WO1992022549A1 - 3-ARYL- ODER 3-HETARYL-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN - Google Patents

3-ARYL- ODER 3-HETARYL-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN Download PDF

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WO1992022549A1
WO1992022549A1 PCT/DE1992/000497 DE9200497W WO9222549A1 WO 1992022549 A1 WO1992022549 A1 WO 1992022549A1 DE 9200497 W DE9200497 W DE 9200497W WO 9222549 A1 WO9222549 A1 WO 9222549A1
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methoxymethyl
carboline
benzyloxy
alkyl
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PCT/DE1992/000497
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Andreas Huth
Dieter Seidelmann
Ralph Schmiechen
Herbert Schneider
Lechoslaw Turski
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Definitions

  • the invention relates to new 3-hetaryl and 3-aryl-ß-carbolines, their preparation and use in medicaments.
  • 3-position substituted ⁇ -carbolines according to the invention are bioavailable over a longer period of time and at the same time have a good affinity for the benzodiazepine receptors.
  • the compounds according to the invention have the formula I.
  • R A is halogen, -CHR 1 -R 2 , optionally substituted with halogen, C 1-4 alkoxy or amino, phenyl, hetaryl or OR 5 and can be one to two times and
  • R 1 is hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 2 is hydrogen, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl or an optionally substituted phenyl, benzyl or phenoxy radical and
  • R represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or an optionally substituted phenyl, benzyl, hetaryl or benzo-fused hetaryl radical,
  • Hydrogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl and R 3 is a C 6-12 aryl optionally substituted one or more times with C 1-4 alkyl, C 1-4 cycloalkyl, halogen, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, phenyl or amino. or hetaryl radical, and their isomers and acid addition salts.
  • the substituent R A can be in the A-ring in position 5-8, preferably in the 5-, 6- or 7-position.
  • Alkyl contains both straight and branched chain residues such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl and hexyl.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Cycloalkyl can each represent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and 2-methylcyclopropyl, 3-5 carbon atoms being preferred.
  • R 5 or R A is a hetaryl radical, this is 5- or 6-membered and contains 1-3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and / or sulfur.
  • the following 5- and 6-ring heteroaromatics may be mentioned: pyridm, pyrimidine, pyrazine, pyridazine. Furan, thiophene, pyrrole, thiazole, imidazole, triazine.
  • R 5 is a benzo-condensed hetaryl radical, this preferably contains 1-2 nitrogen atoms such as quinoline, isoquinoline, quinoxaline or benzimidazole.
  • the substituent of the phenyl, benzyl, hetaryl and benzo-fused hetaryl radical R 5 can be one to three times in any position.
  • Suitable substituents are halogens, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, C1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylthio and trifluoromethyl, the mono- and benzyl radicals being the mono- up to two
  • Preferred hetaryl radicals and benzo-fused hetaryl radicals R 5 are nitrogen-containing heterocycles which are substituted one to two times with halogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy or trifluoromethyl, in particular with halogen.
  • Suitable substituents for the phenyl, benzyl and phenoxy radical R 2 are the aromatic substituents mentioned for R 5 , in particular halogen such as chlorine and bromine.
  • the aryl and hetaryl radical R 3 can be present as a mono- or bicyclic and
  • 5-12 ring atoms preferably 5-9 ring atoms, contain such as
  • Heteroatoms such as sulfur, oxygen and / or nitrogen.
  • the substituent of the aryl and hetaryl radical R 3 can be one to three, in particular simple.
  • R A in the meaning of OR 5 , where R 5 is C 1-6 alkyl, or an optionally mono- or disubstituted phenyl or benzyl radical or a five- or six-membered optionally benzo-fused heterocycle with 1 -3 nitrogen atoms, which is optionally mono- or disubstituted, and R 3 is phenyl which is optionally substituted by halogen or C 1-4 -alkoxy or by an optionally substituted five- or six-membered heterocycle with 1-3 heteroatoms such as 1,3,4-oxadiazol-2-yl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl or a benzo-fused heterocycle such as benzothienyl.
  • C 1-4 alkyl and phenyl are to be regarded as preferred and as a substituent of the 1,3,4-oxadiazolyl radical is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy-C 1- 2- alkyl, C 3-7 cyclopropyl and amino preferred.
  • the compounds of the formula I can be in the form of the stereoisomers and mixtures thereof.
  • the physiologically compatible acid addition salts are derived from the known inorganic and organic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, glyoxylic acid and arylsulfonic acids and, for example, such as alkanesulfonic acid and arylsulfonic acids Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and others
  • the compounds of the formula I and their acid addition salts can be used as medicaments and exert antagonistic, inverse agonistic and agonistic effects on the properties known from benzodiazepines.
  • the compounds according to the invention have an extended duration of action and are distinguished by anxiolytic activity.
  • the affinity for the benzodiazepine receptors is determined by examining the displacement capacity of rakio-labeled flunitrazepam by the benzodiazepine receptors.
  • the compounds are tested in a 4-plate test using the method of Boissier et al Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (19S8) tested.
  • the minimum, lowest dose (MED) is given, which determines the locomotor activity of the punished mice after i.p. Treatment increased.
  • a decrease in activity in the 4-plate test without punishment indicates sedative properties.
  • the compounds of formula I are particularly suitable for the treatment of anxiety accompanied by depression and sleep disorders.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surface-active auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • tablets coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as
  • Example lactose corn or potato starch, suitable. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the compounds according to the invention are introduced in a dose unit of 0.05 to 100 mg of active substance in a physiologically compatible carrier.
  • the compounds according to the invention are generally used in a dose of 0.1 to 300 mg / day, preferably 0.1 to 30 mg / day, particularly preferably 1-20 mg / day, for example as anxiolytics analogous to diazepam.
  • the compounds according to the invention are prepared by processes known per se.
  • the compounds of the formula I are obtained by a) a compound of the formula II
  • R A and R 4 have the above meaning and Hal is halogen, in the presence of a nickel or palladium catalyst with an organometallic
  • R 3 has the above meaning
  • X is halogen, hydroxy or C 1-4 alkyl
  • n 1 to 3
  • arylated or b) a compound of formula IV
  • R A and R 4 have the above meaning, with orthocarboxylic acid esters cyclized to compounds of formula I with R 3 in the meaning of a
  • R A and R 4 have the meaning given above, Z is halogen and R 9 represents hydrogen or a protective group, cyclized with thiocarboxamides to give compounds of the formula I with R 3 meaning an optionally in
  • R A and R 4 have the above meaning with tosyl methyl isocyanide in the presence of bases cyclized to compounds of the formula I with R 3 in the meaning of an oxazol-5-yl radical and, if desired, subsequently splitting off the benzyl group R 5 or R A in the meaning of Hydroxy etherifies or separates the isomers or forms the acid addition salts.
  • the arylation according to process variant a) takes place in solution or in suspension in inert solvents at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the reaction mixture.
  • Suitable solvents are, for example, cyclic and acyclic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as toluene and benzene and aprotic, polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.
  • cyclic and acyclic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • hydrocarbons such as toluene and benzene and aprotic
  • polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.
  • protic solvents such as e.g. Alcohol nothing.
  • bromine and iodine come into consideration as halogen hal.
  • the organometallic compound of the general formula III contain lithium, magnesium, zinc, tin or boron as the metal atom, where the substituent X can in each case be one to three times depending on the valence of the metal atom and X is halogen, in particular chlorine or bromine.
  • Suitable nickel and palladium catalysts are, for example, 1,3-diphenylphosphinopropane-nickel-II-chloride, bis-tri-o-tolylphosphine-palladium-II-chloride, bis-triphenylphosphine-palladium-II-chloride, tetrakis-triphenylphosphine -palladium- (0) and 1,1'-bis-diphenylphosphinoferrocenpal- ladium-II-chloride.
  • 1,3,4-Oxadiazoles are prepared by process variant b) by heating ⁇ -carboline-3-carboxylic acid hydrazides with orthocarboxylic acid esters in solution or in suspension and subsequent cyclization in the presence of a base such as, for example, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium ethylate, -ter. butylate.
  • a base such as, for example, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium ethylate, -ter. butylate.
  • the corresponding alcohols are suitable as solvents.
  • the reaction takes place at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture and is complete after about 2-10 hours.
  • Any protective groups present in the 9-position of the ⁇ -carboline can be treated with the customary methods, such as treatment with bases, for example alkali alcoholate or hydroxide or acids such as dilute mineral acid or with fluorides such as casium fluoride be split off at room temperature or elevated temperature.
  • bases for example alkali alcoholate or hydroxide or acids such as dilute mineral acid or with fluorides such as casium fluoride be split off at room temperature or elevated temperature.
  • fluorides such as casium fluoride be split off at room temperature or elevated temperature.
  • 3-carbaldehyde- ⁇ -carbolines of the formula VI are reacted with tosylmethyl isocyanide in suspension or in solution.
  • the reaction takes place in the presence of bases such as alkali carbonates or alkali alcoholates in protic solvents such as alcohols at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture and is complete after about 1-3 hours. If the removal of the radical R 5 is desired, this is done according to the in
  • EP-A-130 140 described methods or by hydrogenolytic
  • the subsequent subsequent etherification of the free hydoxy group is carried out by the process described in EP-A-237 467, in which the reactive compound R A -Y, in which Y is, for example, halogen, tosylate, mesylate or triflate, in the presence of a base such as alkali alcoholate or hydroxide in polar solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile or alcohols is reacted at room temperature or elevated temperature, if appropriate in the presence of phase transfer catalysts.
  • a base such as alkali alcoholate or hydroxide
  • polar solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile or alcohols
  • the isomer mixtures can be separated into the diastereomers or enantiomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • a compound of the formula I is dissolved, for example, in a little alcohol and mixed with a concentrated solution of the desired acid.
  • the compounds of the formula IV are prepared by heating the ß-carboline-3-carboxylic acid alkyl ester with hydrazine hydrate.
  • 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid is prepared according to the process given in EP-A-161 574 from 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid isopropyl ester.

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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I), worin R3 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit C¿1-4?-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, Phenyl oder Amino substituierter C6-12-Aryl- oder Hetarylrest darstellt beschrieben, das Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in Arzneimitteln.

Description

3-Aryl- oder 3-Hetaryl-ß-carboline, deren Herstellung
und Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft neue 3-Hetaryl- und 3-Aryl-ß-carboline, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Aus zahlreichen Publikationen wie beispielweise EP-A-1108H ist bekannt, daß ß-Carboline das Zentralnervensystem beeinflussen und sich als Psychopharmaka eignen. Überraschenderweise zeigte es sich, daß die in
3-Stellung erfindungsgemäß substituierten ß-Carboline über einen längeren Zeitraum hinweg bioverfügbar sind und gleichzeitig eine gute Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
RA Halogen, -CHR1-R2, gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl oder OR5 bedeutet und ein- bis zweifach stehen kann und
R1 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest und
R Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl-, Hetaryl- oder benzokondensierten Hetarylrest darstellt,
Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl und R3 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit C1-4-Alkyl, C1-4-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Phenyl oder Amino substituierter C6-12-Aryl- oder Hetarylrest darstellt, sowie deren Isomeren und Saureadditionssalze.
Der Substituent RA kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5-, 6-oder 7-Stellung stehen.
Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Cycloalkyl kann jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und 2-Methyl-cyclopropyl stehen, wobei 3-5 Kohlenstoffatome bevorzugt sind. Bedeutet R5 oder RA einen Hetarylrest, so ist dieser 5- oder 6-gliedrig und enthält 1-3 Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff- und/oder Schwefel. Beispielsweise seien die folgenden 5- und 6-Ring Heteroaromaten genannt: Pyridm, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin. Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Imidazol, Triazin.
Als bevorzugter Hetarylrest R ist Pyridin, Thiophen und Furan zu betrachten. Bedeutet R5 einen benzokondensierten Hetarylrest, so enthält dieser vorzugsweise 1-2 Stickstoffatome wie Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin oder Benzimidazol.
Der Substituent des Phenyl-, Benzyl-, Hetaryl- und benzokondensierten Hetarylrestes R5 kann ein- bis dreifach in jeder beliebigen Position stehen. Geeignete Substituenten sind Halogene, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio und Trifluormethyl, wobei für den Phenyl-und Benzylrest die ein- bis zweifache
Substitution mit Halogenen bevorzugt ist. Als bevorzugte Hetarylreste und benzokondensierte Hetarylreste R5 sind stickstoffhaltige Heterocyclen zu betrachten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl substi tuiert sind, insbesondere mit Halogen. Als Substituenten des Phenyl-, Benzyl- und Phenoxy-Restes R2 sind die für R5 genannten Substituenten der Aromaten geeignet, insbesondere Halogen wie Chlor und Brom. Der Aryl- und Hetarylrest R3 kann als Mono- oder Bicyclus vorliegen und
5-12 Ringatome, vorzugsweise 5-9 Ringatome, enthalten wie beispielsweise
Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Indenyl als Arylrest und Thienyl, Furyl,
Pyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Iso-oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzo[1]thi-enyl, Benzofuryl als Hetarylrest mit 1-3
Heteroatomen wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff. Der Substituent des Aryl- und Hetarylrestes R3 kann ein- bis dreifach, insbesondere einfach stehen.
Als bevorzugte Ausführungsformen seien genannt: RA in der Bedeutung von OR5, wobei R5 C1-6-Alkyl, oder einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl- oder Benzyl-Rest oder einen fünf- oder sechsgliedrigen gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit 1-3 Stickstoffatomen, der gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert ist, bedeutet, und R3 in der Bedeutung von gegebenenfalls mit Halogen oder C1-4- Alkoxy substituierten Phenyl oder von einem gegebenenfalls substituierten fünf-oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen wie 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder einem benzokondensierten Heterocyclus wie Benzothienyl. Als Substituenten des Thiazolyl-Restes ist C1-4-Alkyl und Phenyl als bevorzugt zu betrachten und als Substituent des 1,3,4-Oxadiazolyl-Restes ist C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, C3-7-Cyclopropyl und Amino bevorzugt.
Falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, können die Verbindungen der Formel I in Form der Stereoisomeren und deren Gemischen vorliegen. Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsaure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesaure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsaure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar und üben auf die von den Benzodiazepinen bekannten Eigenschaften antagonistische, invers agonistische und agonistische Wirkung aus.
Gleichzeitig zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verlängerte Wirkdauer und zeichnen sich durch anxiolytische Wirksamkeit aus. Die Affinität an die Benzodiazepin-Rezeptoren wird durch Untersuchung des Verdrängungsvermögens von rakioaktiv markiertem Flunitrazepam von den Benzodiazepin-Rezeptoren bestimmt. Zur Untersuchung der anxiolytischen Wirkung werden die Verbindungen im 4-Plattentest nach der Methode von Boissier et al Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (19S8) getestet. Hierbei wird die minimale niedrigste Dosis (MED) angegeben, die die lokomotorische Aktivität der gestraften Mäuse nach i.p. Behandlung erhöht. Eine Verminderung der Aktivität im 4-Plattentest ohne Bestrafung weist auf sedative Eigenschaften hin.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich insbesondere zur Behandlung von Angst begleitet von Depression und Schlafstörungen.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Poloyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flussiger Form, zum Beispiel als Losungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslosungen oder Suspensionen, insbesondere wassrige Losungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Tragersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensauren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstofftrager oder -binder, wie zum
Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstarke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefugt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 100 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/Tag, besonders bevorzugt 1-20 mg/Tag angewendet, beispielsweise als Anxiolytika analog Diazepam.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise gelangt man zu den Verbindungen der Formel I dadurch, daß man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000008_0001
worin
RA un d R4 die obige Bedeutung haben und Hal Halogen ist, in Gegenwart eines Nickel- oder Palladiumkatalysators mit einer metallorganischen
Verbindungen der Formel III R3-Me-Xn III worin
R3 die obige Bedeutung hat,
Me ein Metallatom,
X Halogen, Hydroxy oder C1-4-Alkyl und
n 1 bis 3 bedeutet, aryliert oder b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000009_0002
worin RA und R4 die obige Bedeutung haben, mit Orthocarbonsaureestern cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R3 in der Bedeutung eines
1 ,3,4-Oxadiazol-2-yl-Restes, der gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl,
C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Phenyl oder C1-4-Cycloalkyl substituiert ist oder mit Bromcyan cyclisiert zu einer Verbindung der Formel I mit R3 in der Bedeutung eines 5-Amino-1,3,4-oxadiazol2-yl-Restes oder c) eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000009_0001
worin
RA und R4 die obige Bedeutung haben, Z Halogen ist und R9 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, mit Thiocarbonsaureamiden cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls in
2-Stellung substituierten Thiazol-4-ylRestes und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe abspaltet oder d) eine Verbindung der Formel VI
Figure imgf000010_0001
worin
RA und R4 die obige Bedeutung haben mit Tosylmethylisocyanid in Gegenwart von Basen cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R3 in der Bedeutung eines Oxazol-5-yl-Restes und gewύnschtenfalls anschließend die Benzylgruppe R5 abspaltet oder RA in der Bedeutung von Hydroxy verethert oder die Isomeren trennt oder die Säureadditionssalze bildet.
Die Arylierung nach der Verfahrensvariante a) erfolgt in Lösung oder in Suspension in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen von 0 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Als Lösungsmittel geeignet sind beispielsweise cyclische und acyclische Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Benzol sowie aprotische, polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, u.a.. Im Fall des Bors schadet ein Zusatz von protischen Lösungsmitteln wie z.B. Alkohol nichts.
Als Halogen Hal kommt insbesondere Brom und Jod in Betracht.
Die metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel III als Metallatom Lithium, Magnesium, Zink, Zinn oder Bor enthalten, wobei der Substituent X jeweils nach der Wertigkeit des Metallatoms ein- bis dreifach stehen kann und X als Halogen insbesondere Chlor oder Brom ist. Geeignete Nickel- und Palladiumkatalysatoren sind beispielsweise 1,3-Di-phenylphosphinopropan-Nickel-II-chlorid, Bis-tri-o-tolylphosphin-palladi- um-II-Chlorid, Bis-triphenylphosphin-palladium-II-Chlorid, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(0) und 1,1'-Bis-diphenylphosphinoferrocenpal- ladium-II-chlorid.
Die Darstellung von 1,3,4-Oxadiazolen nach der Verfahrensvariante b) erfolgt durch Erhitzen von ß-Carbolin-3-carbonsäurehydraziden mit Orthocarbonsäureestern in Lösung oder in Suspension und anschließender Cyclisierung in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Alkalialkoholaten wie Natrium- oder Kaliumethylat, -tert. butylat.
Als Lösungsmittel sind die entsprechenden Alkohole geeignet.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und ist nach ca. 2-10 Stunden beendet.
5-Amino-1,3,4-oxadiazole werden nach der Verfahrensvariante b)
hergestellt durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV mit Brom- cyan in protischen Lösungsmittel wie beispielweise Alkoholen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 20 - 50 °C, und anschließender Behandlung mit Basen wie zum Beispiel Ammoniak.
Zur Einführung der Thiazol-Gruppe nach Verfahrensvariante c) werden Verbindungen der Formel V, insbesondere 3-Bromacetyl- oder 3-Chloracetyl-ß-Carboline mit Thiocarbonsaureamiden wie Thioformamid, C1-4-Alkyl-CSNH2,
Thiobenzoesäureamid in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholaten unter Rückfluß erhitzt.
Eventuell vorhandene Schutzgruppen in 9-Stellung des ß-Carbolins wie beispielsweise Alkanoyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder Trialkylsilyl-Schutzgruppen können mit den üblichen Methoden wie Behandeln mit Basen beispielsweise Alkalialkoholat oder -hydroxid oder Säuren wie verd. Mineralsäure oder mit Fluoriden wie Casiumfluorid bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur abgespalten werden. Zur Herstellung von Oxazolen nach der Verfahrensvariante d) werden 3-Carbaldehyd-ß-carboline der Formel VI mit Tosylmethylisocyanid in Suspension oder in Lösung umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Basen wie Alkalicarbonaten oder Alkalialkoholaten in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und ist nach ca. 1-3 Stunden beendet. Wird die Abspaltung des Restes R5 gewünscht, so erfolgt diese nach den in
EP-A-130 140 beschriebenen Verfahren oder durch hydrogenolytische
Spaltung.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veretherung der freien Hydoxy-Gruppe erfolgt nach dem in EP-A-237 467 beschriebenen Verfahren, indem die reaktionsfähige Verbindung RA-Y, worin Y beispielsweise Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet, in Gegenwart einer Base wie Alkali-alkoholat oder -hydroxid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt wird, gegebenenfalls in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. Enantiomeren getrennt werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. 3-Halogen-ß-carbolinderivaten der Formel II erhält man nach den in
EP-A-110 814 beschriebenen Methoden oder nach einer Sandmeyer-Variante in
Bromoform als Lösungsmittel mit Isoamylnitrit in Gegenwart von Polyethylenglykol.
Die Darstellung der Verbindungen der Formel IV erfolgt durch Erwärmen des ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylesters mit Hydrazinhydrat.
Durch Oxidation von 3-Hydroxymethyl-ß-carbolinen nach den in EP-A-54 507 beschriebenen Verfahren erhält man die 3-Carbaldehyd-ß-carboline der Formel VI oder nach den in EP-A-305 322 beschriebenen Synthesen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
Herstellung der Ausgangsmaterialien:
A.) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsiure wird nach dem in EP-A-161 574 gegebenem Verfahren aus 6-Benzyloxy-4- methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester hergestellt.
Schmelzpunkt 243 °C.
B.) 3-Trimethylsilylethyloxycarbonylamino-6-benzyloxy-4-methoxymethyl- B-carbolin
3,62 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure werden in 50 ml Dimethylformamid klar gelöst, mit 4,3 g Phosphorsäurediphenylester- azid und 1,4 ml Triethylamin versetzt und 2 Stunden bei 80 °C Badtemperatur unter Argon gerührt. Nach Abkühlen wird mit 2,9 ml 2-Trimethylsilylethanol versetzt und 4 Stunden auf 80 °C Badtemperatur erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
C.) 3-Amino-B-benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin
5 g 3-Trimethylsilylethoxycarbonylamino-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin werden in 40 ml Tetrahydrofuran mit 22 ml Tetrabutylammonium-fluorid 3 Stunden auf 50 °C erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Essigester aufgenommen und je einmal mit einer jeweils gesättigten Natriumcarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 10 : 2 als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen und Ausrühren mit Cyclohexan/Essigester erhält man 1,32 g an 3-Amino-6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin. D.) 3-Brom-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin
1 g 3-Amino-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin werden in 32 ml Bromoform mit 0,6 ml HBr/Eisessig (337.ig) und 5 g PGE versetzt. Bei 9 °C werden 0,46 ml Isoamlylnitrit zugefügt und es wird 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend werden zu dem Ansatz 0,56 g
Kupfer (I) bromid gegeben. Nach Erwärmen des Ansatzes auf Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde wird Methylenchlorid verdünnt und je einmal mit verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser extrahiert. Die organische Pase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 15 : 1 chromatographiert. Die entsprechend zusammengefaßten Fraktionen werden eingeengt und mit Essigester/Hexan ausgerührt. Man erhält 0,54 g 3-Brom-6benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin.
E.) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-acetyl-9-tosyl-ß-carbolin
8,4 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 500 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf - 60 °C gekühlt. Zu dieser Lösung werden unter Argonatmosphäre 15 ml einer 1,5 molaren etherischen Methyllithiumlösung tropfenweise zugegeben und anschließend weitere 4 Stunden bei - 60 °C gerührt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wird über Kieselgel mit Cyclohexan : Essigester = 8 : 2 chromatographiert. Man erhält 4,1 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-acetyl-9-tosyl-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 173 - 175 °C.
F.) Bromierung
2,29 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-acetyl-9-tosyl-ß-carbolin werden mit der doppelten molaren Menge Phenyltrimethylammoniumtribromid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Sikkon getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigester = 8 + 2). Man erhält 1,9 g 6-Benzyloxy-3-bromacetyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin. Schmelzpunkt 165 °C (Zers.)
G.) 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-hydrazid
1 ,56 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsaure-ethylester werden in 20 ml Hydrazinhydrat (80Zig) 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,2 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 212 - 213 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-hydrazid
Schmelzpunkt 228 - 231 °C
5-(4-Fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-hydrazid Schmelzpunkt 218 - 225 °C 5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-hydrazιd Schmelzpunkt 194 - 198 °C
5-Isopropoxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäurehydrazid
Schmelzpunkt 240 - 243 °C
6,7-DDmethoxy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäurehydrazid
Schmelzpunkt 253 - 255 °C
6-Benzyloxy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-hydrazid
Schmelzpunkt 265 - 268 °C Beispiel 1
B-Benzyloxy-3-phenyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin
476 mg 3-Brom-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin werden in 10 ml Toluol und 5 ml Ethanol vorgelegt, mit 41 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(O) versetzt und 5 Minuten unter Argon gerührt. Darauf werden 177 mg Phenylboronsäure und 1,5 ml einer 2 m-Sodalösung zugesetzt und anschliessend 3 Stunden auf 95 °C erwärmt. Nach Einengen wird in viel Essigester aufgenommen und je einmal mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Einengen wird umkristallisiert. Man erhält 372 mg 6-Benzyloxy-3-phenyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 205 - 206 °C (Ethanol, Methylenchlorid, Hexan) In analoger Weise werden hergestellt:
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-thιenyl)-ß-carbolin
Schmelzpunkt 189 - 191 °C
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-pyrrolyl)-ß-carbolin
Schmelzpunkt 203 - 205 °C
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-thienyl)-ß-carbolin
Schmelzpunkt 179 °C
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-thienyl)-ß-carbolιn
Schmelzpunkt 211 - 213 °C
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-ß-carbolin
Schmelzpunkt 195 - 196 °C
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-benzothienyl)-ß-carbolin
Schmelzpunkt 224 - 226 °C
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methoxyphenyl)-ß-carbolin
Schmelzpunkt 202 - 20 °C Beispiel 2
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-ß-carbolin a.)
0,530 g 6-Benzyloxy-3-bromacetyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin werden in 50 ml Ethanol mit 0,07 g Thioacetamid 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand über Kieselgel mit Cyclohexan und Essigester = 1 + 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 0,260 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-9-tosyl-ß- carbolin vom Schmelzpunkt 181 - 182 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-phenyl-4-thiazolyl)-9-tosyl-ß-carbolin Schmelzpunkt 173 - 175 °C b.)
0,260 g 6-Benzyloxy4-methoxy-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-9-tosyl-ß-carbolin werden 30 ml einer Natriumalkoholatlösung (0,015 g Natrium in 30 ml Methanol) 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen der organischen Phase wird über Kieselgel mit Hexan+ Aceton = 1300 + 700 chromatographiert. Man erhält 0,180 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-methyl-4-thiazolyl)-ß-carbolιn vom Schmelzpunkt 260 °C (Zers.)
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-phenyl-4-thiazolyl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 134 - 135 °C. Beispiel 3 6-Benzyloxy-4-methoxyn.ethyl-3-(5-oxazolyl)-carbolin
Zu einer Suspension von 1 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 30 ml Methanol werden 1,04 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbaldehyd und 0,68 g Tosylmethylisocyanid gegeben. Der Ansatz wird zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen wird in 100 ml Essigester aufgenommen und die organische Phase zweimal mit je 50 ml 1m-Natronlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether ausgerührt und man erhält 550 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-oxazolyl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 208 - 210 °C.
Beispiel 4
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin
Zu einer Suspension von 0,3 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäurehydrazid in 20 ml Methanol werden 1,6 Orthopropionsäuretri- ethylester gegeben und anschließend 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 20 ml n-Butanol mit 0,14 g Kalium-tert, -butylat versetzt und weitere 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Methylenchlorid aufgenommen und je einmal mit ges. Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 1= : 1 chromatographiert. Man erhält 0,236 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 230 - 233 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadιazol-2-yl)-ß-carbolin Schmelzpunkt 234 - 235 °C 6,7-Dimethoxy-4-ethyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin Schmelzpunkt 265 - 268 °C
6-Benzyloxy-4-ethyl-3-(5-methyl-1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin
Schmelzpunkt 259 - 260 °C
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methyl-1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-ß- carbolin, Schmelzpunkt 257 - 259 °C
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-3-(5n-butyl-1,3,4-oxadιazol-2-yl)-ß- carbolin, Schmelzpunkt 215 - 217 °C
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-ß- carbolin, Schmelzpunkt 180 - 182 °C
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-carbolin, Schmelzpunkt 216 - 218 °C
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin, Schmelzpunkt 235 - 237 °C
5-Isopropyloxy-4-methyl-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin Schmelzpunkt 228 - 232 °C
5-Isopropyloxy-4-methyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin, Schmelzpunkt 220 - 222 °C
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin, Schmelzpunkt 195 - 198 °C
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin Schmelzpunkt 215 - 216 °C
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-H-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin Schmelzpunkt 200 - 205 °C 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5H-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin Schmelzpunkt 233 - 235 °C
5-(4-Fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin, Schmelzppunkt 243 - 244 °C
Beispiel 5
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin
0,376 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäurehydrazid werden in 10 ml Methanol mit 0,106 g Bromcyan versetzt und 1 Stunde auf 40 - 45 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt und der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Ausrύhren mit Cyclohexan/Essigester erhält man 0,372 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 290 - 293 °C.

Claims

Patentansprύche
1.) Verbindungen der Formel I
Figure imgf000022_0001
worin
RA Halogen, -CHR1-R2, gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl oder OR bedeutet und ein- bis zweifach stehen kann und
R1 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest und
R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenen- falls substituierten Phenyl-, Benzyl-, Hetaryl- oder benzokondensierten Hetarylrest darstellt.
R4 4asserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und R3 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit C1-4-Alkyl,
C3-7-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, Phenyl oder Amino substituierter C6-12-Aryl- oder Hetarylrest darstellt, sowie deren
Isomeren und Säureadditionssalze.
2.) 6-Benzyloxy-3-phenyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-thienyl)-ß-carbolιn
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-pyrrolyl)-ß-carbolin
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-ß-carbolin
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methoxyphenyl)-ß-carbolin
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methyl-4-thιazolyl)-ß-carbolin
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-oxazolyl)-ß-carbolιn
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ß-carbolin
5-Isopropyloxy-4-methyl-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadιazol-2-yl)-ß- carbolin
5-(4-Fluor-benzyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol- 2-yl)-ß-carbolin
3.) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000024_0001
worin
RA un d R4 die obige Bedeutung haben und Hai Halogen ist, in Gegenwart eines Nickel- oder Palladiumkatalysators mit einer metallorganischen Verbindungen der Formel III
R3-Me-Xn III, worin
R3 die obige Bedeutung hat,
Me ein Metallatom,
X Halogen, Hydroxy oder C1-4-Alkyl und n 1 bis 3 bedeutet, aryliert oder b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000025_0001
worin RA und R4 die obige Bedeutung haben, mit Orthocarbonsäure- estern cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R3 in der Bedeutung eines 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-Restes, der gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, Phenyl oder C3-7-Cycloalkyl substituiert ist oder mit Bromcyan cyclisiert zu einer Verbindung der Formel I mit R3 in der Bedeutung eines 5-Amino-1,3,4-oxadiazol- 2-yl-Restes oder c) eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000025_0002
worin
9
RA und R4 die obige Bedeutung haben, Z Halogen ist und R9 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, mit Thiocarbonsaureamiden cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls in 2-Stellung substituierten Thiazol-4-yl- Restes und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe abspaltet oder d) eine Verbindung der Formel VI
Figure imgf000026_0001
worin
RA und R4 die obige Bedeutung haben mit Tosylmethylisocyanid in Gegenwart von Basen cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R3 in der Bedeutung eines Oxazol-5-yl-Restes und gewunschtenfalls anschließend die Benzylgruppe R5 abspaltet oder RA in der Bedeutung von Hydroxy verethert oder die Isomeren trennt oder die Säureadditionssalze bildet.
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