dans un solvant aprotique polaire, tel que le THF ou un mélange de THF et d'HMPA, dans les conditions décrites par G. Molander dans Organic Reaction 46 (1994), soit par action de 1 à 10 bars d'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium, tel que palladium sur charbon (de 3 à 10%), dans un solvant tel que le THF ou l'hexane à une température comprise entre l'ambiante et 50°,
o suivie éventuellement de l'hydrolyse de l'ester méthylique de l'acide 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one-3-carboxylique (Nia) en acide 6,7-dihydro-5H-indolizin-8-one-3-carboxylique (lllb), par action d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium, dans un solvant tel que le méthanol aqueux ou le dioxane aqueux à une température comprise entre 0° et le reflux du mélange réactionnel. Selon le schéma (3), la synthèse des produits de formule générale (I), dans lesquels Het et Het' sont tels que décrits précédemment et X représente C(O)- NH, est effectuée par couplage d'un ester de formule générale (Vlla) ou d'un acide de formule générale (Vllb), dans lesquelles Het est tel que décrit précédemment, avec une aminé hétéroaromatique Het'-NH2, dans laquelle Het' est tel que décrit précédemment. Il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) , du tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) ou de l'hexafluorophosphate de o-(1 H-benzotriazole-1 -yl)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (HBTU).
Les produits de formule générale (I), dans lesquels Het et Het' sont tels que décrits précédemment et X représente C(O)-NH sont généralement obtenus sous forme racémique, dont les énantiomères peuvent être dédoublés par Chromatographie Liquide Haute Performance (HPLC) sur support chiral.
Les aminés hétéroaromatiques Het'-NH2, dans lesquelles Het' est tel que décrit précédemment, sont soit commerciales, soit obtenues comme décrit dans la littérature, soit préparées par l'une quelconque des méthodes générales connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H.R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences)..
La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), tels que définis ci-dessus dans les schémas (1 ), (2) et (3), réalisé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment selon les méthodes de synthèse décrites ci-dessus.
La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), tel que défini ci-dessous :
Figure imgf000040_0001
Schéma général de synthèse des produits de formule (I)
dans lequel les substituants Het et Het' ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, les autres substituants ayant les significations indiquées dans le schéma ci-dessus.
Un tel schéma général est réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment selon les méthodes de synthèse décrites pour les
schémas (1 ), (2) et (3) ci-dessus.
La présente invention a ainsi notamment pour objet les procédés décrits ci- dessus de qui peuvent être ainsi utilisés pour la synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices des activités des protéines chaperones et notamment de leurs activités ATPasiques.
Parmi ces protéines chaperones, on cite notamment la chaperone humaine HSP90. Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines chaperones. Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus :
Figure imgf000041_0001
(i)
dans lesquels :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 1 1 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, X représente NH-CO ou CO-NH Het' représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 1 1 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R1 et/ou R'1 sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)- N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont le nom suit :
- N-(3-quinoléin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-yl)-amide de l'acide 1 H- pyrrolo-[2,3-b]]pyridine-4-carboxylique
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produits de formule (I).
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I). Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90.
La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine chaperone est HSP90. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp90 et notamment une telle maladie chez un mammifère. La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpès, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie. La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques.
La présente invention concerne ainsi notamment l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux . Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif:
- les cancers du poumon « à non petites cellules », les cancers du sein, les cancers de l'ovaire ete les glioblastomes qui surexpriment EGF-R ou HER2 ; - les mélanomes métastatiques et les tumeurs de la thyroïde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ;
- les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancrés, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt ; - les leucémies myéloîdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;
- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;
- les cancers de la prostate androgène-dépendants et androgène-indépendants ;
- les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène-indépendants ;
- les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-1 a ou la protéine c-met mutée. La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques. La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément. Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6- benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, comme le Bortezomib, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), comme le SAHA, et notamment les inhibiteurs d'HDAC6, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules, comme les taxoides, les epothilones, les vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, et l'oxaliplatine, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de la chaperone Hsp90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrogues. La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90. Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I). On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991 .
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de produits de départ : d'autres produits de départ peuvent être trouvés dans le commerce ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
La présente invention a ainsi également pour objet la préparation de la 3-bromo- 5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one composé (II), de l'ester de méthyle de l'acide 5,6- dihydro-8-oxo-5H-indolizin-3-carboxylique, composé (Nia), de l'acide 5,6-dihydro- 8-oxo-5H-indolizin-3-carboxylique, composé (lllb), et des aminés de formule générale (V), tels que définis ci-dessus, selon les méthodes décrites dans les schémas (1 ) et (2).
La présente invention a ainsi également pour objet la préparation des triflates éthylèniques de formule générale (VI), tels que définis ci-dessus, des esters de méthyle et des acides de formules générales respectives (Vlla) et (Vllb), tels que définis ci-dessus, selon les méthodes décrites au schéma (3).
La présente invention a ainsi pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse, décrits au schéma général défini ci-desssus, tels que suit :
- la 3-bromo-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one composé (II),
Figure imgf000048_0001
(il)
- l'ester de méthyle de l'acide 5,6-dihydro-8-oxo-5H-indolizin-3-carboxylique, composé (Nia),
Figure imgf000048_0002
- l'acide 5,6-dihydro-8-oxo-5H-indolizin-3-carbox lique, composé (lllb):
Figure imgf000048_0003
(lllb)
- des aminés de formule générale V) :
Figure imgf000048_0004
- des triflates éthylèniques de formule énérale (VI) :
Figure imgf000048_0005
- des esters de méthyle et des acides de formules générales respectives (Vlla) et (Vllb) :
Figure imgf000048_0006
dans lesquels les substituants Het, et Het' ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
L'exemple ci-dessous illustre, à titre non limitatif, le contenu de la présente invention : Exemple 1 : N-[3-quinoléin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-yl]amide l'acide 1 H-pyrrolo[2, -b] pyridine-4-carboxylique
Figure imgf000049_0001
M = 407,48 g.mol"1
C25H21N50
Etape 1 : 3-bromo-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one
Dans un tricol de 100 mL, on dissout 4,4 g (32,5 mmoles) de 5,6-dihydro-5H- indolizin-8-one, qui peut être obtenue selon S. Gracia et coll, J. Org. Chem. 2009, 74(8), 3160-3163, dans 20 mL de pyridine, puis, après refroidissement à 0°, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,41 g (32,5 mmoles) de perbromure de pyridinium dans 30 mL de pyridine. Le milieu réactionnel est agité à 0° pendant 1 heure supplémentaire, puis coulé sur 250 mL d'eau glacée. Après extraction par 3 fois 250 mL d'acétate d'éthyle, lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation sous pression réduite, on obtient 5,2 g d'une pâte orangée, qui est purifiée par flash-chromatographie sur 125 g de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes. On obtient ainsi 3,85 g de 3-bromo-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one, sous forme d'un solide gris très clair dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,18 (cyclohexane/acétate d'éthyle
80/20)
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO D6, δ en ppm) : 2,20 (quint, 2H, J = 6 Hz) ; 2,5 (t, 2H, J = 6 Hz) ; 4,05 (t, 2H, J = 6 Hz) ; 6,41 (d, 1 H, J = 4 Hz) ; 6,85 (d, 1 H, J = 4Hz).
Etape 2 : 3-quinoléin-3-yl-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one Dans un réacteur micro-onde de 20 mL, on charge successivement 214 mg (1 mmole) de 3-bromo-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one, obtenue à l'étape 1 , 265 mg (1 ,88 mmole) d'acide quinoléin-3-boronique, 73 mg (0,1 mmole) de [1 ,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocène]palladium(ll) et 1 ,303 g (4 mmoles) de carbonate de césium en suspension dans 9 mL de dioxane et 6 mL d'eau. Après 1 heure de chauffage au micro-onde à 1 15°, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par flash- chromatographie sur 30 g de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (de 70/30 à 50/50 en volumes). On obtient ainsi 109 mg de 3-quinoléin-3-yl-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,12 (cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20)
- Spectre de RMN 1 H (250 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,38 (quint, 2H, J = 6,0 Hz) ; 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz) ; 4,30 (t, 2H, J = 6,0 Hz) ; 6,59
(d, 1 H, J = 4,0 Hz) ; 7,25 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) ; 7,70 (m, 1 H) ; 7,85 (m, 1 H) ; 7,93 (d, 1 H, J = 8,0 Hz) ; 8,22 (d, 1 H, J = 8,0 Hz) ; 8,29 (d, 1 H, J = 2,0 Hz) ; 9,10 (d, 1 H, J = 2,0 Hz).
La 3-quinoléin-3-yl-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one peut également être obtenue, en une seule étape, directement à partir de la 5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one, en opérant selon selon S. Gracia et coll. J. Org. Chem. 2009, 74(8), 3160-3163, cependant les rendements obtenus sont faibles et peu reproductibles (de 1 1 à
26%). Etape 3 : oxime de la 3-quinoléin-3-yl-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one
Dans un tricol de 50 mL, 500 mg (1 ,906 mmole) de 3-quinoléin-3-yl-6,7-dihydro- 5H-indolizin-8-one sont dissous dans 20 mL d'éthanol. On ajoute alors 782 mg (9,53 mmoles) d'acétate de sodium et 397 mg (5,718 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h puis chauffé à 50°C pendant 2h. Le mélange est concentré sous vide et 50 ml d'eau sont ajoutés. Le solide formé est essoré sur verre fritté puis lavé à l'eau (3 x 10mL), lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 x 10mL) puis à nouveau à l'eau (3 x 10 ml_) et enfin avec quelques gouttes d'éthanol puis d'oxyde de diisopropyle. Il est séché sous vide à l'étuve à 50°C pendant 4h. On obtient ainsi 498 mg d'oxime de la 3-quinoléin-3-yl-5,6-dihydro-5H-indolizin-8- one, en mélange 60/40 des isomères Z et E, sous forme d'une pâte écrue dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,12 et 2,20 (quint, 2H, J = 6,0 Hz) ; 2,78 et 2,98 (t, 2H, J = 6,0 Hz) ; 4,20 (m, 2H) ; 6,52 et 6,30 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) ; 6,85 et 7,58 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) ; 7,65 (m, 1 H) ; 7,78 (m, 1 H) ; 7,90 (d, 1 H, J = 8,0 Hz) ; 8,18 (d, 1 H, J = 8,0 Hz) ; 8,22 (d, 1 H, J = 2,0 Hz) ; 9,08 (d, 1 H, J = 2,0 Hz).
Etape 4 : 3-quinoléin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-ylamine.
On dissout 449 mg (1 ,619 mmole) d'Oxime de la 3-quinoléin-3-yl-6,7-dihydro-5H- indolizin-8-one dans 15 mL de THF et 15 ml d'éthanol dans un autoclave sous argon, puis on ajoute 350 mg de Nickel de Raney et l'autoclave est purgé 3 fois à l'argon puis 3 fois à l'hydrogène. Le mélange est chauffé à 60°C sous 1 bar d'hydrogène pendant 8 heures. Le milieu est ramené à température ambiante après 3 purges à l'argon, puis récupéré par aspiration et filtré sur verre fritté colmaté au clarcel. Le catalyseur est lavé plusieurs fois avec de l'éthanol puis le filtrat est concentré sous vide. Il est ensuite repris avec quelques gouttes d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 412 mg de 3-quinoléin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro- indolizin-8-ylamine, de pureté voisine de 90%, sous forme d'un solide jaune, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,00 (m, 2H) ; 2,38 (m, 2H) ; 4,05 (m, 2H) ; 4,40 (t, 1 H, J = 6,0 Hz) ; 6,50 (m, 2H) ; 7,62 (m,
1 H) ; 7,75 (m, 1 H) ; 7,82 (d, 1 H, J = 8,0 Hz) ; 8,12 (d, 1 H, J = 8,0 Hz) ; 8,18 (d, 1 H, J = 2,0 Hz) ; 9,05 (d, 1 H, J = 2,0 Hz).
Etape 5 : N-[3-quinoléin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-yl]amide de l'acide 1 H- pyrrolo[2,3-b] pyridine-4-carboxylique 362 mg (1 ,375 immole) de 3-quinoléin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-ylamine sont dissous dans 20 mL de DMF. On ajoute alors successivement 290 mg (1 ,513 mmole) de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 204,5 mg (1 ,513 mmole) de 1 -hydroxybenzotriazole et 223 mg (1 ,375 mmole) d'acide 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carboxylique, qui peut-être obtenu selon WO 2003/000688),. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 h. Le milieu réactionnel est concentré sous vide et 80 mL d'eau sont coulés à température ambiante. Le précipité formé est essoré sur verre fritté. Il est ensuite lavé à l'eau (3 x 20 mL), puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 x 5 mL) puis à nouveau à l'eau (3 x 10 mL). Le précipité est enfin lavé avec quelques gouttes d'oxyde de diisopropyle. Un solide marron est obtenu qui est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) puis repris dans 2 ml d'acétate d'éthyle. Les cristaux formés sont filtrés et lavés à l'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 268 mg de N-[3-quinoléin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro- indolizin-8-yl]amide de l'acide 1 H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-4-carboxylique, sous forme d'un solide jaune pâle, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,38 (m, 2H) ; 2,50 (m, 2H) ; 4,15 (m, 2H) ; 5,70 (m, 1 H) ; 6,42 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) ; 6,55 (d,
1 H, J = 4,0 Hz) ; 6,88 (d, 1 H, J = 8,1 Hz) ; 7,02 (d, 2H, J = 4,0 Hz) ; 7,59 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) ; 7,62 (d, 1 H, J = 6,1 Hz) ; 7,80 (m, 1 H) ; 7,93 (m, 1 H) ; 8,02 (d, 1 H, J = 8,1 Hz) ; 8,42 (d, 1 H, J = 6,1 Hz) ; 8,48 (d, 1 H,
J = 2,0 Hz) ; 8,55 (d, 1 H, J = 8,1 Hz) ; 9,20 (d, 1 H, J = 2,0 Hz) ; 9,90 (s, 1 H).
Exemple 2 : composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). La présente invention comprend également toutes les compositions pharmaceutiques préparées avec tout produit de formule (I) selon la présente invention Tests biologiques permettant de caractériser biologiquement les produits de l'invention :
1 ) Activité biochimique :
L'activité biochimique des composés peut être notamment évaluée par le test « Hsp82/ATPase » décrit ci-dessous :
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de ΓΑΤΡ par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du vert Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique-molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620nm.
Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μΙ, en présence de 1 μΜ Hsp82 et de 250μΜ de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5mM MgCI2 et 50mM KCI à 37 °C pendant 60min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40μΜ est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60μΙ du réactif biomol green (Tebu). Après 20min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 minutes. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique. La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par Hsp82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par Hsp82.
Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 10ΟμΙ de tampon composé de 100mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5mM MgCI2, 1 mM DTT, 150mM KCI, 0.3mM NADH, 2.5mM PEP et 250μΜ ATP. Ce mélange est pré-incubé à 37°C pendant 30 minutes avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 μΜ. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37°C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μΜ d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en concentration inhibitrice 50% (IC50) de l'activité ATPasique selon la codification ci-dessous :
A : IC50 < 1 μΜ
B : 1 μΜ < IC50 < 0μΜ
C : 10μΜ < IC50 < 100μΜ
n.d. : non déterminé
2) Activité cellulaire :
L'activité cellulaire des composés peut être notamment évaluée par le test cellulaire phénotypique « SKBr3/HER2 » décrit ci-dessous :
Les cellules d'adénocarcinome mammaire SKBr3, surexprimant le récepteur tyrosine kinase Her2, proviennent de l'ATCC (HTB-30) et sont cultivées en milieu Me Coy's 5A supplémenté avec 10% FBS et 1 % L-glutamine.
Les cellules sont ensemencées en plaque 12 puits à raison de 125000 cellules par puits sous 1 ml de milieu complet. Le lendemain, les produits sont ajoutés à des concentrations variables. Après 24h d'incubation, les cellules sont trypsinées, lavées au PBS et incubées avec 100ng d'anticorps anti-Her2 couplé au PE (Phycoerythrin) (BD 340552) pendant 30 minutes à 4°C à l'abri de la lumière. La fluorescence due à l'expression du récepteur Her2 à la surface des cellules est ensuite lue à l'aide d'un cytomètre en flux FACS Calibur (Becton-Dickinson). Le pourcentage d'inhibition de l'expression de Her2 en fonction des concentrations de produit testé est fitté en régression non linéaire (XLfit, équation 205) afin de mesurer une IC5o pour chaque produit.
L'activité des produits est codifiée comme suit :
A : IC50 < 1 μΜ
B : 1 μΜ < IC50 < 0μΜ
C : 10μΜ < IC50 < 100μΜ
n.d. : non déterminé
Le tableau récapitulatif ci-dessous regroupe les activités biochimiques et cellulaires de composés représentatifs de l'invention.
Tableau de résultats
Exemple # Structure Activité Activité biochimique cellulaire
1 H En cours

Claims

Revendications
1 - Produits de formule (I) :
Figure imgf000056_0001
(i)
dans lesquels :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 1 1 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, X représente NH-CO ou CO-NH
Het' représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 1 1 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R1 et/ou R'1 sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)- N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000057_0001
R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO- NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2- NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ;
avec X et Het' ont les significations définis ci-dessus,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et 2 dans lesquels Het' est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000058_0001
avec R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
avec X et Het ont les significations définis ci-dessus,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :
Het est choisi dans le roupe constitué par :
Figure imgf000058_0002
X représente NH-C(O)
et Het' est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000059_0001
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3- N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ;
R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O- (CH2)3-N(Me)2 ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels:
Het est choisi dans le roupe constitué par :
Figure imgf000059_0002
avec :
R1 représente H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3,
CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et OMe;
R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
X représente NH-C(O)
et Het' est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000060_0001
ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont le nom suit :
- N-(3-quinoléin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizin-8-yl)-amide de l'acide 1 H- pyrrolo-[2,3-b]]pyridine-4-carboxylique
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques dudit produits de formule (I).
7- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma général ci-après :
Figure imgf000061_0001
Schéma général de synthèse des produits de formule (I) dans lequel les substituants Het, et Het' ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, les autres substituants ayant les significations indiquées dans le schéma ci-dessus.
8- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
9- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
10- Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 8 ou 9.
11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
12- Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
13- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et/ou isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
14- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse décrits au schéma général de la revendication 8 tels que suit :
- la 3-bromo-5,6-dihydro-5H-indolizin-8-one composé (II),
Figure imgf000062_0001
- l'ester de méthyle de l'acide 5,6-dihydro-8-oxo-5H-indolizin-3-carboxylique, composé (Nia),
Figure imgf000063_0001
(Nia)
- l'acide 5,6-dihydro-8-oxo-5H-indolizin-3-carbox lique, composé (lllb):
Figure imgf000063_0002
(lllb)
- des aminés de formule générale V) :
Figure imgf000063_0003
- des triflates éthylèniques de formule énérale (VI) :
Figure imgf000063_0004
- des esters de méthyle et des acides de formules générales respectives (Vlla) et (Vllb) :
Figure imgf000063_0005
dans lesquels les substituants Het, et Het' ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes.
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