UA126385C2 - Композиції полівалентної пневмококової вакцини, що містять кон'югати полісахарид-білок - Google Patents
Композиції полівалентної пневмококової вакцини, що містять кон'югати полісахарид-білок Download PDFInfo
- Publication number
- UA126385C2 UA126385C2 UAA201904547A UAA201904547A UA126385C2 UA 126385 C2 UA126385 C2 UA 126385C2 UA A201904547 A UAA201904547 A UA A201904547A UA A201904547 A UAA201904547 A UA A201904547A UA 126385 C2 UA126385 C2 UA 126385C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pneumococcal
- vaccine composition
- serotypes
- valent
- pneumococcal vaccine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 325
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 175
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 367
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 365
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 365
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 107
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 73
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 53
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 47
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 42
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 41
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- -1 about 0.5 mg Chemical compound 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 3
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 5
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 2
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100182914 Caenorhabditis elegans mak-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010056325 Faecaloma Diseases 0.000 claims 1
- GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N OS I Natural products C[C@@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)[C@@H]2NC(=O)C)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N 0.000 claims 1
- 241000239273 Tityus Species 0.000 claims 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 33
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 33
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 33
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229960001973 pneumococcal vaccines Drugs 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 6
- 229940031960 pneumococcal polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 6
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 3
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 108010040473 pneumococcal surface protein A Proteins 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009362 Pneumococcal Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035728 Pneumonia pneumococcal Diseases 0.000 description 2
- 101710090029 Replication-associated protein A Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000004643 cyanate ester Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical group CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000000601 reactogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- MXRPMTXJSFUXHC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) cyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC#N)C=C1 MXRPMTXJSFUXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWAFMFHOLVZLFG-UHFFFAOYSA-N 1-iodoaziridine-2,3-dione Chemical compound IN1C(=O)C1=O AWAFMFHOLVZLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- 101100135609 Arabidopsis thaliana PAP10 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010071023 Bacterial Outer Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101710108485 Envelope phospholipase F13 Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241001643597 Evas Species 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 241000408670 Hosea Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 101710188306 Protein Y Proteins 0.000 description 1
- 101900161471 Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 102000010912 Transferrin-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062476 Transferrin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 108010031071 cholera toxoid Proteins 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116349 dibasic ammonium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000002169 hydrotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012434 mixed-mode chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- USKOHIZRBPPOPL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-iodoacetamide Chemical compound CCNC(=O)CI USKOHIZRBPPOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000625 opsonophagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940124959 polyvalent pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001115 scanning electrochemical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N zinc;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3].[Zn+2] CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується мультивалентної композиції пневмококової вакцини, що містить капсульні пневмококові полісахариди двох або більше серотипів, кожний з яких окремо кон’югований із пневмококовим поверхневим білком А адгезії (PsaA) або з комбінацією PsaA і CRM197 як білками-носіями, де щонайменше капсульні пневмококові полісахариди двох серотипів кон'юговані з PsaA і кон'югати адсорбовані на гелі фосфату алюмінію.
Description
Перехресне посилання на споріднену заявку
За даною заявкою запитується пріоритет тимчасової заявки в Індії Мо 201641033563, поданої 30 вересня 2016 року і включеної в даний винахід як посилання в повному об'ємі.
Галузь винаходу
Даний винахід належить до композицій полівалентної пневмококової вакцини, що містить кон'югований з одним або декількома білками-носіями капсульний пневмококовий полісахарид з одного або більше серотипів біеріососсиє рпеитопіає. Якщо згадані капсульний пневмококовий полісахарид і білок-носій є кон'югованими, то в даному винаході вони мають назву "кон'югати полісахарид-білок".
Рівень техніки зігеріососсив рпеитопіає ("пневмокок") являє собою грампозитивну бактерію, що викликає інфекційні захворювання, такі як пневмонія, бактеріємія і менінгіт, і захворювання, пов'язані з утворенням колоній, такі як гострий середній отит (наприклад, утворення колоній у середньому вусі). Ці викликані пневмококами хвороби є причиною захворюваності і смертності, особливо в дітей у віці до 2 років і в дорослих старше 60 років. Частота пневмококової пневмонії в США в людей старше 60 років становить від З до 8 випадків на 100000 людей. Незважаючи на лікування антибіотиками, в 20 956 випадків пневмококова пневмонія призводить до бактеріємії і менінгіту, при цьому сукупний показник смертності становить приблизно 30 95.
Проводилося дослідження білків, таких як пневмолізин і пневмококовий поверхневий білок А (Р5рА), щодо їх придатності до використання в пневмококових вакцинах як можливих білків- носіїв. Обидва ці білка мають часткову профілактичну ефективність у мишей (див. публікації
Раюп еї аї. "ЄЕЄМНесі ої іттипігайоп мій рпешйтоїувіп оп 5игміма! те ої тісе сНаепдей мін зігеріососсив рпешйтопіає." ІпТесі Іттип. 1983 Мау; 40(2): 548-552, і Мобапієї! еї аї. "РерА, а зипасе ргоївїп ої Зігеріососсив рпеитопіає, із сарабіє ої еїїсйіпа ргоїесіюп адаїпнві рпейтососсі ої тоге Шап опе сарзшаг їуре" Іпіесї Іттип. 1991 дап.; 59(1): 222-228), але також мають недоліки в плані їх використання у вакцинах як імуногенів. Пневмолізин добре зберігається серед пневмококів, але при цьому має токсичні ефекти у своєму нативному стані (АІоп5зо Ое
Меїазсо єї аі. "Зперіюсоссив рпеитопіає: Мігшепсе Тасюг5, раїйодепезів, апа массіпев." Місгобіо!.
Вех. 1995 Юес; 59(4): 591-603). З іншого боку, за ссерологічними і структурними
Зо характеристиками РерА являє собою гетерогенний білок (СгаїіпеїаІ. "Рпештососса! 5игасе ргоївїп А) і 5егоіодісайу піднпіу магпаріє апа і ехргеззей бу аї! сіїпісапйу ітропапі сарзшіаг зегоїуре5 ої Зігеріососсив рпейтопіає." Іпіесї. Іттип. 1990 Осії 58(10): 3293-3299). Для використання РерА у складі вакцин буде потрібна множина типів РерА, що ускладнить виготовлення вакцини.
Пневмококовий поверхневий білок А адгезії ("РзаАй") являє собою багатофункціональний ліпопротеїн, що брав участь в адгезії до клітини-хазяїна і утворенні колоній. Він є високо консервативним поверхневим білком і на 97 95 гомологічний відомим серотипам 5.рпештопіає.
РрРзаА володіє імуногенністю і відомо, що при природньому утворенні пневмококових колоній у носоглотці зростає титр антитіл проти РзхаА.
Пневмококові вакцини можуть використовуватися для профілактики інфекцій. Сучасні вакцини включають полівалентні пневмококові полісахаридні вакцини (що містять пневмококові полісахариди двох або декількох серотипів) і пневмококові кон'юговані вакцини. Відомо, що профілактична ефективність пневмококової полісахаридної вакцини обумовлена концентрацією антитіл, утворених проти капсульного полісахариду. Пневмококові клітини інкапсульовані з полісахаридом, у результаті чого виникає більше ніж 90 різних серотипів пневмокока. Капсула є основним показником ступеня вірулентності для пневмококів - вона не тільки захищає внутрішню поверхню клітини від комплемент-опосередкованого клітинного лізису, але також володіє слабкою імуногенністю.
Вакцина Рпештомахб2З від компанії МегскК являє собою полівалентну пневмококову полісахаридну вакцину, яка містить некон'юговані капсульні полісахариди із пневмококів 23 серотипів, включаючи серотипи 1, 2, 3, 4, 5, 68, 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 158, 17РЕ, 18С, 19Е, 19А, 20, 22Е, 23БЕ і ЗЗЕ. На додаток до вакцини Рпештомахбаг3, дозволені до застосування сучасні полівалентні пневмококові полісахаридні вакцини довели свою ефективність для профілактики пневмококової інфекції в дорослих, зокрема, у людей похилого віку і осіб з високим ризиком інфекції. Проте, немовлята і діти молодшого віку проявляють слабку реакцію на цю некон'юговану пневмококову полісахаридну вакцину.
Вакцина Ргемпаге-7 являє собою пневмококову кон'юговану вакцину полісахарид-білок і включає сім найбільш часто виділюваних полісахаридних серотипів (наприклад, 4, 6В, 9М, 14, 18С, 19Е ї 23Е, кон'югованих з СЕМ» (білком дифтерійного токсину)). З початку застосування бо вакцини Ргемпагю-7 у США в 2000 році спостерігається значне зниження інфекційних пневмококових захворювань (ІРО) у дітей. Оскільки в деяких регіонах миру вакцина Ргемпаге- 7 має обмежене охоплення серотипів, була розроблена і схвалена до застосування 13-валентна кон'югована вакцина Ргемепаг-13Ф), що містить тринадцять серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ і 23Е, кон'югованих з СЕМ 97.
Вакцина Зупйогіх? являє собою пневмококову вакцину, що включає десять полісахаридних серотипів: кон'юговані з білюоюом Ю (РО) серотипи 1, 4, 5, 6В, 7, 9, 14, 23Е, кон'югований із правцевим анатоксином (ТТ) серотип 18С і кон'югований з дифтерійним анатоксином (ОТ) серотип 19Е. Кожний із цих полісахаридних серотипів кон'югований з використанням 1 -ціано-4- диметиламіно-піридинію тетрафторборату (СОАР) при регульованому рівні рН.
Незважаючи на наявність зазначених вакцин, існує потреба в додаткових полівалентних пневмококових вакцинах, що містять альтернативні серотипи полісахаридів і білки-носії, а також у простому і ефективному виробництві таких вакцин.
Пневмококові вакцини описані в додаткових посиланнях. Наприклад, у патенті США Мо 53608 97 розкритий імуногенний кон'югат, що містить продукт відновного амінування інтактного капсульного полімеру з бактеріального патогена 5. рпептопіає, що має щонайменше дві карбонільні групи, і бактеріальний токсин або анатоксин, при цьому зазначений кон'югат включає зшитий кон'югат, у якому є прямий ковалентний зв'язок між капсульним полімером і токсином або анатоксином.
У патенті США Мо 5693326 запропонований узагальнений спосіб одержання кон'югованої вакцини, у якому для активації вірусних, грибкових або бактеріальних полісахаридів використовується органічна речовина, яка ціанує, вибрана із групи 1-ціано-4-(диметиламіно)- піридинію тетрафторборату, М-ціанотриетил-амонію тетрафторборату, і р-нітрофенілціанату, для утворення активованого вуглеводу і наступного з'єднання з білком або білком-носієм.
У патенті США Мо 5854416 розкриті амінокислотні послідовності і ДНК-послідовності білків з 5. рпештопіа розміром 37 кДа, відомі як РзаА (пневмококові поверхневі білки А адгезії), і в патенті США Ме 7862823 розкрита композиція полівалентної кон'югованої вакцини, що містить пневмококові капсульні полісахариди і щонайменше два різні білки-носії, такі якОТ і тт.
У патенті США Ме 7955605 описаний спосіб одержання імуногенного кон'югату, що включає серотип 194А, при цьому активований полісахаридний серотип 19А і білок-носій ресуспендовані в
Зо диметилсульфоксиді (ДМСО) з утворенням кон'югату.
У патенті США Мо 8192746 розкрита композиція 15-валентної пневмококової кон'югованої вакцини полісахарид-білок, що містить капсульні полісахариди серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е,
ОМ, 14, 18С, 194А, 19БЕ, 22Е, 23БЕ і ЗЗЕ, кон'юговані з СЕМ 197.
Патент США Мо 8465749 належить до способу одержання кон'югованої вакцини шляхом взаємодії полісахариду з СОАР і взаємодії білка з гідразином або дигідразидом адипінової кислоти в певному діапазоні рн.
У патенті США Мо 8557250 В2 розкритий спосіб, що включає контактування суміші, що складається з множини ціанат-активованих полісахаридів з різною імуногенністю, щонайменше з одним гідразид-активованим білком.
У патентах США Мо 8808708, 7955605 і в патенті США Мо 8603484 описана 13-валентна імуногенна композиція, що складається із кон'югатів полісахарид-білок із серотипами 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7РЕ, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ і 23БЕ, і білка-носія СЕМ 97.
У патентній публікації США Ме 2009/0017059 А1 розкрита імуногенна композиція, у якій серотипи 19А і 19Е кон'юговані з різними бактеріальними анатоксинами, включаючи правцевий анатоксин, дифтерійний анатоксин, коклюшний анатоксин, бактеріальні цитолізини і/або пневмолізин.
У патентній публікації США Мо 2010/0074922 А1 розкрита імуногенна композиція, що містить 10 або більше серотипів, у якій капсульний сахарид серотипу 19 кон'югований з ОТ, капсульний сахарид серотипу 18С кон'югований із правцевим анатоксином і капсульні сахариди серотипів 1, 4, 5, 6В, 7Е, 9М, 14 і 23Е кон'юговані з білком 0, виділеним з Наеторнпійсиз5 іп'їшепгавє.
У патентній публікації США Мо 2010/0239604 описана імуногенна композиція, що включає полівалентні кон'югати капсульного сахариду 5.рпеитопіае серотипів 19А і 19Е, при цьому серотип 19А кон'югований з першим бактеріальним анатоксином і 19Е кон'югований із другим бактеріальним анатоксином і капсульні сахариди 5.рпеитопіае серотипів 2-9 кон'юговані з білком 0.
У патентній публікації США Мо 2012/321658 А1 розкрита імуногенна композиція, у якій серотипи 1, 3, 19А і 19Е пов'язані з білюком-носієм (носіями) або прямо, або опосередковано за допомогою хімічної реакції, відмінної від відновного амінування, і один або більше інших сахаридів вибрані із другої групи, що складається із серотипів 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18С і 23Б, бо які пов'язані з білком-носієм (носіями) за допомогою відновного амінування.
У патенті ІМ 140/ОЕЇ /2011 розглянута вакцина 5.рпештопіає, що містить або (а) 7 або більше, або (Б) 10 або більше полісахаридів з різних серотипів, кон'юЮгованих щонайменше з 2 або з більшою кількістю білків-носіїв, вибраних із групи, що включає ОТ, дифтерійний анатоксин,
САМ!9; і правцевий анатоксин.
У публікації МО Мо 2013/191459 АТ розкрита кон'югована 15-валентна композиція, що містить різні серотипи 5.рпеитопіає, отримані з капсульного полісахариду серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ і 23Е, кон'югованого з СКМ 97.
У публікації М/О Мо 2014/092377 А1 розкрита 13-валентна композиція, у якій 12 серотипів вибрано з 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Р, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ і 23Е, і серотип, що залишився, 12 або 9М кон'югований з СЕМ 97.
У публікації МО Мо 2014/092378 А1 описана імуногенна кон'югована композиція, у якій 12 серотипів вибрано з 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ і 23Е, їі один із серотипів, що залишився, 22Е або ЗЗЕ кон'югований з СЕМ 97.
У документі УМО 2016207905 А? розкрита композиція полівалентної пневмококової кон'югованої вакцини (РСУ), що містить: 1) щонайменше 12 капсульних полісахаридів, вибраних із серотипів 5. Рпеитопіає 1, 3, 4, 5, 68, 7, 9М, 9М, 14, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23Е ї ЗЗЕ, активованих за допомогою СОАР і кон'югованих з білком-носієм СКМ197, і 2) фармацевтично прийнятний носій, при цьому композиція не містить капсульний полісахарид із серотипу бА.
В опублікованій заявці на китайський патент СМ 101590224 описана 14-валентна пневмококова полісахаридно-білкова кон'югована вакцина, що містить серотипи 1, 2, 4, 5, бА, 6В, 7РЕ, 9М, 9М, 14, 18С, 194А, 19БЕ і 23Е, кон'юговані з СЕМ 197.
В опублікованій заявці на китайський патент СМ 103623401 розкрита композиція 14- полівалентного пневмококового капсульного полісахаридно-білкового кон'югату, у якій зазначені 14 різних серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 6В, 9М, 14, 18С, 194А, 19Е, 22Е, 23БЕ і ЗЗЕ кон'юговані з СКМ 97.
В опублікованій заявці на китайський патент СМ 103656632 розкрита полівалентна композиція пневмококового капсульного полісахариду, що містить серотип 6А, і щонайменше один додатковий серотип, вибраний із групи, що складається 1, 2, 3, 4, 5, 68, 7Р, 8, 9М, 10А, 11А, 12, 14, 158, 17, 18С, 19А, 19Е, 20, 22Е, 23БЕ і ЗЗЕ, кон'югований з СКМ 97.
В опублікованій заявці на китайський патент СМ 103656631 розглянута полівалентна
Зо композиція пневмококового капсульного полісахаридно-білкового кон'югату і спосіб її одержання. Кон'юговану композицію одержують із капсульних полісахаридів пневмокока 24 різних серотипів і білка-носія шляхом ковалентного зв'язку, при цьому 24 різних серотипи 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 158, 17Е, 18С, 19А, 19Е, 20, 22Е, 23Е і ЗЕ кон'юговані з СЕМ"97.
В опублікованій заявці на китайський патент СМ 104069488 розкриті полівалентні пневмококові капсульні полісахариди 14 різних серотипів і білок-носій, при цьому 14 серотипів включають кон'юговані з СКМ!і97 серотипи 1, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е і
ЗЗЕ.
Автори Ребогапегзаї!. (1996, том 21, випуск 1, сторінки 17-22) описують значну гомологію Рзад і фімбріальних білків адгезії. Імунізаця мишей СВА/Санму ХІЮ шляхом введення РзаА з використанням або повного ад'юванту Фрейнда, або повного ад'юванту ТіегМах"М створює потужний захист мишей від гетерологічного внутрішньовенного зараження пневмококовим штамом УМО2 3-го типу в дозах, що перевищують І О5о до 45 раз.
Автори Міуаї)ї Е.М. егаІ. (2001, Массіпе, 20 (5-6): 805-12) описують 5.рпеитопіає як один з найбільш важливих патогенів людини. Автори сконструювали вектори ДНК-вакцини, що містять або повнорозмірний ген РвхтаА, або усічений ген Р5рА. Обидві конструкції проявляють транзиторну експресію антигенів у клітинах хребетних і індуковану виражену реакцію антитіл на пневмококові антигени в мишей ВАЇ В/с після внутрішньом'язового введення.
Автори УМУцогітааєга!. (2001, Те Раеєаіаїйгіс Іптесіви5 Різеазе доигпаї, том 20 (3), стор. 272- 277), проводили дослідження за участю здорових дітей раннього віку з метою оцінки переносимості і імуногенності 11-валентної пневмококової кон'югованої вакцини, у якій як носії використовували і ТТ, і ОТ.
Автори СаїсНаїїап еї аї. (2001, 171н Аппиа! Мееїіпуд ої Ше Єиг. 5ос. Раєад. Іпї. Сів. (ЕБРІЮ), стендове повідомлення Мо 4, Р1А, стендова сесія 1, Стамбул, Туреччина) приводять результати опсонофагоцитарного аналізу (ОРА) у дітей після введення 11-валентної вакцини, без прояву реакції антитіл на серотип З на рівні, який можна порівняти з реакціями на інші досліджувані серотипи.
Автори Апаегзоп еї аї. (2003, Массіпе, 21 (13-14): 1554-9) описують порівняльне дослідження чотиривалентних кон'югованих вакцин з кожним з полісахаридних типів 6бА, 14, 19Е і 23Е окремо, 60 у комбінації із правцевим анатоксином або дифтерійним СЕМ"97, або із сумішшю з половини доз полісахаридних типів бА, 14, 192 ї 23Е окремо, у комбінації із правцевим анатоксином і дифтерійним СЕМ 97.
Автори МигкКаєї аїЇ. (2004, Реа. Іпї. ОівуУ.,, 23: 1008-1014) проводили дослідження імуногенності і безпеки 11-валентної вакцини, кон'югованої із пневмококовим білком 0, при цьому в серотипі З не виявлено примувального ефекту у випадку введення дітям раннього віку, які одержали три дози вакцини з наступною бустерною дозою або такої ж вакцини, або пневмококової полісахаридної вакцини.
У зазначених вище посиланнях розкриті, поряд з іншими композиціями, способами тощо полівалентні пневмококові вакцини, що містять полісахариди з одного або більше серотипів, а також кон'югування цих полісахаридів з білками-носіями, такими як СКМ':97, білок О, ОТ і тт.
Враховуючи, що в різних регіонах превалюють різні серотипи, існує потреба в додаткових полівалентних пневмококових вакцинах, що містять нові кон'югати полісахаридів із серотипів з поліпшеною імунною реакцією, а також у простому і ефективному способі їх виробництва.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини і зазначена композиція містить два або більше капсульних пневмококових полісахариди із серотипів, і кожний з них окремо кон'югований із пневмококовим поверхневим білком адгезії А (РзаА) або з комбінацією РзаА і СЕМ':97 як білками-носіями.
В одному варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, яка являє собою композицію 10-валентної, 14-валентної, 15-валентної, 17-валентної, 18- валентної, 19-валентної, 20-валентної, 22-валентної, 23-валентної, 24-валентної або 25- валентної пневмококової вакцини.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди з кожного із серотипів, вибраних із пневмококових серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16РЕ, 17Е, 18С, 19Р, 194А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23, 248, 24, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди з кожного із серотипів, вибраних із пневмококових серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17РЕ, 18С,
Зо 19, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, З35Е, 38, 39 ї 45, які кон'юговані із пневмококовим поверхневим білком А адгезії (РзаА) як білком-носієм.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів, вибраних з 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7РЕ, 8, 9М,
ОМ, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Р, 17, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24РБ, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45, які кон'юговані із пневмококовим поверхневим білком адгезії А (РзаА) або з комбінацією РзаА і СЕМ 97 як білками-носіями.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів, вибраних з 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7РЕ, 8, 9М,
ОМ, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16, 17Е, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24РЕ, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45, при цьому щонайменше З пневмококових полісахариди кон'юговані із пневмококовим поверхневим білком А адгезії (Рзад).
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів З, бА, 6В, кон'юговані із пневмококовим поверхневим білком А адгезії (РзаА).
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить щонайменше 10 пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Р, 17Е, 18С, 19БЕ, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Р, 31, ЗЕ, 34, 358, З5Е, 38, 39 ії 45, і білки-носії включають РхаА або комбінацію РзаА і СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить щонайменше 14 пневмококових полісахаридних кон'югатів.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить щонайменше 17 пневмококових полісахаридних кон'югатів.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить щонайменше 19 пневмококових полісахаридних кон'югатів.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить щонайменше 20 пневмококових полісахаридних кон'югатів.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить щонайменше 22 пневмококових полісахаридних кон'югатів.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить щонайменше 24 пневмококових полісахаридних кон'югатів.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить білок-носій і пневмококові полісахариди із двох або більше серотипів, при цьому серотипи вибрані із серотипів 3, 5, бА, 68, 9М і 18С, і білком-носієм є РзаА.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить білок-носій і пневмококові полісахариди із двох або більше серотипів, при цьому серотипи вибрано з 1, 3, 4, 5, бА, 6В, 7, 9М, 14, 18С, 19БЕ, 19А і 22Е, і білком-носієм є РзаА.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить білок-носій і пневмококові полісахариди із двох або більше серотипів, при цьому серотипи вибрано з 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19Е, 194А, 22Е, 23БЕ,
ЗЗЕ, 34, 35, 38 і 45, і білком-носієм є РзаА.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить білок-носій і пневмококові полісахариди з одного або більше серотипів, при цьому серотипи являють собою 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17Е, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248В, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, З5Е, 38, 391 45, і білок-носій представляє РзаА.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить білок-носій і пневмококові полісахариди з одного або більше серотипів, при цьому кожний пневмококовий полісахарид окремо кон'югований з РзаА або комбінацією РзхаА і СЕМ 197.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить щонайменше шість пневмококових полісахаридів, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА, і один або більше пневмококових полісахаридів, кожний з яких окремо кон'югований з СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА, і щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, кожний з яких окремо кон'югований з
САМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 14-валентної пневмококової
Зо вакцини, що містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА, і щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, кожний з яких окремо кон'югований з СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 17-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди щонайменше з п'яти серотипів, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА, і пневмококові полісахариди щонайменше з п'яти серотипів, кожний з яких окремо кон'югований З СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 20-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди щонайменше з п'яти серотипів, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА, і пневмококові полісахариди щонайменше з п'яти серотипів, кожний з яких окремо кон'югований З СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 22-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди щонайменше з п'яти серотипів, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА, і пневмококові полісахариди щонайменше з п'яти серотипів, кожний з яких окремо кон'югований З СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 24-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди щонайменше з п'яти серотипів, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА, і пневмококові полісахариди щонайменше з п'яти серотипів, кожний з яких окремо кон'югований З СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 14-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е ї ЗЗ3Е, при цьому щонайменше серотипи З і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 194А, 19Е, 22Е, 23Е їі ЗЗЕ кон'югований з СКМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 14-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е ї ЗЗ3Е, при цьому щонайменше серотипи З і бА кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 194А, 19Е, 22РЕ, 23Е і З3ЗЕ кон'югований з СЕМ 197.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 15-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е їі ЗЗЕ, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один 60 або більше серотипів з 1, 4, 5, 7Р, 9М, 14, 18С, 19А, 19Р, 22Е, 23Е і ЗЗЕ кон'югований з СКМ 197.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 17-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23ЗЕ, ЗЗЕ їі 358, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з
РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23БЕ, ЗЗЕ і 358 кон'югований з СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 20-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 68, кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Р, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45 кон'югований з СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 22-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 10А, 12, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38 кон'югований з СЕМ 197.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 22-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, при цьому серотипи 1, 3, 6, 10, 12Е, 15А 158, 22Е, 34, 358 і 38 кон'юговані з РзаА, і серотипи 14, 5, 6В, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 23Е і
ЗЗЕ кон'юговані з СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 24-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 8, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16Е, 18С, 19А, 19Б, 22, 23, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Р, 8, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16, 18С, 19А, 19Е, 22РЕ, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38 кон'югований з СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 24-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7РЕ, 8, 9В, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16Е 18С, 19А, 19Р, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 35В і 38, при цьому серотипи 1, 3, бА, 8, 10А, 12Е, 15А 158, 16Е 22, 34, 35 і 38 кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 14, 5,
Ко) 6В, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19РЕ, 23Е і З33Е кон'югований з СЕМ 97.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, отриманої у вигляді стандартної лікарської форми.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, отриманої у вигляді стандартної лікарської форми, при цьому стандартна лікарська форма містить від приблизно 0,1 мкг до приблизно 50 мкг кожного полісахариду, від приблизно 0,1 мкг до приблизно 10 мкг або від приблизно 1 мкг до приблизно 5 мкг кожного полісахариду, при цьому кожний полісахарид окремо кон'югований з білком-носієм, і кількість білка-носія становить від приблизно 1,5 мкг до приблизно 5 мкг.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить фармацевтично прийнятні речовини, такі як розріджувач, буфер, консервант, стабілізатор, ад'ювант і/або ліофілізувальний ексципієнт.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, отриманої у вигляді стандартної лікарської форми, яка поставляється як флакон з одиничною дозою, флакон з декількома дозами або попередньо заповнений шприц.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини у вигляді разової дози 0,5 мл, і зазначена разова доза містить: один або більше пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 до 4,4 мкг; РзаА у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 10 мкг, кон'юЮюгований з кожним з одного або більше пневмококових полісахаридів;
СВАМ97 у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 10 мкг, кон'югований з кожним з одного або більше пневмококових полісахаридів; ад'ювант фосфат алюмінію в кількості від приблизно 0,2 мг до приблизно 1 мг; і ексципієнт.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 13-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7РЕ, 9М, 14, 18С, 19А, 19Б, 22Е ї ЗЗЕ, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА або з комбінацією РзхаА і СКМ 97, при цьому доза композиції пневмококової вакцини становить приблизно 0,5 мл, і композиція отримана у вигляді стерильної рідини, що містить кожний полісахарид у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА і СКМ 97 у кількості від приблизно 25 мкг до приблизно 30 мкг, хлорид натрію і І -гістидиновий буфер, і елементарний алюміній у кількості приблизно 0,125 мг у вигляді приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 14-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23ЗЕ і ЗЗЕ, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА або з комбінацією РзаА і СКМ 97, при цьому доза композиції пневмококової вакцини становить приблизно 0,5 мл, і композиція отримана у вигляді стерильної рідини, що містить кожний полісахарид у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА і СКМ 97 у кількості від приблизно 30 мкг до приблизно 35 мкг, хлорид натрію і І -гістидиновий буфер, і елементарний алюміній у кількості приблизно 0,125 мг у вигляді приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 14-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23БЕ їі ЗЗЕ, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА або комбінацією РзаА і СКМ"97, при цьому доза композиції пневмококової вакцини становить приблизно 0,5 мл, і композиція отримана у вигляді стерильної рідини, що містить від приблизно 2,2 до 4,4 мкг кожного полісахариду, від приблизно 30 мкг до приблизно 35 мкг РзаА і СЕМ':97, хлорид натрію і 1- гістидиновий буфер, і елементарний алюміній у кількості приблизно 0,125 мг у вигляді приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 15-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19РЕ, 22Е, 23БЕ їі ЗЗР, у якій щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше серотипів з 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19РЕ, 22Е, 23Е і ЗЗЕ кон'югований з СКМ 97, при цьому доза композиції пневмококової вакцини становить приблизно 0,5 мл, і композиція отримана у вигляді стерильної рідини, що містить від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг кожного полісахариду, від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг РзаА, від приблизно 2 0 мкг до приблизно 40 мкг СЕКМ!97, хлорид натрію і І-гістидиновий буфер, і елементарний алюміній у кількості приблизно 0,125 мг у вигляді приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 17-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23ЗЕ, ЗЗЕ їі 358, у якій щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше серотипів з 1, 4, 5, 7, 9М, 12, 14, 18С, 19А, 19, 22Е, 23Е, ЗЗЕ і 358
Зо кон'юговані з СКМ!І97, при цьому доза композиції пневмококової вакцини становить приблизно 0,5 мл, і композиція отримана у вигляді стерильної рідини, що містить від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг кожного полісахариду, від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг РзаА, від приблизно 20 мкг до приблизно 40 мкг СКМ197, хлорид натрію і І-гістидиновий буфер, і елементарний алюміній у кількості приблизно 0,125 мг у вигляді приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 20-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 35В і 45, у якій щонайменше серотипи 3,6Аі6в кон'юговані з РзаА, і один або більше серотипів з 1, 4, 5, 7Е, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19Е, 22РЕ, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45 кон'юговані з СКМ:97, при цьому доза композиції пневмококової вакцини становить приблизно 0,5 мл, і композиція отримана у вигляді стерильної рідини, що містить від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг кожного полісахариду, від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг РзаА, від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг СКМ!:97, хлорид натрію і 1 - гістидиновий буфер, і елементарний алюміній у кількості приблизно 0,125 мг у вигляді приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 22-валентноої пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23ЗЕ, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, в якої щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Р, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С,
БО 19А, 19, 22, 23Е, ЗЗР, 34, 358 і 38 кон'юговані з СКМ:97, при цьому доза композиції пневмококової вакцини становить приблизно 0,5 мл, і композиція отримана у вигляді стерильної рідини, що містить від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг кожного з полісахаридів, від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг РзаА, від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг СКМ 97, хлорид натрію і І -гістидиновий буфер, і елементарний алюміній у кількості приблизно 0,125 мг у вигляді приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 22-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19БР, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, в якої серотипи 1, 3, 6, 10, 12Е, 15А 158, 22Е, 34, 358, 38 кон'юговані з РзаА, і серотипи 14, 5, 6В, 7, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 23БЕ їі ЗЗ3Е бо кон'юговані з СКМ!І97, при цьому доза композиції пневмококової вакцини становить приблизно
0,5 мл, і композиція отримана у вигляді стерильної рідини, що містить від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг кожного полісахариду, від приблизно 20 мкг до приблизно 40 мкг РзаА, від приблизно 20 мкг до приблизно 40 мкг СКМ':в7, хлорид натрію і І-гістидиновий буфер, і елементарний алюміній у кількості приблизно 0,125 мг у вигляді приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до 24-валентної пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7РЕ, 8, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16Р, 18С, 19А, 19РЕ, 22РЕ, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, у якій щонайменше серотипи
З, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів з 1, 4, 5, 7Р, 8, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16Р, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23, ЗЗР, 34, 358 і 38 кон'юговані з СЕМі97? при цьому доза композиції пневмококової вакцини становить приблизно 0,5 мл, і композиція отримана у вигляді стерильної рідини, що містить від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг кожного полісахариду, від приблизно 5 мкг до приблизно 2 0 мкг РзаА, від приблизно 2 0 мкг до приблизно 5 0 мкг
СМ197, хлорид натрію і І-гістидиновий буфер, і елементарний алюміній у кількості приблизно 0,125 мг у вигляді приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
Фігура 1: хроматограма ексклюзійної ВЕРХ показує кінетику реакції кон'югування серотипу 7Е (А), серотипу 14 (В), серотипу 19Е (С), серотипу З (0), серотипу б6А (Е) і серотипу 68 (Б).
Фігура 2: хроматограма ексклюзійної ВЕРХ показує кінетику реакції кон'югування серотипу 5 (А), серотипу 9М (В), серотипу 18С (С), серотипу З (0), серотипу бА (Е) і серотипу 68 (Б).
Фігура 3: Імунна відповідь на різні серотипи в кроликів, імунізованих з композицією за даним винаходом, як описано в прикладі 3.
Фігура 4: Імунна відповідь на різні серотипи в кроликів, імунізованих вакциною Ргемпаг 13).
Фігура 5: Імунна відповідь на різні серотипи в кроликів, імунізованих іншою композицією даного винаходу, описаної в прикладі 4.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
В одному варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди, у якій один або більше пневмококових полісахаридів являють собою нативні пневмококові полісахариди.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди, у якій один або більше пневмококових полісахаридів фрагментовані, і середня молекулярна маса кожного із фрагментованих пневмококових полісахаридів менша ніж у нативного пневмококового полісахариду.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди, у якій кожний із пневмококових полісахаридів перед кон'югуванням з білком-носієм активований за допомогою 1-ціано-4-диметиламіно-піридинію тетрафторборату (СОАР) з утворенням ефіру ціанової кислоти.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди, у якій один або більше пневмококових полісахаридів приєднані до аміногрупи білка-носія прямо або приєднані до аміногрупи за допомогою спейсеру.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди, у якому спейсером є цистамін, цистеамін, гександіамін, дигідразид адипінової кислоти (АСН), ЕВАС або ЕОС (1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід).
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди з одного або більше серотипів і білок-носій, при цьому білок-носій Рзад являє собою модифікований РхаА і не містить гідрофобний М-кінцевий лідерний пептид дикого типу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди з одного або більше серотипів і білок-носій, при цьому білок-носій РзаА містить 290 амінокислот.
Даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить два або більше серотипів капсульних пневмококових полісахаридів, кожний з яких окремо кон'югований з білком-носієм, і в даному винаході це називається кон'югатами полісахарид-білок і/або кон'югатами. Якщо ці кон'югати включені в композицію пневмококової вакцини за винаходом, пневмококова вакцина є полівалентною вакциною з кон'югатом пневмококовий полісахарид- білок (також називаної у винаході полівалентною кон'югованою вакциною, кон'югованою вакциною і/або полісахарид-білковою кон'югованою вакциною). На додаток до полівалентної кон'югованої вакцини, даний винахід належить до способу одержання і/або введення такої бо вакцини пацієнтові.
У деяких варіантах здійснення композиція пневмококової вакцини є полівалентною імуногенною композицією, що містить один або більше кон'югатів. Наприклад, кон'югати можуть включати два або більше пневмококових полісахаридів, і кожний із пневмококових полісахаридів вибраний із пневмококових полісахаридів, що належать до серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16, 17Е, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23ЗЕ, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45.
У деяких варіантах здійснення композиція пневмококової вакцини є полівалентною і включає п'ять пневмококових полісахаридів (5-валентна), десять пневмококових полісахаридів (10- валентна), одинадцять пневмококових полісахаридів (11-валентна), дванадцять пневмококових полісахаридів (12-валентна), тринадцять пневмококових полісахаридів (13-валентна), чотирнадцять пневмококових полісахаридів (14-валентна), п'ятнадцять пневмококових полісахаридів (15-валентна), шістнадцять пневмококових полісахаридів (16-валентна), сімнадцять пневмококових полісахаридів (17-валентна), вісімнадцять пневмококових полісахаридів (18-валентна), дев'ятнадцять пневмококових полісахаридів (19-валентна), двадцять пневмококових полісахаридів (20-валентна), двадцять один пневмококовий полісахарид (21-валентна), двадцять два пневмококові полісахариди (22-валентна), двадцять три пневмококові полісахариди (23-валентна), двадцять чотири пневмококові полісахариди (24- валентна), двадцять п'ять пневмококових полісахаридів (25-валентна), двадцять шість пневмококових полісахаридів (26-валентна), двадцять сім пневмококових полісахаридів (27- валентна), двадцять вісім пневмококових полісахаридів (28-валентна), двадцять дев'ять пневмококових полісахаридів (29-валентна) або тридцять пневмококових полісахаридів (30- валентна). В інших варіантах здійснення композиція пневмококової вакцини являє собою композицію 10-валентної, 14-валентної, 15-валентної, 17-валентної, 18-валентної, 19-валентної, 20-валентної, 22-валентної, 23-валентної, 24-валентної або 25-валентної пневмококової вакцини.
Неочікувано виявлено, що композиції полівалентних пневмококових кон'югованих вакцин згідно із даним винаходом дають поліпшену імунну відповідь у порівнянні з полівалентними пневмококовими вакцинами, що містять пневмококові полісахариди, не кон'юговані з білками- носіями. Більш конкретно, композиції полівалентних пневмококових кон'югованих вакцин за даним винаходом, на диво, виявилися найбільш ефективними, коли пневмококові полісахариди з одного або більше серотипів бігеріососси5 рпвитопіає були кон'юговані з РзаА і/або СКМ 97.
Білки-носії являють собою нетоксичні і не реактогенні білки, які можуть бути отримані в достатній кількості і з достатнім ступенем чистоти. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової кон'югованої вакцини, що містить один або більше білків - носіїв, кон'юЮгованих з одним або декількома полісахаридами 5.рпештопіає (які в даному винаході називаються "пневмококовим полісахаридом"). Шляхом кон'югування пневмококового полісахариду з білюком-носієм збільшується імуногенність цього пневмококового полісахариду в порівнянні з некон'югованим пневмококовим полісахаридом. Підходящі для даного винаходу білки-носії повинні бути придатні для стандартних методик кон'югування.
Білок СКМ!97 являє собою варіант дифтерійного токсину і є нетоксичним для використання у вакцинах. Можна виділяти СКМі97 з культури штаму С7 (8197) Согуперасієгішт аїірпіпегіає, вирощеної в середовищі на основі казамінокислот і дріжджового екстракту. Можна одержувати
САМ!І7С допомогою рекомбінантної технології відповідно до способів, описаних в патенті США
Мо 5614382. Як альтернатива, СЕМ:і5»7 можуть бути отримані рекомбінантно відповідно до відомих у літературі способів, або відповідно до способів, описаних в опублікованій заявці РСТ
МО 2016/079755. Можна виконувати очищення СКМ!197 шляхом ультрафільтрації, преципітації сульфатом амонію, іонообмінної хроматографії або іншими способами, добре відомими в даній галузі.
У деяких варіантах здійснення пневмококові полісахариди згідно із даним винаходом кон'юговані з одним або декількома білками-носіями. Наприклад, кожний окремо пневмококовий полісахарид кон'югований з білком-носієм. В інших варіантах здійснення пневмококовий полісахарид, у кількості більше одного, кон'югований з білком-носієм. Наприклад, два пневмококові полісахариди, три пневмококові полісахариди, чотири пневмококові полісахариди, п'ять пневмококових полісахаридів, шість пневмококових полісахаридів, сім пневмококових полісахаридів, вісім пневмококових полісахаридів, дев'ять пневмококових полісахаридів або десять пневмококових полісахаридів кон'юговані з білком-носієм. У деяких варіантах здійснення пневмококовий полісахарид кон'югований більш ніж з одним білком-носієм. Наприклад, пневмококовий полісахарид кон'югований з одним білком-носієм, двома білками-носіями, трьома білками-носіями і/або чотирма білками-носіями.
У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій являє собою РзаА. У додаткових варіантах здійснення використовується комбінація білків-носіїв, яка включає два або більше білків-носіїв, таких як РзаА і СЕМ:і9о7, кожний з яких окремо кон'югований з кожним із пневмококових полісахаридів. В інших варіантах здійснення білком-носієм є два білки-носія, що включають РзаА і СЕМ 97.
У деяких варіантах здійснення білок-носій вибраний з одного або більше наступних білків- носіїв: Р5аА, СЕМ':»о7, інактивовані бактеріальні токсини, такі як правцевий анатоксин, коклюшний анатоксин, холерний анатоксин, екзотоксин А із синьогнійної палички, бактеріальні білки зовнішньої мембрани, такі як білюоювий комплекс зовнішньої мембрани (ОМРС), порини, трансферин-зв'язувальні білки, пневмолізин, Р5рА, пептидаза С5а зі стрептокока групи А або групи В, або білок Ю з Наеторпіїи5 іпПшеплає, овальбумін, гемоціанін, (гемоціанін лімфи равлика КІН), бичачий сироватковий альбумін (БСА) і очищений білковий дериват туберкуліну (РРО).
Крім того, один або більше кон'югатів може включати нативні білки-носії (наприклад, дикого типу), і/або один або більше кон'югатів може включати білки-носії, модифіковані з їх нативної форми в ненативну форму (наприклад, білки, позбавлені однієї або декількох амінокислот генно-інженерним способом). У деяких варіантах здійснення білки-носії можна конструювати з видаленням одного або більше білкових доменів, таких як лідерний пептид, або з видаленням інших доменів, які можуть мати небажані для кон'югатів згідно із даним винаходом властивості.
Наприклад, Рад може являти собою білок-носій з 290 амінокислот, сконструйований з відсутністю гідрофобного М-кінцевого лідерного пептиду, що має індекс гідропатії 2,052.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до вакцинної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Р, 17Р, 18С, 19Е, 19А, 20А, 20В, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Н, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45. Кожний з вибраних пневмококових полісахаридів окремо кон'югований з білком-носієм РзаА, або перша частина з вибраних пневмококових полісахаридів кон'югована з РзаА, і друга частина з вибраних пневмококових полісахаридів кон'югована з СКМ 97. У будь- якому із цих варіантів здійснення вакцинна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-
Зо білок являє собою імуногенну полівалентну композицію 3 кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, таку як 10-валентна, 13-валентна, 14-валентна, 15-валентна, 17-валентна, 18-валентна, 19-валентна, 20-валентна, 22-валентна, 23-валентна, 24-валентна або 25- валентна імуногенна полівалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до вакцинної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Р, 17Р, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45. Кожний з вибраних пневмококових полісахаридів окремо кон'югований з білком-носієм РзаА. В інших варіантах здійснення перша частина з вибраних пневмококових полісахаридів кон'югована з РзаА, і друга частина з вибраних пневмококових полісахаридів кон'югована з СЕМ':іо;7. У будь-якому із цих варіантів здійснення вакцинна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок являє собою імуногенну полівалентну композицію з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, таку як 10-валентна, 13-валентна, 14-валентна, 15-валентна, 17-валентна, 18-валентна, 19-валентна, 20-валентна, 22-валентна, 23-валентна, 24-валентна або 25-валентна імуногенна полівалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
Ще в одному варіанті здійснення даний винахід належить до вакцинної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С,
БО 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17Е, 18С, 19БЕ, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 2ЗЕ, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45. У цих варіантах здійснення щонайменше три з вибраних пневмококових полісахаридів окремо кон'юговані з білком-носієм РзаА, і кожний з додаткових пневмококових полісахаридів окремо кон'югований з білком-носієм СКМ:97. У будь- якому із цих варіантів здійснення вакцинна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид- білок являє собою імуногенну полівалентну композицію 3 кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, таку як 10-валентна, 13-валентна, 14-валентна, 15-валентна, 17-валентна, 18-валентна, 19-валентна, 20-валентна, 22-валентна, 23-валентна, 24-валентна або 25- валентна імуногенна полівалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
Ще в одному варіанті здійснення даний винахід належить до вакцинної композиції з 60 кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди
(наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17Е, 18С, 19БЕ, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 2ЗЕ, 248, 24НЕ, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45. У цих варіантах здійснення щонайменше перші п'ять із вибраних пневмококових полісахаридів, кожний окремо, кон'юговані з білком-носієм
РзаА, і щонайменше другі п'ять полісахаридів, кожний окремо, кон'юговані з білком-носієм
САМ!97. Перші п'ять із вибраних пневмококових полісахаридів вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17Е, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗР, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, і другі п'ять полісахаридів вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12, 14, 15А, 158, 15С, 16РЕ, 17Е, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Р, 31, ЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45. В інших варіантах здійснення перша частина з вибраних пневмококових полісахаридів кон'югована з
РзаА, і друга частина з вибраних пневмококових полісахаридів кон'югована з СЕМ:97. У будь- якому із цих варіантів здійснення вакцинна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид- білок являє собою імуногенну полівалентну композицію 3 кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, таку як 10-валентна, 14-валентна, 15-валентна, 17-валентна, 18-валентна, 19-валентна, 20-валентна, 22-валентна, 23-валентна, 24-валентна або 25-валентна імуногенна полівалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
Ще в одному варіанті здійснення даний винахід належить до композиції 14-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить щонайменше три пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17РЕ, 18С, 19, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45, які кон'юговані з РхаА. Крім того, композиція 14-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок додатково містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7, 8, 9М, 9М, 10А, 114А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16БЕ, 17РЕ, 18С, 19БЕ, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45, які кон'юговані з СЕМ 97.
Ще в одному варіанті здійснення даний винахід належить до композиції 15-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить щонайменше три
Зо пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17Е, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, які кон'юговані з РхаА. Крім того, композиція 15-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок додатково містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 2, З, 4, 5, бА, 68, 6С, 7РЕ, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17Е, 18С, 19БЕ, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45, які кон'юговані з СЕМ 97.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 1 7-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить щонайменше три пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 114А, 12, 14, 15А, 158, 15С, 16, 17Е, 18С, 19Р, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗР, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, які кон'юговані з РзаА. Крім того, композиція 17-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок додатково містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Р, 17Е, 18С, 19БЕ, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗР, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, які кон'юговані з СЕМ 97.
В інших варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 20-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить щонайменше три пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17РЕ, 18С, 19РЕ, 194А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗР, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, які кон'юговані з РзаА. Крім того, композиція 20-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок додатково містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 114А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Р, 17Е, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗР, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, які кон'юговані з СЕМ 597.
У додаткових варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 22-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17Е, 18С, бо 19, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, які кон'юговані з РхаА. Крім того, композиція 22-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок додатково містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12, 14, 15А, 158, 15С, 16БР, 17Е, 18С, 19БЕ, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45, які кон'юговані з СЕМ 97.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 24-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Р, 17Е, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗР, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, які кон'юговані з РзаА. Крім того, композиція 24-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок додатково містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Р, 17Е, 18С, 19БЕ, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗР, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, які кон'юговані з СЕМ 597.
Ще в одному варіанті здійснення даний винахід належить до композиції 25-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7РЕ, 8, 9М, 9М, 10А, 11, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17Р, 18С, 19, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 24В, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45, які кон'юговані з РзаА. Крім того, композиція 25-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок додатково містить щонайменше п'ять пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7, 8, 9М, 9М, 10А, 114А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17РЕ, 18С, 19БЕ, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, які кон'юговані з СЕМ 97.
В інших варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 14-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7, 9М, 14, 18С, 19А, 19, 22Е, 23Е ї З3ЗЕ. Щонайменше серотип З і серотип 6В з вибраних серотипів кон'юговані з РзаА, і кожний з одного або більше серотипів 1, 4, 5, 7Р, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ,
Ко) 22, 23Е і ЗЗЕ кон'югований з СЕМ 197.
В інших варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 14-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19, 22Е, 23Е ї З3ЗЕ. Щонайменше серотип З і серотип бА з вибраних серотипів кон'югований з РзаА, і кожний з одного або більилЛ серотипів 1, 4, 5, 7Р, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22, 23Е і ЗЗЕ кон'югований з СЕМ 97.
У додаткових варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 15-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е ї З3Е. Щонайменше серотипи 3, бА і 6В з вибраних серотипів кон'юговані з РзаА, і кожний з одного або більше серотипів 1, 4, 5, 7Р, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22, 23Е і ЗЗЕ кон'югований з СЕМ 197.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 17-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7РЕ, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19Р, 22Е, 23Е, ЗЗЕ і 358. Щонайменше серотипи 3, бА і 6В з вибраних серотипів кон'юговані з РзаА, і кожний з одного або більше серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ і 358 кон'югований з СЕМ 97.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 20-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7РЕ, 9М, 11, 12Р, 14, 158, 18С, 194А, 19БЕ, 22, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45. Щонайменше серотипи 3, бА і 6В з вибраних серотипів кон'юговані з РзаА, і кожний з одного або більше серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45 кон'югований з СЕМ 97.
В інших варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 22-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 10А, 12, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19РЕ, 22Е, 23БЕ, ЗЗЕ, 34, 358 і 38. Щонайменше серотипи 3, бА і 6В з вибраних серотипів кон'юговані з Роза, і кожний з одного або більше серотипів 1, 4, 5, 7Е, 60 ОМ, 10А, 12, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38 кон'югований з СЕМ 197.
В інших варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 22-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23Е, ЗЗР, 34, 358 і 38. Серотипи 1, 3, бА, 10А, 12Е, 15А 158, 22Е, 34, 35 і 38 з вибраних серотипів кон'юговані з РзаА, і кожний із серотипів 14, 5, 6В, 7Е, 9М, 14, 18С, 19, 19Е, 23Е і ЗЗЕ кон'югований з СЕМ 97.
В інших варіантах здійснення даний винахід належить до композиції 24-валентної вакцини з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди (наприклад, капсульні пневмококові полісахариди), вибрані із серотипів 1, З, 4, 5, бА, 68, 7Е, 8,
ОМ, 10А, 12, 14, 15А, 158, 16Р, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38. Серотипи 1, 3, бА, 8, 10А, 12Е, 15А 158, 16БЕ, 22Р, 34, 35 і 38 з вибраних серотипів кон'юговані з РзаА, і кожний із серотипів 14, 5, 6В, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Р, 23БЕ і ЗЗЕ кон'югований з СЕМ 197.
Композиції кон'югатів пневмококовий полісахарид-білок за даним винаходом додатково містять одну або декілька з наступних речовин: фармацевтично прийнятний носій, фармацевтично прийнятний розріджувач, буфер, консервант, стабілізатор, ад'ювант і/або ліофілізувальний ексципієнт. Наприклад, композиції кон'югатів пневмококовий полісахарид- білок за даним винаходом можуть містити фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах здійснення композиції кон'югатів пневмококовий полісахарид-білок за даним винаходом містять щонайменше 10 пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16РЕ, 17Е, 18С, 19Е, 19А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, ЗБЕ, 38, 39 і 45. Кожний з вибраних серотипів окремо кон'югований з РзаА або з комбінацією РзаА і СЕМ'97, і з фармацевтично прийнятним носієм.
У деяких варіантах здійснення пневмококові полісахариди, використовувані в композиціях за даним винаходом, можуть бути виділені з одного або більше мікроорганізмів (наприклад, із пневмококів) відповідно до загальноприйнятих способів. Наприклад, пневмококові полісахариди можуть бути отримані відповідно до відомих методик. Крім того, очищення пневмококових полісахаридів можна виконувати відповідно до описаного в публікації РСТ УМО 2016/174683 А1 способом.
Виділені пневмококові полісахариди можуть бути очищені відповідно до загальноприйнятих
Зо способів і можуть бути використані у своїй нативній формі. В інших варіантах здійснення виділені і очищені пневмококові полісахариди можуть бути фрагментовані для одержання одного або більше фрагментів пневмококових полісахаридів, і середня молекулярна маса кожного із фрагментів пневмококового полісахариду менша, ніж середня молекулярна маса виділених і очищених пневмококових полісахаридів.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди, і розмір молекул кожного із пневмококових полісахаридів перебуває в діапазоні від приблизно 150 кДа до 450 кДа.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить один або більше серотипів капсульних пневмококових полісахаридів, кожний з яких окремо кон'югований з білком-носієм, наприклад, у вигляді кон'югату полісахарид-білок, при цьому кожний кон'югат полісахарид-білок має молекулярну масу від приблизно 1500 кДа до приблизно 15000 кДа.
В інших варіантах здійснення виділені і очищені пневмококові полісахариди перед кон'югуванням з одним або декількома білками-носіями можуть бути активовані. Наприклад, виділені і очищені пневмококові полісахариди можуть бути активовані (наприклад, шляхом хімічної реакції) перед кон'юЮгуванням з одним або декількома білками-носіями. Кожний з активованих пневмококових полісахаридів може бути окремо кон'югований з білком-носієм, з утворенням кон'югату полісахарид-білок (наприклад, глікокон'югату). В інших варіантах здійснення один або більше із активованих пневмококових полісахаридів можуть бути кон'юговані з окремим білком-носієм, і/або активований пневмококовий полісахарид може бути кон'югований з окремим білком-носієм. Кон'югати можуть бути отримані відомими способами.
У деяких варіантах здійснення пневмококові полісахариди можуть бути активовані хімічним способом, а потім кон'юговані з білками-носіями відповідно до відомих способів, наприклад, способами, описаними в патентах США МоМо 4365170, 4673574 і 4902506. Наприклад, пневмококові полісахариди можуть бути активовані шляхом окиснення кінцевої гідроксильної групи до альдегіду за допомогою окиснювача, такого як періодат (наприклад, періодат натрію, періодат калію або періодична кислота), шляхом випадкового окисного розщеплення однієї або декількох віцинальних гідроксильних груп вуглеводів і утворення однієї або декількох реактогенних альдегідних груп.
Пневмококові полісахариди можуть бути також активовані за допомогою СОАР (1-ціано-4- диметиламіно-пирідиній тетрафторборату), з наступним кон'югуванням з одним або декількома білками-носіями, такими як Рхад, СЕМ':97, РерА або з їх комбінацією. В інших варіантах здійснення пневмококові полісахариди, активовані за допомогою СОАР для утворення ціанатного ефіру, можуть бути прямо кон'юговані з одним або декількома білками-носіями, або кон'юговані за допомогою спейсеру (наприклад, лінкеру). Спейсер може приєднуватися до аміногрупи на білку-носії. У деяких варіантах здійснення спейсером можуть бути цистамін або цистеамін, які утворюють тіольований полісахарид, здатний з'єднуватися з білком-носієм за допомогою зв'язку з малеїмід-активованим білком-носієм (наприклад, за допомогою ЗМВ5 (М- (д-малеїмідобутирилокси|Їсульфосукцинімідний ефір) або з гало-ацетильованим білком-носієм (наприклад, з використанням йодацетіміду, етил-йодацетимаду НС, 5ІАВ (М-сукцинімідил-(4- йодацетат)-амінобензоат), ЗІА (М-сукцинімідил-М-йодацетат), ЗВАР(М-сукцинімідил-3- (бромацетатамідо)пропіонат) і/або М-сукцинімідил-бромацетату. В інших варіантах здійснення ціанатний ефір приєднується за допомогою гександіаміну або дигідразиду адипінової кислоти (АСН), і аміно-дериватизований сахарид кон'югується з білком-носієм за допомогою хімічної реакції з карбодіїмідом (наприклад, ЕСАС або ЕОС) через карбоксильну групу на білку-носії.
Такі кон'югати описані в опублікованій міжнародній патентній заявці Мо МО 93/15760, опублікованій міжнародній патентній заявці Мо УМО 95/08348, опублікованій міжнародній патентній заявці Мо УМО 96/29094 і в літературі, див. Спи еї а1!., 1983, Іптесі. Іттипіу 40:245-256.
Інші підходящі способи активації і/або приєднання, призначені для використання з полісахарид-білюювими кон'югатами і вакцинними композиціями за винаходом, включають способи з використанням карбодіїмідів, гідразидів, активних складних ефірів, норборану, р- нітробензойної кислоти, М-гідроксисукциніміду, 5-МН5, ЕЮОС, Т5ТИ і інші способи, описані в опублікованій міжнародній патентній заявці УМО 98/42721. Наприклад, для кон'югування можна задіяти карбонільний лінкер, який може бути отриманий шляхом реакції вільної гідроксильної групи сахариду з СОБІ (1,1"-карбонілдіїмідазол) (див. Веїнеї! єї аї. 9. ВіоЇ. Спет. 1979, 254: 2572-4;
Неат еї аї. 9). Спгтотаїйодг. 1981, 218: 509-18) і наступної взаємодії з білком з утворенням карбаматного зв'язку. У деяких варіантах здійснення можна застосовувати відновлення аномерного кінця до первинної гідроксильної групи, необов'язково введення захисту/зняття
Зо захисту первинної гідроксильної групи, взаємодія первинної гідроксильної групи з СОЇ з утворенням СОіІ-карбаматної проміжної сполуки і приєднання СОіІ-карбаматної проміжної сполуки до аміногрупи на білку.
Наприклад, інші підходящі способи активації і/або приєднання, використовувані для вакцинних композицій з полісахаридно-білюьюовими кон'югатами за винаходом, включають наступний спосіб: сортовані за розміром пневмококові полісахариди (наприклад, приблизно 6 мл сортованих за розміром полісахаридів у концентрації приблизно 10 мг/мл) і СОАР (наприклад, приблизно 100 мг/мл в ацетонітрилі (вага/об'єм)) можна змішувати в скляній пробірці в співвідношенні приблизно 1 приблизно до 1 (наприклад, збовтуванням протягом приблизно 1 хвилини). При необхідності можна регулювати рівень рН розчину полісахариду (наприклад, до приблизно 9,25 за допомогою приблизно 0,2 М триетиламіну, зі збовтуванням протягом З хвилин при кімнатній температурі). Додатково, до активованих пневмококових полісахаридів можна повільно додавати РзхаА (наприклад, приблизно 4 мл розчину в концентрації приблизно 15 мг/мл) (наприклад, у співвідношенні приблизно 1 приблизно до 1 (полісахарид: білок-носій)). Можна регулювати рівень рН реакції (наприклад, до приблизно 9,05 за допомогою 0,2 М триметиламіну), і можна продовжувати реакцію (наприклад, шляхом збовтування протягом 5 годин при кімнатній температурі). Реакцію суміші можна пригнічувати (наприклад, шляхом додавання гліцину в надлишковій концентрації).
У деяких варіантах здійснення реакційну суміш можна піддавати діафільтрації з використанням мембрани (наприклад, мембрани 100 ДО МУУСО з відсіканням за молекулярною масою), і можна очищати способом гель-хроматографії. Після діафільтрації і очищення можна аналізувати фракції шляхом ексклюзійної хроматографії з детекцією багатокутового лазерного розсіювання (ЗЕС-МАГІ 5) і способом з використанням антрону. Після аналізу фракції, що містять кон'югати, можна поєднувати і фільтрувати в стерильних умовах (наприклад, за допомогою 0,2 мкм фільтрів).
Після кон'югування пневмококових полісахаридів з одним або декількома білками-носіями кон'югати полісахарид-білок можна піддавати очищенню різними способами (наприклад, збагачувати в плані кількості кон'югату полісахарид-білок). Ці способи включають без обмеження методики концентрації/діафільтрації, осадження/елюювання, колонкову хроматографію і глибинну фільтрацію. Наприклад, після очищення кон'югатів із цих кон'югатів можна складати композиції кон'югованих пневмококових полісахаридів і білків за винаходом, які можна застосовувати як вакцини.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу одержання кон'югату полісахарид-білок для композиції пневмококової вакцини, описаної у винаході, і зазначений спосіб додатково включає введення кон'югату пневмококовий полісахарид-білок до складу вакцинної композиції, що включає ад'ювант, буфер і ексципієнт.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу одержання кон'югату полісахарид-білок для композиції пневмококової вакцини, описаної у винаході, при цьому ад'ювант являє собою фосфат алюмінію.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу лікування пацієнта, що потребує цього, і зазначений спосіб включає введення описаної у винаході композиції пневмококової вакцини пацієнтові, що потребує цього.
У деяких варіантах здійснення пацієнт має захворювання, обумовлене вігеріососсив5 рпешйтопіає, наприклад, інвазивну пневмококову інфекцію (ІРО).
В одному варіанті здійснення пацієнтом є людина, наприклад, немовля (у віці приблизно менше 1 року), дитина раннього віку (від приблизно 12 місяців до приблизно 24 місяців), дитина молодшого дошкільного віку (від приблизно 2-х років до приблизно 5 років), дитина старшого дошкільного і молодшого шкільного віку (від приблизно 5 років до приблизно 13 років), підліток (від приблизно 13 років до приблизно 18 років), доросла людина (від приблизно 18 років до приблизно 65 років) або людина старшого віку (старше 65 років).
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу індукції імунної відповіді на капсульний полісахаридний кон'югат 5. рпейтопіає, і зазначений спосіб включає введення пацієнтові імунологічно ефективної кількості композиції пневмококової вакцини, описаної у винаході.
В одному варіанті здійснення спосіб індукції імунної відповіді на капсульний полісахаридний кон'югат 5. рпецтопіає включає введення пацієнтові описаної у винаході композиції пневмококової вакцини системним, підшкірним шляхом і/або введення в слизову оболонку.
У деяких варіантах здійснення кількість кожного кон'югату в дозі вакцинних композицій за винаходом являє собою кількість, якої досить для індукції імунопротективної відповіді, а саме,
Зо імунопротективної відповіді без значних небажаних ефектів. Кількість кожного кон'югату можна варіювати залежно від пневмококового серотипу, разом з тим, кожна доза вакцинних композицій може містити від приблизно 0,1 мкг до приблизно 50 мкг кожного із пневмококових полісахаридів, від приблизно 0,1 мкг до приблизно 10 мкг, або від приблизно 1 мкг до приблизно 5 мкг кожного із пневмококових полісахаридів, кон'югованих з кожним білком-носієм, і містити білок-носій у кількості від приблизно 1,5 мкг до приблизно 5 мкг.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до композиції пневмококової вакцини, що містить пневмококові полісахариди і білки-носії, і в такій композиції пневмококової вакцини процентне відношення білка до полісахариду (білок/ПС) становить від приблизно 0,5 до приблизно 2,0, і переважне співвідношення білок/ПсС становить від 0,7 до 1,2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до вакцинних композицій з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, які містять пневмококові полісахариди з молекулярною масою в діапазоні від приблизно 100 кДа до приблизно 400 кДа, від приблизно 125 кДа до приблизно 425 кДа, від приблизно 150 кДа до приблизно 450 кДа, від приблизно 175 кДа до приблизно 475 кДа, від приблизно 200 кДа до приблизно 500 кДа, від приблизно 250 кДа до приблизно 550 кДа або від приблизно 300 кДа до приблизно 600 кДа.
В інших варіантах здійснення даний винахід належить до вакцинних композицій з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, що містять один або більше кон'югатів полісахарид-білок, молекулярна маса яких перебуває в діапазоні від приблизно 1000 кДа до приблизно 10000 кДа, від приблизно 1500 кДа до приблизно 15000 кДа, від приблизно 2000 кДа до приблизно 20000
БО кДа, від приблизно 2500 кДа до приблизно 25000 кДа або від приблизно 3000 кДа до приблизно 30000 кДа.
Вакцинні композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок згідно із даним винаходом можуть бути виготовлені за допомогою відомих способів. Так, наприклад, можна робити вакцинні композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, наприклад, з водою або фізіологічним розчином.
Додатково, вакцинні композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок можуть додатково містити одну або декілька з наступних речовин: буфер, консервант або стабілізатор, полісорбат, ад'ювант, такий як сполуки алюмінію, наприклад, гідроксид алюмінію, фосфат алюмінію або гідроксифосфат алюмінію, і/або ліофілізувальний ексципієнт. Можна робити вибір бо щодо включення будь-якої із зазначених вище сполук у вакцинні композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок за винаходом залежно від способу і шляху введення такої композиції пацієнтові, що потребує цього, і додатково, можна виходити зі стандартної фармацевтичної практики.
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу одержання чотирнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7Р, 9М, 14, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23Е ї З3Е, при цьому щонайменше серотипи З і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22, 23Е їі З3Е кон'юговані з СЕКМ'97. Спосіб одержання чотирнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок включає наступні етапи: (а) роздільне кон'югування одного або більше із чотирнадцяти пневмококових полісахаридів (наприклад, активованих за допомогою СОАР) з імуногенним білком-носієм, таким як РзаА і/або
САМ 97, (р) діафільтрація і очищення кон'югатів за допомогою ексклюзійної хроматографії, (с) аналіз очищених фракцій способом ЗЕС-МАЇГ І 5, об'єднання фракцій, що містять кожний із чотирнадцяти кон'югатів, і стерилізація за допомогою фільтрації моновалентних кон'югованих фракцій, і (4) складання композиції із чотирнадцяти кон'югатів (у кількості кожного серотипу, наприклад, від приблизно 2,2 до 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 10 мкг, і СКМ'97 у кількості від приблизно 15 мкг до приблизно 36 мкг), ад'юванту (наприклад, фосфату алюмінію), допоміжної речовини і буфера для одержання чотирнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
У деяких варіантах здійснення чотирнадцятивалентна композиція 3 кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок може проходити фільтрацію (наприклад, в асептичних умовах).
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу одержання чотирнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, і зазначена композиція містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 7Е, 9М, 14, 18С, 194А, 19БЕ, 22Е, 23БЕ ї ЗЗЕ, при цьому щонайменше серотипи З і бА кон'юговані з РзаА, і один
Ко) або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23БЕ їі ЗЗЕ кон'юговані з СКМ 97.
Спосіб одержання чотирнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид- білок включає наступні етапи: (а) роздільне кон'югування одного або більше із чотирнадцяти пневмококових полісахаридів (наприклад, активованих за допомогою СОАР) з імуногенним білком-носієм, таким як РзаА і/або
САМ 97, (р) діафільтрація і очищення кон'югатів за допомогою ексклюзійної хроматографії, (с) аналіз очищених фракцій способом ЗЕС-МАЇГ І.5, об'єднання фракцій, що містять кожний із чотирнадцяти кон'югатів, і стерилізація за допомогою фільтрації моновалентних кон'югованих фракцій, і (4) складання композиції із чотирнадцяти кон'югатів (у кількості кожного серотипу, наприклад, від приблизно 2,2 до 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 10 мкг, і СКМ'97 у кількості від приблизно 15 мкг до приблизно 36 мкг), ад'юванту (наприклад, фосфату алюмінію), допоміжної речовини і буфера для одержання чотирнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
У деяких варіантах здійснення чотирнадцятивалентна композиція 3 кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок може проходити фільтрацію (наприклад, в асептичних умовах).
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу одержання п'ятнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е їі ЗЗЕ, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22, 23Е їі З3Е кон'юговані з СЕКМ'97. Спосіб одержання п'ятнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок включає наступні етапи: (а) роздільне кон'югування одного або більше із п'ятнадцяти пневмококових полісахаридів (наприклад, активованих за допомогою СОАР) з імуногенним білком-носієм, таким як РзаА і/або
САМ:97, (р) діафільтрація і очищення кон'югатів за допомогою ексклюзійної хроматографії,
(с) аналіз очищених фракцій способом ЗЕС-МАЇГ І.5, об'єднання фракцій, що містять кожний з п'ятнадцяти кон'югатів, і стерилізація за допомогою фільтрації моновалентних кон'югованих фракцій, і (4) складання композиції з п'ятнадцяти кон'югатів (у кількості кожного серотипу, наприклад, від приблизно 2,2 до 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, і СКМ 197 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 40 мкг), ад'юванту (наприклад, фосфату алюмінію), допоміжної речовини і буфера для одержання п'ятнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
У деяких варіантах здійснення п'ятнадцятивалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок може проходити фільтрацію (наприклад, в асептичних умовах).
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу одержання сімнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23Е, ЗЗЕ і 358, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ ї 358 кон'юговані з
САМ!:197. Спосіб одержання сімнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок включає наступні етапи: (а) роздільне кон'югування одного або більше із сімнадцяти пневмококових полісахаридів (наприклад, активованих за допомогою СОАР) з імуногенним білком-носієм, таким як РзаА і/або
САМ 97, (р) діафільтрація і очищення кон'югатів за допомогою ексклюзійної хроматографії, (с) аналіз очищених фракцій способом ЗЕС-МАЇГ І.5, об'єднання фракцій, що містять кожний із сімнадцяти кон'югатів, і стерилізація за допомогою фільтрації моновалентних кон'югованих фракцій, і (а) складання композиції із сімнадцяти кон'югатів (у кількості кожного серотипу, наприклад, від приблизно 2,2 до 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, і СКМ 197 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 40 мкг), ад'юванту (наприклад, фосфату алюмінію), допоміжної речовини і буфера для одержання сімнадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
У деяких варіантах здійснення сімнадцятивалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок може проходити фільтрацію (наприклад, в асептичних умовах).
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу одержання двадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7, 9М, 11А, 12Р, 14, 158, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з
РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е,
ЗЗР, 358 і 45 кон'юговані з СЕМ:іо7. Спосіб одержання двадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок включає наступні етапи: (а) роздільне кон'югування одного або більше із двадцяти пневмококових полісахаридів (наприклад, активованих за допомогою СОАР) з імуногенним білком-носієм, таким як РзаА і/або
СВАМв7, (р) діафільтрація і очищення кон'югатів за допомогою ексклюзійної хроматографії, (с) аналіз очищених фракцій способом ЗЕС-МАЇГ І.5, об'єднання фракцій, що містять кожний із двадцяти кон'югатів, і стерилізація за допомогою фільтрації моновалентних кон'югованих фракцій, і (4) складання композиції із двадцяти кон'югатів (у кількості кожного серотипу, наприклад, від приблизно 2,2 до 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, і СКМ 97 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг), ад'юванту (наприклад, фосфату алюмінію), допоміжної речовини і буфера для одержання двадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
У деяких варіантах здійснення двадцятивалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок може проходити фільтрацію (наприклад, в асептичних умовах).
У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до способу одержання двадцятидвох валентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яка містить один або більше пневмококових полісахаридів, вибраних із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 6В, 7Р, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, при цьому щонайменше серотипи 3, бА Її 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 10А, 12, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19, 22, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38 кон'юговані з СЕМ':97. Спосіб одержання двадцятидвох валентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок включає наступні етапи:
(а) роздільне кон'югування одного або більше із двадцяти двох пневмококових полісахаридів (наприклад, активованих за допомогою СОАР) з імуногенним білком-носієм, таким як РзаА і/або
САМ 97, (р) діафільтрація і очищення кон'югатів за допомогою ексклюзійної хроматографії, (с) аналіз очищених фракцій способом ЗЕС-МАЇГ І 5, об'єднання фракцій, що містять кожний із двадцяти двох кон'югатів, і стерилізація за допомогою фільтрації моновалентних кон'югованих фракцій, і (4) складання композиції із двадцяти двох кон'югатів (у кількості кожного серотипу, наприклад, від приблизно 2,2 до 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, і СКМ'97 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг), ад'юванту (наприклад, фосфату алюмінію), допоміжної речовини і буфера для одержання двадцятивалентної композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок.
У деяких варіантах здійснення двадцятидвох валентна композиція 3 кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок може проходити фільтрацію (наприклад, в асептичних умовах).
Композиції за даним винаходом можуть бути представлені у вигляді одиничної дози, наприклад, у флаконі з одиничною дозою, у вигляді багаторазової дози, наприклад, у флаконі з множиною доз, або у вигляді попередньо заповненого шприца. Композиції за даним винаходом можуть додатково містити один або більше консервантів, вибраних з тіомерсалу, 2- феноксіетанолу тощо, у кількості, яка може становити від приблизно 4 мг/мл до приблизно 20 мг/мл.
У деяких варіантах здійснення даний винахід також належить до імуногенної композиції (наприклад, до вакцини), наприклад, до композиції з кон'югатом пневмококовий полісахарид- білок, яку вводять у вигляді однократної дози приблизно 0,5 мл і роблять таким чином, щоб у ній містилося щонайменше наступне: пневмококові полісахариди із двох або більше серотипів у кількості від приблизно 2,2 до 4,4 мкг, від приблизно 1 мкг приблизно 10 мкг РзаА на кожний серотип, від приблизно 1 мкг до приблизно 10 мкг СЕМ'97 на кожний серотип, від приблизно 0,2 мг до приблизно 1 мг ад'юванту (наприклад, фосфату алюмінію), і одна або декілька допоміжних речовин (наприклад, хлорид натрію і/або буфер).
В інших варіантах здійснення даний винахід також належить до тринадцятивалентної імуногенної композиції (наприклад, до вакцини) у стерильній рідкій композиції, такої як тринадцятивалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яку вводять у вигляді однократної дози приблизно 0,5 мл і готують таким чином, щоб у ній містилося щонайменше наступне: пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7Р, 9М, 14, 18С, 19А, 19Б, 22Е і ЗЗЕ, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА або з комбінацією РзаА і СЕМ 97.
Додатково, композицію тринадцятивалентної вакцини можна робити у вигляді однієї або декількох доз об'ємом приблизно 0,5 мл на дозу, при цьому в кожній дозі 0,5 мл міститься кожний із тринадцяти серотипів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА і
САМ97 у кількості від приблизно 25 мкг до приблизно 30 мкг, приблизно 0,125 мг ад'юванту (наприклад, елементарного алюмінію, тобто, приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію), хлорид натрію і І-гістидиновий буфер.
У деяких варіантах здійснення даний винахід також належить до чотирнадцятивалентної імуногенної композиції (наприклад, до вакцини) у стерильній рідкій композиції, такої як чотирнадцятивалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яку вводять у вигляді однократної дози приблизно 0,5 мл і готують таким чином, щоб у ній містилося щонайменше наступне: пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7, 9М, 14, 18С, 19А, 19Р, 22Е, 23Е їі ЗЗЕ, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА або з комбінацією РзаА і
САМ 97.
У деяких варіантах здійснення даний винахід також належить до чотирнадцятивалентної імуногенної композиції (наприклад, до вакцини) у стерильній рідкій композиції, такої як чотирнадцятивалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яку вводять у вигляді однократної дози приблизно 0,5 мл і готують таким чином, щоб у ній містилося щонайменше наступне: пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Р, 22Е, 23Е їі ЗЗЕ, кожний з яких окремо кон'югований з РзаА або з комбінацією РзаА і
САМ 97.
Додатково, композицію чотирнадцятивалентної вакцини можна робити у вигляді однієї або декількох доз об'ємом приблизно 0,5 мл на дозу, при цьому в кожній дозі 0,5 мл міститься кожний із чотирнадцяти серотипів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА і
САМ97 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 35 мкг, приблизно 0,125 мг ад'юванту
(наприклад, елементарного алюмінію, тобто, приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію), хлорид натрію і І-гістидиновий буфер.
В інших варіантах здійснення даний винахід також належить до п'ятнадцятивалентної імуногенної композиції (наприклад, до вакцини) у стерильній рідкій композиції, такої як п'ятнадцятивалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яку вводять у вигляді однократної дози приблизно 0,5 мл і готують таким чином, щоб у ній містилося щонайменше наступне: пневмококові полісахариди із серотипів 1, З, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18, 19А, 19Р, 22Е, 23Е і ЗЗР, кожний з яких окремо кон'югований з СЕМ 197.
Додатково, композицію п'ятнадцятивалентної вакцини можна робити у вигляді однієї або декількох доз об'ємом приблизно 0,5 мл на дозу, при цьому в кожній дозі 0,5 мл міститься кожний з п'ятнадцяти серотипів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СКМ!97 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 40 мкг, приблизно 0,125 мг ад'юванту (наприклад, елементарного алюмінію, тобто, приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію), хлорид натрію і І -гістидиновий буфер.
У додаткових варіантах здійснення даний винахід також належить до сімнадцятивалентної імуногенної композиції (наприклад, до вакцини) у стерильній рідкій композиції, такої як сімнадцятивалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яку вводять у вигляді однократної дози приблизно 0,5 мл і готують таким чином, щоб у ній містилося щонайменше наступне: пневмококові полісахариди із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18, 19А, 19РЕ, 22Е, 23Е, ЗЗЕ і 358, кожний з яких окремо кон'югований з СЕМ 97.
Додатково, композицію сімнадцятивалентної вакцини можна робити у вигляді однієї або декількох доз об'ємом приблизно 0,5 мл на дозу, при цьому в кожній дозі 0,5 мл міститься кожний із сімнадцяти серотипів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СКМ'!97 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 40 мкг, приблизно 0,125 мг ад'юванту (наприклад, елементарного алюмінію, тобто, приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію), хлорид натрію і І -гістидиновий буфер.
У деяких варіантах здійснення даний винахід також належить до двадцятивалентної імуногенної композиції (наприклад, до вакцини) у стерильній рідкій композиції, такої як двадцятивалентна композиція з кон'юЮгатом пневмококовий полісахарид-білок, яку вводять у вигляді однократної дози приблизно 0,5 мл і готують таким чином, щоб у ній містилося щонайменше наступне: пневмококові полісахариди із серотипів 1, З 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23ЗЕ, ЗЗЕ, 358 і 45, при цьому щонайменше кожний із серотипів
З бА і 6В окремо кон'югований з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 11, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19РЕ, 22, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45, кожний окремо, кон'югований з СЕМ 97.
Додатково, композицію двадцятивалентної вакцини можна робити у вигляді однієї або декількох доз об'ємом приблизно 0,5 мл на дозу, при цьому в кожній дозі 0,5 мл міститься кожний із двадцяти серотипів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СКМ'!97 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг, приблизно 0,125 мг ад'юванту (наприклад, елементарного алюмінію, тобто, приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію), хлорид натрію і І -гістидиновий буфер.
У деяких варіантах здійснення даний винахід також належить до двадцятидвохвалентної імуногенної композиції (наприклад, до вакцини) у стерильній рідкій композиції, такої як двадцятидвохвалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яку вводять у вигляді однократної дози приблизно 0,5 мл і готують таким чином, щоб у ній містилося щонайменше наступне: пневмококові полісахариди із серотипів 1, З 4, 5, бА, 6В, 7Е, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23БЕ, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, при цьому щонайменше кожний із серотипів З бА і 6В окремо кон'югований з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19БР, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, кожний окремо, кон'югований з
САМ 97.
Додатково, композицію двадцятидвохвалентної вакцини можна робити у вигляді однієї або декількох доз об'ємом приблизно 0,5 мл на дозу, при цьому в кожній дозі 0,5 мл міститься кожний із двадцяти двох серотипів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РхаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СКМ ':97 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг, приблизно 0,125 мг ад'юванту (наприклад, елементарного алюмінію, тобто, приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію), хлорид натрію і І -гістидиновий буфер.
У деяких варіантах здійснення даний винахід також належить до двадцяти чотирьохвалентної імуногенної композиції (наприклад, до вакцини) у стерильній рідкій композиції, такої як двадцяти чотирьохвалентна композиція з кон'югатом пневмококовий полісахарид-білок, яку вводять у вигляді однократної дози приблизно 0,5 мл і готують таким бо чином, щоб у ній містилося щонайменше наступне: пневмококові полісахариди із серотипів 1, З
4, 5, бА, 6В, 7Е, 8, 9М, 10А, 12, 14, 15А, 158, 16Е, 18С, 194А, 19БЕ, 22Е, 23БЕ, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, при цьому щонайменше кожний із серотипів 3, бА і 6В окремо кон'югований з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 8, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16Р, 18С, 194А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, кожний окремо, кон'югований з СЕМ 197.
Додатково, композицію двадцяти чотирьохвалентної вакцини можна робити у вигляді однієї або декількох доз об'ємом приблизно 0,5 мл на дозу, при цьому в кожній дозі 0,5 мл міститься кожний із двадцяти чотирьох серотипів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг,
РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СКМ 97 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг, приблизно 0,125 мг ад'юванту (наприклад, елементарного алюмінію, тобто, приблизно 0,5 мг фосфату алюмінію), хлорид натрію і І -гістидиновий буфер.
Композицію за даним винаходом можна вводити пацієнтові, що потребує цього за допомогою будь-якого числа загальноприйнятих шляхів введення, застосовуваних в галузі вакцинації. Наприклад, композиції за даним винаходом можна вводити системно, наприклад, парентерально (наприклад, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньошкірно і/або внутрішньовенно), або через слизову оболонку (наприклад, перорально і/або інтраназально).
У деяких варіантах здійснення даний винахід також належить до способів індукції імунної відповіді в пацієнта, що потребує цього, на один або більше капсульних полісахаридів 5.рпеитопіає, кон'югованих з одним або декількома білками-носіями. Способи індукції імунної відповіді включають введення пацієнтові, що потребує цього, імунологічно ефективної кількості композицій, описаних у винаході.
Відповідно до способів даного винаходу, пацієнтом, для якого призначені описані у винаході композиції, є людина, наприклад, немовля (у віці приблизно менше 1 року), дитина раннього віку (від приблизно 12 місяців до приблизно 24 місяців), дитина молодшого дошкільного віку (від приблизно 2-х років до приблизно 5 років), дитина старшого дошкільного і молодшого шкільного віку (від приблизно 5 років до приблизно 13 років), підліток (від приблизно 13 років до приблизно 18 років), доросла людина (від приблизно 18 років до приблизно 65 років) або людина старшого віку (старше 65 років).
Згідно з винаходом, "ефективна кількість"? описаних композицій належить до кількості, необхідної для індукції імунної відповіді в пацієнта, якому вводять цю композицію. Імунна відповідь характеризується наявністю в організмі-хазяїні одного або більше антитіл, специфічних до антигену 5. рпетопіає, що значно зменшує ймовірність інфікування або ступінь тяжкості інфекції 5. рпетопіає під час наступного зараження.
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади наведені для ілюстрації розкриття і призначені винятково для ілюстративної мети, і не повинні вважатися обмеженням об'єму винаходу.
Приклад 1: Кон'югування окремих пневмококових полісахаридів з білком-носієм з утворенням кон'югатів полісахарид-РзаА
А) Приготування Рзад:
Виконували ПЛР-ампліфікацію гена РзаА із пневмокока серотипу 4 з вилученої гідрофобної лідерної пептидної послідовності. Послідовність гена верифікували і для підвищення експресії клонували в Е.соїї за допомогою вектора, сконструйованого авторами (рВЕбб).
Гліцеринову стокову культуру, що кодує ген РзаА, обновляли на 20 мл середовища ІВ, що містить 1 мл стокового гліцерину в конічній колбі об'ємом 150 мл. Культуру інкубували протягом приблизно 6 годин при температурі 37 "С при 200 оборотах на хвилину до кінцевої оптичної густини 3,5 ОО при ОО 600 нм. Оновлену культуру переносили віл посівної культури в конічній колбі об'ємом 5 л. Культуру вирощували протягом приблизно 10 годин при 37 "С при 200 оборотах на хвилину до кінцевої 00 З при 600 нм.
Культуру для посіву переносили асептично в 20-літровий ферментер, що містить середовища з наступних компонентів: НуРеріопе 6 г/л, дріжджовий екстракт 12 г/л, дикалій гідроортофосфат 13,5 г/л, двохосновний фосфат амонію 4 г/л, лимонна кислота 1,7 г/л,
Ма5о: 7НгО 1,2 г/л, глюкоза 4 г/л, тіаміну гідрохлорид 10 мг/л, а також мікроелементи 1 мл/л (наприклад, мікроелементи для 100 мл композиції: Ресіз 2,7 г, 7пСіІ2 0,2 г, СОСІ»-бНг2О 02 г,
Маг2МоО4:2НгО 0,2 г, Си5О: 5НгО 0,1 г, борна кислота 0,05 г, САС12-2Н2О 0,1 г, конц.,НС1 10 мл). Первісна ферментація починалася при оптичній густини 0,2 при ОО 600 нм. Показники рн підтримували на рівні 7-40,2 протягом ферментації шляхом додавання 20 95 ортофосфорної кислоти і 12,5 95 гідроксиду амонію.
При падінні рівня глюкози нижче 0,5 г/л починали періодичну ферментацію з підживленням з постійною швидкістю 3-4 г/л на годину, і протягом ферментації вміст розчиненого кисню 5500 підтримували на рівні » 20 95 з кисневим збагаченням.
Клітини вирощували у ферментері і осад клітин збирали центрифугуванням. Клітини лізували за допомогою пристрою для руйнування клітин (Рапаа). Лізат центрифугували при 10000 4д і прозорий супернатант піддавали очищенню.
Очищення РзаА проводили аналогічно процедурі, описаній авторами І агепіїв5 еї. аї, 2011 (Ргоївїп ехргеззіоп ап Ригійсайоп 78 (2011) 38). Очищення додатково оптимізували за допомогою хроматографії зі змішаним режимом (керамічний гідроксіапатит типу ГГ) після діетиламіноетилцелюлози (ДЕАЕ) для досягнення більш високої чистоти РзаА.
Аніонообмінна хроматографія: 30 мл смоли ДЕАЄЕ сефарози(зЕ) вносили в колонку
ХКІ16/20. Смолу промивали стерильною дистильованою водою в об'ємі 5 колонок, а потім 20 мМ
Тріс, 1 мМ ЕДТА, рН 8,0 (буфер, що врівноважує) в об'ємі 10 колонок. 30 мл супернатанту розводили до 100 мл буфера, що врівноважує, наносили на колонку і збирали проточну фракцію. Колонку промивали 5 об'ємами буфера, що врівноважує. РзаА елюювали за допомогою 12 об'ємів лінійного градієнта (0-100 95 буфер В). (Буфер А містить 20 мМ Трис, 1
ММ ЕДТА, рН 8,0; буфер В містить 20 мМ Трис, 1 мМ ЕДТА, 250 мМ Масі, рН 8,0). Потім виконували промивання колонки 20 мМ Трис, 1 мМ ЕДТА, 1 М масі, рН 8,0.
Хроматографія зі змішаним режимом: 25 мл керамічного гідроксіапатиту (типу ЇЇ СНТ-І) вносили в колонку. Смолу промивали об'ємами стерильної дистильованої води, а потім 10 об'ємами 20 мМ Трис, рН 6,8. Елюйовані фракції зі смоли ДЕАЕ, які показали чітку основну видиму смугу приблизно 37 кДа гарної концентрації Рза4. в 505-РАСЕ (електрофорез у поліакриламідному гелі з додецилсульфатом натрію) поєднували і наносили на смолу СНТ-І.
Проточну фракцію збирали і колонку промивали буфером, що врівноважує, в об'ємі 5 колонок.
Білок елюювали за допомогою лінійних градієнтів в об'ємі 5 колонок (15 95 В, 20 95 В, 50958 і 100 95 В). Буфер А містить 20 мМ Трис, рН 6,8, а буфер В містить 250 мМ фосфатного буфера, рн 6,8.
Усі елюйовані фракції що показують чисту смугу передбачуваного розміру РзаА, поєднували, концентрували на касеті 10 кДа МУУСО і піддавали діафільтрації проти 20 мМ фосфатного буфера, рН 7,5. Очищений білок наносили на 5О5-РАСЕ гель для оцінки чистоти.
В) Активація і кон'югування пневмококового полісахариду із серотипу З з РзаА
Полісахарид із серотипу З зі зменшеним розміром (у концентрації 5 мг/мл) і 1,5 мл СОАР
Зо (100 мг/мл в ацетонітрилі (вага/об'єм)) змішували в скляному посуді в співвідношенні 1: 0,5 (ПС:СОАР) і збовтували протягом 1 хвилини. Рівень рН розчину полісахариду доводили до 9,0 за допомогою 3,5 мл 0,2 М триетиламіну і збовтували протягом 1 хвилини при кімнатній температурі (КТ). РзаА у кількості 210 мг (14,0 мл у концентрації 15,0 мг/мл) повільно додавали до активованого полісахариду в співвідношенні 1: 0,7 (ПС: білок-носій).
Значення рН реакційної суміші доводили до приблизно 9,01 за допомогою 0,7 мл 0,22М триетиламіну, і продовжували реакцію при збовтуванні протягом 5 годин при кімнатній температурі з наступною зупинкою реакцій шляхом додавання гліцину (100 мМ) у надлишковій концентрації. Кінетику реакцій кон'югування контролювали за допомогою ексклюзійної високоефективної рідинної хроматографії (ЗЕС-НРІ С) у кожну годину реакції.
Потім реакційну суміш піддавали діафільтрації і концентрували за допомогою мембрани 100 кДа ММ/СО ТЕР. Концентрат очищали за допомогою ексклюзійної хроматографії. Фракції аналізували за допомогою 5ЕС-МАГ І 5 і способу з використанням антрону, і фракції, що містять кон'югати, поєднували і стерилізували шляхом фільтрації за допомогою 0,2 мкм фільтрів.
С) Активація і кон'югування пневмококового полісахариду із серотипу бА з РзаА
Полісахарид тип бА зі зменшеним розміром (у концентрації 14,6 мг/мл) і 400 мкл СОАР (100 мг/мл в ацетонітрилі (вага/об'єм)) змішували в скляному посуді в співвідношенні 1:1 (ПС: СОАР) і збовтували протягом 1 хвилини.
Рівень рН розчину полісахариду доводили до 9,5 за допомогою 800 мкл 0,2М триетиламіну і збовтували протягом 1 хвилини при кімнатній температурі (КТ). РзаА у кількості 40 мг (3,78 мл у концентрації 11,0 мг/мл) повільно додавали до активованого полісахариду в співвідношенні 11 (ПС: білок-носій).
Значення рН реакційної суміші доводили до приблизно 9,01 за допомогою 0,7 мл 0,2 М триетиламіну і реакцію продовжували при збовтуванні протягом 5 годин при кімнатній температурі з наступною зупинкою реакції шляхом додавання гліцину (100 мМ) у надлишковій концентрації. Кінетику реакцій кон'югування контролювали за допомогою ЗЕС-НРІ С у кожну годину реакції.
Потім реакційну суміш піддавали діафільтрації і концентрували за допомогою мембрани 100 кДа ММ/СО ТЕР. Концентрат очищали за допомогою ексклюзійної хроматографії. Фракції аналізували шляхом 5ЕС-МАЇ ІЗ і способу з використанням антрону, і фракції, що містять бо кон'югати, поєднували і стерилізували шляхом фільтрації через 0,2 мкм фільтри.
р) Активація і кон'югування пневмококового полісахариду із серотипу 6В з Рзад
Полісахарид типу 6В зі зменшеним розміром (у концентрації 14,97 мг/мл) і 4,0 мл СЮАР (100 мг/мл в ацетонітрилі (вага/об'єм)) змішували в скляному посуді в співвідношенні 1: 2 (ПС: СОАР) і збовтували протягом 1 хвилини. Рівень рН розчину полісахариду доводили до 9,1 шляхом додавання 8.0 мл 0,2М триетиламіну і збовтували протягом 1 хвилини при кімнатній температурі (КТ). РзаА у кількості 340 мг (22,66 мл у концентрації 15,0 мг/мл) повільно додавали до активованого полісахариду в співвідношенні 1: 10,7 (ПС: білок-носій).
Значення рН реакційної суміші доводили до приблизно 9.01 шляхом додавання 0,7 мл 0,2 М триетиламіну і реакцію продовжували при збовтуванні протягом 5 годин при кімнатній температурі з наступною зупинкою реакції шляхом додавання гліцину (100 мМ) у надлишковій концентрації. Кінетику реакцій кон'югування контролювали за допомогою 5ЕС-НРІ С у кожну годину реакції.
Потім реакційну суміш піддавали діафільтрації і концентрували з використанням мембрани 100 кДа МУУСО ТЕР. Концентрат очищали за допомогою ексклюзійної хроматографії. Фракції аналізували шляхом ЗЕС-МАЇЇ 5 і способу з використанням антрону, і фракції, що містять кон'югати, поєднували і стерилізували шляхом фільтрації через 0,2 мкм фільтри.
Виконували ЗЕС-ВЕРХ для визначення кінетики реакції кон'югування серотипів З (0), бА (Е) і 6В (Р). Для всіх трьох хроматограм використовували наступні символи: полісахарид (суцільна лінія), РзаА (пунктирна лінія), З або 5 годин реакції (крапкова лінія). Як показано на фігурі 2 для всіх хроматограм, поглинання Р5аА зазначене, виходячи зі скорочення або зникнення приналежного РхаА піка при часі втримання приблизно 19 хвилин. Кон'югування підтверджується за формуванням нового піка від приблизно 13,5 хвилин до приблизно 14 хвилин.
Кон'югати РзаА із пневмококовими полісахаридами із серотипів 5, 9М, 12Е, 10А, 158, 18С і 45 були отримані за допомогою аналогічної вищеописаної методики. Виконували ексклюзійну високоефективну рідинну хроматографію для визначення кінетики реакції кон'югування серотипів 5 (А), 98 (В) і 18С (С). Усі три хроматограми показані на фіг. 2: полісахарид (суцільна лінія), РзаА (пунктирна лінія), З або 5 годин реакції (крапкова лінія). У всіх хроматограмах поглинання РзаА зазначене, виходячи зі скорочення або зникнення приналежного РзаА піка при
Зо часі втримання приблизно 19 хвилин. Кон'югування підтверджується за формуванням нового піка від приблизно 13,5 хвилин до приблизно 14 хвилин.
Приклад 2: Одержання кон'югатів пневмококового капсульного полісахариду і СКМ197
А) Активація полісахариду і кон'югування з білком-по сієм:
Сортовані за розміром полісахариди (6,0 мл ПС, концентрація 10 мг/мл) і СБАР (100 мг/мл в ацетонітрилі (вага/об'єм)) змішували в скляній пробірці в співвідношенні 1:1 і перемішували протягом 1 хвилини. Рівень рН розчину полісахариду доводили до 9,25 за допомогою 0,2М триетиламіну і збовтували протягом З хвилин при кімнатній температурі (КТ). До активованого полісахариду повільно додавали СКМ 97 (4,0 мл, у концентрації 15,0 мг/мл) у співвідношенні 1:1 (ПС: білок-носій).
Значення рН реакції доводили до приблизно 9,05 шляхом додавання 0,2М триетиламіну, і реакцію продовжували при збовтуванні протягом 5 годин при кімнатній температурі, і в підсумку реакцію зупиняли шляхом додавання гліцину в надлишковій концентрації.
Потім реакційну суміш піддавали діафільтрації з використанням мембрани 100 К ММУСО і очищали шляхом ексклюзійної хроматографії. Фракції аналізували за допомогою 5ЕС-МАГІ 5, способом з антроном, і фракції, що містять кон'югати, поєднували і стерилізували шляхом фільтрації через 0,2 мкм фільтри. Цей матеріал називається одновалентним нерозфасованим кон'югатом.
На фігурі 1 показана кінетика реакції кон'югатів, отриманих із серотипів 7Е (А), 14 (В) і 19Е (С) з СКМ':97. На всіх трьох хроматограмах використані наступні позначення: полісахарид (суцільна лінія), СКМ!97 (пунктирна лінія), 5 годин реакції (крапкова лінія). У всіх хроматограмах поглинання СЕМ':97 зазначене, виходячи зі скорочення або зникнення приналежного СКМ 97 піка при часі втримання приблизно 19 хвилин. Кон'югування підтверджується за формуванням нового піка від приблизно 13,5 хвилин до приблизно 14 хвилин.
На фігурі 1 показана кінетика реакції кон'югатів, отриманих із серотипів З (0), бА (Є) і 6В (БЕ) з
САМ!97. На всіх трьох хроматограмах використані наступні позначення: полісахарид (суцільна лінія), СКМ:о7 (пунктирна лінія), 5 годин реакції (крапкова лінія). У всіх хроматограмах поглинання СЕМ ':97 зазначене, виходячи зі скорочення або зникнення приналежного СЕМ 97 піка при часі втримання приблизно 19 хвилин. Кон'югування підтверджується за формуванням нового піка від приблизно 13,5 хвилин до приблизно 14 хвилин.
Приклад 3: Приготування кон'югованої вакцини із пневмококового капсульного полісахариду і білка
Композиція 15-валентної кон'югованої вакцини була отримана у вигляді 0,5 мл дози, що містить 2,2 мкг кожного із пневмококових полісахаридів серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23БЕ їі ЗЗЕ, кон'югованих з білком СЕМ 97 у кількості приблизно 28 мкг, і 2,2 мкг кожного полісахариду із серотипів 3, бА і 6В, кон'югованих з білком РзаА у кількості приблизно 7 мкг. Усі кон'югати були адсорбовані на гелі фосфату алюмінію в кількості, еквівалентній 0,5 мг А1: на дозу 0,5 мл. Як розріджувач і носій використовували 9 95 вага/об'єм фізіологічний розчин, і рівень рН кінцевої композиції доводили до рН 6 за допомогою 1М хлористоводневої кислоти.
Для ефективної адсорбції після регулювання рН склад перемішували протягом 2 годин при постійному збовтуванні Через 2 години змішування сформованою сумішшю асептично заповнювали стерильні несиліконізовані З мл флакони в кількості 0,58 мл на флакон, закривали стерильними гумовими пробками 13 мм і герметично впаковували 13 мм стерильним обтискним алюмінієвим ковпачком рожевого кольору, з наступним оптичним контролем і маркуванням заповнених флаконів. Декілька флаконів з партії випадковим чином вибирали і відправляли для аналізу за наступними показниками: зовнішній вигляд, рівень рН, осмоляльність, загальний вміст полісахариду і білка (мкг / ЗНО - безпечна людська доза), 95 адсорбції, вміст алюмінію (мг / НО).
Приклад 4: Приготування кон'югованої вакцини із пневмококового капсульного полісахариду і білка
Композиція 15-валентної кон'югованої вакцини була отримана у вигляді 0,5 мл дози, що містить 2,2 мкг кожного полісахариду із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е і
ЗЗЕ, кон'югованих з білком РзаА у кількості приблизно 14 мкг. Усі кон'югати були адсорбовані на гелі фосфату алюмінію в кількості, еквівалентній 0,5 мг А13: на дозу 0,5 мл. Як розріджувач і носій використовували 9 95 вага/об'єм фізіологічний розчин, і рівень рН кінцевої композиції доводили до рН 6 за допомогою 1М хлористоводневої кислоти. Для ефективної адсорбції після регулювання рН склад перемішували протягом 2 годин при постійному збовтуванні. Через 2 години змішування сформованою сумішшю асептично заповнювали стерильні несиліконізовані
З мл флакони в кількості 0,58 мл на флакон, закривали стерильними гумовими пробками 13 мм і
Зо герметично впаковували 13 мм стерильним обтискним алюмінієвим ковпачком рожевого кольору, з наступним оптичним контролем і маркуванням заповнених флаконів. Декілька флаконів з партії випадковим чином вибирали і відправляли для аналізу за наступними показниками: зовнішній вигляд, рівень рН, осмоляльність, загальний вміст полісахариду і білка (мкг / ЗНВ - безпечна людська доза), 95 адсорбції, вміст алюмінію (мг / БНО).
А) Імунізація кроликів виготовленою вакциною
Здорові кролики вагою від 1,5 до 2 кг були виведені і вирощені в умовах без специфічних патогенів. Кроликів імунізували вищевказаним препаратом за наступною схемою.
Група 1 складалася з 7 кроликів, імунізованих 15-валентною кон'югованою вакциною (приклад 3). 15-валентна вакцина складається з 2 мкг кожного з полісахаридів 5.рпейтопіає із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, кон'югованих з СЕМ'"97, і 3 2,2 мкг кожного з полісахаридів 5. Рпештопіає із серотипів 3, бА і 6В, кон'югованих з РзаА. Кроликів імунізували в дні 1, 15 і 29; зразки крові збирали в дні 0, 15 і 36. Зі зразка крові відокремлювали сироватку і зберігали при - 80 "С.
Група 2 складалася з 7 кроликів, імунізованих 13-валентною кон'югованою вакциною
Ргемпаг13Ф). Кроликів імунізували в дні 1, 15 і 29; зразки крові збирали в дні 0, 12, 26 і 40. Дані, отримані на 12-й день і 40-й день, були використані для графіка порівняння з дослідженням
РзаА (фігура 4). Зі зразка крові відокремлювали сироватку і зберігали при - 80 "С.
Група З складалася з 7 кроликів, імунізованих 15-валентною кон'югованою вакциною (приклад 4). 15-валентна вакцина складається з 2,2 мкг кожного з полісахаридів серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23БЕ їі ЗЗР, кон'югованих з білюоом СЕМ197у кількості приблизно 28 мкг, і з 4,4 мкг кожного з полісахаридів серотипів 3, бА і 6В, кон'югованих з білком РзаА у кількості приблизно 14 мкг. Кроликів імунізували в дні 1, 15 і 29; зразки крові збирали в дні 0, 15 і 36. Зі зразка крові відокремлювали сироватку і зберігали при - 80 "С. Отриману з імунізованих кроликів сироватку аналізували на серотип-специфічну імунну відповідь за допомогою імуноферментного аналізу ЕГІЗА.
Аналіз ЕГІЗА виконували відповідно до протоколу, запропонованого ВООЗ. Коротко, ЕГІ5ЗА- планшети Махізогр"М покривали пневмококовими полісахаридами заданого серотипу (1 мкг/50 мкл/ на лунку з використанням фосфатно-буферного розчину (ФБР); стерильні без ендотоксинів, з 0,0295 азидом натрію). Планшети поміщали в коробку зі зволоженими паперовими рушниками для зволоження повітря, і інкубували при 37 "С ж 2 "С протягом 5 годин, після цього планшети зберігали при 5 "Сж3 "С до використання.
Досліджувані сироватки попередньо адсорбували на СМУРЗ МИ" для усунення фонової реактивності, виробленою клітинною стінкою полісахариду. Для одержання 2 мкл досліджуваної сироватки і зразка для позитивного контролю сироватку розводили застосовуваним перед адсорбцією розчином 998 мкл ((1 мл-ї мкл СМ/Р5 МИ" в 999 мкл 10 95 ЗирегВіоск"М в фосфатно-сольовому буфері із твіном РВ5Т) для досягнення кінцевого розведення 1:500.
Розведені зразки інкубували при кімнатній температурі (25 "Сж5 "С) протягом 1 години при безперервному струшуванні. Незв'язані пневмококові полісахариди були вилучені поклацуванням планшета і вільні ділянки в лунках блокували шляхом додавання 200 мкл блокувального речовини (2095 БирегВіоск"м у ФБР). Планшет інкубували при кімнатній температурі (25 "Сж5 "С) протягом 1 години без струшування.
В) Додавання досліджуваних і контрольних зразків
Додавали 50 мкл розріджувача (10 95 ЗирегВіосК "М в РВ5Т) в усі лунки, крім лунок від АТ до
А12. Слідом за цим у лунки АТ1-АТО додавали попередньо адсорбовані досліджувані зразки сироватки в об'ємі 100 мкл/на лунку, і в лунки А11 і А12 додавали контрольні зразки сироватки.
Проводили дворазове серійне розведення досліджуваних зразків шляхом переносу 50 мкл із 1 в 2 пунку і так далі, тобто від АТ - АТО до НІ1-НІ10. Аналогічним чином проводили серійне розведення контрольних зразків (0075Р) від АТ11 і 12 до Е11 і Е12. Лунки Е11 ї Е12 до Н11 їі НІ2 без розведення були залишені як холоста проба.
Планшети інкубували при кімнатній температурі (25 Сж5"С) протягом 2 годин без струшування. Після етапу інкубації вміст видаляли і планшети промивали тричі розчином РВОТ (приблизно 250 мкл/на лунку) вручну або за допомогою машини для мийки планшетів.
С) Додавання первинного антитіла
В усі лунки додавали 50 мкл/на лунку рекомбінантний білок А/З пероксидазу (розведений 1: 20000 з використанням 10 95 БирегВіоскК"М в РВ5Т) і планшети інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі (25 "Сж5 "С) без струшування. Після цього планшети тричі промивали
РВЗТ (250 мкл/на лунку) вручну або за допомогою машини для мийки планшетів.
О) Продовження реакції і зчитування
Зо Хромогенна реакція була продовжена шляхом додавання 50 мкл/на лунку ТМВ-субстрату і інкубацією протягом 15 хвилин при кімнатній температурі (25 "Сж5 С) без струшування.
Реакцію зупиняли додаванням 50 мкл/на лунку 1,25 М сірчаної кислоти. Оптичну густину вимірювали при 450 нм.
Е) Оцінка Титру
Титр антитіл в імунізованих тварин розраховували, як зворотний коефіцієнт розведення.
Найбільше розведення, яке показувало 00 450 нм у два рази вище, ніж титр перед імунізацією (приблизно 0,2), вказувалося, як титр. Титр сироваткових антитіл до кожного серотипу показували у вигляді діаграми і порівнювали з показниками в різних групах дослідження.
Результати імунної відповіді тварин із групи 1 показують дозозалежне підвищення серотип- специфічного підвищення титру антитіл у сироватці крові, тобто рівень титру антитіл у вакцинованих тварин зростав з кожною наступною дозою. Імунна відповідь на серотип З (фігура 5) склав приблизно 1:10000, коли тварини були імунізовані кон'югатами РзаА, що містять 4,4 мкг полісахариду (група 3). Додатково, титр сироваткових антитіл до серотипів 3, бА і 6В був щонайменше у два рази вище в порівнянні з імунною відповіддю, отриманою від кроликів, імунізованих вакциною Ргемпаге13. Титр сироваткових до після першої імунізації в кроликів вакциною Ргемпаг?б1!З3 не показує це підвищення тією самою мірою, як це виявлено при використанні 15-валентної композиції за даним винаходом (фігури З і 4). Навіть при тому, що концентрація полісахариду для серотипу 6В в вакцині
Ргемпаг?13 у два рази більша (4,4 мкг), у порівнянні з концентрацією полісахариду серотипу 3, кон'югованого з РзаА (фігура 3), рівень відповіді до у два рази вищий. Титр антитіл серотипу
З ледь досягає 8000 у композиціях, що містять 2,2 мкг серотипу 3, кон'югованого з СКМ 97. Цей титр показує помітне поліпшення (16000) при кон'югуванні з 4,4 мкг РзаА. Це поліпшення імунної відповіді обумовлене кон'югуванням РзаА і полісахаридів із серотипів 3, бА і 6В. Титри сироваткових антитіл до серотипу 14 у тварин, вакцинованих Ргемпаг?13, були нижче в порівнянні з результатами композицій за даним винаходом. Відповідь Їдс на інші серотипи у тварин, вакцинованих або вакцинними композиціями за винаходом, або вакциною Ргеупаг?13, були подібними. Титри серотипів 3, бА і 6В були поліпшені при кон'югуванні з РзаА навіть при концентрації 2,2 мкг.
Використовувані в даній заявці чисельні значення зазначені як наближення від мінімальних 60 до максимальних значень у межах зазначених діапазонів, і їм передує слово "приблизно", якщо конкретно не зазначене інше. Розкриті у винаході діапазони слід вважати безперервними діапазонами, що включають кожне значення між зазначеними мінімальним і максимальним значеннями, а також будь-які діапазони, які можуть бути утворені з використанням цих значень.
Чисельні значення, представлені в даний заявці, є різними варіантами здійснення даного винаходу.
Використовувані у винаході терміни в однині включають в себе множину, якщо з контексту явно не випливає інше. Аналогічним чином, якщо слово "або" явним чином обмежує позначення тільки єдиного елемента, ексклюзивно від інших елементів при посиланні на перелік із двох або більш елементів, то використання "або" у такому списку слід тлумачити як включення (а) будь- якого одного елемента з переліку, (5) усіх елементів з переліку або (с) будь-якої комбінації елементів у переліку. Додатково, терміни "що містить" і подібні, використовувані в даному винаході, означають включення щонайменше перерахованої ознаки (ознак) таким чином, що не виключається наявність будь-якої перевищуючої кількості тієї ж ознаки (тих же ознак) і/або одного або більше додаткових типів ознак. Вказівка на "один варіант здійснення", "варіант здійснення" або аналогічні формулювання означає, що конкретна ознака композиції, композиція, спосіб або характеристика, описані у зв'язку із цим варіантом здійснення, можуть бути включені щонайменше в один варіант здійснення даного рівня техніки. Таким чином, поява таких фраз або формулювань у даному документі не обов'язково належить до того самого варіанта здійснення. Крім того, можна поєднувати різні конкретні ознаки, композиції, способи або характеристики будь-яким підходящим чином в одному або декількох варіантах здійснення.
Даний винахід не є вичерпним або не призначений обмежувати даний рівень техніки описаними у винаході конкретними формами. В ілюстративних цілях у винаході описані конкретні варіанти здійснення, але разом з тим можливі різні еквівалентні модифікації без відходу від даного рівня техніки, що буде очевидно фахівцям у даній галузі. У деяких випадках не були показані і/або описані докладно загальновідомі елементи і дії, щоб уникнути зайвого обмеження опису варіантів здійснення даного рівня техніки. Незважаючи на певний порядок представлення в даному винаході етапів способів, в альтернативних варіантах здійснення етапи можуть мати інший підходящий порядок. Аналогічним чином, деякі варіанти здійснення даного рівня техніки, розкриті в контексті конкретних варіантів здійснення, можуть бути об'єднані або виключені в інших варіантах здійснення. Крім того, пов'язані з деякими варіантами здійснення переваги можуть бути описані в контексті цих варіантів здійснення, але разом з тим, інші варіанти здійснення можуть також демонструвати такі переваги, але не у всіх варіантах здійснення, що входять в об'єм рівня техніки, повинні обов'язково демонструватися такі переваги або інші переваги, розкриті в даному винаході. Таким чином, дане розкриття і пов'язані з ними рівні техніки можуть включати інші варіанти здійснення, не показані і/або не описані в даному винаході явним чином.
З вищевикладеного слід розуміти, що конкретні варіанти здійснення даного винаходу були описані в ілюстративних цілях, але при цьому можна робити різні модифікації без відхилення від об'єму винаходу. Таким чином, даний винахід не обмежений нічим, крім прикладеної формули винаходу.
Claims (43)
1. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини, що містить капсульні пневмококові 45 полісахариди двох або більше серотипів, кожний з яких окремо кон'югований із пневмококовим поверхневим білком А адгезії (РзаА) або з комбінацією РзаА і СЕМ197 як білками-носіями, де щонайменше капсульні пневмококові полісахариди двох серотипів кон'юговані з РзаА і кон'югати адсорбовані на гелі фосфату алюмінію.
2. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за п. 1, причому композиція 50 пневмококової вакцини є 10-валентною, 13-валентною, 14-валентною, 15-валентною, 17- валентною, 18-валентною, 19-валентною, 20-валентною, 22-валентною, 23-валентною, 24- валентною або 25-валентною композицією пневмококової вакцини.
З. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за п. 1 або 2, у якій кожний із пневмококових капсульних полісахаридів належить до одного або більше серотипів, вибраних із 55 серотипів 1, 2, З, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 114А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16РЕ, 17Е, 18С, 19БГ, 194А, 20А, 208, 22, 23А, 238, 23, 248, 24, 31, ЗЗЕ, 34, 358, З5БЕ, 38, 39 і 45.
4. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-3, у якій відсоткове відношення білка-носія до пневмококового капсульного полісахариду (білок/псС) становить від приблизно 0,5 до приблизно 2,0.
5. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-4, причому композиція пневмококової вакцини додатково містить фармацевтично прийнятний носій.
б. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-5, у якій пневмококові полісахариди містять щонайменше 10 пневмококових полісахаридів, і кожний пневмококовий полісахарид вибраний із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7Р, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Р, 17Е, 18, 19БР, 194А, 20А, 208, 22, 23А, 238, 23Е, 248, 24, 31, ЗЗЕ, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, і білки-носії містять РзаА або комбінацію білків РзаА і СКМ197.
7. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-6, причому композиція пневмококової вакцини містить щонайменше 14 пневмококових полісахаридів.
8. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-7, причому композиція пневмококової вакцини містить щонайменше 17 пневмококових полісахаридів.
9. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-8, причому композиція пневмококової вакцини містить щонайменше 19 пневмококових полісахаридів.
10. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-9, причому композиція пневмококової вакцини містить щонайменше 20 пневмококових полісахаридів.
11. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-10, причому композиція пневмококової вакцини містить щонайменше 22 пневмококових полісахариди.
12. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-11, причому композиція пневмококової вакцини містить щонайменше 24 пневмококових полісахариди.
13. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-12, у якій кожний із пневмококових полісахаридів вибраний із серотипів 1, 2, 3, 4, 5, бА, 68, 6С, 7РЕ, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 15А, 158, 15С, 16Е, 17Е, 18С, 19БЕ, 194А, 20А, 208, 22Е, 23А, 238, 23Е, 248, 24Е, 31, ЗЗЕ, 34, 358, З5Е, 38, 39 і 45, і білком-носієм є РзаА або комбінація РзаА і СЕМ197.
14. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-13, причому композиція пневмококової вакцини є 14-валентною композицією пневмококової вакцини, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22, 23Е і ЗЗЕ, при цьому щонайменше серотипи З і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23БЕ і ЗЗЕ кон'юговані з СЕМ197.
15. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-14, причому Зо композиція пневмококової вакцини є 14-валентною композицією пневмококової вакцини, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22, 23Е і ЗЗЕ, при цьому щонайменше серотипи З і бА кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23БЕ і ЗЗЕ кон'юговані з СЕМ197.
16. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-15, причому композиція пневмококової вакцини є 15-валентною композицією пневмококової вакцини, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 6В, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23Е ї ЗЗЕ, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзалА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 14, 18С, 194А, 19Е, 22Е, 23БЕ і ЗЗЕ кон'юговані з СЕМ197.
17. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-16, причому композиція пневмококової вакцини є 17-валентною композицією пневмококової вакцини, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7РЕ, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е, ЗЗЕ ї 358, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ і 358 кон'юговані з СКМ197.
18. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-17, причому композиція пневмококової вакцини є 20-валентною композицією пневмококової вакцини, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7РЕ, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45, при цьому щонайменше серотипи 3, 6бА і 6в кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19БГ, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45 кон'юговані з СКМ197.
19. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-18, причому композиція пневмококової вакцини є 22-валентною пневмококовою вакциною, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7РЕ, 9М, 10А, 12, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, прицьому щонайменше серотипи 3, бА і 6в кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38 кон'юговані з СКМ197.
20. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-19, причому композиція пневмококової вакцини є 22-валентною пневмококовою вакциною, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7РЕ, 9М, 10А, 12, 14, 15А, 158, 60 18С, 194А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗР, 34, 358 і 38, при цьому серотипи 1, 3, бА, 10А, 12Е, 15А, 158, 22Е,
34, 358, 38 кон'юговані з РзаА, і серотипи 4, 5, 6В, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 23Е ї ЗЗЕ кон'юговані з СКМ197.
21. Мультивалента композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-20, причому композиція пневмококової вакцини є 24-валентною пневмококовою вакциною, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 6В, 7Р, 8, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16Е, 18С, 19А, 19РЕ, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 8, 9М, 10А, 12, 14, 15А, 158, 16БЕ, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38 кон'юговані з СЕМ197.
22. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-21, причому композиція пневмококової вакцини є 24-валентною пневмококовою вакциною, яка містить пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Р, 8, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16Е 18С, 19А, 19Е, 22, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, при цьому серотипи 1, 3, бА, 8, 10А, 12Е, 15А 158, 16Е 22Е, 34, 358, 38 кон'юговані з РзаА, і серотипи 4, 5, 6В, 7Р, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 23Е ї ЗЗЕ кон'юговані з СКМ197.
23. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини, що містить білок-носій і пневмококові полісахариди двох або більше серотипів, у якій серотипи вибрано з 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Р, 9М, 14, 18С, 19БЕ, 22Е ії 19А, і білок-носій являє собою РзаА, де кон'югати адсорбовані на гелі фосфату алюмінію.
24. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини, що містить білок-носій і пневмококові полісахариди двох або більше серотипів, у якій серотипи вибрано з 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19Е, 19А, 22, 2ЗЕ, ЗЗЕ, 34, 35, 38 і 45, і білок-носій являє собою РзаА, де кон'югати адсорбовані на гелі фосфату алюмінію.
25. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-24, причому композиція пневмококової вакцини складена в стандартну лікарську форму.
26. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-25, у якій стандартна лікарська форма містить від приблизно 0,1 мкг до приблизно 50 мкг кожного із пневмококових полісахаридів, від приблизно 0,1 мкг до приблизно 10 мкг, або від приблизно 1 мкг до приблизно 5 мкг кожного із пневмококових полісахаридів, при цьому кожний із пневмококових полісахаридів окремо кон'югований з білком-носієм, і кількість білка-носія Ко) становить від приблизно 1,5 мкг до приблизно 5 мкг.
27. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-26, що додатково містить фармацевтично прийнятний розріджувач, буфер, консервант, стабілізатор, ад'ювант і/або ліофілізувальний ексципієнт.
28. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-27, стандартна лікарська форма якої представлена у вигляді флакона з разовою дозою, флакона з декількома дозами або попередньо заповненого шприца.
29. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-28, причому композиція пневмококової вакцини представлена у вигляді разової дози 0,5 мл, яка містить: один або більше пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 до 4,4 мкг; РзаА у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 10 мкг, кон'югований з кожним з одного або більше пневмококових полісахаридів; СМІ197 у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 10 мкг, кон'юЮгований з кожним з одного або більше пневмококових полісахаридів; ад'ювант фосфат алюмінію в кількості від приблизно 0,2 мг до приблизно 1 мг; і ексципієнт.
30. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-29, причому композиція пневмококової вакцини являє собою 13-валентну композицію пневмококової вакцини, яка містить: пневмококовий полісахарид, вибраний із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7РЕ, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22ГЕ Її ЗЗЕ, і кожний із пневмококових полісахаридів окремо кон'югований з РзаА або з комбінацією РзаА і СЕМ197, при цьому доза пневмококової вакцинної композиції становить приблизно 0,5 мл у лікарській формі стерильної рідини, що містить: кожний із пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4.4 мкг, РзаА і СКМ197 у кількості від приблизно 25 мкг до приблизно 30 мкг, приблизно 0,125 мг елементарного алюмінію у формі фосфату алюмінію в кількості приблизно 0,5 мг, хлорид натрію, і І -гістидиновий буфер.
31. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-30, причому композиція пневмококової вакцини являє собою 14-валентну композицію пневмококової вакцини, яка містить: пневмококовий полісахарид, вибраний із серотипів 1, 3, 4, 5, 6В, 7, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23 ії ЗЗ3Е, і кожний із пневмококових полісахаридів окремо кон'югований з РхаА або з комбінацією РзаА і СКЕМ197, при цьому доза пневмококової вакцинної композиції становить приблизно 0,5 мл у лікарській формі стерильної рідини, що містить: кожний із пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА і СКМ197 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 35 мкг, приблизно 0,125 мг елементарного алюмінію у формі фосфату алюмінію в кількості приблизно 0,5 мг, хлорид натрію, і І -гістидиновий буфер.
32. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-31, причому композиція пневмококової вакцини являє собою 14-валентну композицію пневмококової вакцини, яка містить: пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 7РЕ, 9М, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23 ії ЗЗ3Е, і кожний із пневмококових полісахаридів окремо кон'югований з РхаА або з комбінацією РзаА і СКЕМ197, при цьому доза пневмококової вакцинної композиції становить приблизно 0,5 мл у лікарській формі стерильної рідини, що містить: кожний із пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4.4 мкг, РзаА і СКМ197 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 35 мкг, приблизно 0,125 мг елементарного алюмінію у формі фосфату алюмінію в кількості приблизно 0,5 мг, хлорид натрію, і І -гістидиновий буфер.
33. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-32, причому Зо композиція пневмококової вакцини являє собою 15-валентну композицію пневмококової вакцини, яка містить: пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е ї ЗЗР, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше серотипів з 1, 4, 5, 7Р, 9М, 14, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е і ЗЗЕ кон'юговані з СЕМ197, при цьому доза пневмококової вакцинної композиції становить приблизно 0,5 мл у лікарській формі стерильної рідини, що містить: кожний із пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4.4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СЕМІ197 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 40 мкг, приблизно 0,125 мг елементарного алюмінію у формі фосфату алюмінію в кількості приблизно 0,5 мг, хлорид натрію, і І -гістидиновий буфер.
34. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-33, причому композиція пневмококової вакцини являє собою 17-валентну композицію пневмококової вакцини, яка містить: пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19Б, 22Е, 23БЕ, ЗЗЕ і 3585, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 12Е, 14, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ ї 358 кон'юговані з СеМ197, при цьому доза пневмококової вакцинної композиції становить приблизно 0,5 мл у лікарській формі стерильної рідини, що містить: кожний із пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СЕМІ197 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 40 мкг, приблизно 0,125 мг елементарного алюмінію у формі фосфату алюмінію в кількості приблизно 0,5 мг, хлорид натрію, і І -гістидиновий буфер.
35. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-34, причому композиція пневмококової вакцини являє собою 20-валентну композицію пневмококової вакцини, яка містить: пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 68, 7Е, 9М, 11А, 12, 14, 158, 18, 19А, 19Б, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7Е, 9М, 11А, 12Е, 14, 158, 18С, 19А, 19БЕ, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 358 і 45 кон'юговані з СЕМ197, при цьому доза пневмококової вакцинної композиції становить приблизно 0,5 мл у лікарській формі стерильної рідини, що містить: кожний із пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СЕМІ197 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг, приблизно 0,125 мг елементарного алюмінію у формі фосфату алюмінію в кількості приблизно 0,5 мг, хлорид натрію, і І -гістидиновий буфер.
36. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-35, причому композиція пневмококової вакцини являє собою 22-валентну композицію пневмококової вакцини, яка містить: пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 6В, 7Е, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 3588 і 38, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6в кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 18С, 19А, 19Р, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38 кон'юговані з СЕМ197, при цьому доза пневмококової вакцинної композиції становить приблизно 0,5 мл у лікарській формі стерильної рідини, що містить: кожний із пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СЕМІ197 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг, приблизно 0,125 мг елементарного алюмінію у формі фосфату алюмінію в кількості приблизно 0,5 мг, хлорид натрію, і І -гістидиновий буфер.
37. Мультивалентна композиція пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-36, причому композиція пневмококової вакцини є 24-валентною композицією пневмококової вакцини, яка містить: пневмококові полісахариди, вибрані із серотипів 1, 3, 4, 5, бА, 6В, 7РЕ, 8, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16Р, 18С, 19А, 19Е, 22Е, 23Е, ЗЗЕ, 34, 358 і 38, при цьому щонайменше серотипи 3, бА і 6В кон'юговані з РзаА, і один або більше із серотипів 1, 4, 5, 7РЕ, 8, 9М, 10А, 12Е, 14, 15А, 158, 16Е, 18С, 194А, 19БЕ, 22, 23Е, ЗЗЕ і 358 кон'юговані з СЕМ197, при цьому доза пневмококової вакцинної композиції становить приблизно 0,5 мл у лікарській формі стерильної рідини, що містить: кожний із пневмококових полісахаридів у кількості від приблизно 2,2 мкг до приблизно 4,4 мкг, РзаА у кількості від приблизно 5 мкг до приблизно 20 мкг, СЕМІ197 у кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 50 мкг, приблизно 0,125 мг елементарного алюмінію у формі фосфату алюмінію в кількості приблизно 0,5 мг, хлорид натрію, і І -гістидиновий буфер.
38. Спосіб лікування захворювання, обумовленого бігеріососси5 рпештопіає, у пацієнта, де зазначений спосіб включає введення пацієнтові композиції пневмококової вакцини за будь-яким із пп. 1-37, де захворювання є інвазивною пневмококовою інфекцією (ІРО).
39. Спосіб за п. 38, у якому пацієнтом є людина.
40. Спосіб за п. 39, у якому людиною є немовля (у віці приблизно менше 1 року), дитина раннього віку (від приблизно 12 місяців до приблизно 24 місяців), дитина молодшого дошкільного віку (від приблизно 2-х років до приблизно 5 років), дитина старшого дошкільного і молодшого шкільного віку (від приблизно 5 років до приблизно 13 років), підліток (від приблизно 13 років до приблизно 18 років), доросла людина (від приблизно 18 років до приблизно 65 років) або людина старшого віку (старше приблизно 65 років).
41. Спосіб індукції імунної відповіді на кон'югат капсульного полісахариду 5. рпештопіає, що включає введення пацієнтові імунологічно ефективної кількості композиції пневмококової бо вакцини за будь-яким із пп. 1-37.
- ; - - -
42. Спосіб за п. 41, що додатково включає складання кон'югата полісахарид-білок у композицію - - ; - - пневмококової вакцини, яка містить ад ювант, ексципієнт І буфер. - ; с.
43. Спосіб за п. 42, у якому ад'ювант являє собою фосфат алюмінію. КО ож, диеНнашх УК ЗК. : іш І я я зсвиї Ї ФО 0 ЗУНКО А те Ж Е Я ФО 2 вок КУ: : 1ОЖО СМ: ї Кі скк ІЗ СДН І Божі є Ей ек КУ 3 Я Р жк Ка я ей Ж С : що й де с ої КОЖ жо естетики пити тини тити тити ЖЖ я жжижкннн В чн зх їх їх ях ж хх їх їх кі БЕЗ а жна аа ОО, ВОЮ Пезе Ні ІЕНяН їх : Где ВК Ме ее : елек Ж Я Божої йо Ка і ВК х : р й ом ї : : тро й ще; й ї ше ТОЖ ох: й ; и Ж їх : РЖ ож: Й Я з Ї 5 :
у З. о х й й » х Її НЕ ЗЕ ще Нк НЕ НН о сс о пов с ї ха їх КУ хо дк їх ж Б БО НН що о Й М ВІКК КК КИМ : ху ї век в це с іщвих ІМ І МН х Пркжк Ка Н пі й - нн й м ї :
І.О: Б сх Ї х Н ЕВ ЕЙ Тех у, Її 5 Н ЖЖ о Ко ОН Ох дж у ж С Пен нн нн СО СИ ї 12 К Ка іх Ух Ж їх КУЯ хе Я НукВнн кн і
Фіг. 1 ІІ Кеезкнак 0 КВКаКенК Ж і НЕЗН секс А ся ТК і НЕ З й я у З ; ПОС « Кк. ія ї ЇЯ Н їх : х ка їни 3 Б Я ІОШолмї й Ки з ї я і Ко Кз ней з ие Же а НН В НН Н І Й їх КУ хх ко хх їх ві У х хі їжу інею Мож'кюве її : ПО ще Синя ї 5 : Ем: МБ я Ї х Я ідо Б бі. В ККОВККЦЕЕ бою Я Ж ї ек ККВМ Я Я Іо: з М дн т : їх : х шо ва НИ С Я З Жак ШК щи Ми ен У а в Вон КИ 1 - їх «їх хе їх ж хі ха с хх Її і ро не Тека ї ї Е Не Н Ба ХХ й хв Я : мн Я з ОВ : Пани ля т Ка ї є : Ж: ї пу н іч х ! НЕЗЗвН її Тухухк ут тки хх Зх х : НЕМНН ШЕ Ка пла х ! НЕ х не ве ДЕ ЧИ ТД до боскккемрюєкю М оннининиинтинттитттинттнт нм СІ Ж ох: «х - Ж хе -к їх «у хе Н
Фіг. 1 Продовження їх: З дно і Бей Її бок. ї Ліжмучажм. х т і ж. Ледкекавяі: зве УЖ нки г х ї рою што боту т зе ВІ ТАЖ а БОКУ МКК я ТЕ БЖ од В й ДСН НН р: ел ик ОО НЕ і: фе то іме ЕНН 1 : й є Ше 2 і ї А З Же - я хх КВ КЕН УЖ кі НО ек ення С в хі ї х ВН НН НН ас Лю Н їх ЩЕ хе їх хи тк: п КЗ хе щї нн С КК ВХ СКМ В зни нн М : «кі ВІ БИХХ Хол Н хом дя, КТжоХ х Ї НК ях Кк т Помити Так 1 БЕ й і Тк кА НЕСЕ НН Кави т вен УЧИ ї ї І ТО я хро я т 5: ТД і Се с х ї ін ПО ще тку т хі. НЕО й а я Ку ї ох: ще т й кни Ь ЕхЯ шої лит Шк Як ьашьЬш ТЕ Жора й тескйи з : до ню . яКИМ ПМ : х їх їх їх їх їх хе сх жу ії Фогиєкситккиєиюттннкититттттнкиюнття Чек порвав ханек шпттттиеттттикттттккттттннї гиту КК ділі ііі Н і ххх Бук : Ід Її Н ЗЖБІКМНУКИ но у с БЕЗ ШНК Б -х УКХ : ІОЖ ОХ шо» У а ;е всех я ї ЗБ м: МИ ЖК г й З ЯН В ошо полк ше се ЕМ Не ж Ж: МИМО я ще У СЕ Ж ох в т, г: ШИН Кз Ка о ЕІ ві ВОМ: С й ше зікх Ж кі З ГУ Е а й Сей її ї фо динуняинуюиМ соахккк М, пса з. Н ТАК ВОК СК реч ЩЕ вия Шут ен т А Кан дян т А А У У ет ххетненхя ТИ І: ї : ЕК ХО ЖНЮК Ж Ї АЖ ща: З ще х : КМ ї Ге кад х Я КодКОдаоЇ я піде ния ОС Я НИ - т Полісвхарня ї іч ЯЖ ОО: їх іще Уха ек ЖИ УКХ, х х ї їх БУ тої ЗІЦИК Ка тику ее : Б : ТОЖ СКО: У йо ши? а З У ї НЯ і и ай шо 2 і І Б шо хз о й не І жі КЕ ї Є кт де Я дя Мі ршОоЯ 2 ке ек, ШЕ : ЕНН ща ки Ма Й - : : хх дод ЗЕ т 15 Ії ХЕ їх пе ще ї - пекежю хх їщі зння сен Косєхєххктєєккттчхххктккутккккхкххкккккх ких кю ки БЕ ВТижНиННЯ ГЕЕНАМНІ о ЕЕ І; їх о а п А і вв Кп пап в Лв АЛЛУ СЕКТ РОЕКТ ЕЕ Соя ттеєкт ї мо. - х ї Ї І її і Кожен ож і ї Коще Бк: шо, Я Н Ж Кона х ї ї
КОЖ. : У ПАНИ МКжхі ї КК й От, ГЕН Еоук Ов : КоЩОе што ях аа чне г х КО ТУЦЩЖНК У "Єееклк у: НУК оо «ЕХ В ЕЕ зай - о і х : ї В : ка т 4 Ех ї КОЖ: Ба Ко я 3 хі ОБЖ : Кі й я х М: КО: х я кс, Й дюн, ї кох : Сай с Й ока м : в НН А с о : : їх КУ хх ха ж І пе 2 зе яеої їКі они нн нн в о ин В в и ВОНИ Я ло. - І ЩО ши іш я Хон'яюват г ! 50: Ул Гесикуєумтках Фод х І 38: . чу І МЕККА ЗЕ 1 Її : КК: Й бе Е са ЕН і Еш МНН у нн іраї : В У то За Тхх пев хи ж хх і КН з ех Е у, ВО: СЯ - Ж : У Н ШЕ в з чі 5 і Коша ї йо 2 У. 1
Ж. К С х і «Ж Б зе ся і ЕСЕ К биту, ж. ії ЕЕ : ше ше у Бо хі І дО МКЦНК УМ УМО КМ М М КК Хм ММ МКМ Ж МЖК Ж ди. 1 і : ш ЖЕ ЩА їж ЖЕ Ж КЕ хх І сх 1 і Зісух аву ооо ї нн нн НИ КО в
Фіг. 2 Продовження
- нн пу В АЮЖАЖ ЖУК КАЖАЮЮ жк й : дення жк ї са ож ук Її в - ек сл твя їх іх ї Ї сук ай в - ВГ З ВА Є, 1 -й Же х КО ЗУ яке Кк АКТ кож Кі : ох РезА: я ЖЕ З ї ї менкккюнккюкккя їі і - с, І отого Гете тет тт тут жк ж тт тт жк жітті жніжетжкня, ЩЕ 1 ся ан КТК Кт т ТТ тт ТК тт ТТ тити тт тут ї 1 ВЖК учених іі фо з Кі 1 2 Фо со КО 1 їх щ « в їх: ї ї і : Я ПВ й ту га ре ЕН: і Я ее зе з КОМИ КЕ З ЕЕ В Н о МОЖ хх 5 З З Еш 1 ІЗ ГУ 1 ЗЕ 1 3 ЗЕ 1 ї 3 ІЗ 3 ї 3 1 шжнк Її ще 1 ОВК ї КО їі В то їх 1 і Ма ЩЕ з 3 і 3 1 Б як же 3 3 І 1 ще Я 3 1 3 1 х здо Я ЕЕ : у Н Х щих де ЩЕ І 3 ІЗ 3 є я 5. я Я Н ї і : Я Як пт їде: КОС Й ї 3 Н ї ЩЕ Як З Ще ще КО ях зак: ї ї ї 1 ще ях те Не а р З - іа: х 1 ї І з КД щих 5 вк як т ря Тс п ї 1 З вах 1 КК т Я Я Зх ГГ КО ТК -к ВХ І 1 У Уч КОС 1 5 т ще ": ЗЖНК ЕЕ ЗЕ се як ко сне о ОВ ї ЗО ВщЖКЕ й ЕЕ: ШК ЯК ЕЕ В то я ЩЕ ос ЩО ЩЕ ї Н 5 як т 1 їх 7 Зк ї Ве ТО пт "Же З ок 1 Ж: ІН пс Як і ов 1 Кк. ї лк Як Пт ТИВ "З 1 ще ще Я ї Ї ї ща Кз І їх ї ЛЯ ЗЕ Вк Па п Зк І ще щкк Я ї Н і ВХ Кз 1 3 їх де ї Лк ІС щ я Е ШКО 1 Як 1 ї і 3 Я КО 1 3 їх ЩЕ ї ЯК т 18 ще Яке ще у ВВЕ 1 ак Я ІІ і ІЗ ще Ко 1 7 в ке 1 т. На Как Я КО І 12 Зк ТІ її: З ще КО 3 Х : їх Ек ї І ВЗ ще «АВ МЕ ІЩЕ Зк І Зак : оз КО пп 7 Ме ЛЯ «В я Я ЕЕ зяЯх т ЩЕ Як У: з 3 3 ще р 8 1 МВ : ЦК к ля і ВВ о ї З 1 1. Не ща ЕЕ: ЗЕ 1 3 З пе За ще : де к ІЩЕ тк 1 ще : х 1 З ЩЕ Я 1 ! 1 3 Щек І КО 1 х В ї ЯК а І 5 Не І Вк ІЗ 1 а ТІ: 1 ї ща ї ЩЕ Зк 1. 3 їх ще х 1 ї ЗК 1 ще І х 1 ЗЕ 1 ЩЕ ІТЕ ЗІ: Н ї Як їх В 3 Б її 1 т ПІ 1 І НЕ 1 х ЗМІ: і пен ВК «ВВ їх се 1 : ї х І 1 я З 3ЯВ ї КЕ їх ще ТІ: 1 МКК З ТЯ Ії ще З 1 3 : ще кВ їх А: сові З ї Іще х "ЗК і КК рі т ЩЕ ї ЩЕ 1 1 як 7 ХВ к х Я ї ще ТУ 3 З х Вк кВ 1 і 13 КОХ: і З: х Я і т 3 ЗВ їх ще ха їх АК ї ЗЕ 1 5 т НК І З ак 1: 1 3хї х 1 КБ ІЕЕ: Кз їх 5 КК х МН КК 1 у ЩЕ їх В т Р: УВУ 1 ТЕ: її 1 1 У ІЗ 55 ї ЗВ ак т ЯК їх ща т АВ 1 і їх Б т ЕЕ: УК 1 ТЕ ї я ї З І 1 ї ВВ хо Как ї ще ії їх 5 Ії НЕ Кс їх У її 1 11. її їх У ІК 1 хм т НК х ї з т їх ХЕ 1 Як х ак ах пк ї ще 1 Зк хх ї 1 11: х 8 З Як 1 ще КЕ: ІВ хе ї нав І З ї НЕ 1 "5 І УВІ : 1 2 : ї Ж їх з М 1 КС НЕ т о х ХВ 3 Ії Кк ї ще ї Вк ЗК її: І 1 ї ВЕ т щк 1 135 х ї х ща ї ще їх 1 За і ВЕ І В щ- ТІ: ї ІЩЕ ї ї ЩЕ БЕ 1 їх ще їх ак КК: їх НВ їх І 1 ї Б 1 ::: З І і ї Її ЩЕ ТЕ 1 їх Ще хе їх Ак її ї І 1 ще І В і 3 Бе: 1 З ха ї І щік їн З 3 хх Б к М Ії ЕІ т ЩЕ Її Е їх Ук: І Н З ЕЕ ї 1 шк 1 І 1 ї ЩЕ СЕК ї Ії Ж: І Зак СОНЯ 1 З КЕ ї і ї 1 Ок їх 1 Ж 5 З ТЯ КООООЛЖОООЗ ОМ : 1 З ЕК її 1 М 15 у ". МВВ хо З. В не их ше не ї 1 - ЗЕ ї З Ж 1ЖК ХОК кі пит ще м ж. йо Щ Н Хтех 3 ГЕ Ь Й є Ук -ї же хх З ЖИ 3 і У ск й хх Б щ- хх Б Х п 3 і ЗК сх то: хе му С х о 2 Пп 3 3 й - ще ех БУ БУХ Ж о от, БО д «М жх т ї 3 1 Ух ІВ - щ ШЕ М Ж лях І ДчХ пк ви ще х т. 1 1 ко хх їх о хо Кх КЕ їх ее щ ЕХ БЕЗ щ шу З і м ху к й ЩЕ М ех Й М ще ній Й КО 1 няння юю х п пн х пннянтяняяняя ння пан: жна аа аа пн ААХАХААХАААХХАХАЖАКАХАХК Ж 1 ще повно ГУ Є уч. вана аа КІ Кох У пен її : а ї її й ї 1 1 Е 35 1 їх КЕ ї їх 1 ї 3: і Н НЕ І : ЕМ ї ї ЗУ 1 і ІЗ г чіт й ЕМ і Ї труна пон 3 Е та ща ТЕ 3: 3 Е 5 З Є ЯЛТИ. її 3 Її МК НУ Кх фу Та 1 ї ж Н 1 ї що ЕН 1 І ях 3. 1 І ПИВ Ті 1 І І і 1 Е ПИ ї Е кун ско ах: М Ї За а ї ж Я її ї Як ї - ой о а 1 ї те ПИТ з: З ї І 5 Кк ПИТИ ж: СУ ї 3 І Кк ко ТІЙ ж ї ї 1 Її хі й що с: У ї ї І ж: оо с: ЗУ ї ї т Зав о: Кт вк її ї ї КО НО ж: Кт КНУ 1 ї Я ї ЩЕ й дк шк її 3 їх як ї Я ке с: ЗВУ ї х тт. їж зр: о т х х 3 х я я ЕЕ В да: й ВХ В: І ї ох о т ж кое: о ж: ок ак ї їх ї І о ж ча: ік Й Ко вх ї 3 Е к пе завЯ їх що що ях ще В: ї ї ро МКУ С І ж ях: ж ж: щх КВУ 1 ї -кк х Зх ох і ж : ТТ Ж: Кл вк 8: їх с к та Ж мово ПТ У с ТИ зов СТИ КОП ром х ї 1 РОНЕНКНК З як ІЗ 15 З 1 ЕЕ я -к У щ- її яз ох їх я що АВ ох й ще о: 1 І - МК ох 1 ЖЖ не З А я ох її їх рот Ж ПТ ПТО ПТ ї ТИ тя кн іо СТ и ї ї зах їх 35 ах 1 Ж ї ТВ ТВ я їх Я її ех їх ЖХ Так ї З : и І пи ї ї ї с -« ЯК зва. їх Ж КО 1 їх З І ак де ще шк ї ІЗ Кос т о ї 155 Кт з ї « Кк Ти ПИТ СВУ Я ІЗ ї Ост Кут ох їх 35 зх ї Ж ї х З цк хо как Сг ВІ ц 3 3 Кос з що х 5 с і жк ї ЖЕ обі: 1 жк и ке ї ї ї КО з щкк х жк 1 ї Ж к 1 ща ТИ ко жк ї жк КД І х ІТ КО ПІ ї о Хо я ОТ НО ПП УКоо, ї ї І с к Ії Мк я ї 35 вк 1 ЩЕ ї: 1 же 1 ЖЕ Вк св З ї ї ї а От Бу а І Кос 1 шк ї Зк же т ща Зх Я ке ї 3 5 ох як і БЕ І 1 КО 1 Зк І З С 1 КТ 5 Б В ї 3 І Бо що ї З ж з Кот 1 : БК жи 1 мк 5 Бк о ї 1 ІЗ З Б ї «НК їх ЗВ к 1 Щк : ЗХ с НЯ В З В: ї аа ї ПИ Кт Мк к-щ їх ох 1 ї ЗХ их ща сви 1 І : ї КЗ ї х як Ек т 1 1 Ес 1 М 1 1 ит У ща хх і с ії ща і ї 1 З ех Бо ЕЕ І ЖЕК 1 ЕК їж Ж 1 1 т ОК і ТЕ ОЗ: 3 13 зо Ох т ЖЕ і Ж з Кк 1 Ек ї ТК 1 ща ща 1 1 її 1 1 1 о т Тк 1 1 1 МК І З 1 ха ї 1 5 "ЩІ її: 1 її: ж «ХВ ї МЕ НЯ 3 1 ЦК : ЩЕ 1 1 їж І 1 ЗІ: ї її СУ БЕ ЕХ ї 1 ї (БК Ії ак 1 1 1 і ЖЖ І 1 ІЩЕ: ї 1 гл З їж ї 5 ца ї ак 1 1 і ЕХ ії ЕЕ: ї її ї з ї М З БЕ Мак 1 1 Ох У В ї т ЛО РКО: КН ї їх 3 Ж ї Ії ЖЕ і Кс І 1 1 1 хх «пк ї Ж ТК: її: І 3 Е ОБЖ ЕОЖ І З 1 З їх 1 І її ЩЕ ї і "І: ї 31 ТОЖ І ОЖЕ : ЇВ 1 БЕ їх 1 до їх І 1 ТІ її ї їх 1 І Кк Зк Її Мк 1 Зк Тк 1 1 1 і ща ї І ГКУ: КУ 3 їх 1 НЕ ти КК ї МЕ 1 Бе ї ща 155 а ї ща їх На 1 ГУ: У 3 ЕК кН ЕЕ ї ЖЕ 1 ЕХ ії їж 1 1 1 З ТЕ ї Б 1 ГКУ: КУ 3 7 УЖ кох І ї З 7 ша НК Б ПТО і зо ха ІЧ ПИ КО Би ї 1 у її ТОЖ І БЕ ТЕ 1 НЕ БЕ ї 1 1 не ї НЕ : щік ІЩЕ: ЩЕ З ще ї її ї ї НЕ ї М і КЕ ЗХ 1 5 що х МН АВК лляні нн нях Н ї т ЕЕ ЕЕ ї І 1 ак З І 3 АК: АКА: НК і р я з 1 її С МАК соя МКК соєю ня с МИ да хх ї ; «вв З досві юннно косххиіснйй щ-ч ще жа 4 за 4 че ЗЕ ї 1 як ж оч ча УК ча сх р ї З 3 ї Я Я й р ЩЕ ша Й Й сееккеєююкки ї Е й пон а х ятютятятят в в'я в яння тки ню ю я ня титю чия ки я яти тить тити и няття ТУ Хугтттстттттттттсттттттоссоссттттоооссссюююстоосссєттсеетт
Фіг. 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201641033563 | 2016-09-30 | ||
| PCT/US2017/054237 WO2018064444A1 (en) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | Multivalent pneumococcal vaccine compositions comprising polysaccharide-protein conjugates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126385C2 true UA126385C2 (uk) | 2022-09-28 |
Family
ID=60117775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201904547A UA126385C2 (uk) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | Композиції полівалентної пневмококової вакцини, що містять кон'югати полісахарид-білок |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11547752B2 (uk) |
| EP (1) | EP3518965A1 (uk) |
| JP (2) | JP2019529497A (uk) |
| KR (1) | KR102608081B1 (uk) |
| CN (1) | CN109789198B (uk) |
| AU (1) | AU2017336806B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019006278A2 (uk) |
| CA (1) | CA3037056A1 (uk) |
| CL (1) | CL2019000849A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019002955A2 (uk) |
| CU (1) | CU24660B1 (uk) |
| EA (1) | EA201990838A1 (uk) |
| IL (2) | IL265623B2 (uk) |
| MX (1) | MX2019003593A (uk) |
| NZ (1) | NZ752348A (uk) |
| PH (1) | PH12019500672A1 (uk) |
| SA (1) | SA519401317B1 (uk) |
| UA (1) | UA126385C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018064444A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201901170B (uk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY182282A (en) | 2015-05-04 | 2021-01-18 | Pfizer | Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
| WO2017173415A2 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Liffey Biotech Limited | Saccharide-polypeptide conjugate compositions and methods of use thereof |
| KR20190103256A (ko) | 2016-12-30 | 2019-09-04 | 수트로박스, 인코포레이티드 | 비자연 아미노산을 갖는 폴리펩타이드-항원 접합체 |
| US11951165B2 (en) | 2016-12-30 | 2024-04-09 | Vaxcyte, Inc. | Conjugated vaccine carrier proteins |
| US10729763B2 (en) | 2017-06-10 | 2020-08-04 | Inventprise, Llc | Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds |
| GB201711635D0 (en) * | 2017-07-19 | 2017-08-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic composition |
| TWI725359B (zh) | 2017-12-06 | 2021-04-21 | 美商默沙東藥廠 | 包含肺炎鏈球菌多醣-蛋白結合物之組合物及其使用方法 |
| CA3087572A1 (en) * | 2018-02-05 | 2019-08-08 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| IL304977A (en) | 2018-02-05 | 2023-10-01 | Sanofi Pasteur Inc | A multivalent pneumococcal protein-polysaccharide conjugate preparation |
| US11951162B2 (en) | 2018-04-18 | 2024-04-09 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides and immunogenic conjugate thereof |
| WO2020010000A1 (en) * | 2018-07-04 | 2020-01-09 | Sutrovax, Inc. | Improved methods for the preparation of immunogenic conjugates |
| MX2020014118A (es) * | 2018-07-04 | 2021-06-18 | Vaxcyte Inc | Mejoras en conjugados inmunogenicos. |
| EA202190318A1 (ru) * | 2018-07-21 | 2021-04-29 | Байолоджикал И Лимитед | Составы вакцин, содержащие систему консервантов |
| CN113164581A (zh) * | 2018-09-23 | 2021-07-23 | 生物E有限公司 | 纯化的肺炎链球菌荚膜多糖 |
| AU2019358622A1 (en) * | 2018-10-12 | 2021-06-17 | Biological E Limited | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine |
| BR112021011961A8 (pt) * | 2018-12-19 | 2023-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Composições compreendendo conjugados de polissacarídeo-proteína de streptococcus pneumoniae e métodos de uso dos mesmos |
| WO2020152706A1 (en) * | 2019-01-21 | 2020-07-30 | Biological E Limited | Multivalent pneumococcal conjugate vaccine compositions |
| WO2020157772A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Biological E Limited | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine compositions |
| CN109771640A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-05-21 | 北京智飞绿竹生物制药有限公司 | 多价肺炎球菌结合疫苗 |
| CN114025784A (zh) * | 2019-06-05 | 2022-02-08 | 默沙东公司 | 用针对肺炎链球菌血清型29进行保护的免疫原性组合物治疗患者的方法 |
| AU2020286360A1 (en) * | 2019-06-05 | 2021-12-23 | Merck Sharp & Dohme Llc | An immunogenic serotype 35B pneumococcal polysaccharide-protein conjugate and conjugation process for making the same |
| CN110302375A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-10-08 | 康希诺生物股份公司 | 一种糖缀合物及其用途 |
| CN114364397B (zh) * | 2019-07-18 | 2024-03-29 | 赛特瑞恩股份有限公司 | 含多价肺炎链球菌多糖-蛋白偶联物的免疫原性组合物、药物组合物及其用途 |
| CN114728050A (zh) * | 2019-07-31 | 2022-07-08 | 圣诺菲·帕斯图尔公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物及其使用方法 |
| CN110804097B (zh) * | 2019-10-30 | 2021-02-26 | 云南沃森生物技术股份有限公司 | 一种同时制备两种单克隆抗体的方法 |
| AU2021207701A1 (en) * | 2020-01-17 | 2022-09-15 | Bill & Melinda Gates Foundation | Multivalent Streptococcus vaccines |
| WO2022035816A1 (en) * | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Inventprise, Llc | Multivalent pneumococcal glycoconjugate vaccines containing emerging serotype 24f |
| KR20220102871A (ko) * | 2021-01-14 | 2022-07-21 | (주)셀트리온 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물 |
| WO2022180648A1 (en) * | 2021-02-26 | 2022-09-01 | Biological E Limited | Activated-quenched polysaccharide and improved methods for quantification of polysaccharide in a vaccine composition |
| US20240181028A1 (en) * | 2022-11-22 | 2024-06-06 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0027888B1 (en) | 1979-09-21 | 1986-04-16 | Hitachi, Ltd. | Semiconductor switch |
| US5360897A (en) | 1981-08-31 | 1994-11-01 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates of streptococcus pneumonial capsular polymer and toxin or in toxiad |
| US4902506A (en) | 1983-07-05 | 1990-02-20 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
| US4673574A (en) | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
| US5854416A (en) | 1991-11-14 | 1998-12-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Streptococcus pneumoniae 37-KDA surface adhesin a protein and nucleic acids coding therefor |
| ATE245446T1 (de) | 1992-02-11 | 2003-08-15 | Jackson H M Found Military Med | Dualer träger für immunogene konstrukte |
| DK0616034T3 (da) | 1993-03-05 | 2005-02-21 | Wyeth Corp | Plasmid til fremstilling af CRM-protein og diphtheria toxin |
| CA2171942C (en) | 1993-09-22 | 2010-12-14 | Andrew Lees | Method of activating soluble carbohydrate using novel cyanylating reagents for the production of immunogenic constructs |
| JPH11502820A (ja) | 1995-03-22 | 1999-03-09 | ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 有機シアン化試薬により活性化された可溶性炭水化物を使用する免疫原性構築物の製造 |
| US6299881B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
| FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
| US8048432B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-11-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Polysaccharide-protein conjugate vaccines |
| US7709001B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-04 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| US7955605B2 (en) | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| DK1868645T3 (da) | 2005-04-08 | 2012-04-10 | Wyeth Llc | Multivalent pneumokok-sakkarid-protein-konjugat-sammensætning |
| EP3470080A1 (en) | 2005-12-22 | 2019-04-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
| KR101411425B1 (ko) | 2006-03-17 | 2014-06-24 | 더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈 | 복합 다가 면역원성 콘쥬게이트의 제조 방법 |
| WO2007127668A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Wyeth | Novel processes for coating container means which inhibit precipitation of polysaccharide-protein conjugate formulations |
| KR20100045445A (ko) | 2007-06-26 | 2010-05-03 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신 |
| US8003112B2 (en) * | 2009-04-16 | 2011-08-23 | Howard University | Meningococcal and pneumococcal conjugate vaccine and method of using same |
| CN101590224A (zh) | 2009-06-30 | 2009-12-02 | 广州精达医学科技有限公司 | 高效14价肺炎球菌结合疫苗 |
| TW201136603A (en) * | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
| GB201003924D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| WO2011151841A1 (en) * | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Panacea Biotec Limited | Fermentation process for streptococcus pneumoniae |
| KR102057217B1 (ko) | 2012-06-20 | 2020-01-22 | 에스케이바이오사이언스 주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| CN103623401A (zh) | 2012-08-23 | 2014-03-12 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质共轭组合物及其制备方法 |
| CN103656632B (zh) | 2012-09-24 | 2016-01-13 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖组合物、其制备方法及应用 |
| CN103656631B (zh) | 2012-09-24 | 2015-08-19 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物及其制备方法 |
| KR20140075201A (ko) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| KR20140075196A (ko) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| CN104069488A (zh) | 2013-03-29 | 2014-10-01 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质共轭组合物及其制备方法 |
| CA2968491C (en) | 2014-11-20 | 2023-09-26 | Biological E Limited | Codon optimized polynucleotide for high level expression of crm197 |
| MX2017013855A (es) | 2015-04-28 | 2018-03-15 | Biological E Ltd | Metodo para la separacion de proteina y otras impurezas de polisacaridos capsulares microbianos. |
| AU2016285017B2 (en) * | 2015-06-23 | 2022-03-03 | Biological E Limited | Multivalent pneumococcal conjugate vaccine |
| EP3296741B1 (en) * | 2016-09-14 | 2019-08-21 | Serum Institute of India Private Limited | Multiplex bead based assay for quantification of multiple types of carrier protein in a multivalent conjugate vaccine composition |
-
2017
- 2017-09-29 JP JP2019517383A patent/JP2019529497A/ja not_active Withdrawn
- 2017-09-29 MX MX2019003593A patent/MX2019003593A/es unknown
- 2017-09-29 BR BR112019006278A patent/BR112019006278A2/pt unknown
- 2017-09-29 WO PCT/US2017/054237 patent/WO2018064444A1/en active Application Filing
- 2017-09-29 AU AU2017336806A patent/AU2017336806B2/en active Active
- 2017-09-29 CU CU2019000030A patent/CU24660B1/es unknown
- 2017-09-29 IL IL265623A patent/IL265623B2/en unknown
- 2017-09-29 KR KR1020197012456A patent/KR102608081B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-29 NZ NZ752348A patent/NZ752348A/en unknown
- 2017-09-29 CN CN201780060834.3A patent/CN109789198B/zh active Active
- 2017-09-29 EP EP17784755.5A patent/EP3518965A1/en active Pending
- 2017-09-29 CA CA3037056A patent/CA3037056A1/en active Pending
- 2017-09-29 UA UAA201904547A patent/UA126385C2/uk unknown
- 2017-09-29 IL IL297575A patent/IL297575B2/en unknown
- 2017-09-29 EA EA201990838A patent/EA201990838A1/ru unknown
-
2019
- 2019-02-25 ZA ZA2019/01170A patent/ZA201901170B/en unknown
- 2019-03-14 SA SA519401317A patent/SA519401317B1/ar unknown
- 2019-03-27 CO CONC2019/0002955A patent/CO2019002955A2/es unknown
- 2019-03-28 PH PH12019500672A patent/PH12019500672A1/en unknown
- 2019-03-29 US US16/369,933 patent/US11547752B2/en active Active
- 2019-03-29 CL CL2019000849A patent/CL2019000849A1/es unknown
-
2022
- 2022-05-02 JP JP2022076109A patent/JP7403576B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CU20190030A7 (es) | 2019-11-04 |
| JP7403576B2 (ja) | 2023-12-22 |
| JP2019529497A (ja) | 2019-10-17 |
| CL2019000849A1 (es) | 2019-09-23 |
| CN109789198A (zh) | 2019-05-21 |
| ZA201901170B (en) | 2024-08-28 |
| AU2017336806A1 (en) | 2019-05-02 |
| US20190224295A1 (en) | 2019-07-25 |
| JP2022105155A (ja) | 2022-07-12 |
| MX2019003593A (es) | 2019-06-10 |
| WO2018064444A1 (en) | 2018-04-05 |
| AU2017336806A8 (en) | 2019-05-16 |
| EA201990838A1 (ru) | 2019-08-30 |
| NZ752348A (en) | 2022-11-25 |
| AU2017336806B2 (en) | 2024-06-27 |
| EP3518965A1 (en) | 2019-08-07 |
| KR102608081B1 (ko) | 2023-11-29 |
| IL297575B1 (en) | 2023-08-01 |
| BR112019006278A2 (pt) | 2019-07-02 |
| PH12019500672A1 (en) | 2019-07-29 |
| IL265623A (en) | 2019-05-30 |
| US11547752B2 (en) | 2023-01-10 |
| SA519401317B1 (ar) | 2023-11-14 |
| IL297575A (en) | 2022-12-01 |
| CA3037056A1 (en) | 2018-04-05 |
| CU24660B1 (es) | 2023-05-11 |
| KR20190066032A (ko) | 2019-06-12 |
| CN109789198B (zh) | 2024-08-16 |
| CO2019002955A2 (es) | 2019-06-11 |
| IL297575B2 (en) | 2023-12-01 |
| IL265623B (en) | 2022-12-01 |
| IL265623B2 (en) | 2023-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126385C2 (uk) | Композиції полівалентної пневмококової вакцини, що містять кон'югати полісахарид-білок | |
| US20220362367A1 (en) | Multiple antigen presenting system (maps)-based staphylococcus aureus vaccine, immunogenic composition, and uses thereof | |
| KR102437120B1 (ko) | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 | |
| RU2531234C2 (ru) | КОНЪЮГАТ ПОЛИСАХАРИД-БЕЛОК ДЛЯ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА И ЗАЩИТЫ ПРОТИВ ИНФЕКЦИИ Staphylococcus aureus, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОНЪЮГАТА (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОНЪЮГАТ И СПОСОБЫ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА И ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНФЕКЦИИ Staphylococcus aureus | |
| UA128603C2 (uk) | Полівалентна імуногенна композиція проти пневмококового захворювання | |
| KR102467074B1 (ko) | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 | |
| ES2760536T3 (es) | Composiciones y métodos para mejorar la inmunogenicidad de los conjugados de polisacárido-proteína | |
| EP4043029A1 (en) | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof | |
| KR20120046189A (ko) | 스타필로코커스 아우레우스 항원의 면역원성 조성물 | |
| JP2008508320A (ja) | Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅのようなグラム陽性細菌に対する免疫原性組成物 | |
| US12090198B2 (en) | Combined vaccine against mycobacterium tuberculosis | |
| US20220143166A1 (en) | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine | |
| WO2021244996A1 (en) | Synthetic oligosaccharide vaccines against streptococcus pneumoniae with microparticle adjuvant formulations | |
| WO2020157772A1 (en) | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine compositions | |
| US20150079132A1 (en) | Evoking protection against streptotoccus pneumoniae incorporating b-cell and t-cell pneumococcal protein antigens and pneumococcal polysaccharides delivered concomitantly | |
| US11033632B2 (en) | Polysaccharide and methods | |
| US20130315959A1 (en) | Compounds | |
| WO2020152706A1 (en) | Multivalent pneumococcal conjugate vaccine compositions | |
| US20220062402A1 (en) | Compositions, methods and uses for eliciting an immune response | |
| US20230101892A1 (en) | Multivalent pneumococcal vaccine compositions comprising polysaccharide-protein conjugates | |
| RU2774891C2 (ru) | Повышение иммуногенности конъюгатов полисахарид streptococcus pneumoniae-белок | |
| EA047156B1 (ru) | Мультивалентная вакцина на основе конъюгата пневмококковый полисахарид-белок | |
| EA040051B1 (ru) | Композиции поливалентной пневмококковой вакцины, содержащие конъюгаты полисахарид-белок | |
| Bae | The evolution and value of diphtheria vaccine | |
| JP2013510188A (ja) | 黄色ブドウ球菌に由来する菌血症関連抗原 |