WO1999039730A1 - Oral preparations containing peptides promoting the secretion of growth hormone - Google Patents

Oral preparations containing peptides promoting the secretion of growth hormone Download PDF

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WO1999039730A1
WO1999039730A1 PCT/JP1998/000529 JP9800529W WO9939730A1 WO 1999039730 A1 WO1999039730 A1 WO 1999039730A1 JP 9800529 W JP9800529 W JP 9800529W WO 9939730 A1 WO9939730 A1 WO 9939730A1
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WO
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ghrp
water
cellulose
oral preparation
growth hormone
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PCT/JP1998/000529
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Japanese (ja)
Inventor
Fumiyoshi Moriya
Akiko Ochiai
Takashi Goto
Makoto Hirayama
Yoshiro Otani
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to an oral preparation containing a growth hormone secretagogue peptide, and more particularly, it has good chemical stability, activates passive transport after oral administration, and suppresses the activity of proteolytic enzymes. It relates to an oral preparation having an excellent ability to secrete growth hormone by improving the absorption of a peptide or a salt thereof (Growth Hormone releasing peptide ⁇ hereafter sometimes abbreviated as GHRP) which promotes the secretion of growth hormone. is there.
  • GHRP Crowth Hormone releasing peptide
  • Growth hormone is a growth-promoting peptide hormone produced by eosinophilic cells in the anterior pituitary gland. When this hormone is deficient, growth hormone secretory short stature and growth hormone secretion deficiency are observed. It causes diseases such as Turner syndrome. In the treatment of these diseases, currently, growth hormone itself is intramuscularly injected at a medical institution about 2 to 3 times a week or self-injected about 6 to 7 times a week subcutaneously. However, since this growth hormone therapy is injection therapy, patients cannot escape the pain of injection, and long-term treatment puts a lot of burden on patients, so less burdensome treatment The development of a law is desired.
  • the growth hormone secretagogue present in the hypothalamus is a peptide having about 40 amino acid residues in humans, and is isolated and purified from human cells, or synthesized using a peptide synthesizer.
  • the method of separation and purification from human cells is limited in quantity, and the synthesis method requires nearly 40 amino acids.
  • the acid must be condensed, the operation is complicated, it takes a long time, and the cost is high.
  • GHRP When the above GHRP is provided as an injection for the treatment of dwarfism, it must be administered frequently for treatment as described above, and as a result, a large burden is imposed on the patient due to pain and going to a hospital. Therefore, in order to solve this problem, it is essential to provide it as an oral preparation.
  • this GHRP is a peptide drug, it frequently interacts with additives that are commonly used. In fact, it was not easy to produce oral preparations that may appear, easily cause discoloration and decrease in content, and maintain long-term chemical stability. In addition, there are problems such as low absorption in the gastrointestinal tract and susceptibility to degradation by proteolytic enzymes. Therefore, it is indispensable to solve these problems in order to provide an oral preparation. Disclosure of the invention
  • the present invention has little interaction with commonly used additives, is chemically stable, has good absorption in the gastrointestinal tract, and is less susceptible to degradation by proteolytic enzymes. It is an object of the present invention to provide an oral preparation containing a growth hormone secretion promoting peptide, which has characteristics such as growth hormone secretion promoting ability.
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop an oral preparation containing a growth hormone secretion promoting peptide having the above excellent properties, and as a result, combined GHRP with crystalline cellulose and water-swellable modified cellulose. (1) is chemically stable, and (2) absorbs digestive juices after oral administration to form a slurry in which the concentration of GHRP is partially high.
  • the present invention is characterized in that it comprises (A) a peptide or a salt thereof that promotes the secretion of growth hormone, and (B) at least one selected from crystalline cellulose and water-swellable modified cellulose.
  • the present invention provides an oral preparation containing a growth hormone secretion promoting peptide.
  • FIG. 1 is a diagram showing a comparison of the maximum blood levels of secreted growth hormone when the preparations of Examples 2, 3, and 4 and Control 3 were administered to humans.
  • FIG. 2 shows a comparison of the area under the blood concentration of secreted growth hormone when the preparations of Examples 2, 3, and 4 and Control 3 were administered to humans. Best mode for carrying out the invention.
  • the peptide in GHRP used as the component (A) may be any peptide having a pharmacological activity for promoting the secretion of growth hormone from the pituitary gland.
  • the number and origin of the groups are not particularly limited, but include pharmacological activity and absorbability.
  • a peptide having 3 to 10 amino acid residues and / or amino acid derivative residues or a salt thereof is preferable.
  • amino acid derivative forming the above-mentioned amino acid derivative residue examples include alkyl-substituted tryptophan, ⁇ -naphthylalanine, hy-naphthylalanine, 3,4-dihydroxy phenylalanine, methyl valine and the like.
  • Amino acids and amino acid derivatives include both L-form and D-form.
  • the salt in GHRP is an acid addition salt.
  • the acid capable of forming the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and nitric acid, formic acid, acetic acid, and the like.
  • organic acids amino acids such as aspartic acid and glutamic acid, those capable of forming a pharmaceutically acceptable acid addition salt are appropriately selected.
  • Examples of GHRP having 3 to 10 amino acid residues and / or amino acid derivative residues include, for example, D-alanyl-3- (naphthylene-1-yl) -D-aralanyl L-aralanyl-L-tributophyl-D L-Lysinamide, L-Histidyl 2-methyl-D-tryptofil-L-aranil L-Tryptofil-D-Fenral-L-Lu L-Lysinamide (Hexarelin, Hexarelin), L-Farranil-L —Histidyl-1 3— (Naphthylene 1-2-yl) 1—D-Aranyl-L-Aranil— L-Tryptofil-D—Fenryl 2-L-L-Lysine amide, L-Histidyl-D-Tryptofil-L—Aranil-L D-phenylalanyl L-Jinamide and D-aralanyl 12-
  • GHRP-2 D-aralanyl 3- (naphthylene-1-yl) -D-aralanyl-L-aralanyl-L-tryptofil-D-fenyaralanil — L-lysine amidoni hydrochloride
  • GHRP may be used alone or in combination of two or more as the component (A).
  • the component (B) at least one selected from crystalline cellulose and water-swellable modified cellulose is used.
  • the crystalline cellulose refers to a white to gray-white color obtained by partially depolymerizing (hydrolyzing) heat cellulose with a mineral acid to remove an amorphous region, and purifying and drying the cellulose in the crystalline region. It is a crystalline powder.
  • Such crystalline cellulose can be easily obtained as a commercial product such as “Avicel” (trade name, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.).
  • the crystalline cellulose coated with the water-soluble polymer compound on the particle surface is referred to as colloidal type crystalline cellulose
  • the water-soluble polymer compound first swells and dissolves to disintegrate the individual particles, which are secondary aggregates, to form a network structure in which fine cellulose crystals, which are the constituent units, have become colloidal dispersions.
  • a water-soluble polymer compound acts as a protective colloid. Therefore, when incorporated into GHRP, the activity of proteolytic enzymes is effectively inhibited as described below. Particularly preferred.
  • Such crystalline cellulose whose particle surface is coated with a water-soluble polymer compound can be obtained as a colloidal grade of “Avicel”.
  • the water-swellable modified cellulose is cellulose that has been chemically modified to impart water-swellability.
  • the water swelling property refers to a property of being substantially insoluble in water when introduced into water, but of absorbing water and increasing in volume.
  • those immersed in water at 25 ° C. and pH 7 for 5 hours and having a water swelling degree that swells 1.15 times more preferably are used.
  • More preferable water swelling degree is The water swelling degree is 1.3 to 20 times, particularly preferably 1.3 to 20 times.
  • the modification method may be any method as long as it has the above-mentioned degree of water swelling and is acceptable as a pharmaceutical additive, and is not particularly limited.
  • alkylation, carboxymethylation, hydroxyalkylation, Modification means such as substituted or unsubstituted aminoalkylation.
  • the modified cellulose obtained by the above-mentioned various modification means modified to an inorganic or organic salt is also included in the modified cellulose of the present invention.
  • Preferred examples of such water-swellable cellulose include carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium cross-carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • sodium carboxymethylcellulose is a crosslinked polymer of sodium carboxymethylcellulose, and is easily available as a commercial product such as "Ac-Di-SoI” (trade name, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.). be able to.
  • the low-substituted hydroxypropylcellulose has a hydroxybutoxy group obtained by adding propylene oxide to a part of the hydroxyl groups of cellulose, and has a content of about 5 to 20% by weight. If the content of the hydroxypropoxy group is less than 5% by weight, water swelling property will not be sufficiently provided, and if it exceeds 20% by weight, it will be easily soluble in water, and the object of the present invention may not be achieved.
  • the component (B) one kind of the above-mentioned crystalline cellulose / water-swellable modified cellulose (hereinafter sometimes collectively referred to as water-swellable celluloses) is used. Or two or more of them may be used in combination.
  • the oral preparation of the present invention has the following effects by blending the water-swellable cellulose of the component (B) with the GHRP of the component (A).
  • GHRP GHRP-2
  • a buffer solution with a pH of 2 to 6.8 GHRP mixed with crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose
  • a water-soluble additive is added.
  • crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose absorbs the buffer solution and swells to form a slurry, thereby suppressing the elution of GHRP into the buffer solution.
  • the GHRP concentration is maintained at a high level for a relatively long time in a slurry under a gentle stirring condition.
  • GHRP mixed with crystalline cellulose, especially colloidal-type crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose, especially carboxymethylcellulose has the optimal activity of trypsin and chymotrypsin, which are prone to degrade proteolytic enzymes, especially GHRP.
  • GHRP forms an adsorption equilibrium with colloidal-type crystalline cellulose or carboxymethylcellulose, and there is a tendency to inhibit the activity of proteolytic enzymes, which is thought to be due to steric hindrance. From this, it is considered that when the formulation of the present invention is orally administered, GHRP remains in the gastrointestinal tract as an unchanged form without undergoing degradation by proteolytic enzymes, and the absorbability is improved.
  • the water-swellable modified cellulose is carboxymethylcellulose, since it disperses in water, it becomes acidic, so it may shift the pH in the gastrointestinal tract to the acidic side and reduce the activity of proteases. .
  • At least one additive selected from the group consisting of citric acids can be appropriately selected and contained depending on the form of the preparation.
  • the weight ratio of the component (A) GHRP to the component (B) in the oral preparation of the present invention should be appropriately selected according to the form of the preparation, but is generally 1: 1.5 to 200: 200. , Preferably 1: 2 to: L00, more preferably 1: 3 to 50.
  • the form of the oral preparation of the present invention is not particularly limited. Preparations, granules, capsules, powders (fine granules), dry syrups, syrups, pills, suspensions, soft capsules, etc. are possible.
  • GHRP of the present invention In the oral preparation of GHRP of the present invention, by mixing microcrystalline cellulose and water-swellable modified cellulose with GHRP, a partial high concentration region of GHRP by the slurry is formed, and the degradation by proteolytic enzymes is delayed, In particular, when the water-swellable modified cellulose is carboxymethylcellulose, since it itself is acidic, the activity of the protease is reduced, and as a result, the degradation of GHRP by the protease is suppressed and the absorbability is improved. Is done.
  • Table 1 below shows the manufacturers and trade names (standards) of the materials used.
  • a liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen having a hole diameter of 0.8 mm. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture was sieved using 12-mesh and 42-mesh sieves to obtain granules.
  • GHRP-21 Og and 974 g of mannitol were mixed with a stirring granulator to obtain a mixed powder.
  • 16 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 20 ml of isopropanol to obtain a liquid binder.
  • a liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen with a 0.8 mm hole. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture was sieved using 12-mesh and 42-mesh sieves to obtain granules (hereinafter, referred to as reference 1).
  • GHRP-2 1.1 g Microcrystalline cellulose (Avicel PH-30 1) 12.1 g, lactose 2 g, talc 0.6 g and low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-11) 2 g in a mortar After mixing, 0.2 g of magnesium stearate was further added and mixed to obtain a mixed powder.
  • the above-mentioned mixed powder was compression-molded to a tablet of 18 Omg with a molding machine in which a mortar having a diameter of 8.0 mm and a goishi-shaped punch were set to obtain tablets.
  • GHRP-2.1 g, colloidal crystalline cellulose 40 g, sucrose 10 g, aspartame 4 g, D-mannitol 38.7 g, citrate 4 g and sodium chloride 1 g were mixed with a mixing granulator using a stirring granulator. did. Separately, 1.2 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 4 Oml of isopropanol to obtain a liquid binder. Add a liquid binder to the mixed powder, granulate and dry at 50 ° C for 3 hours. The mixture was sieved using a mesh sieve to obtain a powder.
  • GHRP- 2 1 1 mg Lactose 84 1 7 mg Carboxymethyl cellulose 45 7 mg Hydroxypropyl cellulose 18 3 mg Methacrylic acid copolymer 60 7 mg Hydroxypropyl methylcellulose 6 8 mg Macrogol 6000 3 mg Magnesium stearate 4 —5 m
  • GHRP—21.2 g, lactose 921.8 g and carboxymethylcellulose 50 g were mixed into a powder mixture using a stirring granulator. Separately, 20 g of hydroxypropyl cell mouth was dissolved in 20 Oml of isopropanol to obtain a liquid binder.
  • a liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen having a 0.8 mm hole diameter. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture was sieved using 16-mesh and 30-mesh sieves to obtain granules.
  • D-mannitol 68 4 mg talc 6 mg carboxymethylcellulose 175 mg hydroxypropylcellulose 16 mg magnesium stearate —1 _8 _ mg ⁇
  • GHRP-2 2 g
  • microcrystalline cellulose Avicel PH-30 60 g
  • D-mannitol 68.4 g D-mannitol 68.4 g
  • talc 6 g carboxymethylcellulose 17.
  • a liquid binder was added to the mixed powder, and the mixture was granulated to produce granules. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture was sieved using a 42-mesh sieve, and 1.8 g of magnesium stearate was added as a lubricant, followed by mixing using a plastic bag.
  • a film corresponding to was applied using a coating device to obtain a film-coated tablet.
  • a liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen having a 0.8 mm hole diameter. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture is sieved using a 12-mesh and a 42-mesh sieve, and an amount equivalent to 5% by weight of light anhydrous silica is added as an anti-agglomeration agent and mixed in a plastic bag. Granules were obtained.
  • a liquid binder is added to the mixed powder, granulated, dried at 50 ° C for 3 hours, and then sieved using a 42-mesh sieve. Was added and mixed in a plastic bag to obtain a powder.
  • Granule formulation (in 100 Omg) GHRP-2 10 mg carboxymethyl cellulose 30 mg
  • a liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen having a 0.8 mm hole diameter. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture is sieved using a 12-mesh and a 42-mesh sieve, and an amount equivalent to 5% by weight of soft anhydrous calcium acid is added as an anti-agglomeration agent and mixed in a plastic bag. Granules were prepared.
  • Colloidal type microcrystalline cellulose 2 0.1 mg was added to Omg and suspended to prepare a suspending agent.
  • a 0.1% by weight aqueous solution of GHRP-2 (0.1 ml) was added to 0.6 mg of crystalline cellulose and suspended to prepare a suspending agent.
  • GHRP-2 Aspartame 45 mg, D-mantol 894 mg, hydroxymethylcellulose 16 mg, light caffeic anhydride 5 mg, carboxymethylcellulose 30 mg and 0.4% by weight GHRP-2 aqueous solution 2.5 or 5 ml (GHRP-2 10 or 2 Omg) to give a GHRP-2 / excipient mixture.
  • GHRP-2 aqueous solution 2.5 ml (GHR P-2 10 mg) Carboxymethylcellulose 10-90 mg
  • Single excipient mixed powder 900-980 mg A total of 1000 mg of aspartame, 0.936 g of D-mannitol, 18.628 g of hydroxymethylcellulose, 16.6 g of hydroxymethylcellulose, and 5.2 g of light caffeic anhydride were mixed using a mortar to obtain a mixed powder of the excipient. 900-980 mg of this excipient mixed powder, 10-9 Omg of carboxymethylcellulose and 2.5 ml of 0.4% by weight GHRP-2 aqueous solution (1 Omg of GHRP-2) were mixed to give GHRP-2 / immobilization. Agent mixture.
  • GHRP-2 aqueous solution 5.
  • Oml (GHRP-2 20mg) Carboxymethylcellulose 10 ⁇ 90mg
  • Example 1 The lg of each of the granules of Example 1 and Comparative Example 1 (Control 1) (containing 10 mg of GHRP-2 each) was used as a test solution, and a buffer solution of pH 1.2 (Japanese Pharmacopoeia, 1st solution) was used as a test solution. (50 rpm). Table 2 shows the results.
  • Example 13- To the suspension of L6 and the aqueous solution of Comparative Example 3 were added Tris-HCl buffer 801, pH 8.0, and Tris-HCl buffer 201 (20 units) in which trypsin was dissolved. After 0.5, 1, and 2 hours, an aqueous 10% by weight aqueous solution of TCA (trichloroacetic acid) was added to stop the enzyme reaction. Hydrochloric acid / sodium chloride 0.9 mL of aqueous solution was added to desorb GHHP-2 adsorbed on water-insoluble cellulose, and the precipitate was centrifuged. The mobile phase 100 1 was added to prepare a sample solution.
  • Tris-HCl buffer 801, pH 8.0 Tris-HCl buffer 201 (20 units) in which trypsin was dissolved. After 0.5, 1, and 2 hours, an aqueous 10% by weight aqueous solution of TCA (trichloroacetic acid) was added to stop the enzyme reaction. Hydrochloric acid / sodium chloride 0.9 m
  • 501 of an aqueous solution (lmg / lml) of a cryopreserved standard product was taken, 50 zl of an internal standard solution was added, and a mobile phase 7001 for high performance liquid chromatography was further added to make a standard solution.
  • the amount of remaining GHRP-2 in the sample solution and the standard solution was determined using high performance liquid chromatography.
  • High-performance liquid chromatography was performed under the following conditions: High-performance liquid chromatography equipment: LC-6A and LC-1OA (Shimadzu Corporation)
  • Example 13 16 As can be seen in Table 3, when compared with the GHRP-2 aqueous solution of Comparative Example 3, the suspension of Example 13 16 containing the water-swellable cellulose in an amount generally used for oral preparations showed that trypsin Was confirmed to be delayed.
  • carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and colloidal type microcrystalline cellulose showed a remarkable effect of delaying decomposition.
  • Example 23 Each of the preparations obtained in Example 23 and Comparative Example 2 (Control 3) was orally administered to humans in an amount containing 11 mg of GHRP-2, and secreted by absorption of GHRP-2 The blood kinetics of growth hormone were evaluated and compared (six in control 3 and five in example 2 34). In addition, Example 3 was administered after being sufficiently stirred and suspended in 5 Oml of water as a dry syrup at the time of administration. The results are shown in FIGS. FIG. 1 and FIG. 2 are diagrams showing a comparison of the maximum blood concentration of growth hormone and the area under the blood concentration when the preparations of Example 24 and Control 3 were administered to humans, respectively.
  • the average growth hormone secretion of 6 subjects from control 3 without water-swellable celluloses was 22 / g / L at the maximum blood concentration (Cmax) and 1909 / g at the area under the blood concentration (AUC). min / L.
  • the average growth hormone secretion of each of the five subjects in Examples 2, 3, and 4 was 67.7, 50.5, and 65.
  • the area under the blood concentration (AUC) was 5378, 4152, and 4854 g ⁇ min / L. Therefore, the formulation containing crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose in the formulation of GHRP-2 has a maximum blood concentration (Cmax) of about 2.3 to 3.0 compared to the formulation of Comparative Example 2.
  • Cmax maximum blood concentration
  • the growth hormone release effect was approximately 2.2 to 2.8 times that of the area under blood concentration (AUC).
  • Examples 2, 3, and 4 show the effects shown in Test Examples 1 and 2 by adding water-swellable celluloses such as crystalline cellulose, colloidal-type crystalline cellulose, and carboxymethylcellulose. It is considered that the absorption of GHRP-2 was improved by the treatment.
  • Examples 5 and 6 which are oral preparations containing GHRP-2, water-swellable celluloses and additives chemically stable with GHRP-2, and for the purpose of improving the stability of GHRP-2
  • a stability test was conducted for 30 days at 7, 8 and 60 ° C, 40 ° C, and 75% relative humidity. In this test, changes in GHR P-2 content in each product were investigated by observing the color change of each product by the naked eye and using high performance liquid chromatography.
  • the middle row shows the amount of GHRP-2 contained in 1 tablet or 1 g of the drug product
  • the lower row shows the residual ratio when the amount of GHRP-2 at the start of the test is 100%.
  • the amount of GHRP-2 in the sample solution was determined for the sample solution and the standard solution using high performance liquid chromatography, and the adsorption rate of GHRP-2 to water-swellable celluloses was calculated from this value.
  • the GHRP-2 / excipient mixture of Example 17 was prepared using the buffers of ⁇ 1, 2, 3, 4, 5, 6.5 and 7.2. The adsorption rate of carboxymethylcellulose was examined.
  • the adsorption test was performed by the following method.
  • the amount of GHRP-2 in the sample solution was determined from the absorbance at 278 nm of the sample solution and the standard solution using a spectrophotometer, and the adsorption rate of GHRP-2 to carboxymethyl cellulose was determined from this value. Table 6 shows the results.
  • Test Example 6 it was found that the adsorption rate of GHRP-2 to carboxymethyl cellulose under pH 4 or higher was high. Therefore, in this test example, the appropriate mixing ratio of GHRP-2 and carboxymethylcellulose was examined by the adsorption rate of GHRP-2 to carboxymethylcellulose at pH 6.5.
  • the adsorption test was performed by the following method.
  • the GHRP-2Z excipient mixtures obtained in Examples 18 and 19 were each added to a phosphorus buffer (pH 6.5, pH 7.2) and stirred for 1 hour. This suspension was filtered through a 0.45 membrane filter, and the filtrate was adjusted to exactly 50 ml by adding water to 5 ml to prepare a sample solution. Separately, 2.5 or 5.0 ml of a 0.4% by weight GHRP-2 aqueous solution was taken and made up to exactly 50 ml with water. 5 ml of this solution was taken, adjusted to exactly 50 ml with water, and used as a standard solution.
  • a phosphorus buffer pH 6.5, pH 7.2
  • the amount of GHRP-2 in the sample solution was determined from the absorbance at 278 nm of the sample solution and standard solution using a spectrophotometer. The adsorption rate of GHRP-2 on the loin was determined. C showing the results in Table 7
  • CMC carboxymethylcellulose
  • the adsorption rate of GHRP-2 to carboxymethylcellulose was as follows: the amount of carboxymethylcellulose was 3 Omg or 6 Omg per GHRP-21 Omg or 2 Omg. In the vicinity (GHRP-2 and carboxymethylcellulose mixture ratio 1: 3), it increased sharply, and thereafter showed a gradual increase. Considering the ease of manufacturing in oral formulations, it is considered that the appropriate ratio of carboxymethylcellulose to GHRP-2 is around 1: 3. For dosage forms such as powders (granules), which are easy to manufacture, it may be possible to mix 1: 200. Industrial applicability
  • the oral preparation containing a growth hormone secretion promoting peptide of the present invention has good chemical stability, activates passive transport after oral administration, suppresses the activity of proteolytic enzymes, and reduces the secretion of growth hormone. It is an oral preparation with enhanced growth hormone secretion ability with improved absorption of the peptide or its salt that promotes.

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Abstract

Oral preparations containing peptides promoting the secretion of growth hormone, wherein the absorbability of the peptides, which have a high chemical stability, activate the passive transportation after the administration and inhibit proteases to thereby promote the secretion of growth hormone, has been enhanced. These preparations contain (A) peptides capable of promoting the secretion of growth hormone or salts thereof; and (B) crystalline cellulose or water-swellable cellulose.

Description

明 糸田 書 成長ホルモン分泌促進ぺプチド含有経口製剤 技術分野  Akira Itoda Sho Growth hormone secretion promoting peptide-containing oral preparation Technical field
本発明は、 成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤に関し、 さらに詳しく は、 化学的安定性が良好である上、 経口投与後の受動輸送を活性化させるととも に、 タンパク質分解酵素の活性を抑制し、 成長ホルモンの分泌を促進するぺプチ ドまたはその塩 （Growth Hormone releasing peptide^ 以下 G H R Pと略記す ることがある。 ） の吸収性を向上させた成長ホルモン分泌能に優れる経口製剤に 関するものである。 背景技術  The present invention relates to an oral preparation containing a growth hormone secretagogue peptide, and more particularly, it has good chemical stability, activates passive transport after oral administration, and suppresses the activity of proteolytic enzymes. It relates to an oral preparation having an excellent ability to secrete growth hormone by improving the absorption of a peptide or a salt thereof (Growth Hormone releasing peptide ^ hereafter sometimes abbreviated as GHRP) which promotes the secretion of growth hormone. is there. Background art
成長ホルモン （Growth Hormone) は、 脳下垂体前葉の好酸性細胞で産生され る成長促進べプチドホルモンであって、 このホルモンが欠乏すると成長ホルモン 分泌不全性低身長症や成長ホルモン分泌不全が認められるターナー症候群などの 疾患をもたらす。 これらの疾患の治療には、 現在、 成長ホルモンそのものを、 医 療機関において週に 2〜 3回程度筋肉注射するか、 あるいは週 6〜 7回程度皮下 へ自己注射する処置がとられている。 しかしながら、 この成長ホルモンによる療 法は注射療法であるため、 患者は注射の苦痛からは逃れられず、 長期間の治療は 患者に対して多くの負担を負わせているため、 より負担の少ない治療法の開発が 望まれている。  Growth hormone (Growth Hormone) is a growth-promoting peptide hormone produced by eosinophilic cells in the anterior pituitary gland. When this hormone is deficient, growth hormone secretory short stature and growth hormone secretion deficiency are observed. It causes diseases such as Turner syndrome. In the treatment of these diseases, currently, growth hormone itself is intramuscularly injected at a medical institution about 2 to 3 times a week or self-injected about 6 to 7 times a week subcutaneously. However, since this growth hormone therapy is injection therapy, patients cannot escape the pain of injection, and long-term treatment puts a lot of burden on patients, so less burdensome treatment The development of a law is desired.
ところで、 上記成長ホルモンは、 視床下部中に存在する成長ホルモン分泌促進 因子と抑制因子のソマトス夕チンによって、 その分泌が調節されることが知られ ている。 この視床下部中に存在する成長ホルモン分泌促進因子は、 ヒトの場合約 4 0個のアミン酸残基を有するペプチドであり、 ヒトの細胞から分離、 精製した もの、 あるいはペプチドシンセサイザ一を用いて合成したものなどが、 体内診断 薬や小人症の治療薬として用いられ始めている。 しかしながら、 ヒトの細胞から 分離、 精製する方法は量的に限りがあり、 また、 合成法では、 4 0個近くのアミ ノ酸を縮合せねばならず、 操作が煩雑で、 かつ長時間を要し、 コストが高いとい う問題がある。 By the way, it is known that the secretion of the above-mentioned growth hormone is regulated by growth hormone secretagogue and somatosustin, which are present in the hypothalamus. The growth hormone secretagogue present in the hypothalamus is a peptide having about 40 amino acid residues in humans, and is isolated and purified from human cells, or synthesized using a peptide synthesizer. Are being used as in-vivo diagnostics and treatments for dwarfism. However, the method of separation and purification from human cells is limited in quantity, and the synthesis method requires nearly 40 amino acids. However, there is a problem that the acid must be condensed, the operation is complicated, it takes a long time, and the cost is high.
そこで、 アミノ酸の結合数が短かく、 合成が容易であって、 かつ成長ホルモン の分泌を促進するべプチドの開発研究が積極的に行われ、 例えば 5個のアミノ酸 残基と 1個のアミノ酸誘導体残基からなるペプチドである L—ヒスチジル一 2— メチル一 D—トリプトフィルー L—ァラニル一 L一トリプトフィルー D—フエ二 ルァラニル一 L—リジンアミ ド （Hexareliiu へキサレリン） 、 D—ァラニル一 3— （ナフ夕レン一 2—ィル） 一D—ァラニルー L一ァラニルー L一トリプトフ ィルー D—フエ二ルァラニル一 L—リジンアミドニ塩酸塩などが、 G H R Pとし て有用であることが見出されている。  Therefore, active research is being carried out on the development of peptides that have a short number of amino acid bonds, are easy to synthesize, and promote the secretion of growth hormone.For example, five amino acid residues and one amino acid derivative L-histidyl-l-methyl-D-tryptofil-L-aranyl-l-tryptofil-D-phenylaranyl-l-L-lysine amide (Hexareliiu hexarelin), D-aralanyl- 13- (Len-2-yl) 1-D-aranyl-L-aranyl-L-tryptofil-D-phenylalanil-L-lysine amidoni hydrochloride and the like have been found to be useful as GHRP.
しかしながら、 近年、 多くのペプチドやタンパク質からなる医薬品が医療に供 されているが、 これらは一般に化学的に不安定である上、 経口投与した場合、 生 物学的利用率が極めて低く、 有効な薬理効果が発現できず、 かつ消化管に存在す る種々のタンパク質分解酵素により分解されやすいことから、 多くは注射剤とし て供されている。 また、 ペプチドやタンパク質からなる医薬品について、 経口投 与による消化管からの吸収促進についても、 吸収促進剤の併用、 タンパク質分解 酵素阻害剤の併用、 イオントフォレーシス、 混合ミセルなど、 様々な研究がなさ れているが、 未だ実用化に至っていないのが現状である。  However, in recent years, pharmaceuticals composed of many peptides and proteins have been used in medicine, but these are generally chemically unstable and have very low bioavailability when administered orally. Since they do not exhibit pharmacological effects and are easily degraded by various proteolytic enzymes present in the digestive tract, they are often used as injections. In addition, various studies have been conducted on the promotion of absorption from the gastrointestinal tract by oral administration of pharmaceuticals composed of peptides and proteins, such as combined use of absorption enhancers, combined use of proteolytic enzyme inhibitors, iontophoresis, and mixed micelles. It has been done, but it has not yet been put to practical use.
上記 G H R Pが小人症治療用に注射薬として供された場合、 上述のように治療 上頻回の投与を余儀なくされ、 その結果、 苦痛や通院などにより、 患者に大きな 負担を強いることになる。 したがって、 この問題を解決するには、 経口製剤とし て供することが必要不可欠となる。 しかしながら、 この G H R Pはペプチド医薬 品であることから、 汎用される添加物との相互作用が頻発し、 また、 単一では相 互作用を起こさない添加物でもその複数を組み合わせると相互作用が顕著に現わ れることがあり、 変色や含量低下を起こしやすく、 長期的に化学的安定性が保持 される経口製剤を製造することは容易ではないのが実状であった。 また、 消化管 における吸収性が低い上、 タンパク質分解酵素による分解を受けやすいなどの問 題もあり、 経口製剤として供するには、 これらの問題を解決することも不可欠で ある。 発明の開示 When the above GHRP is provided as an injection for the treatment of dwarfism, it must be administered frequently for treatment as described above, and as a result, a large burden is imposed on the patient due to pain and going to a hospital. Therefore, in order to solve this problem, it is essential to provide it as an oral preparation. However, since this GHRP is a peptide drug, it frequently interacts with additives that are commonly used. In fact, it was not easy to produce oral preparations that may appear, easily cause discoloration and decrease in content, and maintain long-term chemical stability. In addition, there are problems such as low absorption in the gastrointestinal tract and susceptibility to degradation by proteolytic enzymes. Therefore, it is indispensable to solve these problems in order to provide an oral preparation. Disclosure of the invention
本発明は、 このような事情のもとで、 汎用される添加物との相互作用が小さく、 化学的に安定であり、 消化管における吸収性が良く、 かつタンパク質分解酵素に よる分解を受けにくいなどの特徴を有し、 成長ホルモン分泌促進能に優れる、 成 長ホルモン分泌促進べプチド含有経口製剤を提供することを目的とするものであ る。  Under such circumstances, the present invention has little interaction with commonly used additives, is chemically stable, has good absorption in the gastrointestinal tract, and is less susceptible to degradation by proteolytic enzymes. It is an object of the present invention to provide an oral preparation containing a growth hormone secretion promoting peptide, which has characteristics such as growth hormone secretion promoting ability.
そこで、 本発明者らは、 前記の優れた性質を有する成長ホルモン分泌促進ぺプ チド含有経口製剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、 G H R Pと結晶セルロー スゃ水膨潤性変性セルロースとを組み合わせたものは、 （ 1 ).化学的に安定であ ること、 （2 ) 経口投与後に消化液を吸収して、 G H R Pの濃度が部分的に高い スラリーを形成することにより、 いわゆる受動輸送による吸収が増加すること、 ( 3 ) G H R Pと結晶セルロースや水膨潤性変性セルロースとの間に生じる吸着 平衡に伴う立体障害により、 あるいは水膨潤性変性セルロースが酸性物質である ことにより、 タンパク質分解酵素の活性を抑制しうること、 などの機能を同時に 有し、 成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤として、 その目的に適合しう ることを見出し、 この知見に基づいて本発明を完成するに至った。  Accordingly, the present inventors have conducted intensive studies to develop an oral preparation containing a growth hormone secretion promoting peptide having the above excellent properties, and as a result, combined GHRP with crystalline cellulose and water-swellable modified cellulose. (1) is chemically stable, and (2) absorbs digestive juices after oral administration to form a slurry in which the concentration of GHRP is partially high. (3) Proteolytic enzyme activity due to steric hindrance associated with adsorption equilibrium that occurs between GHRP and crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose, or because water-swellable modified cellulose is an acidic substance And at the same time, have the function of suppressing growth, and have been found to be suitable for the purpose as an oral preparation containing a growth hormone secretion promoting peptide. The present invention has been completed based on the findings.
すなわち、 本発明は、 （A) 成長ホルモンの分泌を促進するペプチドまたはそ の塩と、 （B ) 結晶セルロースおよび水膨潤性変性セルロースの中から選ばれる 少なくとも 1種とを含有することを特徴とする成長ホルモン分泌促進べプチド含 有経口製剤を提供するものである。 図面の簡単な説明  That is, the present invention is characterized in that it comprises (A) a peptide or a salt thereof that promotes the secretion of growth hormone, and (B) at least one selected from crystalline cellulose and water-swellable modified cellulose. The present invention provides an oral preparation containing a growth hormone secretion promoting peptide. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1は、 実施例 2、 3、 4および対照 3の製剤をヒトに投与した場合の分泌さ れた成長ホルモンの最高血中濃度の比較を示す図である。 図 2は、 実施例 2、 3、 4および対照 3の製剤をヒトに投与した場合の分泌された成長ホルモンの血中濃 度下面積の比較を示す図である。 発明を実施するための最良の形態. 本発明の経口製剤において、 （A) 成分として用いられる G H R Pにおけるべ プチドは、 下垂体からの成長ホルモン分泌を促進させる薬理活性を有するぺプチ ドであればよく、 そのアミノ酸残基やアミノ酸誘導体残基の数および由来 （例え ば、 ヒトの細胞より分離、 精製したもの、 合成品、 半合成品、 遺伝子工学により 得られたものなど） などについては、 特に制限はないが、 薬理活性および吸収性 などの点から、 アミノ酸残基またはアミノ酸誘導体残基あるいはその両方を 3〜 1 0個有するぺプチドまたはその塩が好適である。 FIG. 1 is a diagram showing a comparison of the maximum blood levels of secreted growth hormone when the preparations of Examples 2, 3, and 4 and Control 3 were administered to humans. FIG. 2 shows a comparison of the area under the blood concentration of secreted growth hormone when the preparations of Examples 2, 3, and 4 and Control 3 were administered to humans. Best mode for carrying out the invention. In the oral preparation of the present invention, the peptide in GHRP used as the component (A) may be any peptide having a pharmacological activity for promoting the secretion of growth hormone from the pituitary gland. The number and origin of the groups (for example, those isolated and purified from human cells, synthetic products, semi-synthetic products, those obtained by genetic engineering, etc.) are not particularly limited, but include pharmacological activity and absorbability. In view of the above, a peptide having 3 to 10 amino acid residues and / or amino acid derivative residues or a salt thereof is preferable.
上記ァミノ酸誘導体残基を形成するアミノ酸誘導体としては、 アルキル置換ト リプトフアン、 β—ナフチルァラニン、 ひ一ナフチルァラニン、 3， 4一ジヒド 口フエ二ルァラニン、 メチルバリンなどが挙げられる。 また、 アミノ酸およびァ ミノ酸誘導体は L体、 D体のいずれも含む。  Examples of the amino acid derivative forming the above-mentioned amino acid derivative residue include alkyl-substituted tryptophan, β-naphthylalanine, hy-naphthylalanine, 3,4-dihydroxy phenylalanine, methyl valine and the like. Amino acids and amino acid derivatives include both L-form and D-form.
また、 G H R Pにおける塩は酸付加塩であり、 この酸付加塩を形成しうる酸と しては、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硝酸などの無機酸、 ギ酸、 酢 酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グルコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン 酸、 マレイン酸、 フタル酸、 フヱニル酢酸、 安息香酸、 サリチル酸、 メタンスル ホン酸、 トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 蓚酸、 トリフルォロ酢酸な どの有機酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などのアミノ酸などの中から、 医薬 上許容される酸付加塩を形成しうるものが適宜選ばれる。  The salt in GHRP is an acid addition salt. Examples of the acid capable of forming the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and nitric acid, formic acid, acetic acid, and the like. Propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, phthalic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid Among the organic acids, amino acids such as aspartic acid and glutamic acid, those capable of forming a pharmaceutically acceptable acid addition salt are appropriately selected.
アミノ酸残基またはアミノ酸誘導体残基あるいはその両方を 3〜 1 0個有する G H R Pとしては、 例えば D—ァラニルー 3— （ナフ夕レン一 2—ィル） 一 D— ァラニルー L—ァラニル一 L一トリブトフィルー D—フエ二ルァラ二ルー L—リ ジンアミ ド、 L—ヒスチジルー 2—メチルー D—トリプトフィルー Lーァラニル — L—トリプトフィル一 D—フエ二ルァラ二ルー L—リジンアミ ド （Hexarelin、 へキサレリン） 、 L一ァラニルー L—ヒスチジル一 3— （ナフ夕レン一 2—ィル） 一 D—ァラニルー Lーァラニル— L—トリプトフィルー D—フエ二ルァラ二ルー L一リジンアミ ド、 L—ヒスチジル— D—トリプトフィルー L—ァラニルー L一 トリブトフィルー D—フエ二ルァラ二ルー L一りジンアミ ドおよび D—ァラニル 一 2—メチルー D—トリプトフィルー L—ァラニル一 L—トリプトフィル一 D— フエ二ルァラ二ルー L一リジンアミ ドまたはこれらの塩、 さらには特開平 5— 5 0 7 0 6 6号公報、 特開平 5— 5 0 9 1 0 5号公報、 特開平 7— 5 0 7 0 3 9号 公報、 WO 9 6 / 1 0 0 4 0公報などに記載されているものなどが挙げられるが、 これらの中で、 特に薬理活性の面から、 D—ァラニルー 3— （ナフ夕レン一 2— ィル） 一 D—ァラニルー L—ァラニルー L—トリプトフィルー D—フエ二ルァラ ニル— L一リジンアミ ドニ塩酸塩 （以下、 G H R P— 2と称す） が好適である。 本発明の経口製剤においては、 該 （A ) 成分として、 G H R Pを 1種用いても よいし、 2種以上組み合わせて用いてもよい。 Examples of GHRP having 3 to 10 amino acid residues and / or amino acid derivative residues include, for example, D-alanyl-3- (naphthylene-1-yl) -D-aralanyl L-aralanyl-L-tributophyl-D L-Lysinamide, L-Histidyl 2-methyl-D-tryptofil-L-aranil L-Tryptofil-D-Fenral-L-Lu L-Lysinamide (Hexarelin, Hexarelin), L-Farranil-L —Histidyl-1 3— (Naphthylene 1-2-yl) 1—D-Aranyl-L-Aranil— L-Tryptofil-D—Fenryl 2-L-L-Lysine amide, L-Histidyl-D-Tryptofil-L—Aranil-L D-phenylalanyl L-Jinamide and D-aralanyl 12-methyl-D-tryptofil L- Ranil one L- tryptophyl one D- phenylene Ruara two Lou L one Rijin'ami de or salts thereof, more Hei 5- 5 No. 0 706 6, Japanese Unexamined Patent Application Publication No. H05-509105, Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 7-507039, WO96 / 10040 and the like. Among these, in particular, from the aspect of pharmacological activity, D-aralanyl 3- (naphthylene-1-yl) -D-aralanyl-L-aralanyl-L-tryptofil-D-fenyaralanil — L-lysine amidoni hydrochloride (hereinafter referred to as GHRP-2) is preferred. In the oral preparation of the present invention, GHRP may be used alone or in combination of two or more as the component (A).
次に、 本発明の経口製剤においては、 （B ) 成分として、 結晶セルロースおよ び水膨潤性変性セルロースの中から選ばれる少なくとも 1種が用いられる。 ここ で結晶セルロースとは、 ひ—セルロースを鉱酸により部分的に解重合 （加水分解） して非結晶領域を除去し、 結晶領域のセルロースを精製、 乾燥することによって 得られた白色〜灰白色の結晶性粉末のことである。 このような結晶セルロースは 「アビセル」 [商品名、 旭化成工業 （株） 製] などの市販品として容易に入手す ることができる。  Next, in the oral preparation of the present invention, as the component (B), at least one selected from crystalline cellulose and water-swellable modified cellulose is used. Here, the crystalline cellulose refers to a white to gray-white color obtained by partially depolymerizing (hydrolyzing) heat cellulose with a mineral acid to remove an amorphous region, and purifying and drying the cellulose in the crystalline region. It is a crystalline powder. Such crystalline cellulose can be easily obtained as a commercial product such as “Avicel” (trade name, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.).
また、 この結晶セルロース粒子の表面を水溶性高分子化合物で被覆したもの (以下、 粒子表面を水溶性高分子化合物で被覆された結晶セルロースは、 コロイ ダルタイプ結晶セルロースと称す） は、 水中に投入すると、 水溶性高分子化合物 がまず膨潤溶解して二次凝集物である個々の粒子が崩壊し、 構成単位である微細 なセルロース結晶体がコロイ ド分散体となった網目構造を形成する （この際、 水 溶性高分子化合物が保護コロイ ドとして作用する） 性質を有しており、 したがつ て、 G H R Pに配合した場合、 後述のようにタンパク質分解酵素の活性が効果的 に阻害されるので、 特に好適である。 このような粒子表面を水溶性高分子化合物 で被覆した結晶セルロースは、 上記 「アビセル」 のコロイダルグレードとして入 手することができる。  In addition, when the surface of the crystalline cellulose particles is coated with a water-soluble polymer compound (hereinafter, the crystalline cellulose coated with the water-soluble polymer compound on the particle surface is referred to as colloidal type crystalline cellulose), However, the water-soluble polymer compound first swells and dissolves to disintegrate the individual particles, which are secondary aggregates, to form a network structure in which fine cellulose crystals, which are the constituent units, have become colloidal dispersions. (A water-soluble polymer compound acts as a protective colloid). Therefore, when incorporated into GHRP, the activity of proteolytic enzymes is effectively inhibited as described below. Particularly preferred. Such crystalline cellulose whose particle surface is coated with a water-soluble polymer compound can be obtained as a colloidal grade of “Avicel”.
一方、 水膨潤性変性セルロースとは、 セルロースを化学的に変性して、 水膨潤 性を付与したセルロースのことである。 ここで、 水膨潤性とは、 水に投入した場 合、 水に実質上不溶であるが、 水を吸収して体積増加する性質を指す。 本発明に おいては、 2 5 °C、 p H 7の水に 5時間浸漬した場合、 体積が 1 . 1 5ひ倍に 膨潤する水膨潤度を有するものが好ましく用いられる。 より好ましい水膨潤度は 1. 2〜30倍であり、 特に好ましい水膨潤度は 1. 3〜20倍である。 On the other hand, the water-swellable modified cellulose is cellulose that has been chemically modified to impart water-swellability. Here, the water swelling property refers to a property of being substantially insoluble in water when introduced into water, but of absorbing water and increasing in volume. In the present invention, those immersed in water at 25 ° C. and pH 7 for 5 hours and having a water swelling degree that swells 1.15 times more preferably are used. More preferable water swelling degree is The water swelling degree is 1.3 to 20 times, particularly preferably 1.3 to 20 times.
変性方法としては、 上記水膨潤度を有し、 かつ医薬品用添加物として許容され るものが得られる方法であればよく、 特に制限はないが、 特にアルキル化、 カル ボキシメチル化、 ヒドロキシアルキル化、 置換あるいは無置換アミノアルキル化、 などの変性手段が挙げられる。 また上記の各種変性手段で得られた変性物を無機 または有機塩に変性したものも本発明の変性セルロースに含まれる。 このような 水膨潤性セルロースの例としては、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム、 クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、 低 置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが好ましく挙げられる。  The modification method may be any method as long as it has the above-mentioned degree of water swelling and is acceptable as a pharmaceutical additive, and is not particularly limited. In particular, alkylation, carboxymethylation, hydroxyalkylation, Modification means such as substituted or unsubstituted aminoalkylation. The modified cellulose obtained by the above-mentioned various modification means modified to an inorganic or organic salt is also included in the modified cellulose of the present invention. Preferred examples of such water-swellable cellulose include carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium cross-carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
ここで、 クロスカルボキシメチルセルロースナトリウムとは、 カルボキシメチ ルセルロースナトリウムの架橋重合物であり、 「Ac— Di— So l」 [商標名、 旭化成工業 （株） 製] などの市販品として容易に入手することができる。  Here, sodium carboxymethylcellulose is a crosslinked polymer of sodium carboxymethylcellulose, and is easily available as a commercial product such as "Ac-Di-SoI" (trade name, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.). be able to.
また、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、 セルロースの水酸基の一部 にプロピレンォキシドを付加してなるヒドロキシブ口ポキシ基の含有量が 5〜2 0重量％程度のものである。 このヒドロキシプロポキシ基の含有量が 5重量％未 満のものでは水膨潤性が充分に付与されないし、 20重量％を超えると水に溶け やすくなり、 本発明の目的が達せられないおそれがある。  The low-substituted hydroxypropylcellulose has a hydroxybutoxy group obtained by adding propylene oxide to a part of the hydroxyl groups of cellulose, and has a content of about 5 to 20% by weight. If the content of the hydroxypropoxy group is less than 5% by weight, water swelling property will not be sufficiently provided, and if it exceeds 20% by weight, it will be easily soluble in water, and the object of the present invention may not be achieved.
本発明の経口製剤においては、 （B) 成分として、 上記結晶セルロースゃ水膨 潤性変性セルロース （以下、 両者を総称して、 水膨潤性セルロース類と称すこと がある。 ） を 1種用いてもよいし、 2種以上組み合わせて用いてもよい。  In the oral preparation of the present invention, as the component (B), one kind of the above-mentioned crystalline cellulose / water-swellable modified cellulose (hereinafter sometimes collectively referred to as water-swellable celluloses) is used. Or two or more of them may be used in combination.
本発明の経口製剤においては、 （A) 成分の GHRPに対し、 上記 （B) 成分 の水膨潤性セルロース類を配合することにより、 下記の効果を奏する。  The oral preparation of the present invention has the following effects by blending the water-swellable cellulose of the component (B) with the GHRP of the component (A).
例えば、 pHl. 2〜6. 8の緩衝液を用いた GHRP (ここでは、 GHRP —2を使用） の溶出試験において、 GHRPに結晶セルロースや水膨潤性変性セ ルロ一スを配合したものは、 水溶性添加物を配合したものに比べて溶出速度が遅 延する傾向がみられる。 これは結晶セルロースや水膨潤性変性セルロースが緩衝 液を吸収して膨潤し、 スラリーを形成するため、 GHRPの緩衝液中への溶出が 抑制されるためであると推察される。 すなわち、 緩やかな攪拌状態では、 スラリ 一中において、 GHRPの濃度が、 比較的長い時間高い状態で保持されると考え られる。 これは、 高分子マトリックス中に薬剤を包埋させ、 強力な徐放効果を与 えるということとは意味が異なり、 スラリーを強く攪拌した場合には、 セル口一 スの拡散とともに、 GHRPもすベて簡単に緩衝液中に溶出する状態、 すなわち、 スラリーが GHRPの高濃度液をその内部に含んで保持している状態にあること を意味する。 このことは、 製剤として経口投与した場合、 消化液を吸収して形成 されるスラリー中の GHRPを、 消化管粘膜に対して局所的に高い濃度で接触さ せることが可能であることを示し、 いわゆる受動輸送による吸収が増加する可能 性を示唆するものである。 For example, in a dissolution test of GHRP (here, GHRP-2 is used) using a buffer solution with a pH of 2 to 6.8, GHRP mixed with crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose is There is a tendency for the dissolution rate to be slower than that in which a water-soluble additive is added. This is presumably because crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose absorbs the buffer solution and swells to form a slurry, thereby suppressing the elution of GHRP into the buffer solution. In other words, it is thought that the GHRP concentration is maintained at a high level for a relatively long time in a slurry under a gentle stirring condition. Can be This is different from embedding the drug in the polymer matrix to give a strong sustained release effect.When the slurry is vigorously stirred, the GHRP is diffused along with the diffusion of the cell opening. In other words, it means that it is easily eluted into the buffer, that is, the slurry is in a state in which a high concentration solution of GHRP is contained and held therein. This indicates that when administered orally as a pharmaceutical preparation, it is possible to bring the GHRP in the slurry formed by absorbing digestive fluid into high-level local contact with the mucosa of the digestive tract, This suggests that absorption by so-called passive transport may increase.
また、 GHRPに、 結晶セルロース、 特にコロイダルタイプ結晶セルロースま たは水膨潤性変性セルロース、 特にカルボキシメチルセルロースを配合したもの は、 タンパク質分解酵素、 特に GHRPを分解しやすいトリプシンやキモトリブ シンの活性至適 pHである pH 7〜8付近の環境で、 GHRPがコロイダルタイ プ結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースとの間に吸着平衡を生じ、 その立体障害によると考えられるタンパク質分解酵素の活性の阻害化傾向が認め られる。 このことから、 本発明の製剤を経口投与した場合、 GHRPがタンパク 分解酵素による分解を受けずに未変化体として消化管内に存在する時間が長くな り、 吸収性が改善されるものと考えられる。 さらに、 水膨潤性変性セルロースが カルボキシルメチルセルロースである場合、 水に分散させると酸性を示すことか ら、 消化管内の pHを酸性側に移動させ、 タンパク質分解酵素の活性を低下させ うることも考えられる。  In addition, GHRP mixed with crystalline cellulose, especially colloidal-type crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose, especially carboxymethylcellulose, has the optimal activity of trypsin and chymotrypsin, which are prone to degrade proteolytic enzymes, especially GHRP. In an environment around pH 7-8, GHRP forms an adsorption equilibrium with colloidal-type crystalline cellulose or carboxymethylcellulose, and there is a tendency to inhibit the activity of proteolytic enzymes, which is thought to be due to steric hindrance. From this, it is considered that when the formulation of the present invention is orally administered, GHRP remains in the gastrointestinal tract as an unchanged form without undergoing degradation by proteolytic enzymes, and the absorbability is improved. . Furthermore, when the water-swellable modified cellulose is carboxymethylcellulose, since it disperses in water, it becomes acidic, so it may shift the pH in the gastrointestinal tract to the acidic side and reduce the activity of proteases. .
本発明の経口製剤においては、 必要に応じ、 かつ製剤の形態に応じて、 さらに D—マンニトール、 キシリ トール、 D—ソルビトール、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ステアリン酸マグネシウム、 夕 ルクおよび軽質無水ケィ酸からなる群より選ばれた少なくとも 1種の添加剤を、 製剤の形態に応じて、 適宜選択して含有させることができる。  In the oral preparation of the present invention, if necessary and depending on the form of the preparation, D-mannitol, xylitol, D-sorbitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, magnesium stearate, sulfuric acid and light anhydrous At least one additive selected from the group consisting of citric acids can be appropriately selected and contained depending on the form of the preparation.
本発明の経口製剤における （A)成分である GHRPと （B) 成分との重量比 は、 製剤の形態に応じて適宜選択すべきであるが、 一般的には 1 ： 1. 5〜20 0、 好ましくは 1 ： 2〜： L 00、 さらに好ましくは 1 ： 3〜50である。  The weight ratio of the component (A) GHRP to the component (B) in the oral preparation of the present invention should be appropriately selected according to the form of the preparation, but is generally 1: 1.5 to 200: 200. , Preferably 1: 2 to: L00, more preferably 1: 3 to 50.
本発明の経口製剤の形態には特に制限はなく、 通常の経口投与剤型、 例えば錠 剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 散剤 （細粒剤） 、 ドライシロップ剤、 シロップ剤、 丸 剤、 懸濁剤、 軟カプセル剤などが可能である。 The form of the oral preparation of the present invention is not particularly limited. Preparations, granules, capsules, powders (fine granules), dry syrups, syrups, pills, suspensions, soft capsules, etc. are possible.
本発明の G H R Pの経口製剤は、 G H R Pに結晶セルロースや水膨潤性変性セ ルロースを配合することにより、 スラリーによる G H R Pの部分的な高濃度領域 が形成され、 かつタンパク質分解酵素による分解を遅延させ、 特に水膨潤性変性 セルロースがカルボキシメチルセルロースの場合、 それ自体が酸性を示すことか ら、 タンパク質分解酵素の活性を低下させ、 その結果、 G H R Pのタンパク質分 解酵素による分解が抑制され、 吸収性が改善される。  In the oral preparation of GHRP of the present invention, by mixing microcrystalline cellulose and water-swellable modified cellulose with GHRP, a partial high concentration region of GHRP by the slurry is formed, and the degradation by proteolytic enzymes is delayed, In particular, when the water-swellable modified cellulose is carboxymethylcellulose, since it itself is acidic, the activity of the protease is reduced, and as a result, the degradation of GHRP by the protease is suppressed and the absorbability is improved. Is done.
また、 これらの水膨潤性セルロース類と G H R Pに対して化学的に安定な添加 物を用いることで、 化学的に安定性の高い G H R Pの経口製剤を供することが可 能であり、 かつ一般的な経口製剤に求められる、 流通期間をも考慮した室温保存 で、 3年間の有効期限は確保できると考えられる。  In addition, by using these water-swellable celluloses and additives chemically stable to GHRP, it is possible to provide an oral preparation of GHRP with high chemical stability, and It is considered that a three-year expiration date can be secured by storing at room temperature, which is required for oral preparations and taking into account the distribution period.
次に、 本発明を実施例および試験例によってさらに詳細に説明するが、 本発明 は、 これらの例に限定されるものではない。  Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples.
なお、 使用した材料のメーカ一や商品名 （規格） を下記の表 1に示す。  Table 1 below shows the manufacturers and trade names (standards) of the materials used.
(以下余白） (Hereinafter the margin)
メーカ一 商品名 （規格） Manufacturer 1 Product name (Standard)
/丄 1 \ _つ_i门uノつ 》 Jしv々へ プノ ？ϊ¾曰曰 他ィ hf#T ;) ノ ！^ノレ J し i JN  / 丄 1 \ ____ i 门 u ノ >> J and v Puno? ϊ¾ Says other hf # T;) ノ! ^ Nore J and i JN
セルロース  Cellulose
(2) 結晶セルロース 旭化成工業 (株） アビセル PH— 10 1，  (2) Crystalline cellulose Asahi Chemical Industry Co., Ltd. Avicel PH-101,
- 30 1  -30 1
(3) カルボキシメチルセル 五徳薬品 (株） NS 300  (3) Carboxymethyl Cell Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd. NS 300
口一ス  Mouth
(4) カルボキシメチルセル 五徳薬品 (株） E CG505  (4) Carboxymethyl Cell Gotoku Yakuhin E CG505
ロース ·カルシウム  Loin calcium
(5) 低置換ヒドロキシプロ 信越化学 (株） LH- 11(ヒドロキシプロピル ビルセルロース 基含量： 10.0〜13.0重量％、 粒度： 149 mパス 98重量％、 粒度： 177 mオン 0.6重量％) (5) Low-substituted hydroxypro Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. LH-11 (hydroxypropyl virucellulose group content: 10.0-13.0 wt%, particle size: 149 m pass 98 wt%, particle size: 177 mon 0.6 wt%)
J-* n 丄丄 u^ ノノ U L_ノレ 基含量： 10.0〜13.0重量％、 粒度： 74〃mパス 90重量％、 粒度： 105〃111オン 1.0重量％) ι_ k Γ Γ t—7 I ヽノ、ノ "ノ° Π UJ L_ノ 1しレ 日本ソ一ダ (株） HP C (ヒドロキシプロピルJ- * n 丄 丄 u ^ Nono UL_N Group content: 10.0-13.0% by weight, Particle size: 74〃m Pass 90% by weight, Particle size: 105〃111 on 1.0% by weight) ι_ k Γ Γ t—7 I J ノ 、 ノ "ノ ° Π UJ L_ ノ 1 し Nippon Soda Co., Ltd. HP C (Hydroxypropyl
* ノレ U 基含量： 58.4〜77.5%) * Nore U group content: 58.4-77.5%)
(η ί\ ) し k r ru~f-七^、ノ、ノプノ 门i し。ノ）しレ 信越化学 (株） J C一 5  (η ί \) k r ru ~ f-seven ^, no, nopno 门 i. No) Shire Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. J C-1 5
フ ノレ ノレ u™人 U nore no u u people
Q ) L) X 一 P ノレ 協和醌酵 (株） i  Q) L) X-I P Nore Kyowa Hakko Co., Ltd. i
Q \ SI  Q \ SI
\^) 乳 DMV (株） Pharma t o s e ιυ)日裙 三井製糖 (株） \ ^) Milk DMV Co., Ltd. Pharma t o s e ιυ) Nichitsu Mitsui Sugar Co., Ltd.
丄丄1 々ノ；しレ々ノ 勝光山鉱山 (株） タルク H J  丄 丄 1 ノ ノ ・ し れ 々 ノ Katsumiyama Mine Co., Ltd. Talc H J
(12)ステアリン酸 純正化学 (株）  (12) Stearic acid Junsei Chemical Co., Ltd.
(13)塩化ナトリウム 和光純薬 (株）  (13) Sodium chloride Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
(14)メ夕クリル酸ポリマー レ-ム'ファ-ム (株） オイ ドラギッ ド  (14) Meiacrylic acid polymer, Lam 'Farm Co., Ltd. Oy Dragid
(15)マクロゴール 6000 日本油脂 (株）  (15) Macrogol 6000 Nippon Oil & Fats Co., Ltd.
(16)軽質無水ケィ酸 日本ァエロジル  (16) Light Ca-anhydride Nippon Aerosil
(17)アスパルテーム 味の素 (株） パルスイートダイエツト (17) Aspartame Ajinomoto Co., Ltd. Pal Sweet Diet
(18)クェン酸 純正化学 (株） 実施例 1 (18) Cunic acid Junsei Chemical Co., Ltd. Example 1
顆粒剤処方 （ 100 Omg中）  Granule formulation (in 100 Omg)
GHRP- 2 10 mg  GHRP-2 10 mg
コロイダルタイプ結晶セルロース 400 mg  Colloidal type crystalline cellulose 400 mg
マンニトール 574 mg  Mannitol 574 mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース ― 16 mg  Hydroxypropyl cellulose-16 mg
計 1000 mg  1000 mg in total
GHRP— 2 10 g、 コロイダルタイプ結晶セルロース 400 gおよびマン 二トール 574 gを攪拌造粒機により混合し、 混合末を得た。 別に、 ヒドロキシ プロピルセルロース 1 6 gをイソプロパノール 20 Omlに溶解して液状結合剤 とした。  10 g of GHRP-2, 400 g of colloidal type crystalline cellulose and 574 g of mannitol were mixed by a stirring granulator to obtain a mixed powder. Separately, 16 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 20 ml of isopropanol to obtain a liquid binder.
混合末に液状結合剤を添加し、 練合を行い、 0. 8 mm孔径のスクリーンをセ ットした押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 12メッシュおよび 42メッシュの篩を用いて篩別し、 顆粒剤を得た。  A liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen having a hole diameter of 0.8 mm. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture was sieved using 12-mesh and 42-mesh sieves to obtain granules.
比較例 1 Comparative Example 1
顆粒剤処方 （ 100 Omg中）  Granule formulation (in 100 Omg)
GHRP- 2 10 mg  GHRP-2 10 mg
マンニトール 974 mg  Mannitol 974 mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース 16 mg  Hydroxypropyl cellulose 16 mg
計 1000 mg  1000 mg in total
GHRP— 2 1 O gおよびマンニトール 974 gを攪拌造粒機により混合し、 混合末を得た。 別に、 ヒドロキシプロピルセルロース 16 gをイソプロパノール 20 Omlに溶かして液状結合剤とした。  GHRP-21 Og and 974 g of mannitol were mixed with a stirring granulator to obtain a mixed powder. Separately, 16 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 20 ml of isopropanol to obtain a liquid binder.
混合末に液状結合剤を添加し、 練合を行い、 0. 8mm孔怪のスクリーンをセ ッ 卜した押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 12メッシュおよび 42メッシュの篩を用いて篩別し、 顆粒剤を得た （以下、 対 照 1と称す） 。  A liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen with a 0.8 mm hole. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture was sieved using 12-mesh and 42-mesh sieves to obtain granules (hereinafter, referred to as reference 1).
実施例 2 Example 2
錠剤処方 （ 1錠中） GHRP - 2 1 1 mg Tablet prescription (1 tablet) GHRP-2 1 1 mg
結晶セルロース 12 1 mg  Microcrystalline cellulose 12 1 mg
乳糖 20 mg  Lactose 20 mg
タルク 6 mg  Talc 6 mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20 mg  Low-substituted hydroxypropylcellulose 20 mg
ステアリン酸マグネシウム ― 2 mg  Magnesium stearate-2 mg
計 180 mg  180 mg in total
GHRP- 2 1. 1 g 結晶セルロース （アビセル PH— 30 1) 12. 1 g、 乳糖 2 g、 タルク 0. 6 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (LH- 1 1 ) 2 gを乳鉢を用いて混合し、 更にステアリン酸マグネシウム 0. 2 gを添加して混合して混合末を得た。  GHRP-2 1.1 g Microcrystalline cellulose (Avicel PH-30 1) 12.1 g, lactose 2 g, talc 0.6 g and low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-11) 2 g in a mortar After mixing, 0.2 g of magnesium stearate was further added and mixed to obtain a mixed powder.
上記混合末を直径 8. 0 mmの臼および碁石型の杵をセットした成形機で 1錠 18 Omgとなるように圧縮成形し、 錠剤を得た。  The above-mentioned mixed powder was compression-molded to a tablet of 18 Omg with a molding machine in which a mortar having a diameter of 8.0 mm and a goishi-shaped punch were set to obtain tablets.
実施例 3 Example 3
散剤処方 （ 100 Omg中）  Powder formulation (in 100 mg)
GHRP- 2 1 1  GHRP- 2 1 1
コロイダルタイプ結晶セルロース 400 mg  Colloidal type crystalline cellulose 400 mg
白糖 100 mg  White sugar 100 mg
アスパルテーム 40 mg  Aspartame 40 mg
D—マンニトール 387 mg  D—mannitol 387 mg
ヒ ドロキシプロビルセルロース 12 mg  Hydroxypropyl cellulose 12 mg
クェン酸 40 mg  Cuenoic acid 40 mg
塩化ナトリウム _ ― 10  Sodium chloride _ ― 10
計 1000 mg  1000 mg in total
GHRP- 2 1. 1 g、 コロイダルタイプ結晶セルロース 40 g、 白糖 10 g、 アスパルテーム 4 g、 D—マンニトール 38. 7 g、 クェン酸 4 gおよび塩 化ナトリウム 1 gを攪拌造粒機により混合末とした。 別にヒドロキシプロピルセ ルロース 1. 2 gをイソプロパノール 4 Omlに溶かし、 液状結合剤とした。 混合末に液状結合剤を添加し、 造粒を行い、 50°Cで 3時間乾燥した後、 42 メッシュの篩を用いて篩過し、 散剤を得た。 GHRP-2.1 g, colloidal crystalline cellulose 40 g, sucrose 10 g, aspartame 4 g, D-mannitol 38.7 g, citrate 4 g and sodium chloride 1 g were mixed with a mixing granulator using a stirring granulator. did. Separately, 1.2 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 4 Oml of isopropanol to obtain a liquid binder. Add a liquid binder to the mixed powder, granulate and dry at 50 ° C for 3 hours. The mixture was sieved using a mesh sieve to obtain a powder.
実施例 4 Example 4
顆粒剤処方 （ 1 00 Omg中）  Granule formulation (in 100 mg)
GHRP- 2 1 1 mg 乳糖 84 1 7 mg カルボキシメチルセルロース 45 7 mg ヒドロキシプロビルセルロース 18 3 mg メタクリル酸コポリマー 60 7 mg ヒドロキシプロビルメチルセルロース 6 8 mg マクロゴール 6000 3 mg ステアリン酸マグネシウム 4 —5 m  GHRP- 2 1 1 mg Lactose 84 1 7 mg Carboxymethyl cellulose 45 7 mg Hydroxypropyl cellulose 18 3 mg Methacrylic acid copolymer 60 7 mg Hydroxypropyl methylcellulose 6 8 mg Macrogol 6000 3 mg Magnesium stearate 4 —5 m
計 1000 mg  1000 mg in total
GHRP— 2 1 2. 2 g、 乳糖 92 1. 8 gおよびカルボキシメチルセル口 ース 50 gを攪拌造粒機により混合末とした。 別にヒドロキシプロピルセル口一 ス 20 gをィソプロパノール 20 Omlに溶かし、 液状結合剤とした。  GHRP—21.2 g, lactose 921.8 g and carboxymethylcellulose 50 g were mixed into a powder mixture using a stirring granulator. Separately, 20 g of hydroxypropyl cell mouth was dissolved in 20 Oml of isopropanol to obtain a liquid binder.
混合末に液状結合剤を添加し、 練合を行い、 0. 8mm孔径のスクリーンをセ ットした押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 16メッシュおよび 30メッシュの篩を用いて篩別し、 顆粒を得た。  A liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen having a 0.8 mm hole diameter. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture was sieved using 16-mesh and 30-mesh sieves to obtain granules.
顆粒 80 gに対しメタクリル酸コポリマー 6. 63 g：、 ヒドロキシプロピルメ チルセルロース 0. 74 g、 マクロゴール 6000 1. 23 gおよびステアリ ン酸マグネシウム 0. 49 gを水 20重量％およびエタノール 80重量％の混液 93mlに溶かし皮膜剤液とし、 流動層コ一ティン装置を用いて皮膜を施した。 比較例 2  6.63 g of methacrylic acid copolymer per 80 g of granules: 0.74 g of hydroxypropylmethylcellulose, 1.23 g of macrogol 6000 and 0.49 g of magnesium stearate, 20% by weight of water and 80% by weight of ethanol Was dissolved in 93 ml of a mixed solution of the above to prepare a film agent solution, and a film was formed using a fluidized bed coating apparatus. Comparative Example 2
カプセル剤処方 （ 100 Omg中）  Capsule formulation (in 100 mg)
GHRP- 2 1 1 mg  GHRP- 2 1 1 mg
乳糖 189 mg  Lactose 189 mg
計 200 mg  200 mg in total
GHRP— 2 0. 22 gおよび乳糖 3. 779 gを乳鉢を用いて均一に混合 し、 混合末を得た。 混合末 0. 2 （0111^ ー2含量1 1111 ) を 1号サイズ のゼラチンカプセルに充填し、 カプセル剤とした （以下、 対照 3と称す） 実施例 5 0.22 g of GHRP-2 and 3.779 g of lactose were uniformly mixed using a mortar to obtain a mixed powder. Mixed powder 0.2 (0111 ^ -2 content 1 1111) No. 1 size Example 5: Filled into gelatin capsules and made into capsules (hereinafter referred to as Control 3)
錠剤処方 （ 1錠中）  Tablet prescription (1 tablet)
GHRP- 2 20  GHRP- 2 20
結晶セルロース 60 mg  60 mg crystalline cellulose
D—マンニトール 68 4 mg タルク 6 mg カルボキシメチルセルロース 17 5 mg ヒドロキシプロピルセルロース 1 6 mg ステアリン酸マグネシウム —1 _8 _ mg^  D-mannitol 68 4 mg talc 6 mg carboxymethylcellulose 175 mg hydroxypropylcellulose 16 mg magnesium stearate —1 _8 _ mg ^
計 175. 3 mg  175.3 mg in total
GHRP- 2 20 g、 結晶セルロース （アビセル PH— 30) 60 g、 D— マンニトール 68. 4g、 タルク 6 gおよびカルボキシメチルセルロース 17. GHRP-2 2 g, microcrystalline cellulose (Avicel PH-30) 60 g, D-mannitol 68.4 g, talc 6 g and carboxymethylcellulose 17.
5 gを攪拌造粒機により混合末とした。 別にヒドロキシプロピルセルロース 1.5 g of the powder was mixed with a stirring granulator. Separately, hydroxypropyl cellulose 1.
6 gをエタノール 50mlに溶解し、 液状結合剤とした。 6 g was dissolved in 50 ml of ethanol to obtain a liquid binder.
混合末に液状結合剤を添加し、 造粒を行い顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾 燥した後、 42メッシュの篩を用いて篩過し、 滑沢剤としてステアリン酸マグネ シゥム 1. 8 gを添加し、 ポリ袋を用いて混合した。  A liquid binder was added to the mixed powder, and the mixture was granulated to produce granules. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture was sieved using a 42-mesh sieve, and 1.8 g of magnesium stearate was added as a lubricant, followed by mixing using a plastic bag.
上記混合末を直径 7. 5 mmの臼および碁石型の杵をセットした成形機で 1錠 One tablet of the above mixed powder with a molding machine set with a 7.5 mm diameter mortar and a goishi type punch.
175. 3mgとなるように圧縮成形し、 錠剤を得た。 It was compression-molded to 175.3 mg to give tablets.
実施例 6 Example 6
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 78重量％およびプロピレングリコール 22重量％から成る混合末を、 水 90重量％およびイソプロパノール 10重量％ の混液に溶解して皮膜剤液とし、 実施例 5の錠剤に対し 1. 5重量％に相当する 皮膜をコ一ティング装置を用いて施し、 フィルムコーティング錠を得た。  A mixed powder composed of 78% by weight of hydroxypropyl methylcellulose and 22% by weight of propylene glycol was dissolved in a mixture of 90% by weight of water and 10% by weight of isopropanol to form a film agent solution. A film corresponding to was applied using a coating device to obtain a film-coated tablet.
実施例 7 Example 7
顆粒剤処方 （ 100 Omg中）  Granule formulation (in 100 Omg)
GHRP- 2 20 mg  GHRP- 2 20 mg
コロイダルタイプ結晶セルロース 50 mg D—マンニトール 909 mg ヒ ドロキシプロビルセルロース 16 mg Colloidal type crystalline cellulose 50 mg D—mannitol 909 mg hydroxypropyl cellulose 16 mg
軽質無水ケィ酸 5 mg  Light caffeic anhydride 5 mg
計 1000 mg  1000 mg in total
GHRP- 2 20 g、 コロイダルタイプ結晶セルロース （アビセル RC 59 1NF) 50 gおよび D—マンニトール 909 gを攪拌造粒機により混合末とし た。 別にヒ ドロキシプロピルセルロース 16 gをィソプロパノール 200mlに 溶解し、 液状結合剤とした。  20 g of GHRP-2, 50 g of colloidal type crystalline cellulose (Avicel RC591NF) and 909 g of D-mannitol were mixed into a mixed powder by a stirring granulator. Separately, 16 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 200 ml of isopropanol to obtain a liquid binder.
混合末に液状結合剤を添加し、 練合を行い、 0. 8mm孔径のスクリーンをセ ットした押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 12メッシュおよび 42メッシュの篩を用いて篩別し、 凝集防止剤として軽質無 水ケィ酸 5重量％に相当する量を添加し、 ポリ袋中で混合し顆粒剤を得た。  A liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen having a 0.8 mm hole diameter. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture is sieved using a 12-mesh and a 42-mesh sieve, and an amount equivalent to 5% by weight of light anhydrous silica is added as an anti-agglomeration agent and mixed in a plastic bag. Granules were obtained.
実施例 8 Example 8
散剤処方 （100 Omg中）  Powder formulation (in 100 mg)
GHRP- 2 20 mg  GHRP- 2 20 mg
コロイダルタイプ結晶セルロース 400 mg  Colloidal type crystalline cellulose 400 mg
D—マンニトール 567 mg  D—mannitol 567 mg
ヒ ドロキシプロビルセルロース 8 mg  Hydroxypropyl cellulose 8 mg
軽質無水ケィ酸 ― 5 mg  Light caffeic anhydride-5 mg
計 1000 m g  1000 mg in total
GHRP- 2 20 コロイダルタイプ結晶セルロース （アビセル RC 59 GHRP- 20 Colloidal type crystalline cellulose (Avicel RC 59
1NF) 400 gおよび D—マンニトール 567 gを攪拌造粒機により混合末と した。 別にヒ ドロキシプロビルセルロース 8 gをィソプロパノール 10 Omlに 溶解し、 液状結合剤とした。 400 g of (1NF) and 567 g of D-mannitol were mixed into a mixed powder using a stirring granulator. Separately, 8 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 10 Oml of isopropanol to obtain a liquid binder.
混合末に液状結合剤を添加し、 造粒を行い、 50°Cで 3時間乾燥した後、 42 メッシュの篩を用いて篩過し、 凝集防止剤として軽質無水ケィ酸を 0. 5重量％ に相当する量を添加し、 ポリ袋中で混合し散剤を得た。  A liquid binder is added to the mixed powder, granulated, dried at 50 ° C for 3 hours, and then sieved using a 42-mesh sieve. Was added and mixed in a plastic bag to obtain a powder.
実施例 9 Example 9
顆粒剤処方 （100 Omg中） GHRP - 2 10 mg カルボキシメチルセルロース 30 mg Granule formulation (in 100 Omg) GHRP-2 10 mg carboxymethyl cellulose 30 mg
ヒドロキシプロビルセルロース 16 mg  Hydroxypropyl cellulose 16 mg
マンニトール 894 mg  Mannitol 894 mg
アスパルテーム 45 mg  Aspartame 45 mg
軟質無水ケィ酸 5 mg  5 mg soft soft anhydride
計 1000 m g  1000 mg in total
GHRP— 2 10 g、 カルボキシメチルセルロース 30g、 マンニトール 8 94 gおよびアスパルテーム 45 gを攪拌造粒機により混合末とした。 別に、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 16 gをィソプロピルアルコール 200mlに溶解 し、 液状結合剤とした。  10 g of GHRP-2, 30 g of carboxymethylcellulose, 894 g of mannitol and 45 g of aspartame were mixed into a powder mixture with a stirring granulator. Separately, 16 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 200 ml of isopropyl alcohol to obtain a liquid binder.
混合末に液状結合剤を添加し、 練合を行い、 0. 8mm孔径のスクリーンをセ ットした押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 12メッシュおよび 42メッシュの篩を用いて篩別し、 凝集防止剤として軟質無 水ケィ酸 5重量％に相当する量を添加し、 ポリ袋中で混合し顆粒剤とした。  A liquid binder was added to the mixed powder, kneaded, and granules were produced using an extrusion granulator equipped with a screen having a 0.8 mm hole diameter. After drying at 50 ° C for 3 hours, the mixture is sieved using a 12-mesh and a 42-mesh sieve, and an amount equivalent to 5% by weight of soft anhydrous calcium acid is added as an anti-agglomeration agent and mixed in a plastic bag. Granules were prepared.
実施例 10 Example 10
GHRP— ロース懸濁剤  GHRP— Loose Suspension
GHRP- 2 0. 1 mg  GHRP- 2 0.1 mg
カルボキシメチルセルロース 10 mg  Carboxymethyl cellulose 10 mg
水 1 ml  1 ml of water
GHRP— 2 0. 1 mgを水 1 mlに溶かしたのち、 カルボキシメチルセル ロース 1 Omgを加えて懸濁させ、 懸濁剤とした。  After dissolving 0.1 mg of GHRP-2 in 1 ml of water, 1 Omg of carboxymethyl cellulose was added and suspended to prepare a suspending agent.
実施例 11 Example 11
GHRP— 2/コロイダルタイプ結晶セルロース懸濁剤  GHRP-2 / colloidal type microcrystalline cellulose suspension
GHRP- 2 0. 1 mg  GHRP- 2 0.1 mg
コロイダルタイプ結晶セルロース 10 mg  Colloidal type crystalline cellulose 10 mg
水 1 ml  1 ml of water
GHRP- 2 0. lmgを水 lmlに溶かしたのち、 コロイダルタイプ結晶 セルロース 1 Omgを加えて懸濁させ、 懸濁剤とした。 実施例 12 After dissolving 0.1 mg of GHRP- 20 in 1 ml of water, 1 Omg of colloidal type crystalline cellulose was added and suspended to prepare a suspending agent. Example 12
GHRP-2 Z結晶セル口ース懸濁剤  GHRP-2 Z crystal cell mouth suspension
GHRP- 2 0. 1 mg  GHRP- 2 0.1 mg
結晶セルロース 10 mg  Microcrystalline cellulose 10 mg
水 1 ml  1 ml of water
GHRP-2 0. 1 mgを水 1 mlに溶かしたのち、 結晶セルロース （アビ セル PH— 301) 1 Omgを加えて懸濁させ、 懸濁剤とした。  After dissolving 0.1 mg of GHRP-2 in 1 ml of water, 1 Omg of crystalline cellulose (Avicel PH-301) was added and suspended to prepare a suspending agent.
比較例 3 Comparative Example 3
GHRP— 2水溶液  GHRP-2 aqueous solution
GHRP 2 0. 1 mg  GHRP 2 0.1 mg
水 1 ml  1 ml of water
GHRP-2 0 lmgを水 lmlに溶かした （対照 2) 。  0 lmg of GHRP-20 was dissolved in 1 ml of water (control 2).
実施例 13 Example 13
GHRP - 'ース懸濁剤  GHRP-'suspending agent
GHRP-2 0 1 mg  GHRP-2 0 1 mg
カルボキシメチルセルロース 0 3 mg  Carboxymethyl cellulose 0 3 mg
水 0 1 mg  Water 0 1 mg
カルボキシメチルセルロース 0. 3mgに 0 1重量％GHRP 2水溶液 0. lmlを加えて懸濁させ、 懸濁剤とした。  To 0.3 mg of carboxymethylcellulose, 0.1 ml of a 0.1% by weight aqueous solution of GHRP2 was added and suspended to prepare a suspending agent.
実施例 14 Example 14
GHRP— 2/カルボキシメチルセルロースカルシウム懸濁剤  GHRP-2 / Carboxymethylcellulose calcium suspension
GHRP- 2 0. 1 mg  GHRP- 2 0.1 mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 0. 3 mg  Carboxymethylcellulose calcium 0.3 mg
水 0. 1 mg  Water 0.1 mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 0. 3mgに 0. 1重量％GHRP 2水溶液 0. lmlを加えて懸濁させ、 懸濁剤とした。  To 0.3 mg of carboxymethylcellulose calcium was added 0.1 ml of a 0.1% by weight aqueous solution of GHRP2 to suspend the mixture, thereby preparing a suspending agent.
実施例 15  Example 15
GHRP— 2/コロイダルタイプ結晶セルロース懸濁剤  GHRP-2 / colloidal type microcrystalline cellulose suspension
GHRP - 2 0. 1 mg コロイダルタイプ結晶セルロース 2 0 rag 水 0 1 mg GHRP-2 0.1 mg Colloidal type crystalline cellulose 20 rag water 0 1 mg
コロイダルタイプ結晶セルロース 2. Omgに 0 1重量％ GHRP— 2水溶 液 0. 1mlを加えて懸濁させ、 懸濁剤とした。  Colloidal type microcrystalline cellulose 2. 0.1 mg of GHRP-2 aqueous solution (0.1 ml) was added to Omg and suspended to prepare a suspending agent.
実施例 16 Example 16
GHRP-2 /結晶セル口ース懸濁剤  GHRP-2 / crystal cell mouth suspension
GHRP- 2 mg  GHRP- 2 mg
結晶セルロース 6 mg  Crystalline cellulose 6 mg
水 1 mg  1 mg of water
結晶セルロース 0. 6mgに 0. 重量％GHRP— 2水溶液 0. 1mlを加 えて懸濁させ、 懸濁剤とした。  A 0.1% by weight aqueous solution of GHRP-2 (0.1 ml) was added to 0.6 mg of crystalline cellulose and suspended to prepare a suspending agent.
実施例 1 Ί Example 1
GHRP - 2ノ賦型剤混合物  GHRP-2 excipient mixture
GHRP- 2水溶液 2. 5 又は 5 ml  GHRP-2 aqueous solution 2.5 or 5 ml
(GHRP— 2を 10又は 2 Omg) アスパルテーム 45 mg  (GHRP-2 10 or 2 Omg) Aspartame 45 mg
D—マンニトール 894 mg  D—mannitol 894 mg
カルボキシメチルセルロース 30 mg  Carboxymethyl cellulose 30 mg
ヒドロキシメチルセルロース 16 mg  Hydroxymethyl cellulose 16 mg
軽質無水ケィ酸 5 mg  Light caffeic anhydride 5 mg
アスパルテーム 45mg、 D—マン- トール 894mg、 ヒドロキシメチルセ ルロース 16mg、 軽質無水ケィ酸 5mg、 カルボキシメチルセルロース 30 m gおよび 0. 4重量％GHRP— 2水溶液 2. 5又は 5ml (GHRP— 2を 1 0又は 2 Omg) を混合し、 GHRP— 2/賦型剤混合物とした。  Aspartame 45 mg, D-mantol 894 mg, hydroxymethylcellulose 16 mg, light caffeic anhydride 5 mg, carboxymethylcellulose 30 mg and 0.4% by weight GHRP-2 aqueous solution 2.5 or 5 ml (GHRP-2 10 or 2 Omg) to give a GHRP-2 / excipient mixture.
実施例 18 Example 18
GHRP— 2/賦型剤混合物 （固形分 1, 00 Omg中）  GHRP-2 / excipient mixture (solid content in 1,00 Omg)
GHRP— 2水溶液 2. 5 ml (GHR P— 2を 10 mg ) カルボキシメチルセルロース 10〜 90 mg 一賦型剤混合末 900〜980 mg 計 1000 mg アスパルテーム 0. 936 g、 D—マンニト一ル 18. 628 g、 ヒドロキシ メチルセルロース 16. 6g、 軽質無水ケィ酸 5. 2 gを乳鉢を用いて混合し、 賦型剤混合末とした。 この賦型剤混合末 900〜980mg、 カルポキシメチル セルロース 10〜9 Omgおよび 0. 4重量％GHRP— 2水溶液 2. 5ml (GHRP— 2を 1 Omg) を混合して、 GHRP— 2/賦型剤混合物とした。 実施例 19 GHRP-2 aqueous solution 2.5 ml (GHR P-2 10 mg) Carboxymethylcellulose 10-90 mg Single excipient mixed powder 900-980 mg A total of 1000 mg of aspartame, 0.936 g of D-mannitol, 18.628 g of hydroxymethylcellulose, 16.6 g of hydroxymethylcellulose, and 5.2 g of light caffeic anhydride were mixed using a mortar to obtain a mixed powder of the excipient. 900-980 mg of this excipient mixed powder, 10-9 Omg of carboxymethylcellulose and 2.5 ml of 0.4% by weight GHRP-2 aqueous solution (1 Omg of GHRP-2) were mixed to give GHRP-2 / immobilization. Agent mixture. Example 19
GHRP— 2/賦型剤混合物 （固形分 1， 00 Omg中）  GHRP-2 / excipient mixture (solid content in 1,00 Omg)
GHRP- 2水溶液 5. Oml (GHRP— 2を 20mg) カルボキシメチルセルロース 10〜 90 mg  GHRP-2 aqueous solution 5. Oml (GHRP-2 20mg) Carboxymethylcellulose 10 ~ 90mg
賦型剤混合末 900〜Θ 80 mg  Excipient mixed powder 900 ~ Θ 80 mg
計 1000 m g アスパルテーム 0. 936 g、 D—マンニトール 18. 628 g、 ヒドロキシ メチルセルロース 16. 6g、 軽質無水ケィ酸 5. 2 gを乳鉢を用いて混合し、 賦型剤混合末とした。 この賦型剤混合末 900〜98 Omg、 カルボキシメチル セルロース 10〜9 Omgおよび 0. 4重量％GHRP— 2水溶液 5. Oml (GHRP— 2を 2 Omg) を混合して、 GHR P— 2 /賦型剤混合物とした。 次に、 試験例により、 本発明の効果につき詳細に説明する。  A total of 1000 mg aspartame (0.936 g), D-mannitol (18.628 g), hydroxymethylcellulose (16.6 g), and light anhydrous silicic acid (5.2 g) were mixed in a mortar to give a mixed excipient powder. The excipient mixture powder 900-98 Omg, carboxymethyl cellulose 10-9 Omg and 0.4 wt% GHRP-2 aqueous solution 5. Oml (GHRP-2 2 Omg) are mixed to give GHR P-2 / A mold mixture was obtained. Next, the effects of the present invention will be described in detail with reference to test examples.
試験例 1 Test example 1
実施例 1および比較例 1 (対照 1) の顆粒剤各 l g (各々 GHRP— 2 10 mg含有） にっき、 pHl. 2の緩衝液 （日本薬局方、 第 1液） を試験液とし、 パドル法 （50rpm) により、 溶出試験を実施した。 結果を表 2に示す。  The lg of each of the granules of Example 1 and Comparative Example 1 (Control 1) (containing 10 mg of GHRP-2 each) was used as a test solution, and a buffer solution of pH 1.2 (Japanese Pharmacopoeia, 1st solution) was used as a test solution. (50 rpm). Table 2 shows the results.
(以下余白） 表 2 (Hereinafter the margin) Table 2
Figure imgf000021_0001
比較例 1 (対照 1) の製剤では約 4分程度で溶出が完了 （溶出率 100%) し たが、 実施例 1の製剤では 4分後で 64 %、 20分でも 85%程度の溶出率であ り、 コロイダルタイプ結晶セルロースがフラスコの底で円錐状のスラリ一を形成 しながら回転していた。 このスラリーの中では GHRP— 2が試験液中への拡散 を抑制され、 濃度の高い状態で存在していると考えられる。
Figure imgf000021_0001
The dissolution of the preparation of Comparative Example 1 (Control 1) was completed in about 4 minutes (dissolution rate: 100%), but the preparation of Example 1 had a dissolution rate of 64% after 4 minutes and about 85% even in 20 minutes. The colloidal crystalline cellulose was rotating while forming a conical slurry at the bottom of the flask. In this slurry, GHRP-2 is considered to be present in a highly concentrated state with its diffusion into the test solution suppressed.
このことは液中でスラリーを形成する結晶セルロースまたは水膨潤性変性セル ロースと GHRP— 2を合わせて経口投与した場合、 消化管粘膜に対し GHRP - 2の高濃度の水溶液を接触させるのと同様の状態となり、 G H R Ρ— 2の吸収 が改善される可能性を示唆するものである。  This is similar to contacting a high concentration aqueous solution of GHRP-2 to the gastrointestinal mucosa when oral administration of GHRP-2 combined with crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose that forms a slurry in the liquid. This suggests that the absorption of GHR II-2 may be improved.
試験例 2 Test example 2
実施例 13〜16の組成からなる GHRP— 2を含むセルロース類懸濁剤と、 GHRP— 2の水溶液 （比較例 3) におけるタンパク分解酵素に対する GHRP 一 2の安定性を評価した。  The stability of GHRP-12 against proteolytic enzymes in a cellulose suspension containing GHRP-2 having the compositions of Examples 13 to 16 and an aqueous solution of GHRP-2 (Comparative Example 3) was evaluated.
実施例 13〜： L 6の懸濁剤と比較例 3の水溶液に p H 8. 0のトリス塩酸緩衝 液 80 1を加え、 更にトリプシンを溶かしたトリス塩酸緩衝液 20 1 (20 単位） を加え、 37°Cで反応させ 0. 5， 1および 2時間後に 10重量％TCA (トリクロロ酢酸） 水溶液を加えて酵素反応を停止させた。 塩酸/塩化ナトリウ ム水溶液 0. 9 mlを加え、 水不溶性のセルロース類に吸着した G HHP— 2を 脱着させ、 沈殿を遠心分離後、 上清 0 ·. 65 m 1に内標準溶液 50 1および高 速液体クロマトグラフィ一用移動相 100 1を加え試料溶液とした。 別に凍結 保存の標準品水溶液 （ lmg/ lml) 50 1をとり、 内標準溶液 50 zlを 加え、 更に高速液体クロマトグラフィー用移動相 700 1を加えて標準溶液と した。 Example 13-: To the suspension of L6 and the aqueous solution of Comparative Example 3 were added Tris-HCl buffer 801, pH 8.0, and Tris-HCl buffer 201 (20 units) in which trypsin was dissolved. After 0.5, 1, and 2 hours, an aqueous 10% by weight aqueous solution of TCA (trichloroacetic acid) was added to stop the enzyme reaction. Hydrochloric acid / sodium chloride 0.9 mL of aqueous solution was added to desorb GHHP-2 adsorbed on water-insoluble cellulose, and the precipitate was centrifuged. The mobile phase 100 1 was added to prepare a sample solution. Separately, 501 of an aqueous solution (lmg / lml) of a cryopreserved standard product was taken, 50 zl of an internal standard solution was added, and a mobile phase 7001 for high performance liquid chromatography was further added to make a standard solution.
試料溶液および標準溶液につき高速液体クロマトグラフィーを用いて残存する GHRP— 2量を求めた。  The amount of remaining GHRP-2 in the sample solution and the standard solution was determined using high performance liquid chromatography.
なお、 高速液体クロマトグラフィーによる測定は、 下記の条件によって行った 高速液体クロマトグラフィー装置： LC— 6 Aおよび LC— 1 OA (島津製作 所）  High-performance liquid chromatography was performed under the following conditions: High-performance liquid chromatography equipment: LC-6A and LC-1OA (Shimadzu Corporation)
検出器： SPD— 6 Aおよび SPD— 1 OA (島津製作所）  Detector: SPD—6 A and SPD—1 OA (Shimadzu Corporation)
測定カラム ： Cosmosil AR (OD S) 4. 5 mmx 25 cm (ナカライテツ ク製）  Measurement column: Cosmosil AR (ODS) 4.5 mm x 25 cm (Nakarai Tec)
移動相：ァセトニトリル '水混液 · トリフロル酢酸 （15 : 5 : 0. 01) 試料溶解液：反応停止液を遠心分離し、 上清を用いて調製した。  Mobile phase: acetonitrile 'water mixture · trifluoroacetic acid (15: 5: 0.01) Sample lysis solution: The reaction stop solution was centrifuged and prepared using the supernatant.
内標準溶液： p—ヒドロキシ安息香酸プロピルの移動相液 （ 1→ 2000 ) 結果を表 3に示す。  Internal standard solution: mobile phase solution of p-hydroxypropyl benzoate (1 → 2000) The results are shown in Table 3.
(以下余白） (Hereinafter the margin)
表 3 Table 3
Figure imgf000023_0001
表 3に見られるように、 比較例 3の GHRP— 2水溶液と比較すると、 一般的 に経口製剤に使用される量の水膨潤性セルロース類を配合した実施例 13 16 の懸濁剤では、 トリプシンによる分解が遅延されることが確認された。 特にカル ボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 コロイダル タイプ結晶セルロースは、 分解遅延の効果が顕著に現われた。
Figure imgf000023_0001
As can be seen in Table 3, when compared with the GHRP-2 aqueous solution of Comparative Example 3, the suspension of Example 13 16 containing the water-swellable cellulose in an amount generally used for oral preparations showed that trypsin Was confirmed to be delayed. In particular, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and colloidal type microcrystalline cellulose showed a remarkable effect of delaying decomposition.
試験例 3 Test example 3
実施例 2 3 4および比較例 2 (対照 3) で得られた製剤をヒトに対し、 そ れそれ GHRP— 2 1 lmgを含む量で経口投与し、 GHRP— 2の吸収によ り分泌される成長ホルモンの血中動態を評価比較した （対照 3について 6名、 実 施例 2 3 4について各 5名） 。 また、 実施例 3については、 投与時に、 ドラ ィシロップとして水 5 Omlに十分に攪拌懸濁させてから投与した。 結果を図 1 および図 2に示す。 図 1および図 2は、 それぞれ実施例 2 4と対照 3の製剤を ヒトに投与した場合の成長ホルモン最高血中濃度および血中濃度下面積の比較を 示す図である。 水膨潤性セルロース類を含まない対照 3による 6名の平均の成長ホルモン分泌 量は、 最高血中濃度 （Cmax) で 22/ g/L、 血中濃度下面積 （AUC) で 19 09 /g · min/Lであった。 これに対し、 実施例 2、 3、 4の各 5名の平均の成 長ホルモン分泌量は、 最高血中濃度 （Cmax) で各々 67. 7、 50. 5、 65. Each of the preparations obtained in Example 23 and Comparative Example 2 (Control 3) was orally administered to humans in an amount containing 11 mg of GHRP-2, and secreted by absorption of GHRP-2 The blood kinetics of growth hormone were evaluated and compared (six in control 3 and five in example 2 34). In addition, Example 3 was administered after being sufficiently stirred and suspended in 5 Oml of water as a dry syrup at the time of administration. The results are shown in FIGS. FIG. 1 and FIG. 2 are diagrams showing a comparison of the maximum blood concentration of growth hormone and the area under the blood concentration when the preparations of Example 24 and Control 3 were administered to humans, respectively. The average growth hormone secretion of 6 subjects from control 3 without water-swellable celluloses was 22 / g / L at the maximum blood concentration (Cmax) and 1909 / g at the area under the blood concentration (AUC). min / L. In contrast, the average growth hormone secretion of each of the five subjects in Examples 2, 3, and 4 was 67.7, 50.5, and 65.
であり、 血中濃度下面積 （AUC) は 5378、 4152、 4854 g · min/Lであった。 したがって、 G HR P— 2の製剤に結晶セルロースまた は水膨潤性変性セルロースを配合した製剤は、 比較例 2の製剤に比べて、 最高血 中濃度 （Cmax) で約 2. 3〜3. 0倍、 血中濃度下面積 （AUC) で約 2. 2〜 2. 8倍の成長ホルモン放出効果を示した。 このことは、 対照 3に比較して実施 例 2、 3、 4は結晶セルロース、 コロイダルタイプ結晶セルロース、 カルボキシ メチルセルロース等の水膨潤性セルロース類を配合することで、 試験例 1， 2に 示した効果により GHRP— 2の吸収が改善されたためと考えられる。  The area under the blood concentration (AUC) was 5378, 4152, and 4854 g · min / L. Therefore, the formulation containing crystalline cellulose or water-swellable modified cellulose in the formulation of GHRP-2 has a maximum blood concentration (Cmax) of about 2.3 to 3.0 compared to the formulation of Comparative Example 2. The growth hormone release effect was approximately 2.2 to 2.8 times that of the area under blood concentration (AUC). Compared to Control 3, Examples 2, 3, and 4 show the effects shown in Test Examples 1 and 2 by adding water-swellable celluloses such as crystalline cellulose, colloidal-type crystalline cellulose, and carboxymethylcellulose. It is considered that the absorption of GHRP-2 was improved by the treatment.
試験例 4 Test example 4
GHRP— 2、 水膨潤性セルロース類および GHRP— 2に対し化学的に安定 な添加物を配合し、 更に GHRP— 2の安定性の改善を目的とした経口製剤であ る実施例 5、 6、 7、 8にっき、 60°Cおよび 40°C、 相対湿度 75%の環境で 30日間の安定性試験を実施した。 本試験では、 各製剤の肉眼による色調の変化 の観察および高速液体クロマトグラフィ一を用いて各製剤中の GHR P— 2の含 量変化を調査した。  Examples 5 and 6, which are oral preparations containing GHRP-2, water-swellable celluloses and additives chemically stable with GHRP-2, and for the purpose of improving the stability of GHRP-2 A stability test was conducted for 30 days at 7, 8 and 60 ° C, 40 ° C, and 75% relative humidity. In this test, changes in GHR P-2 content in each product were investigated by observing the color change of each product by the naked eye and using high performance liquid chromatography.
なお、 高速液体クロマトグラフィーによる測定は、 下記の条件にて行った。 高速液体クロマトグラフィー： LC一 6Aおよび LC— 10 A (島津製作所製） 検出器： SPD— 6A， SPD- 1 OA (224 nm) (島津製作所製） 測定カラム ： Cosmosil AR (OD S) 4. 5 mmx 25 c m (ナカライテス ク製）  The measurement by high performance liquid chromatography was performed under the following conditions. High performance liquid chromatography: LC-6A and LC-10A (Shimadzu) Detector: SPD-6A, SPD-1 OA (224 nm) (Shimadzu) Measurement column: Cosmosil AR (ODS) 4.5 mmx 25 cm (Nacalai Tesque)
移動相：ァセトニトリル '水混液 · トリフルォロ酢酸 （ 15 : 5 : 0. 01) 試料溶解液：局方第 1液を用いて抽出し、 ろ過後、 ろ液を用いて調製した。 内標準溶液： p—ヒドロキシ安息香酸プロピルの移動相溶液 （ 1— 500) 結果を表 4に示す。 表 4 Mobile phase: acetonitrile 'water mixture · trifluoroacetic acid (15: 5: 0.01) Sample dissolution solution: Extracted using Pharmacopoeia No. 1 solution, filtered, and prepared using filtrate. Internal standard solution: Mobile phase solution of p-hydroxypropyl benzoate (1-500) The results are shown in Table 4. Table 4
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
注） 表中、 中段は製剤 1錠又は 1 g当たりに含まれる GHRP— 2の量を示し、 下段は試験開始時の GHRP— 2の量を 100%としたときの残存率を示す。 表 4から分かるように、 実施例 5、 6、 7、 8は何れの環境下においても色調 の変化は認められなかった。 Note) In the table, the middle row shows the amount of GHRP-2 contained in 1 tablet or 1 g of the drug product, and the lower row shows the residual ratio when the amount of GHRP-2 at the start of the test is 100%. As can be seen from Table 4, in Examples 5, 6, 7, and 8, no change in color tone was observed under any of the environments.
また、 GHRP— 2の含量の点においても、 実施例 5、 6、 7、 8は殆ど含量 低下が認められなかった。 このことは、 本発明による GHRP— 2の製剤は化学 的に安定であることを示すものである。  Also, in terms of the content of GHRP-2, in Examples 5, 6, 7, and 8, almost no decrease was observed. This indicates that the preparation of GHRP-2 according to the present invention is chemically stable.
試験例 5 Test example 5
水膨潤性セルロース類を含有する実施例 13〜16の懸濁剤を用いて、 GHR P-2の水膨潤性セル口一ス類への吸着率を測定した。  Using the suspending agents of Examples 13 to 16 containing water-swellable celluloses, the adsorption rate of GHR P-2 to water-swellable cell openings was measured.
実施例 13〜： 16の懸濁剤に、 p H 8. 0のトリス塩酸緩衝液 100 1を加 え攪拌する。 37 °Cで 1時間放置した後、 遠心分離を行い上清 100〃1に内標 準溶液 50〃 1および高速液体クロマトグラフィ一用移動相 650 1を加え試 料溶液とした。 別に凍結保存の標準品水溶液 （lmgノ lml) 100 zlをと り、 トリス塩酸緩衝液 100〃 1を加え攪拌し、 この液 100〃 1をとり内標準 溶液 50〃 1を加え、 更に高速液体ク口マトグラフィ一用移動相 650〃 1をカロ えて標準溶液とした。 Examples 13 to: To a suspension of 16 was added 1001 of Tris-HCl buffer pH 8.0, followed by stirring. After leaving at 37 ° C for 1 hour, centrifuge and add 50 〃 1 of the internal standard solution and 650 1 mobile phase for high performance liquid chromatography to 100 上清 1 of the supernatant. Solution. Separately, take 100 zl of a frozen standard solution (lmg / ml), add 100ml1 of Tris-HCl buffer, stir, take 100〃1 of this solution, add 50〃1 of the internal standard solution, and add The mobile phase for oral chromatography was calorie-added to the standard solution.
試料溶液および標準溶液につき高速液体クロマトグラフィ一を用いて試料液中 の GHRP— 2量を求め、 この値から GHRP— 2の水膨潤性セルロース類への 吸着率を算定した。  The amount of GHRP-2 in the sample solution was determined for the sample solution and the standard solution using high performance liquid chromatography, and the adsorption rate of GHRP-2 to water-swellable celluloses was calculated from this value.
なお、 高速液体クロマトグラフィーによる測定は、 下記の条件によって行った c 高速液体クロマトグラフィー装置； ： 〇ー6八ぉょび ( ー 1 OA (島津製 作所）  The measurement by high-performance liquid chromatography was performed under the following conditions. C High-performance liquid chromatography equipment: -6-8 (1OA) (Shimadzu Corporation)
検出器： SPD— 6 Aおよび SPD— 1 OA (島津製作所）  Detector: SPD—6 A and SPD—1 OA (Shimadzu Corporation)
測定カラム ： Cosmosil AR (OD S) 4. 5mmx 25cm (ナカライテツ ク製）  Measurement column: Cosmosil AR (OD S) 4.5 mm x 25 cm (Nakarai Tec)
移動相：ァセ卜二トリル ·水混液 · 卜リフロル酢酸 （15 : 5 : 0. 01) 試料溶解液：反応停止液を遠心分離し、 上清を用いて調製した。  Mobile phase: acetonitrile / water mixture / trifloracetic acid (15: 5: 0.01) Sample lysis solution: The reaction stop solution was centrifuged and prepared using the supernatant.
内標準溶液： p—ヒドロキシ安息香酸プロビルの移動相液 （ 1→2000) 結果を表 5に示す。  Internal standard solution: mobile phase solution of p-hydroxybenzoate (1 → 2000) The results are shown in Table 5.
表 5 セルロースの種類 吸着率 （％)  Table 5 Types of cellulose Adsorption rate (%)
実施例 13  Example 13
(カルボキシメチルセルロース） 48.1  (Carboxymethylcellulose) 48.1
実施例 14  Example 14
(カルボキシメチルセルロースカルシウム） 39.3  (Calcium carboxymethylcellulose) 39.3
実施例 15  Example 15
(コロイダル夕ィプ結晶セルロース） 29.5  (Colloidal type crystalline cellulose) 29.5
実施例 16  Example 16
(結晶セルロース） 3.4 表 5に見られるようにカルボキシメチルセルロース > カルボキシメチルセ ルロースカルシウム > コロイダルタイプ結晶セルロース > 結晶セル口— スの順で吸着率が高いことが確認された。 この結果は、 試験例 2のトリプシンに よる GHRP— 2分解遅延の検討結果も G H R P— 2の残存率が同様の順であつ たことから、 GHRP— 2の水膨潤性セルロース類への吸着率とトリブシンによ る分解遅延の間に相関性が見られた。 このことは、 GHRP— 2の分解遅延が、 GHRP-2の水膨潤性セル口一ス類への吸着平衡に伴う立体障害によるもので あることが推察された。 (Crystalline cellulose) 3.4 As shown in Table 5, it was confirmed that the adsorption rate was higher in the order of carboxymethylcellulose> carboxymethylcellulose calcium> colloidal type crystalline cellulose> crystal cell opening. This result shows that the results of the examination of the delay in degradation of GHRP-2 by trypsin in Test Example 2 show that the residual ratio of GHRP-2 was in the same order, indicating that the adsorption rate of GHRP-2 to water-swellable celluloses A correlation was found between the degradation delays by tribcine. This suggests that the delayed degradation of GHRP-2 was due to steric hindrance associated with the equilibrium adsorption of GHRP-2 to water-swellable cell openings.
試練例 6 Trial example 6
実施例 17の GHRP— 2/賦型剤混合物について、 ρΗ1， 2， 3， 4， 5, 6. 5及び 7. 2の緩衝液を用いて GHRP— 2/賦型剤混合物中の GHRP— 2のカルボキシメチルセルロースへの吸着率について検討した。  For the GHRP-2 / excipient mixture of Example 17, the GHRP-2 / GHRP-2 in the excipient mixture was prepared using the buffers of ρΗ1, 2, 3, 4, 5, 6.5 and 7.2. The adsorption rate of carboxymethylcellulose was examined.
吸着試験は、 以下の方法で行った。  The adsorption test was performed by the following method.
日本薬局方 1液 （PH 1. 2) 、 酢酸アンモニゥム （pH3) 、 酢酸ナトリウ ム ·酢酸緩衝液 （ P H 4、 p H 5 ) 、 リン緩衝液 （pH6. 6、 pH7. 2) 、 各 50 m 1に実施例 12で得られた G H R P— 2 /賦型剤混合物をそれぞれ加え、 1時間攪拌した。 この懸濁液を 0. 45 のメンブレンフィル夕一でろ過し、 ろ 液を 5 mlに水を加えて正確に 50mlとし試料溶液とした。 別に 0. 4重量％ GHRP— 2水溶液 2. 5又は 5. 0 m 1をとり、 水で正確に 50 m 1とした。 この液 5mlをとり、 水で正確に 50mlとし標準溶液とした。  Japanese Pharmacopoeia 1 solution (PH 1.2), ammonium acetate (pH 3), sodium acetate / acetic acid buffer (PH 4, pH 5), phosphorus buffer (pH 6.6, pH 7.2), 50 m each The GHRP-2 / excipient mixture obtained in Example 12 was added to 1 and stirred for 1 hour. The suspension was filtered through a 0.45 membrane filter, and the filtrate was adjusted to 5 ml with water to make exactly 50 ml, which was used as a sample solution. Separately, 2.5 or 5.0 ml of a 0.4% by weight aqueous solution of GHRP-2 was taken and adjusted to exactly 50 ml with water. 5 ml of this solution was taken, made exactly 50 ml with water, and used as a standard solution.
試料溶液及び標準溶液につき分光光度計を用いて 278 nmにおける吸光度か ら試料溶液中の GHRP— 2の量を求め、 この値から更にカルボキシメチルセル ロースへの GHRP— 2の吸着率を求めた。 結果を表 6に示す。  The amount of GHRP-2 in the sample solution was determined from the absorbance at 278 nm of the sample solution and the standard solution using a spectrophotometer, and the adsorption rate of GHRP-2 to carboxymethyl cellulose was determined from this value. Table 6 shows the results.
(以下余白） 表 6 (Hereinafter the margin) Table 6
Figure imgf000028_0001
表 6から明らかなように ρ Η 4以上の条件下で G HR Ρ— 2のカルボキシメチ ルセルロースへの吸着が強いことが確認された。 このことは、 ヒトの十二指腸以 降の消化管の pHが通常 6. 5以上であることから本発明の経口製剤が、 消化管 でカルボキシメチルセルロースが GHRP— 2を吸着し、 その立体障害により蛋 白質分解酵素による分解を遅延させることが可能と考えられた。
Figure imgf000028_0001
As is clear from Table 6, it was confirmed that GHR II-2 strongly adsorbed to carboxymethylcellulose under the condition of ρρ4 or more. This indicates that since the pH of the digestive tract below the human duodenum is usually 6.5 or higher, the oral preparation of the present invention can absorb GHRP-2 by carboxymethylcellulose in the digestive tract and sterically hinder the protein. It was thought that the degradation by the degrading enzyme could be delayed.
試験例 7 Test example 7
試験例 6において GHRP— 2は、 pH 4以上の条件下でカルボキシメチルセ ルロースに対する吸着率が高くなることが判明した。 従って本試験例では、 GH RP- 2とカルボキシメチルセルロースの適切な混合比を pH 6. 5における G HRP— 2のカルボキシメチルセルロースに対する吸着率で検討した。  In Test Example 6, it was found that the adsorption rate of GHRP-2 to carboxymethyl cellulose under pH 4 or higher was high. Therefore, in this test example, the appropriate mixing ratio of GHRP-2 and carboxymethylcellulose was examined by the adsorption rate of GHRP-2 to carboxymethylcellulose at pH 6.5.
吸着試験は、 以下の方法で行った。  The adsorption test was performed by the following method.
実施例 18、 19で得られた GHRP— 2Z賦型剤混合物をリン緩衝液 （pH 6. 5、 pH7. 2) にそれそれ加え、 1時間攪拌した。 この懸濁液を 0. 45 のメンブレンフィルターでろ過し、 ろ液を 5mlに水を加えて正確に 50 ml とし試料溶液とした。 別に 0. 4重量％ GHRP— 2水溶液 2. 5又は 5. 0 m 1をとり、 水で正確に 50mlとした。 この液 5 mlをとり、 水で正確に 50m 1とし標準溶液とした。  The GHRP-2Z excipient mixtures obtained in Examples 18 and 19 were each added to a phosphorus buffer (pH 6.5, pH 7.2) and stirred for 1 hour. This suspension was filtered through a 0.45 membrane filter, and the filtrate was adjusted to exactly 50 ml by adding water to 5 ml to prepare a sample solution. Separately, 2.5 or 5.0 ml of a 0.4% by weight GHRP-2 aqueous solution was taken and made up to exactly 50 ml with water. 5 ml of this solution was taken, adjusted to exactly 50 ml with water, and used as a standard solution.
試料溶液及び標準溶液につき分光光度計を用いて 278 nmにおける吸光度か ら試料溶液中の GHRP— 2の量を求め、 この値から更にカルボキシメチルセル ロースへの GHRP— 2の吸着率を求めた。 結果を表 7に示す c The amount of GHRP-2 in the sample solution was determined from the absorbance at 278 nm of the sample solution and standard solution using a spectrophotometer. The adsorption rate of GHRP-2 on the loin was determined. C showing the results in Table 7
7 7
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
CMC：カルボキシメチルセルロース 表 7から明らかなように、 GHRP— 2のカルボキシメチルセルロースへの吸 着率は、 GHRP— 2 1 Omg又は 2 Omgに対してカルボキシメチルセル口 ースの量が 3 Omg又は 6 Omg付近 （GHRP— 2とカルボキシメチルセル口 ースの配合比 1 : 3) までは急激に増加し、 それ以降は緩やかに増加する傾向 が見られた。 経口製剤における製造面の容易性も考慮した場合、 GHRP— 2の カルボキシメチルセルロースの適切な配合比は 1 ： 3前後であると考えられる。 製造方法が容易である散剤 （顆粒剤） などの剤形においては、 1 ： 200程度の 配合も可能と考えられる。 産業上の利用可能性  CMC: carboxymethylcellulose As can be seen from Table 7, the adsorption rate of GHRP-2 to carboxymethylcellulose was as follows: the amount of carboxymethylcellulose was 3 Omg or 6 Omg per GHRP-21 Omg or 2 Omg. In the vicinity (GHRP-2 and carboxymethylcellulose mixture ratio 1: 3), it increased sharply, and thereafter showed a gradual increase. Considering the ease of manufacturing in oral formulations, it is considered that the appropriate ratio of carboxymethylcellulose to GHRP-2 is around 1: 3. For dosage forms such as powders (granules), which are easy to manufacture, it may be possible to mix 1: 200. Industrial applicability
本発明の成長ホルモン分泌促進べプチド含有経口製剤は、 化学的安定性が良好 である上、 経口投与後の受動輸送を活性化させるとともに、 タンパク質分解酵素 の活性を抑制し、 成長ホルモンの分泌を促進するぺプチドまたはその塩の吸収性 を向上させた成長ホルモン分泌能に優れる経口製剤である。  The oral preparation containing a growth hormone secretion promoting peptide of the present invention has good chemical stability, activates passive transport after oral administration, suppresses the activity of proteolytic enzymes, and reduces the secretion of growth hormone. It is an oral preparation with enhanced growth hormone secretion ability with improved absorption of the peptide or its salt that promotes.

Claims

言青求の範囲 Scope of word blue
( 1 ) (A) 成長ホルモンの分泌を促進するペプチドまたはその塩と、 （B) 結 晶セルロースおよび水膨潤性変性セルロースの中から選ばれる少なくとも 1種と を含有することを特徴とする成長ホルモン分泌促進べプチド含有経口製剤。(1) A growth hormone, comprising: (A) a peptide or a salt thereof that promotes growth hormone secretion; and (B) at least one selected from crystalline cellulose and water-swellable modified cellulose. An oral preparation containing a secretion promoting peptide.
(2) (A) 成分のペプチドまたはその塩が、 アミノ酸残基またはアミノ酸誘導 体残基あるいはその両方を 3〜 10個有するものである請求項 1に記載の経口製 剤。 (2) The oral preparation according to claim 1, wherein the peptide or a salt thereof as the component (A) has 3 to 10 amino acid residues or amino acid derivative residues or both.
(3) (A) 成分のペプチドまたはその塩が、  (3) The peptide of (A) or a salt thereof,
D—ァラニルー 3— (ナフタレン一 2—ィル） 一 D—ァラニル一 L—ァラニル — L一 ト リプトフィルー D—フエ二ルァラニル一 L—リジンアミ ド、  D-aralanyl 3- (naphthalene-1-yl) -D-aralanyl-L-aranyl-L-tryptofil-D-phenylaranyl-L-lysine amide,
L—ヒスチジル一 2—メチルー D—ト リプトフィルー L—ァラニル一 L—トリ プトフィル一 D—フエ二ルァラ二ルー L—リジンアミ ド、  L-histidyl-1-methyl-D-tryptofil-L-aranil-L-tryptofil-D-phenylalanyl L-lysine amide,
L—ァラニルー L—ヒスチジルー 3— （ナフ夕レン一 2—ィル） 一 D—ァラニ ル一L—ァラニルー L一 ト リプトフィル一 D—フエ二ルァラニル一 L—リジンァ ド、  L-Aranil-L-Histidyl 3- (Naphthyl-1-2-yl) -D-Aranil-L-Aranil-L-Triptofil-D-F-Fenilalanil-L-Lysine
L—ヒスチジル一D— ト リプトフィル一 L—ァラニルー L一 トリブトフィルー D—フエ二ルァラニル一 L一リジンアミ ド、  L-Histidyl-D-Triptofil-L-Aranil-L-Tributyl-D-Fenylalanil-L-Lysine amide,
およびこれらの塩からなる群から選ばれる請求項 2に記載の経口製剤。 3. The oral preparation according to claim 2, which is selected from the group consisting of and salts thereof.
(4) (A) 成分が、 D—ァラニルー 3— (ナフ夕レン一 2—ィル） 一D—ァラ 二ルー Lーァラニル一 L—ト リブトフィル一D—フエ二ルァラ二ルー L—リジン アミ ドニ塩酸塩である請求項 3に記載の経口製剤。  (4) The component (A) is D-alanyl 3- (Naphthyl-1-yl) 1-D-ara 2-L L-aranil 1 L-Tributyl-D-D-Fenara 2 L-Lysine 4. The oral preparation according to claim 3, which is doni hydrochloride.
(5) (A) 成分と （B) 成分の重量比が 1 ： 1. 5〜200である請求項 1に 記載の経口製剤。  (5) The oral preparation according to claim 1, wherein the weight ratio of the component (A) to the component (B) is 1: 1.5 to 200.
(6) (B) 成分の結晶セルロースが、 その粒子表面を水溶性高分子化合物で被 覆したものである請求項 1に記載の経口製剤。  (6) The oral preparation according to claim 1, wherein the crystalline cellulose of the component (B) has a particle surface coated with a water-soluble polymer compound.
(7) (B) 成分の水膨潤性変性セルロースが、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルボキシメチルセルロースナ トリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる 少なくとも 1種である請求項 1に記載の経口製剤。 (7) The water-swellable modified cellulose of the component (B) is selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cross-carboxymethylcellulose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose. 2. The oral preparation according to claim 1, which is at least one kind.
( 8 ) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、 ヒドロキシプロポキシ基 5〜 2 0重量％を含有するものである請求項 7に記載の経口製剤。  (8) The oral preparation according to claim 7, wherein the low-substituted hydroxypropylcellulose contains 5 to 20% by weight of a hydroxypropoxy group.
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