UA123665C2 - Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof - Google Patents

Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
UA123665C2
UA123665C2 UAA201706347A UAA201706347A UA123665C2 UA 123665 C2 UA123665 C2 UA 123665C2 UA A201706347 A UAA201706347 A UA A201706347A UA A201706347 A UAA201706347 A UA A201706347A UA 123665 C2 UA123665 C2 UA 123665C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carrier
compound
nanoparticle
biocompatible
pharmaceutical compound
Prior art date
Application number
UAA201706347A
Other languages
Ukrainian (uk)
Inventor
Маттьє Жермен
Маттье Жермэн
Марі-Едіт Мер
Мари-Эдит Мэр
Аньес Поттье
Лоран Леві
Лоран Леви
Original Assignee
Кюрадігм Сас
Кюрадигм Сас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кюрадігм Сас, Кюрадигм Сас filed Critical Кюрадігм Сас
Publication of UA123665C2 publication Critical patent/UA123665C2/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • A61K9/1271Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51Nanocapsules; Nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the combination of (i) at least one biocompatible nanoparticle and of (ii) at least one carrier comprising at least one pharmaceutical compound, to be administered to a subject in need of such a pharmaceutical compound, wherein the combination of the at least one biocompatible nanoparticle and of the at least one carrier comprising the pharmaceutical compound(s) potentiates the compound(s)of interest efficiency. The longest dimension of the biocompatible nanoparticle is typically between about 4 and about 500 nm and its absolute surface charge value is of at least 10 mV(|10 m V|). The carrier is in addition devoid of any surface sterically stabilizing agent. The invention also relates to such a composition for use for administering the pharmaceutical compound(s) in a subject in need thereof, wherein the at least one biocompatible nanoparticle and the at least one carrier comprising the at least one pharmaceutical compound are to be administered separately in a subject in need of said pharmaceutical compound, typically between more than 5 minutes and about 72 hours one from each other.

Description

щонайменше одного носія, який містить щонайменше одну фармацевтичну сполуку, і де біосумісну наночастинку не застосовують як таку як фармацевтичну сполуку.at least one carrier that contains at least one pharmaceutical compound, and where the biocompatible nanoparticle is not used as such as a pharmaceutical compound.

описdescription

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІДFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION BELONGS

Винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить комбінацію (ї щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (її) щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, як правило, щонайменше одну фармацевтичну сполуку, що підлягає введенню суб'єкту, що потребує такої щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, причому комбінація щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, посилює ефективність сполуки(лук), що викликає Інтерес. Найбільший розмір біосумісної наночастинки звичайно становить від приблизно 4 до приблизно 500 нм, і її абсолютна величина поверхневого заряду становить щонайменше 10 мВ (10 мВ). Носій не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента.The invention relates to a pharmaceutical composition containing a combination of at least one biocompatible nanoparticle and (its) at least one carrier containing at least one compound of interest, usually at least one pharmaceutical compound to be administered to a subject in need of such at least one compound of interest, wherein the combination of at least one biocompatible nanoparticle and at least one carrier containing the at least one compound of interest enhances the efficacy of the compound(s) of interest. The largest size of the biocompatible nanoparticle is typically from about 4 to about 500 nm, and has an absolute surface charge of at least 10 mV (10 mV).The support does not contain any surface sterically stabilizing agent.

Винахід також належить до такої композиції для застосування для введення сполуки(лук), що викликає інтерес, суб'єкту, що потребує цього, причому щонайменше одну наночастинку з одного боку і щонайменше один носій, що містить сполуку, що викликає інтерес, з іншого боку слід вводити вказаному суб'єкту послідовно, звичайно з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного.The invention also relates to such a composition for use for administering a compound(s) of interest to a subject in need thereof, with at least one nanoparticle on the one hand and at least one carrier containing the compound of interest on the other hand should be administered to said subject sequentially, usually at intervals of more than 5 minutes to about 72 hours apart.

Комбіноване і, як правило, послідовне введення суб'єкту щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, зберігає фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну) ефективність вказаної сполуки(лук), що викликає інтерес, при її зниженій токсичності у вказаного суб'єкта або збільшує її фармацевтичну ефективність при еквівалентній або зниженій токсичності у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною вказаною сполукою (сполуками) під час введення у стандартній фармацевтичній дозі, як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.Combined and typically sequential administration to a subject of at least one biocompatible nanoparticle and at least one carrier containing the compound(s) of interest maintains the pharmaceutical (ie, therapeutic, prophylactic, or diagnostic) efficacy of said compound(s) of interest interest, with its reduced toxicity in the specified subject, or increases its pharmaceutical efficacy with equivalent or reduced toxicity in comparison with the pharmaceutical efficacy and toxicity caused by the specified compound(s) when administered in a standard pharmaceutical dose, as a rule, in the absence of which- any biocompatible nanoparticle and/or carrier.

Фармацевтична композиція за винаходу звичайно дозволяє зменшити щонайменше на 10 95 фармацевтичну дозу(и) сполуки(лук), що вводиться, у порівнянні із стандартною фармацевтичною дозою(дозами) вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудьThe pharmaceutical composition according to the invention usually makes it possible to reduce by at least 10 95 the pharmaceutical dose(s) of the administered compound(s) compared to the standard pharmaceutical dose(s) of the indicated compound(s), as a rule, in the absence of any

Зо біосумісної наночастинки і/або носія, при збереженні тієї самої фармацевтичної ефективності при еквівалентній токсичності, переважно при зниженій токсичності, для суб'єкта або при збільшенні фармацевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта.From a biocompatible nanoparticle and/or carrier, while maintaining the same pharmaceutical efficacy with equivalent toxicity, preferably with reduced toxicity, for the subject or with increased pharmaceutical efficacy with equivalent or reduced toxicity for the subject.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИTECHNICAL LEVEL

Використовування нанотехнологій для доставки терапевтичних і діагностичних засобів більш безпечним і ефективним способом для пацієнтів призвело до підвищеного інтересу до цієї галузі впродовж останніх десятиліть. З'явилися системи доставки лікарських засобів, як правило, носії, такі як ліпосоми, емульсії або міцели, призначені для максимізації терапевтичної ефективності лікарських засобів завдяки контролю профілю їх біорозподілення. Ці системи дають можливість інкапсулювати погано розчинний препарат, захистити препарат від руйнування або елімінації і/або змінити циркуляцію в крові і розподілення лікарського засобу.The use of nanotechnology to deliver therapeutic and diagnostic agents in a safer and more effective way to patients has led to increased interest in this field over the past decades. Drug delivery systems have emerged, usually carriers such as liposomes, emulsions or micelles, designed to maximize the therapeutic efficacy of drugs by controlling their biodistribution profile. These systems provide an opportunity to encapsulate a poorly soluble drug, protect the drug from destruction or elimination, and/or alter blood circulation and distribution of the drug.

Спостережуваний швидкий кліренс в крові першого покоління систем доставки лікарських засобів (005) (через їх захоплення мононуклєарною фагоцитарною системою (МРБ)) підштовхнув до розробки другого покоління Об, що володіють поверхнею, модифікованої стерично стабілізувальними агентами, вибраними для привнесення властивості "малопомітності" до ОЗ під час прикріплення до її поверхні. Ці агенти, як правило, являють собою гнучкі і/або гідрофільні полімери, такі як поліетиленгліколеві (ПЕГ) полімери, і, як правило, можуть нести поверхневий заряд, який є слабо негативним або позитивним. Стерична стабілізація відвертає неспецифічне зв'язування поверхні 0О5 з компонентами крові і знижує її швидке поглинання і кліренс іп мімо клітинами мононуклеарної фагоцитарної системи (МР5), що призводить до пролонгованого часу циркуляції 0О5 у кровотоку аїп К.К. апа екуїЇїапороціоз Т.The observed rapid clearance in the blood of the first generation of drug delivery systems (005) (due to their uptake by the mononuclear phagocytic system (MSB)) prompted the development of a second generation of Obs with a surface modified with sterically stabilizing agents chosen to impart "stealth" properties to the drug delivery system. during attachment to its surface. These agents are typically flexible and/or hydrophilic polymers, such as polyethylene glycol (PEG) polymers, and typically can carry a surface charge that is weakly negative or positive. Steric stabilization prevents non-specific binding of the ОО5 surface with blood components and reduces its rapid absorption and clearance by the cells of the mononuclear phagocytic system (MP5), which leads to a prolonged circulation time of ОО5 in the bloodstream. apa equiiIiaporociosis T.

Оеїїмегпд папотеадісіпе їо зоїїй їштог5. Маїшге Немієму5. Сіїпісаї Опсоїоду 2010, 7, 653-664).Oeiiimegpd papoteadisipe io zoiiy yishtog5. Maishge Nemiemu5. Siipisai Opsoiodu 2010, 7, 653-664).

Ліпосомальні довго циркулюючі системи доставки лікарських препаратів у формі наночастинок (МОО5) є найчастіше досліджуваним типом МОЮО5; проте синтетичні амфіфільні полімери також були використані, щоб стерично стабілізувати інші типи МОЮО5З для зміни їх біорозподілення (Гогепійп МР. Миййипсіопаї, війтиїї-5епзійме папорапісціайє 5убзієт5 їог апа аеїїмегу. МайшгеLiposomal long-circulating drug delivery systems in the form of nanoparticles (MOO5) are the most frequently studied type of MOO5; however, synthetic amphiphilic polymers have also been used to sterically stabilize other types of MOQO5Z to alter their biodistribution (Gogepp MR.

Вемівмв. Огид Оібсомегу 2014, 13, 813-827).Wemivmv Disgust Oibsomegu 2014, 13, 813-827).

Незважаючи на це збільшення часу циркуляції в крові (тобто покращене транспортування в крові), яке вважалося значущим для доставки терапевтичної сполуки до її сайту-мішені, було бо виявлено, що гнучке і/або гідрофільне полімерне покриття, як правило, ПЕГ-покриття, негативно впливало на внутрішньоклітинну доставку фармацевтичної сполуки (тобто вивільнення сполуки на її сайті-мішені), що зрештою призвело до втрати активності для системи доставки. Спосіб подолання цього обмеження полягає у використовуванні розщеплюваних ПЕГ-систем. Проте зростаюча складність конструкції таких носіїв може створювати труднощі у відтворюваності властивостей поверхні носія, що призводить до неприйнятної мінливості характеристик від партії до парти. Більше того, продовження часу дії цих "малопомітних" ОЗ було пов'язано з великим числом побічних ефектів. Було виявлено, наприклад, що бБОХІЇ, ПЕГільований ліпосомальний склад, що містить доксорубіцин, є причиною серйозних побічних ефектів, таких як синдром "кисть-стопа" або мукозит. Гідрофільне покриття ліпосом було досліджено як імовірно сприяюче їх накопиченню в екриновій потовій залозі на долонній поверхні кисті і підошві стопи ІРедуїагей Ігрозотаї аохогирбісіп-геіаїєй раїтаг ріапіаг егуїпгодузевіпевзіа (папа-тоої (зупаготе). О. І оги550 із співавт. Аппаї5 ої ОпсоЇоду. 2007; 18, 1159-1164).Despite this increase in blood circulation time (i.e., improved blood transport), which was thought to be important for the delivery of the therapeutic compound to its target site, it was found that a flexible and/or hydrophilic polymer coating, typically a PEG coating, negatively affected the intracellular delivery of the pharmaceutical compound (i.e., the release of the compound at its target site), which ultimately resulted in the loss of activity for the delivery system. A way to overcome this limitation is to use cleavable PEG systems. However, the increasing complexity of the design of such media can create difficulties in the reproducibility of the properties of the surface of the media, which leads to unacceptable variability of characteristics from batch to batch. Moreover, the extension of the duration of action of these "inconspicuous" OZs was associated with a large number of side effects. For example, bBOHII, a PEGylated liposomal formulation containing doxorubicin, has been found to cause serious side effects such as hand-foot syndrome or mucositis. The hydrophilic coating of liposomes was investigated as possibly contributing to their accumulation in the eccrine sweat gland on the palmar surface of the hand and the sole of the foot. 18, 1159-1164).

МО 2005/063305 належить до складання, що містить газонаповнену мікробульбашку (з розміром звичайно щонайменше 0,5 мкм) і компонент (з розміром приблизно менше 100 нм), приєднаний до вказаної мікробульбашки. Одержане складання призначено для застосування як фармацевтично активний компонент у діагностично і/або терапевтично активних складах. Два компоненти, тобто газонаповнена мікробульбашка і компонент, приєднаний до мікробульбашки, вводять одночасно звичайно для покращення зображення на ділянці ультразвукової контрастної візуалізації включаючи прицільну ультразвукову візуалізацію, опосередковану ультразвуком доставку лікарських препаратів і інші методи візуалізації.MO 2005/063305 relates to an assembly containing a gas-filled microbubble (typically at least 0.5 µm in size) and a component (approximately less than 100 nm in size) attached to said microbubble. The resulting formulation is intended for use as a pharmaceutically active component in diagnostically and/or therapeutically active formulations. The two components, i.e., the gas-filled microbubble and the component attached to the microbubble, are injected simultaneously, usually for enhanced imaging at the ultrasound contrast imaging site, including focused ultrasound imaging, ultrasound-mediated drug delivery, and other imaging techniques.

Як видно з попереднього рівня техніки і, незважаючи на тривалу медичну потребу, безпечна і ефективна доставка фармацевтичних сполук (включаючи терапевтичні, профілактичні і діагностичні сполуки) до їх сайту(ів)-мішені(ей) залишається проблемою. Існує явна потреба у покращені ефективності і безпеки сполуки, або, іншими словами, у транспортуванні і вивільненні фармацевтичної сполуки, щоб вказана сполука досягла свого сайту-мішені у суб'єкта у необхідній і достатній кількості, щоб одержати бажаний діагностичний, терапевтичний або профілактичний ефект.As seen in the prior art and despite the longstanding medical need, the safe and effective delivery of pharmaceutical compounds (including therapeutic, prophylactic and diagnostic compounds) to their target site(s) remains a challenge. There is a clear need for improved efficacy and safety of the compound, or, in other words, in the transport and release of the pharmaceutical compound so that said compound reaches its target site in the subject in the necessary and sufficient quantity to produce the desired diagnostic, therapeutic or prophylactic effect.

ДОКЛАДНИЙ ОПИСDETAILED DESCRIPTION

Наданий винахід у теперішній часі дозволяє оптимізувати ефективність сполуки, щоThe present invention allows optimizing the effectiveness of the compound that

Зо викликає інтерес (що в даному описі також просто іменується як "сполука"), незалежно від її передбачуваного застосування у контексті терапії, профілактики або діагностики. Композиція, описана у даному документі, яка являє собою комбінацію (її щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (її) щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, оптимізує фармакокінетичні параметри щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, і, як наслідок, нині робить можливим розробку фармацевтичних сполук, які не могли бути розроблені інакше, наприклад, із-за їх неприйнятної токсичності. Як правило, біосумісну наночастинку не застосовують як таку як фармацевтичну сполуку, тобто як терапевтичну, профілактичну або діагностичну сполуку.Zo is of interest (also referred to simply as "compound" herein) regardless of its intended use in the context of therapy, prevention, or diagnosis. The composition described in this document, which is a combination of (its) at least one biocompatible nanoparticle and (its) at least one carrier containing at least one compound of interest, optimizes the pharmacokinetic parameters of at least one compound of interest and, as a consequence , now makes possible the development of pharmaceutical compounds that could not be developed otherwise, for example, due to their unacceptable toxicity.Generally, a biocompatible nanoparticle is not used as such as a pharmaceutical compound, i.e. as a therapeutic, prophylactic or diagnostic compound.

Типова композиція за винаходом (що у даному писанні звичайно іменується як "фармацевтична композиція") являє собою композицію, що містить комбінацію (ї) щонайменше біосумісної наночастинки і (її щонайменше носія, що містить щонайменше одну сполуку ("'сполуку, що викликає інтерес"), де найбільший або самий великий розмір біосумісної наночастинки звичайно становить від приблизно 4 нм до приблизно 500 нм, і абсолютна величина поверхневого заряду біосумісної наночастинки становить щонайменше 10 мВ, її де носій не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, тобто не містить гнучкий і/або гідрофільний полімер, переважно не містить гідрофільний полімер, що несе слабо негативний або позитивний заряд до поверхні носія, такий як ПЕГ.A typical composition of the invention (commonly referred to herein as a "pharmaceutical composition") is a composition containing a combination of at least one biocompatible nanoparticle and (its) at least one carrier containing at least one compound (the "compound of interest" ), where the largest or largest size of the biocompatible nanoparticle is typically from about 4 nm to about 500 nm, and the absolute value of the surface charge of the biocompatible nanoparticle is at least 10 mV, its carrier does not contain any surface sterically stabilizing agent, i.e. does not contain a flexible and/or a hydrophilic polymer, preferably not containing a hydrophilic polymer that carries a weakly negative or positive charge to the surface of the carrier, such as PEG.

Як правило, співвідношення між (щонайменше, однією) біосумісними наночастинками і (щонайменше, одним) носіями, що містять щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, становить від 0,1/1 до 1000/1 або від 0,5/1 до 1000/1, переважно від 0,5/1 до 500/1, ще більш переважно від 0,5/1 до 300/1.Typically, the ratio between (at least one) biocompatible nanoparticles and (at least one) carriers containing at least one compound of interest is 0.1/1 to 1000/1 or 0.5/1 to 1000 /1, preferably from 0.5/1 to 500/1, even more preferably from 0.5/1 to 300/1.

Терміни "приблизно" і "близько", коли вони пов'язані зі значенням, таким як, наприклад, розмір наночастинки або часовий інтервал, вказують на те, що відхилення від вказаного значення, яке було б визнано кваліфікованим фахівцем як невелике відхилення, суттєво не впливає на властивості об'єкту, з яким воно пов'язано, і що вказаний об'єкт залишається в межах суті заявленого винаходу.The terms "about" and "near" when associated with a value such as, for example, a nanoparticle size or a time interval, indicate that a deviation from a specified value that would be recognized by a person skilled in the art as a small deviation is not substantially affects the properties of the object with which it is connected, and that the specified object remains within the scope of the essence of the claimed invention.

Переважним предметом винаходу є фармацевтична композиція, що містить комбінацію (їі) щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (ї) щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, як правило щонайменше одну фармацевтичну бо сполуку, в якій найбільший або самий великий розмір біосумісної наночастинки становить від приблизно 4 нм до приблизно 500 нм, і абсолютна величина поверхневого заряду біосумісної наночастинки становить щонайменше 10 мВ (10 мВ), і де носій не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, для застосування для введення щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, суб'єкту, що потребує цього, причому щонайменше одна наночастинка з одного боку і щонайменше один носій, що містить сполуку, що викликає інтерес, з іншого боку слід вводити окремо суб'єкту, що потребує вказаної щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, звичайно з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, і де біосумісну наночастинку не застосовують як таку як фармацевтичну сполуку.A preferred subject of the invention is a pharmaceutical composition containing a combination of (ii) at least one biocompatible nanoparticle and (ii) at least one carrier containing at least one compound of interest, typically at least one pharmaceutical compound, in which the largest or largest size of the biocompatible nanoparticle is from about 4 nm to about 500 nm, and the absolute magnitude of the surface charge of the biocompatible nanoparticle is at least 10 mV (10 mV), and wherein the carrier does not contain any surface sterically stabilizing agent, for use in administering at least one compound that of interest, to a subject in need thereof, wherein at least one nanoparticle on the one hand and at least one carrier containing a compound of interest on the other hand should be administered separately to a subject in need of said at least one compound of interest interest, usually more than 5 minutes to about 72 hours apart, and where b the iocompatible nanoparticle is not used as such as a pharmaceutical compound.

Комбіноване і, як правило, послідовне введення суб'єкту щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, шляхом застосування композиції за винаходом, звичайно дає (зберігає) ту саму фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну) ефективність сполуки(лук) при її зниженій токсичності для суб'єкта або збільшує фармацевтичну ефективність сполуки(лук) при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта (переважно при зниженій токсичності) у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною стандартною фармацевтичною дозою вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.The combined and usually sequential administration to a subject of at least one biocompatible nanoparticle and at least one carrier containing the compound(s) of interest by administration of a composition of the invention will usually provide (maintain) the same pharmaceutical (i.e., therapeutic, prophylactic or diagnostic) efficacy of the compound(onion) with its reduced toxicity to the subject or increases the pharmaceutical efficacy of the compound(onion) with equivalent or reduced toxicity to the subject (preferably with reduced toxicity) compared to the pharmaceutical efficacy and toxicity caused by a standard pharmaceutical dose of the specified compound (onion), as a rule, in the absence of any biocompatible nanoparticle and/or carrier.

Фармацевтична композиція за винаходом звичайно дозволяє зменшити щонайменше на 10 95, переважно щонайменше на 15 95, фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну, або діагностичну) дозу(и) сполуки(лук), що вводиться, у порівнянні зі стандартною фармацевтичною дозою(дозами) вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія, (ї) при збереженні тієї самої фармацевтичної ефективності при еквівалентній токсичності, переважно при зниженій токсичності, для суб'єкта або (ії) при збільшенні фармацевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта.The pharmaceutical composition according to the invention usually allows to reduce by at least 10 95 , preferably at least 15 95 , the pharmaceutical (i.e., therapeutic, prophylactic, or diagnostic) dose(s) of the compound(s) administered, compared to the standard pharmaceutical dose(s) of the indicated compound(s), as a rule, in the absence of any biocompatible nanoparticle and/or carrier, (i) while maintaining the same pharmaceutical efficacy with equivalent toxicity, preferably with reduced toxicity, for the subject or (ii) with increased pharmaceutical efficacy with equivalent or reduced toxicity to the subject.

Біосумісна наночастинкаBiocompatible nanoparticle

Оскільки форма частинки може впливати на її "біосумісність", частинки, що мають якісно однорідну форму, є переважними. Таким чином, з фармакокінетичних причин переважними єSince the shape of a particle can affect its "biocompatibility", particles having a qualitatively uniform shape are preferred. Thus, for pharmacokinetic reasons, they are preferred

Зо наночастинки, що є по суті сферичними/круглими або яйцеподібними за формою. Така форма також сприяє взаємодії наночастинок з клітинами або поглинанню ними. Особливо переважна сферична/кругла форма.Z nanoparticles that are essentially spherical/round or ovoid in shape. This form also facilitates the interaction of nanoparticles with cells or absorption by them. A spherical/round shape is especially preferred.

По суті винаходу термін "наночастинка" належить до продукту, зокрема до синтетичного продукту, з розміром у манометровому діапазоні, звичайно від приблизно 1 нм до приблизно 500 нм, переважно від приблизно 4 нм до приблизно 500 нм, від приблизно 4 і приблизно 4 00 нм, від приблизно 30 нм до приблизно 300 нм, від приблизно 20 нм до приблизно 300 нм, від приблизно 10 нм до приблизно 300 нм, наприклад, від приблизно 4 нм до приблизно 100 нм, наприклад, приблизно 10 нм, 15 нм або 20 нм і приблизно 100 нм, або від приблизно 100 нм до приблизно 500 нм, звичайно від приблизно 100 нм до приблизно 300 нм.In the context of the invention, the term "nanoparticle" refers to a product, in particular a synthetic product, with a size in the gauge range, usually from about 1 nm to about 500 nm, preferably from about 4 nm to about 500 nm, from about 4 to about 400 nm , from about 30 nm to about 300 nm, from about 20 nm to about 300 nm, from about 10 nm to about 300 nm, e.g., from about 4 nm to about 100 nm, e.g., about 10 nm, 15 nm, or 20 nm and about 100 nm, or from about 100 nm to about 500 nm, usually from about 100 nm to about 300 nm.

Терміни "розмір наночастинки", "самий великий розмір наночастинки" і "найбільший розмір наночастинки" в даному описі звичайно належать до "найбільшого або самого великого розміру наночастинки" або "діаметра наночастинки", коли вона сферична/кругла або яйцеподібна за формою. Трансмісійну електронну мікроскопію (ТЕМ) або Кріо-ТЕМ можна використовувати для вимірювання розміру наночастинки. Крім того, для вимірювання гідродинамічного діаметра наночастинок у розчині можна використовувати динамічне розсіювання світла (015). Ці два способи можуть також бути використані один за іншим для порівняння гідродинамічного діаметра наночастинки, виміряного за допомогою 0/5, з розміром вказаної наночастинки, виміряним за допомогою ТЕМ або Кріо-ТЕМ, для підтвердження вказаного розміру.The terms "nanoparticle size", "largest nanoparticle size" and "largest nanoparticle size" as used herein generally refer to "largest or largest nanoparticle size" or "nanoparticle diameter" when spherical/round or ovoid in shape. Transmission Electron Microscopy (TEM) or Cryo-TEM can be used to measure the size of a nanoparticle. In addition, dynamic light scattering (015) can be used to measure the hydrodynamic diameter of nanoparticles in solution. These two methods can also be used one after the other to compare the hydrodynamic diameter of a nanoparticle measured by 0/5 with the size of the specified nanoparticle measured by TEM or Cryo-TEM to confirm the specified size.

Переважним способом є 0/5 (див. Міжнародний стандарт ІЗО22412 Аналіз розміру частинок -The preferred method is 0/5 (see International Standard ISO 22412 Particle Size Analysis -

Динамічне розсіювання світла, Міжнародна організація по стандартизації (150) 2008).Dynamic Light Scattering, International Organization for Standardization (150) 2008).

Для використовування у контексті винаходу абсолютний електростатичний поверхневий заряд (що також іменується у даному описі як "заряд" або "поверхневий заряд") біосумісної наночастинки має бути вище |10 мВ| (абсолютна величина). Поверхневий заряд наночастинки звичайно визначають вимірюванням дзета-потенціалу у водному середовищі для концентрації наночастинок від 0,2 до 10 г/л, для рН від 6 до 8, і звичайно для концентрацій електролітів у водному середовищі від 0,001 і 0,2 М, наприклад, 0,01 М або 0,15 М.For use in the context of the invention, the absolute electrostatic surface charge (also referred to herein as "charge" or "surface charge") of a biocompatible nanoparticle must be greater than |10 mV| (absolute value). The surface charge of a nanoparticle is usually determined by measuring the zeta potential in an aqueous medium for a nanoparticle concentration of 0.2 to 10 g/L, for a pH of 6 to 8, and typically for an aqueous electrolyte concentration of 0.001 and 0.2 M, e.g. 0.01 M or 0.15 M.

Як правило, біосумісна наночастинка за наданим винаходом має електронний поверхневий заряд щонайменше |10 мВІ, тобто нижче -10 мВ або вище 410 мВ, наприклад, нижче від -12 мВ або -15 мВ до -20 мВ або вище від 4-12 мВ або 415 мВ до 420 мВ, звичайно нижче -15 мВ або 60 вище ї15 мВ. Переважно, щоб біосумісна наночастинка за наданим винаходом мала абсолютну величину електронного поверхневого заряду ("абсолютна величина поверхневого заряду") більше 10 мВ, причому згаданий заряд ще більш переважно є негативним зарядом.Typically, a biocompatible nanoparticle of the present invention has an electronic surface charge of at least |10 mV, i.e. below -10 mV or above 410 mV, for example below -12 mV or -15 mV to -20 mV or above 4-12 mV or 415 mV to 420 mV, usually below -15 mV or 60 above -15 mV. Preferably, the biocompatible nanoparticle of the present invention has an absolute value of electronic surface charge ("absolute value of surface charge") greater than 10 mV, and said charge is even more preferably a negative charge.

Комбіновані властивості, розмір і поверхневий заряд, наночастинок дозволяють забезпечити короткий час циркуляції наночастинок в крові і екстравазацію у печінку. Отже, шляхом послідовного введення біосумісних наночастинок за винаходом і носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, ніякої спільної циркуляції або обмеженої спільної циркуляції двох сполук (тобто біосумісної наночастинки і носія, що містить сполуку(и)) не досягається. Таким чином, комбіновані властивості біосумісних наночастинок, розмір і поверхневий заряд, дозволяють безпечно використовувати сполуку, що викликає інтерес, при забезпеченні (збереженні) тієї самої фармацевтичної (тобто терапевтичної, профілактичної або діагностичної) ефективності сполуки(лук) при її зниженій токсичності для суб'єкта або, іншими словами, при збільшенні фармацевтичної ефективності сполуки(лук) при її еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта (переважно зниженій токсичності) у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною стандартною фармацевтичною дозою вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.The combined properties, size and surface charge of nanoparticles allow for a short time of circulation of nanoparticles in the blood and extravasation in the liver. Therefore, by sequential administration of the biocompatible nanoparticles of the invention and the carrier containing the compound(s) of interest, no co-circulation or limited co-circulation of the two compounds (ie the biocompatible nanoparticle and the carrier containing the compound(s)) is achieved. Thus, the combined properties of biocompatible nanoparticles, size and surface charge, allow safe use of the compound of interest while providing (maintaining) the same pharmaceutical (ie, therapeutic, prophylactic, or diagnostic) efficacy of the compound(s) with reduced toxicity to sub subject or, in other words, with an increase in the pharmaceutical effectiveness of the compound (onion) with its equivalent or reduced toxicity for the subject (predominantly reduced toxicity) in comparison with the pharmaceutical effectiveness and toxicity caused by a standard pharmaceutical dose of the specified compound (onion), as a rule, in the absence of any biocompatible nanoparticle and/or carrier.

За умови, якщо вона заряджена, наночастинка, що використовується у контексті винаходу, може бути органічною або неорганічною. Можна також використовувати суміш органічних і неорганічних наночастинок.Provided that it is charged, the nanoparticle used in the context of the invention may be organic or inorganic. A mixture of organic and inorganic nanoparticles can also be used.

Коли вона органічна, наночастинка може являти собою наночастинку на основі ліпідів (гліцероліпіду, фосфоліпіду, стеринового ліпіду і так далі), таку як тверда ліпідна наночастинка, наночастинку на основі білку, що також іменується в даному описі як "білок-наночастинка" (наприклад, альбумін), наночастинку на основі полімеру ("полімерна наночастинка"), наночастинку на основі співполімеру ("співполімерна наночастинка"), наночастинку на основі вуглецю, вірусоподібну наночастинку (наприклад, вірусний вектор).When organic, the nanoparticle may be a lipid-based nanoparticle (glycerolipid, phospholipid, sterol lipid, etc.), such as a solid lipid nanoparticle, a protein-based nanoparticle, also referred to herein as a "protein nanoparticle" (eg, albumin), a polymer-based nanoparticle ("polymer nanoparticle"), a copolymer-based nanoparticle ("copolymer nanoparticle"), a carbon-based nanoparticle, a virus-like nanoparticle (eg, a viral vector).

Органічна наночастинка може також являти собою наносферу (суцільну наночастинку) або нанокапсулу (порожнисту наночастинку), таку як ліпосома, гель, гідрогель, міцела, дендример і так далі. Також може бути використана суміш описаних у даному документі органічних наночастинок.An organic nanoparticle can also be a nanosphere (a solid nanoparticle) or a nanocapsule (a hollow nanoparticle), such as a liposome, gel, hydrogel, micelle, dendrimer, and so on. A mixture of the organic nanoparticles described herein may also be used.

Полімер або співполімер можуть бути природного або синтетичного походження.The polymer or copolymer can be of natural or synthetic origin.

Зо Приклади синтетичних (штучних) і природних полімерів або співполімерів, що використовуються у контексті винаходу для одержання органічних наночастинок, можуть бути вибрані з полімолочної кислоти (РІА), полі(лактид-спів-гліколевої)кислоти (РІ СА), поліетиленгліколю (РЕС), поліглактину, полілактиду, складних ефірів поліоксіетилену і жирних кислот, поліпропіленгліколю, полісорбату, полівінілового спирту, поліакриламіду, поліметилметакрилату, поліалкілціаноакрилату, полілактат-спів-гліколяту, полі(амідоамін), полі(етиленімін), альгінату, целюлози і целюлозних похідних полімерів, колагену, гіалуронової кислоти, поліглутамінової кислоти (РОСА), актину, полісахариду і желатину.Examples of synthetic (artificial) and natural polymers or copolymers used in the context of the invention to produce organic nanoparticles can be selected from polylactic acid (LIA), poly(lactide-co-glycolic) acid (LCA), polyethylene glycol (RES) , polyglactin, polylactide, polyoxyethylene and fatty acid esters, polypropylene glycol, polysorbate, polyvinyl alcohol, polyacrylamide, polymethylmethacrylate, polyalkylcyanoacrylate, polylactate-co-glycolate, poly(amidoamine), poly(ethyleneimine), alginate, cellulose and cellulose derivative polymers, collagen , hyaluronic acid, polyglutamic acid (ROSA), actin, polysaccharide and gelatin.

Коли вона неорганічна, і коли її самий великий розмір у основному становить нижче приблизно 10 нм, наприклад, нижче приблизно 8 нм, нижче приблизно 7 нм, у основному становить від приблизно 7 нм до приблизно 4 нм, наприклад, нижче приблизно 6 нм, нижче приблизно 5 нм або нижче приблизно 4 нм, наночастинка може бути виготовлена з будь-якого неорганічного матеріалу. Неорганічний матеріал може, наприклад, містити металевий елемент 3 3, 4, 5, 6 періодів періодичної таблиці Менделєєва, включаючи лантаноїди. Коли самий великий розмір наночастинки становить у основному нижче приблизно 10 нм, наночастинки можуть складатися у більш великі структури. Складання наночастинок у більш велику структуру звичайно може бути викликано взаємодією між наночастинками і біосумісним полімером(полімерами), білком(білками) і так далі. Більш велику структуру можна також одержати шляхом захоплення наночастинок в носії, звичайно суцільному носії, такому як желатинова структура (що також іменується у даному описі як "желатинова наночастинка") або порожнистому носії, такому як ліпосома. Ці більш великі структури можуть бути також розроблені фахівцем у даній галузі техніки для вивільнення наночастинок після введення іп мімо.When it is inorganic, and when its largest dimension is substantially below about 10 nm, such as below about 8 nm, below about 7 nm, substantially below about 7 nm to about 4 nm, such as below about 6 nm, below about 5 nm or below about 4 nm, the nanoparticle can be made of any inorganic material. Inorganic material can, for example, contain metallic element 3 3, 4, 5, 6 periods of Mendeleev's periodic table, including lanthanides. When the largest nanoparticle size is generally below about 10 nm, the nanoparticles can be assembled into larger structures. Assembly of nanoparticles into a larger structure can usually be caused by interaction between nanoparticles and biocompatible polymer(s), protein(s), and so on. A larger structure can also be obtained by entrapping the nanoparticles in a carrier, usually a solid carrier such as a gelatin structure (also referred to herein as a "gelatin nanoparticle") or a hollow carrier such as a liposome. These larger structures can also be designed by one skilled in the art to release the nanoparticles after injection.

Коли вона неорганічна, і коли самий великий розмір вказаної наночастинки у основному становить щонайменше 10 нм, у основному від 10 до 500 нм, наночастинка може містити щонайменше один з або може складатися з (ї) одного або декількох двовалентних металевих елементів, вибраних, наприклад, з Мо, Са, Ва і Зг, (її) одного або декількох тривалентних металевих елементів, вибраних, наприклад, з Бе і АЇїЇ, і (ії) одного або декількох чотиривалентних металевих елементів, включаючи 51.When it is inorganic, and when the largest size of said nanoparticle is generally at least 10 nm, generally between 10 and 500 nm, the nanoparticle may contain at least one of or may consist of (i) one or more divalent metal elements selected from, e.g. with Mo, Ca, Ba and Zg, (ii) one or more trivalent metal elements selected, for example, from Be and Al, and (iii) one or more tetravalent metal elements, including 51.

У конкретному варіанті здійснення неорганічний матеріал наночастинки вибирають з (Її) 60 одного або декількох двовалентних металевих елементів, вибраних, наприклад, з Мо, Са, Ва іIn a specific embodiment, the inorganic material of the nanoparticle is selected from (Her) 60 one or more divalent metal elements selected, for example, from Mo, Ca, Ba and

ОГ, (ії) одного або декількох тривалентних металевих елементів, вибраних, наприклад, з Ее і АЇ, і (ії) одного або декількох чотиривалентних металевих елементів, включаючи 51.OG, (ii) one or more trivalent metal elements selected, for example, from Ee and AI, and (ii) one or more tetravalent metal elements, including 51.

У наступному конкретному варіанті здійснення неорганічний матеріал наночастинки вибирають з карбонату кальцію (СасСО»з), карбонату магнію (МоСО»), гідроксиду магнію (МО(ОН)»), гідроксиду заліза (Ре(ОН)»г), оксигідроксиду заліза (РеООН), оксиду заліза (БезОх абоIn the following specific embodiment, the inorganic material of the nanoparticles is selected from calcium carbonate (CasCO»z), magnesium carbonate (MoCO»), magnesium hydroxide (MO(OH)»), iron hydroxide (Re(OH)»g), iron oxyhydroxide (ReООН ), iron oxide (BezOx or

ЕегОз), оксиду алюмінію (АІзО4), гідроксиду алюмінію (А! (ОН)з), оксигідроксиду алюмінію (АІСОН) і оксиду кремнію (ЗіОг).EegOz), aluminum oxide (AIzO4), aluminum hydroxide (Al(OH)z), aluminum oxyhydroxide (AISON) and silicon oxide (ZiOg).

Наночастинки, що використовуються у описаних в даному документі композиціях, мають бути біосумісними, тобто сумісними з живими тканинами. У випадках, коли це обумовлено їх складом, наночастинки відповідно мають бути покриті біосумісним матеріалом, щоб стати придатними для застосування. У конкретному варіанті здійснення винаходу вказана у даному описі наночастинка, таким чином, покрита біосумісним покриттям.Nanoparticles used in the compositions described in this document must be biocompatible, that is, compatible with living tissues. In cases where this is due to their composition, the nanoparticles must be coated with a biocompatible material in order to become suitable for use. In a specific embodiment of the invention, the nanoparticle specified in this description is thus coated with a biocompatible coating.

Біосумісний матеріал може являти собою агент, що дозволяє взаємодіяти З біологічною мішенню. Такий агент звичайно приносить позитивний або негативний заряд на поверхню наночастинок, коли абсолютний заряд наночастинки становить щонайменше 10 мВ.A biocompatible material can be an agent that allows interaction with a biological target. Such an agent usually brings a positive or negative charge to the surface of the nanoparticle when the absolute charge of the nanoparticle is at least 10 mV.

Агент, що утворює позитивний заряд на поверхні наночастинок, може бути вибраний, наприклад, з амінопропілтриетоксисилану або полілізину. Агент, що утворює негативний заряд на поверхні наночастинок, може бути вибраний, наприклад, з фосфату (наприклад, поліфосфату, метафосфату, пірофосфату і так далі), карбоксилату (наприклад, цитрату або дикарбонової кислоти, зокрема бурштинової кислоти) і сульфату.The agent that creates a positive charge on the surface of the nanoparticles can be selected, for example, from aminopropyltriethoxysilane or polylysine. The agent that creates a negative charge on the surface of the nanoparticles can be selected, for example, from phosphate (for example, polyphosphate, metaphosphate, pyrophosphate, and so on), carboxylate (for example, citrate or dicarboxylic acid, in particular succinic acid), and sulfate.

У конкретному варіанті здійснення, оскільки абсолютний заряд наночастинки становить щонайменше 10 мВ (110 мВ|), наночастинка може бути покрита біосумісним матеріалом, що містить агент, що має стеричну групу, такий агент, який також іменується у даному описі як "поверхневий стерично стабілізувальний агент".In a specific embodiment, since the absolute charge of the nanoparticle is at least 10 mV (110 mV|), the nanoparticle can be coated with a biocompatible material containing an agent having a steric group, such an agent also referred to herein as a "surface sterically stabilizing agent ".

Такий агент, що має стеричну групу, може бути вибраний, наприклад, з поліетиленгліколю (РЕС); поліетиленоксиду; полівінілового спирту; поліакрилату; поліакриламіду (полі(М- ізопропілакриламід)) ; полікарбаміду; біополімера; полісахариду, такого як декстран, ксилан і целюлоза; колагену; цвітер-іонної сполуки, такої як полісульфобетаїн; і так далі.Such an agent having a steric group can be selected, for example, from polyethylene glycol (PES); polyethylene oxide; polyvinyl alcohol; polyacrylate; polyacrylamide (poly(M-isopropylacrylamide)); polyurea; biopolymer; polysaccharide such as dextran, xylan and cellulose; collagen; a zwitterionic compound such as polysulfobetaine; and so on.

Біосумісне покриття може переважно являти собою "суцільне покриття" (повний моношар).The biocompatible coating may preferably be a "solid coating" (full monolayer).

Зо Це має на увазі наявність дуже високої щільності біосумісних молекул, що створюють відповідний заряд на усій поверхні наночастинки.This implies the presence of a very high density of biocompatible molecules that create an appropriate charge on the entire surface of the nanoparticle.

Біосумісне покриття може додатково містити агент, що мітить, звичайно агент, що дозволяє візуалізувати колір з використовуванням стандартного обладнання для візуалізації.The biocompatible coating may additionally contain a labeling agent, typically an agent that allows color visualization using standard imaging equipment.

Комбіноване введення щонайменше однієї біосумісної наночастинки разом з щонайменше одним носієм, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, зберігає фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну), у основному терапевтичну, ефективність для сполуки(лук), що викликає інтерес, при зниженій токсичності або збільшує фармацевтичну ефективність сполуки(лук), що викликає інтерес, при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта, звичайно під час введення суб'єкту, що потребує сполуку(сполуки), що викликає інтерес, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною стандартною фармацевтичною, звичайно терапевтичною, дозою(дозами) вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.Combined administration of at least one biocompatible nanoparticle together with at least one carrier containing at least one compound of interest retains pharmaceutical (ie, therapeutic, prophylactic, or diagnostic), substantially therapeutic, efficacy for the compound(s) of interest at a reduced toxicity or increases the pharmaceutical efficacy of the compound(s) of interest with equivalent or reduced toxicity to the subject, typically when administered to a subject in need of the compound(s) of interest at intervals of greater than 5 minutes up to approximately 72 hours apart, compared to the pharmaceutical efficacy and toxicity caused by a standard pharmaceutical, usually therapeutic, dose(s) of the specified compound(s), usually in the absence of any biocompatible nanoparticle and/or carrier.

У конкретному варіанті здійснення комбіноване введення щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, дозволяє зменшити щонайменше на 1095, переважно щонайменше на 15 95, терапевтичну дозу сполуки(лук), що вводиться, звичайно під час введення суб'єкту, що потребує щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, у порівнянні зі стандартною терапевтичною дозою(дозами) вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія, при збереженні тієї самої терапевтичної ефективності при еквівалентній токсичності або зниженій токсичності (переважно зниженій токсичності) сполуки(лук) для суб'єкта; або при збільшенні терапевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності сполуки(лук) для суб'єкта.In a specific embodiment, the combined administration of at least one biocompatible nanoparticle and at least one carrier containing at least one compound of interest reduces by at least 1095, preferably at least 1595, the therapeutic dose of the compound(s) administered, usually during administering to a subject in need of at least one compound of interest at intervals of greater than 5 minutes to about 72 hours apart, compared to a standard therapeutic dose(s) of said compound(s), typically in the absence of any biocompatible nanoparticle and/or carrier, while maintaining the same therapeutic efficacy with equivalent toxicity or reduced toxicity (preferably reduced toxicity) of the compound(s) for the subject; or with an increase in therapeutic efficacy with equivalent or reduced toxicity of the compound(s) for the subject.

У конкретному варіанті здійснення щонайменше одну наночастинку вводять з декількома носіями, звичайно щонайменше з двома носіями, причому кожний з вказаних носіїв містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес. Сполуки, що викликають інтерес, що є присутніми у першому носії, можуть бути ідентичними або відрізнятися від присутніх у другому 60 або у іншому окремому носії.In a specific embodiment, at least one nanoparticle is administered with multiple carriers, usually at least two carriers, and each of said carriers contains at least one compound of interest. The compounds of interest present in the first carrier may be identical or different from those present in the second 60 or in another separate carrier.

Наночастинка переважно виводиться з суб'єкта, якому вона була введена, звичайно протягом від 1 години до 6 тижнів, наприклад, 1 місяця (4 тижні), протягом від 1 години до 1 місяця, наприклад, від 1 години до З тижнів, або від 1 години до 2 тижнів, або від 1 години до 1 тижня, після її введення суб'єкту, що потребує сполуку, що викликає інтерес.The nanoparticle is preferably eliminated from the subject to which it has been administered, typically within 1 hour to 6 weeks, e.g., 1 month (4 weeks), within 1 hour to 1 month, e.g., 1 hour to 3 weeks, or from 1 hour to 2 weeks, or 1 hour to 1 week, after its administration to a subject in need of the compound of interest.

Матеріал, з якого складається наночастинка (включаючи її біосумісне покриття, якщо воно є присутнім), має важливе значення для визначення біоперсистентності (тобто здатності збереження в організмі у суб'єкта) наночастинки. Наночастинка може бути віднесена до біорозкладаної (коли вона складається, наприклад, з біорозкладаного полімеру, такого як РІ СА або РІ А) і/або розчинюваної (наприклад, оксид заліза), або нєбіорозкладаної і нерозчинюваної.The material of which the nanoparticle is composed (including its biocompatible coating, if present) is important in determining the biopersistence (ie, the ability to persist in the body of the subject) of the nanoparticle. A nanoparticle can be classified as biodegradable (when it consists, for example, of a biodegradable polymer such as RI CA or RI A) and/or soluble (for example, iron oxide), or non-biodegradable and insoluble.

Біорозкладані і розчинювані наночастинки швидше виводяться з суб'єкта, ніж небіорозкладані іл або нерозчинювані наночастинки.Biodegradable and soluble nanoparticles are more quickly removed from the subject than non-biodegradable silt or insoluble nanoparticles.

Сполука, що викликає інтересA compound of interest

Різні молекули або агенти можуть бути використані згідно з наданим винаходом як щонайменше одна сполука, що викликає інтерес, як правило, як щонайменше одна фармацевтична сполука, що викликає інтерес. Ця сполука може бути терапевтичною, профілактичною або діагностичною сполукою, як описано раніше. Вона може бути органічною сполукою або неорганічною сполукою.Various molecules or agents may be used according to the present invention as at least one compound of interest, typically as at least one pharmaceutical compound of interest. This compound may be a therapeutic, prophylactic or diagnostic compound as previously described. It can be an organic compound or an inorganic compound.

Приклади сполуки, що використовується як "сполука, що викликає інтерес", звичайно вибирають з малої молекули, цитотоксичної сполуки і координаційного комплексу перехідного металу.Examples of a compound used as a "compound of interest" are usually selected from a small molecule, a cytotoxic compound, and a transition metal coordination complex.

У контексті наданого винаходу мала молекула являє собою низькомолекулярну («900 дальтон) органічну сполуку з розміром близько 107 м. Більшість ліків - це малі молекули.In the context of the present invention, a small molecule is a low molecular weight (900 dalton) organic compound with a size of about 107 m. Most drugs are small molecules.

У конкретному варіанті здійснення сполука, що викликає інтерес, яка використовується у контексті наданого винаходу, являє собою малу молекулу націленої дії. Мала молекула націленої дії звичайно інгібує ферментативні домени на мутованих, надєкспресованих або інших критичних білках (потенційні мішені у коиївексті лікування раку) у злоякісних клітинах.In a specific embodiment, the compound of interest used in the context of the present invention is a targeted small molecule. A targeted small molecule typically inhibits enzymatic domains on mutated, overexpressed, or other critical proteins (potential targets in cancer therapy) in malignant cells.

Малі молекули націленої дії включають ті молекули, які націлені на поділ клітин (наприклад, інгібітор аврора-кінази або інгібітор циклін-залежної кінази) або інший біологічний механізм, такий як білковий обмін або модифікація хроматину (наприклад, інгібітор гістон-дєацетилази).Targeted small molecules include those molecules that target cell division (eg, an aurora kinase inhibitor or a cyclin-dependent kinase inhibitor) or another biological mechanism, such as protein turnover or chromatin modification (eg, a histone deacetylase inhibitor).

Зо Прикладами малих молекул націленої дії є іматиніб, рапаміцин, гефітиніб, ерлотиніб, сорафеніб, сунітиніб, нілотиніб, дазатиніб, лапатиніб, бортєзоміб, аторвастатин і так далі.Examples of small targeted molecules are imatinib, rapamycin, gefitinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, lapatinib, bortezomib, atorvastatin, and so on.

У іншому конкретному варіанті здійснення сполука, що викликає інтерес, яка використовується у контексті наданого винаходу, являє собою цитотоксичну сполуку, наприклад, хіміотерапевтичний засіб. Цитотоксична сполука може бути, наприклад, вибрана з агента, що модифікує ДНК, такого як антрациклін (наприклад, доксорубіцин, даунорубіцин і так далі); алкілувального агента (наприклад, мелфалану або темозоломіду); і лікарського засобу, що дуже точно перешкоджає визначеним фізіологічним механізмам, таким як полімеризація мікротрубочок (наприклад, таксол)у або синтез метаболітів (наприклад, метотрексат). У конкретному варіанті здійснення цитотоксична сполука є активованою цитотоксичною сполукою.In another specific embodiment, the compound of interest used in the context of the present invention is a cytotoxic compound, such as a chemotherapeutic agent. The cytotoxic compound can be, for example, selected from a DNA-modifying agent such as an anthracycline (eg, doxorubicin, daunorubicin, and so on); an alkylating agent (for example, melphalan or temozolomide); and a drug that very precisely interferes with defined physiological mechanisms, such as the polymerization of microtubules (for example, Taxol) or the synthesis of metabolites (for example, methotrexate). In a specific embodiment, the cytotoxic compound is an activated cytotoxic compound.

Фотофрин є прикладом такої активованої цитотоксичної сполуки, яка звичайно використовується у контексті фотодинамічної терапії. Фотофрин активується лазерним джерелом для одержання його терапевтичного ефекту.Photofrin is an example of such an activated cytotoxic compound that is commonly used in the context of photodynamic therapy. Photofrin is activated by a laser source to produce its therapeutic effect.

У іншому конкретному варіанті здійснення сполука, що викликає інтерес, яка використовується у контексті наданого винаходу, являє собою координаційний комплекс перехідного металу. Координаційні комплекси перехідних металів володіють потенційними перевагами у порівнянні з більш поширеними лікарськими засобами на основі органічних речовин, включаючи широкий спектр координаційних чисел і геометрії, доступні окисно-відновні стани, "регульованість" термодинаміки і кінетики заміщення ліганду, а також широку структурну різноманітність. Речовини на основі металів взаємодіють з молекулярними мішенями клітин, впливаючи на біохімічні функції, що призводить у результаті до руйнування злоякісних клітин.In another specific embodiment, the compound of interest used in the context of the present invention is a transition metal coordination complex. Transition metal coordination complexes have potential advantages over more common organic drugs, including a wide range of coordination numbers and geometries, accessible redox states, "tweakability" of thermodynamics and kinetics of ligand substitution, and wide structural diversity. Metal-based substances interact with molecular targets of cells, affecting biochemical functions, which ultimately leads to the destruction of malignant cells.

Координаційні комплекси перехідних металів звичайно являють собою цитотоксичні засоби (наприклад, координаційні комплекси платини: цисплатин, карбоплатин, оксалоплатин, або координаційні комплекси рутенію або золота), що діють на структури ДНК.Coordination complexes of transition metals are usually cytotoxic agents (for example, coordination complexes of platinum: cisplatin, carboplatin, oxaloplatin, or coordination complexes of ruthenium or gold), acting on DNA structures.

НосійCarrier

Щонайменше, одна сполука, що викликає інтерес, інкапсулюється або імпрегнується у носій або "прищеплюється" (зв'язується) до такого носія згідно зі способами, відомими фахівцю у даній галузі техніки. Схематичні зображення носіїв, що містять щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, наведені на фігурі 1.At least one compound of interest is encapsulated or impregnated into a carrier or "grafted" (bonded) to such a carrier according to methods known to one skilled in the art. Schematic representations of carriers containing at least one compound of interest are shown in Figure 1.

Носій може являти собою органічний носій. Органічний носій звичайно вибирають 5 бо ліпідного носія (наприклад, гліцероліпіду, фосфоліпіду, стерину і так далі); полімерного носія;The carrier may be an organic carrier. An organic carrier is usually chosen instead of a lipid carrier (for example, glycerolipid, phospholipid, sterol, etc.); polymer carrier;

співполімерного носія; вуглецевмісного носія; і вірусоподібного носія (наприклад, вірусний вектор).copolymer carrier; carbon-containing carrier; and a virus-like carrier (for example, a viral vector).

Полімер або співполімер, що складають носій, можуть бути природного або синтетичного походження.The polymer or copolymer that makes up the carrier can be of natural or synthetic origin.

Приклади синтетичних (штучних) і природних полімерів або співполімерів, що використовуються у контексті винаходу для одержання носія, можуть бути вибрані з полімолочної кислоти (РІА), полі(лактид-спів-гліколевої)кислоти (РІ СА), полі(глутамінової кислоти) (РОСА), полі(капролактону) (РСІ), полі(амінокислоти), поліглактину, полілактиду, складних ефірів поліоксіегилену і жирних кислот, полісорбату, полівінілового спирту, поліакриламіду, поліметилметакрилату, поліалкілціаноакрилату, полілактат-спів-гліколяту, полі(амідоаміну), полі(етиленіміну), альгінату, целюлози і целюлозних похідних полімерів, колагену, гіалуронової кислоти, актину, полісахариду і желатину.Examples of synthetic (artificial) and natural polymers or copolymers used in the context of the invention to obtain a carrier can be selected from polylactic acid (LIA), poly(lactide-co-glycolic) acid (LCA), poly(glutamic acid) ( ROSA), poly(caprolactone) (PCI), poly(amino acids), polyglactin, polylactide, polyoxyethylene and fatty acid esters, polysorbate, polyvinyl alcohol, polyacrylamide, polymethylmethacrylate, polyalkylcyanoacrylate, polylactate co-glycolate, poly(amidoamine), poly (ethylenimine), alginate, cellulose and cellulose derivative polymers, collagen, hyaluronic acid, actin, polysaccharide and gelatin.

Носій може являти собою неорганічний носій. Неорганічний носій звичайно являє собою наночастинку. Наночастинку звичайно вибирають з наночастинки металу, наночастинки оксиду металу і їх суміші.The carrier may be an inorganic carrier. The inorganic carrier is usually a nanoparticle. A nanoparticle is usually selected from a metal nanoparticle, a metal oxide nanoparticle, and a mixture thereof.

Носій може являти собою суцільний носій, такий як наносфера (суцільна наночастинка), або порожнистий носій, такий як нанокапсула (порожниста наночастинка).The carrier can be a solid carrier such as a nanosphere (solid nanoparticle) or a hollow carrier such as a nanocapsule (hollow nanoparticle).

Переважні носії, наприклад, вибирають з ліпосоми, міцели, полімерного (або "полімеру") носія, гідрогелю, дендримера, гелю, співполімерного носія, білкового носія і неорганічного носія, як визначено у даному описі.Preferred carriers are, for example, selected from a liposome, a micelle, a polymeric (or "polymer") carrier, a hydrogel, a dendrimer, a gel, a copolymer carrier, a protein carrier, and an inorganic carrier, as defined herein.

Поверхня носія за наданим винаходом звичайно і переважно не містить (або, іншими словами, позбавлена або не демонструє) якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, тобто якого-небудь гідрофільного і/або гнучкого полімеру. Наприклад, носій за наданим винаходом не містить або не демонструє полімер, вибраний з декстрану, полісіалової кислоти (РБА), гіалуронової кислоти, хітозану, гепарину, полівінілпіролідону (РМР), полівінілового спирту (РМА), поліакриламіду, полі(етилгліколю) (РЕС) і співполімеру на основіThe surface of the carrier according to the present invention usually and preferably does not contain (or, in other words, lacks or does not demonstrate) any surface sterically stabilizing agent, that is, any hydrophilic and/or flexible polymer. For example, the carrier of the present invention does not contain or does not exhibit a polymer selected from dextran, polysialic acid (RBA), hyaluronic acid, chitosan, heparin, polyvinylpyrrolidone (PMP), polyvinyl alcohol (PMA), polyacrylamide, poly(ethylglycol) (RES) and copolymer based

РЕС, такого як полоксамер, полоксамін або полісорбат. Переважно, носій за винаходом не містить якого-небудь гідрофільного полімеру, який приносить на поверхню носія слабо негативний або позитивний поверхневий заряд, такого як полі(етилгліколь) (РЕС) абоRES such as poloxamer, poloxamine or polysorbate. Preferably, the carrier according to the invention does not contain any hydrophilic polymer that brings a slightly negative or positive surface charge to the surface of the carrier, such as poly(ethylglycol) (RES) or

Зо співполімер на основі РЕС, полівініловий спирт (РМА) або полівінілпіролідон (РМР).It is a copolymer based on RES, polyvinyl alcohol (PMA) or polyvinylpyrrolidone (PMP).

Фармацевтична композиція за наданим винаходом (пор. фігуру 25) може бути успішно замінена на існуючі носії (або системи доставки лікарських засобів), що містять або демонструють поверхневий стерично стабілізувальний агент (фігура 2а), звичайно такий як гідрофільний і гнучкий полімер, більш конкретно гідрофільний полімер, який приносить слабо негативний або позитивний поверхневий заряд на поверхню носія (наприклад, поліетиленгліколевий полімер), причому така негативно або позитивно заряджена поверхня вважається нейтральною фахівцем у даній галузі техніки.The pharmaceutical composition of the present invention (cf. Figure 25) can be successfully substituted for existing carriers (or drug delivery systems) containing or exhibiting a surface steric stabilizing agent (Figure 2a), typically such as a hydrophilic and flexible polymer, more specifically a hydrophilic a polymer that imparts a weakly negative or positive surface charge to the surface of the carrier (eg, a polyethylene glycol polymer), such a negatively or positively charged surface being considered neutral by one skilled in the art.

Фармацевтична композиція за наданим винаходом зберігає фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну) ефективність сполуки, що викликає інтерес, при її зниженій токсичності у вказаного суб'єкта або збільшує її фармацевтичну ефективність при еквівалентній або зниженій токсичності у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною вказаною сполукою під час введення у стандартній фармацевтичній дозі, як правило, за відсутністю якої-небудь наночастинки і/або носія.A pharmaceutical composition of the present invention maintains the pharmaceutical (ie, therapeutic, prophylactic or diagnostic) efficacy of the compound of interest with reduced toxicity in said subject or increases its pharmaceutical efficacy with equivalent or reduced toxicity compared to the pharmaceutical efficacy and toxicity caused by by the indicated compound during administration in a standard pharmaceutical dose, as a rule, in the absence of any nanoparticle and/or carrier.

Фармацевтична композиція за винаходом звичайно дозволяє зменшити щонайменше на 1095 фармацевтичну дозу сполуки, що вводиться, у порівнянні зі стандартною фармацевтичною дозою вказаної сполуки, як правило, за відсутністю якої-небудь наночастинки мМабо носія, при збереженні тієї самої фармацевтичної ефективності при еквівалентній токсичності, переважно при зниженій токсичності для суб'єкта, або при збільшенні фармацевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта.The pharmaceutical composition according to the invention usually allows to reduce by at least 1095 the pharmaceutical dose of the administered compound, compared to the standard pharmaceutical dose of the indicated compound, as a rule, in the absence of any nanoparticle mMabo carrier, while maintaining the same pharmaceutical efficacy with equivalent toxicity, preferably at reduced toxicity for the subject, or with an increase in pharmaceutical efficacy with equivalent or reduced toxicity for the subject.

Носій дозволяє вивільняти сполуку, що викликає інтерес, переважно конФрольованим чином. Носій, як правило, може бути розроблений таким чином, щоб вивільняти сполуку(и), що викликає інтерес, із заданою або регульованою швидкістю або у відповідь на зовнішній стимул.The carrier allows the compound of interest to be released in a preferably controlled manner. The carrier can typically be designed to release the compound(s) of interest at a predetermined or controlled rate or in response to an external stimulus.

У конкретному варіанті здійснення носій дозволяє вивільняти сполуку(и), що викликає інтерес, як правило, за допомогою контрольованого за часом вивільнення, шляхом дифузії сполуки, що викликає інтерес, з носія, шляхом ерозії і/або розкладання носія.In a particular embodiment, the carrier allows the release of the compound(s) of interest, typically by time-controlled release, by diffusion of the compound of interest from the carrier, by erosion and/or decomposition of the carrier.

У іншому конкретному варіанті здійснення носій дозволяє вивільняти сполуку(и), що викликає інтерес, завдяки внутрішньоклітинній або позаклітинній активації, тобто у відповідь на внутрішньоклітинний або позаклітинний стимул, такий як зміну рН або дія ферменту.In another specific embodiment, the carrier allows the release of the compound(s) of interest by intracellular or extracellular activation, ie, in response to an intracellular or extracellular stimulus, such as a change in pH or the action of an enzyme.

У іншому конкретному варіанті здійснення носій дозволяє вивільняти сполуку(и), що бо викликає інтерес, у відповідь на зовнішній стимул. Прикладами зовнішнього стимулу є електромагнітні випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання, таке як рентгенівське випромінювання, гамма-випромінювання, або неіонізуюче випромінювання, таке як УФ, видиме світло або інфрачервоне випромінювання), ультразвуки і магнітне поле. Фармацевтична сполука, наприклад, вивільняється з носія, коли вказаний носій піддається дії зовнішнього стимулу, вибраного з електромагнітних випромінювань, ультразвуків і магнітного поля.In another specific embodiment, the carrier allows the release of the compound(s) of interest in response to an external stimulus. Examples of external stimuli include electromagnetic radiation (eg, ionizing radiation such as X-rays, gamma rays, or non-ionizing radiation such as UV, visible light, or infrared), ultrasound, and magnetic fields. A pharmaceutical compound, for example, is released from a carrier when said carrier is exposed to an external stimulus selected from electromagnetic radiation, ultrasound, and a magnetic field.

Носієм, що не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, може бути, наприклад, ліпосома з температурою фазового переходу мембрани, що знаходиться між 37 "С і 45 "С, що містить дипальмітоїлфосфатидилхолін (ОРРС) 62 90 мольн., гідрогенізований соєвий фосфатидилхолін (НЗРС) 2295 мольн. і холестерин (Спої) 16 95 мольн., або дипальмітоїлфосфатидилхолін (ОРРС) 90 95 мольн. І монопальмітотїлфосфатидилхолін (МРРС) 10 95 мольн.A carrier that does not contain any surface sterically stabilizing agent can be, for example, a liposome with a membrane phase transition temperature between 37 "С and 45 "С, containing dipalmitoylphosphatidylcholine (ORPS) 62 90 mol., hydrogenated soy phosphatidylcholine (NZRS) 2295 mln. and cholesterol (Spoi) 16 95 mol., or dipalmitoylphosphatidylcholine (ORRS) 90 95 mol. And monopalmitotylphosphatidylcholine (MPRS) 10 95 mol.

Носієм, що не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, може також бути, наприклад, ліпосома, що містить синтетичний фосфоліпід, такий як 1,3- діамідофосфоліпід, чутливий до напруги зсуву.The carrier, which does not contain any surface sterically stabilizing agent, can also be, for example, a liposome containing a synthetic phospholipid, such as 1,3-diamidophospholipid, which is sensitive to shear stress.

Носієм, що не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, може також бути, наприклад, ліпосома, що містить пептид, який змінює свою конформацію (альфа- спіраль на бета-складчастий шар) при дії рН або температури.A carrier that does not contain any surface sterically stabilizing agent can also be, for example, a liposome containing a peptide that changes its conformation (alpha-helix to beta-pleated layer) under the influence of pH or temperature.

Носієм, що не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, може також бути, наприклад, амфотерна ліпосома, що містить 1-пальмітоїл-2-олеїл-зп-гліцеро-3- фосфохолін (РОРС) і 1,2-діолеоїл-зп-гліцеро-3-фосфоетаноламін (ООРЕ) у молярному співвідношенні 3:1 і однакову кількість слабких катіонних і слабких аніонних амфіфілів, і тих і інших одержаних з холестерину, а-(3-О-холестериноксикарбоніл)-6-(М-етилморфолін)- сукцинаміду (МоСтпоЇ) і холестерилгемісукцинату (СНЕМ5).The carrier, which does not contain any surface sterically stabilizing agent, can also be, for example, an amphoteric liposome containing 1-palmitoyl-2-oleyl-zp-glycero-3-phosphocholine (PORS) and 1,2-dioleoyl-zp -glycero-3-phosphoethanolamine (ORE) in a molar ratio of 3:1 and the same amount of weak cationic and weak anionic amphiphiles, both those obtained from cholesterol, α-(3-O-cholesteroloxycarbonyl)-6-(M-ethylmorpholine) - succinamide (MoStpoY) and cholesteryl hemisuccinate (СНЕМ5).

Фармацевтична композиція за винаходом (що визначається комбінацією щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес) може бути застосована у багатьох галузях, зокрема у медицині людини або ветеринарії. Дану композицію звичайно застосовують у тварини, переважно у ссавця, ще більш переважно у людини, незалежно від його віку або статі.The pharmaceutical composition according to the invention (defined by the combination of at least one biocompatible nanoparticle and at least one carrier containing at least one compound of interest) can be used in many fields, in particular in human medicine or veterinary medicine. This composition is usually used in an animal, preferably a mammal, even more preferably in a human, regardless of its age or sex.

Фармацевтична композиція за винаходом може бути застосована для профілактики абоThe pharmaceutical composition according to the invention can be used for prevention or

Зо лікування захворювання або розладу, вибраного з серцево-судинного захворювання, захворювання центральної нервової системи (ЦНС), захворювання шлунково- кишкового тракту, генетичного розладу, гематологічного розладу, гормонального розладу, імунного розладу, інфекційного захворювання, порушення обміну речовин, м'язово-скелетного розладу, раку, респіраторного захворювання і інтоксикації, і так далі, у переважному варіанті здійснення фармацевтична композиція призначена для профілактики або лікування захворювання або розладу, вибраного з серцево-судинного захворювання, захворювання ЦНС, раку, інфекційного захворювання і порушення обміну речовин.For the treatment of a disease or disorder selected from cardiovascular disease, central nervous system (CNS) disease, gastrointestinal disease, genetic disorder, hematologic disorder, hormonal disorder, immune disorder, infectious disease, metabolic disorder, muscle skeletal disorder, cancer, respiratory disease and intoxication, and so on, in a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is intended for the prevention or treatment of a disease or disorder selected from cardiovascular disease, CNS disease, cancer, infectious disease, and metabolic disorder.

У контексті наданого винаходу щонайменше одну наночастинку і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, доцільно вводити суб'єкту, що потребує вказаної сполуки(сполук), що викликає інтерес, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, звичайно від більше ніж 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно від більше ніж 5 хвилин або 30 хвилин до приблизно 12 годин, для оптимізації фармацевтичної ефективності сполуки(лук).In the context of the present invention, at least one nanoparticle and at least one carrier containing the compound(s) of interest are preferably administered to a subject in need of said compound(s) of interest at intervals of greater than 5 minutes to approximately 72 hours apart, usually more than 5 minutes to about 24 hours, preferably more than 5 minutes or 30 minutes to about 12 hours, to optimize the pharmaceutical effectiveness of the compound(s).

У наданому винаході, коли щонайменше одну наночастинку і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, доцільно вводити суб'єкту, що потребує вказаної сполуки, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, абсолютна величина поверхневого заряду щонайменше однієї біосумісної наночастинки становить щонайменше 10 мВ (110 мВІ).In the present invention, when at least one nanoparticle and at least one carrier containing a compound(s) of interest are preferably administered to a subject in need of said compound at intervals of greater than 5 minutes to about 72 hours apart, the absolute value of the surface charge of at least one biocompatible nanoparticle is at least 10 mV (110 mVI).

У конкретному варіанті здійснення наданого винаходу, коли щонайменше одну наночастинку і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, доцільно вводити суб'єкту, що потребує вказаної сполуки, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 24 годин одне від одного, абсолютна величина поверхневого заряду щонайменше однієї біосумісної наночастинки переважно становить щонайменше 15 мВ (115 мВ|).In a specific embodiment of the present invention, when at least one nanoparticle and at least one carrier containing a compound(s) of interest is administered to a subject in need of said compound at intervals of greater than 5 minutes to about 24 hours, one from one, the absolute magnitude of the surface charge of at least one biocompatible nanoparticle is preferably at least 15 mV (115 mV|).

У іншому конкретному варіанті здійснення наданого винаходу, коли щонайменше одну наночастинку і щонайменше один носій, що містить сполуку, що викликає інтерес, доцільно вводити суб'єкту, що потребує вказаної сполуки, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 12 годин одне від одного, абсолютна величина поверхневого заряду щонайменше однієї біосумісної наночастинки переважно становить щонайменше 20 мВ (20 мВІ).In another specific embodiment of the present invention, when at least one nanoparticle and at least one carrier containing a compound of interest are preferably administered to a subject in need of said compound, at intervals of more than 5 minutes to about 12 hours apart , the absolute value of the surface charge of at least one biocompatible nanoparticle is preferably at least 20 mV (20 mVI).

Також у наданому документі описаний спосіб профілактики або лікування суб'єкта, імовірно 60 схильного до захворювання, або що страждає від захворювання, такого як ті, які вказані у даному документі, де вказаний спосіб включає введення вказаному суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом, як правило, щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, як описано у даному документі. Будь-яка щонайменше одна наночастинка або щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає Інтерес, можуть бути введені суб'єкту першими, якщо тільки щонайменше одна біосумісна наночастинка і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), вводять окремо, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин.Also described herein is a method of preventing or treating a subject presumptively 60 susceptible to, or suffering from, a disease such as those specified herein, wherein said method comprises administering to said subject a pharmaceutical composition of the invention, as rule, at least one biocompatible nanoparticle and at least one carrier containing at least one compound of interest as described herein. Any at least one nanoparticle or at least one carrier containing the compound(s) of Interest may be administered to the subject first, as long as the at least one biocompatible nanoparticle and at least one carrier containing the compound(s) are administered separately , with intervals ranging from more than 5 minutes to approximately 72 hours.

Введення вказаної щонайменше однієї наночастинки або щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, може являти собою однократне введення кожного, багатократні введення кожного, наприклад, декілька послідовних введень кожного. Біосумісна наночастинка може бути введена один раз, і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, може бути введений більше одного разу і навпаки.Administration of said at least one nanoparticle or at least one carrier containing the compound(s) of interest may be a single administration of each, multiple administrations of each, for example, multiple consecutive administrations of each. The biocompatible nanoparticle may be administered once, and at least one carrier containing the compound(s) of interest may be administered more than once and vice versa.

У конкретному варіанті здійснення щонайменше одну біосумісну наночастинку щонайменше вводять на початку протоколу, що включає декілька введень щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, тобто щонайменше під час першого введення вказаного щонайменше одного носія, і до або після його введення.In a specific embodiment, at least one biocompatible nanoparticle is administered at the beginning of a protocol comprising multiple administrations of at least one carrier containing the compound(s) of interest, i.e., at least during the first administration of said at least one carrier, and before or after its administration .

У іншому конкретному варіанті здійснення біосумісну наночастинку не вводять на початку протоколу, що включає декілька введень щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, і не вводять до другого або третього введення вказаного щонайменше одного носія, і до або після його введення.In another specific embodiment, the biocompatible nanoparticle is not administered at the beginning of a protocol comprising multiple administrations of at least one carrier containing the compound(s) of interest, and is not administered until the second or third administration of said at least one carrier, and before or after introduction.

У контексті цих двох останніх варіантів здійснення щонайменше одну біосумісну наночастинку можна також вводити разом (до або після, як описано раніше) щонайменше з одним носієм, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, у процесі частини або усіх подальших введень вказаного щонайменше одного носія. подальших введень вказаного щонайменше одного носія. Біосумісну наночастинкули) фармацевтичної композиції за винаходом можна вводити будь-яким шляхом, таким як внутрішньовенний (ІМ), внутрішньоартеріальний, інтраперитонеальний шлях, інтрадєрмальний шлях, через верхні дихальні шляхи (інгаляція), внутрішньом'язовий шлях і/або пероральний шлях (рег о5).In the context of these last two embodiments, the at least one biocompatible nanoparticle may also be co-administered (before or after, as previously described) with at least one carrier containing the compound(s) of interest during part or all of the subsequent administrations of said at least one carrier further introductions of the specified at least one medium. Biocompatible nanoparticles) of the pharmaceutical composition according to the invention can be administered by any route, such as intravenous (IM), intra-arterial, intraperitoneal route, intradermal route, through the upper respiratory tract (inhalation), intramuscular route and/or oral route (reg o5) .

Переважним способом введення є внутрішньовенний шлях.The preferred route of administration is the intravenous route.

Зо Носій(ї), що містить сполуку(їи) фармацевтичної композиції за винаходом, що викликає інтерес, можна вводити будь-яким шляхом, вибраним з підшкірного шляху, внутрішньовенного (ІМ) шляху, інтрадермального шляху, внутрішньоартеріального шляху, через верхні дихальні шляхи (інгаляція), інтраперитонеального шляху, внутрішньом'язового шляху, перорального шляху (рег о5) і декількох різних шляхів серед раніше згаданих. Відповідний шлях(и) буде вибраний практикуючим лікарем залежно від захворювання або розладу, який має бути виявлений, відвернений або вилікуваний.Z The carrier(s) containing the compound(s) of the pharmaceutical composition of interest of the invention can be administered by any route selected from the subcutaneous route, the intravenous (IM) route, the intradermal route, the intraarterial route, via the upper respiratory tract ( inhalation), intraperitoneal route, intramuscular route, oral route (reg o5) and several different routes among the previously mentioned. The appropriate route(s) will be chosen by the practitioner depending on the disease or disorder to be detected, averted or cured.

Наступні приклади ілюструють винахід без обмеження його обсягу.The following examples illustrate the invention without limiting its scope.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬBRIEF DESCRIPTION DRAWING

Фігура 1: Схематичне зображення носіїв, що не містять якого-небудь стерично стабілізувального агента, що містять щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес. Носій може бути суцільним носієм (а, б) або порожнистим носієм (с, 4). Сполуку, що викликає інтерес, звичайно захоплюють або імпрегнують (а, с) або "прищеплюють" (зв'язують) до носія за допомогою лінкера або за відсутністю якого-небудь лінкера (б, а).Figure 1: Schematic representation of carriers, not containing any sterically stabilizing agent, containing at least one compound of interest. The carrier can be a solid carrier (a, b) or a hollow carrier (c, 4). The compound of interest is usually captured or impregnated (a, c) or "grafted" (linked) to the carrier by means of a linker or in the absence of any linker (b, a).

Фігура 2: а) Схематичне зображення носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес. Поверхня носія модифікована стерично стабілізувальним агентом.Figure 2: a) Schematic representation of a carrier containing at least one compound of interest. The surface of the carrier is modified with a sterically stabilizing agent.

БЮ) схематичне зображення фармацевтичної композиції згідно з винаходом, що містить комбінацію (ї) щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (ії) щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, причому носій не містить якого-небудь стерично стабілізувального агента.BYU) schematic representation of a pharmaceutical composition according to the invention containing a combination of (i) at least one biocompatible nanoparticle and (ii) at least one carrier containing at least one compound of interest, and the carrier does not contain any sterically stabilizing agent.

Фігура 3: Хімічна формула 1,5-дигексадецилового складного ефіру М-(З-карбокси-1- оксопропіл)-І -глутамінової кислоти (ЗА-ліпід)Figure 3: Chemical formula of 1,5-dihexadecyl ester of M-(3-carboxy-1-oxopropyl)-I-glutamic acid (ZA-lipid)

ПРИКЛАДИEXAMPLES

Приклад 1: Сиитез Ме1 ліпосом як біосумісні наночастинкиExample 1: Synthesis of Me1 liposomes as biocompatible nanoparticles

Ліпосоми одержують з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту. Регідратацію ліпідної плівки з використовуванням НЕРЕЗ 20 мМ і Масі 140 мм при рН 7,4 виконують при 50 "С так, щоб концентрація ліпідів становила 5 мМ.Liposomes are obtained using the lipid film rehydration method: a) Lipids are solubilized in chloroform. Chloroform is finally evaporated under a stream of nitrogen. Rehydration of the lipid film using NEREZ 20 mm and Mass 140 mm at pH 7.4 is performed at 50 "C so that the concentration of lipids is 5 mm.

Для одержання заряджених ліпосом використовували наступну ліпідну композицію: ОРРС (дипальмітоїлфосфатидилхолін): 86 95 мольн./ МРРС (монопальмітоїлфосфатидилхолін):The following lipid composition was used to prepare charged liposomes: OPRS (dipalmitoylphosphatidylcholine): 86 95 mol/ MPRS (monopalmitoylphosphatidylcholine):

10 95 мольн.; ОБРЕ-РЕС (дистеарилфосфатидилетаноламін-Іметокси(поліетиленгліколь)-20001): 4 У мольн. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують 6 разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 50 "С. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ М, Могійегп Гіріа5) використовували для калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. В усіх випадках екструзію проводили при 50 "С під тиском 10 бар.10 95 mol.; OBRE-RES (distearylphosphatidylethanolamine-Imethoxy(polyethylene glycol)-20001): 4 in mol. p) Freeze-thaw cycles are then performed 6 times, successively immersing the sample in liquid nitrogen and in a water bath regulated at 50 "С. c) A thermo-cylindrical extruder (GIREKH M extruder, Moghiegp Giria5) was used to calibrate the size of liposomes at a controlled temperature and pressure. In all cases, extrusion was carried out at 50 "C under a pressure of 10 bar.

Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначали за допомогою динамічного розсіювання світла (0 5) з використовуванням приладу 7еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпвігитепі) 3. НеМе-лазером 633 нм під кутом 90 "С. Суспензію ліпосом розводили у 100 разів вThe size distribution of freshly prepared liposomes was determined using dynamic light scattering (0 5) using the 7eiazigeg Mapo25 device (Maimegp ipvigitepi) 3. NeMe laser 633 nm at an angle of 90 "C. The liposome suspension was diluted 100 times in

НЕРЕ5 20 мМ їі Масі 140 мМ при рН 7,4. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнював приблизно 170 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полідисперсності (РОЇ), що дорівнює приблизно 0,1.HERE5 20 mm and Mass 140 mm at pH 7.4. Liposome size (ie, hydrodynamic diameter) was approximately 170 nm (intensity distribution) with a polydispersity index (POI) of approximately 0.1.

Як зрозуміло фахівцю у даній галузі технікию, бажаний поверхневий заряд одержували завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величина підтверджується вимірюванням дзета- потенціалу з використовуванням приладу 2еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпбігитепо).As will be understood by a person skilled in the art, the desired surface charge was obtained due to the selected lipid composition, and its value is confirmed by measuring the zeta potential using a 2eiazigeg Mapo25 device (Maimegp ipbigitepo).

Ліпосоми розводили у 100 разів у воді, і рН одержаної суспензії доводили до рН 7,4.Liposomes were diluted 100 times in water, and the pH of the resulting suspension was adjusted to pH 7.4.

Поверхневий заряд ліпосом дорівнював приблизно - 14 мВ при рН 7,4.The surface charge of liposomes was approximately - 14 mV at pH 7.4.

Приклад 2: Синтез Ме2 ліпосом як біосумісні наночастинкиExample 2: Synthesis of Me2 liposomes as biocompatible nanoparticles

Ліпосоми одержують з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту. Регідратацію ліпідної плівки з використовуванням НЕРЕЗ 20 мМ і масі 140 мм при рн 7,4 виконують при 65 "С так, щоб концентрація ліпідів становила 25 мМ.Liposomes are obtained using the lipid film rehydration method: a) Lipids are solubilized in chloroform. Chloroform is finally evaporated under a stream of nitrogen. Rehydration of the lipid film using NEREZ 20 mm and a mass of 140 mm at pH 7.4 is carried out at 65 "C so that the concentration of lipids is 25 mm.

Для одержання ліпосом використовували наступну ліпідну композицію: О5РСО (дистеароїлфосфатидилхолін): О5РО (дистеароїлфосфатидилгліцерин): СНОЇГ. (холестерин) у молярному співвідношенні 7:2:1. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують 6 разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 65 "С. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ"М, Могіпет ГГ ірід5) використовували дляTo obtain liposomes, the following lipid composition was used: О5РО (distearoylphosphatidylcholine): О5РО (distearoylphosphatidylglycerol): СНОИГ. (cholesterol) in a molar ratio of 7:2:1. p) Freezing-thawing cycles are then performed 6 times, successively immersing the sample in liquid nitrogen and in a water bath regulated at 65 "C. c) A thermocylindrical extruder (GIREKH"M extruder, Mogipet GG irid5) was used for

Зо калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. Спочатку, 5 проходів виконували через мембрану з поліефірсульфону (РЕ5) з розміром пор 0,45 мкм при 5 бар, потім 10 проходів через мембрану з РЕЗ з розміром пор 0,22 мкм при 10 бар і, нарешті, 10 проходів через мембрану з полівініліденфториду (РМОЕ) з розміром пор 0,1 мкм при 15 бар.From liposome size calibration at controlled temperature and pressure. First, 5 passes through a polyethersulfone (PE5) membrane with a pore size of 0.45 µm at 5 bar, then 10 passes through a REZ membrane with a pore size of 0.22 µm at 10 bar, and finally 10 passes through a polyvinylidene fluoride membrane (RMOE) with a pore size of 0.1 μm at 15 bar.

Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначали за допомогою динамічного розсіювання світла (01 5) з використовуванням приладу 7еїазігег Мапо25 (МаїЇмегп іпвігитепі) з НеМе-лазером 633 нм під кутом 90 "С, Суспензію ліпосом розводили у 100 разів вThe size distribution of freshly prepared liposomes was determined using dynamic light scattering (01 5) using a 7eazigeg Mapo25 device (MaiYimegp ipvigitepi) with a 633 nm NeMe laser at an angle of 90 "C. The liposome suspension was diluted 100 times in

НЕРЕ5 20 мМ їі масі 140 мМ при рН 7,4. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнював приблизно 145 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полідисперсності (РОЇ), що дорівнює приблизно 0,1.HERE5 20 mM and a mass of 140 mM at pH 7.4. Liposome size (ie, hydrodynamic diameter) was approximately 145 nm (intensity distribution) with a polydispersity index (POI) of approximately 0.1.

Бажаний поверхневий заряд, який звичайно нижче 10 мВ, одержували завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величина підтверджується вимірюванням дзета-потенціалу з використовуванням приладу 2еїа5зігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепо).The desired surface charge, which is usually below 10 mV, was obtained due to the selected lipid composition, and its value was confirmed by measuring the zeta potential using a 2eia5zigeg Mapo25 instrument (Maimegp ipzigitepo).

Приклад 3: спосіб, що дозволяє підвищити ефективність і/або Знизити токсичність після введення суб'єкту сполуки, що викликає інтерес, включеної у фармацевтичну композицію згідно з винаходом, у порівнянні з тією самою дозою сполуки, що викликає інтерес, у монотерапії.Example 3: a method for increasing the efficacy and/or reducing toxicity after administration to a subject of a compound of interest included in a pharmaceutical composition according to the invention, compared to the same dose of the compound of interest in monotherapy.

Фармацевтична композиція за пунктом 1, що містить комбінацію () щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (ї) щонайменше одного носія, що містить доксорубіцин, вводять "голим" мишам, що несуть ксенотрансплантовану пухлину МОА-МВ-231-ІнсОЗНнаІ М, наступним чином: а) - введення першій групі "голих" мишей (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) Юох-МРФ (ПЕГільована ліпосомальна композиція доксорубіцину); - введення другій групі "голих" мишей (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) доксорубіцину; - введення третій групі "голих" мишей (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) біосумісних наночастинок; - введення четвертій групі "солих" мишей (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) біосумісних наночастинок і, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин після введення біосумісних наночастинок четвертій групі голих мишей, введення (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) вказаній четвертій групі "-солих" мишей носія, що містить доксорубіцин, де носій не містить якого-небудь стерично стабілізувального агента;The pharmaceutical composition according to item 1, containing a combination of () at least one biocompatible nanoparticle and (i) at least one carrier containing doxorubicin, is administered to "naked" mice bearing a xenografted tumor MOA-MV-231-InsOZNnaI M, as follows: a ) - administration of Yuoh-MRF (PEGylated liposomal composition of doxorubicin) to the first group of "naked" mice (by intravenous injection); - administration of doxorubicin to the second group of "naked" mice (by intravenous injection); - administration of biocompatible nanoparticles to the third group of "naked" mice (by intravenous injection); - administration of biocompatible nanoparticles to a fourth group of "saline" mice (by intravenous injection) and, with an interval of more than 5 minutes to approximately 72 hours after the administration of biocompatible nanoparticles to a fourth group of nude mice, administration (by intravenous injection) to the specified fourth group "-saline" mice carrier containing doxorubicin, where the carrier does not contain any sterically stabilizing agent;

р) оцінювання будь-якої клінічної ознаки токсичності у "-олих" мишей після введення Юох-p) evaluation of any clinical sign of toxicity in "-olih" mice after the introduction of Yuoh-

МРЕК (перша група), доксорубуцину (друга група), біосумісних наночастинок (третя група) і фармацевтичної композиції (четверта група); і с) вимірювання затримки повторного зростання пухлини після введення Юох-МРЕ (перша група), доксорубіцину (друга група), біосумісних наночастинок (третя група) і фармацевтичної композиції (четверта група).MREK (first group), doxorubucin (second group), biocompatible nanoparticles (third group) and pharmaceutical composition (fourth group); and c) measurement of tumor regrowth delay after administration of Juox-MPE (first group), doxorubicin (second group), biocompatible nanoparticles (third group) and pharmaceutical composition (fourth group).

Приклад 4: Синтез МеЗ ліпосом як біосумісні наночастинкиExample 4: Synthesis of MeZ liposomes as biocompatible nanoparticles

Ліпосоми одержують з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту з утворюванням ліпідної плівки на стінках трубки Ругех. Регідратацію ліпідної плівки з використовуванням НЕРЕ5 25 мМ і Масі 150 мМ при рН 7,4 виконують при 60 "С так, щоб концентрація ліпідів становила 50 мМ.Liposomes are obtained using the lipid film rehydration method: a) Lipids are solubilized in chloroform. Chloroform is finally evaporated under a stream of nitrogen with the formation of a lipid film on the walls of the Rugeh tube. Rehydration of the lipid film using HERE5 25 mM and Masi 150 mM at pH 7.4 is performed at 60 "С so that the lipid concentration is 50 mM.

Для одержання заряджених ліпосом використовували наступну ліпідну композицію: ОРРС (дипальмітоїлфосфатидилхолін) 58 90 МОлЬьн.; НЗРО (гідрогенізований соєвий фосфатидилхолін) 2190 мольн.; СНОЇ (холестерин) 1695 мольн.; РОРБЗ (1-пальмітоїл-2- олеоїлфосфатидилсерин) 5 95 мольн. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують 6 разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 60 "С. Ультразвукову обробку розчину ліпосом виконують впродовж 30 с кожні з цикли заморожування-відтавання і безпосередньо перед екструзією. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ "М, Могійегп Гіріа5) використовують для калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. Екструзію проводять при 60 "С. Застосовують десять проходів через мембрану з полівініліденфториду (РМОЕ) з розміром пор 0,1 мкм під тиском 10 бар.The following lipid composition was used to obtain charged liposomes: OPRS (dipalmitoylphosphatidylcholine) 58 90 mol.; НЗРО (hydrogenated soy phosphatidylcholine) 2190 mol.; DREAMS (cholesterol) 1695 mol.; RORBZ (1-palmitoyl-2-oleoylphosphatidylserine) 5 95 mol. p) Freeze-thaw cycles are then performed 6 times, successively immersing the sample in liquid nitrogen and in a water bath regulated at 60 "C. Ultrasonic treatment of the liposome solution is performed for 30 s after each freeze-thaw cycle and immediately before extrusion. c) A thermocylindrical extruder (GIREKH "M extruder, Mogiyegp Giria5) is used to calibrate the size of liposomes at controlled temperature and pressure. Extrusion is carried out at 60 "С. Ten passes through a membrane made of polyvinylidene fluoride (PMOE) with a pore size of 0.1 μm are applied under a pressure of 10 bar.

Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначають за допомогою динамічного розсіювання світла (0 5) з використовуванням приладу 7еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепі) з НеМе-лазєром 633 нм під кутом 173 "С. Розчин ліпосом розводять у 200 разів вThe size distribution of freshly prepared liposomes is determined using dynamic light scattering (0 5) using a 7eiazigeg Mapo25 (Maimegp ipzigitepi) device with a 633 nm NeMe laser at an angle of 173 "C. The liposome solution is diluted 200 times in

НЕРЕ5 25 мМ і Масі 150 мМ при рН 7,4. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнює приблизно 170 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полідисперсності (Ра),HERE5 25 mM and Masi 150 mM at pH 7.4. The size of liposomes (i.e. hydrodynamic diameter) is approximately 170 nm (intensity distribution) with a polydispersity index (Ra),

Зо що дорівнює приблизно 0,2.Of which is approximately 0.2.

Як зрозуміло фахівцю у даній галузі техніки, бажаний поверхневий заряд одержують завдяки вибраній ліпідній композиції, ії його величина підтверджується вимірюванням дзета-потенціалу з використовуванням приладу 2еїазігег Мапо25 (Маїмет іпзігитепі). Розчин ліпосом розводять у 200 разів в розчині хлориду натрію з концентрацією 1 мМ, і рН розчину доводять до рН 7.As is clear to a specialist in this field of technology, the desired surface charge is obtained due to the selected lipid composition, and its value is confirmed by measuring the zeta potential using the device 2eiazigeg Mapo25 (Maimet ipzigitepi). The liposome solution is diluted 200 times in a sodium chloride solution with a concentration of 1 mM, and the pH of the solution is adjusted to pH 7.

Поверхневий заряд ліпосом дорівнює приблизно - 4 0 мВ при рН 7, Масі 1 мм.The surface charge of liposomes is approximately - 40 mV at pH 7, Mass 1 mm.

Кінцеву ліпідну концентрацію у розчині ліпосом вимірюють колориметричним аналізом (спосіб Бартлетта). Спосіб оснований на визначенні загальної кількості фосфору за допомогою кислотного зброджування фосфоліпіду. Неорганічний фосфат, що вивільняється, піддають взаємодії з молібдатом амонію, причому комплекс дає темно-синій колір. Концентрація ліпідів дорівнює приблизно 50 мМ.The final lipid concentration in the liposome solution is measured by colorimetric analysis (Bartlett's method). The method is based on determining the total amount of phosphorus using acid fermentation of phospholipid. The released inorganic phosphate is reacted with ammonium molybdate, and the complex gives a dark blue color. The concentration of lipids is approximately 50 mM.

Приклад 5: Синтез Ме4 ліпосом як біосумісні яжночастинкиExample 5: Synthesis of Me4 liposomes as biocompatible soft particles

Ліпосоми одержують з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту з утворюванням ліпідної плівки на стінках трубки Ругех. Регідратацію ліпідної плівки з використовуванням НЕРЕЗ 25 мМ і Масі 150 мМ при рН 7,4 виконують при 60 "С так, щоб концентрація ліпідів становила 50 мМ.Liposomes are obtained using the lipid film rehydration method: a) Lipids are solubilized in chloroform. Chloroform is finally evaporated under a stream of nitrogen with the formation of a lipid film on the walls of the Rugeh tube. Rehydration of the lipid film using NEREZ 25 mm and Masi 150 mm at pH 7.4 is carried out at 60 "C so that the concentration of lipids is 50 mm.

Для одержання заряджених ліпосом використовували наступну ліпідну композицію: ОРРС (дипальмітоїлфосфатидилхолін) 45,15 95 мольн.; СНОЇГ. (холестерин) 45,15 95 мольн, ; О5РЕ-The following lipid composition was used to obtain charged liposomes: OPRS (dipalmitoylphosphatidylcholine) 45.15 95 mol.; SNOW. (cholesterol) 45.15 95 mol, ; О5РЕ-

РЕС (дистеарилфосфатидилетаноламін-Іметокси(поліетиленгліколь)-20001) 0,60 до мольн.; 1,5- дигексадециловий складний ефір М-(3-карбокси-1-оксопропіл)-І -глутамінової кислоти (ЗА-ліпід) 9,10 95 мольн. 5А-ліпід приносить групи СООН на поверхню ліпосом. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують б разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 60 "С. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ "М, Могійегп Гіріа5) використовують для калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. Екструзію проводять при 60 "С. Застосовують сім проходів через мембрану з полівініліденфториду (РМОЕ) з розміром пор 0,45 мкм під тиском З бара і десять проходів через мембрану з полівініліденфториду «(РМОР) з розміром пор 0,22 мкм під тиском 10 бар. Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначають за допомогою динамічного розсіювання світла (01 5) з використовуванням бо приладу 2еїазігег Мапо275 (Маїмет іпзігитепі) з НеМе-лазером 633 нм під кутом 173 "С. Розчин ліпосом розводять у 2 00 разів в НЕРЕЗ 25 мМ і Масі 150 мМ при рн 74. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнює приблизно 230 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полідисперсності (Раї), що дорівнює приблизно 0,2.RES (distearylphosphatidylethanolamine-Imethoxy(polyethylene glycol)-20001) 0.60 to mol.; 1,5-dihexadecyl ester of M-(3-carboxy-1-oxopropyl)-I-glutamic acid (ZA-lipid) 9.10 95 mol. 5A-lipid brings COOH groups to the surface of liposomes. p) Freeze-thaw cycles are then performed repeatedly, successively immersing the sample in liquid nitrogen and in a water bath regulated at 60 "С. c) A thermo-cylindrical extruder (GIREKH "M extruder, Moghiegp Giria5) is used to calibrate the size of liposomes at a controlled temperature and pressure. Extrusion is carried out at 60 "C. Seven passes through a membrane made of polyvinylidene fluoride (PMOE) with a pore size of 0.45 μm under a pressure of 3 bar and ten passes through a membrane made of polyvinylidene fluoride "(PMOR) with a pore size of 0.22 μm under a pressure of 10 bar are used The size distribution of freshly prepared liposomes is determined by dynamic light scattering (01 5) using a 2eazigeg Mapo275 device (Maimet ipzigitepi) with a 633 nm NeMe laser at an angle of 173 "С. The liposome solution is diluted 200-fold in NEREZ 25 mM and Mass 150 mM at pH 74. Liposome size (ie hydrodynamic diameter) is approximately 230 nm (intensity distribution) with a polydispersity index (Rai) of approximately 0.2.

Як зрозуміло фахівцю у даній галузі техніки, бажаний поверхневий заряд одержують завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величина підтверджується вимірюванням дзета-потенціалу з використовуванням приладу 2еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепі). Розчин ліпосом розводять у 200 разів в розчині хлориду натрію з концентрацією 1 мМ, і рН розчину доводять до рН 7.As will be understood by a person skilled in the art, the desired surface charge is obtained due to the selected lipid composition, and its value is confirmed by measuring the zeta potential using the 2eiazigeg Mapo25 (Maimegp ipzigitepi) device. The liposome solution is diluted 200 times in a sodium chloride solution with a concentration of 1 mM, and the pH of the solution is adjusted to pH 7.

Поверхневий заряд ліпосом дорівнює приблизно - 60 мВ при рН 7, масі 1 мМ.The surface charge of liposomes is approximately - 60 mV at pH 7, mass 1 mM.

Кінцеву ліпідну концентрацію у розчині ліпосом вимірюють колориметричним аналізом (спосіб Бартлетта). Спосіб оснований на визначенні загальної кількості фосфору за допомогою кислотного зброджування фосфоліпіду. Неорганічний фосфат, що вивільняється, піддають взаємодії з молібдатом амонію, причому комплекс дає тємно-синій колір. Концентрація ліпідів дорівнює приблизно 50 мМ.The final lipid concentration in the liposome solution is measured by colorimetric analysis (Bartlett's method). The method is based on determining the total amount of phosphorus using acid fermentation of phospholipid. The released inorganic phosphate reacts with ammonium molybdate, and the complex gives a dark blue color. The concentration of lipids is approximately 50 mM.

Приклад 6: Синтез Мо 5 ліпосом як біосумісні наночастинкиExample 6: Synthesis of Mo 5 liposomes as biocompatible nanoparticles

Ліпосоми одержують, з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту з утворюванням ліпідної плівки на стінках трубки Ругех. Регідратацію ліпідної плівки використовуванням НЕРЕЗзЗ 25 мМ і Масі 150 мМ при рн 7,4 виконують при 60 "С, і концентрація ліпідів становить 50 мМ. Для одержання заряджених ліпосом використовували наступну ліпідну композрщію: О5РС (1,2-дистеароїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін) 60 95 мольн., СНОЇГ. (холестерин) 35 95 мольн.; і сукциніл РЕ (1,2-діолеоїл-зп-гліцеро-3-фосфоеєтаноламін-М-сукциніл) 5 9о мольн. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують 6 разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 60 "С. Ультразвукову обробку розчину ліпосом виконують впродовж зо с кожні з цикли заморожування-відтавання і перед екструзією. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ М, Могпійпегп Гіріа5) використовують для калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. Екструзію проводять при 60 "С. Застосовують дванадцять проходів через мембрану з полівініліденфториду (РМОБЕ) з розміром пор 0,22 мкм під тиском 12 бар. а) Кон'югація п-амінофеніл-4-ЮО-манопіранозиду (МАМ) з ліпосомою сукцинілу РЕ: поверхню ліпосоми сукцинілу РЕ, модифікують за допомогою похідного манози, ліганда п-амінофеніл-а-О- манопіранозиду (МАМ), використовуючи поєднання з карбодиїмідом, з утворюванням кон'югованої з манозою ліпосоми. МАМ ковалентно зв'язаний своєю аміногрупою з карбоксильною групою сукцинілу РЕ, що є присутньою на поверхні попередньо утвореної ліпосоми сукцинілу РЕ. Коротко, до попередньо утвореного розчину ліпосоми сукцинілу РЕ додають ЕОС (1-етил-3-(З-диметиламінопропілікарбодиімідгідрохлорид), (молярне співвідношення сукцинілу РЕ/ЕОС 1:10) ї М-гідроксисукцинімід (МН5) (молярне співвідношенняLiposomes are obtained using the lipid film rehydration method: a) Lipids are solubilized in chloroform. Chloroform is finally evaporated under a stream of nitrogen with the formation of a lipid film on the walls of the Rugeh tube. Rehydration of the lipid film using NEREZzZ 25 mM and Mass 150 mM at pH 7.4 is performed at 60 "С, and the concentration of lipids is 50 mM. To obtain charged liposomes, the following lipid composition was used: O5RS (1,2-distearoyl-zp-glycero- 3-phosphocholine) 60 95 mol., SNOIGH (cholesterol) 35 95 mol., and succinyl RE (1,2-dioleoyl-zp-glycero-3-phosphoethanolamine-M-succinyl) 5 90 mol. p) Freezing cycles- thawing is then performed 6 times, successively immersing the sample in liquid nitrogen and in a water bath regulated at 60 "C. Ultrasonic treatment of the liposome solution is carried out during each freeze-thaw cycle and before extrusion. c) Thermocylindrical extruder (GIREKH M extruder, Mogpijpegp Giria5) is used to calibrate the size of liposomes at controlled temperature and pressure. Extrusion is carried out at 60 "С. Twelve passes through a membrane made of polyvinylidene fluoride (PMOBE) with a pore size of 0.22 μm under a pressure of 12 bar are applied. a) Conjugation of p-aminophenyl-4-YOO-mannopyranoside (MAM) with succinyl PE liposome : the surface of a succinyl PE liposome is modified with a mannose derivative, p-aminophenyl-α-O-mannopyranoside (MAM) ligand, using a combination with carbodiimide to form a mannose-conjugated liposome. MAM is covalently bound by its amino group to the carboxyl group succinyl PE, which is present on the surface of the preformed succinyl PE liposome. Briefly, EOS (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride), (succinyl PE/EOS molar ratio 1:10) is added to the preformed succinyl PE liposome solution. M-hydroxysuccinimide (MH5) (molar ratio

МНБЗ/ЕЮС 1:2,5). Потім рН суспензії доводять до б за допомогою 1М Маон, і одержану суспензію перемішують впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі. Потім рН розчину доводять до 7 за допомогою ЇМ Маон, і додають водний розчин МАМ (молярне співвідношення сукцинілу РЕ/МАМ 1:2) до розчину. рН доводять до 7 за допомогою ЇМ Маон, і суспензію перемішують впродовж 2 додаткових годин при кімнатній температурі. Надмірні незв'язані молекули МАМ, ЕС ї МН5 вилучають трьома стадіями діалізу з коефіцієнтом розведення (х500, х500, х500), використовуючи целюлозну мембрану 50 кДа.MNBZ/EUS 1:2,5). Then the pH of the suspension is adjusted to b with 1M Mahon, and the resulting suspension is stirred for 15 minutes at room temperature. Then, the pH of the solution is adjusted to 7 with the help of YM Mahon, and an aqueous solution of MAM (molar ratio of succinyl PE/MAM 1:2) is added to the solution. The pH was adjusted to 7 using MH Mahon and the suspension was stirred for 2 additional hours at room temperature. Excessive unbound MAM, ES and MH5 molecules are removed by three stages of dialysis with a dilution factor (x500, x500, x500) using a 50 kDa cellulose membrane.

Слід зазначити, що через можливе розведення під час діалізу розчин ліпосом може бути сконцентрований центрифугуванням (як правило, центрифугою Зідта 3-15К при 5"С, 1200 об./хв) з використовуванням мембранної ультрафільтрації на концентраторах Мімазріп з мембраною з поліетиленсульфону (РЕ) і відсіканням 300 кДа.It should be noted that due to possible dilution during dialysis, the liposome solution can be concentrated by centrifugation (as a rule, a Zidt 3-15K centrifuge at 5"C, 1200 rpm) using membrane ultrafiltration on Mimazrip concentrators with a polyethylene sulfone (PE) membrane and a cutoff of 300 kDa.

Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначають за допомогою динамічного розсіювання світла (0 5) з використовуванням приладу 2еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепі) з НеМе-лазером 633 нм під кутом 173 "С. Розчин ліпосом розводять у 200 разів вThe size distribution of freshly prepared liposomes is determined by dynamic light scattering (0 5) using a 2eiazygeg Mapo25 device (Maimegp ipzigitepi) with a 633 nm NeMe laser at an angle of 173 "C. The liposome solution is diluted 200 times in

НЕРЕ5 25 мМ і Масі 150 мМ при рН 7,4. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнює приблизно 230 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полі дисперсності (РОЇ) приблизно 0,2. Як зрозуміло фахівцю у даній галузі техніки, бажаний поверхневий заряд одержують завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величина підтверджується вимірюванням дзета-потенціалу з використовуванням приладу 7еїазігег Мапо25 (Маїмет іпзігитепО, Розчин ліпосом розводять у 200 разів в розчині хлориду натрію з концентрацією 1 мМ і при рН 7.HERE5 25 mM and Masi 150 mM at pH 7.4. Liposome size (ie, hydrodynamic diameter) is approximately 230 nm (intensity distribution) with a polydispersity index (POI) of approximately 0.2. As is clear to a specialist in this field of technology, the desired surface charge is obtained thanks to the selected lipid composition, and its value is confirmed by measuring the zeta potential using the device 7eiazigeg Mapo25 (Maimet ipzigitepO, The liposome solution is diluted 200 times in a sodium chloride solution with a concentration of 1 mM and at pH 7.

Поверхневий заряд ліпосом дорівнює приблизно -70 мВ при Масі 1 мМ, рн 7. Кінцеву ліпідну концентрацію у розчині ліпосом вимірюють колориметричним аналізом (спосіб Бартлетта).The surface charge of liposomes is approximately -70 mV at a mass of 1 mM, pH 7. The final lipid concentration in the liposome solution is measured by colorimetric analysis (Bartlett's method).

Спосіб оснований на визначенні загальної кількості фосфору за допомогою кислотного бо зброджування фосфоліпіду. Неорганічний фосфат, що вивільняється, піддають взаємодії з молібдатом амонію, причому комплекс дає темно-синій колір.The method is based on determining the total amount of phosphorus using acid fermentation of phospholipid. The released inorganic phosphate is reacted with ammonium molybdate, and the complex gives a dark blue color.

Концентрація ліпідів дорівнює приблизно 50 мМ.The concentration of lipids is approximately 50 mM.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУFORMULA OF THE INVENTION 1. Терапевтичний або профілактичний спосіб підвищення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки у суб'єкта, який потребує цього, де спосіб включає стадію послідовного введення (ї) щонайменше однієї біосумісної наночастинки на основі ліпідів, де найбільший розмір біосумісної наночастинки становить від приблизно 4 до приблизно 500 нм, і величина поверхневого негативного заряду біосумісної наночастинки дорівнює або нижча - 10 мВ, ї (ї) щонайменше одного носія на основі ліпідів, який містить щонайменше одну фармацевтичну сполуку, де носій не містить або не демонструє полімер, вибраний із декстрану, полісіалової кислоти (РА), гіалуронової кислоти, хітозану, гепарину, полівінілпіролідону (РМР), полівінілового спирту (ПВС), поліакриламіду, полі(етиленгліколю) (ПЕГ) і співполімеру на основі ПЕГ, де фармацевтична сполука інкапсульована або імпрегнована в носій, і де вказану щонайменше одну біосумісну наночастинку вводять суб'єкту з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 24 годин до щонайменше одного носія, який містить щонайменше одну фармацевтичну сполуку, і де біосумісну наночастинку не застосовують як таку як фармацевтичну сполуку.1. A therapeutic or prophylactic method of increasing the therapeutic or prophylactic efficacy of a pharmaceutical compound in a subject in need thereof, wherein the method comprises the step of sequentially administering (s) at least one lipid-based biocompatible nanoparticle, wherein the largest size of the biocompatible nanoparticle is from about 4 to about 500 nm, and the amount of negative surface charge of the biocompatible nanoparticle is equal to or lower than 10 mV, and (i) at least one lipid-based carrier that contains at least one pharmaceutical compound, where the carrier does not contain or does not exhibit a polymer selected from dextran, polysialic acid (RA), hyaluronic acid, chitosan, heparin, polyvinylpyrrolidone (PMP), polyvinyl alcohol (PVA), polyacrylamide, poly(ethylene glycol) (PEG) and a PEG-based copolymer, where the pharmaceutical compound is encapsulated or impregnated in a carrier, and where at least one biocompatible nanoparticle is administered to a subject at an interval of more than 5 minutes d about 24 hours to at least one carrier that contains at least one pharmaceutical compound, and where the biocompatible nanoparticle is not used as such as a pharmaceutical compound. 2. Спосіб за п. 1, де наночастинка додатково покрита біосумісним покриттям.2. The method according to claim 1, where the nanoparticle is additionally coated with a biocompatible coating. 3. Спосіб за п. 1, де носій являє собою суцільний носій.3. The method according to claim 1, where the medium is a continuous medium. 4. Спосіб за п. 1, де носій являє собою порожнистий носій.4. The method according to claim 1, where the carrier is a hollow carrier. 5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де носій являє собою ліпосому.5. The method according to any of claims 1-4, where the carrier is a liposome. 6. Спосіб за п. 5, де ліпосома містить 62 95 мольн. дипальмітоїлфосфатидилхоліну (ОРРС), 22 90 мольн. гідрогенізованого соєвого фосфатидилхоліну (Н5РС) і 16 95 мольн. холестерину (СпоЇ); 90 Фо мМольн. дипальмітоїлфосфатидилхоліну (ОРРС) і 10 Фо мМОлЬьн. монопальмітоїлфосфатидилхоліну (МРРС); або 1-пальмітоїл-2-олеїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (РОРС) і 1,2-діолеоїл-5п-гліцеро-3-фосфоетаноламін (ОРЕ) в молярному співвідношенні 3:1 і однакову кількість а-(3-О-холестерилоксикарбоніл)-6-(М-етилморфолін)-сукцинаміду (МосСтпоЇї) і Зо холестерилгемісукцинату (СНЕМ5).6. The method according to claim 5, where the liposome contains 62 95 mol. of dipalmitoylphosphatidylcholine (ORRS), 22 90 mol. of hydrogenated soy phosphatidylcholine (H5RS) and 16 95 mol. cholesterol (Cholesterol); 90 Fo mmol. of dipalmitoyl phosphatidylcholine (ORPS) and 10 Fo mmol. monopalmitoylphosphatidylcholine (MPRS); or 1-palmitoyl-2-oleyl-zp-glycero-3-phosphocholine (POPC) and 1,2-dioleoyl-5p-glycero-3-phosphoethanolamine (ORE) in a molar ratio of 3:1 and the same amount of a-(3- O-cholesteryloxycarbonyl)-6-(M-ethylmorpholine)-succinamide (MosStpoYi) and Zo cholesteryl hemisuccinate (СНЕМ5). 7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, де послідовне введення щонайменше однієї біосумісної наночастинки на основі ліпідів і щонайменше одного носія, який містить фармацевтичну) сполуку(и), зберігає терапевтичну ефективність вказаної(их) фармацевтичної(их) сполуки(сполук) при зниженій токсичності або збільшує терапевтичну ефективність вказаної(их) фармацевтичної(их) сполуки(сполук) при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта порівняно з терапевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною стандартною(ими) терапевтичною(ими) дозою(дозами) вказаної сполуки(сполук) за відсутності будь-якої біосумісної наночастинки і/або носія.7. The method according to any one of claims 1-6, where the sequential administration of at least one biocompatible lipid-based nanoparticle and at least one carrier containing a pharmaceutical compound(s) preserves the therapeutic efficacy of said pharmaceutical compound(s) compounds) with reduced toxicity or increases the therapeutic efficacy of the specified pharmaceutical compound(s) with equivalent or reduced toxicity to the subject compared to the therapeutic efficacy and toxicity caused by the standard therapeutic dose(s) of the indicated compound(s) in the absence of any biocompatible nanoparticle and/or carrier. 8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, де послідовне введення щонайменше однієї біосумісної наночастинки на основі ліпідів їі щонайменше одного носія, який містить фармацевтичну) сполуку(и), дозволяє зменшити щонайменше на 10 95 терапевтичну(ї) дозу(и), що вводиться, фармацевтичної(их) сполуки(сполук) при збереженні тієї ж терапевтичної ефективності при еквівалентній токсичності або зниженій токсичності для суб'єкта, або при збільшенні терапевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта порівняно зі стандартною(ими) терапевтичною(ими) дозою(дозами) вказаної(их) сполуки(сполук) за відсутності якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.8. The method according to any one of claims 1-7, where the sequential administration of at least one biocompatible nanoparticle based on lipids and at least one carrier that contains a pharmaceutical compound(s) allows reducing the therapeutic dose(s) by at least 10 95 ), administered, of the pharmaceutical compound(s) while maintaining the same therapeutic efficacy with equivalent or reduced toxicity to the subject, or increasing therapeutic efficacy with equivalent or reduced toxicity to the subject compared to the standard(s) therapeutic dose(s) of the indicated compound(s) in the absence of any biocompatible nanoparticle and/or carrier. 9. Спосіб за будь-яким із пп. 1-8, де наночастинка виводиться із суб'єкта, якому вона була введена, протягом від однієї години і до шести тижнів після її введення суб'єкту.9. The method according to any one of claims 1-8, wherein the nanoparticle is excreted from the subject to which it was administered within one hour and up to six weeks after its administration to the subject. 10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де фармацевтичну сполуку вибирають з малої молекули, зокрема малої молекули націленої дії, цитотоксичної сполуки і координаційного комплексу перехідного металу.10. The method according to any one of claims 1-9, where the pharmaceutical compound is selected from a small molecule, in particular a small molecule of targeted action, a cytotoxic compound and a coordination complex of a transition metal. 11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, де фармацевтична сполука вивільняється із носія шляхом контрольованої за часом дифузії, ерозії і/або розкладання носія.11. The method according to any one of claims 1-10, wherein the pharmaceutical compound is released from the carrier by time-controlled diffusion, erosion and/or decomposition of the carrier. 12. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, де фармацевтична сполука вивільняється з носія у відповідь на внутрішньоклітинний або позаклітинний стимул.12. The method according to any one of claims 1-10, wherein the pharmaceutical compound is released from the carrier in response to an intracellular or extracellular stimulus. 13. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, де фармацевтична сполука вивільняється з носія, коли вказаний носій піддається впливу електромагнітних випромінювань, ультразвуків і магнітного поля.13. The method according to any one of claims 1-10, wherein the pharmaceutical compound is released from the carrier when said carrier is exposed to electromagnetic radiation, ultrasound and magnetic field. а) Б) тах - Ж М. СОКАХ ОХ КЗ В. У ле й й й Сполука, що викликає інтерес і Зако ОКО (00 Суцільний носій 2 "й Фо Порожнистий носійa) B) tah - Ж M. SOKAH OH KZ V. Ule y y y Compound of interest and Zako OKO (00 Solid carrier 2 "y Fo Hollow carrier Фіг. 1 я) де дк с В і ск зі жFig. 1 i) where dc with V and sc with the same Фе . ша дай и о. хи ж Сполука, що викликає інтерес Носій, що не містить стерично стабілізувальний агент «ХХ Стерично стабілізувальний агент Біосумісна наночастинка, що має найбільший розмір бо від приблизно 4 нм до приблизно 500 нм і абсолютну величину поверхневого заряду щонайменше 10 міFe. sha give and o. compound of interest Carrier that does not contain a sterically stabilizing agent XX Sterically stabilizing agent A biocompatible nanoparticle having a maximum size of from about 4 nm to about 500 nm and an absolute surface charge of at least 10 mi Фіг. 2 Й 0000онОо-(Снаеснз осені А С-0-(СНонСН»Fig. 2 Y 0000onOo-(Snaesnz of autumn A C-0-(СНоНСН» Фіг. ЗFig. WITH
UAA201706347A 2014-11-25 2015-11-24 Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof UA123665C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14306875 2014-11-25
PCT/EP2015/077425 WO2016083333A1 (en) 2014-11-25 2015-11-24 Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123665C2 true UA123665C2 (en) 2021-05-12

Family

ID=52013982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201706347A UA123665C2 (en) 2014-11-25 2015-11-24 Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof

Country Status (24)

Country Link
US (1) US10765632B2 (en)
EP (2) EP4431155A2 (en)
JP (1) JP6789960B2 (en)
KR (1) KR102666251B1 (en)
CN (1) CN107106703A (en)
AR (1) AR102782A1 (en)
AU (1) AU2015352685B2 (en)
BR (1) BR112017010953B1 (en)
CA (1) CA2968919C (en)
DK (1) DK3236934T3 (en)
EA (1) EA201791147A1 (en)
ES (1) ES2982895T3 (en)
FI (1) FI3236934T3 (en)
HK (1) HK1245085A1 (en)
IL (2) IL290114B1 (en)
LT (1) LT3236934T (en)
MX (2) MX2017006812A (en)
NZ (1) NZ769187A (en)
PL (1) PL3236934T3 (en)
PT (1) PT3236934T (en)
SG (1) SG11201704219UA (en)
TW (1) TW201628656A (en)
UA (1) UA123665C2 (en)
WO (1) WO2016083333A1 (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201509436TA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Nanobiotix Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
JP6836510B2 (en) 2014-11-25 2021-03-03 キュラディグム・エスアエスCuradigm Sas Pharmaceutical compositions combining at least two different nanoparticles and pharmaceutical compounds, their preparation and use
WO2016083331A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Nanobiotix Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
HUE056175T2 (en) 2014-11-25 2022-01-28 Curadigm Sas Pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
EP3302419A1 (en) 2015-05-28 2018-04-11 Nanobiotix Nanoparticles for use as a therapeutic vaccine

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4280918A (en) 1980-03-10 1981-07-28 International Business Machines Corporation Magnetic particle dispersions
GB9509321D0 (en) 1995-05-09 1995-06-28 Zylepsis Ltd Methods of and substances for inhibiting oxidative enzymes
JPH10120597A (en) 1996-10-22 1998-05-12 Eiken Chem Co Ltd Highly accumulating colloidal particle of lymph node
CN1756533B (en) * 2002-12-31 2010-06-16 Bsv研究及开发私人有限公司 Non-pegylated long-circulating liposomes
US20050090732A1 (en) 2003-10-28 2005-04-28 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles
CA2547024C (en) 2003-12-22 2013-12-17 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
JP2007523090A (en) * 2004-02-10 2007-08-16 バーンズ−ジューイッシュ ホスピタル Method for improving efficacy and safety of targeted microparticulates using decoy system
US20060264804A1 (en) * 2005-04-07 2006-11-23 Yoram Karmon Device and kit for delivery of encapsulated substances and methods of use thereof
US20070088414A1 (en) * 2005-05-25 2007-04-19 Campbell Robert L Particulate formulations for intradermal delivery of biologically active agents
DE102005039579B4 (en) 2005-08-19 2022-06-30 Magforce Ag Method for introducing therapeutic substances into cells
WO2007122956A1 (en) * 2006-03-24 2007-11-01 Toto Ltd. Titanium oxide complex particle, dispersion solution of the particle, and process for production of the particle
JP2009536151A (en) 2006-03-30 2009-10-08 富士フイルム株式会社 Nanoparticles
JP2009536162A (en) 2006-05-04 2009-10-08 ユニバーシティー オブ サウス オーストラリア Drug release from nanoparticle-coated capsules
CN101795671A (en) * 2007-08-21 2010-08-04 阿尔扎公司 Liposome compositions for in vivo administration of boronic acid compounds
FR2922106B1 (en) 2007-10-16 2011-07-01 Univ Claude Bernard Lyon USE OF NANOPARTICLES BASED ON LANTHANIDES AS RADIOSENSITIZING AGENTS.
WO2009081287A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 University Of Guelph Polysaccharide nanoparticles
CA2716347C (en) 2008-02-21 2017-06-20 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450
WO2009142754A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dendritic conjugates and methods of use
EP2130553A1 (en) 2008-06-05 2009-12-09 Nanobiotix Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo
WO2010048623A2 (en) 2008-10-26 2010-04-29 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Medical and imaging nanoclusters
GB0921596D0 (en) 2009-12-09 2010-01-27 Isis Innovation Particles for the treatment of cancer in combination with radiotherapy
CN102781472B (en) 2010-02-17 2014-07-02 国立大学法人神户大学 Radiation therapy agent
KR101786142B1 (en) 2010-03-26 2017-10-17 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 Methods of treatment of hepatocellular carcinoma
GB201009455D0 (en) 2010-06-04 2010-07-21 King S College London Nanoparticles and their uses in molecular imaging
JP5713311B2 (en) 2010-09-24 2015-05-07 国立大学法人名古屋大学 Liposome complex, method for producing the same, and use thereof
US9782342B2 (en) 2010-10-11 2017-10-10 Wichita State University Composite magnetic nanoparticle drug delivery system
WO2012104277A2 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Nanobiotix Method of monitoring the release from liposomes of a product of interest using superparamagnetic nanoparticles.
CN103429227B (en) 2011-01-31 2017-12-19 纳米生物技术公司 Nano-particle delivery system, it is prepared and application
WO2013059295A2 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Trustees Of Boston University Polymeric depots for localization of an agent to biological sites
US20150209397A1 (en) 2012-09-07 2015-07-30 Carnegie Mellon University Methods and materials for reducing reticuloendothelial system clearance of particles from a subject
ITRM20120480A1 (en) * 2012-10-09 2014-04-10 Uni Degli Studi Camerino MULTICOMPONENT LIPID NANOPARTICLES AND PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION.
US20140186447A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
SG11201509436TA (en) * 2013-05-30 2015-12-30 Nanobiotix Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
EP2886128A1 (en) 2013-12-20 2015-06-24 Nanobiotix Pharmaceutical composition comprising nanoparticles, preparation and uses thereof
WO2016083331A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Nanobiotix Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
JP6836510B2 (en) 2014-11-25 2021-03-03 キュラディグム・エスアエスCuradigm Sas Pharmaceutical compositions combining at least two different nanoparticles and pharmaceutical compounds, their preparation and use
CA2968473A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Nanobiotix Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
HUE056175T2 (en) 2014-11-25 2022-01-28 Curadigm Sas Pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017010953A2 (en) 2018-02-14
FI3236934T3 (en) 2024-07-22
IL290114A (en) 2022-03-01
ES2982895T3 (en) 2024-10-18
AU2015352685A1 (en) 2017-07-13
IL252462B (en) 2022-03-01
PT3236934T (en) 2024-08-01
BR112017010953B1 (en) 2024-01-16
US10765632B2 (en) 2020-09-08
EP4431155A2 (en) 2024-09-18
SG11201704219UA (en) 2017-06-29
IL290114B1 (en) 2024-11-01
NZ732995A (en) 2021-01-29
EP3236934B1 (en) 2024-05-22
US20170258721A1 (en) 2017-09-14
AR102782A1 (en) 2017-03-22
KR102666251B1 (en) 2024-05-27
CA2968919C (en) 2023-07-18
CN107106703A (en) 2017-08-29
IL252462A0 (en) 2017-07-31
MX2017006812A (en) 2018-02-12
PL3236934T3 (en) 2024-10-28
LT3236934T (en) 2024-08-26
CA2968919A1 (en) 2016-06-02
EA201791147A1 (en) 2017-11-30
MX2021010595A (en) 2021-09-23
TW201628656A (en) 2016-08-16
JP6789960B2 (en) 2020-11-25
DK3236934T3 (en) 2024-08-19
JP2017538783A (en) 2017-12-28
NZ769187A (en) 2023-07-28
KR20170093860A (en) 2017-08-16
WO2016083333A1 (en) 2016-06-02
EP3236934A1 (en) 2017-11-01
AU2015352685B2 (en) 2020-09-17
HK1245085A1 (en) 2018-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11357724B2 (en) Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
US11471410B2 (en) Pharmaceutical composition combining at least two distinct nanoparticles and a pharmaceutical compound, preparation and uses thereof
EP3236934B1 (en) Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
US20170258718A1 (en) Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
EA047692B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION, ITS PRODUCTION AND APPLICATIONS
Stavropoulos Synthesis and Characterization of Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles for Combinatorial Drug Delivery
Lim et al. Dynamic Character and PEG Length of Liposomal Formulation Define the Distribution and Pharmacological Performance of Drug