WO1996023782A1

WO1996023782A1 - Composes heterocycliques

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Publication number: WO1996023782A1
Application number: PCT/JP1996/000208
Authority: WO
Inventors: Makoto Takemura; Youichi Kimura; Katsuhiro Kawakami; Kenichi Kimura; Hitoshi Ohki; Norikazu Matsuhashi; Haruko Kawato
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-02-02
Filing date: 1996-02-01
Publication date: 1996-08-08
Also published as: EP0807630A4; EP1304329B1; CA2212007A1; DK0807630T3; EP0807630A1; DE69627985D1; NO973530D0; EP1304329A2; ES2315432T3; PT807630E; US5849757A; DE69637717D1; FI973207A0; NO314546B1; TW487701B; KR19980701860A; FI973207A; EP1304329A3; CA2212007C; ES2198474T3

Description

明細書

複素環式化合物技術分野

本発明は医薬、動物薬、水産用薬または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬または抗菌性製剤に関する。背景技術

1一アミノー 3—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 0 ] ヘプタン一 3—ィル基を有するキノ口ン誘導体は特開昭 6 4— 5 6 6 7 3号公報および特開平 3— 8 6 8 7 5号公報に記載があるが、このァミノ置換縮合二環性へテロ環式化合物から導かれた置換基を有し、かつ 1位にハロゲノシクロプロピル基を有する本発明に係わるキノロン誘導体は知られていない。

キノロン系合成抗菌剤は、近年、抗菌活性のみならず、経口吸収性、臓器への移行性ある、は尿中排泄率などの体内動態が優れたものが見い出されており、多くの感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が臨床の場に供されている。しかしながら、最近、臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感受性菌が增加しつつある。また、例えば —ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（M R S A ) の如く、キノロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌のなかにもキノ口ン系合成抗菌剤に低感受性の菌が增加している。したがって、臨床の場で有効性がさらに高い薬剤が望まれている。発明の開示

キノロン系合成抗菌剤の抗菌活性、有効性、安全性には 7位および 1位の置換基の構造が大きく関与すると本願発明者は考えている。本願発明者はキノロン耐性菌を含む広範な細菌に対して高い抗菌活性を有する化合物を得るべく鋭意研究した結果、ァミノ置換縮合二環性へテロ環式化合物から導かれる置換基を 7位に有するキノロン誘導体がグラム陰性菌およびグラム陽性菌、とりわけ M R S Aを含むキノ口ン耐性菌に対し強力な抗菌活性を示すことを見出し、そして 1位にハロゲノシクロプロピル基、特にフルォロシクロプロピル基を置換したキノロン誘導体であれば抗菌活性と共に有効性、安全性に優れたキノロン誘導体が得られることを見いだした。

本発明に係わるキノ口ン誘導体は、他の部位の置換基に立体異性がなくとも、 1位のハロゲノシクロプロパン環部分だけで一対の対掌体が存在する。これはシクロプロパン環上でのピリドン力ルポン酸部分とハロゲン原子との立体的な関係に由来している。このようにして生ずる異性体がラセミ体の関係の場合は、対掌体の混合物でありこのままで医薬として応用することは不可能ではない。

一方、ハロゲノシクロプロパン環部分の立体異性に加え他の部位、特に 7位の置換基にも立体異性が存在する場合はジァステレオマーが存在することとなり、 4種以上の立体異性体が存在することになる。ジァステレオマ一の混合物は物性の異なった化合物の混合物であって、混合物のこのままでは医薬としての応用は困難である。

本発明者は、ジァステレオマーが存在する 1一（1 , 2—シス— 2—ハロゲノシクロプロピル）置換キノロン誘導体であっても、単一な立体異性体からなるキノロン化合物が得られるべく鋭意努力した。

その結果、本発明者はシス— 2—フルォロシクロプロピルァミンの対掌体の各々を純粋な化合物として得ることに成功した。そしてこのシス一フルォロシクロプロピルァミンを原料として、フルォロシクロプロパン環の立体配置のみに由来した対掌体のキノ口ン誘導体の各々を単一な異性体からなる化合物として得ることに成功した。さらに、不斉炭素を有し、ヘテロ原子が窒素原子からなるアミノ置換縮合二環性へテロ環式化合物においても異性体の各々を純粋な化合物として得ることにも成功した。

中間体として有用なこのキノ口ン誘導体およびへテロ原子が窒素原子からなるァミノ置換縮合二環性へテロ環式化合物を得たことによって、単一のジァステレォマーからなる立体化学的に単一なキノ口ン誘導体を合成することが可能となつそして、本発明に係わる、ァミノ置換縮合二環性へテロ環式化合物から導かれる基を 7位に、そしてハロゲノシクロプロピル基を 1位に有することを特徴とする新規なキノ口ン誘導体が、キノ口ン耐性菌を含む広範な細菌に対する優れた活性と高い安全性を有する化合物であることを見い出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、一般式（I)

[式中、 X¹ はハロゲン原子または水素原子を表し、

X² はハロゲン原子を表し、

R¹ は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数 1 から 6のァルキル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 2から 5のァシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）、

R² は式（I I)

(式中、 R³ および R* は各々独立に、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表し、

nは 1または 2の整数を表す。）

で表される、ァミノ置換縮合二環性へテロ環式化合物から導かれる構造の基を表し、

Aは窒素原子または式（I I I) ( Π )

[X ³ は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、アミノ基、炭素数 1から 6のアルキル基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、またはハロゲノメトキシ基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 2から 5のァシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。） ]

の部分構造を表し、

Rは水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキンカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基、 5—アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジ才キソール一 4ーィルメチル基、 3—ァセトキシー 2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または、炭素数 1から 6のアルキレン基とフエニル基とから構成されるフヱニルアルキル基を表す。 ]

で表される - (ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩に関する。

さらに本発明は、一般式（ I ) 中、ハロゲノシクロプロピル基が 1， 2 —シス一 2 ーハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩に関する。また本発明は、一般式（ I ) 中、 R ² が立体化学的に単一な置換基である上記の化合物およびその塩に関する。

そして本発明は、一般式（I ) 中、ハロゲノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である上記の化合物およびその塩に関する。

さらに本発明は、ハロゲノシクロプロピル基が（ 1 R, 2 S ) — 2 —ハコゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩に関する。

また本発明は、 X ² がフッ素原子である上記の化合物およびその塩に関する。そして本発明は、上記の一般式（I ) の化合物またはその塩を有効成分として含有する抗菌薬に関するものである。

本発明の式（I ) で表される化合物が有する置換基について以下に述べる。 X ' 、 X ² および X ³ が各々ハロゲン原子の場合、 X ' および X ² はフッ素原子が特に好ましく、 X ³ はフッ素原子または塩素原子が好ましい。

R ¹ は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 2から 5のァシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なつていてもよい。）。

置換基 R ¹ としてのアルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。

ハロゲノメチル基のハロゲン原子としては特にフッ素原子が好ましく、その数は 1から 3でよい。ハロゲノメチル基として好ましいものは、フルォロメチル基またはジフルォロメチル基である。

R ¹ がァミノ基、水酸基またはチオール基の場合に、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。

これらの保護基の例としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2 , 2 -トリクロ口エトキンカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシ力ルポニル基等のァラルキルォキシ力ルポニル基類、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等のァシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメ卜キシベンジル基、トリフヱニルメチル基等のァルキル基類又はァラルキル基類、メ卜キシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2， 2， 2—トリクロ口エトキンメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルンリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルンリル基、第三級ブチルジフヱニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。

これらの保護基のうちエーテル類およびシリル基類は、水酸基およびチオール基の保護基として使用するのが好ましく、これら以外の保護基はァミノ基、水酸基またはチオール基のいずれの保護基としても使用することができる。

X ³ は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、アミノ基、炭索数 1から 6のアルキル基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、またはハロゲノメトキシ基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 2から 5のァシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）。

置換基 X ³ としてのアルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。

ハロゲノメチル基のハロゲン原子としては特にフッ素原子が好ましく、その数は 1から 3でよい。ハロゲノメチル基として好ましくは、フルォロメチル基またはジフルォロメチル基である。

アルコキシル基としては炭素数 1から 6のものでよい力、'、好ましくはメトキシあ。。

ハロゲノメトキシ基のハロゲン原子としては特にフッ素原子が好ましく、その数は 1から 3でよい。

Aが

で示される部分構造である場合、 R ¹ と X ³ の組み合わせとして好ましいのは、 R ¹ 力くアミノ基、水索原子、水酸基または炭素数 1から 6のアルキル基で、 X ³ が炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシ基または水素原子の場合である。

さらに好ましい組み合わせとしては、 R ¹ がァミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、 X ³ がメチル基、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子、ジフルォロメトキシ基または水素原子の場合である。

特に、好ましい組み合わせとしては、 R ' がァミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、 X ³ がメチル基またはメトキシ基の場合である。

これらの R ' および X ³ に対して、 X ' および X ² はフッ素原子が好ましい。

R ² は次式

で表されるアミノ置換縮合二環性へテロ環式化合物（ここでは五員環の窒素原子が水素置換のものを示したが、これは他の置換基、例えば窒素原子の保護基等、によって置換されていてもよい。）から導かれる、式（I I )

で表される基を意味する。この基は、ブリッジヘッドの炭素原子に置換基としてアミノ基を有している。したがって、この部分についてみれば小員環の脂環式環状アミン構造を有しているとも考えられ、この構造が本発明化合物の優れた特性の発現に大きく関与していると本発明者らは考えた。

縮合二環性へテ口環式化合物とは、縮合二環性炭化水素化合物の環状構造を形成している炭素原子が窒素原子等の複素原子に置き換わつて生ずる構造の化合物乙、'のる。ここで、 R ³ および R ⁴ は各々独立に、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基である。アルキル基としては炭素数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状いずれでもよいが、好ましくはメチル基である。

また、 R ³ と R ⁴ とが一体化して炭素数 2から 6のメチレン鎖を形成し、 R ³ と R ⁴ とが結合している窒素原子を含んで環状構造を形成してもよい。

R ³ および R ⁴ の好ましい組み合わせは、 R ³ および R ⁴ が水素原子の場合、 R ³ または R ⁴ のいずれかが水素原子で、他方が炭素数 1から 6のアルキル基の場合である。

さらに好ましい組み合わせは、 R ³ および R ⁴ が水素原子の場合、 R ³ または R ⁴ のいずれかが水素原子で、他方がメチル基またはェチル基の場合である。 nは整数の 1または 2を表す。

本願発明者らは、置換基 R ² として次のものも好ましいことも見いだした。 3—ァミノメチルピロリジンを置換基として有するキノロン誘導体がグラム陽性菌に対しても強力な抗菌活性を示すことは既に知られている。例えば、 7 _ ( 3 —アミノメチルピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体はジャーナルォブメディシナルケミストリー、第 2 9巻、 4 4 5頁（ 1 9 8 6年）に記載されており、 7— [ 3— （1 一アミノー 1ーメチルェチル）ピロリジニル] キノロンカルボン酸誘導体はジャーナルォブメデイシナルケミストリー、第 3 7巻、 7 3 3頁（1 9 9 4年）に記載されている。

一方、 3—アミノアルキルピロリジニル基を 7位に有するキノロン誘導体にはグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して強力な抗菌活性を示すものの、多くの化合物は選択毒性が低いために、細菌だけではなく、真核生物の細胞に対しても作用し、医薬または動物薬として使用することは困難であつた。

本発明者らは 3—ァミノアルキルピロリジニル基を 7位に有するキノ口ン誘導体について鋭意研究を行った。その結果、キノロン母核の 5位および 8位がいずれも水素原子以外の置換基となったキノロン誘導体であれば高い抗菌活性と共に、安全性に優れる選択毒性の高いキノロン誘導体となることを見い出したのである。すなわち、次式

で表される 3—アミノアルキルピロリジン化合物（ここではピロリジンの窒素原子が水素置換のものを示したが、これは他の置換基、例えば窒素原子の保護基等、によって置換されていてもよい。）力、ら導かれる、式（I V)

で表される、ピロジニル基の 3位にアミノアルキル基を有するピロリジニル基でのる。

ここで、 R⁵ および R⁶ は各々独立して水素原子または炭紫数 1から 3のアルキル基である。アルキル基としては直鎖状または分枝鎖状いずれでもよいが、好ましくはメチル基またはェチル基である。

また、 R⁵ および R⁶ とが一体化して炭素数 2から 6のメチレン鎖を形成し、 R⁵ ととが結合している窒素原子を含んで環状構造を形成してもよい。

R⁷ は水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表し、 R⁸ は水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表す。

R⁵ および R⁶ の好ましい組み合わせは、 R⁵ および R⁶ が水素原子の場合、 R⁵ または R⁶ のいずれかが水素原子で、他方が炭素数 1から 3のアルキル基の場合である。

さらに好ましい組み合わせは、 R⁵ および R⁶ が水素原子の場合、 R⁵ または R ⁶ のいずれかが水素原子で、他方がメチル基またはェチル基の場合である。 3位にァミノアルキル基を有するピロリジン誘導体の製造は例えば特開昭 6 3

- 1 6 6 8 7 6号公報記載の方法または特開平 3— 7 2 4 7 6号公報記載の方法によつて実施することができる。

さらに本発明者らは、ァミノシクロアルキル基が置換した飽和含窒索複素環置換基を有するキノ口ン誘導体が特に M R S Aを含むグラム陽性菌に対しても強力な抗菌活性を示すことをも見出した。

すなわち、 R ² が式（V)

で表される構造の飽和含窒素複素環置換基の場合である。

ここで R ⁹ は水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基である。アルキル基としては炭素数 1力、ら 6の直鎖状または分枝鎖状いずれでもよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロビル基である。

R ^{1 D}は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、水酸基を有する炭素数 1から 6のアルキル基またはハロゲン原子を有する炭素数 1から 6のアルキル基である。アルキル基としては炭素数 1から 6で、直鑛状または分枝鎮状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピルこ"ある。

水酸基を有する炭素数 1から 6のアルキル基としては 2—ヒドロキシェチル基または 3—ヒドロキシプロピル基が好ましい。

ハロゲン原子を有する炭素数 1力、ら 6のアルキル基のハロゲン原子としては特にフッ素原子が好ましく、フッ素原子の数は 1から 3が好ましい。ハロゲン原子の置換した炭素数 1から 6のアルキル基としては、 2 —フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基または 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基力く特に好ましい。

また、 R^s および R '。とが一体化して炭素数 2から 6のメチレン鎖を形成し、 R ⁹ と R '。とが結合している窒素原子を含んで環状構造を形成してもよい。

R⁹ および R^{I D}の好ましい組み合わせは、 R⁹ および R^{1 Q}のいずれもが水素原子の場合、 R⁹ または R'°のいずれかが水素原子で、他方が炭素数 1から 6のアルキル基の場合、または R⁹ が水素原子で R '。が水酸基を有する炭素数 1カヽら 6のアルキル基の場合のいずれかである。

さらに好ましい組み合わせは、 R⁹ および R^{1 Q}がいずれも水素原子の場合、 R⁹ または R '。のいずれかが水素原子で、他方がメチル基またはェチル基の場合、または R⁹ が水素原子で R^{1 D}が 2—ヒドロキシェチル基の場合である。 p は 1から 3の整数を表わし、特に 2が好まし、。

qは 1から 3の整数を表わし、 1または 2が好ましい。

キノロン化合物の母核の 7位における R ² との結合は、 R² の環状構造を形成している窒素原子上で結合するのが特に好ましいが、 R² の炭素原子上で結合した化合物であってもよい。

R² に立体異性が存在する場合、キノロン母核化合物との反応に際して、置換基 R² の導入源となる式 R² — Hで表される化合物を立体異性体の混合物のままで反応させると、 1位の 1, 2—シス一 2—ハロゲノシクロプロピル基との関係力、ら、生成するキノロン誘導体はジァステレオマーの混合物となる。それ故に立体異性体の存在する R² の場合には、キノロン母核化合物に反応させる R² -H 化合物は、異性体のうちの一種を単独で反応させるのが好ましい。

キノロンの 7位に R² を導入する際、 R² —H化合物がアミノ基を有する場合、このァミノ基は、通常使用されている保護基に変換した化合物として反応させてもよい。

このような保護基としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2, 2 一トリクロ口エトキンカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルォキンカルボニル基、パラメ卜キンべンジルォキシカルボニル基、パラニトロベンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基類、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等のァシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフエニルメチル基等のアルキル基類又はァラルキル基類、メタンスルホニル基、トリフルォロメタンスルホ二ル基等のアルキルスルホ二ル基類あるいはハロゲノアルキルスルホニル基類、そしてベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のァリールスルホニル基類を挙げることができる。

次に位のハロゲノシクロプロピル基について述べる。

置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができる力特にフッ素原子が好ましい。

この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に対しハロゲン原子とピリドン力ルポン酸部分がシス配置であるのが特に好まし、。

この 1位のシス— 2—ハロゲノシクロプロピル部分だけで、他の部位の置換基とりわけ 7位の R ² の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、、ずれの異性体にも強、抗菌活性と髙し、安全性が認められた。

本発明化合物である式（I ) の化合物がジァステレオマーの存在する構造のものである場合、本発明化合物をヒトゃ動物に投与する際は単一のジァステレオマ —からなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジァステレオマーからなる』とは、他のジァステレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的に純粋な程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジァステレオマーが含まれていてもよいと解釈されるのである。

また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一』については上記と同様に考えればよい。

本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。

またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、力リウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、またトリェチルアミン塩ゃ N—メチルダルカミン塩、トリス— （ヒドロキンルメチル）ァミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。

またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。

—方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体は合成中間体ゃプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やべンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フヱニルアルキルエステル類およびフヱニルェステル類は合成中間体として有用である。

また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、ァセトキシメチルエステル、ビバロイルォキシメチルエステル、エトキンカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、 5—インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、 5—アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ルー 4一ィルメチルエステルそして 3—ァセトキシ一 2—ォキソブチルエステル等のォキソアルキルエステルを挙げることができる。

式（I ) で表される本発明の化合物は種々の方法により製造される力 <、その好ましい一例を挙げれば例えば式（V I )

[式中、 Xは例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数が 1から 3のアルキルスルホニル基、またはベンゼンスルホ二ル基ゃトルエンスルホニル基等のァリールスルホニル基等の脱離基としての機能を有する置換基であり、 Rは一般式 ( I ) で定義した Rと同義であるか、式（V I I ) 一 ^β\ ·π 12 ）

(式中、 R ^{1 1}および R ^{1 2}はフッ素原子あるいは低級アルキルカルボニルォキシ基を示す）

の基であり、そして X ¹ 、 X ²、 R ¹ および Αは一般式（I ) に関して定義した通りである]

で表される化合物（キノロン母核化合物）を、式 R ² — H (式中 R ² の定義において、ァミノ基の置換基が保護基 R xとなってもよい以外は、 R ² は式（I ) に関して定義した通りである。）である化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによって製造することができる。

窒素原子の保護基 R xは、この分野で通常使用されている保護であればよく、これらの保護基の例としては例えば、第三級ブトキンカルボニル基、 2 , 2 , 2 一トリクロロェトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロベンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基類、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等のァシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフヱニルメチル基等のアルキル基類又はァラルキル基類、メタンスルホニル基、トリフルォロメタンスルホ二ル基等のアルキルスルホ二ル基類あるいはハロゲノアルキルスルホニル基類、そしてベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のァリールスルホニル基類を挙げることができる。

Rが炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基からなるァラルキル基でカルボン酸エステルとなっているときは、相当するカルボン酸への変換はカルボン酸エステルの加水分解に用いられる一般的な酸または塩基性条件下で行い、さらに他の置換基が保護されていて脱保護が必要な場合はその保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して一般式（ I ) で示される目的化合物を得ることができる。式（I V) の化合物において Rが式（V I I ) で表される基である場合には、化合物 R ² — Hとの置換反応を行つた後に酸性または塩基性化合物で処理すことにより相当するカルボン酸に変換することができる。

式（V I ) の化合物と R ² — Hの化合物との置換反応は溶媒を用いてまたは用いずに行うことができる。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性であればよい。適した溶媒としてたとえばジメチルスルホキシド、ピリジン、ァセト二トリル、エタノール、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、 3—メトキシブタノールまたはこれらの混合物をあげることができる。

反応温度は通常室温から 2 0 0 °Cの温度範囲で実施でき、好ましくは 2 5 °Cから 1 5 0 °Cの範囲である。反応時間は 3 0分から 4 8時間でよく、通常は 3 0分から 2時間程度で完結する。

反応は無機または有機塩基のような酸受容体、たとえばアルカリ金属、アル力リ土類金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、あるいは卜リエチルアミンもしくはピリジン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利である。

ァミノ置換縮合二環性へテロ環式化合物の合成例を以下に示す。立体的に単一の異性体からなる 1 一第三級ブトキンカルボニルアミノー 3— [ ( 1 S ) 一フエニルェチル] ー ₃—ァザビシクロ [ 3 . 1 . 0 ] へキサンは、例えば以下の方法で得ることができる。

NNiJ.きd£， -

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すなわち、（S) — （一）ーフヱニルェチルァミンをエタノールを溶媒として用いてグリシドールと反応した後、アクリロニトリルと反応させて N— (2—シァノエチル）一 N— [ (1 S) —フエニルェチル] 一 3—ァミノ一 1, 2—プロパンジオールとする。この化合物をトリフヱニルフォスフィンおよび四臭化炭素と反応させて N— （2—シァノエチル）一 N— [ (1 S) —フユニルェチル] 一 3—ァミノ— 1， 2—ジブロモプロパンとする。この化合物を強塩基存在下に反応させて 1—シァノー 3— [ ( 1 S) 一フエニルェチル] ― 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサンとする。この化合物は 3位にフヱニルェチル基、そして 1 位に不斉炭素を有するためにジァステレオマーの混合物として得られる。それぞれの異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィーあるいは高速液体クロマトグラフィ一で分離できる。このようにして得られる異性体それぞれを通常用いられる方法により塩基と反応させて 3— [ (1 S) —フヱニルェチル] _ 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 1—カルボン酸とする。この化合物を三級ブタノールの存在下でクルチウス反応を行なうと、一気に保護された 3— [ (1 S) —フエニルェチル] — 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 1—カルボン酸に変換することができる。この反応ではジフヱニルホスホリルァジドを使用すると簡便に実施できるが、中間体のアジド体の合成はこれに限定されず通常の合成法が適用できる。この化合物を通常用いられる方法により接触水素添加によりフエ二ルェチル基を除去すれば単一の異性体からなる 1一第三級ブトキンカルボニルァミノ一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサンとなる。

立体的に単一の異性体からなる 1—第三級ブトキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタンは例えば、以下の方法で得ることができる。

すなわち、 1ーブロモシクロブテンカルボン酸ェチルエステルを塩基と反応させて 1ーシクロブテンカルボン酸とする。この化合物を塩基を用いてヨウ化工チルと反応させて 1—シクロブテンカルボン酸ェチルエステルとする。この化合物を酸を触媒として用い n—ブトキシメチルトリメチルシリルメチル [ (S) 一つェニルェチル] ァミンと反応させ、 3— [ (S) 一フエニルェチル] 一 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 1一力ルボン酸ェチルエステルとする。この反応に使用することができる酸としてはトリフルォロ酢酸を例示することができる。この化合物は 3位にフユニルェチル基、そして 1位に不斉炭素を有するためにジァステレオマーの混合物として得られる。それぞれの異性体はシリカゲル力ラムクロマ卜グラフィ一あるいは高速液体クロマトグラフィーで分離できる。このようにして得られる異性体はそれぞれ、ベンジルクロロホルメー卜と反応させて 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビンクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 1—カルボン酸ェチルエステルとする。この化合物を通常用いられる方法によりエステルを加水分解し 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 1一力ルボン酸とする。この化合物を三級ブタノールの存在下でクルチウス反応を行なうと、一気に保護された 1一第三級ブトキシカルボ二ルー 3 _ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタンに変換することができる。この反応ではジフヱニルホスホリルアジドを使用すると簡便に実施できるが、中間体のアジド体の合成はこれに限定されず通常の合成法が適用できる。この化合物を通常用いられる方法により接触水素添加しべンジルォキシフルボニル基を除去すれば単一の光学異性体からなる 1一第三級ブトキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタンとなる。

アミノシクロアルキル基が置換した飽和含窒素複素環置換基の導人に要する、ァミノンクロアルキル基が置換した飽和含窒素複素環化合物の合成例を以下に示す（反応式中または文中、 Meはメチル基を、 E tはェチル基を、 Phはフヱニル基を、 Zはべンジルォキシカルボニル基を、 B 0 cは t e r t—ブトキシカルボニル基を表、 TF Aはトリフルォロ酢酸を、 T sは ρ— トルエンスルホニル基を表わす。反応図中の矢印は複数の反応工程を意味する場合もある。）。

1. (3 R) — 3— （1一アミノシクロプロピル）ピロリジンの製法

米国特許第 6 2 1 1 0 1号に記載の（3 R) —ェチル 1一 [ (R) — 1ーフェニルェチル] ピロリジン一 3—ァセタートをクロル炭酸ベンジルと反応させて (3 R) —ェチル 1一べンジルォキシカルボニルピロリジン一 3—ァセタートとする。

次いでこの化合物を強塩基と反応させた後、クロル炭酸ェチルと反応させてジェチル 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— （R) —ピロリジニルマロナートに導く。次いでこのものを塩基と反応させてェチル水素 1一ベンジルォキンカルボ二ルー 3— (R) —ピロリジニルマロナートとする。

次いでこの化合物をエッシェンモーザー塩（Eschenraoser' s salt) と反応させてェチル 2— （ 1一ベンジルォキンカルボニル一 3— (R) 一ピロリジニル）ァクリレートに導く。この化合物を酢酸パラジウムを触媒としてジァゾメタンと反応させ、ェチル 1— ( 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— （R) —ピロリジニル）シクロプロパンカルボキシラートとする。

次いでこの化合物を塩基による通常の方法によりエスエルを加水分解して 1一 ( 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— (R) 一ピロリジニル）シクロプロパンカルボン酸に導く

さらにこの化合物を第三級ブタノ一ルの存在下でクルチゥス反応を行なうと、

—気に保護された（3 R) — 1—ベンジルォキンカルボ二ルー 3— ( 1— t e r t一ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジンに変換することができる。この反応はジフヱニルホスホリルアジドを使用するのが簡便であるが、ァジド中間体はこの方法に限定されず、通常の合成法が適用できる。

得られた（3 R) — 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノンクロブ口ピル）ピロリジンを通常の接触水素添加等によって Zを除去すると（3 R) — 3— (1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノシクロブ口ピル）ピロリジンとなる。

また、（3R) —ェチル [1一（R) —フエニルェチル] ピロリジン一 3— アセテートの代わりに（3 S) —ェチル [1— (S) —フヱニルェチル] ピロリジン一 3—ァセテ一卜を用いれば（3 S) - 3 - (1ーァミノシクロプロピル ) ピロリジン誘導体を製造することができる。

また、（3R) — 1—べンジルォキシカルボ二ルー（1一エトキシカルボニルシクロプロビル）ビ口リジンは次の方法でも製造することができる。

2. (3R) -3- (1一アミノシクロブ口ピル）ピロリジンの別製法

ェチルァセトァセタートをし 2—ジブロモェタンと反応させェチル 1 — ァセチルシクロプロパンカルボキシラートとする。次に、ェチル 1ーァセチルシクロプロパンカルボキシラートを亜鉛末およびェチルプロモアセタートと反応させ、ェチル 1—エトキンカルボ二ルーーヒドロキン一； S—メチルーシクロプロパンプロパノアートとする。

次いでこの化合物をピリジンを溶媒として用いチォニルクロリドと反応させて 1ーェトキシカルボニル一 /3—クロ口一 S—メチルシクロプロパンプロパノアートとした後、塩基と反応させて（E) —ェチル 3— （ 1 —エトキシカルボニルシクロプロピル）一 2—ブテノアートとする。使用できる有機塩基はピリジン、 2, 6—ルチジン等の芳香族の複素環化合物の他、 1， 8—ジァザビシクロ [5 . 4. 0] ゥンデセ一 7—ェンゃ 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5ーェン等の有機塩基である。

得られた（E) —ェチル 3— （ 1 —エトキシカルボニルシクロプロピル）一 2—ブテノア一卜を N—プロモスクシンイミドと反応させ、（E) —ェチル 4 一ブロモ _ 3— ( 1 —エトキシカルボニルシクロプロピル） — 2—ブテノアー卜とした後、（S) —フヱニルェチルァミンと反応させて 4一（1 一エトキンカルボニルシクロプロピル） _ 1 — [ (s) — 1—フヱニルェチル] — 3—ピロリン一 2—オンとする。この化合物を通常の接触水素添加によって 4一（ 1 —ェトキシカルボニルシクロプロピル）一 1 — [ (S) — 1 —フエニルェチル] — 2—ピロリドンとする。この化合物は 1位に（S) —フヱニルェチル基が存在するためジァステレオマーの混合物である。この混合物の分離は分別再結晶あるいはシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにて実施できる。

このようにして分離した（4 R) — 4— （ 1 一エトキンカルボ二ルシクロブ口ピル）一 1 一 [ (S) _ 1 —フエニルェチル] — 2—ピロリドンをローソン（La wesson) 試薬と反応させ（ 4 S) — 4一（ 1 一エトキンカルボニルシクロプロピル）一 1 — [ (S) — 1—フエニルェチル] — 2 _ピロリジンチオンとする。この反応は五硫化リンを用いても実施できる。

得られた（4 S) — 4— ( 1 —ェトキシカルボ二ルンクロプロピル）一 1 一： (S) 一 1ーフヱニルェチル] 一 2—ピロリジンチオンをラネ一ニッケルと反応させた後にクロルギ酸ベンジルと反応すれば（3 R) — 1一べンジルォキシカルボニルー（ 1一エトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジンとなる。

以下は先に述べた反応と同様にして、（3 R) - 3 - (1一アミノシクロプロピル）ピロリジンを製造することができる。

(3 R) 一 3— ( 1—アルキルアミノシクロプロプロピル）ピロリジンまたは (3 R) 一 1一 [ 1 - (N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N— (2—ヒドロキシェチル）ァミノ）シクロプロピル] ピロリジンは次の方法で合成することができる。

3. (3R) — 3— (1—置換アミノシクロプロピル）ピロリジンの製法

(3 R) 一 3— (1—メチルアミノシクロプロピル）ピロリジンを得るには、まず（3 R) —】一べンジルォキシカルボニル一 3— (1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジンを N， N—ジメチルホルムアミド中でヨウ化メチルおよび酸化銀と反応させ、（3 R) — 1—ベンジルォキンカルボニル一 3— [ 1一 (N- t e r t一ブトキシカルボ二ルー N—メチル）ァミノシクロプロピル] ピロリジンとする。ヨウ化メチルの代わりにヨウ化工チルを反応すれば（3 R) — 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— [1— (N— t e r t—ブトキシカルボニル一 N—ェチル ) アミノシクロプロピル] ピロリジンが得られる。

得られた化合物を通常の方法で接触水素添加すれば Zが除去された（3 R) — 3 - ( 1一アルキルアミノシクロプロピル）ピロリジンが得られる。

(3 R) - 1 - [ 1 - (N— t e r t一ブトキシカルボニル一N_ ( 2—ヒド口キシェチル）ァミノ）シクロプロピル] ピロリジンを得るには、まず、（3 R ) 一 1一ベンジルォキンカルボ二ルー 3— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）ピロリジンの B o cをトリフルォロ酢酸あるいは塩酸等の酸性条件下で反応させて除去し、トリエチルァミン等の酸除去剤の存在下にべンジルォキシァセチルクロライドと反応させて（ 3 R) - 3 - [1一（ベンジルォキシァセチル）アミノシクロプロピル] _ 1一べンジルォキシカルボニルピロリジンとする。

この化合物をボラン一テトラヒドロフラン錯体で還元した後に B 0 c化すれば ( 3 R) 一 1—ベンジルォキシカルボニル _ 3— [1— （N— 2—べンジルォキシェチル一N— t e r t—ブトキシカルボニル）アミノシクロプロピル] ピロリジンとなる。

この化合物を通常の方法で接触水素添加してべンジル基および Zを除去すれば (3 R) — 1一 [1— (N- t e r t—ブトキシカルボニル一 N— （2—ヒドロキシェチル）ァミノ）シクロプロピル] ピロリジンを得ることができる。

単一の立体異性体からなる 3— （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロプチル）ピロリジンの製造法としては、例えば、以下の方法を挙げることができる。

4. 3— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）ピロリジンの製法

ェチル水素 1 , 1ーシクロブタンジカルボキシラートを t e r t—ブタノールを溶媒としてトリエチルアミン等の酸除去剤とともにジフヱ二ルリン酸アジドと反応し、ェチル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノシクロブタン力ルボキシラートとする。

この化合物のエステルをアル力リ性条件で加水分解して 1一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノシクロブタンカルボン酸とする。この化合物を 1 '一力ルポニルジイミダゾ一ル、ジシクロへキシルカルポジイミド、クロル炭酸エステル等と反応させ、活性エスエルあるいは混合酸無水物とした後、ェチル水素マロナ一卜のマグネシウム塩と反応させてェチル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノー^ーォキソンクロブタンプロパノアー卜とする。

この化合物を水素化ホウ素ナ卜リウムで還元してェチル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノー S—ヒドロキシシクロブタンプロパノアートとする。この化合物をトリエチルァミン、ピリジン等の塩基を酸除去剤としてメタンスルホニルクロリドあるいは p—トルエンスルホニルクロリドと反応させてスルホナートとした後にピリジン、 2, 6—ルチジン等の芳香族の複素環化合物あるいは 1， 8—ジァザビンクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン、 1， 5—ジァザビンクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン等の有機塩基と反応させてェチル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブタンプロぺノァ一トとする。

この化合物は塩化チォニルあるいは臭化チォニルを用いてアルコールからハラィドに変換した後、上記の塩基と反応させて合成することもできる。

この化合物を塩基存在下にニトロメタンと反応させてェチル 3— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）一 4一二トロブタノアートとする。この反応に使用できる塩基としては 1， 1, 3, 3—テトラメチルグァニジン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン等の有機塩基を例示することができる。

この反応は溶媒を用いて、あるいは二トロメタン自体を溶媒として行うことができる。この反応に使用する溶媒は反応条件下で不活性であればよく、ベンゼン、トルエン等の芳香族化合物、クロ口ホルム、ジクロロメタン等の塩素系化合物あるいはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系化合物を例示することができる。

得られたェチル 3— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロプチル）一 4一二トロブタノアートを通常用いられる方法により接触水素添加すればニトロ基がアミノ基に還元された後に一挙に閉環した 4一 I (1一 t e r t—ブトキンカルボニルアミノシクロブチル）一 2—ピロリドンが得られる。

閉環していない 4—ァミノ一 3— （ 1— t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）ブタノアートが存在する場合にはベンゼン、トルエン等の溶媒を用いて、あるいは溶媒を使用せずに加熱することにより 4一（ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）一 2—ピロリドンに変換することができる。

この閉環反応にはナトリウムェチラート、カリウムプチラート等の塩基を使用することができる。

次いで、 4— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）一 2 一ピロリドンを塩基を用いてベンジルブロミドまたはべンジルクロリドと反応させて 1 一ベンジル一 4一（ 1 一 t e r t —ブトキシカルボニルァミノンクロブチル）一 2—ピロリドンとする。

この化合物を酸性条件で処理して B 0 cを除去し、 4— ( 1 _アミノシクロブチル）一 1一べンジルー 2—ピロリドンとする。この反応は B 0 cを除去するために通常使用される方法で行うことができる。

4— ( 1 —ァミノシクロブチル）一 1 —ベンジル一 2—ピロリドン · 卜リフルォロ酢酸塩はトリフルォロ酢酸塩のように酸付加物として、あるいは反応後に通常の方法により中和して得ることができるフリー体としてつぎの反応に用いることができる。

4一（ 1 —ァミノシクロブチル）一 1 一ベンジル一 2 —ピロリドン · 卜リフルォロ酢酸塩はトリフルォロ酢酸塩をピリジン等の酸除去剤の存在下に D— (R) - N - p -トルエンスルホニルプロリン酸クロライドと反応させ 1一べンジルー 4 - [ 1— [Ν' — ρ— トルエンスルホニルー 2 _ (R) —ピロリジンカルボ二ノレ] アミノシクロブチル] 一 2—ピロリドンとした後に 2種の立体異性体を分離する。

異性体の分離はシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーあるいは高速液体クロマ卜グラフィ一によつて実施することができる。

このようにして分離した異性体の各々を酸で加水分解し、光学活性 1一べンジル— 4一（ 1ーァミノシクロブチル）一 2 —ピロリドンとする。各々の光学異性体を水素化リチウムアルミニウムと反応させて 1—ベンジルー 3— （ 1ーァミノシクロブチル）ピロリジンとし、ジ一 t e r t—ブチルジカルボナ一卜と反応させて 1—ベンジル一 3— ( 1 - t e r t 一ブトキシカルボニルァミノシクロプチノレ）ピロリジンとする。

この化合物を通常の方法により接触水素添加すれば、光学活性 3 - （ 1 - t e r t 一ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）ピロリジンとなる。

3 - ( 1— t e r t —ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）ァゼチジンの製造法として例えば、次の方法を挙げることができる。

5 . 3 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）ァゼチジンの製法

1一べンズヒドリル一 3—ヒドロキシァゼチジンを酸除去剤を用いて p—トルエンスルホニルクロリドと反応させて 1一べンズヒドリノレ一 3— （p—トルエンスルホニルォキシ）ァゼチジンとする。この化合物を塩基存在下にジェチルマロナートと反応させてジェチル（ 1一べンズヒドリル一 3—ァゼチジニル）マロナートとする。

この化合物をクロロギ酸ベンジルと反応させてジェチル（ 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァゼチジニル）マロナートとした後、エステルを部分加水分解してェチル水素（ 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァゼチジニル）マロナートとする。

この化合物をエツシヱンモーサ一塩と反応するとェチル 2— （1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァゼチジニル）ァクリレー卜となる。この化合物を塩基を用いてトリメチルスルホキソニゥムョージドと反応させ、ェチル 1一（1一ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァゼチジニル）シクロプロパンカルボキシラー卜とする。

この化合物を加水分解して 1一（1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァゼチジニル）シクロプロパンカルボン酸とし、 tーブタノールを溶媒として塩基存在下にジフヱニルリン酸アジドと反応し、 1 _ベンジルォキシカルボニル一 3— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）ァゼチジンとする。この化合物を通常の方法により接触水素添加すれば 3— （ 1一 t e r t _ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）ァゼチジンとなる。

式（ I V) または式（V) で表される置換基を有するキノロン化合物は、式（

1 I ) の置換基を有するキノロン化合物を得るのと同様にして行って得ることができる。

一方、光学活性なシス— 2—フルォロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（V I I I ) の化合物の合成は例えば、特開平 2—

2 3 1 4 7 5号記載の方法によって実施することができる。

式（VI I I) で表わされる化合物に含まれる 6, 7, 8—トリフルオロー 1 - [ (1 R, 2 S) —2-フルォロシクロブ口ピル] 一 1， 4ージヒドロ一 5— ヒドロキシー 4一ォキソキノリン一 3—カルボキシラー卜は例えば、次のように合成することができる。

ェチル 2， 3， 4， 5， 6—ペンタフルォ口べンゾィルァセタートを N, N ージメチルホルムアミドジメチルァセタールと反応した後、卜リエチルァミン等の酸除去剤の存在下に（1 R， 2 S) 一 2—フルォロシクロプロピルァミン . p—トルエンスルホン酸塩を反応させ、ェチル 5， 6, 7, 8—テトラフルォロー 1一 [ (1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル ] 一 1 , 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—カルボキシラートとする。

この化合物とベンジルアルコールを塩基存在下に反応させ、ェチル 5—ベンジルォキシー 6， 7, 8—トリフルオロー 1一 [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシラートとする。この反応は当業界において公知の方法で実施することができる。ここで使用できる塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ卜リウム、水酸化カリウムを例示することができる。

この化合物を酸性条件で処理すれば、 6， 7， 8—トリフルオロー 1一 [ (1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル ] 一 1. 4—ジヒドロー 5—ヒドロキシ一 4一ォキソキノリンー 3—カルボキシラートとなる。

式（V I I I) の化合物の中で R¹ がァミノ基であり、かつ X³ が低級アルキル基である化合物は 3位に低級アルキルを有する 2， 4， 5—トリフルォロ安息番酸を通常の方法によってニトロ化して得られる 3位に低級アルキル基を有する 2， 4, 5—トリフルオロー 6—二トロ安息香酸を出発原料として上記の方法にしたがつて製造することができる。

3一メチルー 2， 4， 5—トリフルォロ安息香酸は特開昭 6 1— 2 0 5 2 4 0 号公報、特開平 3— 9 5 1 7 6号公報記載の方法で製造することができるが、以下の方法によってより簡便に合成することができる。

すなわち、 3 , 4， 5， 6—テトラフルオロフタル酸ジエステルをマロン酸ジエステルと塩基を用いて反応し、例えばジェチル 4ージエトキンカルボニルメチル一 3， 5， 6—トリフルオロフタラートを得る。

ここで使用できる塩基は無機塩基、有機塩基のいずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム等のアル力リ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩等を挙げることができる。さらにこの反応には四級ァンモニゥム塩等の相間移動触媒を用いることができる。有機塩基としてはトリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等のトリアルキルアミン類、ジェチルァニリン、ジメチルァニリン等のジアルキルァニリン類、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン等の飽和あるいは芳香族の複素環化合物類を例示することができる。

溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性であればよい。適した溶媒としてたとえばジメチルスルホキシド、ピリジン、ァセトニトリル、エタノール、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、水またはこれらの混合物を挙げることができる。反応温度は通常 0 °Cから 1 5 0ての温度範囲で実施でき、好ましくは 2 5 °Cから 1 0 0 °Cの範囲である。

次に、ジメチル 4—ジエトキシカルボニルメチル一 3 , 5 , 6—トリフルォ口フタラー卜を酸性ある、は塩基性条件下で加水分解し 4 一カルボキシメチルー 3， 5， 6—トリフルオロフタル酸とする。

ここでは酸として濃硫酸、あるいは濃塩酸を例示することができる。また塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のァルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩等の無機塩基を挙げることができる。

得られた、 4 一カルボキシメチル一 3 , 5， 6—トリフルオロフタル酸をジメチルスルホキシド中で塩基存在下に加熱して 3 —メチル— 2， 4 , 5 —トリフルォ口安息香酸を得ることができる。

ここで使用できる有機塩基としてはトリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン等のトリアルキルアミン類、ジェチルァニリン、ジメチルァニリン等のジアルキルァニリン類、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジン等の飽和あるいは芳香族の複素環化合物類を例示することができる。

反応温度は通常 1 0 0 °Cから 2 0 0での温度範囲で実施でき、好ましくは 1 0 0 °Cから 1 5 0 °Cの範囲である。反応時間は 1時間から 9 6時間でよいが、通常は 5時間から 4 8時間で完結する。

本製造法において 3， 4， 5， 6—テトラフルオロフタル酸ジエステルの代わりに 3 , 4， 5 , 6—テトラフルオロフ夕ロニトリルを出発原料として用いても同様に実施できる。また、マロン酸ジエステルの代わりにマロノ二トリルを使用してもよく、アルキルマロン酸ジエステルやアルキルマロノ二トリルはメチル基以外のアルキル基を有する 3 —アルキル— 2 , 4 , 5 —トリフルオロー 6 —二卜口安息香酸の製造に有用である。

本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり 5 0 mgから 1 g、好ましくは 100 mg から 300 mg の範囲である。

また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重 1 kg 当たり 1 mg から 200 mg 、好ましくは 5 mg から 100 mg の範囲である。

この一日量を一日 1回、あるいは 2から 4回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。

本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。

本発明化合物が有効なバクテリァ類又はパクテリァ様微生物類としてブドウ球菌属、化臁レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトストレブトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロパクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、ァシネトパクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジァ等を例示することがでさる o

またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛囊炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下臁瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷 ·熱傷 ·手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙囊炎、瞼板腺炎、角膜滑瘍、中耳炎、副 S腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。

また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えばェシエリキア属、サルモネラ属、パスッレラ属、へモフィルス属、ボルデテラ属、ス夕ヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスッレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。

本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によつて固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。

また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟青、ゲル、クリーム、ローンョン、スプレー等を例示できる。

固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。

液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。

本発明化合物を動物に投与する方法としては直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。

製剤処方例を次に示す。製剤例 1. (カプセル剤）：

実施例 2の化合物 100.0 mg

コーンスターチ 23.0 mg

CMC カルシウム 22.5 mg

ヒドロキシメチルセルロース 3.0 mg

ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg

総計 150.0 mg

製剤例 2. (溶液剤）：

実施例 2の化合物 1 - 10 g

酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5 - 2 g

パラォキシ安息香酸ェチル 0.1 g

精製水 88.9 - 98.4 g

計 100 g

製剤例 3. (飼料混合用散剤）

実施例 2の化合物 1 - 10 g

コーンスターチ 98.5 - 89.5 g

軽質無水ゲイ酸 0.5 g

計 100 g 発明を実施するための最良の形態

次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、光学活性な目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を表 1に M I C (fi g/m 1 ) で示した。

参考例 A - 1

N- (2—シァノエチル） -N- [ ( 1 S) —フヱニルェチル] ― 3—ァミノ一― 1 , 2—プロパンジオール

(S) ― (―) 一フエニルェチルアミン（7 5m 1、 0. 5 8 mmo 1 ) のェタノール（ 5 0 0 m 1 ) 溶液に、氷冷下、グリシドール（ 3 7 g、 0. 5 m o 1 ) を加え室温で 2 0分間撹拌後、 6 2時間加熱還流した。アクリロニトリル（4 0m l ) を加えさらに 4 5時間加熱還流した後反応液を濃縮した。残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 5 %メタノール一クロ口ホルムの溶出部より標記の化合物 1 2 1 g (8 4 %) を得た。

'H-NMRCCDC ) δ ：

1.41 - 1.48C3H, m), 2.39 - 2.50(2H, m), 2.60 ― 3.25(4H, m),

3.41 ― 3.46(1H， m)， 3.68 一 3.78(2H, m), 3.93 一 4.02(1H, m)，

7.27 - 7.40(5H, m).

参考例 A— 2

N— （2—シァノエチル) 一 N— [ (1 S) —フエニルェチル] 一 3—アミノー 1 , 2—ジブロモプロパン

N- (2—シァノエチル）一 N— [ ( 1 S) —フエニルェチル] — 3—ァミノ — 1 , 2—プロパンジオール（2 4. 8 g、 0. 1 mo 1 ) のベンゼン（4 0 0 m 1 ) 溶液にトリフエニルフォスフィン（5 7. 7 1 g、 0. 2 2 mo 1 ) および四臭化炭素（7 3 g、 0. 2 2mo 1 ) を加えた後、撹拌しながら 9 0てまで昇温した。上澄み液を分取して溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1の溶出部より標記の化合物を 3 8 g ( 1 0 0%) 得た。

■H-NMRCCDCh) δ：

1.43 - 1.46(3H, m), 2.35 一 2.44C2H, m)， 2.82 - 2.96(3H, m),

3.14 ― 3.27(1H, m)， 3.67 - 4.15(4H， m)， 7.27 ― 7.40(5H, m).

参考例 A— 3

1一シァノ - 3 - [ ( I S) —フヱニルェチル] — 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン

N— （2—シァノエチル）一 N— [ ( 1 S) 一フエニルェチル] — 3—ァミノ一 1， 2—ジブロモプロパン（3 7. 4 g、 0. l mo l ) のトルエン（7 0 0 m 1 ) 溶液に、氷冷下、ナトリウム（ピストリメチルシリル）ァミドの 1モルーテトラヒドロフラン溶液（2 2 0m l、 0. 2 2 mo 1 ) を滴下し、そのまま 2 0分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（1 0 0 m l ) を滴下し、室温まで昇温した。有機層を分取して飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 n—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1の溶出部より低極性の標記の化合物（F 1 ) を 7. 9 3 g (3 7 %) 得、次いで高極性の標記の化合物（F 2) を 7. 8 5 g (3 6 %) 得た。

F 1 ；

'H-NMRCCDC ) δ ：

1.09C1H, dd, J = 4.5, 8.3 Hz), 1.29(3H, d, J = 6.4 Hz),

1.57(1H, t, J = 4.5 Hz), 1.95 - 1.99(1H, m),

2.27(1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 2.6K1H, d， J = 8.8 Hz),

2.68(1H, d, J = 9.8 Hz), 3.33 ― 3.38 (2H, m)， 7.21 一 7.3K5H, m). F r. 2 ；

'H-NMRCCDCh) δ ：

1.09C1H, dd, J 二 4.9， 8.3 Hz), 1.29(3H， d， J = 6.4 Hz),

1.55 - 1.58 1H, m), 2.04 - 2.09(1H, m), 2.35(1H, d， J - 8.8 Hz),

2.53(1H, dd, J = 3.9， 9.3 Hz), 2.86(1H, d, J = 9.3 Hz),

3.18(1H, d, J = 9.3 Hz), 3.32 一 3.37(1H, m), 7.21 一 7.32(5H, m). 参考例 A— 4

3— [ (I S) —フヱニルェチル] — 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 1—カルボン酸（F r. 1 )

1—シァノー 3— [ ( 1 S) —フエニルェチル] 一 3—ァザビシクロ [3. 1 . 0] へキサン（F r. 1、 5. 6 g、 2 6. 4 mmo 1 ) のメタノール（5 0 m l ) 溶液に 2規定水酸化ナ卜リウム水溶液（5 0m l ) を加え、 3 0時間加熱還流した。メタノールを留去して残留物をクロ口ホルム（3 0m 1 X 2) で洗浄後、濃塩酸で PH 3として n—ブタノール（8 0m 1 X 3) で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して粗製の標記の化合物を 6. 1 1 (1 0 0 %) 得た。これは、そのまま次の反応に用いた。

参考例 A— 5

3— [ ( 1 S) —フエニルェチル] 一 3—ァザビンクロ [3. 1. 0] へキサン - 1—カルボン酸

F r. 2についても同様に反応を行った。

参考例 A— 6

1一第三級ブトキシカルボニルァミノー 3 - [ (1 _ 二フェ二ルェチル] 一 3 —ァザビシクロ [_3_. 0] へ _ ^サーン (Fj n_

3 _ [ ( 1 S) —フエニルェチル] 一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 1一力ルボン酸（F 1、 6. 1 1 g、 2 6. 4 mmo 1 ) の第三級ブタノール（2 0 0 m 1 ) 溶液にジフエ二ルリン酸アジド（9. 9 9 g、 3 4. 3 m mo 1 ) 、トリエチルァミン（4. 2 3 g. 3 6. 9 mmo 1 ) を加えた後、 4 時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去して残留物に酢酸ェチル 2 0 0 m 1を加えて飽和食塩水（ 5 0 m 1 X 2 ) で洗浄し、硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 n —へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1の溶出部より標記の化合物を 3. 1 9 g (4 0 %) 得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ：

0.67 ― 0.7K1H, m), 1.25 一 1.3K4H, m), 1.45(9H, s), 1.60(1H, brs. )， 2.30 一 2.38(1H, m)， 2.51 - 2.58 (2H, m),3.20 一 3.35 (2H, m),

4.96(1H, brs.), 7.20 ― 7.29(5H, m).

参考例 A - 7

1 —第三級ブトキシカルボニルァミ_ノー 3— [ ( 1 S) —フエニルェチル] ― 3 ーァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン（F r. 2)

'H-NMR(CDC1₃) δ ：

0.69 一 0.7K1H, m), 1.25(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39(9H， s)，

1.50 - 1.72(2H, m)， 2.29(1H， d， J = 8.3 Hz), 2.58 ― 2.82(2H, m)，

3.08 一 3.15(1H, m)， 3.30 - 3.38(1H, m)， 4.82(1H, brs.),

7.19 一 7.37(5H, m).

参考例 A - 8

1一第三級ブトキシカルボニルァミノー 3—Tザヒ；シクロ— [3. 1. 01 キ"^ ン（F r. 1 ) 1—第三級ブトキシカルボニルァミノ _ 3— [ ( 1 S) —フヱニルェチル] 一 3—ァザビンクロ [3. 1. 0] へキサン（F r. 1、 3. l g、 1 0. 2 6m mo 1 ) のエタノール（5 0m l ) 溶液に 1 0%パラジウム炭素（3 g) を加え. 4気圧で光照射下に 3時間接触水素添加を行った。触媒を濾別後、溶媒を留去して標記の化合物を 2. 0 4 g (1 0 0%) 得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ：

0.85 一 1.14(2H, m)， 1. 4(9H, s), 1.44 - 1.70(1H, m),

2.95 - 3.34(4H, m)， 5.08(1H， brs. ).

参考例 B - 1

1 —シクロブテンカルボン酸

8 5 %水酸化力リウムとトルエン 1 2 5 m 1の還流溶液に、加熱を止めた後に、 1—ブロモシクロブテンカルボン酸ェチルエステル 1 0 g (4 8. 3 1 mmo 1 ) を遝流を保つ速度で滴下し、滴下終了後、再び加熱して 1時間還流した。室温まで冷却後、水を加え、水層を分離した。へキサンで洗浄後、 1 N塩酸で酸性とした後、エーテルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物 4. 1 0 4 7 g (4 1. 8 8 mmo l、 8 6. 7 %) を粗生成物として得た。

参考例 B - 2

1ーシクロブテンカルボン酸ェチルエステル

1 —シクロブテンカルボン酸 3. 2 4 2 5 g ( 3 3. 0 9 mm o l ) のジメチルホルムァミド 6 0 m 1溶液に、ョゥ化工チル 1 2m l ( 1 5 0 mm o 1 ) および炭酸カリウム 5. 5 3 g (4 Ommo 1 ) を加え、室温にて 2 0時間撹拌した _c 反応液を水に注いだ後、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物 4. 5 2 6 7 gをヨウ化工チルおよびエーテルとの混合物として得た。

'H-NMR(400MHz, CDC ) δ ：

1.29(3H， t， J = 7.5 Hz), 2.47(1H, dt， J = 1.0， 3.0 Hz),

2.73(1H， t， J = 3.0 Hz), 4.19(2H, q, J = 7.5 Hz),

6.77(1H, t, J = 1.0 Hz). 参考例 B— 3

3 - [ (S) ーフヱニルェチル] — 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 1—カルボン酸ェチルエステル

1一シクロブテンカルボン酸ェチルエステルとヨウ化工チル、エーテルとの混合物 4. 5 2 6 7 g ( 3 3. 0 9 mm o 1 ) とァゾメチンイリド 1 4. 6 5 g ( 5 0 mm o 1 ) のジクロ口メタン溶液（1 0 0m l ) に、氷冷下、トリフルォ口酢酸 0. 1 1 6m l (1. 5 mmo 1 ) を滴下したのち、室温にて 6 4時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) により精製し、ジァステレオマー混合物として 4. 1 8 3 2 g (1 4. 5 8 mmo K 参考例 B— 2からの 2段階で 4 4. 1 %) の標記の化合物を得た。この混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分離し、低極性物質（f 1 ) 1. 9 2 0 3 g (6. 6 9 mmo し参考例 B— 2からの 2段階で 0. 2%) 、高極性物質（f r, 2) 9 9 0. 5 mg (3. 4 5 mm o 1、参考例 B— 2からの 2段階で 1 0. 4 %) を得た。

低極性物質（ f r · 1 )

Ή-N R (400MHz, CDCh) δ ：

1.21 (3Η, t， J 二 7.0 Hz), 1.40C3H, d， J = 6.5 Hz),

1.77 - 1.84C1H, m), 1.97 一 2.05(1H, m), 2.11 ― 2.20(1H, m),

2.29(1H， dd， J = 6.0， 9.0 Hz), 2.38(1H, dt， J = 6.5, 11.0 Hz), 2.69 1H, d, J = 9.0 Hz), 2.96(1H, dt, J = 5.0， 9.5 Hz),

3.07(1H, d， J = 9.0 Hz), 3.29C1H, q, J = 6.5 Hz),

4.10(2H, q， J = 7.0 Hz), 7.21 一 7.33(3H, m), 7.39 ― 7.41(2H, m). 高極性物質（ f r . 2)

Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ ：

1·28(3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.40(3H, d, J = 6.5 Hz),

1.68 ― 1.72C1H, m)， 2.02 ― 2.18(3H， m)， 2.41(1H， d， J = 9.0 Hz),

2.45 ― 2.50 1H, m), 2.55(1H, d, J = 9.0 Hz), 2.82 一 2.87(1H, m),

4 l 3.19 1H, d， J = 9.0 Hz), 3.29(1H, q, J = 6.5 Hz),

4.10(2H, q， J 二 7.5 Hz), 7.21 ― 7.4K5H, m).

参考例 B— 4

3—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. _2. 0] ヘプタンー丄一力ルボン酸ェチルエステル（ f 1 )

3 - [ (S) —フエニルェチル] 一 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン - 1—カルボン酸ェチルエステル 9 8 0 mg (3. 4 1 mmo 1 ) のジクロロメタン溶液（2 0 m 1 ) に、氷冷下、ベンジルクロ口ホルメート 0. 7 1 4m l ( 5. 0 mmo 1 ) を滴下し、室温にて 4 0時間撹拌した。溶媒を留去した後、力ラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) により精製し、標記の化合物 9 2 1. 5mg (2. 9 1 mmo し 8 5. 3 を得た。

参考例 B - 5

3一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0，ヘプタン一 1 一力ルボン酸ェチルエステル（ f r. 2)

3 - [ (S) —フヱニルェチル] 一 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 1一力ルボン酸ェチルエステル 8 6 3. 8 mg (3. O l mmo l ) のジクロ口メタン溶液（1 5m l ) に、氷冷下、ベンジルクロ口ホルメート 0. 6 4 2 m 1 (4. 5mmo 1 ) を滴下し、室温にて 4 5時間撹拌した。溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) により精製し、標記の化合物 8 2 9 mg (2. 6 2 mmo 1、 8 7. 0 %) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ：

1.27(3H, t， J = 7.0 Hz), 1.72(1H, br), 1.97(1H， br)， 2.22(1H, br)， 2.56(1H, dt, J = 8.0, 11.5 Hz), 3.10(1H， dd, J = 6.5, 14.5 Hz), 3.38 - 3.42C1H, m)， 3.66 - 3.84(3H, m)， 4.18(2H, q, J = 7.0 Hz), 5.18(2H, s), 7.27 - 7.40(5H, m).

参考例 B— 6

3—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビンクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 1 一力ルボン酸（ f 1 )

1—ェトキシカルボ二ルー 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン 9 2 Omg (2. 9 0 mm o 1 ) のエタノール溶液（ 1 0m l ) に、氷冷下、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 6 m 1を加え、室温にて 2 時間撹拌した。 1規定塩酸水溶液で中和した後、エタノールを留去した。残留物に 1規定塩酸水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物 8 4 7 . 2mg (定量的）を粗生成物として得た。

参考例 B— 7

3—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァザビンクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 1 一力ルボン酸（ f 2)

1ーェトキシカルボ二ルー 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ

[3. 2. 0] ヘプタン 8 2 5 mg (2. 6 0 mm o 1 ) のエタノール溶液（ 1 0m l ) に、氷冷下、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 5 m 1を加え、室温にて 2 時間撹拌した。 1規定塩酸水溶液で中和した後、エタノールを留去した。残留物に 1規定塩酸水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物 7 7 6 . 6mg (定量的）を粗生成物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ：

1.75(1H, br)， 2.00(1H, br)， 2.25(1H, br)， 2.59 - 2.66(1H， m)，

3.14 ― 3.19(1H, m), 3.39 - 3.44(1H, m), 3.66 一 3.8K2H, m),

3.84 ― 3.9K1H, m), 5.18(2H， s)， 7.29 ― 7.39(5H, m).

参考例 B— 8

1一第三級ブトキシカルボ二ルー 3—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビンクロ [3. 2. 0] ヘプタン（ f 1 )

3—べンジルォキシカルボニル一 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 1—カルボン酸（2. 9 0 mmo 1 ) の第三級ブタノール溶液（ 1 5m l ) にトリエチルァミン 0. 5 3m l (3. 8mmo 1 ) とジフヱニルホスホリルアジド 0. 8 1 9m l (3. 8mmo l ) を加え、 7 0 °Cにて 9時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、標記の化合物 8 1 7. 8mg (2. 27mmo l、参考例 B— 6との 2段階で 7 8. 3%) を得た。

参考例 B— 9

1一—第三級ブトキシカルボ二ルー 3—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ「3. 2. 0] ヘプタン（f r. 2)

3—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 1—カルボン酸（2. 60 mmo 1 ) の第三級ブタノール溶液（1 5m l ) に卜リエチルァミン 0. 4 74 m l (3. 4 mm o 1 ) とジフエニルホスホリルアジド 0. 733 m l (3. 4mmo l) を加え、 70 °Cにて 9時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、標記の化合物 642. 2 mg (1. 7 8mmo l、参考例 B 一 7との 2段階で 68. 4%) を得た。

'H-NMR(400MHz, CDC 13) 6 ：

1.43(9H, s)， 2.18(3H, br), 2.85(1H, br), 3.45 - 3.65(3H, m)，

3.87(1H， br), 4.80(1H, br), 5.16(2H, s), 7.31 ― 7.37 (5H, m).

参考例 B— 1 0

1—第三級ブトキンカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [ 3. 2. 0] ヘプタン（f r. 1 )

1一第三級ブトキシカルボニル一 3—ベンジルォキンカルボニル— 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン 3 68 mg (1. 0 2 mm o 1 ) のメタノール溶液（2 0m l ) に 20 %水酸化パラジゥム一炭素 4 0 0 mgを加え、水素ガス雰囲気下に激しく撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去後、攄液を濃縮して檩記の化合物を粗生成物として 2 74. 6 mg得た。

参考例 B— 1 1

1一第三級ブトキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン（f r. 2) 1一第三級ブトキシカルボ二ルー 3—ベンジルォキンカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン 3 6 Omg (1. 0 2 mm o 1 ) のメタノール溶液（2 0m 1 ) に 2 0%水酸化パラジウム—炭素 4 0 Omgを加え、水素ガス雰囲気下に激しく撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去後、濂液を濃縮し、標記の化合物を粗生成物として 2 4 3. 8 m g得た。

Ή-NMR (400MHz, CD₃0D) δ ：

1.54(9Η， s), 1.76 - 1.83(1H， m), 2.31 - 2.45(3H, m),

3.07 - 3.22 1H, m), 3.40 - 3.48(1H， m), 3.51 - 3.67 (2H, m),

3.68 - 3.7K1H, m).

実施例 1

5—アミノー 7— （ 1一アミノー 3—ァザビンクロ「3. 1. 0Ί へキサン一 3 一ィル）一 6, 8—ジフルオロー 1一「（2 S) —フルオロー（ 1 R) —シクロプロピル] — 1 , 4 -': ヒドロー 4—ォキソキノリンー 3—力ルボン酸（f 1)

5—アミノー 6, 7, 8—トリフルォロ一 1— [ (2 S) —フルオロー（ 1 R ) ーシクロプロピル] 一 1, 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（3 1 6mg、 1 mmo I ) のァセトニトリル（1 5m 1 ) 溶液に、 1一第三級ブトキシカルボニルァミノ一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン（f r . 1) (3 9 6 mg、 2mmo 1 ) および卜リエチルァミン（5m 1 ) を加え 2 2時間加熱還流した。溶媒を留去して残留物にクロ口ホルム（2 0m l ) を加え 1 0%クェン酸（1 0m l X 2) で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を留去した。残留物に澳塩酸（5m l ) を加え室温で 5分間撹拌後、反応液をクロ口ホルム（ 5 m I X 2) で洗浄した。 2 0 %水酸化ナトリゥム水溶液で p H 7. 3としてクロ口ホルム（3 0m l X 3) で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を留去し、粗製の標記の化合物を 1 9 Omg (4 8 %) 得た。クロ口ホルムーメタノール一エタノールから再結晶して標記の化合物を 1 1 l mg得た。 'H-NMRCO. ΙΝ-NaOD) δ ：

0.61 - 0.64(1H, m), 0.80 - 0·83(1Η， m), 1.21 - 1.83C3H, m),

3.23 一 3.79(5H, m)， 4.87 ― 4.98(0.5H, m)， 8.21(1H， s).

元素分析 C,₈H₁₈F₃N₄0 0.25H₂0として：

計算値： C, 54.07; H， 4.66; N， 14.01.

分析値： C, 53.98; H, 4.54; N, 13.82.

融点（°C) ： 191 ― 203 (分解）

[a D +72.37° (T = 22.4 。C, c = 0.665, 0. ΙΝ-NaOH)

実施例 2

7 - ( 1一アミノー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] ^^サン一 3—ィル）一 6 一フルオロー 1— [ (2 S) —フルオロー（1 R) —シクロプロピル] 一 8—メチルー— 1 , — 4—ジヒドロ一 4 -ォキソキノリンー 3—力ルボン酸（f 1 )

6， 7—ジフルオロー 1一 [ (2 S) —フルオロー（1 R) —シクロプロピル] 一 8—メチルー 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 B F ₂ キレート（3 4 5mg、 1 mmo 1 ) のスルホラン（4m l ) 溶液に 1—第三級ブトキシカルボニルアミノー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン（f r. 1 ) ( 2 9 8 mg、 1. 5 mmo I ) およびトリェチルァミン（0. 2m l ) を加え室温で 2 0 0時間撹拌した。トリェチルアミンを留去後、残留物に水（1 0 m l ) を加えて室温で 3 0分間撹拌した。析出した結晶を水洗後濾取し、これをエタノール：水 =4 ： 1の混合溶媒（5 0m l ) に溶解して卜リエチルアミン（ 5m l ) を加え、 3時間加熱通流した。溶媒を留去して残留物にクロ口ホルム（ 5 0m l ) を加え 1 0 %クェン酸 (2 0 m 1 X 2 ) で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥して溶媒を留去した。残留物に澳塩酸（5m l ) を加え室温で 5分間撹拌後、反応液をクロ口ホルム（ 5 m I X 2) で洗浄した。 2 0 %水酸化ナトリウ厶水溶液で pH 7. 3としてクロ口ホルム（3 0m 1 X 3) で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残留物をプレパラティブ TLC (クロロホルム：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1の下層で展開）で分離精製して粗製の標記の化合物を 3 5mg得た。クロ口ホルム一エタノールから再結晶して標記の化合物を 1 8mg得た。

'H-NMR(0. ΙΝ-NaOD) δ ：

0.78 - 0.83(2H, m), 1.12 ― 1.2K1H, m), 1.38 - 1.39(1H， m),

1.51 - 1.62C1H, m), 2.36 (3H, s), 3.03(1H, d, J = 9.3 Hz),

3.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.56(1H, d, J = 9.3 Hz),

3.72 ― 3.74(1H, m), 3.99 - 4.04(1H， m),

5.00 ― 5.08(0.5H, m)， 7.60(1H, d， J ： 13.67 Hz),

8.44(1H, d, J = 2.4 Hz).

元素分析 ₉H₁₉F₂N₃0₃ '0.75H₂0として：

計算値 C, 58.68; H, 5.31; N， 10.81.

分析値 C, 59.01； H， 5.15; N, 10.65.

融点（^aC) 189 - 210 (分解）

実施例 3

7— ( 1—ァミノ一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 3—ィル）一 6 一フルオロー 1 - [ (2 S) 一フルオロー（ 1 R) —シクロプロピル Ί 一 8—メチル一 1， 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（f 2)

実施例 2と同様の方法で 1一第三級ブトキシカルボニルアミノー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン（f r. 2) についても合成した。

'H-NMR(0. ΙΝ-NaOD) δ：

0.75 - 0.83(2H, m), 1.13 - 1.17(1H, m), 1.39 - 1.41(1H, m),

1.55 - 1.6K1H, m), 2.39 (3H, s), 3.26(1H, d, J = 9.3 Hz),

3.35(1H, d， J = 9.3 Hz), 3.47 ― 3.49(1H, m), 3.55 - 3.60(1H, m), 3.98 - 4.04C1H, m), 5.01 - 5.08(0.5H， m), 7.62(1H, d, J = 13.67 Hz), 8.45(1H, d, J = 1.9 Hz).

元素分析 C_{i e}H₁₉F₂N₃0₃*0.25H₂0として：

計算値 C， 60.07; H， 5.17; N， 11.06.

分析値 C, 59.87; H， 5.33; N, 10.46.

融点 (°C) 200 - 217 (分解)

実施例 4

7— （1一アミノー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0_1へキサン一 3—ィル）一 6 一フルオロー 1一 [ (2 S) —フルオロー ( 1 R) ーシクロプロピル] 一 8 -メトキシー _1，_ 4ージヒドロー 4一ォキソキノリンー 3—カルボン酸（ f 1 )

6, 7ージフルオロー 1一 [ (2 S) —フルオロー（1 R) —シクロプロビル ] — 8—メトキシー 1， 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 B F₂ キレート（2 1 7mg、 0. 6 mmo 1 ) のジメチルスルホキシド（2. 5 m 1 ) 溶液に 1一第三級ブトキシカルボニルァミノ— 3—ァザビシクロ [3. 1 . 0] へキサン（f r. 1 ) (1 7 0mg、 0. 8 6 mmo 1 ) およびトリェチルァミン（0. 2m l ) を加え室温で 1 5 0時間撹拌した。トリェチルァミンを留去後、残留物に水（1 0m l ) を加え室温で 3 0分間撹拌した。析出した結曰を水洗後禳取し、これをエタノール：水 = 4 ： 1の混合溶媒（2 0m l ) に溶解してトリェチルァミン（3m l ) を加え、 2時間加熱通流した。溶媒を留去して残留物にクロ口ホルム（3 0m l ) を加えて 1 0 %クェン酸（1 0m l x 2) で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥して溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（5m 1 ) を加えて室温で 5分間撹拌後、反応液をクロ口ホルム（ 5 m 1 X 2 ) で洗浄した。 2 0 %水酸化ナトリウム水溶液で p H 7. 3としてクロロホルム（3 0m 1 X 3) で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を留去し、粗製の標記の化合物を 1 7 5mg (7 4 %) 得た。クロ口ホルム一エタノール一エーテルから再結晶して標記の化合物を 8 Omg得た。

'H-NMR(0. ΙΝ-NaOD) δ：

0.67 ― 0.69C1H, m)， 0.82 - 0·85(1Η, m)， 1.40 ― 1.66(3H， m),

3.42 - 3.6K4H, m)， 3.54 (3H, s), 3.98 - 4.03(1H, m),

4.98 - 5.05(0.5H， m), 7.64(1H， d， J = 13.67 Hz), 8.47(1H, s).

元素分析 C,₉H_{I 9}F₂N₃0 0.25H₂0として：

計算値： C, 57.65; H. 4.96; N, 10.61.

分析値： C, 57.53; H, 5.03; N, 10.57.

融点（°C) ： 188 - 185 (分解）

[a] D +138.73 。 (c = 0.395, 0. ΙΝ-NaOH)

実施例 5

7 - (1一アミノー 3—ァザビシクロ「3. 1. 01 へキサン— 3—ィル）一 6 一フルオロー 1一 [ (2 S) —フルオロー（1 R) —シクロプロピル] — 8—メトキシー 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（f 2)

実施例 4と同様の方法で 1一第三級ブトキシカルボニルァミノー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン（f r. 2) についても合成した。

'H-NMRCO. ΙΝ-NaOD) δ 0.72 - 0.74(1H, m), 0.86 - 0.89(1H， m), 1.44 ― 1.67(3H, m)，

3.39 一 3.44 (2H, m), 3.58(3H, s), 3.72(1H, d, J 二 7.8 Hz),

3.83(1H, d, J = 9.8 Hz), 4.01 - 4.06(1H, m), 5.03 ― 5.06(0.5H, m), 7.66(1H， d, J -— 14.16 Hz), 8.48(1H， s).

元素分析 C₁₉H_{I 9}F₂N₃0₃*0.25H₂0として：

計算値： C， 57.65; H， 4.96; N, 10.61.

分析値： C， 57.61； H, 4.93; N, 10.72.

融点（°C) ： 189 - 188 (分解）

[a] v +45.52° (c = 0.303， 0. ΙΝ-NaOH)

実施例 6

7— （ 1—ァミノ一 3—ァザビシクロ [3. 2 0] ヘプトー 3—ィル） — 6— フルオロー 1— [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル"！ - 8 - メ卜キン一 1, 4ージヒドロー 4 -ォキソキノリン一 3—カルボン酸（ f r. 1 )

1—第三級ブトキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン（

1. 0 2mmo 1 ) のジメチルスルホキシド溶液（1. 5m l ) に 1一 [2— （ S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 6， 7—ジフルオロー 8—メトキシー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸のジフルォロホウ酸エステル 1 8 Omg (0. 5mmo 1 ) と卜リエチルァミン 0. 5m lを加え、室温にて、 1 1 0時間撹拌した。トリェチルアミンを留去後、水を加え、析出した結晶を攄取した。結晶に 9 0 %メタノール 1 5m 1 と卜リエチルァミン 3m lを加え、 4時間還流した。室温まで冷却後、濃縮した。残留物に 1 0 %クェン酸を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残留物のジクロロメ夕ン溶液（5m l ) にトリフルォロ酢酸（5m l ) を氷冷下に加え、室温にて 1時間撹拌した。濃縮後、残留物に濃塩酸を加え、クロ口ホルムで洗浄した。濃水酸化ナトリウム水溶液で pH 7. 5とした後、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより再結晶し、標記の化合物を 7 5. 9 mgを得た。

Ή-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6

1.48 ― 1.70(3H, m)， 2.03 - 2.24(3H, m),

2.60(1H， dd, J = 5.5, 13.0 Hz), 3.22(1H, d, J = 10.5 Hz),

3.53(1H， dd, J = 5.5, 9.5 Hz), 3.65 - 3.71 (2H, m)， 3.72(3H， s)，

4.07 ― 4.12(1H, m), 4.90 - 5.10(1H, m), 7.74(1H， d, J = 13.5 Hz), 8.50(1H, s).

元素分析 C₂₀H₂ 0 ·1/4Η₂0 として

計算値： C, 58.604; H， 5.286; N, 10.251

実測値： C, 58.51; H, 5.38; N, 9.94

融点 (。C) ： 233 - 236

実施例 7

7 - ( 1一アミノー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 3—ィル）一 6— フルオロー 1— [ 2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 8— メトキシ一 1， 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（f r. 2

)

1一第三級ブトキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン（ 0. 7 7 8 mmo 1 ) のジメチルスルホキシド溶液（ 1. 5m l ) に 1一 [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 6, 7—ジフルオロー 8 _ メトキシ一 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—力ルポン酸のジフルォ口ホウ酸エステル（BF ₂ キレート） 1 8 0mg (0. 5 mmo 1 ) とトリエチ

ルァミン 0. 5m lを加え、室温にて、 1 1 5時間撹拌した。トリェチルァミンを留去後水を加え、析出した結晶を攄取した。結晶に 9 0 %メタノール 1 5m I と卜リエチルァミン 3 m 1を加え、 4時間還流した。室温まで冷却した後に濃縮した。残留物に 1 0%クェン酸を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残留物のジクロロメタン溶液（5m l ) にトリフルォロ酢酸（5m l ) を氷冷下に加え、室温にて 1時間撹拌した。濃縮後、残留物に濃塩酸を加え、クロ口ホルムで洗浄した。濃水酸化ナトリウム水溶液で pH 7. 5とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより再結晶し、標記の化合物 1 0 1. 6mgを得た。

Ή-NMR (400MHz, 0. INNaOD) δ ：

1.34 ― 1.54C3H, m), 1.89 ― 2.02(2H, m), 2.04 ― 2.14 (2H, m),

2.44 一 2.47(1H, m), 2.92 (1H, d, J =10.5 Hz),

3.35(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.51 - 3.56(4H, m),

3.74 1H, d， J = 10.5 Hz), 3.90 ― 3.95(1H, m), 4.70 一 4.9K1H, m),

7.57(1H, d, J = 13.5 Hz), 8.34(1H， s).

元素分析 C₂。H_{2 l}N₃0₄F₂として

計算値： C, 59.236; H， 5.224; N， 10.369

実測値： C, 59.28; H, 5.32; N， 10.17

融点（°C) ： 238 - 240

実施例 8

5—アミノー 7— [ ( 3 R， 1 ' S) — 3— （ 1—アミノエチル）一 1 —ピロリジニル] 一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 ージヒドロ一 8—メチル - 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸

(3 R, 1 ' S) - 3 - ( 1一第三級ブトキンカルボニルアミノエチル）ピロリジン 6 2 6mg (2. 9 2 mmo 1 ) をジメチルスルホキシド 1 0m lに懸濁し、 5—アミノー 1—シクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 8—メチルー 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 4 3 7 mg ( 1. 4 6 mm o 1 ) およびトリェチルァミン 2. 8 0m lを加え、窒素気流下に 1 5 0— 1 6 0°Cで 2 1時間加熱した。溶媒を留去後、残留物にクロ口ホルムを加え、水、 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三級プチルカルバメート体に濃塩酸 4m 1 を加え、室温で 2 0分間撹拌後、クロ口ホルム（5 0m l X 3) で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 7. 4に調整してクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールーェ一テルより再結晶し、標記の化合物 3 6 9 mg (6 5 %) を得た。

融点： 106 - 107 °C

[a] D ^{2 5} = -15.48(c = 0.394, 0. IN水酸化ナトリウム水溶液）

'H-NMR(400MHz, 0. INNaOD) <5 ：

0.63C1H, br s)， 0.75(1H, br s), 1.02 - 1.18(5H, m),

1.54 一 1.58C1H, m), 1.99 ― 2.10(2H, m)， 2.29 (3H, s)， 2.79(1H, br s)，

3.31 - 3.44 (3H, m), 3.58 ― 3.60(1H, m), 3.9K1H, br s)， 8.37(1H, s). 元素分析値； C₂。H₂₅N₄0₃F ·1/2Η₂0 として

計算値： C, 60.44: Η, 6.59; Ν, 14.10

実測値： C, 60.35; Η, 6.55; Ν, 14.30

実施例 9

5—アミノー 7— [ (3 R, 1 ' S) — 3— （1—ァノエチル）一 1一ピロリ二ノレ] 一 6—フルォロー 1— [ (1 R, 2 S) _ 2—フルォロシクロプロピル] 一 1， 4一ジヒド口— 8 チル一 4—一才ソキノリンニ 3 ルン酸

(3 R, 1 * S) — 3— ( 1—第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン 3 9 4 mg (l. 8 4 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド 1 0 m 1に懸濁し、 5—ァミノ一 6， 7—ジフルォロ一 1 一 [ ( 1 R， 2 S) - 2—フルォロシクロプロピル] — 8—メチルー 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 3 1 7mg (l. 0 0 mmo 1 ) および卜リエチルァミン 2. 0 0m l を加え、窒素気流下に 1 5 0— 1 6 0 °Cで 1 8時間加熱した。溶媒を留去後、残留物にクロ口ホルムを加え、水、 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三級ブチルカルバメート体に濃塩酸 3 m 1を加え、室温で 1 0分間撹拌後、クロ口ホルム（5 Om 1 X 3) で洗浄後、水酸化ナ卜リゥム水溶液にて pH 7， 4に調整してクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をプレパラティブ t 1 cにて精製し（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7

： 3 ： 1の下層により展開）し、得られた粗生成物をエタノールより再結晶し、標記の化合物 1 1 8 m g ( 2 9 %) を得た。

融点： 225 - 226 °C

[a] D ²⁵ = -305.07(c = 0.276, 0. IN水酸化ナトリウム水溶液）

'H-NMR(400MHz, 0. INNaOD) 6 ：

1.11 一 1.19(4H, m), 1.48 - 1.59(2H， m)， 2.09 - 2.13(2H, m),

2.29 (3H, s)， 2.84C1H, br s), 3.30(1H, br s)， 3.41(1H, br s),

3.52(1H, br s)， 3.78(1H， br s)， 3.94(1H, br s)， 8.26(1H, 2s).

元素分析値； C₂。H₂₂N₄0₃F₂*9/4H₂0 として

計算値： C, 53.74; H, 6.43; N, 12.54

実測値： C, 53.80; H, 6.02; N, 12.48

参考例 C一 1

(3 R) —ェチル 1一べンジルォキシカルボニルピロリジン一 3—ァセタート文献既知の（3 R) —ェチル 1一 [ (R) — 1—フヱニルェチル] ピロリジン一 3—ァセタート 1 2 g (4 5. 9 mm o l ) をジクロロメタン 1 0 0m lに溶解し、室温にてクロルギ酸べンジル 7. 8 7m l (5 5. l mmo l ) を滴下した。滴下終了後、同温にて 1 6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 5 _: 1溶出部より標記化合物 1 0. 1 g (7 6%) を油状物として得た c. Ή-N R (400MHz, CDC ) δ：

1.26C3H, t, J=7.32Hz), 1.53-1.64(1H, m), 2.07-2.15(lH,m),

2.36-2.42C2H, m), 2.55-2.67(1H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.36-3.42(1H, m),

3.49-3.62(1H, m), 3.67-3.73(1H, m), 4.14(2H, q, J=7.32Hz), 5.13(2H, s), 7.29-7.38C5H, m).

参考例 C一 2

ジェチル 1—ベンジルォキシカルボニル一 3— (R) 一ピロリジニルマロナ一 _h

(3 R) —ェチル 1一べンジルォキシカルボニルピロリジン一 3—ァセタート 1 46mg (0. 5mmo l ) をテトラヒドロフラン（THF) 3 m 1に溶解し、一 78 °Cにてナトリウム（ビストリメチルシリル）アミドの 1 m o 1テトラヒドロフラン溶液を l m l (1 mmo 1 ) 滴下し、同温にて 30分撹拌した。反応溶液にクロルギ酸ェチル 0. 1 2m l (1 mm o l ) の 2m lテトラヒドロフラン溶液を一 78 °Cにて滴下し、同温で 2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 1規定塩酸 5 m lを滴下し、室温まで昇温した。反応溶液に酢酸ェチル 4 0m 1を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 5 0 m 1 X 1 ) 、飽和食塩水（ 50 m l X 1 ) の順に洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1溶出部より標記化合物 1 5 Omg (8 3%) を油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ：

1.24-1.29C6H, m), 1.60-1.75(1H, m), 2.03-2.19(1H, m), 2.79-2.91 (1H, m), 3.09-3.17(lH，m)， 3.28(1H, d, J=9.76Hz), 3.32-3.41 (1H, m),

3.55-3.65(1H, m), 3.72-3.77(lH,m), 4.17-4.24(4H, m), 5.13(2H，s),

7.28-7.59(5H, m).

参考例 C一 3

ェチル水素 1—ベンジルォキシカルボニル一 3— (R) —ピロリジニルマロナート

ジェチル 1一べンジルォキシカルボニル— 3— (R) 一ピロリジニルマロナ一卜 1 7 7mg (0. 49 mm o 1 ) をエタノール 1 0 m 1に溶解し、氷冷下、水酸化力リウ厶（8 5 %) 3 2 mg (0. 49 mm o 1 ) の 1 0 m 1エタノール溶液を滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温にて 1 8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水 20m 1を加えエタノールを留去した。残った水層をジクロ口メタン洗浄（50m l X 2) した。濃塩酸にて水層を酸性とした後、ジェチルェ一テル抽出（5 Om l X 3) した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去し、標記化合物 1 6 Omg (9 7 %) を油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ：

1.23- 1.30(3H,m), 1.63- 1.71(1H， m)， 2.09-2.20(1H, m), 2.79-2.90(1H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.28-3.43(2H, m), 3.51-3.65(1H, m), 3.71-3.84(1H, m),

4.19- 4.25(2H,m)， 5.13(2H, s), 7.28-7.55 (5H, m).

参考例 C— 4

ェチル —2— （ 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— (R) 一ピロリジニル）ァクリレート

ェチル水素 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (R) —ピロリジニルマロナート 1. 9 4 g (5. 7 8 mmo 1 ) 及びエツシヱンモーザー塩（Eschenmo ser' s salt ) 2. 1 8 g ( 1 1. 5 6 mmo 1 ) をァセトニトリル 2 0 Om l に溶解し、触媒量の酢酸カリウムを加え、 1 2時間過熱還流した。反応終了後、ァセトニトリルを留去し、残留物に酢酸ェチル 2 0 0 m lを加え 1 0 %クェン酸 (5 0m l x l ) 、 1 0 %亜硫酸ナトリゥム水溶液（ 5 0 m 1 x 1 ) 、飽和食塩水（5 0m l X 1 ) の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1溶出部より標記化合物 1. 1 2 g (6 4 %) を油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ：

1.3Κ3Η, t, J=7.33Hz), 1.53-1.62(1H, m), 1.79- 1.89(1H， m),

2.11- 2.21(lH,m)， 3.18-3.31 (2H, m), 3.38- 3.48(1H， m), 3.51-3.63(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.33Hz), 5.14(2H， s)， 5.58(1H, s)， 6.26(1H, d, J=1.96Hz), 7.29-7.38(5H， m).

参考例 C一 5

ェチル 1一（ 1—ベンジルォキシカルボニル一 3— (R) —ピロリジニル）シクロプロパンカルボキシラー卜

ェチル 2— （ 1 _ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (R) —ピロリジニル）ァクリレート 8 5 2 mg (2. 8mmo 1 ) 、酢酸パラジウム 5mg (0. 0 2 mmo 1 ) にジェチルエーテル 1 0 0m lを加え、氷冷下にて過剰（1 0当量）のジァゾメタンのジェチルエーテル溶液を滴下した。滴下終了後、室温にて 3 0 分撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1溶出部より標記化合物 8 9 0 mgを定量的に油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC13 ) δ：

0.71- 0.82(2H,m)， 1.19-1.28(5H， m), 1.43- 1.59(1H, m)， 1.84- 1.95(1H, m),

2.73-2.85(1H， m), 2.93(1H, dd, J=10.25Hz, 18.55Hz), 3.28-3.39(1H, m)，

3.55-3.75(2H, m), 4.09-4.15(2H, m), 5.13(2H, s), 7.28-7.36(5H, m) 参考例 C一 6

1 - ( 1—ベンジルォキシカルボニル一 3— (R) —ピロリジニル）シクロプロパンカルボン酸

ェチル 1— ( 1 _ベンジルォキシカルボニル一 3— (R) —ピロリジニル）シクロプロパンカルボキシラート 5. 2 6 g (1 6. 6mmo l ) をエタノール 3 0 0 m 1に溶解し、氷冷下、 1 0規定水酸化ナトリウム水溶液 1 6. 6m lを加え、室温にて 5日間撹拌した。反応終了後、エタノールを留去し、水層を塩酸にて酸性にしてジェチルエーテル抽出（5 0m l X 4) した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去し、標記化合物 4. 9 5 gを定量的に油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ

0.75-0.85C2H, m), 1.22-1.33(2H, m), 1.45- 1.61(1H， m), 1.82- 1.98(1H， m),

2.69-2.78(1H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.25- 3.36(1H， m), 3.55-3.75(2H, m),

5.12(2H，s), 7.28-7.35(5H, m), 11.09C1H, br s).

参考例 C一 7

(3 R) 一 1一べンジノ^キシカルボニル一 3— ( 1 - t e r t一ブトキンカルボニルァミノンク口プロピル）ピ口リジン

1一（ 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— (R) 一ピロリジニル）シクロプ口パンカルボン酸 2 8 9 mg (1 mmo 】）を t e r t—ブタノール 1 0m 1に溶解し、室温にてジフエニルリン酸アジド 0. 2 8m l (1. 3 mmo 1 ) . トリエチルァミン 0. 2 4m l (1. 6 mmo 1 ) の順に滴下し、同温にて 2時間撹拌した。酸アジドの生成を確認した後、昇温し 1 8時間過熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1溶出部より標記化合物 2 6 3 mg (7 3 %) を油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ

0.65-0.85(4H, m), 1.4K9H, s), 1.59-1.75(1H, m), 1.95-2.00(1H, m),

2.20-2.35(1H, m), 3.07-3.15(1H, m), 3.27-3.35(1H, m), 3.51-3.65(2H, m),

4.87(1H, d, J=10.3Hz), 5.13(2H， s)， 7.29-7.37(5H, m).

[ a] D ²⁵ =6.83, (c=0.731,CHC1₃)

本成績体は、キラルカラムを用いた HP L C分析より 4 ： 1のェナンチォマーの混合物（6 0 %e e) であった。

分析条件を以下に示す。

カラム： DAICEL CHIRALCEL 0D, 25cm x 0.46cm

移動相： n-へキサン：イソプロパノール =95:5

流量： 1.5ml/min

温度：室温

検出： UV(254nm)

光学異性体それぞれの保持時間を以下に示す。

(3R)体： 13.06min

(3S)体: 15.65min

4 ： 1の混合物 4 gをァセトニトリルより再結晶し 2. 6 5 gの（3 R) 体を得た。

[ a] D ²⁵=10.00, (c=0.660, CHCh)

参考例 D— 1

ェチル 1—ァセチルシクロプロパンカルボキシラート

ェチルァセ卜ァセタート 2 0 4 m 1 (1. 61110 1 ) ぉょび1, 2—ジブ口モエタン 1 3 8m l ( 1. 6 mo 1 ) を N, N—ジメチルホルムァミド 3 リットルに溶解し、室温にて炭酸カリウム 4 6 0 g (3. 3 mo 1 ) を加え同温にて 2 日間撹拌した。反応終了後、不溶物を濂過し N, N—ジメチルホルムアミドを 5 OmmHgにて留去した。残留物にジェチルエーテル 1. 5リットルを加え水洗 (5 0 0 m 1 X 3) し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジェチルエーテルを留去し 1 1 3. , 4 3 g ( 4 5 %) の標記化合物を油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ

1.29(3H， t， J=6.84Hz)， 1.47(4H，s)， 2.47C3H, s), 4.21(2H, q, J=6.84Hz).

参考例 D— 2

ェチル 1—ェトキシカルボニル— ^—ヒドロキシ— 一—メチルーシクロプロノ ^^口—パノアートェチル 1—ァセチルシクロプロパンカルボキシラート 6 1. 7 g (0. 3 9 mo 1 ) をベンゼン 5 0 0 m lに溶解し、亜鉛末 1 3 gおよび触媒量のヨウ素を加えた。加熱還流下、ェチルブロモアセター卜 5 6. 2m l (0. 5 1 mo 1 ) の 1 0 0m 1ベンゼン溶液を滴下した。反応が進行し始めたところで滴下を中断し、亜鉛末 3 9 gを少量づっ加えた後、残りのェチルプロモアセタートのベンゼン溶液を滴下した。滴下終了後、反応溶液をさらに 2時間加熱遝流した。反応溶液を放冷し、 1規定塩酸 5 0 0 m lを加え、セライト濂過した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄（5 0 0 m l X 2) 後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し 9 0. 3 1 g (9 5%) の標記化合物を油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ：

1.08-1.18(4H, m), 1.23(3H, t， J=6.84Hz)， 1.27(3H, t， J=7.33Hz),

1.43C3H, s), 2.9K1H, d. J=15.14Hz), 2.98(1H, d, J二 15.14Hz),

4.09 (2H, q， J-6.84Hz)， 4.19(2H, dq, J = l.95Hz, J =6.84Hz).

参考例 D— 3

(E) —ェチル 3— （ 1ーェトキシカルボニルシクロプロピル）一ブテノァ一ト

ェチル 1—エトキシカルボ二ルー一ヒドロキシ一 /3—メチル一シクロプロパンプロパノアー卜 9 0. 3 1 g (0. 3 7mo 1 ) をピリジン 1 8 2m 1に溶解し、一 1 0°Cから一 5°Cにてチォニルクロリドを滴下した。滴下終了後、同温にて 3 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水 1 リットルに注ぎ、ジクロロメタンで抽出（ 3 0 0 m 1 X 3 ) した。合わせた有機層を 1規定塩酸（ 1 リットル X 1 ) 、飽和食塩水（ 1 リツトル X 1 ) の順に洗浄し、無水硫酸ナ卜リウムにて乾燥した。このジクロロメタン溶液に 0°Cにて 1， 8—ジァザビシクロ [5, 4， 0] — 7—ゥンデセン 5 8m lを滴下し、室温にて 1 8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を 1規定塩酸（ 1 リットル X 1 ) 、飽和食塩水（ 1 リツトル X 1) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1溶出部より 5 6. 5 7 g (6 8%) 標記化合物を油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ：

1.01 (2Η, dd, J=3.91Hz, J=6.84Hz), 1.24(3H, t， J=7.32Hz),

1.28(3H， t, J=7.32Hz), 1.40 (2H, dd, J=3.91Hz, J =6.84Hz),

2.29(3H, d, J-1.46HZ), 4.13(2H, q, J=7.32Hz)， 4.16(2H, q, J=7.32Hz),

5.78(1H, d, J=0.98Hz).

参考例 D - 4

丄— ( 1—エトキンカルボ二ルンクロプロピル）一 1— [ (S) — 1—フヱニルェチル] — 3—ピリ―ン - 2——ォン

(E) —ェチル 3— ( 1—エトキシカルボニルシクロプロピル） — 2—ブテノア一ト 2 5. 3 7 g (0. 1 1 mo 1 ) を四塩化炭素 3 0 0 m 1に溶解し、 N —ブロモスクシンイミド 2 3. 9 g (0. 1 3 mo 1 ) 並びに触媒量のァゾビスイソプチロニトリルを加え、太陽光下 5 時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濾過し濾液を濃縮した。残留物をエタノール 2 5 0 m lに溶解し、炭酸水素ナトリウム 1 8. 8 3 g (0. 2 2 mo 1 ) を加え、室温にて（S) —フヱニルェチルァミン 1 5. 8 4m l (0. 1 2 m o 1 ) を滴下した。滴下終了後室温にて 3 0分撹拌し、 4時間加熱還流した。反応終了後溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチル 5 0 0 m lを加え、水（5 0 0m l x l ) 、 1規定塩酸（ 5 0 0 m 1 x 2 ) 、飽和食塩水（5 0 0 m 1 X 2) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部より 1 3. 1 g (3 9 %) の標記化合物を油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ:

1.13- 1.15(2H, m), 1.18(3H， t， J=6.83Hz)， 1.60(3H, d, J=7.32Hz),

1.61-1.64C2H, m), 3.80(1H, d, J=19.53Hz), 4.09(2H, q, J=6.83Hz),

4.13(1H, d， J=19.53Hz)， 5.56(1H, q, J=7.32Hz), 5.85(1H， t， J二 1.47Hz)，

7.25-7.37(5H, m).

参考例 D - 5

J_ - ( 1 ーェトキシカルボニルシクロプロピル) 二 1 — 「一（S) — 1 —フエニル ^ル] 一 2—ピロリドン

4一（ 1 ーェトキシカルボニルシクロプロピル）一 1 — [ (S) — 1 —フエ二ルェチル] — 3—ピロリン一 2—オン 1 3. 1 g (4 3. 8 mmo l ) をメタノール 3 0 0 m lに溶解し、酸化白金 4 0 O mgを加えて水素雰囲気下にて 1 8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し濃縮し、 1 3. 0 g ( 9 9 %) の標記化合物を油状物として得た。

本成績体は NMR分析により（4 S) ： (4 R) = 3. 5 ： 1の混合物であることが判明した。

Ή-NMR (400MHz, CDC ) <5：

0.63-0.65及び 0.71- 0.73(2Η，πι)， 1.11- 1.28(5H, m)， 1.51-1.60(3H, m)，

2.14- 2.3K1H, m), 2.43-2.52[(S)-2H及び (R)-1H, m], 2.64-2.76[(S)-2H, m], 3.14[(R)-2H, d， J=7.81Hz], 3.48[(S) - 1H, t, J=8.79Hz]， 3.97-4， 15(2H, m), 5.49 及び 5.52(1H,各 q, J=5.86Hz 及び 6.84Hz)， 7.14-7.36(5H， m).

参考例 D— 6

(4 S) — 4一（ 1 一エトキシカルボニルシクロプロピル) — 1 — [ (S) - 1 一フエニルェチル] — 2—ピロリジンチオン

4 - ( 1 一エトキシカルボニルシクロプロピル）一 1 一 [ (S) — 1 一フヱニルェチル ] 一 2—ピロリドン 1 3. 0 4 g (4 3. 3 mm o 1 ) をベンゼン 5 0 0 m 1 に溶解し、ローソン（Lawesson) 試薬 1 9. 2 6 g (4 7. 6 mmo 1 ) を加え 1時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1溶出部よりジァステレオ混合物を得た。 n—へキサン：イソプロピルエーテル = 1 ： 1 にて分別再結晶し 6. 8 1 g [6 2 %含有（4 S) 体換算] の標記化合物を針状晶として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ：

0.63(2H, d, J-2.44Hz), 1.11-1.23(2H, m, ), 1.14(3H, t, J=7.32Hz),

1.59(3H, d, J=6.83Hz), 2.68(1H, dd, J-8.79Hz, J=17.48Hz),

2.79(1H， dq, J=8.30Hz)， 3.02(1H, dd, J-7.32Hz, J=ll.23Hz),

3.09(1H, dd, J=8.79Hz， J=17.48Hz)， 3.76(1H， dd, J=8.30Hz, J=ll.23Hz),

4.0K2H, q, J=7.32Hz), 6.39(1H, q, J=6.83Hz), 7.30-7.36(5H, m).

参考例 D— 7

( 3 R) — 1一べンジルォキシカルボニル一（ 1一エトキンカルボ二ルシクロブ口ピル）ピロリジン

(4 S) — 4一（1—ェトキシカルボニルシクロプロピル）一 1一 [ (S) — 1一フエニルェチル] — 2—ピロリジンチオン 6. 8 1 g ( 2 1 mmo 1 ) をェ夕ノール 4 0m 1に溶解し、ラネ一ニッケル 2 1 m 1を加え 6時間加熱還流した _c 反応終了後、反応溶液を濾過し、エタノールを留去した。残留物をクロ口ホルム

4 0 0 m 1に溶解し 1 0%アンモニア水（5 0 0 m 1 X 2) 、 0. 5規定塩酸（

5 0 0 m 1 X 2) 、飽和食塩水（ 5 0 0 m 1 X 2 ) の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残留物をジクロ口メタン 2 0 0 m 1に溶解し、クロルギ酸ベンジル 4. 5 7m l (3 2 mmo 1 ) を滴下した。滴下終了後、反応溶液を 2 0時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1溶出部より 3. 6 2 g (5 4 %) の檩記化合物を油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ：

0.71-0.82(2H, m), 1.19-1.28(2H, m, ), 1.43- 1.59(1H， m)， 1.84- 1.95(1H, m)， 2.73-2.85(1H, m), 2.93(1H, dd, J=10.25Hz, J = 18.55Hz), 3.28-3.39(1H, m), 3.55-3.75(2H, m), 4.09-4.15(2H, m), 5.13(2H, s), 7.28-7.36(5H, m).

参考例 E - 1

(3 R) 一 1—ベンジルォキシカルボニル一 3— [ 1 - (N- t e r t—ブトキシ力ルボニルー N—メチル）アミノシクロプロピル Ί ピ口リジン (3 R) - 1一べンジルォキシカルボニル一 3— ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルアミノシクロプロピル）ピロリジン 1. 2 7 g (3. 5 2mmo l ) をヨウ化メチル 2 2mし N, N—ジメチルホルムアミド 2 m 1の混合溶媒に溶解し、酸化銀 8. 2 g (3 5. 2mmo 1 ) を加え、封管中で 8 0°Cで 7時間加熱した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濂液を濃縮した。残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1溶出部より標記化合物 1. 2 2 g (9 3 %) を油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ

0.55- 1.00(4H,m)， 1.42, 1.44及び 1.47(9H，各 s), 1.50- 1.69(1H， m)， 1.80- 1.95(lH,m)， 2.25-2.55(1H, m), 2.81 及び 2.84(3h，各 s),

2.98-3.12(lH,m), 3.24- 3.34(1H， m), 3.51-3.65(2H, m), 5.12(2H, s),

7.30-7.36(5H, m)

参考例 E - 2

(3 R) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— [ 1— (N— t e r t—ブトキシカルボニル一 N—ェチル）アミノシクロプロピル] ピロリジン

( 3 R) 一 1—ベンジルォキシカルボニル一 3— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン 1. 0 4 g (2. 8 9mmo l ) をヨウ化工チル 1 1. 6mし N， N—ジメチルホルムアミド l m lの混合溶媒に溶解し、酸化銀 6. 7 g (2 8. 9mmo 1 ) を加え、封管中で 8 0°Cで 4日間加熱した。反応終了後、反応溶液にジェチルエーテルを加えセラィト濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1溶出部より標記化合物 8 3 1 mg (7 4%) を油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ：

0.5-0.98C4H, m), 1.05- 1.18(3H， br s)， 1.43 及び 1.46(9H，各 s)，

1.47-1.6K1H, m), 1.78- 1.93(1H， m)， 2.34- 2.53(1H, m), 2.83-3.43(4H, m),

3.48-3.62(2H, m), 5.12(2H， s)， 7.32-7.36(5H, m)

参考例 E— 3

(3 R) 一 3— [1— (ベンジルォキシァセチル）アミノシクロプロピル] ー 1 —ベンジルォキシカルボニルピロリジン

( 3 R) - 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— ( 1— t e r t—ブトキシカルポニルアミノシクロプロピル）ピロリジン 1. 8 g (5. Ommo l ) に氷冷下、トリフルォロ酢酸 1 Om lを滴下し、室温にて 1時間撹拌した。トリフルォ口酢酸を留去後、残留物にテトラヒドロフラン 80 m 1及びトリエチルアミン 3. 4 8m l (2 5 mmo 1 ) を加え、氷冷下、ベンジルォキシァセチルクロライド 0. 86m l (5. 5 mmo 1 ) の 2 0 m 1テトラヒドロフラン溶液を滴下し、同温にて 1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水洗（ 1 00 m 1 X 1 ) し、さらに 1 0%クェン酸 (1 00m 1 X 1) , 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 0 0 m I X 1 ) 、飽和食塩水（ 1 0 0 m 1 X 1 ) の順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗成縝体のアミドは直ちに次の反応に用いた。

参考例 E— 4

(3 R) 一 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3 - 1二（― N— 2—ベ ^ルォキェ fルー N— t e r t—ブトキシカルボニル）アミノシクロプロピル] ピロリジン

(3 R) - 3 - [ 1 - (ベンジルォキンァセチル）アミノシクロプロピル] 一 1—ベンジルォキシカルボニルピロリジン 5 mmo 1をテトラヒドロフラン 1 0 0 m 1に溶解し、氷冷下、ボランーテトラヒドロフラン錯体の 1 mo 1テトラヒドロフラン溶液を 3 0 m 1 (30 mmo 1 ) 滴下した。滴下終了後、室温にて 1 8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し過剰のボランーテトラヒドロフラン錯体を分解した。発泡が止んだ所で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 00mし水 50m lを加え 4日間撹拌した。反応溶液のテトラヒドロフラン層を分取し、水層をジェチルエーテル抽出（1 00m 1 3) した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をァセトニトリル 50m lに溶解し、ジー t e r t—ブチルジカルボナート 1. 6 g (7. 5 mmo 1 ) を加え、室温にて 1 8時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1溶出部よりし 3 1 g ( 5 3 %) の標記化合物を油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ：

1.48-1.1K4H, m), 1.21-1.35(1H, m), 1.39 及び 1.47(9H，各 s)，

1.79-1.89C1H, m), 2.24-2.69(1H, m), 2.83-3.69(8H, m), 4.47(2H, s),

5.12(2H, s), 7.29-7.36(5H, m).

参考例 E - 5

( 3 R) _ 1一「 1一— (N— t e r t—ブトキシカルボニル— N— ( 2：ヒドロキシェチル）ァミノ）シクロプロピル] ピロリジン

( 3 R) — 1一べンジルォキシカルボニル一 3 _ [1— (N— 2—ベンジルォキンェチル一N_ t e r t—ブトキンカルボニル）アミノシクロプロピル] ピロリジン 7 7 2 mg ( 1. 5 6 mmo 1 ) をメタノール 2 0 m 1に溶解し、 5 %パラジウム炭素 2 0 Omgを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、 1 0 k gZcm² にて 3 6時間水素添加した。反応終了後、 5 %パラジウム炭素を濾去し、メタノールを留去して標記化合物 4 1 3mg (9 8 %) を得た。本成績体は、直ちに置換反応に用いた。

参考例 F— 1

ェチル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブタン力ルボキシラー上

ェチル水素 1, 1ーシクロブタンジカルボキンラート 1. 7 2 g (1 0. 0 mmo 1 ) を t e r t—ブタノール（2 0 m I ) に溶解し、ジフエ二ルリン酸アジド 3. 3 0 g ( 1. 2 mm o 1 ) 、トリェチルァミン 1. 6 7m l ( 1. 2 mmo 1 ) を加え、 1晚加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 02 1 2 0 m l , へキサン：酢酸ェチル = 2 0 : 1 →4 ： 1 ) にて精製し、標記化合物 2. 1 1 g (8 7 %) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃)(5:

1.28(3H, t), 1.43(9H, s)， 2.00-2.04(2H, m), 2.3K2H, brs), 4.22(2H, dd). 参考例 F - 2

1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブタンカルボン酸

ェチル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブタンカルボキシラート 6 4. 2 8 g (2 6 4 mm o l ) をメタノール（4 0 0m l ) に溶解し、 1 規定水酸化ナトリゥム水溶液（ 4 0 0 m l ) を加え、室温で 1晚撹拌した。溶媒を留去し、 2 0%クェン酸水溶液一クロ口ホルムに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して、標記化合物 5 5. 2 9 g (9 7 %) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃)5:

1.45C9H, s), 2.02-2.08(2H, m), 2.26(2H, brs), 2.67(2H, brs),

5.20(1H, brs).

参考例 F— 3

ェチノレ 1— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー/ S—才キソシクロブタンプノアート

マグネシウム 5. 0 g (0. 2 1 mo 1 ) をエタノール（ 1 0 0. 0m l ) に加え、さらに四塩化炭素（1 5. 0m l ) を加えて、室温で 1時間撹拌した。ここに、ェチル水素マロナートを滴下し、さらに室温で 1時間撹拌後、溶媒を留去し、無色泡状物としてマロン酸マグネシウム塩を得た。一方、 1一 t e r t 一ブトキシカルボニルアミノシクロブタンカルボン酸 5 5. 2 9 g (0. 2 6m 0 1 ) を丁？1? ( 4 5 0. 0 m l ) に溶解し、 1 , 1 '―カルボニルジイミダゾ —ル 4 5. 8 1 g (0. 2 8 mo 1 e) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。ここに、上記のマグネシウム塩の THF溶液（ 4 5 0. 0 m 1 ) を 3 0分かけて滴下し、さらに室温で 2日間撹拌した。溶媒を留去後、 1 0 %クェン酸水溶液一酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して標記化合物を定量的に得

Ή-NMR (CDCh)<5：

1.26-1.30C2H, m), 1.43(9H， s)， 1.87-2.08(4H, m), 2.66-2.70(2H, m),

3.54(2H, s), 4.20(2H, q), 5.22(1H, brs).

参考例 F— 4

チル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 ^—ヒドロキシシクロブタンプロパノアートェチル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノー yS—ォキソシクロブタンプロパノアート 7 0. 2 1 g ( 2 5 7 mmo 1 ) をエタノール（5 0 0. 0 m l ) に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 4. 8 6 g (5 1 4mmo l ) を少しずつ加えた。同温で 2時間撹拌後、水を加えて、溶媒を留去した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して 6 5. 2 5 g (9 3 %) の標記化合物を得た。

Ή-NMR (CDCh) δ：

1.28(3H，t)， 1.44(9H，s)， 1.84- 2.57(8H， m)， 4.17(2H, q).

参考例 F— 5

ェチル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノシクロブタンプロぺノアートェチル 1— t e r t—ブトキン力ルボニルァミノ一；3—ヒドロキシンクロブタンプロパノアート 6 5. 2 5 g ( 2 3 8 mmo 1 ) を塩化メチレン（ 1 0 0 0 m l ) に溶解し、トリェチルァミン 6 6. 3 0 m l ( 4 7 6 mm o 1 ) を加えた _c 氷水一食塩冷却下、メタンスルホニルクロリド 2 3. 9 3 m l (7. 0 4 mmo 1 ) を滴下し、同温で 1時間撹拌した。ここに 8—ジァザビシクロ [5， 4 ， 0] ゥンデセ— 7—ェン 7 8. 2 5 m l ( 5 2 3. 6 mmo 1 ) を滴下し、徐々に昇温して室温で 5時間撹拌した。 1 0%クェン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して、淡黄色油状物として標記化合物 4 0. 9 5 g (6 4 %) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃)5：

1.28(3H，t)， 1.43(9H，s), 1.91-2.05(2H, m), 2.27(4H, brs), 4.20(2H, q), 5.88(1H， d, J=15.6Hz), 7.16(1H, d， J = 15.6Hz).

参考例 F— 6

ェチル 3— (J_- t e r t—ブトキシカルポニルァミノシクロブチル) — 4一ニトロブタノアート

ェチル 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブタンプロぺノァ一ト 4 0. 9 5 g (1 5 2 mm o l ) をニトロメタン（2 1 0. 0m l ) に溶解し、テトラメチルダァニジン 5 7. 2m l (4 5 6 mo 1 ) を加え、室温で 2日間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 1 5 0 Om I，へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1→3 ： 1 ) にて精製し、標記化合物 2 6. 6 0 g (4 1 %) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃)(5:

1.26C3H, t), 1.43(9H，s)， 1.75-2.22(6H, m), 2.42(1H, dd, J-15.6, 7.8Hz), 2.56(1H, dd, J=15.6, 4.8Hz), 4.12(2H, q). 4.21(1H, dd, J=14.1,7.3Hz), 4.45(1H， dd, J=13.1, 8.3Hz)， 4.70(1H, brs).

参考例 F— 7

4— (1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）一 2—ピロリドン

ェチル 3— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルァミノンクロブチル）一 4 一二トロブタノアート 2 0. 6 g (6 2. 5 mmo 1 ) をエタノール（5 0 0. 0m 1 ) に溶解し、ラネ一ニッケル（R— 1 0 0 ) 4 0. 0 m l (水及びエタノールで洗浄後）を加え、水素ガスをふきこみながら、室温で 1晚撹拌した。触媒を濾去後溶媒を留去した。これをトルエン（ 2 0 0. 0 m l ) に溶解し、 1晚加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し標記化合物 1 5. 1 3 g (9 5%) を得た。 Ή-NMR (CDC1₃)<5:

1.43C9H, s), 1.7- 2.6(8H，m)， 3· 1-3.5(3H, m), 4.84(1H, brs),

6.20(1H, brs).

参考例 F - 8

1—ベンジルー 4一 ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）一 2—ピロリドン

4— ( l _ t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）一 2—ピロリドン 1 5. 1 3 g (5 9. 5 mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド（3 0 0. 0 m 1 ) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（ 6 0 % オイルサスペンジョン） 2. 6 2 g ( 6 5. 4 4 mm o 1 ) を加え、室温で 3 0分間撹拌した。ここに、ベンジルブロミド 7. 7 8m l ( 6 5. 4 4 mm o 1 ) を加え、室温で一晩撹拌した。原料が残存していたので、水素化ナトリウム 1. 1 9 g (2 9. 7 4 mmo 1 ) 及びべンジルブロマイド 3. 5 4m l ( 2 9. 7 4 mmo 1 ) を追加し、さらに室温で 5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 8 0 0 m 1，酢酸ェチル：へキサン = 1 0 ： 1→1 ： 1→2 ： 1 ) にて精製し、標記化合物 5 . 6 5 g (2 8%) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃)5:

1.4K9H, s)， 1.69-1.7K1H, m), 1.95-2.19(5H,m),

2.36(1H, dd， J=17.0， 7.8Hz)， 2.52(1H, dd, J=17.0， 9.2Hz),

2.95-3.29C3H, m), 4.43(2H, AB-q, J = 14.6Hz), 4.77(1H, brs),

7.22-7.34(5H, m).

参考例 F— 9

丄ー（ 1ーァミノシクロブチル）一 1—ベンジル一 2 -ピロリドン · トリフルォ口酔酸塩

1—ベンジル一 4— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノシクロブチル ) 一 2—ピロリドン 5. 6 5 g (1 6. 4 0mmo l ) に氷冷下、トリフルォロ酢酸（5 0. 0m l ) を滴下し、室温で 1時間撹拌した。過剰の試薬を留去し、残渣にトルエンを加え、共沸して、淡黄色油状物として標記化合物を定量的に得た。

Ή-NMR (CDCh)5:

1.73-2.35 (6H, m), 2.55(1H, dd, J=17.5, 7.3Hz),

2.72(1H, dd， J = 17.5, 9.7Hz), 2.83-2.92(1H, m),

3.33(1H, dd, J=10.7, 6.3Hz), 3.44-3.49(1H, m). 4.43(2H, AB-q, J=14.6Hz), 7.14-7.35(5H， m).

参考例 F - 1 0

—1一ベンジル一 4一 [1— [Ν' — ρ—トルエンスルホニル _ 2— (R) —ピロリジンカルボニル] ァミノシクロプチル] 一 2一ピロリドン（ f r. 1 ) ( f r - 2)

4— ( 1—ァミノシクロブチル）一 1—ベンジルー 2―ピロリドン · 卜リフルォロ酢酸塩 5. 8 7 g (1 6. 4 0 mmo 1 ) を塩化メチレン（安定剤を除去したもの） 3 0. 0m l に溶解し、ピリジン 1 3. 2 6m lを加えた。氷冷下、

6 θ D- (R) -N- p -トルエンスルホニルプロリン酸クロライド 7. 0 7 g (2 4. 6mmo 1 ) の塩化メチレン溶液（3 0. 0 m 1 ) を滴下し、室温で一晚撹拌した。溶媒と過剰のピリジンを留去後、残渣に 1規定一塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（シリカゲル 1 k g, 酢酸ェチル→酢酸ェチル：イソプロピルエーテル = 5 0 : 1 ) にて精製し、（f r. 1 ) 3. 1 6 g (3 9%) . (f r. 2) 3. 3 3 g (4 1 %) を得た。

低極性物質（fr.l)

Ή-NMR (CDC1₃)5:

1.55-2.37(12H, m), 2.45(3H， s)， 2.57(1H, dd, J=17.0, 9.2Hz),

2.90-2.98(1H, m), 3.10-3.17(1H, m), 3.25(1H, t, J=9.7Hz),

3.36(1H, dd, J=9.7, 5.8Hz), 3.51-3.56(1H， m)， 3.85(1H, dd, J=8.3, 2.9Hz), 4.4K2H, AB-q, J = 14.6Hz), 7.22-7.36(7H, m), 7.72(2H, d, J=8.3Hz).

高極性物質（fr.2)

Ή-NMR (CDC )5:

1.50-2.44C12H, m), 2.45(3H, s), 2.52(1H, dd, J=17.0, 9.2Hz),

3.03- 3.18(3H，m)， 3.36(1H, dd, J=9.7, 8.3Hz), 3.51- 3.56(1H, m)，

3.88(1H， dd, J=8.7， 2.9Hz)， 4.48(2H， AB-q, J=14.6Hz),

7.22-7.36(7H, m), 7.71(2H, d, J=8.3Hz).

参考例 F— 1 1

1一ベンジル一 4一（ 1—ァミノシクロブチル）一 2—ピロリドン（ f r. 1 )

1—ベンジル一 4一 [1— [Ν' — ρ— トルエンスルホニルー 2— (R) —ピ口リジンカルボニル] アミノシクロプチル] — 2—ピロリドン（ f r . 1 ) 2. 4 0 g (4. 8 4 mm o 1 ) に水 1 5 mし濃塩酸 1 5m lを加え、 1日間、加熱還流した。冷却後、反応液に水（1 0 0m l ) を加え、クロ口ホルムにて洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にて液性をアルカリとした。クロ口ホルム（1 5 0 m 1 X 4) で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ卜リウムにて乾燥後、溶媒を留去して、標記化合物 1. 0 1 g (8 5%) を得た。 Ή-NMR (CDC ) δ：

1.44(2H, brs), 1.58-1.99(6H, m), 2.30-2.38(1H, m), 2.49-2.56(2H, m), 3.03-3.07(1H, m), 3.28-3.32(1H, m), 4.45(2H， AB- q， J=14.6Hz)，

7.22-7.35(5H, m).

参考例 F _ 1 2

1一べンジルー 4ー—（ 1一アミノシクロチル)—一 2—ピロリドン（ f r . 2 )

1—ベンジル一 4— [1— [Ν' 一 ρ— トルエンスルホニルー 2 _ (R) —ピ口リジンカルボニル] ァミノンクロブチル] 一 2—ピロリドン（ f 2 ) 2. 8 4 g (5. 7 3 mm 0 1 ) に水 2 0 mし濃塩酸 2 0m lを加え、 2日間加熱遝流した。冷却後、反応液に水 1 0 0m lを加え、クロ口ホルムにて洗浄後、水酸化ナ卜リウム水溶液にて液性をアル力リとした。クロ口ホルム（ 1 5 0 m 1 X 4) で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物を定量的に得た。

Ή-NMR (CDCh) 5:

1.25C2H, brs), 1.59- 1.99(6H, m)， 2.30-2.37(1H, m), 2.48-2.58(2H, m), 3.03-3.07C1H, m), 3.26-3.32(1H, m), 4.45(2H, AB-q, J=14.6Hz),

7.22-7.35(5H, m,Ar-H).

参考例 F— 1 3

1一べンジルー 3一 ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）ピロリジン（ f r . 1 )

1—ベンジル一 4一（ 1ーァミノシクロブチル）一 2—ピロリドン（ f r . 1 ) 1. 0 1 g (4. 1 3 mm o l ) をテトラヒドロフラン 1 5 0. 0m lに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム 6 2 7 mg ( 1 6. 5 2mmo l ) を少しづつ加えた。加熱還流下、 1 2時間撹拌後、氷冷し反応液に少しずつ水 6 2 7 ^ 1、続いて 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 6 2 1 さらに水 6 2 7 ^ 1 を加え、室温で、 3 0分撹拌後、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。得られたシラップにァセトニトリノレ 5 0. 0m lを加え、次いでジー t e r t—ブチルジカルボナート 1. 1 4m l (4. 9 6 mmo 1 ) を室温にて加え、ー晚撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル， 2 3 0 - 4 0 0メッシュ， 1 0 0m l, 5 %メタノールークロロホルム）にて精製し標記化合物 2 1 2mg ( 1 6 %) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃)5:

1.45- 1.98(15H,m), 2.06-2.20(2H, m), 2.47-2.52(1H, m),

2.75-3.01 (4H, m), 3.57(2H, s), 5.15(1H, brs), 7.22-7.37(5H, m).

参考例 F— 1 4

1—ベンジルー 3— ( 1 - t e r t一ブトキンカルボニルァミノシクロブチル）ヒリン—（f r. 2 )

1一ベンジル一 4一（1—アミノシクロブチル）一 2—ピロリドン（ f r . 2 ) 1. 5 0 g (6. 1 4 mm o l ) をテトラヒドロフラン 2 0 0. 0m lに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム 9 3 2 mg ( 2 4. 5 6 mmo l ) を少しづつ加えた。加熱還流下、 1 2時間撹拌後、氷冷し反応液に少しずつ水 9 3 2 / K 続いて 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 9 3 2 さらに水 9 3 2〃】を加え、室温で 3 0分撹拌後、不溶物を濂別し、溶媒を留去した。得られたシラップにァセトニトリル 7 0. 0 m 1を加え、次いでジ一 t e r t—ブチルジカルボナート 1. 6 9m l (7. 3 7 mmo 1 ) を室温にて加え、一晚撹拌した。溶媒を留去後、シリ力ゲルクロマトグラフィー（シリカゲル， 2 3 0— 4 0 0メッシュ， 1 5 0mし 5 %メタノールークロロホルム）にて精製し標記化合物 5 2 5 m g (2 6%) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃)5:

1.45-1.96C15H, m), 2.06- 2.20(2H, m), 2.47-2.52(1H, m), 2.75-3.01 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.2K1H, brs), 7.25-7.37(5H, m).

参考例 F— 1 5

3— （1— t e r t—ブ卜キシ力ボニルァミシクロフニチル）ピロリジン（ f r. 1 )

1—ベンジル一 3— ( 1 - t e r t—ブトキンカルボニルァミノシクロブチル ) ピロリジン（f 1 ) 2 1 2 mg (0. 6 5 mmo 1 ) をエタノール 2 0. 0m lに溶解し、 1 0%パラジウム炭素 2 0 Omgを加え、水素加圧下（4 a t m) 赤外線ランプにて照射して反応容器を加温しながら、 3時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を留去し、標記化合物 1 3 6mg (8 8%) を得た。

参考例 F— 1 6

3 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブチル）ピロリジン（ f r. 2)

1—ベンジル一 3— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロブチル ) ピロリジン（f 2 ) 5 2 5 mg (1. 5 9 mmo 1 ) をエタノール 5 0. 0 m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 5 0 Omgを加え、水素加圧下（4 a t m) 赤外線ランプにて照射して反応容器を加温しながら、 3時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を留去し、標記化合物を定量的に得た。

参考例 G— 1

1—ベンズヒドリル一 3 _ (p—トルエンスルホニルォキシ）ァゼチジン

1 _ベンズヒドリル一 3—ヒドロキシァゼチジン 2. 3 9 g ( 1 0 mmo 1 ) のピリジン溶液 2 0 m 1にジメチルァミノピリジン 1. 4 6 g ( 1 2 mm 0 1 ) を加え、一 4 0°Cにて p— トルエンスルホニルクロリド 1 2. 1 0 g ( 1 1 m mo 1 ) を加え、徐々に昇温し室温にて 1日撹拌した。水 1 5 0 m 1を加え、クロロホルム（ 1 0 0 m 1 X 3) で抽出し、無水硫酸ナトリウ厶にて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ 2 5 0 m l , 酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) にて精製し、標記化合物 2. 8 8 g (7 3%) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃)(5:

2.42(3H，s)， 3.02-3.06(2H, m), 3.43-3.47(2H, m), 4.32(1H， s)，

4.86-4.89(1H， m)， 7.15-7.76(14H， m).

参考例 G— 2

ニジェチル（ 1 _ベンズヒドリル一 3—ァゼチジニル）マロナート

マロン酸ジェチル 1 7. 9 0 g ( 1 1 1. 8 0 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 2 5 0 m 1溶液に室温で 6 0 %水素化ナトリウム 4. 0 7 g (1 0 1. 7 5 m mo 1 ) を加え、 2時間撹拌した。その後 1一べンズヒドリル— 3— (p— トルエンスルホニルォキン）ァゼチジン 2 0 g ( 5 0. 8 2 mmo 1 ) のテトラヒド口フラン 9 0 m 1溶液を加え、 1週間加熱還流した。反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、テ卜ラヒドロフランを留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルム（2 0 Om 1 X 3) で抽出し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル， 2 3 0— 4 0 0メッシュ， 4 5 Om 1，酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) にて精製し、標記化合物を定量的に得た。

Ή-NMR (CDCl₃)d:

1.2K6H, t, J=7.3Hz), 2.89-2.92(2H, m), 2.97-3.05(1H, m),

3.35-3.39(2H, m), 3.64(1H, d, J=10.2Hz), 4.14(4H, dd), 4.32(lH，s),

7.14-7.38C10H, m).

参考例 G— 3

ジェチノレ ( 1—ベンジルォキシカルボニル— 3—ァゼチジニル）マロナートジェチル（ 1—ベンズヒドリル一 3—ァゼチジニル）マロナート 3. 4 0 g ( 8. 9 1 mmo 1 ) のジクロロメタン溶液 3 0 m 1にクロルギ酸べンジル 1. 9 l m l ( 1 3. 3 6 mmo 1 ) を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルク口マトグラフィー（ 2 5 0 m 1， 3— 5 %メタノ一ルージクロロメタン）にて精製し、標記化合物 2. 6 4 g (8 4%) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ：

1.25(6H， t)， 3.16-3.19(1H, m), 3.62(1H, d, J=ll.7Hz), 3.79-3.83(2H, m), 4.16-4.22(4H, m), 5.08C2H, s), 7.31-7.35 (5H, m).

参考例 G— 4

^ル水素（ 1一べンジルォキシカルボニル— 3—ァゼチジニル）—マロナ一 _h

ジェチル（ 1一べンジルォキシカルボニル一 3—ァゼチジニル）マロナート 1 3. 4 3 g ( 3 8. 3 3 mmo 1 ) のエタノール溶液 1 3 0 m 1に 1規定水酸化カリウムのエタノール溶液 3 8. 4 4 m lを加え、室温で 1晚撹拌した。溶媒を留去し 1 0 %クェン酸水溶液を加えクロ口ホルム（2 0 Om 1 X 3) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物を定量的に得た。 Ή-NMR (CDC )(5:

1.27(3H, t), 3.17-3.22(1H, m), 3.66(1H, d, J=10.7Hz),

3.83 (2H, dd, J=5.8, 8.7Hz), 4.17-4.24(4H, m), 5.09(2H， s)， 7.33-7.34 (5H, m).

参考例 G— 5

ェチル 2— （ 1—ベンジルォキンカルボ二ルー 3—ァゼチジニル）ァクリレー _h

ェチル水素（ 1—ベンジルォキシカルボニル _ 3—ァゼチジニル）マロナート 7 3 2mg (2. 2 8 mmo 1 ) のァセトニトリル溶液 7 0 m 1にエツシェンモーザー塩 1. 0 5 g (5. 6 7 mmo 1 ) と触媒量の酢酸カリウムを加え、 4. 5時間加熱通流した。溶媒を留去し、酢酸ェチル 1 0 Om lを加え、 1 0% クェン酸水溶液、 1 0 %亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物 5 6 9 mg (8 6 %) を得た。

Ή-NMR (CDCh)<5:

1.29C3H, t), 3.60-3.64C1H, m), 3.91-3.95(2H, m), 4.18-4.25(4H, m),

5.09(2H，s)， 5.66C1H, d, J=1.9H2)， 6.36(1H, d, J=l.4Hz),

7.29-7.36(5H, m).

参考例 G— 6

ェチル 1 - ( 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァゼチジニル）シクロプロパンカルボキシラート

トリメチルスルホキソニゥムョージド 1. 2 7 g (5. 7 6 mmo 1 ) のジメチルスルホキシド溶液 1 0m lに 6 0 %水素化ナトリウム 1 9 2mg (4. 8 0 mmo 1 ) を加え、室温で 1 5分間撹拌した。次いでェチル 2— (1—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァゼチジニル）ァクリレート 1. 3 9 g (4. 8 0m mo 1 ) のジメチルスルホキンド溶液 1 0m lを加え室温で 4時間、 1 0 0てで 1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水 2 0 0 m lを加え酢酸ェチル（1 0 0m l X 3) で抽出し、有機層を飽和食塩水（ 1 0 0 m 1 X 2 ) で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ 1 0 0m 1, 酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) にて精製し、標記化合物 5 3 6 mg (3 7 ) を得た。

Ή-NMR (CDC1₃)(5: 0.84C2H, s), 1.20-1.25C5H, m), 3.26- 3.28(1H， m)， 3.54(2H， brs),

4.05-4.13(4H, m), 5.08(2H, s), 7.32-7.35(5H, m).

参考例 G - 7

1一 ( 1—ベンジルォキシカルポ:二ルー 3—ァゼチジニル）シクロプロパンカルボン酸

ェチル 1— ( 1—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァゼチジニル）シクロプ口パンカルボキシラート 2. 6 8 g (8. 8 3 mmo I ) のエタノール溶液 2 7 m 1に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 2 7 m 1を加え、室温で 1晚撹拌した。溶媒を留去し 1 0%クェン酸水溶液を加えクロ口ホルム（5 0m 1 X 3) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物 2. 3 5 g (9 7 %) を得た。

Ή-NMR (CDC ) δ：

0.93(2H，s)， 1.3K2H, d, J=2.4Hz), 3.24-3.28(1H, m), 3.54(2H, brs),

4.06(2H, brs), 5.08(2H, s), 7.30-7.37(5H, m).

参考例 G— 8

1一ンジルォキシカルボ二ルー 3— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミ丄シクロプロピル）ァゼチジン

1一（ 1一ベンジルォキンカルボニル一 3—ァゼチジニル）シクロプロパン力ルボン酸 2. 3 5 g (8. 5 4mmo 1 ) を t e r t—ブタノ一ル 4 0m 1に溶解し、ジフエ二ルリン酸アジド 3. 5 2 g ( 1 2. 7mmo l ) 、トリェチルァミン 2. 3 8m l (1 7. 0 7mmo l ) を加え、 1晚加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 6 0 0 m 1，へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3) にて精製し、標記化合物 1. 8 4 g (6 2 %) を得た。

Ή-NMR (CDCh) δ

0.7δ(2Η, s), 0.83(2H, s), 1.41 (9H， s)， 2.82-2.89(1H, m), 3.7K2H, brs), 4.22(2H, t, J=8.7Hz), 5.06(1H, brs), 5.08(2H, s), 7.28-7.34(5H, m).

参考例 G— 9

3— （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノンク口プロピル）ァゼチジン 1—ベンジルォキシカルボニル一 3— ( 1 - t e r t一ブトキンカルボニルァミノンク口プロピル）ァゼチジン 1. 8 4 g (5. 3 1 mmo 1 ) のエタノール溶液 1 0 Om lに 1 0 %パラジウム炭素（1. 5 g) を加え常圧で室温下、接触水素添加を一晩行った。触媒を濂別後、溶媒を留去し、標記化合物を定量的に得た。

'Η-画 (CDC1₃)5：

0.79(2H, brs), 0.87 (2H, s), 1.44(9H, s), 1.78C1H, brs), 3.00(1H, brs),

4.01 (4H, d, J=7.8Hz)， 5.29(1H, brs).

参考例 H - 1

ジメチノレ 3， 4, 5, 6—テトラフルオロフタラ一ト

3, 4， 5, 6—テトラフノレオロフタル酸 3 0 0 g( 1. 2 6mo l ) のメタノール溶液に、氷冷下、硫酸 3 0 0 m lを加え、反応液を 3日間還流した。室温まで冷却後、析出した結晶をろ取した。ろ液のメタノールを留去した後、残査に氷水（2リツトル）を加え、析出した結晶をろ取した。合わせた結晶を水で洗浄後乾燥し、標記化合物 2 9 4. 8 6 gを粗精製物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC13 ) δ:

0.95(6H， s).

参考例 H— 2

ジメチル 4ージエトキシカルボ二ルメチルー 3， 5, 6—トリフルオロフタラジメチル 3， 4 , 5， 6—テトラフルオロフタラート 2 8 6. 4 g ( 1. 0 7 7 mo 1 ) のジメチルホルムアミド 7 5 0 m 1溶液に、マロン酸ジェチル 1 6 4 m l (1. 0 8mo 1 ) および炭酸力リウム 4 1 4. 6 3 g ( 3 m o 1 ) を加え、室温にて 2 6時間撹拌した。混合物をろ過後、ろ液を 4規定塩酸（1 2 0 0 m l ) に注いだ。エーテル（ 1 リツトル X 2) で抽出した。有機層を水（ 1 リツトノレ X 2) 、飽和食塩水（ 1 リツトル）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物 4 3 3. 6 1 g ( 1. 0 6 8 mo 1 , 9 9. 2 % ) を粗精製物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC13 ) δ： 1.29(6H, t, J=7.5Hz), 3.92(3H, s), 3.96(3H， s)， 4.28(4H, q, J=7.5Hz),

4.98(1H. s).

参考例 H— 3

4一カルボキシメチル一 3， 5, 6—トリフルオロフタル酸

ジメチル 4ージエトキンカルボ二ルメチルー 3, 5, 6— トリフルオロフタラート 4 3 3. 6 g ( 1. 0 6 8mo l ) に 6 0 %硫酸 2リットルを加えて 1 1 0°Cで 4 0時間撹拌した。室温に冷却後、水 1 リツトルに注いだ。醉酸ェチル（ 1 リットル X 3) で抽出した。有機層を水 1 リットル、飽和食塩水 1 リットルで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物 3 0 4. 3 5 g を粗生成物として得た。

Ή-NMR (400MHz, D₂0) δ:

3.77 (2Η, s).

参考例 H— 4

2, 4， 5—トリフルォロ— 3—メチル安息香酸

4一カルボキシメチル一 3， 5, 6— トリフルオロフタル酸 3 0 4. 3 5 gのジメチルスルホキシド（ 1. 5 リットル）溶液にトリェチルァミン（0. 5リツトル）を加えて 1 4 0°Cで 6 4時間撹拌した。室温に冷却後、ジメチルスルホキシドを留去した。残査に 1規定塩酸 1 リットルを加えエーテル（ 1 リットノレ X 3 ) 抽出した。有機層を水 1 リットル、飽和食塩水 1 リットルで洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物 1 7 7. 9 4 g (0. 6 4 mo 1 , 6 0 %) を粗生成物として得た。

1 H-NMR (400MHz, CDC ) δ：

2.29 (3Η, t， J=l.5Hz), 7.70(1H， dt, J=6.5， 9.5Hz).

参考例 H— 5

2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—ニトロ安息香酸

濃硫酸 1 2 0m lに氷冷下 2， 4, 5— トリフルオロー 3—メチル安息香酸 4

3. 4 g (0. 2 1 mo 1 ) を加え、反応温度が 3 0 °Cを越えないように発煙硝酸（d 1. 5 2) を滴下した。滴下終了後、室温にて 1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷 1. 5リットルに注ぎ生じた結晶を濂取し、得られた結晶を水洗（1 0 Om l x 3) 後、齚酸ェチル 5 0 0 m 1に溶解し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液をクロ口ホルム抽出（3 0 0 m 1 X 4) し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。合わせた有機層を濃縮し 5 0. 3 g (定量的）の標記化合物を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ：

2.36 (3Η, t, J=2.44Hz),

参考例 H— 6

ェチル 2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロベンゾィルァセタ一ト

2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニトロ安息香酸をベンゼン 4

9 0 m 1に懸濁し室温にてチォニルクロリド 3 0. 4m l (0. 4 2mo l ) を滴下した。滴下終了後、反応溶液を 2 2時間加熱還流した。ベンゼンを留去し残留物をベンゼン 2 0 0 m 1にて 2回共沸し粗製の 2, 4, 5—トリフルオロー 3 一メチル一 6—二トロべンゾイルク口リドを得た。マグネシウム 6. 1 3 g (0 . 2 5mo 1 ) にエタノール 2 0 0 m 1を加え、室温にて四塩化炭素 1 0m 1を滴下し、同温にて 6時間撹拌した。マグネシウムが溶解したところでジェチルマロナート 4 4m l (0. 2 9 mo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 1 5 0 m 1を 1時間かけて滴下した。滴下終了後、室温にて 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し残留物を減圧乾燥した。得られた固体にテトラヒドロフラン 3 0 Om 1を加え、先に得られた酸クロリドのテトラヒドロフラン溶液 1 5 0 m 1を 1. 5時間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温にて 2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸ェチル 4 0 0 m lを加え、 1 0 %クェン酸（5 0 0m l x l) 、水（5 0 0m l x l) 、飽和食塩水（ 5 0 0 m 1 X 1 ) の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残留物に水 1. 5リツトル、 P—トルエンスルホンし 5 gを加え、 1. 5時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を放冷し、ベンゼン抽出（5 0 Om l X 5) した。合わせた有機層を飽和食塩水 5 0 Om lで洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付しへキサン：酢酸ェチル = 9 5 _: 5溶出部より 3 7. 6 5 g (4 4%) の標記化合物を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ:

1.26 及び 1.34(3H，各 t,J=7.33Hz)， 2.33及び 2.35(3H, 各 t，J=2.44Hz), 3.90(1.35H,s)， 4.20及び 4.28(2H, 各 q， J=7.33Hz), 5.48(0.325H, s)，

12.34(0.325H, s).

参考例 H— 7

ェチル 6, 7—ジフルオロー 1— [ ( 1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1，ロニ 8 チル：5ニニトロ 4一ォキソキノリンー 3 一カルボキシラーヒ

ェチル 2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニトロべンゾィルァセタート 1 6. 4 g (5 3. 8 mmo 1 ) にオルトギ酸ェチル 1 7. 9 m 1 ( 1 0 7. 6 mmo 1 ) および無水酢酸 2 9m lを加え、 1 0 0 °Cにて 2時間撹拌した _c 溶媒を留去し、残留物をトルエン 2 0 0 m 1に溶解し、（1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピルァミンの p—トルエンスルホン酸塩 1 6 g (6 4. 7 mm o 1 ) を加えた。氷冷下トリェチルァミン 1 0. 8 7m l (7 8 mm o l ) の卜ルェン溶液 3 0m lを滴下した。滴下終了後、同温にて 2時間撹拌した。反応溶液に酢酸ェチル 2 0 0 m lを加え、水（ 5 0 0 m 1 X 1 ) 、飽和食塩水（5 0 0 m 1 2) の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残留物を 1， 4一ジォキサン 1 5 0m lに溶解し、氷冷下、水素化ナトリゥム 3. 2 3 g (8 0. 7mmo 】）を少量づっ加え、室温にて 1時間撹拌した _c 反応終了後、反応溶液を氷冷した 0. 5規定塩酸に注いだ。生じた結晶を濾取し水洗（ 1 0 0 m 1 X 3) した。得られた結晶をクロ口ホルム—エタノールより再結晶し 1 3. 9 g (7 0 %) の標記化合物を得た。

融点： 2 3 0— 2 3 1 °C

Ή-NM (400MHz, CDC1₃) δ：

1.38(3Η, t， J二 7.33Hz), 1.35- 1.45(1Η, m), 1.58-1.70(1Η, m),

2.75(3H，d， J:3.42Ηζ)， 3.85- 3.93(1H， m), 4.37(2H, q, J=7.33Hz),

4.80-4.83及び 4.95-4.99(1H， m), 8.57(1H, d, J=2.93Hz).

参考例 H— 8

ェチル 5—アミノー 6， 7—ジフルオロー [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1， 4ージヒドー 1— 8—メチル一 4一ォキソキノリンー 3 一カルボキシラート

ェチル 6， 7—ジフルオロー 1一 [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプ口ピル] 一 1， 4ージヒドロー 8 _メチル一 5 _ニトロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシラート 3. 9 1 g (3 7. 6 mmo 1 ) をメタノール一 1 , 4一ジォキサン = 1 ： 1混合液 1 リットルに懸濁し、ラネーニッケル 2 0 Om 1を加え室温にて 1 0分間撹拌した。反応終了後、反応液を濂過し、液を濃縮した。残留物をクロ口ホルム 3 0 0 m lに溶解しセライト濾過した。濾液を濃縮し 1 2 . 5 g (9 8%) の標記化合物を得た。

Ή-N R (400MHz, CDC1₃) 6:

1.25-1.38C1H, m), 1.39C3H, t, J=7.33Hz), 1.45- 1.59(1H， m)，

2.46(3H， d， J=2.44Hz)， 3.73-3.79(1H, m), 4.38(2H, q, J-7.33Hz),

4.73-4.75及び 4.88-4.92(1H, m), 6.99 (2H, br s)， 8.40(1H, d, J=3.42Hz). 元素分析値 C₁₆H₁₃F₃N₂0₅ ·1/4Η₂0 として

計算値 C 5 1. 2 8 Η 3. 6 3 Ν 7. 4 7

実測値 C 5 1. 5 1 Η 3. 5 8 Ν 7. 4 3

参考例 Η— 9

_5—アミノー 6, 7—ジフルオロー 1— [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1 , 4一—ジヒドロ一 8—メチル一 4—ォキソキノリン一 3—カルボェチル 5—アミノー 6， 7—ジフルオロー 1— [ (1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロ一 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシラート 1 0. 4 3 g (3 0. 6 mmo 1 ) に酢酸 1 5 0 m 1、濃塩酸 1 5 0 m 1を加え、 1時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を放冷し、水 7 0 0 m 1を加えた。生じた結晶を濾取し、水（ 1 0 0m l x 2) 、エタノーノレ（ 3 0 0 m 1 X 1 ) 、エーテル（ 3 0 0 m 1 X 1 ) の順に洗浄後乾燥して 7. 5 2 g (7 9 %) の標記化合物を得た。

融点： 2 9 3 - 2 9 7 °C (分解） .

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ：

8 l 1.31-1.42(lH，m)， 1.53-1.68(1H, m), 2.52(3H, s), 4.03-4.10(1H, m),

4.85-4.93及び 5.05-5.10(1H, m), 8.32(1H, s).

参考例 I一 1

ェチル 2， 3, 4， 5， 6—ペンタフルォ口べンゾィルァセタート

ペン夕フルォロ安息香酸 1 00 g (0. 47mo l ) 、ベンゼン 90 0 m 1および塩化チォニル 350m l (4. 8 Omo 1 ) の混合物を 40時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮した。ベンゼン（9 00 m 1 X 2 ) により留去をくり返した後、残渣をェ一テル 5 00 m 1に溶解さた。マグネシウム 1 1. 5 g (0. 47mo 1 ) 、エタノール 4 50 m Iおよび四塩化炭素 20m 1 の混合物を室温にて 1時間撹拌後、ジェチルマロナート 7 1. 6m l (0. 4 7 mo 1 ) のエーテル（ 900 m l) 溶液を滴下し同温で 1 7時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をエーテル 1， 500 m lに溶解した。これに上記の酸クロライドを室温にて滴下し、同温で 63時間撹拌した。反応終了後、反応液を 1 0%クェン酸次いで水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣に水 300 m 1および p—トルエンスルホン酸 1. 00 g (5. 8 1 m mo 1 ) を加え 6時間加熱還流した後、ベンゼン 2， 500 m 1を加え水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。減圧蒸留（1 0 mmH g、 1 1 8 - 1 20°C) にて精製し、 89. 7 g (67%) の標記化合物を得た。

参考例 I一 2

ェチル 5， 6, 7， 8—テトラフルオロー 1一 [ (1 R， 2 S) — 2—フルォク Pプロピル] — 1, 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシラー卜

ェチル 2， 3, 4, 5, 6—ペンタフルォ口べンゾィルァセタート 1 4. 4 g ( 5 1. 0 mmo 1 ) のベンゼン（1 5 0m l ) 溶液に N， N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 2 8. 8m l (204 mmo 1 ) を加え 3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去した。残留物にトルエン 1 2 0m lおよび ( 1 R, 2 S) _ 2—フルォロシクロプロピルアミン p—トルエンスルホン酸塩 1 2. 6 g (5 1. 0 mmo 1 ) を加え氷冷しトリェチルァミン 8. 5 4m l (6 1. 2 mmo 1 ) のトルエン（3 9 m 1 ) 溶液を滴下した。滴下終了後、室温にて 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を吸引濾過し、濾液を水（5 0m l 3 ) で洗浄後、水層を酢酸ェチル（ 1 0 0 m 1 X 3 ) で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物にし 4—ジォキサン 1 0 0m 1を加え氷冷後、 6 0%水素化ナトリウム 2. 0 4 g (5 1. Ommo 1 ) を加え室温に昇温後 2時間撹拌した。反応終了後、

1 0 %クェン酸中に反応液を注ぎジクロロメタン（2 0 0 m 1 X 2) にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン一イソプロピルエーテルより結晶化した。結晶を濾取しエーテルで十分に洗浄した後、減圧乾燥し 1 2. 6 g (7 1 %) の標記化合物を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ：

8.46(lH，s)， 5.02-4.80(1H, m), 4.37(2H, q, J=7.32Hz), 3.83-3.75(lH, m), 1.75-1.55(2H, m), 1.40(3H， t, J=7.32Hz).

参考例 I一 3

ェチル 5—ベンジルォキシー 6, 7, 8—トリフルォロ一 1一 [ ( 1 R, 2 S ^_— 一フルォロシクロプロピル] ー 1， 4ージヒドロ一 4 _ォキソキノリン一 3一カルボキシラート

ェチル 5， 6， 7, 8—テトラフルオロー 1— [ (1 R， 2 S) — 2 _フルォロシクロプロピル] ー 1， 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3 _カルボキシラート 2. 3 5 g (6. 7 7 mmo 1 ) のトルエン（2 0 m 1 ) 溶液にベンジルアルコール 0. 7 0m l (6. 7 7 mmo 1 ) を加え 0。Cに冷却し、 6 0 %水素化ナトリウム 2 8 0mg (6. 9 9 mmo 1 ) のトルエン（ 1 0m l ) 懇濁液を加え同温で 2時間、さらに室温にて 2時間撹拌した。反応終了後、反応液に 1 0 %クェン酸を加えクロ口ホルム（1 0 0m 1 X 2) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 [へキサン—酢酸ェチル（1 : 1 ) ] により精製し 1. 6 8 g (5 1 % ) の標記化合物を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) <5 ： 8.41(1H, s), 7.62-7.28(5H, m), 5.25及び 5.19(2H, ABd， J=10.25Hz),

5.00-4.77(1H, m), 4.39(2H, q, J=7.33Hz), 3.82-3.72(1H, m),

1.70-1.53(2H， m), 1.39(3H， t, J=7.33Hz).

参考例 I一 4

6, 7, 8—トリフルォロ一 1— [ ( 1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] - 1 , 4：ジ—ヒ ] ロー 5—ヒドロキシ一 _4一ォキソキノリン一 3—カルボキシラート

ェチル 5—ベンジルォキシー 6, 7， 8—トリフルオロー 1一 [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロー 5—ヒドロキシー 4 -ォキソキノリン一 3—カルボン酸 1. 6 8 g (3. 8 6mmo l ) に酢酸一水一硫酸（8 : 6 : 1) 1 5m lを加え 1 0 0 °Cで 1 時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、水 2 0m 1を加え析出した結晶を濂取し水で十分に洗浄した後、減圧乾燥し 1. 0 4 g (8 5 %) の標記化合物を得た。

Ή-N R (400MHz, CDC ) δ ：

13. ll(lH，s), 13.10-12.75(1H, br), 8.82(lH,s)， 5.09-4.83(lH,m),

3.99-3.88(1H, m), 1.86-1.69 (2H, m).

実施例 1 0

5 -ァミノ— 7— [ (3 R) - 3— (1一アミノシクロブ _ロピル）一 1 -ピロリジ ] — 6， 8—ジフルオロー 1— [ (1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプ口ピル] 一 1, 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3 -カルボン酸 '塩酸塩

1一ベンジルォキンカルボニル一 3— ( 1 - t e r t一ブトキンカルボニルァミノシクロプロピル）ピロリジン 2 7 8. 8 mg (1. 2 5mmo l ) をァセト二トリノレ 1 Om lに懸濁し、 5—アミノー 6， 7, 8—トリフルオロー [ ( 1 R ， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 1 9 4. 8mg (0. 6 2 mm o 1 ) およびトリェチルァミン 0. 6 0m l (4. 3 0mmo l ) を加え、 1 1時間加熱通流した。溶媒を留去後、残渣にクロ口ホルムを加え、水、 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナ卜リウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1 の下層）で 2回展開し、黄色油状物と固体の混合物を得た。得られた t e r t - プチルカルバメート体を塩化ナトリウム—氷浴で冷却し、トリフルォロ酢酸（8 . 0m l ) を滴下した。同温で 2 0分間撹拌後、トリフルォロ酢酸を留去し、更にエーテルを加えデカン卜することにより 3回洗浄した。得られた淡黄褐色粉末 1規定水酸化ナトリゥム水溶液に溶解し、塩酸にて p H 7. 4に調製しクロロホルム：メタノール（ 1 0 ： 1 ) にて抽出、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え粉末状とした後、エタノールに溶解し、塩酸 —ジェチルエーテルを加え室温で撹拌した。溶媒を留去後、エーテルを加えデカントすることにより 3回洗浄し、得られた黄色固体をエタノールより再結晶し、黄色粉末として 5 5. 7mg (2 6. 2 %) の標記化合物を得た。

融点： 24 0. 0 - 2 6 0. 0 °C

Ή-N R (D₂0)6:

0.75-0.95(4H, m), 1.22-1.60(3H, m), 1.86-2.02(1H, m), 2.40-2.62 (1H, m), 3.18-3.40(1H, m), 3.40-3.82(4H, m), 4.65-4.98(1H, m), 8.20(1H， s).

実施例 1 1

7 - [ (3 R) 一 3— ( 1 -アミノシクロプロビル）一 1一ピロリジニル Ί 一 6 一フルオロー 1— [ ( 1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル"！一 1， 4— ジヒドロー 8—メ卜キシ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

( 3 R) — 1—ベンジルォキシカルボニル一 3— (1— t e r t—ブトキシカルポニルアミノシクロプロピル）ピロリジン 4 3 3 mg ( 1. 2mmo 1 ) をメタノ一ル 1 Om lに溶解し、 5 %パラジゥム炭素 1 0 Omgを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、常圧にて 2時間水素添加した。反応終了後、 5%パラジウム炭素を據去し、メタノールを留去した。残留物をジメチルスルホキシド（DM SO) 1 0m lに溶解し、トリェチルァミン 0. 1 7 4m l ( 1. 2 5 mmo 1 ) 、 6, 7—ジフルオロー [ ( 1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロー 8—メ卜キシ一 4一ォキソキノリン一 3— カルボン酸 BF₂ キレート 2 1 7mg (0. 6 mm o 1 ) を加え室温にて 2 5 時間撹拌した。反応終了後、 DMSOを留去し、残留物に水を加え、生じた結晶を濂取し、水洗（1 0m 1 X 4) した。得られた結晶をメタノール 2 0m 1、水 5 m 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 3m lを加え 4. 5時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水 5 0m 1を加えメタノールを留去し、クロ口ホルム抽出（5 0m l X 2) した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に氷冷下、濃塩酸 1 0m lを滴下し、同温にて 1 0分撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH 7. 4に調整しクロ口ホルムで抽出（1 0 0m 1 X 5) した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をメタノール一 2—プロパノールより再結晶し、標記化合物 1 8 l mg (7 2%) を得た。

融点： 1 9 5— 1 9 7 °C

[ ] D ²⁵=-123.10, (c-0.515, IN 水酸化ナトリウム水溶液）

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ：

0.60(4H，s), 1.34-1.60(2H, m), 1.71-1.82(1H, m), 1.99-2.07(1H, m),

2.20-2.29(1H, m), 3.46-3.65(2H, m), 3.60 (3H, s), 3.69- 3.78(1H, m)，

3.98- 4.07(lH，m)， 4.93-4.96 及び 5.12- 5.15(1H, m)，

7.60(1H, d, J=13.67Hz), 8.43(1H， d， J:2.93Hz).

元素分析値 C₂₁H₂₃F₂N₃0₄として

計算値 C 6 0. 1 4 H 5. 5 3 N 1 0. 0 2

実測値 C 6 0. 0 2 H 5. 4 5 N 9. 9 2 実施例 1 2

7一 [ ( 3 R) 一 3 - ( I——アミノ―シク口-プロピノヒ）一 1一ピロリジニル] ― 6 一フルオロー 1一 [ ( 1 R, 2 S)_^ 2—フルォロシクロプロピル] 一 1 , 4一ジヒドロー 8—メチル一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

(3 R) — 1—ベンジルォキンカルボ二ルー 3— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）ピロリジン 322mg (0. 89 mm o 1 ) をメタノール 1 0mlに溶解し、 5 %パラジウム炭素 1 0 Omgを加え、赤外ランブ照射して反応容器を加温しながら、常圧にて 2時間水素添加した。反応終了後、 5%パラジウム炭素を ¾去し、メタノールを留去した。残留物をスルホラン 3m 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 1 24m l (0. 89mmo l) 、 6, 7 - ジフルオロー [ (1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1, 4ージヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸 BF₂ キレート 1 72 mg (0. 5mmo 1) を加え室温にて 6日間攪拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸ェチル：ジェチルエーテル = 1 ： 1の溶液 1 00m lを加え 1 0%クェン酸洗浄（1 00ml X 2) 後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をメタノール 50m lと水 1 0m lの混合溶媒に溶解し、トリェチルァミン 1 m 1を加え 4時間加熱還流した。反応終了後、メタノ一ルを留去し、ジェチルエーテル 1 00m lを加え 1 0 %クェン酸洗浄（ 1 0 0 m 1 x 3) した。有機眉を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) に付し、かきとつたシリカゲルをメタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9にて抽出した。得られた化合物に氷冷下、攮塩酸 1 0m lを滴下し、同温にて 30分撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH7. 4に調整し、クロ口ホルム抽出（1 0 0m 1 X 4) した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物を 2—プロパノールより再結晶し、標記化合物 8 1 m g (4 0 %) を得た。

融点： 1 9 5— 1 9 7 °C

[ a] D ²⁵ =-320.00, (c=0.270, 0. IN水酸化ナ卜リゥム水溶液）

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ：

0.58(4H，s)， 1.21-1.38C1H, m), 1.60- 1.82(2H, m), 2.01-2.07(1H, m),

2.22-2.32(1H, m), 2.53(3H, s), 3.38-3.43(2H， m)， 3.52-3.59(1H, m),

3.75-3.83(1H, m), 4.10-4.14(lH,m), 4.93-4.96及び 5.09-5.14(1H， m)， 7.71 (1H， d, J=14.16Hz)， 8.45(1H, d, J=2.44Hz).

元素分析値 C_2lH₂₃F₂N₃0₃として

計算値 C 6 2. 5 2 H 5. 7 5 N 1 0. 4 2

実測値 C 6 2. 4 8 H 5. 7 8 N 1 0. 2 5

実施例 1 3

7 - [ (3 R) - 3 - ( 1 -了ミノ ' ク_口プロビル）一 1一ピロリジニル] 一 6 一フルォロー 1一 R, 2 S) 一 2—フルォロシクロプロビル] - 1， 4一ジヒドロー 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸

(3 R) — 1一ベンジルォキンカルボニル一 3— （ 1一 t e r t—ブトキシカルポニルァミノシクロプロビル）ピロリジン 3 2 2mg (0. 8 9mmo l ) をメタノール 1 0m lに溶解し、 5%パラジウム炭素 1 0 Omgを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、常圧にて 2時間水素添加した。反応終了後、 5%パラジウム炭素を濾去し、メタノールを留去した。残留物をァセトニトリル 5 m lに溶解し、トリェチルァミン 0. 5m 1、 6， 7—ジフルオロー [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] — 1， 4ージヒドロ一 4ーォキソキノリン— 3—力ルボン酸 1 1 3mg (0. 4 mmo 1 ) を加え 1 8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を放冷し、生じた結晶を濾取した。得られた結晶に氷冷下、濃塩酸 5m lを滴下し、同温にて 3 0分撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH7. 4に調整し、クロ口ホルム抽出（ 5 0 m 1 X 3 ) した。合わせた有機雇を硫酸ナトリウ厶にて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をアンモニア水—エタノールより再結晶し、標記化合物 1 2 Omg (7 7 %) を得た。

融点： 2 4 0— 2 4 2 °C

[ a] D ²⁵ =-32.30， (c=0.260， 0. IN水酸化ナトリウム水溶液）

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ

0.57(4H，s)， 1.68-1.83C3H, m), 2.01- 2.10(1H， m)， 2.19-2.25C1H, m),

3.29-3.35C1H, m), 3.48-3.65(4H, m), 5.12-5.17 及び 5.28-5.33(1H, m),

6.80(1H， d, J=7.32Hz)， 7.76C1H, d, J=15.13Hz), 8.39(1H, s).

元素分析値 C₂。H₂₁F₂N₃0₃として

計算値 C 6 1, 6 9 H 5. 4 4 N 1 0. 7 9

実測値 C 6 0. 6 4 H 5. 2 7 N 1 0. 5 9

実施例 1 4

7 - [ (3 R) - 3 - 1二アミノシクロプロピル）一 1一ピロリジニル] 一 6 一フルオロー 1一 [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル 1 一 1， 4一ジヒドロー 4—ォキソー 1， 8—ナフチリジン一 3—カルボン酸

(3 R) — 1 一べンジルォキシカルボニル一 3— ( l _ t e r t—ブトキシカルポニルァミノシクロプロピル）ピロリジン 1 8 0 mg ( 0. 5 mmo 1 ) をメタノール 1 0 m lに溶解し、 5 %パラジウム炭素 1 0 O mgを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、常圧にて 2時間水素添加した。反応終了後、 5 %パラジウム炭素を濂去し、メタノールを留去した。残留物をァセ卜二卜リル 5 m l に溶解し、トリェチルァミン 0. 5m l、 7—クロ口一 6—フルォロ - [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] — 1 , 4—ジヒドロ一 4— ォキソー 1， 8—ナフチリジン一 3—カルボン酸 1 4 4 mg (0. 4 8 mmo 1 ) を加え 1時間加熱還流後、室温にて 1 8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を放冷し、生じた結晶を濂取した。得られた結晶に氷冷下、濃塩酸 5 m lを滴下し、同温にて 3 0分撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液にて p H 1 2とした後、塩酸にて pH 7. 4に調整し、クロ口ホルム抽出（5 0 m 1 X 3 ) した。合わせた有機眉を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をアンモニア水—エタノールより再結晶し、標記化合物 7 9 mg (4 2 %) を得た。融点： 2 3 2— 2 3 4 °C

[ a] D ²⁵ =58.33, (c=0.120,0. IN水酸化ナトリウム水溶液）

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ：

0· 58(4Η, s), 1.60-1.87C3H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.20-2.31(1H, m),

3.48-3.79(3H, m), 3.95-4.07(2H, m), 5.02-5.09 及び 5.19- 5.23(1H, m), 7.85(1H, d， J=13.19Hz)， 8.37(1H, s).

元素分析値 ₉11₂。1^^0₃として

計算値 C 5 8. 4 6 H 5. 1 6 N 1 4. 3 5

実測値 C 5 9. 3 9 H 4. 9 7 N 1 4. 2 7

実施例 1 5

7 - [ 3 - ( 1 ーァミノンクロブチル）一 1 —ピロリジニル] 一 6—フルオロー 1 一 [— ( 1 R, 2 S ) — 2—フルォロシク口プロピル Ί 一 1 , 4—ジヒト一 8 —メチルー 4一ォキソキノリン _ 3—カルボン酸（ f r. 2 )

6， 7—ジフルオロー 1— [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロ一 8—メチル一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 BF ₂ キレート（4 4 6 mg， 1. 3 0 mm o 1 ) のスルホラン（ 6 m 1 ) 溶液に 3— ( 1一第三級ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）ピロリジン（f 2) (5 3 0 mg, 2. 2 0 mm o l ) 、トリェチルァミン（0. 5 4 m 1 ) を加え室温で 1 2日間撹拌した。トリェチルァミンを留去後、残査に水（ 1 0 m 1 ) を加え室温で 3 0分間撹拌した。析出した結晶を水洗後濂取し、これをメタノール：水 = 9 _: 1の混合溶媒（2 Om 1 ) に溶解し、トリェチルァミン（ 4 m 1 ) を加え 3時間加熱還流した。溶媒を留去し残査にクロ口ホルム（5 0m l ) を加え 1 0%クェン酸（2 0m l x 2) で洗浄後硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を留去した。残査に澳塩酸（5m l ) を加え室温で 2時間撹拌後、反応液をクロロホルム（5m 1 X 2) で洗浄した。 2 0%水酸化ナトリウム水溶液で pH 7. 3としクロ口ホルム（3 0m l X 3) で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残査をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1の下層で展開）で分離精製し、エタノールから再結晶して標記化合物を 2 2 Omg (4 1 %) 得た。

融点： 1 4 0— 1 4 3 °C

Ή-NMR (400MHz, 0.1 NaOD) δ ：

1.06- 1.21 (lH,m)， 1.55-1.71(3H, m), 1.81- 1.85(3H， m)， 1.91-2.08(3H, m), 2.33- 2.48(4H，m)， 3.17-3.24(2H, m), 3.44-3.48(1H, m), 3.67-3.68(1H, m), 4.02-4.05(lH,m), 7.64(1H, d, J=14.16Hz), 8.44(lH，s).

[ a] D ²³ = -318.47, (c=0.184, メタノール/クロ口ホルム = 2ノ.1 ) 元素分析じ₁₉11,₉^0^₃«1/411₂0 として

計算値 C 60. 6 8 H 6. 2 5 N 9. 6 5

実測値 C 60. 4 1 H 6. 2 0 N 9. 58

実施例 1 6

5 -7ミノー 6丄 8—ジフルオロー 1一 [ ( 1 R,— 2 S ) — 2—フルォロシクロ Eピル] 一 1, 4—ジヒドロー 7— [ (3 R) - ( 1—メチルアミノシクロプ口ピル）一 1一ピロリジニル] — 4—ォキソキノリン一 3—力ルポン酸

(3 R) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— [ 1— (N- t e r t—ブトキンカルボ二ルー N—メチル）アミノシクロプロピル】ピロリジン 3 1 0mg ( 0. 8 3mmo 1 ) をメタノール 1 0m 1に溶解し、 5%パラジウム炭素 20 0 mgを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、常圧にて 1時間水素添加した。反応終了後、 5%パラジウム炭素を濂去し、メタノールを留去した。残留物をァセトニトリル 1 0m 1に溶解し、 1， 8—ジァザビンクロ [5. 4. 0] ゥンデセー 7—ェン（DBU) 1. 24m l、 5—アミノー 6， 7, 8 — トリフルオロー [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] — 1， 4— ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 1 9 0 mg (0. 6 mmo 1 ) を加え 1 8時間加熱還流した。反応終了後、ァセ卜二トリルを留去し、クロロホルム 2 00 m lを加え 1 0%クェン酸で洗浄（1 0 0m l X 1 ) した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム = 5 : 95) で 2回展開し、かきとったシリカゲルをメタノール：クロ口ホルム- 1 ： 9にて抽出した。得られた化合物に氷冷下、濃塩酸 5 m lを滴下し、 1 0分間撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH 7. 4に調整し、クロ口ホルムで抽出（5 0m l X 3) した。合わせた有機届を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をアンモニア水一 2—プロパノールより再結晶し、標記化合物 9 6 m g (3 7%) を得た。

融点： 1 8 0— 1 8 1 °C

[ な] _D ²⁵ =-242.26, (c=0.265, IN水酸化ナトリウム水溶液）

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) <5：

0.54-0.65(4H, m), 1.37-1.64(3H, m), 1.88-1.98(1H, m), 2.33(3H, s),

2.75-2.87(1H, in), 3.29-3.48(1H, m), 3.51-3.64(2H, m), 3.71-3.83(2H, m), 4.80-4.91 及び 5.03-5.07(1H, m), 8.18(1H, s).

元素分析値 C₂,H₂₃F₂N₄0₃として

計算値 C 5 6. 6 3 H 5. 4 3 N 1 2. 5 8

実測値 C 5 6. 5 7 H 5. 3 1 N 1 2. 4 4

実施例 1 7

6—フルオロー 1一 [ ( 1 R, 2 S) 一 2—フルォロシクロプビル] 一 1, 4 ージヒドロ 8—メトキシ一 7— [ (3 R) 一 3 - ( 1—メチルァミノシクロブ口ビル）一 1一ピロリジニル] 一 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸

(3 R) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— [1一 (N- t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—メチル）アミノシクロプロビル] ピロリジン 4 4 9 mg ( 1. 2mmo 1 ) をメタノール 1 0m lに溶解し、 5 %パラジウム炭素 1 0 0 m gを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、常圧にて 1時間水素添加した。反応終了後、 5%パラジウム炭素を濂去し、メタノールを留去した _c 残留物をジメチルスルホキシド 1 0 m 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 1 7 4 m l ( 1. 2 5mmo l ) 、 6， 7—ジフルオロー [ (1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] ー 1， 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 4—ォキソキノリン - 3一力ルボン酸 BF₂ キレ一ト 2 1 7 mg (0. 6 mmo 1 ) を加え室温にて 5時間撹拌した。反応終了後、ジメチルスルホキンドを留去し、残留物に水を加え、生じた結晶を濂取し、 7k洗（ 1 0m 1 X 3) した。得られた結晶をメタノ一ノレ 2 0 m 1 と水 5 m 1の混合溶媒に溶解し、卜リエチルァミン 0. 3 m 1を加え 1 5. 5時間加熱還流した。反応終了後、メタノールを留去し。反応溶液に水 5 0m lを加えクロ口ホルムで抽出（2 0m 1 X 2) した。合わせた有機層を 1 0 %クェン酸洗浄（ 1 0 Om 1 X 2) し、硫酸ナ卜リウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に氷冷下、濃塩酸 5 m lを滴下し、同温にて 1 0分撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH 7. 4に調整しクロ口ホルムで抽出（5 Om 1 X 5) した。合わせた有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をメタノール一エタノールより再結晶し、標記化合物 2 1 5mg (8 3%) を得た。

融点： 2 0 8— 2 0 9 °C

[ a] D ²⁵=-123.42, (c=0.525, 0. IN水酸化ナトリウム水溶液）

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ

0.53-0.69(4H, m), 1.32- 1.59(3H, m), 1.91- 2.02(1H, m)， 2.34(3H, s),

2.85-2.95(1H, m), 3.29-3.38(1H, m), 3.51-3.62(2H, m), 3.57(3H, s),

3.70-3.79(1H, m), 3.98- 4.07(1H, m)， 4.95-4.98 及び 5.09- 5.13(1H， m),

7.66(1H, d， J=14.23Hz), 8.39(1H, d， J=2.93).

元素分析値 C₂₂H₂₅F₂N₃04として

計算値 C 6 0. 9 6 H 5. 8 1 N 9. 6 9

実測値 C 6 0. 7 9 H 5. 7 3 N 9. 5 5

実施例 1 8

6—フルオロー 1一 [ ( 1 R, — 2 S) -_2一フルォロシクロプロピル〕一 1， 4 ヒ J5ロー 8—メチル^ J一 [ ( 3 R) -J_- ( 1ーメチルァミノシクロプロピル）一 1—ピロリジニル] 一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸

(3 R) 一 1—ベンジルォキンカルボ二ルー 3— [ 1一（N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—メチル）アミノシクロプロピル] ピロリジン 74 9 mg ( 2. Ommo 1) をメタノール 1 0m 1に溶解し、 5 %パラジウム炭素 2 0 0 m gを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、常圧にて 1時間水素添加した。反応終了後、 5 %パラジウム炭索を濾去し、メタノールを留去した。残留物をスルホラン 5 m 1に溶解し、卜リエチルァミン 0. 279 m l (2. Ommo 1) 、 6， 7—ジフルオロー [ ( 1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプ口ピル] 一 1， 4ージヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 BF₂ キレート 34 5 mg (1. 0 mm o 1 ) を加え室温にて 1 1日間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水 50m 1を加え生じた結晶を濾取し、水洗（1 0ml X 2) した。得られた結晶をメタノール 32m 1、水 8m 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 5m lを加え 1 8時間加熱還流した。反応終了後、メタノールを留去し、クロ口ホルム 200 m lを加え 1 0%クェン酸で洗浄（1 00m l 1 ) した。有機層を硫酸ナ卜リウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄眉クロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム- 1 : 9) に付し

、かきとったシリカゲルをメタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9にて抽出した。得られた化合物に氷冷下、濃塩酸 5m lを滴下し、同温にて 3 0分撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH7. 4に調整し、クロ口ホルムで抽出（1 0 Oml X 3) した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をメタノール一エタノールより再結晶し、標記化合物 1 24mg (3 0%) を得た。 g 5 融点： 2 1 1— 2 1 2。C

[ a] D ²⁵ =-330.18, (c=0.275，メタノール）

Ή-N R (400MHz, 0. IN NaOD) δ：

0.51-0.67(4H, m), 1.20-1.35(1H, m), 1.43-1.68(2H, m),

1.94-2.02(1H, m), 2,32(3H，s)， 2.46(3H, s), 2.89-2.98(1H, m),

3.30-3.42(3H, m), 3.75-3.83(1H, m), 4.05-4.13(1H, m),

4.90-4.93及び 5.03-5.10(1H, m)， 7.66(1H, d, J=14.65Hz)，

8.4K1H, d, J=3.42Hz).

元素分析値 C₂₂H₂₅F₂N₃0₃として

計算値 C 6 3. 3 0 H 6. 0 4 N 1 0. 0 7

実測値 C 6 2. 9 7 H 6. 2 5 N 9. 9 1

実施例 1 9

5 -アミノー 7— [ (3 R) — 3— (1—ェチルァミノンク口プロピル）一 1一ピロリジニル] 一 6, 8—ジフルオロー 1— [ (1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロー 4一ォキソキノリン一 _3—力ルボン酸

(3 R) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— [1— (N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—ェチル）アミノシクロプロピル] ピロリジン 4 1 4mg ( 1. 0 7 mmo 1 ) をメタノール 1 5m lに溶解し、 5%パラジウム炭素 2 0 0 mgを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、常圧にて 1. 5 時間水素添加した。反応終了後、 5%パラジウム炭素を濾去し、メタノールを留去した。残留物をァセトニトリル 1 0m lに溶解し、トリェチルアミン l m l、 5—アミノー 6, 7, 8—トリフルオロー [ ( 1 R， 2 S) — 2—フルォロシク口プロピル] 一 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 2 2 5 mg (0. 7 1 mmo 1 ) を加え 1 8時間加熱還流した。反応終了後、ァセトニトリルを留去し、クロ口ホルム 1 0 0m lを加え 1 0 %クェン酸で洗浄 (1 0 0 m l X 1 ) した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に氷冷下、濃塩酸 5 m 1を滴下し 1時間撹拌した。反応終了後、水 1 0 m 1を加ぇジクロ口メタンで洗浄（ 1 5 m 1 X 1 ) した。水届を水酸化ナトリゥム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH 7. 4に調整し、クロ口ホルムで抽出（5 0m 1 X 3) した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をアンモニア水一 2—プロパノールより再結晶し、標記化合物 2 4 3 mg (7 6 %) を得た。

融点： 1 5 1— 1 5 2 °C

[ ] ν ²⁵=- 116.82, (c=0.315， 0. IN水酸化ナトリウム水溶液）

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ

0.51-0.69(4H, m), 1.04(3H, t, J=7.32Hz), 1.37- 1.62(3H， m)，

1.92-1.99(lH，m), 2.71(2H, q, J=7.32Hz), 2.78-2.88(1H, m),

3.30-3.39(1H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.72-3.85(2H, m),

4.85-4.92 及び 5.03-5.07(lH,m), 8.19(1H, s).

元素分析値 C₂₂H_2SF₃N₄0₃*1/4H₂0 として

計算値 C 5 8. 0 8 H 5. 6 5 N 1 2. 3 1

実測値 C 5 8. 2 3 H 5. 8 9 N 1 1. 9 8

実施例 2 0

5 -アミノー 6, 8 -ジフルオロー 1— [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1, 4ージヒドロ一 7— [ (3 R) - 3 -[ 1一（2—ヒドロキシェチル）アミノシクロプロピル] — 1一ピロリジニル 1 一 4一ォキソキノリン一 3—力ルポン酸

( 3 R) — 1一べンジルォキシカルボニル _ 3— [ 1— [N- (2—べンジルォキシェチル）一 N— t e r t—ブトキンカルボニル] アミノシクロプロピル] ピロリジン 3 3 2 mg (0. 6 7 mmo 1 ) をメタノール 2 0 m 1に溶解し、 5 %パラジウム炭素 1 0 Omgを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、 T k gZcm² にて 2 4時間水素添加した。反応終了後、 5 %パラジゥム炭素を濾去し、メタノールを留去した。残留物をァセトニトリル 1 0m lに溶解し、トリェチルァミン l m l、 5—ァミノ一 6， 7, 8—トリフルオロー [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 1 7 7mg (0. 5 6 mmo 1 ) を加え 2 3時間加熱還流した。反応終了後、ァセトニトリルを留去し、クロ口ホルム 1 0 0m 1を加え 1 0%クェン酸で洗浄（1 0 0m l X 1 ) した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1 : 9) に付し、かきとったシリカゲルをメ夕ノール：クロロホルム = 1 ： 9にて抽出した。得られた化合物に氷冷下、 '濃塩酸 1 0m lを滴下し、 3 0分撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで洗浄（ 1 0 m 1 X 2) した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH 7. 4に調整し、クロ口ホルムで抽出（ 1 0 0 m 1 X 3) した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をアンモニア水一エタノールより再結晶し、檫記化合物 9 7mg (3 6 %) を得た。

融点： 1 9 8— 2 0 0 °C

[ a] D ^{22 5}=-141.49, (c=0.335, 0. IN 水酸化ナトリウム水溶液）

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ：

0.58-0.66(4H, m), 1.45-1.60(3H, m), 1.92-1.97(1H. m), 2.82-2.88(3H, m), 3.31-3.38(1H, m), 3.55-3.69(4H, m), 3.75-3.83(2H, m),

4.85- 4.92 及び 5.03- 5,08(lH，m)， 8.19(1H, s).

元素分析値 C₂₂H₂₅F₃N₄0 1/4H₂0 として

計算値 C 5 6. 1 1 H 5. 4 6 N 1 1. 9 0

実測値 C 5 6. 3 8 H 5. 3 7 N 1 1. 7 5

実施例 2 1 6—フルォロ一 1一「（ 1 R, 2 S) 一 2—フルォロシクロプロピル] 一 1, 4_ —ジヒドロー 7— [ (3 R) — 3— [1— (2—ヒドロキシェチル）アミノシク口プロピル] — 1一 ^リジニル] — 8—メ—トキシー 4—ォキソチノリン一 3— カルボン酸

(3 R) 一 3— [1— （2—ヒドロキシェチル）ァミノシクロプロピル] ピロリジン 2 1 0 mg (0. 78 mmo 1 ) をジメチルスルホキシド 1 0m lに溶解し、トリェチルァミン 0. 1 09m l (0. 78 mmo 1 ) 、 6， 7—ジフルォロー [ (1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロ一 8 —メトキシー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 BF ₂ キレート 23 1 mg ( 0. 64 mmo 1 ) を加え室温にて 20時間撹拌した。反応終了後、ジメチルスルホキシドを留去し、残留物に水を加え、生じた結晶を濾取し、水洗（1 0m l 2) した。得られた結晶をメタノール 1 6m 1、水 4m 1に溶解し、卜リエチルァミン l m lを加え 3時間加熱還流した。反応終了後、メタノールを留去し、クロ口ホルム 1 0 0m lを加え、 1 0 %クェン酸で洗浄（ 1 00m 1 X 2) した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) に付し、かきとったシリカゲルをメタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9にて抽出した。得られた化合物に氷冷下、澳塩酸 5m lを滴下し、同温にて 30分撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで洗浄（ 20 m 1 X 1 ) した。水層を水酸化ナ卜リウム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH 7. 4に調整し、クロ口ホルムで抽出 (5 0m 1 3) した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をアンモニア水— 2—プロパノールより再結晶し、標記化合物 1 2 Omg (4 0%) を得た。

融点： 1 5 3— 1 5 5 °C

[ a] p ^{25 4}=-106.66, (c=0.270, 0. IN水酸化ナトリウム水溶液)

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ：

0.55-0.67(4H, m), 1.33-1.43(1H, m), 1.48-1.62(2H, m), 1.94-2.04(1H, m),

2.82-2.94(3H, m)₍ 3.29-3.36(1H, m), 3.51-3.61 (2H, m), 3.57(3H, s),

3.66(2H, t, J=5.86Hz), 3.66- 3.78(1H, m), 3.98-4.05(1H, m),

4.91-4.95 及び 5.07-5.11 (1H, m), 7.65(1H, d, J=14.16Hz),

8.39(1H, d, J=2.93Hz).

元素分析値 C₂₃H₂₇F₂N₃0₅として

計算値 C 5 9. 6 0 H 5. 8 7 N 9 0 7

実測値 C 5 9. 3 4 H 6. 0 3 N 8 8 4

実施例 2 2

6—フルオロー 1一 [ ( 1 R， 2 S) 2—フルォロシクロプロピル] 一 1， 4 ージヒドロ一 7— [ (3 R) - 3 - [ 1 - (2一 _ヒ F口キシェチル）アミノシク口プロピル] 一 1一ピロリジニル 1 一 8ーメチルー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

(3 R) — 3— [1— （2—ヒドロキシェチル）アミノシクロプロピル] ピロリジン 2 0 3mg (0. 7 4mmo 1 ) をスルホラン 2m 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 0 8 2 m l (0. 6mmo 1 ) 、 6， 7—ジフルオロー [ ( 1 R， 2 S) 一 2—フルォロシクロプロピル] — 8—メチルー 1 , 4—ジヒドロ一 4— ォキソキノリンー 3一力ルボン酸 BF ₂ キレート 2 0 6mg (0. 6 mmo 1 ) l o o を加え室温にて 7日間撹拌した。反応終了後、反応溶液にクロ口ホルム 1 0 Om 1を加え、 1 0 %クェン酸で洗浄（ 1 0 0m l X 1 ) した。有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をメタノール 1 6m 1、水 4 m lに溶解し、トリェチルァミン l m lを加え 3時間加熱還流した。反応終了後、メタノ一ルを留去し、クロ口ホルム 1 0 0 m 1を加え、 1 0 %クェン酸で洗浄（ 1 0 0 m 1 1 ) した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9 ) に付し、かきとったシリカゲルをメタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9にて抽出した _c 得られた化合物に氷冷下、濃塩酸 2m lを滴下し、同温にて 3 0分撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロ口メタンで洗浄（ 2 0 m 1 X 1 ) した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にて pH 1 2とした後、塩酸にて pH7. 4に調整しクロ口ホルムで抽出（5 Om l X 3) した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をアンモニア水一エタノールより再結晶し、標記化合物 6 3mg (2 3%) を得た。

融点： 1 6 8— 1 7 0。C

[ a D ^{25 2} =-236.47, (c=0.170, 0. IN 水酸化ナトリウム水溶液）

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ

0.55-0.67(4H, m), 1.18-1.25(1H, m), 1.42-1.69(2H, m), 1.92-1.99(1H, m), 2.43(3H, s), 2.82-2.94(3H, m), 3.22-3.34 (3H, m), 3.65(2H, t, J=5.86Hz), 3.69-3.79(1H, m), 4.03-4.09(1H, m), 4.90- 4.95 及び 5.07-5.11(1H, m)， 7.65(1H, d, J二 14.16Hz), 8.43(1H, d, J=2.93Hz).

元素分析値 C₂₃H₂₇F₂N₃0₄として

計算値 C 6 1. 7 4 H 6. 0 8 N 9. 3 9

実測値 C 6 1. 6 8 H 6. 1 9 N 9. 3 1

実施例 2 3

5ーァミノニ 7—— [ 3— 1—アミノシクロブチル）一 1—ピロリジニル] - _6_ , 8—ジフルオロー 1— 「（ 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1 ， 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（ f r. 1 )

3— ( 1 - t e r t—ブトキンカルボニルァミノシクロブ口ピル）ピロリジン ( f r. 1) 1 3 6 mg (0. 5 7 mmo 1 ) をァセトニトリノレ（ 1 0. 0m l ) に懸濁し、 5—アミノー 6， 7， 8—トリフルオロー [ ( 1 R, 2 S) — 2— フルォロシクロプロピル] — 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 1 2 Omg (0. 3 8mmo 〗）および卜リエチルアミン 0. 7 9m l ( 3. 7 9 mmo 1 ) を加え、一晚加熱還流した。溶媒を留去後、残渣にクロロホルムを加え、水、 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。そこに濃塩酸 2m 1を加え室温にて 2時間撹拌した。反応液に水 1 0m lを加え、クロ口ホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。クロ口ホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を 2—プロパノールより再結晶し、黄色固体として檫記化合物 2 9 m g ( 1 5 %) を得た。

融点： 1 8 1— 1 8 3 °C (分解）

Ή-NMR (0. ΙΝ-NaOD) δ

1.53-1.72(4H, m), 1.81-1.9K3H, m), 1.98-2.13C3H. m), 2.25-2.33(1H, m), 3.42-3.60(3H， m)， 3.68-3.80 (2H, m), 4.81-5.03(1H, m), 8.25(lH，s).

元素分析値 C_{2 I}H₂₃F₃N₄0₃*1/4H₂0 として

計算値 C 5 7. 2 0 H 5. 3 7 N 1 2. 7 1

実測値 C 5 7. 0 9 H 5. 34 N 1 2. 3 8

実施例 2 4

アミノー 7— 「3— （1ーァミノンクロブチル）一 1一ピロリジニル] 一 6 ， 8—ジフルオロー 1一 [ (1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1 ， 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（f 2)

3— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）ピロリジン (f r. 2 ) 2 4 2 mg ( 1. 0 0 mmo 1 ) をァセトニトリル 1 0. 0m lに懸濁し、 5—アミノー 6， 7, 8—トリフルオロー [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロー 4 _ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 2 1 2 m g ( 0. 6 7 mm o 1 ) およびトリェチルァミン 1. 4 0m l (6. 7 Ommo 1 ) を加え、一晚加熱還流した。溶媒を留去後、残渣にクロ口ホルムを加え、水、 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。そこに濃塩酸 2 m 1を加え室温にて 2 時間撹拌した。反応液に水 1 0m lを加え、クロ口ホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。クロ口ホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をェタノ一ルージイソプロピルエーテルより再結晶し、黄色固体として檫記化合物 2 9 2 m g (3 7 %) を得た。

融点： 1 3 3— 1 3 9 °C

Ή-NMR (0. ΙΝ-NaOD) <5：

1.46-1.68C4H, m), 1.81-1.86(3H, m), 1.94-1.99(1H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.27-2.31 (1H, m), 3.47-3.54 (3H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.86- 5.02(1H， m), 8.19(1H, s).

元素分析値 C₂,H₂₃F₃N₄0₃* H₂0 として

計算値 C 5 5. 5 0 H 5. 5 4 1 2. 3 3

実測値 C 5 5. 7 6 H 5. 3 3 N 1 1. 8 5

実施例 2 5 7 - [3 - ( 1ーァミノンクロブチル) 一 1—ピロリジニル] — 6， 8—ジフルオロー 1— [ (1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロー 8—メ卜キン一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（ 2)

3— （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）ピロリジン (f r. 2) 2 1 5mg (0. 8 9 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド 2. 0 m Iに懸濁し、 6, 7, 8—トリフルオロー [ (1 R, 2 S) — 2—フルォロシク口プロピル] 一 1， 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 2 1 5 mg (0. 6 0 mmo 1 ) およびトリエチルアミン 2 4 9 1 (1. 8 0 mmo I ) を加え、室温にて一晚搜拌した。卜リエチルァミンを留去後、水を加え、折出物を濂過した。それを 9 0 %メタノール水溶液 1 0m lに溶解し、卜リエチルァミン 2 m 1を加え、 2時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣にクロ口ホルムを加え、 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。そこに濃塩酸 2 m 1を加え室温にて 2時間撹拌した。反応液に水 1 0m lを加え、クロ口ホルムで洗浄後、水酸化ナトリゥ厶水溶液にて中和した。クロ口ホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノールージイソプロピルエーテルより再結晶し、黄色固体として標記化合物 7 1 mg (2 7%) を得た。

融点： 1 2 3— 1 3 9 °C.

Ή-NMR (0. ΙΝ-NaOD) 6：

1.33-1.40C1H, m), 1.50- 1.60(1H， m)， 1.68-1.79C2H, m), 1.86-1.88(3H, m),

2.03-2.07(1H, m), 2.14(2H, brs), 2.40-2.49(1H, m), 3.50-3.52(3H, m),

3.56(3H，s)， 3.67-3.71 (1H, m), 3.98- 4.03(1H, m), 7.66(1H, d, J=14.6Hz), 8.42(1H, 2s).

元素分析値 C₂₂H₂₅F₂N₃0,-3/4H₂0 として

計算値 C 5 0. 1 2 H 5. 9 8 N 9. 4 0

実測値 C 5 8. 9 4 H 5. 7 0 N 9. 1 3

実施例 2 6

5 -アミノー 7— [3— 一アミノシクロプロピル）一 1ーァゼチジニル] 一 6, 8—ジフノレオロー 1— 「（ 1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル一 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸

3— ( 1 - t e r ΐ一ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）ァゼチジン 2 1 2 mg (1. O Ommo l ) をァセトニトリノレ 1 0. 0m lに懸濁し、 5— アミノー 6， 7, 8 -トリフルォロ一 1一 [ (1 R， 2 S) — 2—フルォロシク口プロピル] 一 1 , 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリンー 3—力ルボン酸 2 1 0 mg (0. 6 6mmo 1 ) およびトリェチルアミン 0. 9 2m l (6. 6 0 mm o 1 ) を加え、 2 2時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣にクロ口ホルムを加え、 1 0 %クェン酸水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。そこに濃塩酸 2 m 1を加え室温にて 2時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、クロ口ホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ T. L. C. にて精製（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1の下層により展開）し、濃アンモニア水一エタノールより再結晶し、水、ジェチルエーテルの順にて洗浄後、黄色固体として標記化合物 1 0 8mg (4 0 %) を得た。

融点： 1 8 8— 1 9 1°C( 分解） [ な] 。 ²⁵ =36.44, (C=0.225, IN水酸化ナトリウム水溶液）

'H-NMR (0. lN-NaOD) 6

0.58(4H，2s)， 1.54-1.61 (2H, m), 2.84-2.87(1H, m), 3.78(1H, m),

3.99 (2H, m), 4.32 (2H, m), 8. KlH.s).

元素分析値 C_{I 9}H₁₉F₃^0₃*1/2H₂0 として

計算値 C 54. 68 H 4. 83 N 1 3. 42

実測値 C 54. 39 H 4. 74 N 1 3. 22

実施例 27

5—アミノー 7— [ (3 R) — 3： (—1—ァミノシクロプロピル）一 1一ピロリジニル] 一 6—フルオロー 1一 [ ( 1 R, 2 S) - 2一フルォロシクロプロピル ]'ー 1 , 4ージヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸

(3 R) — 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルアミノメチルシクロプロピル）ピロリジン 64 9 mg ( 1. 8 mmo 1 ) をメタノール 20mlに溶解し、 5% (v/v) パラジウム炭素 20 Omgを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加温しながら、常圧にて 2時間水索添加した。反応終了後、 5% (vZv) パラジウム炭素を濾去しメタノールを留去した。残留物をジメチルスルホキシド 20m 1に溶解し、トリエチルァミン 2m 1、 5—アミノー 6， 7—ジフルオロー [ (1 R， 2 S) — 2—フルォロンクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 3 1 2 m g ( 1 mm 0 I ) を加え 1 5 0 °Cにて 1 8時間撹拌した。反応終了後、ジメチルスルホキシドを留去し残留物にクロ口ホルム 1 00mlを加え、 1 0%クェン酸（1 0 0ml x l) 、飽和食塩水（ 1 0 0 m 1 X 1 ) の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に氷冷下

、濃塩酸 1 0m lを滴下し、室温にて 1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタン洗浄（ 2 0 m 1 X 1 ) した。水層を水酸化ナトリゥム水溶液にて pH 1 2とした後塩酸にて pH 7. 4に調整しクロ口ホルム抽出（1 0 0 m 1 x 4) した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1混合液の下層で展開後かきとったシリカゲルを同溶媒にて抽出した。得られた粗成績体をクロ口ホルム一ィソプロピルエーテルより再結晶し 1 0 1. 5mg (24%) の標記化合物を得た。

融点： 2 1 5— 2 1 6て

[ a] D ²⁵ =-406.96, (c=0.115, 0. IN水酸化ナトリウム水溶液）.

Ή-N R (400MHz, 0. IN NaOD) <5：

0.55 (4H, s), 1.09-1.18(1H, m), 1.45-1.57(1H, m),

1.61-1.74(1H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.16-2.25(1H, m), 2.27(3H， s)，

3.24-3.37(2H, m), 3.45-3.57(1H, m), 3.68-3.80(1H, ro)， 3.89-3.98(1H, m),

4.85-4.91 及び 5.02-5.07(lH,m), 8.26(1H， d， J:2.93Hz).

元素分析値 C₂iH_2<F₂N₄0₃*l/2H₂0 として

計算値 C 5 9. 0 1 H 5. 8 9 N 1 3. 3 9

実測値 C 5 9. 3 5 H 5. 8 5 N 1 2. 8 3

実施例 2 8

7 - [ (3 R) _一 3——（1—アミノシクロプロピル）一 1一ピロリジニル] 一 6 ， 8—ジフルオロー 1一「（ 1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル一 1 ， 4ージヒドロー 5—ヒドロキシ一 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸

(R) - 1—ベンジルォキシカルボニル一 3— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノメチルシクロプロピル）ピロリジン 3 6 0 mg ( 1. 0 0 mmo 1 ) のメタノール（1 Om l ) 溶液に 5 % (v/v) パラジゥム炭素 1 2 5 mgを加え水素気流下、室温で 3. 5時間撹拌した。セライト濾過後、メタノールを留去した。残渣に 6, 7, 8—トリフルォロ— [ ( 1 R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル] — 1 , 4ージヒドロー 5—ヒドロキシー 4—ォキソキノリン一 3 一力ルボン酸 1 5 9mg (0. 5 0 mmo 1 ) のァセ卜二卜リル（1 0m l ) 溶液および卜リエチルァミン 1 m 1を加え 1 時間加熱還流した。反応終了後、反応液に 1 0 %クェン酸を加えクロ口ホルム（5 Om 1 X 3) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣に濃塩酸 5 m lを滴下し、室温下 1. 5時間撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 1 2 とした後塩酸にて PH 7. 4に調整し析出した結晶を濂取した。濾液をクロロホルム（ 1 0 0 m 1 X 3) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣と濂取した結晶を合わせてエタノール一アンモニア水より再結晶し 2 2 7 m g (8 2 %) の標記化合物を得た。

融点： 1 9 9— 2 0 1 °C

Ή-NMR (400MHz, 0. IN NaOD) δ：

0.55(4H，s), 1.76-0.64(3H, m), 2.05-1.94(1H, m), 2.27-2.14(1H, m),

3.58-3.38(3H,m), 3.76-3.65(1H, m), 3.87-3.76(1H， m), 5.07- 4.81(1H, m)， 8.12C1H, s).

[ a] D ² '=-159.33(c=0.625, 0. IN水酸化ナトリウム水溶液）

元素分析値 C₂₀H₂。F₃N₃0 1/3C₂H₅0H*3/4H₂0 として

計算値 C 5 4. 8 9 H 5. 2 4 N 9. 2 9

実測値 C 5 4. 9 4 H 5. 3 5 N 9. 3 2

実施例 2 9

5—アミノー 6—フルォロ一 1— [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 8ーメチルー 7 - [3一 (R) - ( 1ーメチルァミノシクロプロピル）一 1—ピロリジニル] 一 1 , 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸塩酸塩 HCl

1 -ベンジルォキシカルボ二ルー 3— （R) — [1— (N—第三級—ブトキシカルボニル一 N—メチル）アミノシクロプロピル] ピロリジン 1. 0 1 5 g (2 . 7 1 Ommo 1 ) をエタノール 4 0m Iに溶解し、 5%パラジウム炭素触媒（水分 5 5. 6%) 1 gを加えた後、水素加圧下（4. 5 k gZcm² ) 、室温にて 3時間撹拌した。触媒をセライ卜濂過（エタノール洗浄）により除去後、攄液を減圧濃縮した。得られた白色アモルファス状の残留物をジメチルスルホキンド 7. 5m lに溶解し、トリェチルァミン 3. 8m l、 5—アミノー 6, 8—ジフルオロー 1一 [2— （S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] ー 1， 4 ージヒドロー 8—メチル一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 35 1. 1 mg ( 1. 1 24mmo 1) を加え、窒素雰囲気下、 1 50ての油浴中で 1 5時間撹拌した。放冷後、ジメチルスルホキシドを減圧留去し、残留物をクロ口ホルム 1 00m lに溶解後、 1 0%クェン酸水溶液（1 00m l ) 、次いで飽和食塩水（ 1 00 m l ) で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濂液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸 1 0m lを滴下し、室温にて 1時間撹拌した。反応水溶液をジクロロメタン（50m 1 X 2) 洗浄後、水層を 1 N水酸化ナトリウム溶液にて p H 7. に調整し、クロ口ホルム（ 1 00 m 1 X 4 ) にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濂液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を 2—プロパノール—ジイソプロピルエーテル系で再結晶精製し、得られた結晶をエタノール 20m lに溶解した。氷冷下で 1 N塩酸 2. 0m lを滴下し、 5分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残澄にジェチルエーテルを加えた。析出した結晶を濂取後、 2—プロパノール一ェタノール系にて再結晶精製し、得られた結晶を 80てにて 37時間減圧乾燥して 28 8. 3mg (5 4. 7%) の標記化合物を黄色粉末状晶として得た。

融点： 1 9 6. 3— 1 9 8. 6 °C (分解）

[a] _D ^{22 8} =-620.95 。 (c= 0.422, H₂0)

'H-NMR(400MHz, D₂0)(5 ：

8.51(d, J= 3.51Hz, 1H)， 5.02 及び 4.91(m， 1H), 4.03-3.83(m, 2H)，

3.60-3.41 (m, 2H)， 3.39-3.21 (m, 1H)， 2.93-2.83(m, 1H)，

2.81(s， 3H)， 2.21(s, 3H), 2.17-2. ll(m, 1H), 1.83-1.61 (m, 3H),

1.59-1.39(m, 1H), 1.19 - 1.09(m, 1H)， 0.64-0.59(m, 4H).

元素分析値 C₂₂H₂₆F₂ N4 0₃ · HC 1 · 1. 5 H₂ 0として

計算値 C 5 3. 2 7 H 6. 0 8 N 1 1. 3 0

実測値 C 5 3. 1 9 H 6. 1 1 N 1 1. 2 1

参考例 J一 1

ジメチル 4一（ 1—ビスエトキンカルボニルェチル）一 3， 5, 6— トリフルオロフタラート

8 0 %水素化ナトリウム（8. 0 g, 0. 2 0 mo 1 ) をジメチルホルムアミド（ 3 0 0 m l ) に懸濁し、ジメチルマロナ一ト（3 4. 8 4 g, 0. 2 0m o 1 ) を滴下した後 1 0分間撹拌した。氷冷下、ジメチルテトラフルオロフタラート（5 3. 2 3 g, 0. 2 0 mo 1 ) を加えた後、室温にて 2 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（ 1 0 0 0 m l ) に溶解し、水洗（ 3 X 5 0 0 m 1 ) した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、 8 3. 7 gの標記化合物を淡黄色油状物として得た。

'H-NMR(400MHz, D₂0) (5 ：

1.27C6H, t, J=7Hz), 1.85(3H， s)， 3.91(3H，s)， 3.97(3H，s)，

4.26 (2H, q, J=7Hz), 4.27 (2H, q, J=7Hz)

参考例 J一 2

— ( 1—カルボキシェチル） _ 3， 5, 6—トリフルオロフタル酸

ジメチル 4— (1, 1—ビスエトキンカルボニルェチル）一 3， 5， 6—トリフルオロフタラー卜（ 1 2. 9 g, 3 0. 7 mmo 1 ) 、塩酸（ 1 2 0 m 1 ) 、酢酸（1 2 0m l ) を混合し 2 4時間加熱乾留した。反応液を減圧乾固し 9. 0 gの標記化合物を無色結晶として得た。

'H-NMR(400 Hz,D₂0)5:

1.45(3H, d, J=7.4Hz), 4.25-4.32(2H, m)

参考例 J一 3

3ーェチルー 2， 4, 5—トリフルォロ安息香酸

4— (1—カルボキシェチル）一 3， 5, 6—トリフルオロフタル酸（ 1 4. 9 g， 4 7. 9mmo 1 ) 、ジメチルスルホキシド（1 0 Om I ) 、トリェチルァミン（3 0m l ) を混合し、 1 4 0°Cで 4日間加熱撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣に 1規定塩酸（1 0 0m l ) を加えエーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去し 9. 2 7 の標記化合物を黄色結晶として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)5 ：

1.24C3H, 7, J=7Hz), 2.78(2H, q, J=7Hz), 7.67-7.73(1H， m)， 8.5- 9.3(1H， br) 参考例 K一 1

ェチル 5—アミノー 1一 [ (2 S) 一フルオロー（ 1 R) —シクロプロピル 1 一 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソキノリンー 3—カルボキシレー ±

ェチル 1一 [ (2 S) —フルオロー（1 R) —シクロプロピル] — 1， 4一ジヒドロー 8—メトキシー 5—二トロー 4一ォキソキノリン一 3一カルボキシレート（1. 7 2 g, 4. 4 5 mm o l ) を、テトラヒドロフラン（4 0m l ) — エタノール（4 Om l ) の混合溶媒に溶解し、ラネーニッケル（1 m l) を加え、常温常熱にて 1. 5時間接触水素添加を行った。触媒を濂別後、溶媒を留去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 3%メタノールークロロホルム溶出部より檫記の化合物を 1. 3 3 g ( 8 4 得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)5 ：

1.39(3H, t, J=6.84Hz), 1.40-1.60(2H, m), 3.76-3.82(1H, ID),

3.86(3H, s), 4.38(2H, q, J=6.84Hz), 4.72-4.76(0.5H, m),

4.88-4.92(0.5H, ra), 8.40(1H, s).

参考例 K一 2 5—アミノー 1一 [ (2 S) —フルオロー（1 R) ーシクロブ口ビル] 一 1 , 4 ージヒドロ一 8—メトキシ一 4 -ォキソキノリン： 3—— ノレ—ボン

ェチル 5—アミノー 1一 [ (2 S) —フルオロー（1 R) —シクロプロビル ] - 1 , 4ージヒドロー 8—メ卜キシ一 4—ォキソキノリンー 3—カルボキシレ一卜（1. 3 3 g, 3. 7 3mmo 1 ) を、エタノール（1 0m 1 ) —メタノーノレ（ 5 m 1 ) 混合溶媒の懸濁液に 1規定水酸化ナ卜リゥム水溶液 (8ml) を加えた後、室温にて 2. 5時間攪拌した。溶媒を留去し残査に氷冷下澳塩酸を加え酸性とした後、析出した結晶を水洗後エタノールで洗い ¾取し、標記の化合物を

1. 0 g (82%) 得た。

実施例 30

5—アミノー 7— （ 1一アミゾー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 3 一 Tル）一 6—フルオロー 1一 [ (2 S) —フルオロー（1 R) —シクロプロピル] 一 1 , 4ージヒ jfロー 8—メトキシー 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸 5-アミノー 6， 7—ジフルオロー 1一 [ (2 S) -フルオロー（1 R) —シクロプロピル] 一 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソキノリン一 3— カルボン酸（ 335 mg， 1. 02mmo 1 ) のジメチルスルホキシド（8m 1 ) 溶液に、 1一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン（F r. 1) (35 Omg, 1. 77mmo】）、トリェチルァミン（2m】）を加え 1 00°Cにて 24時間加熱した。溶媒を留去し残査にクロロホルム（20ml) を加え攄過し不溶物を除き、 ¾液を 1 0%クェン酸 (1 Om l X 2) で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残查に濃塩酸 (5ml ) を加え室温で 5分間拨拌後、反応液をク口口ホルム（ 1 0 m 1 X 2 ) で洗浄した。 20%水酸化ナトリウム水溶液で pH 7. 3としクロ口ホルム（3 Oml X 3) で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去して、粗製の檫記の化合物を 240 m g 58% 得た。ェタノール— 28 %ァンモニァ水溶液から再結晶して標記の化合物を 1 2 Omg得た。

融点： 2 1 9— 230 °C (分解）

Ή-N R (400MHz, 0. ΙΝ-NaOD) 6 ：

0.62-0.65(1H, m)， 0.78-0.82(1H, m), 1.21-1.52(3H, m), 3.37(3H，s)， 3.42(1H, d, J=9.28Hz), 3.52(2H, brs), 3.63-3.69(1H, m), 3.83-3.90(1H, m), 4.75-4.81(0.5H, m), 4.90-4.95(0.5H, m),

8.260H, s).

実施例 3 1

5—アミノー 7 - [ (3 R, 1 ' S) - 3 - ( 1一メチルアミノエチル）一 1一 -ピロリ_ジニル] 一 6—フルォ口一 1一 [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプ口ピル] 一 1， 4ージヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン

(3 R, 1 * S) — 3— [1— (N—メチル）一第三級ブトキンカルボニルァミノェチル）ピロリジン（369 mg) 、 5—アミノー 1— [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロビル] 一 6， 7—ジフルオロー：！， 4ージヒドロー 8— メチルー 4一ォキソキノリンー 3—カルボン酸（3 1 2mg：) 、ジメチルスルホキシド（5m l) 、トリェチルァミン（5ml) を混合し、窒素雰囲気下 1 20 eCにて 3日間撹拌した。溶媒を留去後、残留物に濃塩酸 5 m 1を加え 3 0分間拨拌し、クロ口ホルムで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にて p H 1 1に網整した後、 1規定塩酸にて pH7. 40に翻整し、クロ口ホルム（500 ml X 3) にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。残留物をイソプロビルアルコールより再結晶して標記の化合物 1 25mgを得た

0

元素分析値 0_2ΙΗ₂6Γ₂ΝΛΟ₃·1/4Η₂Οとして

計算値 C 59. 3 5 Η 6. 29 Ν 1 3. 1 8

実測値 C 59. 4 1 Η 6. 2 1 Ν 1 2. 95 産業上の利用可能性

本発明の複素環式化合物は各種の菌に対して抗菌活性を有していることから、抗菌薬として有用である。表 1 菌\化合物（実施例番号） 1 2 3 8 9

B. コリ（col i), NIHJ ≤ 0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.006

S. フレクスネリ（f lexne 1)， 2A 5503 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.006

Pr. ヴルガリス（vulgaris), 08601 0.013 ≤ 0.003 ≤0.003 0.025 0.013

Pにミラビリス（mirabi 1 is), 1P0 - 3849 0.025 0.013 0.013 0.05 0.10

Ser.マルセセンス tmarcescens ， 10100 0.05 0.025 0.025 0. 10 0.10

Ps. ァェルギサ（aeruginosa), 32104 0.05 0.05 0. 10 0. 10 0. 10

Ps. ァ iルギノサ（aeruginosa), 32121 0.025 0. 10 0.025 0.05 0.05

Ps. マルト：リア（ma ophi 1 ia), 11D-1275 0.025 0.05 0.05 0. 10 0.20

S. ァゥレウス（aureus), 209P ≤ 0.003 ≤ 0.003 0.006 ≤0.003 ≤ 0.003

S. ェビデルミジス（epidermidis). 56500 0.013 0.013 0.025 0.006 ≤0.003

Str. ビオケ 'ネス（pyogenes), C-36 0.05 0.013 0.05 ≤ .003 ≤0.003

Str. フ 7ェカリス（faecal is), ATCC- 19433 0.05 0.05 0. 10 0.025 0.025

S. ァゥレウス（aureus), 870307 0. 10 0. 10 0.20 0.05 0.025

1 (つづき）

菌\化合物（実施例番号） 1 0 1 6 2 3 2 8 才フロキサシン

E. コリ（coli), N11IJ ≤ 0.003 ≤ 0.003 ≤0.003 ≤ . 003 0. 025

S. フレクスネ¹ Kf lexneに 1), 2Λ 5503 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤ . 003 0. 05

Pr. ゲルガリス（vulgaris), 08601 0.006 ≤0.003 0.013 0.006 0. 025

Pr. ミラビリス（mirabi 1 is), IFO-3849 0.006 0.013 0.025 0. 013 0. 10

Ser.マルセセンス (marcescens), 10100 0.025 0.05 0.05 0.025 0. 10

Ps. ァエルサ（aeruginosa), 32104 0.05 0.05 0. 10 0. 10 0. 39

Ps. ァエルギパ（aeruginosa), 32121 0.025 0.05 0.025 0. 025 0. 20

Ps. マルト 7 mal tophi 1 ia), 11D-1275 0.006 0.05 0. 10 0. 006 0. 39

S. ァゥレウス（aureus), 209P ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0. 003 0. 20

S. 工ビデルミジス（epidermidis), 56500 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0. 003 0. 78 o

Str. ビオケ'ネス（pyogenes), G-36 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0. 003 1. 56

Sir. ファェカリス（faecal i s), ΛΤ00-10Ί33 0.013 しつ 0.01；} 0. 013 1. Γ)ϋ

S. 了ウレウス（aureus), 870307 0.006 0.025 0.006 0. 006 > 6. 25

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

(I )

[式中、 X¹ はハロゲン原子または水素原子を表し、

X² はハロゲン原子を表し、

R¹ は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数 1 から 6のアルキル基または炭索数 1から 6のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 2から 5のァシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となつてもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）、

R² は式（I I)

(式中、 R³ および R< は各々独立に. 水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表し、

nは 1または 2の整数を表す。）

で表される基を表し、

Aは窒素原子または式（I I I)

の部分構造を表し、

Rは水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基、 5—アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソール一 4—ィルメチル基、 3—ァセトキシー 2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキノレ基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または、炭素数 1から 6のアルキレン基とフエニル基とから構成されるフユニルアルキル基を表す。 ]

で表される N , ― (ハロゲノシクロプロビル）置換ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩。

2 . —般式（I ) 中、ハロゲノシクロブ口ピル基が 1 , 2—シス一 2—ハロゲノシクロプロピル基である請求の範囲第 1項に記載の化合物およびその塩。

3 . —般式（I ) 中、 R ² 力、'立体化学的に単一な置換基である請求の範囲第 2 項に記載の化合物およびその塩。

4 . —般式（I ) 中、ハロゲノシクロプロピル基力く立体化学的に単一な置換基である請求の範囲第 1項、第 2項または第 3項に記載の化合物およびその塩。

5 . ハロゲノシクロプロピル基が（1 R, 2 S ) 一 2—ハロゲノシクロプロピノレ基である請求の範囲第 4項に記載の化合物およびその塩。

6 . X ² がフッ素原子である請求の範囲第 5項に記載の化合物およびその塩。

7. 請求の範囲第 1項記載の一般式（I ) の化合物またはその塩を有効成分として含有する抗菌薬。

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