UA45325C2 - Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями - Google Patents
Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями Download PDFInfo
- Publication number
- UA45325C2 UA45325C2 UA96041301A UA96041301A UA45325C2 UA 45325 C2 UA45325 C2 UA 45325C2 UA 96041301 A UA96041301 A UA 96041301A UA 96041301 A UA96041301 A UA 96041301A UA 45325 C2 UA45325 C2 UA 45325C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyano
- phenyl
- piperazinyl
- indole
- formulas
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 5
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims 8
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 9
- -1 methylsulfonyloxy Chemical group 0.000 description 9
- 244000089742 Citrus aurantifolia Species 0.000 description 8
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 8
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 8
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- UTIMIHJZXIJZKZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1O UTIMIHJZXIJZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMUYSKILGNWTI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCl)=CNC2=C1 OKMUYSKILGNWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUGOYTWYJZNNP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 FDUGOYTWYJZNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCNCC1 DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyluracil Chemical group CC1=CC(=O)NC(=O)N1 SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Сполуки формули (1): де Q і Аr мають вказані в п.1 формули винаходу значення, а також їх солі впливають на центральну нервову систему.
Description
Опис винаходу
Изобретение относится к соединениям формульі (1): (0 2 70 М З / х вх
НМ где Аг обозначаєт одно- или двукратно замещенньй с помощью СМ и/или Е фенильньй остаток; о обозначаєт СпНаоп; с "п" обозначаєт З или 4; о а таюке к их солям, за исключением 3-І4-(4--4-фторфенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индола и 3-І4-(4-(-2-фторфенил)-1-пиперазинил)бутилі|-5-циан-индола, но не их кислотноаддитивньїх солей.
Подобнье соединения известньії из европейского патента ЕР 0376607, патента Бельгии 771285, патента
Великобританим 1075156, патента Франции 1551082 и в частности из патента ФРГ 4101686- А1 ІС о) (соответствующего европейскому патенту ЕР 0496222- АТ).
По отношению к указанной последней заявке на патент, предлагаемье согласно изобретению соединения, с по сравнению с замещенньіми метоксигруппами известньми соединениями, отличаются улучшенной оральной Го) биодоступностью и представляют собой селективное изобретение, в частности в отношений патенте ФРГ 4101686. ю
В основу изобретения положена задача получения новьїх соединений с ценньіми свойствами, в частности «І таких, которне можно применять для приготовления лекарственньїх средств. Найдено, что соединения формуль! (1) и их физиологически приемлемье со ли присоединения кислотьії при хорошей совместимости обладают очень ценньіми фармакологическими свойствами. Так, они в частности оказьвают воздействие на « центральную нервную систему, прежде всего они проявляют 5-НТ /д-антагонистические и подав ляющие 5-НТ-Кеаріаке активности. Они подавляют связьшание содержащих тритий серотониновьїх лигандов с - с гиппокампальньми рецепторами (Совзвзегу и др., Епгореап Є РІагтасої., 140 (1987), 143 - 155). Кроме того, а происходят изменения в от ношений акксумуляции ДОРА (диоксифенилаланина) в Зігіаєшт и 5-НТР-аккумуляции "» в М. Карпе (Зеуїтпеа и др., Ейгореап Р. Рпагтасої. 160 (1989), 31 - 41). Далее, проявляются анальгетические и снижающие кровяное давление активности; так, в случае бодрствующих, со вставленньім катетером, спонтанно гипертонических крьіс (род ЗНК/ОКатою /М1Н-МО-СНВ-Ківзвіедд: Методь!і; см. МУеекв и Ропев, Ргос. ос. ЕхрИ. т» Віої. Мед. 104 (1960), 646 - 648) прямо измеряемое кровяное давление снижается после перорального введения сл соединений. Точно также они пригодньі для профилактики и для борьбь! с последствиями церебрального инфаркта (ароріехіа сегерг,, как оинсульт и церебральнье ишемии, а также для лечения (95) зкстрапирамидально-двигательньїх побочньїх действий нейролептических средств, а также болезни т 50 Паркинсона.
Соединения формуль! (1) и их физиологически приемлемье соли присоединения кислоть! позтому можно сл применять в качестве биологически активньїх веществ в лекарственньїх средствах, в частности для анксиолитических, антидепрессивньїх, антипсихотических, нейролептических и/или антигипертонических средств и также в качестве промежуточньїх продуктов для получения других биологически активньїх веществ лекарственньїх средств.
Предметом изобретения являются также фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они о содержат по меньшей мере одно соединение формульі (1) и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей іме) присоединения кислоть.
Предметом изобретения являются в частности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей 60 мере одно соединение, вьібираемое из группьї, состоящей из: 3-І4-(4-(4-циан-фенил) -1-пиперазинил)бутиліІ|-5-циан-индола; 3-ІЗ-(4--4-циан-фенил) -1-пиперазинил)пропил)|-5-циан-индола; 3-І4-(4-(4-фтор-фенил) -1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индол-метан-сульфоната; 3-І4-(4--2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутилі|-5-циан-индола; 65 3-І4- (4-(З-фтор-4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индола или 3-І4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индол-гидрохлорида.
Предметом изобретения являются также лекарственнье средства формуль (1) и их физиологически приемлемье соли присоединения кислоть! в качестве агонистов и антагонистов 5-гидрок-си-триптамина.
Остаток Аг обозначаєт одно- или двукратно замещенньй с помощью СМ и/или Е фенильньй остаток.
Остаток О обозначает -(СН»о)з- или -(СНо)/- Предметом изобретения являются в частности соединения: 3-І4-(4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил)|-5-циан-ин-дол; 3-ІЗ- (4-(4-циан-фенил)-1-пиперазинил)пролил-5-циан-индол; 3-І4-(4--2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутилі|-5-циан-индол; 3-І4-(4-(3-фтор-4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индол; а также соли присоединения кислоть 7/о Ууказанньїх соединений.
Далее, предпочтительньім предметом изобретения является 3-І4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутилІ|-5-циан-индол-гидрохлорид .
Предметом изобретения является, далее, способ получения соединений формуль! (1) по п. 1 формуль! изобретения, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формульі (ІЇ):
М (б
У і 0О-А-х / с (8)
НМ
Х! обозначаєт Х, или МН»; и Іо)
Х обозначаєеєт СІ, Вг, Ії ОН или реакционноспособную, функционально превращенную ОН-группу; и сч о имеет указанное значение; вводят во взаймодействие с соединением формульї (ПІ): (зе) х2- сно -СномАг- Сно-СНоХЗ, (ПІ) ю « где Х?и хх могут бить одинаковьіми или разньїми и, если хх - МН», каждьй означает Х; в другом случає вместе обозначают МН; и Аг имеет указанное значение; или соединение формуль! (ІМ): « т (М) - с в . » Мч 0 існу сть, й ке ь» ЧИ, сл їх нні я ще й т НИ сл где Х и О, имеют указаннье значения, вводят во взайимодействие с соединением формульї (М):
Аг- МНо (МУ)
Ге) где Аг имеет указанное значение; или полученное основание формуль! (1) путем обработки с помощью кислотьі превращают в одну из его кислотоаддитивньїхх солей. о Соединения формульі (1) и также исходнье вещества для их получения получают само по себе известньіми способами, которье описьіваются в литературе (например, в стандартньїх работах, как Губен-Вейл, Методь! 60 органической химии, изд. Сеогд - Тпіете Штутгарт; в особенности, однако, в патенте ФРГ 4101686), а именно при реакционньїх условиях, которье известньії и пригодньі для указанньїх взаймодействий. При зтом также можно использовать само по себе известнье, здесь подробнее не упомянутье варианть.
Исходнье вещества, если желательно, также можно получать іпвзіш так что их не вьіделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаймодействие далее до получения соединений формуль (1). Соединения формуль! бо (1) предпочтительно можно получать тем, что соеєдинения формуль (ІЇ) вводят во взаймодействиє с соединениями формульі (ІІ).
В соединениях формуль (Ії) Х предпочтительно обозначает Х; соответственно зтому, в соединениях формуль (ІІ) Х? и ХЗ предпочтительно вместе обозначают МН. Остаток Х предпочтительно представляєт собой
СІ или Вг однако, он может также обозначать І, ОН или реакционноспособную, измененную ОН-группу, как алкилсульфонилокси-группа со 1 - б С-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси-группа) или арилсульфонилокси-группа с 6 - 10 С-атомами (предпочтительно фенил- или п-толил-сульфонилокси-группа).
Соответственно зтому, соединения формуль! (1) получают в частности путем взаймодействия соединений формуль! (І), где Х' обозначает СІ или Вг, с производньмми пиперазина формуль! (ІІ), где Х? и Х? вместе обозначают МН-группу (ниже обозначают как формула (Ша)).
Соединения формул (ІІ) и в частности (Ії) отчасти известньі; неизвестнье соединения формул (ІІ) и (1) можно легко получать аналогично известньім соединениям.
Соєдинения формуль (І), где Х " обозначаєт ОН, получают, например, путем восстановления соответствующих карбоновьх кислот или их сложньх зфиров. Обработка тионилхлоридом, бромистьм водородом, трихлоридом фосфора или подобньми галоидньми соединениями дает соответствующие 19 соєдинения формуль! (ІЇ), где Х! обозначаєт СІ или Вг.. Соответствующие сульфонилокси-соединения получают из соединений о формуль: (І), где Х' обозначает ОН, путем взаймодействия с соответствующими хлорангидридами сульфокислот.
Модсодержащие соединения формуль! (ІІ) получают, например, путем воздействия иодида калия на боответствующие сложньсе зфирь! п-толуолсульфокислотьі. Соединения формуль! (Ії), где Х! обозначаеєт МН», получают, например, из галогенидов с помощью фталимида калия.
Производньюе пиперазина формуль! (І) большей частью известньй и их получают, например, путем взаймодействия ди-(2-хлор-зтил)уамина с соответствующим, замещенньм в фенильном кольце производньм анилина. Соєдинения формульі (ІІ) (Х2 и Х? каждьй означает Х) получают, например, путем восстановления сч ов сложньх дизфиров формуль! алкил-ПОС-СНо-МАг -«СН»-СбО-алкил до соединений формуль! НО-СНоО-СНо-МАг -СНо-СНо-ОН (формула (І), Х2 - ХЗ3 - ОН) и, в случае необходимости, последующего введения во і9) взаиймодействие с ОСІ», соответственно, РВгз.
Взаиймодействие соединений формул (ІЇ) и (ІІІ) протекает по способам, которье известньї из литературь! для алкилирования аминов. Можно компоненть! сплавлять друг с другом, в отсутствие растворителя, в случає ю зо необходимости в закрьтой трубке или в автоклаве. Однако, также можно соединения вводить во взаймодействие в присутствий индифферентного растворителя. В качестве растворителей пригодньї, например, с углеводородь,, как бензол, толуол, ксилол; кетонь), как ацетон, бутанон; спиртьї, как метанол, зтанол, «9 изопропанол, н-бутанол; простье зфирь, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амидь, как диметилфор-мамид (ДМФ) или П-метил-пирролидон; нитриль, как ацетонитрил; в случае необходимости также о смеси зтих растворителей друг с другом или смеси с водой. Может бьть благоприятной добавка «І кислотосвязующего средства, например, гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или дургой соли слабой кислотьї щелочньїх или щелочноземельньїх металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавка органического основания, как тризтиламин, « диметиланилин, пиридин или хинолин, или избьтка аминокомпонентьї формуль! (Ії), соответственно, 70 производного пиперазина формуль! (Ша). Время реакции составляет, в зависимости от используемьїхх условий, - с от нескольких минут до 14 дней; температура реакции составляет примерно 0 - 1507С, обьічно 20 - 13076. ц Далее, соединение формуль (1) можно получать тем, что соединение формуль! (ІМ) вводят во "» взаймодействие с соединением формульі (М).
Соединения-формуль! (ІМ) и в частности (М) отчасти известньі; неизвестнье соединения можно легко получать по аналогиий с известньми. Так, соединения формуль (ІМ) можно легко получать путем ї взаймодействия соегдинений формульї (ІІ), где Х обозначаєт МН», с 1-2-дигалогензтаном, причем галогеном сл предпочтительно является хлор или бром. Точно также, соединения типа (ІМ) можно получать путем взаймодействия соєдинений формульї (Ії), где Х! обозначаєт СІ, Вг или І, со вторичньми аминами формуль о НМ(СНо-СН»о-Х)». з 20 Первичнье аминьі формуль! (М) можно получать исходя из анилина за счет различньїх, само по себе известньїх возможностей злектрофильного замещения в ароматическом углеводороде. Далее, сл соответствующим образом, замещеннье нитросоединения путем восстановления можно переводить в аминь формуль (М).
Взаиймодействие соединений формул (ІМ) и (М) протекает по способам, которне известньї из литературь! для алкилирования аминов. Компонентьї можно сплавлять друг с другом в отсутствие растворителя, в случає о необходимости в закрьтой трубке или в автоклаве, при оббічном давлениий или при повьішенном давлении, причем для повьішения давления подают инертньй газ, как, например, азот. Однако также соединения можно ко вводить во взаймодействие в присутствий индифферентного растворителя. В качестве растворителей пригоднь вьішеуказаннье в случає взаймодействия соединений формул (Ії) и (І) растворители. Точно также 60 благоприятствующе может воздействовать добавке к реакционной смеси кислотосвязующего средства.
Принимают во внимание такие же основания, как и описано вьіше в случае взаимодействия соединений формул (І) -и (11).
Оптимальное время реакции, в зависимости от вьібранньїх реакционньїх условий, составляет от нескольких минут до 14 дней; температура реакции составляет примерно 0 - 1507С, обьічно 20 - 13070. 65 Основание формуль! (1) с помощью кислотьі можно переводить в соответствующую соль присоединения кислотьі, например, путем взаймодействия зквивалентньїх количеств основания и кислотьї в инертном растворителе, как зтанол, и последующего вьіпаривания. Для зтого взаимодействия применяют в частности кислотьі, которье дают физиологически приемлемье соли. Так, можно применять неорганические кислоть, например, серную кислоту; азотную кислоту; галогенводороднье кислоть, как соляная кислота или бромводородная кислота; фосфорнье кислотьі, как ортофосфорная кислота; сульфаминовую кислоту; далее, органические кислотьії, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновье, сульфоновье или серньюе кислотьі, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пи-валиновая кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, ма-леиновая кислота, 7/0 Молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метакили зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-гидроксизтансуль-фокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -дисульфокислотьі, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемьми кислотами, например, пикратьї, можно использовать для вьіделения и/или очистки соединений формульїі (1).
Предметом изобретения, далее, является применение соединений формуль! (1) и/или их физиологически приемлемьїх солей для приготовления фармацевтических композиций, в частности нехимическим путем. При зтом их вместе по меньшей мере с одним твердьім, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательнь!м веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активньіми веществами можно доводить до пригодной дозировочной форми.
Зти композицийи можно применять в качестве лекарственньхх средств в медицине или ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которье пригоднь! для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новьіми соединениями, например, как вода, растительнье масла, бензиловье спиртьї, алкиленгликоли, полизтиленгликоли, глицеринтри-ацетат, желатина, углеводь,, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, (су ов вазелин. Для орального применения служат в частности таблетки, пилюли, драже, капсуль! с лекарством, о порошки, гранулять!, сиропь!і, соки или капли; для ректального применения служат свечи; для парентерального применения служат растворьі, предпочтительно маслянье или воднье растворьї, далее, суспензии, змульсий или имплантать!; для топического применения служат мази, кремь! или пудрьі. Новше соединения также можно лиофилизировать и полученнье лиофилизать! применять, ю зо например, для приготовления препаратов для иньекций. Указаннье композиции могут бьіть стерилизовань и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как придающие скользкость (таблеткам) средства, с консерванть, стабилизаторьі! и/или смачиватели, змульгаторьі, соли для влияния на осмотическое давление, со буфернье вещества, красители, вкусовье вещества, и/или одно или несколько других биологически активньх веществ, например, один или несколько витаминов. о
Соединения формульи (1) и их физиологически приемлемье соли можно применять при терапий «Е человеческого или животного организма и при борьбе с заболеваниями. Они пригодньії для лечения заболеваний центральной нервной системь), как состояния напряженности, депрессии и/или психозь, и побочньїх действий при леченийи гипертоний (например, с помощью оу-метил-3,4-диокси-фенилаланина). Далее, соединения могут найти применение в зндокринологии и гинекологии, например, для терапии акромегалии, « гипогоданизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома, нежелательной пузрперальной лактации, с далее, для профилактики и терапии церебральньїх нарушений (например, мигрени), в особенности в гериатрии, й подобно как известнье Егадої - алкалоидь, и для борьбьї с последствиями церебральньїх инфарктов (Ароріехіа. «» сегбгі), как инсульт и церебральнье ишемии.
При зтом предлагаемье согласно изобретению вещества,ак правило,водят по аналогиий с известньми, находящимися в продаже препаратами (например, Бромокриптин, Дигидрозрго-корнин) , предпочтительно в «їз» дозировках примерно 0,2 - 500мг, в частности 0,2 - 5Омг, на дозировочную единицу. Суточная дозировка предпочтительно составляет примерно 0,001 - 1Омг/кг веса тела. Низкие дозировки (примерно 0,2 - Імг на іні дозировочную единицу, примерно 0,001 - 0,0О05мг/кг веса тела) используют в частности, для применения в г) качестве средств против мигреней; для остальньхх показаний предпочтительньі дозировки 10 - 5Омг на 5ор дозировочную единицу. Специальная доза для каждого пациента зависит, однако, от самьх различньх о факторов, например, от зффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, сл общего состояния здоровья, пола, от стоимости, от момента и пути введения, от скорости вьіделения, комбинации лекарственньїх средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапийи. Предпочтительно оральное применение.
Вьше- и нижеуказаннье, все температурьі! указьваются в "С. В нижеследующих примерах вніражение "обьічная обработка" обозначаєт: добавляют, если требуется, воду; устанавливают, если требуется, в іФ) зависимости от строения целевого продукта, рН-значение в пределах 2 - 10; зкстрагируют зтилацетатом или ко дихлорметаном; разделяют; органическую фазу сушат над сульфатом натрия, вьіпаривают и очищают путем хроматографиий на силикагеле и/или путем кристаллизации. во Пример 1
Раствор из 2,6бг 3-(4-хлорбутил)-5--циан-индола ("А") и 1,7г 1-(4-циан-фенил)пиперазина ("Б") в 200мл ацетонитрила перемешивают в течение 12 часов при 20"С, обрабатьшают как обьчно и получают 3-І4-(4-(4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индол-гидрохлорид; т.пл. 262,5 - 263,576.
Аналогичньмм образом, путем взаймодействия "А" со 1-(4-фтор-фенил)-пиперазином получают б З-І4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил)-5-циан-индол-гидрохлорид, т.пл. 248 - 2497С; 3-(З-хлорпропил)-5--циан-индола с "Б" получают 3-(3-(4-4-циан-фенил)-1-пиперазинил)-пропил)|-5-циан-индол,
т.пл. 219 - 22025; "А" с 1--2-циан-фенил)-пиперазином получают 3-І4--4--2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индол-гидрохлорид, т.пл. 23276.
Пример 2
Раствор из 10,8г 3-/4- К,М-бис-(2-хлор-зтил)-аминобутил)-5--циан-индола и одного зквивалента
З-фтор-4-циан-анили-на в 200 мл ацетонитрила перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, обрабатьмшвают как обьічно и получают 3-І4-(4-(З-фтор-4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутилі|-5-циан-индол; т.пл. 117,5 - 118,576. 70 Нижеследующие примерь! относятся к фармацевтическим композициям.
Пример А; Флаконьї для иньекции.
Раствор из 100г биологически активного вещества формульї! (1) и 5г вторичного кислого фосфата натрия в
Зл дваждь! перегнанной водьі доводят до рН - 6,5 с помощью 2н соляной кислотьії, стерильно фильтруют, разливают в флаконь! для иньекции, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьувают. Каждьй 7/5 флакон с препаратом для иньекции содержит 5 мг биологически активного вещества.
Пример Б: Свечи.
Расплавлять смесь из 20г биологически активного вещества формульї (1) вместе со 100г соевого лецитина и 1400г масла какао, разливают в формьї и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример В: Раствор.
Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формуль! (1), 9,38г Ман РО, . 2Н2»0, 28,48г
Ма»НРО, . 12Н50 и 0,1г бензальконийхлорида в 940мл дваждь! перегнанной водьі. Устанавливают рН - 6,8, доливают до общего обьема 1л и стерилизуют путем облучения. Зтот раствор можно применять в форме глазньїх капель. Га
Пример Г: Мазь.
Смешивают 50Омг биологически активного вещества формульі (1) с 99,5г вазелина в асептических условиях. і)
Пример Д: Таблетки.
Смесь из ї1кг биологически активного вещества формульї! (1), 4кг лактозьі, 1,2кг картофельного крахмала,
О,2кг талька и 0,1кг стеарата магния прессуют обьічньім образом в таблетки, так, что каждая таблеткассодержит юю
Омг биологически активного вещества.
Прмимер Е: Драже. с
Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которье затем обьічньм образом наносят покрьїтие из со сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж: Капсуль с лекарством. юю 2кг Биологически активного вещества формуль! (1) обьічньм образом вносят в твердье желатиновье «І капсуль, так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример 3: Ампуль!.
Раствор из кг биологически активного вещества формуль! (1) в бл дваждь! перегнанной водьі стерильно « фильтруют, заполняют им ампульї, лиофилизируют в стерильньїхх условиях и стерильно закрьівают (запаийвают).
Каждая ампула содержит 10 мг биологически активного вещества. - с "з
Claims (1)
- Формула винаходу 45 1. Бензонитриль! и бензофторидь! формуль! (І) о -М М-АТАг іо Мо ва 7 х сл МН з й Ф іФ) где ко Аг обозначаєт одно- или двукратно замещенньй с помощью СМ и/или Е фенильньй остаток; во о обозначаєт СНор, и п обозначаєт З или 4, а также их соли присоединения кислотьї, за исключением 3-(4-(4-(4-фтор-фенил)-1- пиперазинил)бутил|-5-циан-индола и 3-І4-(4-(2-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан- индола, но не их солей присоединения кислоть. 65 2. Соєеєдинения формульі 1 по п. 1, представляющие собой: а)3-І4-(4--4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутилі|-5-циан-индол;6)3-І3-(4--4-циан-фенил)-1-пиперазинил)пропил/)-5-циан-индол; в) 3-І4-(4--2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил|)|-5-циан-индол;г). 3-І4-(4-(3-фтор-4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индол; а также соли присоединения кислоть указанньх соединений.3. 3-І4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индол-гидрохлорид по п. 1.4. Способ ополучения соединений формуль (І) по п. 1, а также их солей присоединения кислотьї, отличающийся тем, что совдиненнь формуль (І): - мс м МН Й 7 (ФУ где Х обозначает Х или МН» и Х обозначаєт СІ, Вг, СІ, ОН или реакционноспособную, функционально превращенную ОН- группу, и О имеет указанное значение, вводят во взаймодействие с соединением формуль! (ПВ): Х2-СНо-СНоНАг-СНо-СНОХЗ (ПІ), с где Х? и Х3 могут бьіть одинаковьіми или разньіми и, если Х-МН», каждьй означает Х, или, в другом случає, о вместе обозначают МН; и Аг имеет указанное значение; или соединение формульі (ІМ): - (СНСНІ-Х МС ій Х сч со МН ів) (5) ? «І где Х и О имеют указанньсе значения, вводят во взаймодействие с соединением формульі (М): « Аг-МНо (М), где Аг имеет указанное значение; или - с полученное основание формуль (І) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей а присоединения кислоть. ,» 5. Соединения формуль! (І) по п. 1 и их физиологически приемлемье соли присоединения кислоть! в качестве агонистов и антагонистов 5-гидрокситриптамина.б. Фармацевтическая композиция, являющаяся агонистом и/или антагонистом т. 5-гидрокситриптамина, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере сл одно соединение формуль! (І) по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей присоединения кислотьі в зффективном количестве. (95) 7. Фармацевтическая композиция по п. б, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере одно соединение, вьібираемое из группьї, состоящей из:ю . а)3-І4-(4--4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутилі|-5-циан-индола; сл б). 3-І3--4-(4-циан-фенил)-1-пиперазинил)пропил/)-5-циан-индола;в). 3-І4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индол-метансульфоната; г) 3-І4-(4--2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил|/|-5-циан-индола; д) 3-І4-(4-(3-фтор-4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил|-5-циан-индола или е). 3-І4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутилі|-5-циан-индол-гидрохлорида.о 8. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что соединение формуль! (І) по п. іме) 1 и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей присоединения кислотьї вместе по меньшей мере с одним твердьм, жидким или полужидким носителем или вспомогательньм веществом доводят до пригодной бо дозировочной форми.9. Способ борьбь с заболеваниями, требующими введения оагонистов и/или антагонистов Б-гидрокситриптамина, отличающийся тем, что используют соединения формуль (І) по п. 71 и/или их физиологически приемлемьсе соли в зффективном количестве. 65 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19512639A DE19512639A1 (de) | 1995-04-05 | 1995-04-05 | Benzonitrile und -fluoride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45325C2 true UA45325C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=7758788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96041301A UA45325C2 (uk) | 1995-04-05 | 1996-04-03 | Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310068B1 (uk) |
| EP (1) | EP0736525B1 (uk) |
| JP (1) | JP3834098B2 (uk) |
| KR (1) | KR100437751B1 (uk) |
| CN (1) | CN1072209C (uk) |
| AR (1) | AR002982A1 (uk) |
| AT (1) | ATE194595T1 (uk) |
| AU (1) | AU709708B2 (uk) |
| BR (1) | BR9601275A (uk) |
| CA (1) | CA2173418C (uk) |
| CO (1) | CO4700469A1 (uk) |
| CY (1) | CY2242B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ289449B6 (uk) |
| DE (2) | DE19512639A1 (uk) |
| DK (1) | DK0736525T3 (uk) |
| ES (1) | ES2150039T3 (uk) |
| GR (1) | GR3034514T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9600876A3 (uk) |
| NO (1) | NO305903B1 (uk) |
| PL (1) | PL183147B1 (uk) |
| PT (1) | PT736525E (uk) |
| RU (1) | RU2168508C2 (uk) |
| SI (1) | SI0736525T1 (uk) |
| SK (1) | SK281457B6 (uk) |
| TR (1) | TR199600286A2 (uk) |
| TW (1) | TW323279B (uk) |
| UA (1) | UA45325C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA962768B (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR004229A1 (es) * | 1995-11-06 | 1998-11-04 | Wyeth Corp | Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| CN1166636C (zh) * | 1999-01-07 | 2004-09-15 | 惠氏 | 用于治疗抑郁症的芳基哌嗪基-环己基吲哚衍生物 |
| ES2377847T3 (es) | 1999-01-13 | 2012-04-02 | Bayer Healthcare Llc | Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38 |
| WO2000042012A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| SK287337B6 (sk) * | 2000-11-14 | 2010-07-07 | Merck Patent Gmbh | Použitie zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a agonistami receptora 5-HT1A na výrobu liečiva |
| UA76130C2 (en) | 2000-11-20 | 2006-07-17 | Merck Patent Gmbh | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
| AR035521A1 (es) * | 2000-12-22 | 2004-06-02 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende |
| US7371763B2 (en) * | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| RS52500B (en) * | 2001-12-03 | 2013-04-30 | Bayer Healthcare Llc | Aryl of urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for the treatment of human cancers |
| US20030207872A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-11-06 | Bayer Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| CA2475703C (en) | 2002-02-11 | 2016-12-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
| US20070020704A1 (en) | 2003-05-20 | 2007-01-25 | Scott Wilhelm | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
| DE602004010407T2 (de) | 2003-07-23 | 2008-10-16 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden |
| TWI367098B (en) * | 2004-12-23 | 2012-07-01 | Kowa Co | Treating agent for glaucoma |
| CN102875538A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 北京诚创思达医药科技有限公司 | 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法 |
| US9598401B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-03-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| EP3083589B1 (en) | 2013-12-20 | 2019-12-18 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use thereof |
| CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| US11285153B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-03-29 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075156A (en) | 1963-08-27 | 1967-07-12 | Luso Farmaco Inst | Substituted piperazines |
| US3468882A (en) | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
| DE2138865A1 (de) | 1970-08-15 | 1973-02-22 | Sumitomo Chemical Co | 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8830312D0 (en) | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| DE4101686A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
-
1995
- 1995-04-05 DE DE19512639A patent/DE19512639A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-13 TW TW085103014A patent/TW323279B/zh active
- 1996-03-27 SK SK403-96A patent/SK281457B6/sk unknown
- 1996-03-28 PT PT96104955T patent/PT736525E/pt unknown
- 1996-03-28 ES ES96104955T patent/ES2150039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EP EP96104955A patent/EP0736525B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 DE DE59605568T patent/DE59605568D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-28 AT AT96104955T patent/ATE194595T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 SI SI9630240T patent/SI0736525T1/xx unknown
- 1996-03-28 DK DK96104955T patent/DK0736525T3/da active
- 1996-03-29 AU AU50408/96A patent/AU709708B2/en not_active Ceased
- 1996-04-02 CZ CZ1996964A patent/CZ289449B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 NO NO961346A patent/NO305903B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CA CA002173418A patent/CA2173418C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 CO CO96016455A patent/CO4700469A1/es unknown
- 1996-04-03 UA UA96041301A patent/UA45325C2/uk unknown
- 1996-04-03 AR AR10204696A patent/AR002982A1/es active IP Right Grant
- 1996-04-03 RU RU96106426/04A patent/RU2168508C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 PL PL96313632A patent/PL183147B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 ZA ZA962768A patent/ZA962768B/xx unknown
- 1996-04-04 KR KR1019960010119A patent/KR100437751B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 BR BR9601275A patent/BR9601275A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-04 CN CN96100544A patent/CN1072209C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-04 TR TR96/00286A patent/TR199600286A2/xx unknown
- 1996-04-04 HU HU9600876A patent/HUP9600876A3/hu unknown
- 1996-04-05 US US08/628,250 patent/US6310068B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-05 JP JP10871996A patent/JP3834098B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-29 GR GR20000402204T patent/GR3034514T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-12 CY CY0100031A patent/CY2242B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA45325C2 (uk) | Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями | |
| EP0998474B1 (de) | Piperazin-derivate | |
| UA34449C2 (uk) | Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання | |
| SK283870B6 (sk) | 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| UA57749C2 (uk) | Похідні піперазину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання | |
| TW200836746A (en) | Alpha2C adrenoreceptor agonists | |
| JPH09501171A (ja) | ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 | |
| JP2002507613A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| KR20050119194A (ko) | 정신병 및 신경 장애의 치료시 ５-ｈｔ 수용체 길항제로서사용하기 위한 １,３,４-치환된 피라졸 | |
| JP4564713B2 (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
| CA3140660A1 (en) | Urea derivatives as cb1 allosteric modulators | |
| KR20000075697A (ko) | 5-ｈｔ2ａ-길항제로서의 옥사졸리딘 | |
| CZ70594A3 (en) | Thiadiazinones | |
| US7071205B2 (en) | 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds | |
| CZ290678B6 (cs) | 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| JPH08283219A (ja) | アラルキルアミノアルキルアミド誘導体 | |
| TW424092B (en) | Bicyclic carboxamides | |
| JPS61100579A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JP2002504104A (ja) | ３−置換ピリド［３’，４’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その合成方法および使用 | |
| JP2763491B2 (ja) | 胃腸病変に有効な複素環式化合物 | |
| TW200418797A (en) | Novel compounds | |
| RU2191184C2 (ru) | 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение | |
| JP2899433B2 (ja) | アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびそれを有効成分とする抗不安薬 | |
| JP3165409B2 (ja) | アルキレンジオキシベンゼン誘導体を有効成分とする抗不安薬 |