WO2005012312A1 - Neue cyanothiazolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue cyanothiazolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2005012312A1
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alkyl
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cycloalkyl
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Karl Schoenafinger
Gerhard Jaehne
Holger Gaul
Christian Buning
Georg Tschank
Ulrich Werner
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Definitions

  • the invention relates to substituted Cyanothiazolide and their physiologically acceptable salts.
  • the invention had the object of providing compounds that develop a therapeutically useful, blood sugar lowering effect and are particularly suitable for the treatment of diabetes.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I-
  • Rl is H, (C C ⁇ o) alkyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, (C 6 - C 1 o) aryl, , Heterozyklyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, I, C ⁇ , ⁇ O 2 , OH, -CF 3 , ( Ci-) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, OR 3, NR 3 R 4, COR 3, CO 2 R 3, CONR 3 R 4, (C 1 -C 4 alkylene, ORS, (CC 6 ) - alkylene-NR3R4, (CRC6) -alkylene-SR3, S
  • R2 H (C 1 -C 10) alkyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, (C 6 -.
  • C 10 -Aryl, heterocyclyl, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by F, Cl, Br, I, CN , NO 2, SH, SF 5, OH, (Ci- C 6) alkyl, -CF 3, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl, OR3, OP (O) (OR3) 2 , NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, (C 1 -C 6 ) alkylene-OR3, (C 1 -C 6 ) alkylene-NR 3 R 4, (C 1 -C 6) -alkylene-NR3SO 2 R4, (C ⁇ -C6) alkylene-
  • R 3 , R 4 are independently H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CF 3 , (C 3 -C 10 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, heterocyclyl, (C 1 -C 6 ) -alkylene-CONR 5 R 6, CONR 5 R 6 , (dC 6 ) -alkylene- COOR5, COOR5, COR5, (dC 6 ) -alkylene-COR5, (dC 6 ) -alkylene-OR5, (d- C 6 ) -alkylene-OR5, (d- C 6 ) -alkylene-NR5R6, (dC 6 ) -alkylene- SR5, (C 1 -C 6 ) -alkylene-S (O) R 5, (C 1 -C 6 ) -alkylene-S (O) 2 R 5, S (O) R 5, S (O) 2 R 5, (C 1 -C 4
  • R5, R6 are independently H, (dC 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkylene- (C 6 -C 1 o) aryl, - (C 6 - do) -aryl, heterocyclyl, (dC ⁇ -alkylene-heterocyclyl;
  • R 1 is H, (C 1 -C 10 ) -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 6 -C 10 -aryl in which the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl and aryl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , OH, -CF 3 , (dC 6 ) - alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl, OR3, NR3R4, COR3, CO 2 R3, CONR3R4, (dC 6) alkylene-OR3, (dC 6) alkylene- NR3R4, (dC 6) alkylene SR3, SOR3 alkylene, alkylene-SO 2 R 3, (dC 6) alkylene
  • R2 H (d-do) alkyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, (C 6 - C 10) aryl , Heterocyclyl, COR3, CO2R3, CONR3R4, CN, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , SH, SF 5 , OH, (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CF 3 , (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, OR 3, OP (O) (OR 3) 2 , NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR
  • R3, R4 independently of one another are H, ' (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CF 3 , (C 3 -C 10 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, heterocyclyl, (C 1 -C 6 ) -alkylene -CONR5R6, (dC 6) alkylene-CO 2 R 5, (dC 6) -alkylene-COR 5, (C 1 -C 6) alkylene-OR 5, (dC 6) -alkylene-NR5R6, (dC 6) - Alkylene-SR5, (dC 6 ) -alkylene-SOR5, (dC 6 ) -alkylene-SO 2 R5, (dC 4 ) -alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl or (-CC 4 ) -alkylene -Heterozyklyl;
  • R5, R6 are independently H, (dC 6) - alkyl, (C 3 -C 1 o) cycloalkyl, (dC 6) - alkylene- (C 6 -do) -aryl, - (C 6 -C 10) - Aryl, heterocyclyl, (C 1 -C 6 ) alkylene (C 3 -C 10 ) heterocyclyl;
  • R 3 , R 4 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CF 3 , (C 3 -C 10 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, heterocyclyl, (C 1 -C 6 ) -alkylene-CONR 5 R 6 , (C ⁇ -C6) alkylene-CO 2 R 5, (CC 6) -alkylene-COR 5, (dC 6) alkylene-OR 5, (CC 6) -alkylene-NR5R6, (C ⁇ -C6) - alkylene SR5, (dC 6 ) -alkylene-SOR5, (dC 6 ) -alkylene-SO 2 R 5, (dC 4 ) -alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl or (dC 4 ) -alkylene heterocyclyl;
  • R 2 is H, (d-do) -alkyl, (C 3 -C 10 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 6 - do) -aryl, a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, piperazino, thiomorpholino or homopiperazino radical; wherein the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, piperazino, thiomorpholino, homopiperazino and aryl radicals once or may be multiply substituted with F, Cl, Br, CN, SF 5, OH, (dC 6) - alkyl, -CF 3, (C 2 -C 6) alkenyl, OR3,
  • R3, R4 are independently H, (dC 6) - alkyl, -CF 3, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 6 -C 10) - aryl, heterocyclyl, (dC 6) -alkylene-CONR5R6, ( dC 6) -alkylene-COOR5, (dC 6) -alkylene-COR 5, (C ⁇ -C6) alkylene-OR 5, (dC 6) -alkylene-NR5R6, (Cl-C6) - alkylene-SR5, (dC 6) alkylene-S (O) R5, (dC 6) alkylene-S (O) 2 R5, (dC 4) - alkylene (C 6 -C ⁇ o) aryl or (dC 4) -alkylene- heterocyclyl;
  • R5, R6 are independently H, (dC 6) - alkyl, (C 3 -C ⁇ o) cycloalkyl, (dC 6) - alkylene- (C 6 -C 10) -aryl, - (C 6 -C 10) -aryl , Heterocyclyl, (C 1 -C 6 ) alkylene (C 3 -C 10 ) heterocyclyl;
  • Rl H R2 (CC 10) alkyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, phenyl, (C r C6) -alkylene-phenyl, a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, piperazino, thiomorpholino or homopiperazino radical;
  • the invention relates to compounds of the formula I in the form of all their stereoisomeric forms such as racemates, racemic and enantiomeric mixtures and pure enantiomers and diastereomers. Particular preference is given to compounds of the formula I
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric acid.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula I, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able to form (directly or indirectly) a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, such as, for example, inH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • alkyl radical is understood as meaning a straight-chain or branched hydrocarbon chain having one or more carbons, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, neopentyl, tert-butyl, hexyl.
  • the alkyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 4) C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, aryl, heterocyclyl, O- (dC 6 ) Alkyl, O-COO- (dC 6 ) -alkyl, O-CO- (C r C 6 ) -alkyl, O-CO- (dC 6 ) -aryl, O-CO- (dC 6 ) -heterocyclyl , PO 3 H 2 , P (O) (Oal
  • alkenyl radical is a straight or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more double bonds is meant for example Ninyl, allyl, pent 'enyl.
  • the alkenyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , ⁇ O 2 , N 3 , CN, COOH, COO (dC 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2; Cycloalkyl, (C 1 -C 10) alkyl, (C 2 -C 6) alkynyl, aryl, heterocyclyl, O- (dC 6) -alkyl O-CO- (dC 6) -alkyl, O-CO - (dC 6 ) -aryl, O-CO- (dC 6 ) -heterocyclyl;
  • suitable groups such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , ⁇ O 2 , N 3 , CN, CO
  • alkynyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more triple bonds, e.g. Ethynyl, propynyl, hexynyl.
  • the alkynyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (dC 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (dC 6 ) Alkyl, CON [(dC 6 ) alkyl] 2; Cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (dC 10 ) alkyl, O- (dC 6 ) alkyl, O-CO- (C r C 6 ) alkyl, O-CO- (dC 6 ) aryl , O-CO- (C 1 -C 6 ) heterocyclyl;
  • suitable groups such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (dC 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (dC 6 ) Alkyl,
  • Heterocyclyl, SO 2 -N ((CH 2 ) n -aryl) 2 ,, SO 2 -N ((CH 2 ) n - (heterocyclyl) 2 where n 0-6 and the aryl radical or heterocyclic radical up to two times may be alkyl, NH 2 substituted - with F, Cl, Br, OH, CF 3, SF 5, NO 2, CN, OCF 3, O- (C ⁇ -C6) alkyl, (dC 6) C (NH ) (NH 2), NH 2, NH- (C ⁇ -C6) alkyl, N ((dC 6) alkyl) 2, NH (dC 7) -acyl, NH-CO- (dC 6) - alkyl, NH-COO- (dC 6 ) -alkyl, NH-CO-aryl, NH-CO-heterocyclyl, NH-COO-aryl, NH-COO-heterocyclyl,
  • aryl radical is understood as meaning a phenyl, naphthyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, alpha- or beta-tetralonic, indanyl or indan-1-one yir radical.
  • the aryl radicals may be substituted one or more times by suitable groups, for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, SF 5, N 3, CN, COOH, COO (dC 6) alkyl, CONH 2, CONH (dC 6 ) alkyl, CON [(dC 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (CC 6 ) -Alkyl O-CO- (dC 6 ) -alkyl, O-CO- (CC 6 ) -aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -heterocyclyl; PO 3 H 2 , P (O) (Oalkyl) 2 , (CC 6 ) -alkylene-P (O) (O-alkyl) 2 , OP (O
  • a cycloalkyl radical is to be understood as meaning a ring system containing one or more rings which is saturated or partially unsaturated (having one or two double bonds), which is composed exclusively of carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl or adamantyl.
  • the cycloalkyl radical radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (dC 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (d-) C 6 ) alkyl, CON [(dC 6 ) alkyl] 2> cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (dC 6 ) -Alkyl O-CO- (dC 6 ) -alkyl, O-CO- (dC 6 ) -aryl, O-CO- (dC 6 ) -heterocyclyl; PO 3 H 2 , P (O) (OAlkyl) 2 , (dC 6 ) alkylene-P (
  • Heterocyclic or heterocyclic radical is understood as meaning rings and ring systems which, in addition to carbon, also contain heteroatoms, such as, for example, nitrogen, oxygen or sulfur. Furthermore, ring systems also belong to this definition, in which the heterocyclic or the heterocyclic radical is condensed with benzene nuclei.
  • Suitable heterocyclic or "heterocyclic radicals" are acridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, Chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydrochmolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydro-mer, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, idasolyl, 1H-indazolyl,
  • Pyridyl is both 2-, 3- and 4-pyridyl.
  • Thienyl is both 2- and 3-thienyl.
  • Furyl is both 2- and 3-furyl.
  • heterocyclic rings or heterocyclic radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH,
  • the compounds of the formula 1 can be prepared by methods known per se.
  • D-allyl-glycine 2 by protection of the amino group with common protecting groups such as Boc to 3, oxidation of the allyl group with ozone or osmium tetroxide / sodium periodate to the cyclic aldehyde derivative 4, reaction with Cystemderivaten such as the methyl ester to 5, cyclization with common, acid-activating, Ragentien such as DCC or chloromethylpyridinium iodide, ammonolysis of the obtained bicyclic Thiazolidinesters 6 with methanolic ammonia solution, conversion of the resulting amide 7 in the nitrile 8 and derivatization of the amine by conventional methods such as alkylation with alkyl halides or the reductive alkylation with aldehydes or ketones to the nitriles 9.
  • common protecting groups such as Boc to 3
  • L-allyl-glycine as a commercially available starting compound stereoisomeric forms of derivatives 8 and 9 produce.
  • the diastereoisomeric mixtures 5, which in the cyclization with Cystemderivaten be obtained by conventional methods can be separated by known methods such as by column chromatography or by recrystallization from a suitable solvent into the individual diastereomers.
  • the stereoisomeric forms can also be separated and purified by conventional methods at a later stage of the synthesis.
  • a further method for preparing the compounds of the formula 1 according to the invention consists in the known conversion of the commercially available acids 10, in which R 2 can not be hydrogen, to the oxazolidones 11 by the action of pivalaldehyde and alfyl chloroformate.
  • the amino acids 12 are prepared (Heterocycles 34 (5), 1992 903-906), from which after introduction of N-protecting groups such as the BOC group to 13 and esterification to 14, for example, with diazomethane or trimethylsilyldiazomethane by oxidation with osmium tetroxide and sodium periodate, the aldehydes 15 are available.
  • strong bases such as Kaliumbistrimethylsilylamid and alkylation with allyl bromide with subsequent removal of the protective groups and Ringöff under appro priate conditions
  • the amino acids 12 are prepared (Heterocycles 34 (5), 1992 903-906), from which after introduction of N-protecting groups such as the BOC group to 13 and esterification to 14, for example, with diazomethane or trimethylsilyldiazomethane by oxidation with osmium tetroxide and sodium periodate, the aldehydes 15 are available.
  • compound 26 is converted with ammonia into the amide 28.
  • Reaction with nitrile 29 by customary methods for example trifluoroacetic anhydride and triethylamine, or cyanuric chloride
  • removal of the Boc group under acidic conditions eg trifluoroacetic acid in the presence of thioanisole
  • Diastereomers of these compounds can be prepared commensurate with the other enantiomer of the starting compound 21 or by further reaction of the diastereomers 27 to the stereoisomeric derivatives analogous to the formula 30 and 31.
  • Ammonia is used to prepare the amide, which is converted into the nitrile 49 with acid-activating reagents (eg trifluoroacetic anhydride in the presence of triethylamine). Cleavage of the Boc-protecting group with acidic reagents (eg trifluoroacetic acid) then gives the compounds 41.
  • acid-activating reagents eg trifluoroacetic anhydride in the presence of triethylamine.
  • the amount of a compound of Formula I required to produce the desired biological effect is dependent upon a number of factors, e.g. the selected specific compound, the intended use, the mode of administration and the clinical condition of the patient.
  • the daily dose ranges from 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per kilogram of body weight per day, e.g. 3-10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose may e.g. in the range of 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can be suitably administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may e.g. from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may e.g.
  • injectable ampoules, and orally administrable unit dose formulations such as tablets or capsules, may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may likewise be present, including further compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the constituents are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
  • compositions according to the invention are those suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg, sueflural) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is the nature and severity of the treatment to be treated State and on the nature of the particular compound used in accordance with formula I is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Acid- and enteric-coated formulations are preferred. Suitable .
  • Aqueous-resistant coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets. each containing a certain amount of the compound according to formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets can by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (more) surface-active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be prepared by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0J to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally in one Concentration of 0.1 to 15 wt .-% of the composition present, for example from 0.5 to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may be as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active compound in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in 'an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient such as in Pharmaceutical
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active substances.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a cholesterol resorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, or compounds as described in WO 02/50027 or WO 04/007455,. administered.
  • a cholesterol resorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, or compounds as described in WO 02/50027 or WO 04/007455,. administered.
  • the compounds of formula I in combination with PPAR alpha agonist e.g. GW 9578, GW 7647.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US00 / 11833, PCT / US00 / 11490, DE10142734.4.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a fibrate, such as fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate such as fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, such as eg Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of formula I are used in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171, HMR1586.
  • the compounds of formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886, administered.
  • a lipoprotein lipase inhibitor e.g. NO-1886
  • the compounds of formula I in combination with a lipoprotein (a) are antagonist, e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a
  • Sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a
  • the compounds of formula I are administered in combination with a meglitinide, such as repaglinide.
  • a meglitinide such as repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione, such as troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (eg, 1-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid) [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2-yl, 4 , 6J-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -l-
  • growth hormone growth hormone releasing compounds (6-benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH agonists ( See eg EP 0 462 884) decoupling protein 2 or 3 modulators, leptin agonists (see eg Lee, Daniel W., Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.
  • Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity, Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexine), lipase / amylase inhibitors (eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312), RXR modulators or TR-0 agonists.
  • the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the additional active ingredient is a blood pressure reducer, such as an antihypertensive drug.
  • an ACE inhibitor such as an ACE inhibitor.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat.
  • the. further active substance Mazindol or Phentermin.
  • the other active ingredient is rimonabant.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the compounds of the formula I have favorable effects on the lipid and carbohydrate metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 2 diabetes, insulin resistance, dyslipidaemias and the metabolic syndrome / syndrome X. Furthermore, the compounds are suitable for the prophylaxis and treatment of arteriosclerotic phenomena.
  • the compounds may be used alone or in combination with other blood sugar lowering agents.
  • the compounds act as DPP-IV inhibitors and are also useful in the treatment of disorders of sensation and other psychiatric indications such as depression, anxiety, anxiety neurosis, schizophrenia and the treatment of disorders associated with the circadian rhythm
  • Weight reduction in mammals for the treatment of immune disorders, and for the treatment of substance abuse.
  • H-Ala-Pro-AFC (15 ⁇ M final concentration) in Tris / HCl (40M, pH 7.4), total volume 0.2 ml
  • the reaction was carried out at room temperature for various periods of time (typically 10 minutes) and stopped at the end of the reaction by addition of 20 ⁇ l of ZnCl 2 (1 M).
  • the conversion of H-Ala-Pro-AFC was determined fluorimetrically by measuring the emission at 535 nm after excitation at 405 nm.
  • the added buffer volume was adjusted so that a total volume of the test mixture of 200 ⁇ l was maintained.
  • IC50 values for inhibitors were determined by the concentration of inhibitor concentrations at the indicated substrate concentration of 15 ⁇ M. Ki and Km values were determined by appropriate parentation of substrate and inhibitor concentrations as described (Dixon, M. and Webb, EC (1979) Enzymes, third edition, pp.
  • Exemplary embodiments 1 to 11 were produced as follows:
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • a further 2.4 g of contaminated product can be obtained by concentration and stirring with methylene chloride.
  • Trifluoroacetic acid linear gradient (0-> 80% acetonitrile)).
  • the crude product from 2e was dissolved in 5 ml of THF. 63 ⁇ l of triethylamine and 29 ⁇ l of trifluoroacetic anhydride were added. The mixture was stirred at room temperature for 3 h and then partitioned between 60 ml of water and 60 ml of ethyl acetate. The aqueous phase was 2 times with 50 each ml of ethyl acetate and the combined organic phases were dried with MgSO 4. The solvents were removed in vacuo and the residue was passed through
  • the crude product from 8b was dissolved in 40 ml of ethanol. The mixture was cooled to 0 ° C. and 500 mg of sodium bicarbonate in 5 ml of water and 1 g of L-cysteine methyl ester hydrochloride were added under argon. The pH of the solution was adjusted to 6.5 with 1% sodium bicarbonate solution in water. It was allowed to rise slowly to room temperature and stir for 14 h. Then concentrate the volume to about half in a vacuum. The pH was adjusted to 6 with 1N HCl and the aq. Phase extracted with 70 ml of ethyl acetate. This process was repeated three times. The combined organic phases were dried with MgSO 4. Thereafter, the solvents were removed in vacuo.
  • the THF was removed in vacuo.
  • the aq. was adjusted to pH 2 with 1N HCl and extracted 3 times with 200 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried with MgSO 4 .
  • the solvents were removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel.
  • the mixture was stirred for 1.5 h at -45 ° C and the reaction was terminated by adding solid ammonium chloride until the blue color disappeared. Thereafter, the ammonia was allowed to evaporate off and gave to the residue 150 ml of water.
  • the THF was removed in vacuo.
  • the aqueous solution was adjusted to pH 2 with 1 N HCl and extracted 3 times with 100 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases were dried with MgSO 4 .
  • the solvents were removed in vacuo and the residue filtered through silica gel with 4% methanol in dichloromethane. The product so obtained was taken up in 5 ml of methanol and cooled to 0 ° C.
  • the THF was removed in vacuo and the residue was partitioned between 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of a saturated sodium chloride solution.
  • the aq. Phase was extracted twice with 10 ml of ethyl acetate and the combined organic phases were dried with MgSO 4 .
  • the solvents were removed in vacuo and the residue taken up in 15 ml of pyridine. 61 mg of L-cysteine were added and heated to 100 ° C for 24 h. Thereafter, the pyridine was removed in vacuo and the residue chromatographed on silica gel.
  • the mixture was stirred for 2 h at room temperature. Thereafter, it was partitioned between 60 ml of 0.5 M HCl and 60 ml of ethyl acetate. The aq. Phase was extracted twice with 20 ml of ethyl acetate and the combined organic phases once with 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution washed. After drying with MgSO 4 , the solvents were removed in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel.
  • Phase was adjusted to 2 with 1N HCl solution. The phases were separated and the aq. Phase 2 times with 20 ml of ethyl acetate extracted. , The combined organic phases were dried with MgSO 4 . The solvents were removed in vacuo and the residue chromatographed on silica gel.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) worin die Reste die im Text angegebenen Bedeutungen haben, deren stereoisomeren Formen sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des Stoffwechsels, wie des Typ 2 Diabetes.

Description

Neue Cyanothiazolide, Nerfahren zu ihrer Herstellung und ihre Nerwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft substituierte Cyanothiazolide sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Es sind bereits slxu toähnliche Verbindungen im Stand der Technik beschrieben (WO 99/31507) sowie deren Nerwendung in einem Screening.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare, Blutzucker senkende Wirkung entfalten und insbesondere zur Behandlung von Diabetes geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I-
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten
Rl H, (C Cιo)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- C1o)-Aryl, Heterozyklyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CΝ, ΝO2, OH, -CF3, (Ci- )- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4, ( -C^-Alkylen-ORS, (C C6)- Alkylen-NR3R4, (CrC6)-Alkylen-SR3, Alkylen-SOR3, Alkylen-SO2R3, (C C6)-Alkylen-COR3, (C1-C6)-Alkylen-COOR3, (C1-C6)-Alkylen-CONR3R4, (d- C6)-Alkylen-O-P(O)(OR3)2, SR3, SOR3, SO2NR3R4, SO2R3, (C1-C6)-Alkylen- (C3-Cιo)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkylen-(C6-do)-Aryl, (d-C6)-Alkylen- Heterozyklyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder Heterozyklyl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (C C6)- Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- . C10)-Aryl, Heterozyklyl, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein-oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, (Ci- C6)-Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, (C1-C6)-Alkylen-OR3, (C1-C6)-Alkylen-NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (Cι-C6)-Alkylen-SR3, Alkylen-S(O)R3, Alkylen-S(O)2R3, Alkylen- S(O)2NR3R4, (d-C6)-Alkylen-COR3, (d-C6)-Alkylen-COOR3, (d-C6)- Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, (d-C6)- Alkylen-(C3-Cιo)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkylen-(C6-Cιo)-Aryl, (Cι-C6)-Alkylen- Heterozyklyl, (C3-do)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder Heterozyklyl;
R3, R4 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, -CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, Heterozyklyl, (d-C6)-Alkylen-CONR5R6, CONR5R6, (d-C6)-Alkylen- COOR5, COOR5, COR5, (d-C6)-Alkylen-COR5, (d-C6)-Alkylen-OR5, (d- C6)-Alkylen-NR5R6, (d-C6)-Alkylen-SR5, (Cι-C6)-Alkylen-S(O)R5, (d-C6)- Alkylen-S(O)2R5, S(O)R5, S(O)2R5, (d-C4)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder (d- C4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5, R6 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C1o)-Aryl, -(C6- do)-Aryl, Heterozyklyl, (d-C^-Alkylen-Heterozyklyl;
X S, SO, SO2; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste bedeuten
Rl H, (d-do)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- C10)-Aryl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Aryl- Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4, (d-C6)-Alkylen-OR3, (d-C6)-Alkylen-NR3R4, (d-C6)-Alkylen- SR3, Alkylen-SOR3, Alkylen-SO2R3, (d-C6)-Alkylen-COR3, (d-C6)-Alkylen- CO2R3, (d-C6)-Alkylen-CONR3R4, (C1-C6)-Alkylen-O-P(O)(OR3)2, SR3, SOR3, SO2NR3R4, SO2R3, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (d-C6)- Alkylen-(C6-Cιo)-Aryl, (Cι-C6)-Alkylen-Heterozyklyl, (C3-C10)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6)- Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 H, (d-do)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- C10)-Aryl, Heterozyklyl, COR3, CO2R3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein-oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, (Cr C6)-Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, CO2R3, CONR3R4, OCONR3R4, (C C6)- Alkylen-OR3, (d-C6)-Alkylen-NR3R4, (d-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (d-C6)- Alkylen-SR3, Alkylen-SOR3, Alkylen-SO2R3, Alkylen-SO2NR3R4, (d-C6)- Alkylen-COR3, (C C6)-Alkylen-CO2R3, (CrC6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (d-C6)-Alkylen-Heterozyklyl, (C3-C10)- Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder Heterozyklyl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (Cι-C6)- Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R3, R4 unabhängig voneinander H,'(Cι-C6)-Alkyl, -CF3, (C3-Cιo)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, Heterozyklyl, (Cι-C6)-Alkylen-CONR5R6, (d-C6)-Alkylen-CO2R5, (d- C6)-Alkylen-COR5, (C1-C6)-Alkylen-OR5, (d-C6)-Alkylen-NR5R6, (d-C6)- Alkylen-SR5, (d-C6)-Alkylen-SOR5, (d-C6)-Alkylen-SO2R5, (d-C4)-Alkylen- (C6-C10)-Aryl oder (Cι-C4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5, R6 unabhängig voneinander H, (d-C6)- Alkyl, (C3-C1o)-Cycloalkyl, (d-C6)- Alkylen-(C6-do)-Aryl, -(C6-C10)-Aryl, Heterozyklyl, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)- Heterozyklyl;
X S;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste bedeuten
Rl H;
R2 H, (d-Cιo)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- C10)-Aryl, Heterozyklyl, COR3, CO2R3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein-oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, (d- C6)-Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, CO2R3, CONR3R4, OCONR3R4, (C1-C6)-Alkylen-OR3, (C1-C6)-Alkylen-NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (CrC6)-Alkylen-SR3, Alkylen-SOR3, Alkylen-SO2R3, Alkylen-S(O)2NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-COR3, (C1-C6)-Alkylen-CO2R3, (C1-C6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, (CrC6)-Alkylen-(C3-C10)- Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkylen-(C6-Cιo)-Aryl, (Cι-C6)-Alkylen-Heterozyklyl, (C3- C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder Heterozyklyl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (C C6)- Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R3, R4 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, -CF3, (C3-Cι0)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, Heterozyklyl, (d-C6)-Alkylen-CONR5R6, (Cι-C6)-Alkylen-CO2R5, (C C6)-Alkylen-COR5, (d-C6)-Alkylen-OR5, (C C6)-Alkylen-NR5R6, (Cι-C6)- Alkylen-SR5, (d-C6)-Alkylen-SOR5, (d-C6)-Alkylen-SO2R5, (d-C4)-Alkylen- (C6-C10)-Aryl oder (d-C4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5, R6 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, (C3-do)-Cycloalkyl, (d-C6)- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, -(C6-C10)- Aryl, Heterozyklyl, (CrC6)-Alkylen-(C3-C10)- Heterozyklyl;
X S;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste bedeuten
Rl H;
R2 H, (d-do)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- do)-Aryl, ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino- oder Homopiperazino-Rest; wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino-, Homopiperazino- und Aryl-Reste ein-oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN, SF5, OH, (d-C6)- Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, OR3, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, CO2R3, CONR3R4, OCONR3R4, (d-C6)-Alkylen-OR3, (d-C6)-Alkylen- NR3R4, (CrC6)-Alkylen-NR3SO2R4, (d-C6)-Alkylen-SR3, Alkylen-S(O)R3, Alkylen-S(O)2R3, Alkylen-S(O)2NR3R4, (Cι-C6)-Alkylen-COR3, (d-C6)- Alkylen-CO2R3, (d-C6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C1o)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C1o)- Aryl, (d-C6)-Alkylen-Heterozyklyl, (C3-C1o)-Cycloalkyl, (C6-C1o)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, OH, -CF3, (CrC6)-Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder Heterozyklyl, das mit F, Cl, Br, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6)-Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R3, R4 unabhängig voneinander H, (d-C6)- Alkyl, -CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, Heterozyklyl, (d-C6)-Alkylen-CONR5R6, (d-C6)-Alkylen-COOR5, (d- C6)-Alkylen-COR5, (Cι-C6)-Alkylen-OR5, (d-C6)-Alkylen-NR5R6, (Cl-C6)- Alkylen-SR5, (d-C6)-Alkylen-S(O)R5, (d-C6)-Alkylen-S(O)2R5, (d-C4)- Alkylen-(C6-Cιo)-Aryl oder (d-C4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5, R6 unabhängig voneinander H, (d-C6)- Alkyl, (C3-Cιo)-Cycloalkyl, (d-C6)- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, -(C6-C10)-Aryl, Heterozyklyl, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)- Heterozyklyl;
X S;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste bedeuten
Rl H; R2 (C C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, Phenyl, (CrC6)-Alkylen-Phenyl, ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino- oder Homopiperazino-Rest;
X
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I in Form all ihrer stereoisomeren Formen wie Racemate, racemischen und enantiomeren Mischungen und reinen Enantiomeren und Diastereomeren. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000008_0001
Ia die die angegebene diastereomere Form Ia aufweisen.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciurnsalze), Salze von Trometamol (2-Amino-2-hydroximethyl-lJ-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in- vitro- Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel inH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymoφhen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf 'Nerbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben. Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem oder mehreren Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isopropyl, Isobutyl, Neopentyl, tert.-Butyl, Hexyl.
Die Alkylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(d-C6) Alkyl, CONH2, CONH(Cι-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, Heterozyklyl, O- (d-C6)-Alkyl, O-COO-(d-C6)-Alkyl, O-CO-(CrC6)-Alkyl, O-CO-(d-C6)-Aryl, O-CO-(d- C6)-Heterozyklyl, PO3H2, P(O)(OAlkyl)2, (d-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2, O- P(O)(OAlkyl)2, SO3H, SO2-NH2, SO2NΗ(d-C6)- Alkyl, SO2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)- Alkyl, S-(CH2)π-Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)„- Heterozyklyl, SO2-(Cι-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterozyklyl , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-
N[((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl], SO2-N[((d-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterozyklyl], SO2-N((CH2)n- Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterozyklyl))2, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C C6 Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kam ;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(Cι-C6)-Alkyl, N((Cι-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, NH-CO-(Cι-C6)- Alkyl, NH-COO-(d-C6)- Alkyl, NH-CO- Aryl, NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH- COO-HeterozyklyL NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-(d-C6)-Alkyl,
Figure imgf000010_0001
N[(d-C6)-Alkyl]- CO-Aryl, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(d-C6)-Alkyl]- COO-Heterozykly^ NC^rC^-Alkyη-CO-NH-^rC^-Alky^^t^ C^-AlkylJ-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl, N[(Cι-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N[(C1-C6)- Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(d-C6)- Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(d-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(d-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)- . COO-(d-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1- C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N((d-C6)- Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((Cι-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-N[(d-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO- N(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterozyklyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(C!-C6)- Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(Cι-C6)- Alkyl, CONH2.
Unter einem Alkenylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Doppelbindungen verstanden, wie z.B. Ninyl, Allyl, Pent'enyl.
Die Alkenylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, ΝO2, N3, CN, COOH, COO(d-C6) Alkyl, CONH2, CONH(Cι-C6)Alkyl, CON[(Cι-C6)Alkyl]2; Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, Heterozyklyl, O-(d- C6)-Alkyl O-CO-(d-C6)-Alkyl, O-CO-(d-C6)-Aryl, O-CO-(d-C6)-Heterozyklyl,;
PO3H2, P(O)(OAlkyl)2, (d-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(OAlkyl)2, SO3H, SO2-NH2, SOzNHtd-C^-Alkyl, SO2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)-Alkyl, S-(CH2)n- Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(d-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-(C C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterozyklyl , SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2- NH(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-N((Cι-C6)-Alkyl)(CH2)π-Aryl, SO2-N((d-C6)-Alkyl)(CH2)n- Heterozyklyl, Sθ2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterozyklyl) wobei n = 0 - 6 sein kann und der Aryirest oder heterozyklische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, NH-CO-(d-C6)- Alkyl, NΗ-COO-(d-C6)- Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(d-C6)- Alkyl), NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]- CO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(Cι-C6)-Alkyl]- COO-Heterozykly^ Nttd-C^-AlkylJ-CO-NH-^rC^-Alky^^t^i-C^-AlkylJ-CO-NH-Aryl, ^(d-C^-Alky^-CO-NH-Heterozykly^ Nt^ C^-AlkylJ-CO-N Ci-C^-Alky s. Nt^rCe)- Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((Cι-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(d-C6)- Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(d-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)- COO-(d-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(Cι-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1- C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N((d-C6)- Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((d-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-N[(Cι-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO- N(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterozyklyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2.
Unter einem Alkinylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Dreifachbindungen verstanden, wie z.B. Ethinyl, Propinyl, Hexinyl.
Die Alkinylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(d-C6)Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)Alkyl, CON[(d-C6)Alkyl]2; Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (d-C10)- Alkyl, O-(d-C6)-Alkyl O-CO- (CrC6)-Alkyl, O-CO-(d-C6)-Aryl, O-CO-(Cι-C6)-Heterozyklyl;
PO3H2, P(O)(OAlkyl)2, (d-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(OAlkyl)2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)-Alkyl, S-(CH2)n- Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(Cι-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-(d-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterozyklyl , SO2-NH(CH2)„-Aryl, SO2- NH(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-N((Cι-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N((d-C6)-Alkyl)(CH2)n- . Heterozyklyl, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterozyklyl)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterozyklische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(Cι-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, NH-CO-(d-C6)- Alkyl, NH-COO-(d-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(d-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-(d-C6)- Alkyl,
Figure imgf000012_0001
CO-Aryl, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(d-C6)-Alkyl]- COO-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-NH-(d-C6)-Alkyl), N[(C C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N[(C1-C6)- Alkyl]-CO-N((Cι-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)- Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(d-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(d-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)- COO-(Cι-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(d-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(Cι- C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N((d-C6)- Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-N[(Cι-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO- N(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterozyklyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2.
Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder Indan-1-on-yirest verstanden.
Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, SF5, N3, CN, COOH, COO(d-C6)Alkyl, CONH2, CONH(d-C6) Alkyl, CON[(d-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (d-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C C6)-Alkyl O-CO-(d-C6)-Alkyl, O-CO-(C C6)-Aryl, O-CO-(Cι-C6)-Heterozyklyl,; PO3H2, P(O)(OAlkyl)2, (C C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2, 0-P(O)(OÄlkyl)2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)- Alkyl, S-(CH2)n- Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(Cι-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-(d-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterozyklyl , SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2- NH(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n- Heterozyklyl, Sθ2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterozyklyl)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterozyklische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, SF5, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, NH-CO-(d-C6)- Alkyl, NH-COO-(d-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(Cι-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(Cι-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(Cι-C6)-Alkyl]- CO-Aryl, N[(d-C6)- Alkyl] -CO-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(d-C6)-Alkyl]- COO-Heterozyklyl, N[(C C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)- Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N[(C1-C6)- Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((d-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)- Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(C1-C6)- Alkyl, N(Aryl)-COO-(d-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)- COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C C6)- Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(d- C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N((d-C6)- Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((Cι-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(Cι-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-N[(Cι-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO- N(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterozyklyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(d-C6)- Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-Alkyl, CONH2.
Unter einem Cycloalkylrest wird ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes Ringssystem, welches gesättigt oder partiell ungesättigt (mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl. Die Cycloalkylrestereste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(d-C6)Alkyl, CONH2, CONH(d- C6)Alkyl, CON[(d-C6)Alkyl]2> Cycloalkyl, (d-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(d-C6)-Alkyl O-CO-(d-C6)-Alkyl, O-CO-(d-C6)-Aryl, O-CO-(d-C6)-Heterozyklyl,; PO3H2, P(O)(OAlkyl)2, (d-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(OAlkyl)2, SO3H, SO2-NH2, SO2NΗ(d-C6)-Alkyl, SO2N[(d-C6)- Alkyl] 2 , S-(Cι-C6)-Alkyl, S-(CH2)n- Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-(d-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterozyklyl , SO2-NH(CH2)π-Aryl, SO2- NH(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n- Heterozyklyl, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterozyklyl)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterozyklische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((Cι-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, NH-CO-(d-C6)- Alkyl, NH-COO-(d-C6)- Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterozyklyl,
Figure imgf000015_0001
N[(d-C6)-Alkyl]-COO-(Cι-C6)-Alkyl, N[(d-C6)-Alkyi]- CO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(Cι -C6)- Alkyl] - COO-Heterozyklyl, N[(Cι-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Aιkyl]-CO-NΗ-Aryl, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterozyklyl, N[(Cι-C6)-Alkyl]-CO-N((d-C6)-Alkyl)2, N[(d-C6)- Allcyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)- Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(d-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(d-C6)- Alkyl, N(Heterozyklyl)- COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N.(Aryl)-CO-NH-(d-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1- C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N((C C6)- Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-N[(d-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO- N(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterozyklyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)- Alkyl, NH2, NH(Cι-C6)- Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl, CONH2.
Unter Heterozyklyl bzw. heterozyklischer Rest werden Ringe und Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der heterozyklische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist.
Geeignete Heterozyklyl- bzw. "heterozyklische Reste" sind Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochmolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydromran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, I idazolyl, lH-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyπolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolmyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Aziridinyl, Azetininyl, Azepanyl, Azocanyl und Xanthenyl.
Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3- Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. l-Oxy-2-, 3- oder 4-Pyridyl.
Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterozyklen.
Die heterozyklischen Ringe bzw. Heterozyklische Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH,
COO(d-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C C6) Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2> Cycloalkyl, (d-do)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(d-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(d- C6)-Aryl, O-CO-(CrC6)-Heterozyklyl;
PO3H2, P(O)(OAlkyl)2, (d-C6)-Alkylen-P(O)(OAlkyl)2, O-P(O)(OH)2; O-P(O)(OAlkyl)2, SO3H, SO2-NH2, Sθ2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)-Alkyl, S-(CH2)n- Aryl, S-(CH2)n-Heterozyklyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-(d-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)„-Heterozyklyl , SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2- NH(CH2)n-Heterozyklyl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n- Heterozyklyl, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterozyklyl)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder heterozyklische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, NH-CO-(d-C6)- Alkyl, NH-COO-(Cι-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterozyklyl, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterozyklyl, NH-CO-NH-(Cι-C6)- Alkyl), NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl5 N[(C1-C6)-Alkyl]- CO-Aryl, N[(d-C6)-Alkyl]-CO-Heterozyklyl, N[(d-C6)-Alkyl]-COO-Aryl, N[(C C6)- Alkyl] - COO-Heterozyklyl, N[(CrC6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl, Nt^j-C^-AlkylJ-CO-NH-Heterozyklyk NC^ C^-Alkyη-CO-N d-C^-Alkyl^^t^ Cö)- Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterozyklyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N(Heterozyklyl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)- Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-(d-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(d-C6)-Alkyl, N(Heterozyklyl)- COO-(d-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterozyklyl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)- Alkyl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-(C1- C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N((d-C6)- Alkyl)2, N(Heterozyklyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterozyklyl)-CO-N[(d-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, N(Heterozyklyl)-CO- N(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterozyklyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Aryl- oder Heterozyklyl- Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, SF5, 0-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(d-C6)- Alkyl, N((C C6)- Alkyl)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2.
Die Verbindungen der Formel 1 lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man ausgehend vom kommerziell erhältlichen D-Allyl-Glycin 2 durch Schutz der Aminogruppe mit gängigen Schutzgruppen wie Boc zu 3, Oxidation der Allylgruppe mit Ozon oder Osmiumtetroxid/Natriumperiodat zum zyklischen Aldehydderivat 4, Reaktion mit Cystemderivaten wie beispielsweise dem Methylester zu 5, Zyklisierung mit gängigen, Säure aktivierenden, Ragentien wie DCC oder Chlormethylpyridinium-iodid, Ammonolyse des erhaltenen bizyklischen Thiazolidinesters 6 mit methanolischer Ammoniaklösung, Umwandlung des erhaltenen Amids 7 in das Nitril 8 und Derivatisierung des Amins nach gängigen Methoden wie Alkylierung mit Alkylhalogeniden oder der reduktiven Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen zu den Nitrilen 9. Andererseits ist es möglich durch Einsatz von L- Allyl-glycin als kommerziell erhältliche Ausgangsverbindung stereoisomere Formen der Derivate 8 und 9 herzustellen. Die diastereoisomeren Gemische 5, die bei der Zyklisierung mit Cystemderivaten nach gängigen Methoden erhalten werden, können nach bekannten Methoden wie beispielsweise durch Säulenchromatografie oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel in die einzelnen Diastereomeren aufgetrennt werden. Die stereoisomeren Formen können aber auch auf einer späteren Stufe der Synthese nach gängigen Methoden getrennt und gereinigt werden.
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Eine weitere Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 besteht in der an sich bekannten Umwandlung der kommerziell erhältlichen Säuren 10, in denen R2 nicht Wasserstoff sein kann, zu den Oxazolidonen 11 durch Einwirkung von Pivalinaldehyd und Chlorameisensäurealfylester. Aus 11 können dann durch Reaktion mit starken Basen wie beispielsweise Kaliumbistrimethylsilylamid und Alkylierung mit Allylbromid mit nachfolgender Entfernung der Schutzgruppen und Ringöff ung unter geeigeten Bedingungen die Aminosäuren 12 hergestellt werden (Heterocycles 34 (5), 1992 903-906), aus denen nach Einführung von N-Schutzgruppen wie beispielsweise der BOC-Gruppe zu 13 und Veresterung zu 14 beispielsweise mit Diazomethan oder Trimethylsilyldiazomethan durch Oxidation mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat die Aldehyde 15 erhältlich sind. Durch Erhitzen dieser Aldhyde mit L-Cystein in Pyridin können die bizyklischen Derivate 16 und aus ihnen nach bekannten Methoden durch Veresterung die Stoffe 17, und durch Ammonolyse die A ide 18 erhalten werden. Umwandlung des Amids 18 zum Nitril 19 mit beispielweise Trifluoressigsäureanhydrid oder Cyanurchlorid und Abspaltung der Schutzgruppe nach bekannten Verfahren führt zu den erfmdungsgemäßen Stoffen 20, die gegebenenfalls als Salze oder freie Basen isoliert werden können.
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Eine weitere Möglichkeit zur Erzeugung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besteht darin, daß die kommerziell erhältliche Verbindung 21 durch Deprotonierung mit einer starken Base (z. B. Kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS)) und Alkylierung mit einem Allylderivat (z. B. Allylbromid) in die Verbindung 22 überführt wird (Synlett 1992, 249-251). Anschließend wird wieder mit einer starken Base ( z. B. Natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS) in Anwesenheit von 15-Krone-5) deprotoniert und dann mit einem Alkylierungsmittel R2X (X = Abgangsgruppe, z. B. Cl, Br, I, Mesyl, Tosyl, Triflat) zur Verbindung 23 umgesetzt. Spaltung mit Alkalimetallen (z. B. Natrium) in flüssigem Ammoniak ergibt Verbindung 24. Durch Oxidation mit Osmiumtetroxid/Natriumperiodat oder Ozon erhält man dann das zyklische Aldehydderivat 25. Daran schließt sich eine Umsetzung mit L-Cysteinderivaten (z. B. L- Cysteinmethylester Hydrochlorid) in Anwesenheit einer Base (z. B. Triethylamin oder Hünig Base) an, wobei ein Thiazolidinintermediat erhalten wird, welches in Anwesenheit eines Säure aktivierenden Reagenz wie zum Beispiel eines Carbodiimids (z. B. N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid) zu den beiden diastereomeren Thiazolididen 26 und 27 cyclisiert. Nach Trennung der Diastereomeren mit geeigneten
Methoden wie durch Umkristallisation oder chromatografische Methoden wird Verbindung 26 mit Ammoniak in das Amid 28 überführt. Umsetzung zum Nitril 29 nach gängigen Methoden (z. B. Trifluoressigsäureanhydrid und Triethylamin, oder Cyanurchlorid) und Abspaltung der Boc-Gruppe unter sauren Bedingungen (z. B. Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Thioanisol) ergibt die Verbindung 30, welche dann wie oben erwähnt zu den Stoffen 31 umgesetzt werden kann.
Diastereomere dieser Verbindungen können entsprechend ausgehend vom anderen Enantiomeren der Ausgangsverbindung 21 hergestellt werden oder durch weitereUmsetzung der Diastereomeren 27 zu den der Formel 30 und 31 analogen stereoisomeren Derivaten. Base, R2χ
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21 22
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30 31
Eine weitere Herstellungsmethode der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel 1 startet ausgehend vom kommerziell erhältlichen Ester 32. Deprotonierung von 32 mit geeigneten Basen wie NaHMDS und Alkylierung mit Allylbromid ergibt 33, das durch Verseifung beispielsweise mit Natronlauge und durch Oxidation beispielsweise mit Ozon oder Osmiumtetroxid/Natriumperiodat in das cyclische Aldehydderivat 34 überführt werden kann. Kondensation mit L-Cysteinmethylester-hydrochlorid zum Thiazolidin und anschließende Zyklisierung mit Säure aktivierenden Mitteln wie zum Beispiel 2-Chlor-l-methyl- pyridiniumiodid in Anwesenheit von Triethylamin ergibt das trizyklische Thiazolidid 35, das sich neben anderen Diastereomeren dieser Konstitution durch gängige Trennverfahren wie der Säulenchromätografie isolieren lässt. . Mit Ammoniak wird dann in bekannter Weise das Amid 36 erhalten, welches mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von geeigneten Basen wie Triethylamin in das Nitril 37 überführt wird. Abspaltung der Schutzgruppen mit sauren Reagentien wie Trifluoressigsäure ergibt dann die Verbindung 38, welche nach Umwandlung in den geschützten Aldehyd 39 (Sg = Schutzgruppe) durch reduktive Aminierung (Nu = Rest eines sekundären Amins) zu 40 und weiter wie oben erwähnt zu den Stoffen der Formel 41 umgesetzt werden kann.
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Eine weitere Möglichkeit Verbindungen der Formel 41 herzustellen, besteht darin, dass zunächst Verbindung 42 wie unten gezeigt durch metallische Reduktion aus 23 (R2 = CH2- OBn) erzeugt wird. Doppelte Schützung von Hydroxigruppe und Carbonsäure mit tert.- Butyldimethylsilylchlorid (TBSC1) und Imidazol, sowie anschließende Hydrolyse des Silylesters ergibt Verbindung 43. Mittels Umsetzung mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat wird das cyclische Aldehydderivat 44 erhalten. Durch Kondensation mit Cystemderivaten (z. B. L-Cysteinmethylester Hydrochlorid) und anschließender Cyclisierung mit Säure aktivierenden Mitteln wie z. B. l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid (EDC) werden die diastereomeren Bicyclen 45 und 46 erhalten. Diese können mit gängigen Methoden, zum Beispiel chromatografisch, getrennt werden. Abspaltung der Silylgruppe von 45 nach gängigen Methoden (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid in THF) ergibt 47. Oxidation der Alkoholfunktion nach bekannten Verfahren (z. B. Dess-Martin-Periodinan) und reduktive Aminierung (Nu = Rest eines primären oder sekundären Amins) erzeugt dann die Verbindungen 48. Mit
Ammoniak wird daraus das Amid hergestellt, welches mit Säure aktivierenden Reagentien (z. B. Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Triethylamin) in das Nitril 49 überführt wird. Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit sauren Reagentien (z. B. Trifluoressigsäure) ergibt dann die Verbindungen 41.
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Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu eπeichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfmdungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfmdungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. süblinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresisteήte Formulierungen. Geeignete. agensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxipropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tablet- . ten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht- wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflachenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverformigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Ge- schmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die er- haltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0J bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammen- Setzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in' einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical
Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2003, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von
Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of US AN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265, WO 99/03861, WO 01/04156, WO 00/34331, WO00/34332, WO91/11457 und US 6,380,357 offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Die oral wirksamen hypoglykährischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise
Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneo genese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR- Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, oder Verbindungen wie in WO 02/50027 oder WO 04/007455 beschrieben, . verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR ga ma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel l in
Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/USOO/11833, PCT/US00/11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221,897), wie z.B. HMR 1741, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden- die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagoήist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem
Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem
Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4- [(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem* α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht. . Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1- sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl} - amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino- 1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalin-2- carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2JJa,4,6J-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5- yl)-l-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. l-(2- Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[l,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), Cannabinoid 1 Rezeptor Antagonisten (z.B. Rimonabant oder Verbindungen, wie in WO 02/28346 beschrieben), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-l-(4,4-dimethyl-l,4,6,7-tetrahydro- imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-l- on Oxalsäuresalz (WO 00 / 63208)); TNF- Agonisten, CRF- Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-ρhenyl)-9H-l J,9-triaza-fluoren-4-yl]- dipropyl-amin (WO.00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, (33 -Agonisten (z.B. l-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2J-dimethyl-lH- indol-6-yloxy)- ethylaminoj-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt- stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy- phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-indol-l-yl}-acetic aeid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT- Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin- Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes
Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-l-(2- diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isoquinoline-2- carboxylic aeid tert- butylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity. Drugs ofthe Future (2001), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-0- Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausfilhrungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausfiihrungsfoπn ist der weitere Wirkstoff ein Blutdrucksenker, wie z.B. ein ACE- Hemmer.
Bei einer Ausföhrungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der. weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Rimonäbant.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel l in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Figure imgf000033_0001
JTT-501 Die nachfolgend in der Tabelle I aufgeführten theoretischen Beispiele dienen zur
Figure imgf000034_0001
Erläuterung der Erfindung. Sie können analog zu den Ausführungsbeispielen hergestellt werden.
Formel I Tabelle I
Figure imgf000034_0002
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Figure imgf000036_0001
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Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Lipid-und Kohlenhydratstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 2 Diabetes, von Insulinresistenz, von Dyslipidämien und des metabolischen Syndroms / Syndrom X geeignet. Weiterhin sind die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von arteriosklerotischen Erscheinungen geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Verbindungen wirken als DPP-IV Inhibitoren und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus, zur
Gewichtsreduktion bei Säugetieren, zur Behandlung von Immunstörungen, und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Schlafstörungen, Schlaf Apnoe, weiblicher und männlicher Sexualstörungen, Entzündungen, Akne, Pigmentierung der Haut, Störungen des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer Krankheiten, Multiple Sklerose und Alzheimer- Krankheit.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Aktivitätstest
Messung der DPP-IV Aktivität:
Material: DPP-IV aus Schweineniere (Sigma, München)
H-Ala-Pro-AFC (Bachern, Weil am Rhein)
Testbedingungen: DPP-JN (1 mU/ml, Endkonzentratio)
H-Ala-Pro-AFC (15μM Endkonzentration) in Tris/HCl (40 M, pH 7.4), Gesamtvolumen 0,2 ml
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für unterschiedliche Zeiträume (typischerweise 10 min) durchgeführt und am Ende der Reaktion durch Zugabe von 20μl ZnCl2 (1 M) gestoppt . Der Umsatz von H-Ala-Pro-AFCwurde fluorimetrisch durch Messung der Emission bei 535nm nach Anregung bei 405 nm bestimmt. Im Falle der Zugäbe von Inhibitoren wurde das zugegebene Puffervolumen so angepasst, dass ein Gesamtvolumen der Testmischung von 200μl eingehalten wurde. IC50 Werte für Inhibitoren wurden durch Nariation der Inhibitorkonzentrationen bei der angegebenen Substratkonzentration von 15μM bestimmt. Ki und Km Werte wurden durch enstsprechende Nariation von Substrat- und Inhibitorkonzentration wie beschrieben (Dixon, M. and Webb, E.C.(1979) Enzymes , third edition, pp. 47-206, Academic Press) ermittelt. Die Werte für Km, IC50 and Ki wurden mit einem kommerziell erhältlichen Software-Paket eπechnet ( Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.). Die Messungen ergaben folgende Werte:
Figure imgf000040_0001
Ausführungsbeispiele 1 bis 11 wurden wie folgt hergestellt:
l) (3R,6R-7aS)-6-Ammo-6-benzyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carb onitrile-trifluor acetat
Figure imgf000041_0001
la) (2S,4S)-4-Benzyl-2-tert-butyl-5-oxo-oxazolidin-3-carbonsäureallylester
Die Mischung bestehend aus 5 g (S)-Phenylalanin und 30,5 ml 1 molarer Natronlauge wird 1 Stde bei RT gerührt und dann im Vakuum bei 60 °C zur Trockne eingedampft. Nach Zugäbe von 50 ml Toluol wird erneut bei 40°C zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml n-Pentan suspendiert, mit 7,7 ml Trimethylacetaldehyd versetzt und 15 Stdn am Wasserabscheider unter Rückfluß im Ölbad geriihrt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum bei 40°C entfernt, der Rückstand je zweimal mit 40 ml Toluol versetzt und im Vakuum zur Trockne einrotiert. Dann wird der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, im Eisbad gerührt und mit 3,53 ml Allylchloroformat versetzt. Die Mischung wurde ohne Erneuerung des Eisbads bei allmählichem Erreichen der Raumtemperatur 4 Tage geriihrt. Das Produktgemisch wurde zwischen 100 ml Methylenchlorid und 75 ml gesättigter Kochsalzlösung verteilt, der unlösliche Feststoff durch Absaugen entfernt, die organische Phase 3 mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (je 30 ml) und dann noch einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatografisch (Kieselgel, LM:Heptan.Essigester = 45:5) gereinigt. Ausbeute: 3,4 g; Fp.: Öl; M+H: 274
lb) (2S,4S)-4-Allyl-4-benzyl-2-tert-butyl-5-oxo-oxazoHdin-3-carbonsäureallylester 3,16 g (2S,4S)-4-Benzyl-2-tert-butyl-5-oxo-oxazolidin-3-carbonsäureallylester in 20 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon im Trockeneisbad auf -65 °C abgekühlt und mit 20,9 ml einer 0,5 molaren Lösung von Kalium-bis-trimethylsilylamid in Toluol tropfenweise versetzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 0,861 ml AUylbromid zugetropft und die Mischung unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Nach dem. Stehenlassen über Nacht wurden 15 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. Nach dem Waschen der Essigesterlösung mit gesättigter Kochsalzlösimg wurde im Vakuum eingedampft und das Produkt säulenchromatografisch gereinigt (Kieselgel, LM: EssigesteπHeptan = 5:45). Ausbeute: 2,0 g; Fp. Öl; M+H: 358
lc) (S)-2-Amino-2-benzyl-pent-4-en-carbonsäure
Die Mischung aus 2 g (2S,4S)-4-Allyl-4-benzyl-2-tert-butyl-5-oxo-oxazolidin-3- carbonsäureallylester, 60 ml Tetrahydrofuran, 4,88 ml Morpholin und 300 mg Tetrakis- triphenylphosphin-palladium wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 6 ml Eisessig und 20 ml Wasser 30 Minuten gerührt. Nach dem Abziehen der flüchtigen Anteile im Vakuum bei 40°C wird das Produkt säulenchromatografisch (Kieselgel, LM: Methylenchlorid : Methanol = 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 680 mg Fp.: 221,2°C M+H: 206
1 d) (S)-2-Benzyl-2-tert~butoxycarbonylamino-pent-4-en-carbonsäure
Zur Lösung von 450 mg (S)-2-Amino-2-benzyl-pent-4-en-carbonsäure in 8 ml Dioxan und 6 ml Wasser werden 2,2 ml IN Natronlauge zugefügt und die Mischung anschließend mit 1,6 g Di-tert.Butyldicarbonat und 350 mg Pottasche versetzt und 7 Stunden bei 40°C gerührt. Dann wird das Dioxan bei Raumtemperaur im Vakuum abgezogen und die wässrige Phase mit 10 %iger Zitronensäure auf pH = 3-4 gestellt, und mit Essigester (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und der ölige Rückstand roh für die weiteren Umsetzungen verwendet. Ausbeute: 490 mg Fp.: Öl M+H: 306 1 e) (S)-2-B enzyl-2-tert-butoxycarbonylamino-pent-4-en-carbonsäure-methylester
Die Lösung von 490 mg (S)-2-Benzyl-2-tert-butoxycarbonylamino-ρent-4-en-carbonsäure in 8 ml Methanol wird portionsweise bei Raumtemperatur unter Umrühren mit insgesamt 5 ml einer 2molaren Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan versetzt, nach beendeter Umsetzung wird der Überschuß an Trimethylsilyldiazomethan durch Zutropfen von Eisessig vernichtet und die flüchtigen Anteile am Rotationsverdampfer bei 40 °C abgezogen. Der Rückstand wird über eine Säule (Kieselgel, LM: Methylenchlorid : Methanol = 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 410 mg Fp.: Öl M+H: 320
lf) (R)-2-Benzyl-2-tert-butoxycarbonylamino-4-oxo-buttersäure-methylester
Die Lösung von 410 mg (S)-2-Benzyl-2-tert-butoxycarbonylamino-pent-4-en-carbonsäure- methylester in 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wird unter Stickstoff mit 1,1 ml einer 2,5%igen Lösung von Osmiumtetroxid in tert.Butanol und danach portionsweise mit 686 mg Natriumperiodat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der rückstand mit 26 ml IN Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und das Produkt mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen verbleibt ein Öl. Ausbeute: 400 mg Fp.: Öl M+H: 322
1 g) (3R,6R,7aS)-6-Benzyl-6-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2, 1 - b]thiazol-3-carbonsäure
Die Mischimg bestehend aus 400 mg (R)-2-Benzyl-2 ert-butoxycarbonylamino-4-oxo- buttersäure-methylester, 5 ml Pyridin und 166 mg L-Cystein wird 4 Stunden unter rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum bei 50°C wird das Produkt durch Säulenchromätografie (Kieselgel, LM: Methylenchlorid : Methanol : Eisessig = 90:10:1) gereinigt. Ausbeute: 375 mg Fp.: Öl M+H: 393 lh) (3R,6R,7aS)-6-Benzyl-6-tert-butoxycarbonylanτmo-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2, 1 - b]thiazol-3- carbonsäuremethylester
Die Lösung von 250 mg (3R,6R,7aS)-6-Benzyl-6-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo- hexahydro-pyπolo[2J-b]thiazol-3-carbonsäure in 8 ml Methanol wird portionsweise bei Raumtemperatur unter Umrühren mit insgesamt 1,5 ml einer 2molaren Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird der Überschuß an Trimethylsilyldiazomethan durch Zutropfen von Eisessig vernichtet und die flüchtigen Anteile am Rotationsverdampfer bei 40 °C abgezogen. Der Rückstand wird über eine Säule (Kieselgel, LM: Essigester : nHeptan = 1 : 1,5) gereinigt. Ausbeute: 250 mg Fp.: Öl M+H: 407
li) (3R,6R,7aS)-6-Benzyl-6-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J- b]thiazol-3- carbonamid
Die Mischung aus 170 mg (3R,6R,7aS)-6-Benzyl-6-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo- hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carbonsäuremethylester und 10 ml einer 7N NH3- Lösung in Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit tert.Butylmethylether verrührt und der Feststoff abgesaugt und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 130 mg Fp.: 76,5°C M+H: 392
lj) (3R,6R,7aS)-(6-Benzyl-3-cyano-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-6-yl)- carbaminsäure-tert-butylester
100 mg (3R,6R,7aS)-6-Benzyl-6-tert-butoxycarbonylamino-5 -oxo-hexahydro-pyπolo[2, 1 - b]thiazol-3- carbonamid werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 28,25 mg Cyanurchlorid bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Nach 2 Stunden wurden die flüchtigen Anteile bei 40°C im Vakuum abgezogen und der Rückstand über eine Säule (Kieselgel, LM: Diisopropylether. Methylenchlorid = 100 : 10) gereinigt. Ausbeute: 50 mg Fp.: Öl M+H: 374 lk)
Figure imgf000045_0001
trifluoracetat
Die Mischung bestehend aus 50 mg (3R,6R,7aS)-(6-Benzyl-3-cyano-5-oxo-hexahydro- pyrrolo[2J-b]thiazol-6-yl)-carbaminsäure-tert-butylester, 0,1 ml Thioanisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird 15 Minuten im Eisbad gerührt. Nach Erreichen der Raumtemperatur wurde im Vakuum bei 40 °C eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether verrührt und das feste Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 35 mg Fp.: 209°C M+H: 274
2) (3R,6R,7aS)-6-Ammo-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3-carbonitril- trifl oracetat
Figure imgf000045_0002
2a) (R)-(5-Hydroxi-2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
Zur Mischung bestehend aus 5,3 g (R)-N-BOC-Allyl-glycin, 80 ml Tetrahydrofuran, 300 ml
Wasser und 16 ml einer 2,5%igen Lösung von Osmiumtetroxid in tert.Butanol werden portionsweise insgesamt 13,4 g Natriumperiodat zugefügt. Nach dem Umrühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml IN Natriumbikarbonatlösung aufgenommen, mit 2 Portionen a 250 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 2N Salzsäure auf pH - 2 gestellt und nochmals mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde mit nHeptan verrührt, der feste Anteil an Produkt abgesaugt und das Filtrat eingeengt, wobei ein etwas verunreinigtes öliges Produkt erhalten wurde. Ausbeute: 1,58 g Fp.: 112,4°C M+H: 218.
Ausbeute: 1,2 g Fp.: Öl M+H: 218
2b) (2RS, 4R)-2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-ethyl)-thiazolidin-4- carbonsäure-methylester
Die Mischung von 2,7 g (R)-(5-Hydroxi-2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-carbamiιιsäure-tert- butylester, 46 ml Ethanol und 46 ml Wasser wird mit Natriumbikarbonat auf pH = 5 eingestellt, mit 2,2 g L-Cysteinmethylester-hydrochlorid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Lösemittel wurden im Vakuum bei 40°C abgezogen, die wässrige Phase hat einen pH von etwa 7 und wird mit Essigester ausgeschüttelt, diese organische Phase wird verworfen .Die restliche wässrige Lösung wird durch Zugabe von Eisessig auf pH = 5 gestellt und das Produkt mit je 2 Portionen a 20 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 1,2 g Fp.: Harz M+H: 335
Aus der wässrigen Phase lassen sich weitere 2,4 g verunreinigtes Produkt durch Einengen und Verrühren mit Methylenchlorid gewinnen.
2c) (3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carbonsäure-methylester und
2d) (3R, 6R, 7aR)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carbonsäure-methylester
Die Mischung bestehend aus 3,6 g (2RS, 4R)-2-((2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2- carboxy-ethyl)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester, 62 ml Methylenchlorid, 3,3 g 2- Chlormethylpyridiniumiodid und 3,6 ml Triethylamin wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Diese Mischung wird mit 50 ml IN Zitronensäurelösung und anschließend mit 30 ml IN Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem öligen Rückstand werden durch Säulenchromätografie
(Kieselgel, LM: Essigester : nHeptan = 1 : 1) zwei Produkte erhalten.
(3R,6R,7aS)-Isomer, unpolare Verbindung 2c:
Ausbeute: 1080 mg Fp. : Harz M+H: 317
(3R,6R,7aR)-Isomer, polare Verbindung 2d:
Ausbeute: 820 mg Fp.: Harz M+H: 317
2e) (3R,6R,7aS)-(3-Carbamoyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-6-yl)- carbaminsäure-tert-butylester
850 mg von (3R,6R,8S) 6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyπolo[2,l- b]thiazol-3-carbonsäure-methylester (2c) wurden in 30 ml 7 N NH3-Lösung in Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Einengen im Vakuum bei 40 °C wurde das Produkt durch Verrühren in tert.Butyl-methylether und Absaugen gereinigt, und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 250 mg Fp.: 189,4°C M+H: 302
2f) (3R,6R,7aR)-(3-Carbamoyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-6-yl)- carbaminsäure-tert-butylester
wurde analog zur Synthese von 2e) ausgehend von 540 mg (3R,6R,8R) 6-tert-
Butoxycarbonylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-3-carbonsäure-methylester
(2d) erhalten.
Ausbeute: 250 mg Fp.: Harz M+H: 317
2g) (3R,6R,7aS)-(3-Cyano-5-oxo-hexahydro-pyrrolö[2J-b]thiazol-6-yl)-carbaminsäure- tert-butylester
Die Lösung von 538 mg (3R,6R,7aS)-(3-Carbamoyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l- b]thiazol-6-yl)-carbaminsäure-tert-butylester in 35 ml Tetrahydrofuran wurde im Eisbad abgekühlt, mit 0,75 ml Triethylamin und 0,37 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum bei 30 °C abgezogen und der ölige Rückstand säulenchromatografisch (Kieselgel, LM: Essigester ; nHeptan = 1 : 1) gereinigt. Ausbeute: 320 mg Fp.: 191,2°C M+H: 284
2h) (3R, 6R, 7aR)-(3-Cyano-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-6-yl)-carbaminsäure- tert-butylester
wurde analog zur Synthese von 2g) ausgehend von 238 mg (3R,6R,7aR)-(3-Carbamoyl-5- oxo-hexahydro-pyrrolo[2, 1 -b]thiazol-6-yl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 130 mg Fp.: Öl M+H: 284
2i) (3R,6R,7aS)-(6-Amino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3-carbonitril- trifluoracetat
Die Lösung von 300 mg (3R,6RJaS)-(3-Cyano-5-oxo-hexahydro-ρyrrolo[2J-b]thiazol-6- yl)-carbaminsäure-tert-butylester in 10 ml Methylenchlorid wird im Eisbad gekühlt, mit 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei allmählichem Erreichen der
Raumtemperatur geriihrt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum bei 40°C entfernt und der Rückstand mit Düsopropylether verrührt und der Feststoff abgesaugt. Ausbeute: 280 mg Fp.: 180,3°C M+H: 184
3) (3R, 6R, 7aR)-(6-Amino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2-l-b]thiazol-3-carbonitril- trifluoracetat
Figure imgf000048_0001
wurde analog zur Synthese von 2i) ausgehend von 130 mg (3R, 6R, 7aR)-(3-Cyano-5-oxo- hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-6-yl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 105 mg Fp.: 173,5°C M+H: 184
4) (3R,6R-7aS)-5-Oxo-6-(3-phenyl-propyIamino)-hexahydro-pyrroIo[2,l-b]thiazoI-3- carbonitril
Figure imgf000049_0001
30 mg (3R,6R,7aS)-(6-Amino-5-oxo-hexahydro-pyπolo[2,l-b]thiazol-3-carbonitril- trifluoracetat, 0,0132 ml 3-Phenyl-propionaldehyd und 0, 115 ml Eisessig wurden in 1 ,5 ml Methylenchlorid 20 minuten auf 40°C erwärmt. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 8,3 mg Natriumacetat, 0,5 ml Dimethoxiethan und 27,8 mg Natriumtriacetoxiborhydrid zugefügt und über Nacht bei RT gerührt. Nach dem Einengen der Mischung wurde der Rückstand säulenchromatografisch (Kieselgel, LM: Essigester : nHeptan = 8:1) gereinigt. Ausbeute: 13 mg Fp.: Öl M+H: 302
5) (3R,6R-7aS)-6-Benzylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3-carbonitril- trifluoracetat
20 mg (3R,6R,7aS)-6-Amino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]1hiazol-3-carbonitril- trifluoracetat wurden in 1 ml 1,2-Dichlorethan gelöst. Nacheinander gab man 2 μl Essigsäure, 7 μl Benzaldehyd und 29 mg Natriumtriacetoxyborhydrid zu. Man erwärmte für 2 h auf 45 °C. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt (Merck RP18, Acetonitril/Wasser (0,5 %
Trifluoressigsäure), linearer Gradient (0->80 % Acetonitril)).
Ausbeute: 5 mg (3R,6R,(S)-6-Benzylammo-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-3- carbonitril-trifluoracetat
MS: 274 (M+H)
6) (3R-6R-7aS)-6-Cyclopentylamino-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carbonitril-trifluoracetat
20 mg (3R,6R,7aS)-6-Amino-5-oxo-hexahydro-pyπolo[2,l-b]thiazol-3-carbonitril- trifluoracetat wurden in 1 ml 1,2-Dichlorethan gelöst. Nacheinander gab man 2 μl Essigsäure, 6 μl Cyclopentanon und 29 mg Natriumtriacetoxyborhydrid zu. Man erwärmte für 2 h auf 45 °C. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt (Merck RP18, Acetonitril/Wasser (0,5 % Trifluoressigsäure), linearer Gradient (0->80 % Acetonitril)).
Ausbeute: 15 mg 6-Cyclopentylamino-5-oxo-hexahydro-pyπolo[2J-b]thiazol-3-carborιitril- trifluoracetat MS: 252 (M+H)
7) (3R,6R,7aS)-6-Amino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carbonitril-trifluoracetat
Figure imgf000050_0001
7a) (3 S ,5S ,6R)-3 - Allyl-2-oxo-5 ,6-diphenyl-morρholin-4-carbonsäure-tert-butylester 10 g (5S,6R)-2-Oxo-5,6-diphenyl-mθ holin-4-carbonsäure-tert-butylester wurden in 200 ml THF gelöst und auf-78°C abgekühlt. Man tropfte 63 ml einer 0,5 M Lösung von KHMDS in Toluol zu, ließ 10 Min. nachrühren und tropfte dann 3,7 ml AUylbromid zu. Innerhalb von 3 h ließ man von -78°C auf -20°C erwärmen und beendete die Reaktion dann durch Zugabe von 300 ml einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung. Man gab 200 ml Essigester hinzu und trennte die Phasen, Die wäßrige Phase wurde 3 mal mit je 100 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und er Rückstand aus Diisopropylether ausgerührt. Ausbeute: 7,3 g (3S,5S,6R)-3-Allyl-2-oxo-5,6-diphenyl-morpholin-4-carbonsäure-tert- butylester MS: 338 (M+H-fßu)
7b)(3R,5S,6R)-3-Allyl-3-isobutyl-2-oxo-5,6-diphenyl-morpholin-4-carbonsäure-tert- butylester
1 g (3R,5S,6R)-3-Allyl-2-oxo-5,6-diphenyl-morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester wurde in 20 ml THF gelöst. Man gab 3 ml 15-Krone-5 hinzu und kühlte auf -78°C ab. Danach tropfte man 1,4 ml einer 2 M Lösung von NaHMDS in THF zu. Man ließ 10 Min. rühren und tropfte dann 300 μl Isobutyliodid zu. Innerhalb von 6 h ließ man auf 0°C erwärmen und beendete dann die Reaktion durch Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung. Die wäßr.Phase wurde 3 mal mit je 50 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel mit Heptan Essigester 10:1 chromatografiert. Ausbeute: 620 mg (3R,5S,6R)-3-Allyl-3-isobutyl-2-oxo-5,6-diphenyl-morpholin-4- carbonsäure-tert-butylester MS: 394 (M+H-tBu)
7c) (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-isobutyl-pent-4-ensäure 60 ml Ammoniak wurden bei -78°C einkondensiert. Anschließend wurden 624 mg Natrium in 2 Portionen im Abstand von 10 Min. zugegeben. Man ließ 20 Min. nachrühren. Dazu tropfte man bei - 60°C eine Lösung von (3R,5S,6R)-3-Allyl-3-isobutyl-2-oxo-5,6-diphenyl- morpholin-4-carbonsäure tert-butylester 1,22 g und 1,6 ml Ethanol in 20 ml THF. Man ließ 1,5 h bei -45°C rühren und beendete die Reaktion durch Zugabe von soviel festem
Ammoniumchlorid, bis die blaue Farbe verschwindet. Danach lässt man das Ammoniak abdampfen und gibt zum Rückstand 50 ml Wasser. Das THF wird im Vakuum entfernt. Die wäßrige mit 1 N HC1 auf pH 2 eingestellt und 3 mal mit je 60 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatografie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 508 mg (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-isobutyl-pent-4-ensäure MS: 172 (M+H-Boc)
7d) (3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l- b]thiazol-3-carbonsäure-methylester und
7e) (3R,6R,7aR)-6-tert-Butoxycarboήylamino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2, 1 - b]thiazol-3 -carbonsäure-methylester
500 mg (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-isobutyl-pent-4-ensäure wurden in 20 ml THF und 5 ml Wasser gelöst. Dazu tropfte man eine Lösung von 24 mg Osmiumtetroxid in 2 ml THF, ließ 5 Min. nachrühren und gab dann 985 mg Natriumperiodat hinzu. Man ließ 3 h rühren und filtrierte daim über Kieselgur. Der Filterkuchen wurde 2 mal mit je 10 ml THF gewaschen. Das THF würde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 60 ml Essigester und 30 ml Wasser verteilt. Der pH- Wert wurde mit 1 N HC1 Lösung auf 2 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßr. Phase 2 mal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit 5 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert. Dabei wurden 410 mg des zyklischen Aldehydderivats erhalten, die in 10 ml Dichlormethan gelöst wurden. Unter Rühren gab man 230 μl Triethylamin und 258 mg L-Cysteinmethylester-hydrochlorid hinzu. Man ließ 2,5 hbei Raumtemperatur rühren und gab dann 317 mg l-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethyl-carbodiimid-hydrochlorid zu. Nach 14 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 80 ml Dichlormethan verdünnt und 2 mal mit je 80 ml Wasser gewaschen.
Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und die Lösungsmittel wurden im
Vakuum entfernt. Die Diastereomeren Verbindungen (3R,6R,7aS)-6-tert- Butoxycarbonylamino-6-isobutyl-5 -oxo-hexahydro-pyrrolo [2,1 -b]thiazol-3-carbonsäure- methylester und 3R,6R,7R-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro- pyrrolo[2,l-b]thiazol-3 -carbonsäure-methylester wurden chromatografisch an Kieselgel getrennt.
Ausbeute: 75 mg 7d) (3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-isobutyl-5-oxo- hexahydro-pyπolo [2, 1 -b] thiazol-3 -carbonsäure-methylester
MS: 373 (M+H) und
304 mg 7e) (3R,6R,7aR)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro- pyrrolo[2,l-b]thiazol-3-carbonsäure-methylester MS: 373 (M+H)
7f) (3R,6RJaS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2, 1 - b]thiazol-3-carbonsäureamid
71 mg (3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J- b]thiazol-3-carbonsäure-methylester wurden in 10 ml Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Man ließ langsam auf Raumtemperatur kommen und 14 h rühren. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung eingesetzt. MS: 302 (M+H-tBu)
7g) (3R,6R,7aS)-(3-Cyano-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-6-yl)- carbaminsäure-tert-butylester
Das Rohprodukt aus 2e wurde in 5 ml THF gelöst. Dazu gab man 63 μl Triethylamin und 29 μl Trifluoressigsäureanhydrid. Man ließ 3 h bei Raumtemperatur rühren und verteilte dann zwischen 60 ml Wasser und 60 ml Essigester. Die wäßr.Phase wurde 2 mal mit je 50 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch
Ohromatografie an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 57 mg (3R,6R,7aS)-(3-Cyano-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-
6-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
MS: 284 (M+H-fßu)
7h) (3R,6R,7aS)-6-Amino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-3- carbonitril-trifluoracetat
53 mg (3R,6RJaS)-(3-Cyano-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-6-yl)- carbaminsäure-tert-butylester wurden bei 0°C für 30 Min. mit 3 ml Trifluoressigsäure und 600 μl Thioanisol umgesetzt. Danach wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 39 mg (3R,6R,7aS)-6-Amino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol- 3 -carbonitril-trifluoracetat MS: 240 (M+H)
7i) (3R,6R,7aR)-6-Amino-6-isobutyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carbonitril-trifluoracetat
Figure imgf000054_0001
wurde analog den Beispielen 7f), 7g) und 7h) ausgehend vom Diastereomeren 7e) erhalten. MS: 240 (M+H)
8) (3R-6S,7aS)-6-Ammo-6-hydroximethyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carbonitril-trifluoracetat
Figure imgf000055_0001
8a) 4-Allyl-2,2-dimethyl-oxäzolidin-3,4-dicarbonsäure-3-tert-butylester-4-methylester
10 g 2,2-Dimethyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-tert-butylester-4-methylester wurden in 270 ml THF gelöst. Man kühlte auf -78°C und tropfte dann 100 ml einer 0,5 M Lösung von KHMDS in Toluol zu. Nach Rühren für 30 Min. bei -78°C wurden 5.4 ml AUylbromid zugetropft. Man ließ langsam auf Raumtemperatur kommen und 14 h rühren. Danach wurde die Reaktion durch Zugäbe von 400 ml gesättigter Ammoniumchlorid Lösung beendet. Das THF wurde im Vakuum entfernt und die wäßr. Phase 3 mal mit je 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organische Phasen wurden 1 mal mit 300 ml gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatografiert. Ausbeute: 5,58 g 4-Allyl-2J-dimethyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-tert-butylester 4- methyl ester MS: 322 (M+Na)
8b) 8-Hydroxi-2J-dimethyl-6-oxo-3 ,7-dioxa- 1 -aza-spiro [4.4]nonan- 1 -carbonsäure-tert- butylester
Figure imgf000055_0002
1.7 g 4-Allyl-2,2-dimethyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-tert-butylester-4-methylester wurden in 20 ml Methanol gelöst und dazu 8 ml 1 N NaOH gegeben. Man erhitzte für 3 h auf 60°C ließ abkühlen und entfernte das Methanol im Vakuum. Der pH-Wert der wäßr. Phase wurde mit 1 N HCl auf 2 eingestellt und es wurde 3 mal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organische Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 80 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol aufgenommen. Man kühlte auf -78°C und leitete so lange Ozon durch die Lösung, bis diese eine leicht blaue Farbe annahm. Danach wurde Argon durchgeleitet, bis die blaue Farbe vollständig verschwunden war. Man gab 3 ml Dimethylsulfid zu und ließ über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Danach wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt in der nächsten Umsetzung eingesetzt.
8c) Acetonid von (3R,6S,7aS)-6-(tert. butyloxycarbonylamino)-6-hydroximethyl-5-oxo- hexahydro-pyrrolo[2,l-b)thiazol-3-carbonsäureamid
Figure imgf000056_0001
Das Rohprodukt aus 8b wurde in 40 ml Ethanol gelöst. Man kühlte auf 0°C und gab unter Argon 500 mg Natriumhydrogencarbonat in 5 ml Wasser sowie 1 g L-Cysteinmethylester Hydrochlorid zu. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 1% Nalriumhydrogencarbonat Lösung in Wasser auf 6,5 eingestellt. Man ließ langsam auf Raumtemperatur kommen und 14 h rühren. Danach engt man das Volumen auf etwa die Hälfte im Vakuum ein. Der pH- Wert wurde mit 1 N HCl auf 6 eingestellt und die wäßr. Phase mit 70 ml Essigester extrahiert. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt. Die vereinigten organische Phasen wurden mit MgSO getrocknet. Danach wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 400 ml 1,2-Dichlorethan aufgenommen und 1,7 g 2-Chlor-l-methyl- pyridiniumiodid sowie 1,9 ml Triethylamin zugegeben. Man erwärmte für 4 h auf 50°C. Danach wird 1 mal mit 150 ml 1 N HCl und 150 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum und der Rückstand in 60 ml Ammoniak gesättigtem Methanol aufgenommen. Man ließ 18 h rühren, entfernte die Lösungsmittel im Vakuum und chromatografierte den Rückstand an Kieselgel. Ausbeute: 230 mg der Verbindung obiger Formel MS: 316 (M+H-tBu)
8d) Acetonid von (3R,6S,7aS)-6-(tert.-butyloxycarbonylamino)-6-hydroximethyl-5-oxo- hexahydro-pyπolo[2J-b)thiazol-3-carborιitril
Figure imgf000057_0001
200 mg der Verbindung 8c wurden in 5 ml THF gelöst. Man gab nacheinander 188 μl Triethylamin und 114 μl Trifluoressigsäureanhydrid zu. Danach ließ man 6 h bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wurde zwischen 60 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und 60 ml Essigester vetreilt. Die wäßr. Phase wurde 2 mal mit je 30 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatografie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 90 mg des Acetonids obiger Formel MS: 240
8e) (3R,6SJaS)-6-Amino-6-hydroximethyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carbonitril-trifluoracetat
5 mg der Verbindung 8d wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Man gab 300 μl TFA zu und ließ 4 h bei 0°C rühren. Danach wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt. Ausbeute: 5 mg MS: 214 (M+H) 9) (3R,6S-7aS)-6-Amino-5-oxo-6-piperidin-l-yl-methyl)-hexahydro-pyrrolo[2,l- b]thiazol-3-carbonitril-bistrifluoracetat
Figure imgf000058_0001
9a) (3S,5S,6R)-3-Allyl-3-benzyloxymethyl-2-oxo-5,6-diphenyl-morpholin-4-carbonsäure- tert-butylester
5,7 g 3S,5S,6R-3-Allyl-2-oxo-5,6-diphenyl-morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester wurden in 150 ml THF gelöst. Man gab 8,6 ml 15-Krone-5 hinzu und kühlte auf-78°C ab. Danach tropfte man 8 ml einer 2 M Lösung von NaHMDS in THF zu. Man ließ 10 Min. rühren und tropfte dann 6,7 ml Benzyloxymefhylchlorid zu. Innerhalb von 6 h ließ man auf 0°C erwärmen und beendete dann die Reaktion durch Zugabe von 200 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die wäßr. Phase wurde 3 mal mit je 150 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel mit Heptan/Essigester 10:1 chromatografiert. Ausbeute: 620 mg (3S,5S,6R)-3-Allyl-3-benzyloxymethyl-2-oxo-5,6-diphenyl-morpholin- 4-carbonsäure-tert-butylester MS: 458 (M+H-tBu)
9b) (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroximethyl-pent-4-ensäure
450 ml Ammoniak wurden bei -78°C einkondensiert. Man gab 4,4 g Natrium in 4 Portionen im Abstand von je 10 Min. zu und ließ 20 Min nachrühren. Dazu tropfte man bei - 60°C eine Lösung von 9,8 g (3S,5S,6R)-3-Allyl-3-benzyloxymethyl-2-oxo-5,6-diphenyl- morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester und 11,2 ml Ethanol in 150 ml THF. Man ließ 1,5 h bei -45 °C rühren und beendete die Reaktion durch Zugäbe von soviel festem Ammoniumchlorid, bis die blaue Farbe verschwand. Danach ließ man das Ammoniak abdampfen und gab zum Rückstand 400 ml Wasser. Das THF wurde im Vakuum entfernt. Die wäßr. wurde mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und 3 mal mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatografie an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 2,6 g (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroximethyl-pent-4-ensäure MS: 146 (M+H-Boc)
9c) (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-pent-4- ensäure
1,3 g (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxrmethyl-pent-4-ensäure wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu gab man 1,44 g Imidazol und 1,7 g tert-Butyl-dimethyl- silylchlorid. Man ließ 14 h bei Raumtemperatur rühren und verteilte dann zwischen 150 ml Wasser und 200 ml Diethylether. Die wäßr. Phase wurde 2 mal mit j e 100 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten organische Phasen mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 20 ml THF und 60 ml Methanol aufgenommen. Man gab 11 ml einer 1 M Kaliumcarbonat Lösung hinzu und ließ 2 h bei Raumtemperatur rühren. Danach wurden 150 ml einer gesättigten Natriumchlorid Lösung zugegeben und der pH- Wert der Lösung mit 1 M HCl Lösung auf 2 eingestellt. Die wäßr. Phase wurde 3 mal mit je 100 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organische Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung eingesetzt.
Ausbeute: 1.8 g (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)- pent-4-ensäure • MS: 260 (M+H-Boc)
9d) (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5- oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3-carbonsäure-methylester und 9e) (3R,6SJaR)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5- oxo-hexahydro-pyrrolo [2,1 -b]thiazol-3 -carbonsäure-methylester
3,7 g (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-pent-4- ensäure wurden in 1220 ml THF und 30 ml Wasser gelöst. Dazu wurden 134 mg Osmiumtetroxid gegeben und man ließ 5 Min. nachrühren. Dann wurden 5,5 g Natriumperiodat zugegeben. Man ließ 2 h bei Raumtemperatur rühren und filtrierte dann über Kieselgur. Der Filterkuchen wurde 2 mal mit je 30 ml THF gewaschen. Danach wurde das THF im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 150 ml Diethylether und 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung verteilt. Die wäßr. Phase wurde mit 1 N HCl auf pH 1 eingestellt und 3 mal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organische Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 40 ml Ethanol aufgenommen. Man kühlte auf -20° C und gab unter Argon 864 mg Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Wasser gelöst hinzu. Danach wurden 1 ,77 g L-Cysteinmethylester Hydrochlorid zugegeben und der pH- Wert der Lösung mit 1%-iger Natriumhydrogencarbonat Lösung auf 6,5 eingestellt. Man ließ 14 h bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wurde Lösung im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Der pH- Wert wurde mit 1 N HCl auf 6 eingestellt und die Lösuing mit 100 ml Essigester extrahiert. Das Einstellen des pH-Werts auf 6 und die Extraktion mit Essigester wurde 3 mal wiederholt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 200 ml THF aufgenommen. Man gab 3,2 ml Triethylamin und 2,9 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid Hydrochlorid zu. Danach wurde für 1 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 50°C geriihrt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 100 ml 1 N HCl und 100 ml Essigester verteilt. Die wäßr. Phase wurde 2 mal mit je 50 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatografisch an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 340 mg 9d) (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxymethyl)-5-oxo-hexahydro-ρyrrolo[2, l-b]thiazol-3-carbonsäure-methylester MS : 405 (M+H-tBu) und 1,1 g 9e) (3R,6SJäR)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxymethyl)-5-oxo-hexahydro-pyπolo[2,l-b]thiazol-3-carbonsäure-methylester MS: 405 (M+H-tBu)
9f) (3R,6SJaS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-hydroximethyl-5-oxo-hexahydro- pyrrolo [2, 1 -b] thiazol-3 -carbonsäure-methylester
337 mg (3R56S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)- 5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3-carbonsäure-methylester wurden in 10 ml THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Man tropfte eine 1 M Lösung von Teträbutylammoniumfluorid hinzu und ließ innerhalb von 2 h auf Raumtemperatur kommen. Danach verteilte man zwischen 120 ml gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und 120 ml Essigester. Die wäßr.
Phase -wurde 2 mal mit j e 40 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden lmal mit 80 ml gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und mit MgSO4 . getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch
Chromatografie an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 180 mg (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-hydroximethyl-5-oxo- hexahydro-pyrrolo[2, 1 -b]thiazol-3-carbonsäure-methylester MS: 291 (M+H-tBu)
9g) (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-piperidin-l-yl-methyl)-hexahydro- pyrrolo[2, 1 -b]thiazol-3-carbonsäure-methylester
170 mg (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-6-hydroximethyl-5-oxo-hexahydro- pyrrolo[2J-b]thiazol-3-carbonsäure-methylester wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man gab 400 μl Pyridin ind 230 mg Dess-Martin-Periodinan hinzu. Danach ließ man 2 h bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wurde zwischen 20 ml 0,5 M HCl un 20 ml Dichlormethan verteilt. Die wäßr. Phase wurde 2 mal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5 ml 1 ,2-Dichlorefhan aufgenommen. Man gab nacheinander 49 μl Piperidin, 15 μl Essigsäure und 209 mg Natriumtriacetoxyborhydrid hinzu. Danach ließ man 14 h bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wurde zwischen 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und 20 ml Dichlormethan verteilt. Die wäßr. Phase wurde 2 mal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chrornatografiert.
Ausbeute: 30 mg (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-piperidin-l-yl-methyl)- hexahydro-pyrrolo[2, 1 -b]thiazol-3-carbonsäure-methylester MS: 414 (M+H)
9h) (3R,6SJaS)-6-Amino-5-oxo-6-(piperidin-l-yl-methyl)-hexahydro-pyrrolo[2J- b]thiazol-3-carbonitril-bistrifluoracetat
30 mg (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-(piperidin-l -yl-methyl)- hexahydro-pyπolo[2,l-b]tbiazol-3-carbonsäure-methylester wurden bei 0°C in 30 ml Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst. Innerhalb von 4 h ließ man auf Raumtemperatur kommen uiid entfernte dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in 5 ml THF aufgenommen und nacheinander 40 μl Triethylamin sowie 20 μl Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Man ließ 2 h bei Raumtemperatur rühren gab dann weitere 40 μl Triethylamin sowie 20 μl Trifluoressigsäureanhydrid zu. Nach Rühren für 2 h wurde zwischen 60 ml 0,5 M HCl und 60 ml Essigester verteilt. Die wäßr. Phase wurde 2 mal mit je 20 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen 1 mal mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit MgSO wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einer Mmischung aus 1 ml Trifluoressigsäure und 200 μl Thioanisol aufgenommen und für 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser.100:10:1:1 chrornatografiert.
Ausbeute: 31 mg (3R,6S,7aS)-6-Amino-5-oxo-6-piperidin-l-yl-methyl-hexahydro- pyrrolo[2J-b]thiazol-3-carbonitril-bistrifluoracetat! MS: 281 (M+H) 9i) (3R,6S,7aR)-6-Amino-5-oxo-6-(piperidin-l-yl-methyl)-hexahydro-pyrrolo[2J- b]tbiazol-3-carbonitril-bistrifluoracetat
Figure imgf000063_0001
-wurde analog zu den Beispielen 9f), 9g) und 9h) ausgehend vom Diastereomeren 9e) hergestellt.
MS: 281 (M+H)
10) (3R-6S,7aS)-6-Ammo-5-oxo-6-(piperidin-4-yI)- exahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazoI-3- carbo tril-bistrifluoracetat
Figure imgf000063_0002
10a) 4-Hydroxi-ρiperidin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester
6,9 g 4-Hydroxi-piperidin wurden in 150 ml THF gelöst. Dazu wurden nacheinander 19,4 g 2-(Trimethylsilyl)-ethyl-4-nitrophenyl-carbonat und 11,9 ml N,N-Diisopropyl-ethyl-amin gegeben. Man ließ 1 h bei Raumtemperatur rühren und entfernte dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in 400 ml Essigester aufgenommen und 1 mal mit 200 ml 0.5 N HCl sowie 2 mal mit je 200 ml 1 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromato rafisch an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 15,4 g 4-Hydroxi-piperidin-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester MS: 218 (M+H-C2H4)
1 Ob) 4-Iod-piperidin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester
12,5 g 4-Hydroxi-piperidin-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester wurden in 136 ml Dichlormethan und 264 ml Tetrachlormethan gelöst. Man kühlte auf 0°C ab und gab dann nacheinander 16 g Triphenylphosphin, 4,2 g Imidazol und 15,8 g Iod hinzu. Man ließ langsam auf Raumtemperatur kommen und 14 h nachrühren. Danach wurden zu der Lösung 300 ml einer gesättigten Natriumthiosulfat Lösung gegeben. Man ließ rühren bis die Mischung farblos war. Dann wurde die wäßr. Phase 2 mal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 1 mal mit 200 ml einer gesättigten Natriumthiosulfat Lösung und 1 mal mit 200 ml einer gesättigten Natriumchlorid Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit MgSO4 wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatografie an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 8 g 4-Iod-piperidin-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester
MS: 328 (M+H-C2H4)
10c) (3R,5R,6S)-2-Oxo-5,6-diphenyl-3-[ 1 -(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonyl)-piperidin-4- yl]-morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester
4 g (5S,6R)-2-Oxo-5,6-diphenyl-mo holin-4-carbonsäure-tert-butylester wurden in 50 ml THF gelöst. Man gab 9 ml 15-Krone-5 hinzu und kühlte auf-78°C ab. Danach tropfte man 6,8 ml einer 2 M Lösung von NaHMDS in THF zu. Man ließ 10 Min. rühren und tropfte dann 8 g 4-Iod-piperidin-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester zu. Innerhalb von 6 h ließ man auf 0°C erwärmen und beendete dann die Reaktion durch Zugäbe von 200 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die wäßr. Phase wurde 3 mal mit je 150 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgS0 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chrornatografiert.
Ausbeute: 1,82 g (3R,5R,6S)-2-Oxo-5,6-diphenyl-3-[l-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonyl)- piperidin-4-yl]-morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester MS: 497 (M+H-C2H4-tBu)
10d) (3S,5R,6S)-3-Allyl-2-oxo-5,6-diρhenyl-3-[l-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonyl)- pip eridin-4-yl] -morpholin-4-carbonsäure tert-butylester
1,8 g (3R,5R,6S)-2-Oxo-5,6-diphenyl-3-[l-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonyl)-piperidin-4- yl]-morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester wurden in 20 ml THF gelöst. Man gab 2,5 ml 15-Krone-5 hinzu und kühlte auf -78°C ab. Danach tropfte man 1,9 ml einer 2 M Lösung von NaHMDS in THF zu. Man ließ 10 Min. rühren und tropfte dann 805 μl AUylbromid zu. Innerhalb von 6 h ließ man auf 0°C erwärmen und beendete dann die Reaktion durch Zugäbe von 100 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die wäßr. Phase wurde 3 mal mit je 100 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chrornatografiert. Ausbeute: 916 mg (3S,5R,6S)-3-Allyl-2-oxo-5,6-diphenyl-3-[l-(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester MS: 593 (M+H-C2H4)
1 Oe) 4-((S)- 1 -tert-Butoxycarbonylamino- 1 -methoxycarbonyl-but-3 -enyl)-piperidin- 1 - carbonsäure 2-trimethylsilanyl-ethylester
50 ml Ammoniak wurden bei -78°C einkondensiert. Man gab 340 mg Natrium in 2 Portionen im Abstand von je 10 Min. zu und ließ 20 Min nachrühren. Dazu tropfte man bei - 60°C eine Lösung von 916 mg (3S,5R,6S)-3-Allyl-2-oxo-5,6-diρhenyl-3-[l-(2- trimethylsilanyl-ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-morpholme-4-carbonsäure tert-butylester und 866 μl Ethanol in 50 ml THF. Man ließ 1,5 h bei -45°C rühren und beendete die Reaktion durch Zugabe von soviel festem Ammoniumchlorid, bis die blaue Farbe verschwand. Danach ließ man das Ammoniak abdampfen und gab zum Rückstand 150 ml Wasser. Das THF wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und 3 mal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 4 % Methanol in Dichlormethan über Kieselgel filtriert. Das So erhaltene Produkt wurde in 5 ml Methanol aufgenommen und auf 0°C gekühlt. Dazu wurden 5 mal im Abstand von je 1,5 Stunden 0,5 ml einer 2 N Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan gegeben. Danach tropfte man 2 ml Essigsäure hinzu und ließ 1 h bei Raumtemperatur nachrühren. Die Lösungsmittel würden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatografiert.
Ausbeute: 233 mg 4-((S)-l-tert-Butoxycarbonylamino-l-methoxycarbonyl-but-3-enyl)- piperidin- 1 -carbonsäure 2-trimethylsilanyl-ethylester MS: 373 (M+H-C2H4-tBu)
lOf) (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3-carbonsäure
230 mg 4-((S)-l -tert-Butoxycarbonylamino- 1 -methoxycarbonyl-but-3 -enyl)-piperidine- 1 - carbonsäure 2-trimethylsilanyl-ethylester wurden in 25 ml THF und 5 ml Wasser gelöst. Unter Argon gab man dazu 157 μl einer 4%-igen Lösung von Osmiumtetroxid in Wasser und 269 mg Natriumperiodat. Man ließ 2 h bei Raumtemperatur rühren und filtrierte dann über Kieselgur. Der Filterkuchen wurde 2 mal mit je 10 ml THF gewaschen. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 20 ml Essigester und 10 ml einer gesättigten Natriumchlorid Lösung verteilt. Die wäßr. Phase wurde 2 mal mit je 10 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 15 ml Pyridin aufgenommen. Man gab 61 mg L-Cystein zu und erhitzte 24 h auf 100°C. Danach wurde das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatografiert. Ausbeute: 230 mg (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2- trimemylsilanyl-ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-hexahydro-pyπolo[2,l-b]thiazol-3- carbonsäure MS: 446 (M+H-C2H4-tBu) 10g) (3R,6SJaS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2-trimethylsilanyl- emoxycarbonyl)-piperidm-4-yl3-hexahydro-pyπolo[2J-b]thiazol-3-carbonsäure- methylester
223 mg (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-hexähydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3-carbonsäure
-wurden in 10 ml Methanol und 10 ml Diethylether gelöst und auf 0°C gekühlt. Man tropfte 2 mal im Abstand von 1,5 h je 400 μl einer 1 N Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan zu. Danach ließ man 2 h nachrühren und tropfte dann 1 ml Essigsäure zu. Nach 1 h -wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatografie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 153 mg (3R,6S,7aS)-6-tert-Bμtoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2- 1rimethylsilanyl-ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-hexahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol-3- carbonsäure-methylester MS: 460 (M+H-C2H4-tBu)
10h) 4-((3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyano-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2J- b]thiazol-6-yl)-piperidm-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester
153 mg (3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-hexahydro-pyπolo[2,l-b]thiazol-3-carbonsäure- methylester wurden bei 0°C in 30 ml Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst. Innerhalb von 4 h ließ man auf Raumtemperatur kommen und entfernte dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in 5 ml THF aufgenommen und nacheinander 100 μl Triethylamin sowie 60 μl Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Man ließ 2 h bei Raumtemperatur rühren. Danach wurde zwischen 60 ml 0,5 M HCl und 60 ml Essigester verteilt. Die wäßr. Phase wurde 2 mal mit je 20 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen 1 mal mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit MgSO4 wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatografiert.
Ausbeute: 108 mg 4-((3R,6SJaS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyano-5-oxo-hexahydro- pyrrolo [2, 1 -b]thiazol-6-yl)-piperidin- 1 -carbonsäure 2-trimethylsilanyl-ethylester MS: 427 (M+H-C2H4-tBu)
lOi) (3RJ6S,7aS)-6-Amino-5-oxo-6-piperidin-4-yl-hexahydro-pyπolo[2J-b]thiazol-3- carbonitril-bistrifluoracetat
12 mg 4-((3R,6S,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyano-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l- b]thiazol-6-yl)-piperidin-l-carbonsäure 2-trimethylsilanyl-ethylester wurden bei 0°C für 40 Min. in einer Mischung aus 1 ml Trifluoressigsäure und 200 μl Thioanisol gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 6 ml Wasser und 10 ml Essigester verteilt. Die wäßr. Phase wurde 3 mal mit je 5 ml Essigester gewaschen. Danach wurde das Wasser im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether verrührt.
Ausbeute: 7 mg (3R,6SJaS)-6-Amino-5-oxo-6-piperidin-4-yl-hexahydro-pyrrolo[2,l- b]thiazol-3-carbonitril-bistrifluoracetat MS: 267 (M+H)
ll) (3R-6R,7aS)-6-Amino-5-oxo-6-(piperidm-4-yl-methyI)-hexahydrb- pyrrolo[2,l-b]thiazol-3-carbonitril-bistrifluoracetat
Figure imgf000068_0001
11a) 4-Hydroximethyl-piperidin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester
10,5 g 4-Piperidinyl-methanol wurden in 170 ml THF gelöst. Dazu wurden nacheinander 25,8 g 2-(Trimethylsilyl)-ethyl-4-nitrophenyl-carbonat und 15,9 ml N,N-Diisopropyl-ethyl- amin gegeben. Man ließ 1 h bei Raumtemperatur rühren und entfernte dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in 400 ml Essigester aufgenommen und 1 mal mit 300 ml 0.5 N HCl sowie 2 mal mit je 250 ml 1 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatografisch an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 19,9 g 4-Hydroximethyl-piperidin-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester MS: 232 (M+H-C2H4)
11b) 4-Brommethyl-piperidin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester 19,9 g 4-Hydroximethyl-piperidin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester wurden in 600 ml THF gelöst. Man kühlte auf 0°C ab und gab dann 50,7 g Teträbrommethan. Danach wurden 42J g Triphenylphosphin in 4 Portionen im Abstand von je 20 Min. zugegeben. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und 14 h nachrühren. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatografiert. Ausbeute: 22,2 g 4-Bromomethyl-piperidin-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester MS: 294 (M+H-C2H4)
1 lc) (3S,5S,6R)-3-Allyl-2-oxo-5,6-diphenyl-3-[l-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonyl)- pip eridin-4-ylmethyl ] -morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester
4,9 g (3S,5S,6R)-3-Allyl-2-oxo-5,6-diphenyl-morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester wurden in 100 ml THF gelöst. Man gab 14,9 ml 15-Krone-5 hinzu und kühlte auf-78°C ab. Danach tropfte man 6,8 ml einer 2 M Lösung von NaHMDS in THF zu. Man ließ 10 Min. rühren und tropfte dann 8 g 4-Bromomethyl-ρiperidine-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester zu. Innerhalb von 6 h ließ man auf 0°C erwärmen und beendete dann die Reaktion durch Zugabe von 500 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die wäßr. Phase wurde 3 mal mit je 400 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatografiert. 5 Ausbeute: 2,76 g (3S,5S,6R)-3-Allyl-2-oxo-5,6-diphenyl-3-[l-(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-(piperidin-4-ylmethyl)]-morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester MS: 551 (M+H-C2H4)
10 11 d) (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-pent-4-en-yl)-piperidin- 1 -carbonsäure-2- trimethylsilanyl-ethylester
110 ml Ammoniak wurden bei -78°C einkondensiert. Man gab 1 g Natrium in 3 Portionen im Abstand von j e 10 Min. zu und ließ 20 Min nachrühren. Dazu tropfte man bei - 60°C eine
15 Lösung von 2,76 g (3S,5S,6R)-3-AUyl-2-oxo-5,6-diphenyl-3-[l-(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-morpholin-4-carbonsäure-tert-butylester und 2,6 ml Ethanol in 50 ml THF, Man ließ 1,5 h bei - 5°C rühren und beendete die Reaktion durch Zugabe von soviel festem Ammoniumchlorid, bis die blaue Farbe verschwand. Danach ließ man das Ammoniak abdampfen und gab zum Rückstand 300 ml Wasser. Das THF wurde
20 im Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und 3 mal mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatografiert. Ausbeute: 1,3 g (S)-4-(-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-pent-4-enyl)-piperidin-l-
25 carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester MS: 373 (M+H-C2H4-tBu)
11 e) (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-pent-4-enyl)-piperidin- 1 - carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester 30 1,1 g (S)-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-pent-4-enyl)-ρiperidin-l- carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester wurden in 33 ml Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Man tropfte 2,3 ml einer 2 N Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan zu. Innerhalb von 3 h ließ ma auf Raumtemperatur kommen und tropfte dann weitere 2,3 ml der Trimethylsilyldiazomethan Lösung zu. Man ließ 1 h nachrühren und beendete dann die Reaktion durch Zugabe von 1 ml Essigsäure. Anschließen ließ man 30 Min. nachrühren, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und chromatografierte den Rückstand an Kieselgel. Ausbeute: 755 mg (S)-(-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-pent-4-enyl)- piperidin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester MS: 387 (M+H-C2H4-tBu)
11 f) (R)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-butyl)-piperidin- 1 - carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester
750 mg (S)-4-(-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-pent-4-enyl)-piperidin-l- carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester wurden in 30 ml THF gelöst. Man gab 852 mg Natriumperiodat und 10 ml Wasser hinzu. Danach ließ ma 3 h bei Raumtemperatur rühren und filtrierte über Kieselgur. Der Filterkuchen wurde 2 mal mit je 10 ml THF gewaschen. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 30 ml Essigester verteilt. Der pH- Wert der wäßr. Phase wurde mit 1 N HCl Lösung auf 2 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßr. Phase 2 mal mit je 20 ml Essigester extrahiert. . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatografiert. Ausbeute: 530 mg (R)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-butyl)- piperidin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester MS: 389 (M+H-C2H4-tBu) 1 lg) (3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-hexahydro-pyπolo[2,l-b]thiazol-3-carbonsäure
520 mg (R)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-butyl)-piperidin-l- carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester wurden in 25 ml Pyridin gelöst. Man gab 134 mg L-Cystein hinzu und erhitzte 36 h auf 100°C. Danach wurde das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 50 ml Essigester und 50 ml 0,5 N HCl verteilt. Die wäßr. Phase wurde 2 mal mit je 20 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatografiert. Ausbeute: 500 mg (3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2- trimethylsilanyl-ethoxycarbonyl)-piperidin-4-ylmemyl]-hexahydro-pyπolo[2,l-b]thiazol-3- carbonsäure
MS. 460 (M+H-C2H4-tBu)
11h) (3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[ 1 -(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-ρiperidin-4-ylmethyl]-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-3-carbonsäure methylester
497 mg (3R,6RJaS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-3-carbonsäure wurden in 8 ml Methanol und 8 ml Diethylether gelöst und auf 0°C gekühlt. Man tropfte 914 μl einer 1 N Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan zu. Danach ließ man 1 h nachrühren und tropfte dann 1 ml Essigsäure zu. Nach 1 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatografie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 345 mg (3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2- trimethylsilanyl-ethoxycarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-hexahydro-pyπolo[2J-b]thiazol-3- carbonsäure-methylester
MS: 474 (M+H-C2H4-fBu)
11 i) 4-((3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-3 -carbamoyl-5-oxo-hexahydro- pyπolo[2J-b]thiazol-6-ylmethyl)-piperidin-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester
340 mg (3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-5-oxo-6-[l-(2-trimethylsilanyl- ethoxycarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-hexahydro-pyrrolo[2J-b]thiazol-3-carbonsäure- methylester wurden bei 0°C in 35 ml einer mit Ammoniak* gesättigtem Methanollösung gelöst. Innerhalb von 4 h ließ man auf Raumtemperatur kommen und entfernte dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung eingesetzt. Ausbeute: 300 mg 4-((3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-3-carbamoyl-5-oxo- hexahydro-pyrrolo [2 , 1 -b]thiazol-6-ylmethyl)-piperidin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl- ethylester
MS: 300 (M+H-C2H4-tBu)
llj) 4-((3R,6RJaS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyano-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,l- b]tbiazol-6-ylmethyl)-piperidin-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester
295 mg 4-((3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-3-carbamoyl-5-oxo-hexahydro- pyrrolo[2, 1 -b]thiazol-6-yhnethyl)-piρeridin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester wurden in 20 ml THF gelöst. Dazu tropfte man nacheinander 166 μl Triethylamin und 91 μl Trifluoressigsäureanhydrid. Man ließ 1 h rühren und gab dann noch einmal die gleichen Mengen Triethylamin und Trifluoressigsäureanhydrid hinzu. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde zwischen 150 ml Essigester und 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatografiert.
Ausbeute: 254 mg 4-((3R,6RJaS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyano-5-oxo-hexahydro- pyrrolo [2, 1 -b]thiazol-6-ylmethyl)-piperidin- 1 -carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester MS: 441 (M+H-C2H4-tBu)
11h) (3R,6R,7aS)-6-Amino-5-oxo-6-piperidin-4-yl-methyl-hexahydro-pyrrolo[2,l- b3thiazol-3-carbonitril-bistrifluoracetat
14 mg 4-((3R,6R,7aS)-6-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyano-5-oxo-hexahydro-pyπolo[2J- b]thiazol-6-yl-methyl)-piperidin-l-carbonsäure-2-trimethylsilanyl-ethylester wurden bei
0°C für 40 Min. in einer Mischung aus 1 ml Trifluoressigsäure und 200 μl Thioanisol gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit
Diethylether verrührt.
Ausbeute: 10 mg (3R,6RJaS)-6-Amino-5-oxo-6-piperidin-4-yl-methyl-hexahydro- pyπolo[2J-b]thiazol-3-carbonitril-bistrifluoracetat
MS: 281 (M+H)

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000074_0001
Formel I worin bedeuten
Rl H, (Cι-Cι0)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- Cιo)-Aryl, Heterozyklyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br,I, CN, NO2, OH, -CF3, (C C6)- Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4, (C1-C6)-Alkylen-OR3, (Cj-Cg)- Alkylen-NR3R4, (Cι-C6)-Alkylen-SR3, Alkylen-SOR3, Alkylen-SO2R3, (Q- C6)-Alkylen-COR3, (d-C^-Alkylen-COORS, (C1-C6)-Alkylen-CONR3R4- (C_- C6)-Alkylen-O-P(O)(OR3)2, SR3, SOR3, SO2NR3R4, SO2R3, (C C6)-Alkylen- (C3-C10)-Cycloalkyl, (CrC6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkylen- Heterozyklyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C^-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder Heterozyklyl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (C C6)- Alkyl, OR3, NR3R4, CORJ, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 H, (Cι-C10)-Alkyl, (C3-Cιo)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- Cιo)-Aryl, Heterozyklyl, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein-oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5. OH, ( - C6)-Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, (Cι-C6)-Alkyleα-OR3, (C C6)-Alkylen-NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (Cι-C6)-Alkyleα-SR3, Alkylen-S(O)R3, Alkylen-S(O)2R3, Alkylen- S(O)2NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-COR3, (C1-C6)-Alkylen-COOR3, ( -Ce)- Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, (C C6)- Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (d-C^-Alkylen- Heterozyklyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C1o)-Aryl oder Heterozyklyl;
R3, R4 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)- Alkyl, -CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, Heterozyklyl, (Cι-C6)-Alkylen-CONR5R6, CONR5R6, (Cι-C6)-Alkylen- COOR5, COOR5, COR5, (C C6)-Alkylen-COR5, ( -Ce^-Alkylen-ORS, (Ci- C6)-Alkylen-NR5R6, (Cι-C6)-Alkylen-S 5, (Cι-C6)-Alkylen-S(O)R5, (Cι-C6 (C
Figure imgf000075_0001
C )-Alkylen-Heterozyklyl;
R5, R6 unabhängig voneinander H, (Cj-Cβ)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkylen-(C6-C1Q)-Aryl, -(C6- . C1o)-Aryl, Heterozyklyl, (Cι-C6)-Alkylen-Heterozyklyl;
X S, SO, SO2;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl H, (Cι-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycioalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- C1o)-Aryl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Aryl- Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, ( -Ce)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4, (C C6)-Alkylen-OR3, (C1-C6)-Alkylen-NR3R4, (Cι-C6)-Alkylen- SR3, Alkylen-SOR3, Alkylen-SO2R3, (C C6)-Alkylen-COR3, (d-C^-Alkylen- CO2R3, (C C6)-Alkylen-CONR3R4, (Cl-C6)-Alkylen-O-P(O)(OR3)2, SR3, SOR3, SO2NR3R4, SO2R3, (d-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (d-C6)- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkylen-Heterozyklyl, (C3-C10)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder . . mehrfach substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- C10)-Aryl, Heterozyklyl, COR3, CO2R3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein-oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, (d- C6)-Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, CO2R3, CONR3R4, OCONR3R4, (d-C6)- Alkylen-OR3, (d-C6)-Alkylen-NR3R4, (d-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (d-C6)- Alkylen-SR3, Alkylen-SOR3, Alkylen-SO2R3, Alkylen-SO2NR3R4, (d-C6)- Alkylen-COR3, (Cι-C6)-Alkylen-CO2R3, (C1-C6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (d-C6)-Alkylen-Heterozyklyl, (C3-C10)- . Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (C C6> Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder Heterozyklyl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6)- Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R3, R4 unabhängig voneinander H, (d-C6)- Alkyl, -CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, Heterozyklyl, (d-C6)-Alkylen-CONR5R6, (d-C6)-Alkylen-CO2R5, (C C6)-Alkylen-COR5, (Cj-C6)-Alkylen-OR5, (d-C6)-Alkylen-NR5R6, (Cj-Ce)- Alkylen-SRS^d-C^-Alkylen-SORS^^i-C^-AU ylen-SOzRS^Ci-C^-Alkylen- (C6-C1o)-Aryl oder (d-C4)-Alkylen-Heterozyklyl; R5, R6 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)- Alkyl, (C3-Cι0)-Cycloalkyl, (d-C6)- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, -(C6-C10)-Aryl, Heterozyklyl, (C1-C6)-Alkylen-(C3-Cιo)- Heterozyklyl;
X
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl H; .
R2 H, (d-do)-Alkyl, (C3-Cιo)-Cyclo alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C6- Cιo)-Aryl, Heterozyklyl, COR3, CO2R3, CONR3R4, CN, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterozyklyl Reste ein-oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, (C_- C6)-Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, CO2R3, CONR3R4, OCONR3R4, (d-C6)-Alkylen-OR3, (d-C6)-Aιkylen-NR3R4, (d-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (Cι-C6)-Alkylen-SR3, Alkylen-SOR3, Alkylen-SO2R3, Alkylen-S(O)2NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-COR3, (C1-C6)-Alkylen-CO2R3, (C1-C6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, (d-C6)-Alkylen-(C3-C10)- Cycloalkyl, (d-C6)-AUcylen-(C6-C10)-Aryl, (d-C^-Alkylen-Heterozyklyl, (C3- C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder Heterozyklyl, das mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6)- Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann; R3, R4 unabhängig voneinander H, (Cι-C6> Alkyl, -CF3, (C3-Cιo)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, Heterozyklyl, (d-C6)-Alkylen-CONR5R6, (d-C6)-Alkylen-CO2R5, (d- C6)-Alkylen-COR5, (C1-C6)-Alkylen-OR5, (C1-C6)-Alkylen-NR5R6, (d-C6)- Alkylen-SR5, (d-C6)-Alkylen-SOR5, (d-C6)-Alkylen-SO2R5, (d-C4)-Alkylen- (C6-C10)-Aryl oder .(d-C4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5, R6 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (CI-CÖ)- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, -(C6-C10)-Aryl, Heterozyklyl, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)- Heterozyklyl;
X S;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass. darin bedeuten
Rl H;
R2 H, (C1-Cιo)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C6- C10)-Aryl, ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino- oder Homopiperazino-Rest; wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino-, Homopiperazino- und Aryl-Reste ein-oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN, SF5, OH, (d-C6)- Alkyl, -CF3, (C2-C6)-Alkenyl, OR3, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, CO2R3, CONR3R4, OCONR3R4, (C C6)-Alkylen-OR3, (C C6)-Alkylen- NR3R4, (C1-C6)-Alkylen-NR3SO2R4, (d-C6)-Alkylen-SR3, Alkylen-S(O)R3, Alkylen-S(O)2R3, Alkylen-S(O)2NR3R4, (Cι-C6)-Alkylen-COR3, (C C6)- Alkylen-CO2R3, (C1-C6)-Alkylen-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3Sθ2R4, (Cι-C6)-Alkylen-(C3-Cιo)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkylen-(C6-C10)- Aryl, (C1-C6)-Alkylen-Heterozyklyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, das mit F, Cl, Br, I, CN, OH, -CF3, (C C6)- Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder Heterozyklyl, das mit F, Cl, Br, CN, NO2, OH, -CF3, (d-C6 Alkyl, OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4 ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R3, R4 unabhängig voneinander H, (d-C6)- Alkyl, -CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, Heterozyklyl, (d-C6)-Alkylen-CONR5R6, (d-C6)-Alkylen-COOR5, (Cr C6)-Alkylen-COR5, (d-C6)-Alkylen-OR5, (d-C6)-Alkylen-NR5R6, (Cl-C6)- Alkylen-SR5, (CrC6)-Alkylen-S(O)R5, (CrC6)-Alkylen-S(O)2R5, (d-C4)- Alkylen-(C6-C1o)-Aryl oder (d-C4)-Alkylen-Heterozyklyl;
R5, R6 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, (C3-C1o)-Cycloalkyl, (Cι-C6)- Alkylen-(C6-Cιo)-Aryl, -(C6-C10)-Aryl, Heterozyklyl, (Cl-G6)-Alkylen-(C3-Cιo)- Heterozyklyl;
X
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
5. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl H;
R2 (d-dt -Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C6)-Alkylen-Phenyl, ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino- oder Homopiperazino-Rest;
X S; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5/
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
8. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresoi^tionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL- Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP- Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, - Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART- Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin- Agonisten,
Cannabinoid 1 Rezeptor Antagonisten, H3-Agonisten, TNF- Agonisten, CRF- Agonisten, CRF BP -Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ß3 -Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT- Agonisten, Bombesin- Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH- Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren, Leptinagonisten, DA- Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/ Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, , Cannabinoid 1 Rezeptor Antagonisten , RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten oder Amphetamine enthält.
9. Verwendung der Verbindungen einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
10. Nerwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ 2 Diabetes.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipid- und
Kohlenhydratstoffwechselstörungen.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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