TWI440480B - 包含弱鹼性藥物及有機酸之藥物遞送系統 - Google Patents
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Description
本申請案主張優先於在2008年3月12日提出申請之美國臨時申請案第61/035,840號及在2008年9月12日提出申請之美國申請案第12/209,285號之權利,該等案件之全文為了達成各種目的而以引用方式併入本文中。
為了產生期望藥理作用,必須使藥物在其於體內之作用位點處可達到適當濃度。此可達到性會受到許多因素的影響,該等因素包括所投與藥物之數量、藥物吸收之速率、在各組織內之分佈(結合或局域化)、藥物代謝、及身體排泄。
對於經口投與之藥物劑型而言,藥物於胃腸道內發生吸收。儘管經過胃腸道,但藥物應可在期望吸收位點處或其附近自該劑型釋放並可溶於溶液中。藥物自劑型釋放及進入溶液中之速率對於藥物吸收動力學而言十分重要。劑型及(因此)藥物在運輸期間會經歷pH變化,例如,自約pH 1.2(在禁食期間-但在消耗食物後胃部pH會增加至高達4.0)至約7.4(在消化道之其他部分中,膽汁pH:7.0至7.4及腸液pH:5至7)範圍內變化。進而言之,該劑型在消化道之不同部分中的運輸時間可顯著地變化,此視該劑型之大小及主要局部條件而定。影響藥物吸收之其他因素包括藥物物質本身之物理化學性質(例如,其pKa、溶解度、結晶能量、及比表面積)以及胃腸道本身之特徵,例如,腔內容物之性質(pH、表面張力、體積、攪動及緩衝能力)及可在攝取食物後出現的變化。因此,經常難以達成藥物以恆定速率釋放。
習用口服劑型經常調配成"立即釋放"劑型,其中基本上全部劑量之藥物在投與後於極短時間內自該劑型釋放。因此,該藥物之血漿濃度通常會迅速升高至峰值濃度且接下來隨著該藥物於各組織內吸收、代謝及/或排出而降低。血漿濃度通常為特定藥物之特徵,此歸因於該藥物之特定物理及代謝性質。一般而言,在其中藥物血漿濃度升高、達峰值並降低之某一段時間期間,該藥物提供其治療作用,即,當該藥物之血漿濃度達到或超過臨床功效所需濃度時。倘若血漿濃度太高,則可能會出現不期望副作用,且當藥物之血漿濃度降低至低於臨床有效含量時,治療作用消失。
因此,為了提供臨床功效同時最小化副作用,可能需要投與多個劑量立即釋放劑型以在期望時期內維持在臨床上有效之血漿含量同時最小化因過高血漿含量而造成的副作用。
已研發出可最小化所投與藥劑數目之持續釋放或延長釋放劑型以便於治療特定病況。持續釋放劑型與立即釋放劑型相比通常會在長時期內釋放該藥物。已研發出許多不同類型的口服劑型,包括諸如儲積式裝置及基質裝置等擴散系統、諸如囊封溶解系統(包括,例如,"定時小丸劑(tiny time pills)")及基質溶解系統等溶解系統、組合擴散/溶解系統、滲透系統及離子交換樹脂系統,如在Remington's Pharmaceutical Sciences,1990 ed.,第1682-1685頁中所述。
鹼性及酸性藥物呈現pH-依賴性溶解度特性曲線,在生理PH範圍內可變化2個以上數量級。舉例而言,弱鹼性血清素5-HT3
受體拮抗劑昂丹司瓊(ondansetron)氫氯酸鹽易溶於低pH胃液中,但其在pH>6時實際上不溶。因此,諸如含有一種或多種溶解速率控制聚合物或疏水性蠟之基質錠劑調配物等、塗覆有膜之單一或多顆粒劑型等習用每日一次藥物遞送系統不能夠在腸道之較高pH環境中釋放昂丹司瓊且因此不適用每日一次投藥。
有機酸已用於改良生物利用度、降低個體間及個體自身之變差及儘量降低食物對弱鹼性藥物的影響。包含弱鹼性藥物以提供延長釋放特性曲線之多顆粒劑型亦闡述於文獻中。此等劑型通常可藉由將該藥物與一種或多種有機酸一起製成顆粒或使其形成層且隨後對所得粒子塗覆延長釋放塗層來獲得。然而,此等劑型並不適合每日一次投藥,此乃引其不能夠維持該藥物之足夠高的血漿濃度,至少在一定程度上歸因於該有機酸不可在足夠長時間內釋放以促進該弱鹼性藥物溶解。進而言之,在此等組合物中,該等弱鹼性藥物在加工及儲存期間可與該等有機酸形成各種含量之鹽,此可影響藥物釋放性質。
本發明之醫藥組合物提供適用於每日一次投藥之弱鹼性、難溶性藥物之改良藥物釋放特性曲線。本發明之醫藥組合物提供可在胃腸道中快速地釋放藥物之迅速釋放(RR)粒子群與可在長時期內提供在臨床上有效之藥物血漿含量之脈衝式定時釋放(TPR)粒子群之組合,該組合適用於每日一次投藥。
在一個實施例中,本發明之醫藥組合物包含複數個TPR及RR粒子,其中該等TPR粒子各自包含塗覆有TPR層之核;該核包含藉由SR層彼此分開之弱鹼性、難溶性藥物及醫藥上可接受之有機酸;該等RR粒子各自包含弱鹼性、難溶性藥物且當使用美國藥典(USP)溶解方法(儀器2-漿,在50 RPM下及兩階段溶解介質,在37℃下(前2小時,在0.1N HCl中,繼而在pH 6.8之緩衝液中測試))測試溶解時在約5分鐘內釋放至少約80wt.%之該弱鹼性、難溶性藥物。
在其他實施例中,該等TPR粒子包含依序塗覆有醫藥上可接受之有機酸及醫藥上可接受之黏合劑的惰性核(例如,糖珠粒);持續釋放(SR)層(例如,包含視情況經醫藥上可接受之增塑劑塑化之醫藥上可接受之水不溶性聚合物);包含該弱鹼性、不溶性藥物及醫藥上可接受之黏合劑的藥物層;可選用之密封層(例如,包含水溶性聚合物);可選用之第二SR層;及TPR層(例如,包含水不溶性聚合物、腸溶性聚合物及可選用之醫藥上可接受之增塑劑)。
在另一些實施例中,該等RR粒子包含塗覆有弱鹼性、難溶性藥物及醫藥上可接受之黏合劑的惰性核(例如,視情況具有較小平均直徑之糖珠粒及該等TPR粒子之惰性核)。
在另一些實施例中,該等RR粒子包含於醫藥上可接受之聚合物黏合劑、醫藥上可接受之有機酸及至少一種賦形劑存在時製成顆粒的弱鹼性、難溶性藥物。
在2006年1月27日提出申請的美國臨時申請案第60/762,750號、在2006年1月27日提出申請的美國臨時申請案第60/762,766號、在2007年1月29日提出申請的美國申請案第11/668,167號、及在2007年1月29日提出申請的美國申請案第11/668,408號各自之全文為了達成各種目的而以引用方式併入本文中。
上述申請案及本文所述所有其他文件之全文為了達成各種目的而以引用方式併入本文中。對任何文獻之引用不應理解為認可其為與本發明有關之優先技術。
術語"弱鹼性、難溶性藥物"係指鹼性藥物、其醫藥上可接受之鹽、多晶型物、溶劑合物、酯、立體異構體及混合物。"弱鹼性"係指在酸性pH下可任意地或適度地溶解但在中性及鹼性pH下難溶解或實際上不溶解且具有介於約5至14間之pKa值的藥物。舉例而言,昂丹司瓊氫氯酸鹽含有pKa為7.4之α-羥基二級胺。例示性弱鹼性藥物之pH依賴性溶解度數據示於下文表1中。舉例而言,昂丹司瓊氫氯酸鹽在小於2之pH下可任意地溶解,但在6.8或更高之pH下具有小於50μm/mL之溶解度。伊洛培酮(Iloperidone)在0.1N HCl(氫氯酸)中具有約3mg/mL之溶解度,但在pH 6.8下僅具有約30μg/mL之溶解度。氯硝西泮(Clonazepam)在生理pH下實際上不溶解。
表1列示弱鹼性藥物在有機酸緩衝液中之溶解度增強。可劃分為3個不同的組。如由昂丹司瓊氫氯酸鹽代表之A組藥物呈現該弱鹼性藥物在具有微量富馬酸之緩衝液中之溶解度顯著增加。舉例而言,昂丹司瓊在僅含有0.05mg/mL富馬酸之緩衝液中的溶解度(約26mg/mL)在將富馬酸於該緩衝液中之濃度增加至高達5mg/mL時保持不變。對於由伊洛培酮、卡維地洛(carvedilol)及拉莫三嗪(lamotrigine)代表之B組藥物而言,該弱鹼性藥物之溶解度會隨有機酸濃度增加而增加。進而言之,有機酸之助溶能力可在寬範圍內變化。對於由氯硝西泮代表之C組藥物而言,添加有機酸產生十分有限的作用,即,溶解度增加量通常會小於3倍。舉例而言,氯硝西泮在分別含有較高濃度(pH 2.3)及較低濃度(pH 6.8)之富馬酸的緩衝液中之溶解度係約11.6μg/mL及6.9μg/mL。
在一個實施例中,"弱鹼性、難溶性藥物"係指含氮(N)選擇性血清素5-HT3
拮抗劑,其具有介於約5至14間之pKa及不超過200μg/mL之溶解度(在pH 6.8下),且最佳最高劑量與溶解度(在pH 6.8下)之比率不小於約100。在其他實施例中,該選擇性血清素5-HT3
拮抗劑係選自由下列組成之群:昂丹司瓊、托烷司瓊(tropisetron)、格拉司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)、及帕洛諾司瓊(palonosetron),且包括其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、酯、立體異構體、及混合物。
昂丹司瓊適用於預防與放射療法及/或化學療法相關之噁心及嘔吐及預防術後噁心及/或嘔吐。可購得Zofran錠劑(昂丹司瓊HCl鹽二水合物,4mg、8mg及24mg鹼等效物)。用於化學療法時,投與8mg昂丹司瓊,"每日兩次(bid)";且用於放射療法時,投與8mg昂丹司瓊,"每日三次(tid)"。在商業上期望每日一次投與昂丹司瓊氫氯酸鹽且會簡化投藥方式並增強患者順應性。昂丹司瓊係呈外消旋物,且含有α-羥基二級胺,pKa為7.4。昂丹司瓊HCl鹽呈現pH依賴性溶解度特性曲線(隨著pH增加溶解度降低2-3個數量級)。昂丹司瓊在胃腸道中之吸收性很好,並可通過某些首過代謝。消除半衰期平均為約3.8±1小時。由於藥物溶解度為GI道遠端部分中吸收之限速因素(可能歸因於溶解度降低),因此一個實施例之每日一次投藥劑型可包括至少兩個珠粒群-一個為IR或RR粒子群且另一個為TPR粒子群。
術語"TPR粒子"或"TPR珠粒"係指含藥物之粒子,例如,具有藥物層之珠粒、含藥物之顆粒、或塗覆有TPR("脈衝式定時釋放")塗層之藥物粒子。該TPR塗層提供藥物之脈衝式立即釋放或在預定停滯時間後之藥物持續釋放特性曲線。術語"停滯時間"係指在投與含藥物粒子後其中僅有小於約10%、更具體而言實質上沒有藥物自粒子釋放之時段。在某些實施例中,可藉由用(例如)至少一種水不溶性聚合物及至少一種腸溶性聚合物之組合(例如,乙基纖維素與鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素之組合)塗覆粒子來達成至少約2小時至10小時之停滯時間。TPR層視情況可含有增塑劑。
術語"SR層"係指提供持續釋放性質之層,例如,可減緩藥物自含藥物粒子釋放但並不提供可估測"停滯時間"之層。SR層或塗層包含(例如)諸如乙基纖維素等水不溶性聚合物。
如本文所用術語"立即釋放"或IR係指在投與該劑型後於約2小時內(例如,於約1小時內)活性成份之大於或等於約50%(尤其是當在口中崩解的錠劑劑型中納入遮味劑時)、在某些實施例中大於約75%、在其他實施例中大於約90%及按照某些實施例大於約95%會釋放。該術語亦可指活性成份自特徵為在指定停滯時間後出現立即釋放脈衝之脈衝式定時釋放劑型釋放。如本文以及其具體實例中所用術語"RR(迅速釋放)藥物粒子"包括具有藥物層之45-60網目(在其他實施例中60-80網目)糖球及包含該藥物之含水溶性乳糖及富馬酸之微粒,該等粒子經設計以與參照藥物產品具有類似的溶解特性曲線(例如,在具有類似溶解特性曲線之昂丹司瓊HCl鹽、RR藥物粒子及Zofran的情形中)。
臨床術語"血漿濃度-時間特性曲線、Cmax
、AUC、Tmax
、消除半衰期"具有其通常為人們所接受之含義且因此不再予以定義。除非另外指明,否則所有百分比及比率均基於總組合物之重量計算。
在900mL 0.1N HCl中於37℃下用USP儀器1(籃,在100rpm下)或儀器2(漿,在50rpm下)實施IR珠粒(經遮味或沒有遮味)之溶解測試同時在USP儀器中使用兩階段溶解介質(前2個小時,在700mL 0.1N HCl中於37℃下測試;繼而藉由添加200mL pH調節劑獲得在pH=6.8下之溶解測試)實施SR珠粒及TPR珠粒之溶解測試。對以選定間隔取出之試樣藉由HPLC測定藥物/酸隨著時間的釋放。
存在其中在經口投藥後若干小時開始出現藥物釋放之情況以提供適用於每日一次投藥方式之足夠血漿濃度,此視活性成份之消除半衰期而定。按照本發明之特定態樣,藥物可在經口投藥後延遲長達約8-10小時釋放。
可參照附圖1.A及1.B進一步詳細地闡述本發明之具體實施例。在圖1.A中,SR塗覆型核10包含施加於含有機酸粒子上之SR塗層12,該含有機酸粒子包含塗覆於惰性粒子核16上之醫藥上可接受之有機酸存於黏合劑中之層14。惰性粒子核16、含有機酸塗層14及溶解速率控制SR層12構成SR塗覆型含有機酸粒子10。在圖1.B中,闡明代表性TPR粒子。TPR珠粒20包含施加於SR底層24、保護性密封塗層26及弱鹼性藥物層28上之時間停滯塗層22,弱鹼性藥物層28施加於SR塗覆型含酸粒子10上。在本發明之某些實施例中,並不施加中間SR障壁層,即,將TPR層直接施加於密封塗覆型IR粒子上。
通常,自聚合物黏合劑溶液施加弱鹼性藥物。該SR塗層可使藥物持續釋放而該時間停滯塗層提供停滯時間(呈現小於約10%(更具體而言,實質上無)藥劑釋放之時段)。因此,在IR珠粒上之SR塗層24(倘若存在)外部之時間停滯塗層22及在含酸核上之惰性SR塗層12一起控制該藥物及酸自該等TPR珠粒釋放之性質。
該弱鹼性、難溶性藥物可呈藥物晶體、非晶型藥物粒子、顆粒(例如,與一種或多種賦形劑一起製成之藥物顆粒)或其組合之形式。另一選擇為,該藥物可在惰性核上或在塗覆有該組合物其他組份(例如,或醫藥上可接受之有機酸及/或一個或多個如本文所界定密封層或SR層)之惰性核上成層。在一個實施例中,該藥物可在首先塗覆醫藥上可接受之有機酸且隨後塗覆SR層(例如,如本文所述)之惰性核(例如,如本文所述)上成層。在其他實施例中,首先將藥物塗覆於惰性核上且隨後依序塗覆SR層及醫藥上可接受之酸層。在又一些實施例中,藥物粒子本身(例如,結晶及/或非晶型物)依序塗覆有SR層及醫藥上可接受之酸層。
在一個實施例中,惰性核可為具有適宜粒度分佈之糖球、纖維素球、二氧化矽球、甘露醇-微晶纖維素球或諸如此類(例如,用於RR粒子之20-25網目糖球及60-80網目糖球或100-200μm纖維素球)。
當該藥物在惰性核上或在經塗覆惰性核上成層時,可將該藥物溶於適宜溶劑中並使用各種方法(例如,流化床塗覆製程)進行塗覆。另一選擇為,該藥物可與醫藥上可接受之黏合劑組合並在該核上成層。水性溶劑介質或醫藥上可接受之溶劑介質可用於製備基於經塗覆惰性粒子之核粒子。用於黏合水溶性有機酸或弱鹼性藥物與惰性粒子或SR塗覆型含酸核之惰性黏合劑類型並不重要,但通常包含水溶性或醇溶性黏合劑,例如,聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)、聚乙烯吡咯啶酮與乙烯醇之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物聚、聚乙烯吡咯啶酮與氯乙烯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與丁酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與月桂酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與硬脂酸乙烯酯之共聚物、羥丙基纖維素、或羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙烯、多糖(例如,葡聚糖)、澱粉(例如,玉米澱粉)、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、明膠等等,其可溶於或分散於水、醇、丙酮或其混合物中。黏合劑可以能夠塗施於惰性粒子上之任一濃度使用。通常,黏合劑可以約0.5重量%至10重量%之濃度使用。有機酸或弱鹼性藥物較佳可以溶液形式存於此塗層調配物中。該藥物濃度可視應用而有所變化但通常可視該塗層調配物之黏度而以自約5重量%至30重量%之濃度使用。
在其他實施例中,粒子可包含具有合意的平均粒度之有機酸(例如,富馬酸)晶體,其塗覆有水不溶性聚合物(或水不溶性聚合物與水溶性或腸溶性聚合物之組合),
隨後塗覆藥物層以便於該酸較藥物更為緩慢地自粒子溶解/釋放或與藥物同步自粒子溶解/釋放,從而確保酸不會在藥物耗盡之前釋放完全。
按照其他實施例,可藉由旋轉製粒(rotogranulation)或藉由製粒繼而擠出-滾圓或製成微小錠劑來製備含藥物之核。有機酸、黏合劑及視情況其他醫藥上可接受之賦形劑(例如,稀釋劑/填充劑)可在高剪切製粒機或流化床製粒機(例如,Glatt GPCG製粒機)中摻和在一起並製粒以形成塊粒。可擠出濕團塊並滾圓以產生球形粒子(丸粒)。亦可將包含酸粒子、黏合劑及(視情況)填充劑/稀釋劑或含藥物顆粒之摻合物壓成微小錠劑(直徑為約1-1.5mm)以產生含有機酸之丸粒。在此等實施例中,以該經製粒、擠出或壓製核之總重量計,酸含量可能高達95重量%。此等含酸核在藥物成層之前可塗覆有SR膜且接下來塗覆功能聚合物。
本發明之TPR粒子可包括藉由SR層與含藥物層分開之包含醫藥上可接受之酸的層。該SR層包含水不溶性聚合物。
可增強藥物溶解度之代表性醫藥上可接受之有機酸包括檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬胺酸、穀胺酸及諸如此類。以重量計,有機酸與藥物之比率可自約5:1至1:10變化,包括5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、及1:10。
可利用有機酸緩衝液之溶解度增強性質且同時藉由在惰性有機酸層與弱鹼性藥物層間設置SR層來防止酸加成化合物就地形成。該SR層可精確地控制有機酸釋放以便於確保沒有藥物因該TPR粒子中缺乏助溶性酸而留在該劑型中。
用於SR層之水不溶性聚合物之代表性實例包括乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯(例如,購自BASF之Kollicoat SR#30D)、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、基於丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯之中性共聚物、丙烯酸及甲基丙烯酸酯之含四級銨基團共聚物,例如,NE、RS及RS30D、RL或RL30D及諸如此類。
SR層之水不溶性聚合物可用一種或多種醫藥上可接受之增塑劑進一步塑化。增塑劑之代表性實例包括三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三正丁基酯、鄰苯二甲酸二乙基酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙醯化單甘油酯及諸如此類或其混合物。當使用時,增塑劑可佔聚合物之約3wt.%至30wt.%且更通常地,佔約10wt.%至25wt.%。增塑劑類型及其含量可視該(等)聚合物及塗層系統(例如,水性或基於溶劑、基於溶液或分散液之系統及固體總量)之特性而定。
醫藥上可接受之含酸層隨後可塗覆可選用之第二SR塗層、密封塗層(例如,羥丙甲纖維素)、及/或TPR層,該TPR層包含與一種或多種水溶性或腸溶性聚合物組合的醫藥上可接受之水不溶性聚合物(例如,如本文所述)。
可用於本發明之水溶性聚合物之代表性實例包括聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇、及諸如此類。
可用於本發明之腸溶性聚合物之代表性實例包括纖維素及其衍生物之酯(乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素)、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯、pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及蟲膠。此等聚合物可作為乾燥粉末或水性分散液使用。可使用的某些市售材料係由Rhom Pharma製造的以商品名(L100、S100、L30D)出售的甲基丙烯酸共聚物、來自Eastman Chemical公司的Cellacefate(乙酸鄰苯二甲酸纖維素)、來自FMC公司的(乙酸鄰苯二甲酸纖維素水性分散液)及來自Shin Etsu K. K的Aqoat(乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水性分散液)。
水性或醫藥上可接受之溶劑介質可用於製備供藥物成層之含有機酸核粒子,即,藉由在惰性核(例如,糖球)上形成酸層產生的含酸珠粒,或在含酸核上或直接在糖球上藉助適當聚合物黏合劑溶液在流化床設備中形成藥物層產生的IR珠粒。亦可使用可作為分散液或溶劑系統獲得之功能聚合物水性分散液來溶解用於塗覆含酸珠粒、IR珠粒或SR珠粒的功能聚合物。
概言之,需要在施加障壁膜塗層之前對具藥物層之粒子表面施加底層或者藉由施加羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如,Pharmacoat 603或OpadryClear)薄膜來分開不同的膜層。儘管通常使用HPMC,但亦可使用諸如羥丙基纖維素(HPC)或低黏度乙基纖維素等其他底層塗劑。可使用常用於醫藥工業之任一塗覆技術來施加任何本文所述塗層,但特別有用的是流化床塗覆。
在含酸核及IR珠粒上之個別塗層可視有機酸與藥物之相對溶解度、藥物特性、塗層之組成及所需停滯時間而在自約5重量%至50重量%間變化。在一個實施例中,該等含酸及含藥物之TPR粒子可具有諸如乙基纖維素(EC-10)等塑化水不溶性聚合物之SR塗層(約5-50重量%)以在約5-20小時內持續釋放該酸。在某些其他實施例中,該等含酸及含藥物之粒子可具有塑化乙基纖維素及鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)(HP-55)之TPR塗層(約10-50重量%),而該等IR珠粒塗覆有乙基纖維素(EC-10)(5-20重量%)以達成藥物與酸之同步釋放。在本發明之又一實施例中,該等IR珠粒不可具有任一障壁塗層,且可使重量增加約30-50重量%之EC-10/HP-55/增塑劑(約45.5/40/14.5)之外部TPR塗層可控制在停滯時間後之藥物釋放。在可估測藥物釋放之前達成期望藥物/酸釋放特性曲線及停滯時間應考慮的重要因素係塗層之組成及各聚合物之個別重量。
在一個實施例中,本發明劑型之活性成份核可包含塗覆有有機酸、SR塗層、藥物層(IR珠粒)、另一障壁層或SR塗層及/或時間停滯塗層之惰性粒子。有機酸量及該藥物在核中之載量可視該藥物、劑量、其pH依賴性溶解度、溶解度增強、及消除半衰期而定。彼等熟習此項技術者應能夠選擇用於塗覆該核之適量藥物/酸並在藥物成層之前施加適當厚度之SR塗層及另一功能聚合物塗層以規劃酸釋放,按照某些實施例,該酸釋放與藥物釋放同步以確保藥物在TPR珠粒之酸耗盡之前釋放完全。
在具體實施例中,藥物在SR塗覆型含富馬酸珠粒(例如,塗覆有含富馬酸層之糖珠粒)上成層。將藥物(例如,昂丹司瓊)及聚合物黏合劑(例如,聚維酮)溶液塗覆於SR塗覆型含富馬酸珠粒上且接下來塗覆包含諸如Pharmacoat 603(羥丙甲纖維素2910 3 cps)或OpadryClear等親水性聚合物之保護性密封塗層以形成IR珠粒。在一個實施例中,該等含藥物之IR珠粒可塗覆兩次-僅具有水不溶性聚合物(例如,乙基纖維素)或其與水溶性聚合物之組合的惰性障壁塗層膜以及水不溶性聚合物與腸溶性聚合物之組合的時間停滯塗層以產生在口服時停滯時間(釋放延遲發生)為約1小時至10小時之TPR珠粒。該水不溶性聚合物與腸溶性聚合物可以自約9:1至約1:4之重量比率(例如,自約3:1至1:1之重量比率)存在。塗層通常佔經塗覆珠粒之自約5%至約60%,例如,自約10%至約50重量%。按照又一實施例,該IR珠粒可簡單地塗覆上述量之水不溶性聚合物與腸溶性聚合物之組合。
倘若需要藥物開始迅速釋放,則本發明之劑型可包含TPR與IR及/或RR粒子之組合,其中該等IR及/或RR粒子可提供藥物之開始迅速釋放且TPR粒子可提供持續釋放。在某些實施例中,本發明之劑型包含TPR與IR珠粒之組合,且在其他實施例中,本發明之劑型包含TPR與RR粒子之組合、或TPR、IR與RR粒子之組合。
如本文所述IR粒子在投藥後約2小時內釋放超過約50%之藥物。與IR粒子相比,RR粒子係具有明顯更高藥物釋放速率之特定類型的立即釋放粒子,例如,當使用美國藥典(USP)溶解方法(儀器2-漿,在50RPM下及兩階段溶解介質,在37℃下(前2小時,在0.1N HCl中,繼而在pH 6.8之緩衝液中測試))測試溶解時在約15分鐘內釋放至少約80wt.%之該藥物。在一個實施例中,RR粒子在小粒度惰性核(例如,60-80網目糖球)上包含弱鹼性、難溶性藥物層。在其他實施例中,該等RR粒子包含與至少一種水溶性賦形劑(例如,乳糖)及至少一種有機酸(例如,富馬酸)一起製粒之藥物。按照鑒定性活體外溶解方法使用USP儀器2在500mL緩衝液中於pH 6.8下,上文所述兩種含有昂丹司瓊之RR粒子類型與參照藥物產品ZofranIR Tablets,8mg顯示類似的迅速溶解特性。
因此,在一個實施例中,本發明之多顆粒醫藥組合物包含迅速釋放藥物粒子(例如,具有藥物層之珠粒,包含60-80網目糖球或顆粒)及一種或多種TPR粒子群。在某些實施例中,含有RR及TPR粒子群之本發明多顆粒醫藥組合物可以類似速率釋放藥物及酸。在其他實施例中,此等組合物以較藥物更為緩慢之速率釋放酸以避免未溶解藥物留在TPR粒子內部。
在特殊實施例中,本發明之多顆粒醫藥組合物包含迅速釋放藥物粒子及選擇性血清素5-HT3
阻斷劑之一種或多種TPR塗覆型珠粒群,其中該TPR珠粒包含:
a)含有機酸之核粒子(有機酸晶體、丸粒、珠粒及諸如此類);
b)在含酸核粒子上之障壁或持續釋放膜,其包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物與水溶性或腸溶性聚合物之組合;
c)在障壁塗覆型含酸核粒子上之弱鹼性藥物層,且視情況具有保護性密封塗層以形成立即釋放(IR)珠粒;
d)倘若提供SR珠粒,則具有SR塗層膜,其在包含形成SR珠粒之水不溶性聚合物或水不溶性聚合物與水溶性聚合物之組合的IR珠粒上;及/或
e)倘若提供TPR珠粒,則具有在步驟d之SR塗覆型珠粒上或直接在步驟c之IR珠粒上之時間停滯塗層膜,其包含水不溶性與腸溶性聚合物之組合以形成脈衝式定時釋放(TPR)珠粒。
當使用本文所述2階段溶解方法測試藥物及/或有機酸釋放時,本發明特定態樣之TPR珠粒群之組合物通常呈現該藥物及有機酸二者在至少2小時預定停滯時間後之合意或目標釋放特性曲線。
可藉由將TPR及RR珠粒群填充至硬質明膠膠囊中或壓製成習用錠劑來製備諸如昂丹司瓊氫氯酸鹽二水合物等選擇性血清素5-HT3
阻斷劑之醫藥組合物,該選擇性血清素5-HT3
阻斷劑在pH 6.8下具有不超過約200μg/mL之溶解度且在pH 6.8下最佳最高劑量與溶解度之比率不小於約100。
按照本發明之特定態樣,該醫藥多顆粒劑型可包含RR藥物粒子、第一TPR珠粒群及SR珠粒群或第二TPR珠粒群。在某些實施例中,RR藥物粒子與該第一TPR珠粒群與該SR珠粒或第二TPR珠粒群之比率可自約10:90:0至約40:10:50變化。
本發明亦提供一種製造多顆粒劑型之方法,該多顆粒劑型包含迅速釋放藥物粒子及一個或多個脈衝式定時釋放珠粒群或一種或多種弱鹼性活性成份,其包含SR塗覆型含有機酸核(即,良好的時間控制脈衝系列)以便沈積於TPR珠粒之經良好分開/分離層中之活性劑與酸在經口攝取藥物後,於該劑型與溶解介質或體液接觸之前不會彼此接觸形成酸加成化合物。如此產生之劑型呈現藥物與酸相當之複合釋放特性曲線,更具體而言,酸釋放特性曲線較藥物釋放特性曲線更為緩慢,以免未溶解藥物因缺乏助溶性有機酸而留在該劑型中。
按照本發明之一個實施例,製備包含TPR珠粒之每日一次劑型的方法可包括如下步驟:
a.提供含有機酸之核粒子(例如,具有合意的粒度分佈之有機酸晶體或包含惰性粒子(例如,糖球、纖維素球、甘露醇-微晶纖維素球、或二氧化矽球)之粒子,該惰性粒子上塗覆來自聚合物黏合劑溶液之有機酸層);
b.塗覆SR塗層膜之含有機酸核粒子,該SR塗層膜係由諸如EC-10(平均黏度為10cps之乙基纖維素)的水不溶性聚合物單獨或與水溶性聚合物(例如,聚維酮或PEG 400)組合或由諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(例如,HP-55)等腸溶性聚合物構成;
c.在該SR塗覆型含有機酸核粒子上施加諸如昂丹司瓊氫氯酸鹽二水合物等弱鹼性藥物層並進一步施加Pharmacoat 603或Clear之保護性密封塗層以形成IR珠粒;
d.視情況在該IR珠粒上藉助單獨的水不溶性聚合物(例如,乙基纖維素)或與水溶性聚合物(例如,聚乙二醇,PEG 400)之組合的溶液施加障壁塗層膜以產生SR珠粒;及
e.在步驟d之SR珠粒上或直接在步驟c之IR珠粒上藉助比率為約10:1至1:4之水不溶性聚合物與腸溶性聚合物之組合(例如,乙基纖維素與鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素)的溶液施加時間停滯塗層膜以形成脈衝式定時釋放藥物粒子(TPR)珠粒,按照同在申請中之在2005年5月2日提出申請之美國專利申請案第11/120,139號、優先權日為2006年1月27日之美國專利申請案第11/668,167號、優先權日為2006年1月27日之美國專利申請案第11/668,408號、優先權日為2006年8月31日之美國專利申請案第11/847,219號、美國專利案6,500,454、美國專利案6,627,223、美國專利案6,663,888及美國專利案7,048,945之揭示內容,該等案件之全文為了達成各種目的而以引用方式併入本文中。
f.將RR藥物粒子(如本文所述)及一個或多個TPR珠粒群填充至硬質明膠膠囊中或壓製成習用錠劑,其呈現出適用於可降低副作用(包括非順應性)發生率之每日一次投藥方式之複合血漿特性曲線。
本發明亦係關於多劑型,即,呈包含一個或多個珠粒群之可口服多顆粒劑型(例如,硬質明膠膠囊或使用旋轉壓錠機制備的習用錠劑)形式之藥物產品以在需要治療之患者中提供目標PK特性曲線。習用錠劑在進入胃中時會迅速地分散。該一個或多個經塗覆珠粒群可與適當賦形劑一起壓製成錠劑(例如,用於習用錠劑之黏合劑、稀釋劑/填充劑、及崩解劑)。
在某些實施例中,可藉由分別在用於製備SR及/或TPR珠粒之中等大小惰性核上及在小粒度惰性核(例如,45-60網目惰性核或尤其是60-80網目惰性核)上形成該藥物之層來製備可納入最終劑型中之IR及RR(即刻釋放及迅速釋放)珠粒。另一選擇為,平均粒度不大於400μm之RR粒子可藉由將該藥物、諸如乳糖及有機酸等水溶性賦形劑製成顆粒來製備。
下列非限制性實例闡明作為膠囊或習用錠劑之藥物遞送劑型具有與參照產品類似的迅速釋放脈衝。此等組合物可將藥物血漿濃度維持在提供可接受的臨床益處並最小化與Cmax
或Cmin
相關之副作用發生率的程度。
實例1:
1.A 含富馬酸之核:
將羥丙基纖維素(Klucel LF,23.9g)緩慢地添加至變性SD 3C 190標準酒精度醇中同時劇烈地攪拌以使其溶解且隨後緩慢地添加富馬酸(215.4g)以溶解。用3750g 25-30網目糖球填裝配備有9"底噴型Wurster插件、10"分配柱及16mm管道之Glatt GPCG 5。在該等糖球上形成富馬酸溶液層同時將該產物溫度維持在約33-34℃下且將入口空氣速度維持在38%閥瓣開度。將該酸核在該單元中乾燥10min以驅除殘留溶劑/水分並經由20-30網目篩進行篩選。
1.B SR塗覆型富馬酸核:
對於10重量%之重量增加而言,用兩種比率(即,(B.1)60/40及(B.2)75/25)之EC-10及PEG 400溶於98/2丙酮/水中之溶液(6%固體)塗覆上述富馬酸核(3750g)以檢查其對藥物自SR珠粒及TPR珠粒釋放的影響。處理條件係如下:霧化氣壓:2.0巴;噴嘴直徑:1.0mm;底部空氣分佈平板:'B',15號100網目篩;噴霧/振盪間隔:30s/3s;產物溫度維持在35±1℃;入口空氣體積:155-175cfm(立方米每秒)且噴霧速率自8g/分鐘增加至30g/分鐘;
1.C 昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒:
將聚維酮(PVP K-29/32,19.5g)緩慢地添加至50/50水/變性醇3C 190標準酒精度(3699.4g)中同時混合之以溶解。向該黏合劑溶液中緩慢地添加昂丹司瓊氫氯酸鹽二水合物(175.2g)以溶解該藥物。在Glatt GPCG 5中用藥物溶液(5%固體)塗覆自上文B.1及B.2所獲得SR塗覆型酸核(3700g)同時將產物溫度維持在36±1℃;且將入口空氣體積維持在60-65cfm且噴霧速率自約20g/min增加至25g/min。對具有藥物層之珠粒提供603(羥丙甲纖維素2910;3cps)之保護性密封塗層(重量增加2%)以形成IR珠粒。
1.D 昂丹司瓊氫氯酸鹽SR珠粒:
藉由噴塗90/10 EC-10/TEC(檸檬酸三乙酯)之5重量%及10重量%溶液(7.5%固體)來對上述昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒(3700g)實施障壁塗覆(SR塗覆)並在Glatt中乾燥10分鐘以驅除過量殘留溶劑。對經乾燥珠粒實施篩選以拋棄任何聚集物(倘若形成)。
1.E昂丹司瓊氫氯酸鹽TPR珠粒:
用實例1D之昂丹司瓊氫氯酸鹽SR珠粒(3500g)進一步塗覆比率為45.5/40.0/14.5之EC-10/HP-55/TEC(檸檬酸三乙酯)的時間停滯塗層膜以使重量增加約30%、40%及50%。在Glatt中於相同溫度下乾燥該等TPR珠粒以驅除殘留溶劑並進行篩選。
圖2展示富馬酸及昂丹司瓊自塗覆有比率為63/22/15之EC-10/HP-55/TEC而使重量增加15重量%之SR珠粒(批號1084-060-IR珠粒,其在塗覆有10%之75/25 EC-10/PEG 400之含富馬酸核上塗覆有10重量%之60/40 EC-10/PEG 400)及自TPR珠粒(批號1292-034-IR珠粒,其在含富馬酸核上塗覆有10%之75/25 EC-10/PEG 400層)(如下文實例6中所述製備)所達成的同步釋放特性曲線。富馬酸釋放較昂丹司瓊釋放明顯更慢,從而確保沒有昂丹司瓊因富馬酸耗盡而留在經塗覆珠粒中。
實例2:
2.A含富馬酸之核:
藉由如在實例1.A中所述程序來製備含富馬酸核,只是使用90/10變性醇(SD 3C 190標準酒精度)/水代替單獨的醇。
2.BSR塗覆型含富馬酸之核:
用比率為60/40之EC-10與PEG 400(B.1)或比率為90/10之EC-10與TEC(B.2)作為增塑劑溶於98/2丙酮/水中之溶液(6%固體)來塗覆上述富馬酸核(3750g)以使重量增加10%。
2.C昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒:
按照實例1.C中所揭示來製備上述B.1及B.2之昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒。對具有
藥物層之珠粒提供Pharmacoat®
603(羥丙甲纖維素2910;3cps)保護性密封塗層以使重量增加2%。
2.D昂丹司瓊氫氯酸鹽SR珠粒:
藉由噴塗比率為60/40之EC-10與PEG 400(D.1)或比率為90/10之EC-10與TEC(D.2)作為增塑劑溶於98/2丙酮/水(7.5%固體)中之溶液來對昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒(1080g)實施障壁塗覆(SR塗覆)以使重量增加10%,並在Glatt中於相同溫度下乾燥10分鐘以驅除過量殘留溶劑。對經乾燥珠粒實施篩選以拋棄任何聚集物(倘若形成)。
2.E昂丹司瓊氫氯酸鹽TPR珠粒:
對上述D.1及D.2之昂丹司瓊氫氯酸鹽SR珠粒進一步塗覆EC-10/HP-55/TEC以三種比率45.5/40/14.5(E.1-批號1084-066)、50.5/35/14.5(E.2-批號1117-025)及60.5/25/14.5(E.3-批號1117-044)溶於90/10丙酮/水(7.5%固體)中之時間停滯塗層膜以使重量增加高達50重量%。在Glatt中乾燥該等TPR珠粒以驅除殘留溶劑並經由18網目篩進行篩選。圖3展示昂丹司瓊氫氯酸鹽自經三種不同比率(E.1、E.2及E.3)之EC-10/HP-55/TEC塗覆之TPR珠粒釋放的特性曲線。更具體而言,圖3展示下列調配物之釋放特性:
(1)TPR珠粒批號1084-066-在經10%之60/40 EC-10/PEG 400(7.5%固體)塗覆之IR珠粒上施加有比率為45.5/40/14.5之EC-10/HP-55/TEC(50重量%)塗層,同時IR珠粒(具有5%之90/10昂丹司瓊/PVP藥物層)包含經10%之60/40 EC-10/PEG 400塗覆之富馬酸核(在糖球上具有4%之酸/Klucel 層)。
(2)TPR珠粒批號1117-025-在經10%之90/10 EC-10/TEC(7.5%固體)塗覆之IR珠粒上施加有比率為50.5/35/14.5之50重量% EC-10/HP-55/TEC(7.5%固體)的塗層,同時IR珠粒(具有6%之90/10昂丹司瓊/Klucel LF之藥物層,5%固體)包含經90/10 EC-10/TEC(7.5%固體)塗覆之富馬酸核(在糖球上具有酸/PVP層)使藥物載量達10重量%。
(3)TPR珠粒批號1117-044-在經10%之90/10 EC-10/TEC塗覆之IR珠粒施加比率為60.5/25/14.5之50重量%EC-10/HP-55/TEC塗層,同時IR珠粒(具有6%之90/10昂丹司瓊/Klucel LF藥物層)包含經10%之90/10 EC-10/TEC塗覆之富馬酸核(在糖球上具有酸/PVP層)。
實例3:
3.A 含富馬酸之核:
向90/10190標準酒精度醇/水(4%固體)中緩慢地添加羥丙基纖維素(Klucel LF,53.6g)同時劇烈地攪拌直至溶解且隨後緩慢地添加富馬酸(482.1g)直至溶解。用3750g 25-30網目糖球填裝配備有9"底噴型Wurster插件、10"分配柱之Glatt GPCG 5。在該等糖球上形成富馬酸溶液層同時將產物溫度維持在約33-35℃且將噴塗速率維持在約8-60mL/min。將該等酸核在該單元中乾燥10min以驅除殘留溶劑/水分並經由40-80網目篩進行篩選。
3.B SR塗覆型含富馬酸之核:
按照上文所揭示程序用177.6g乙基纖維素(EC-10)及19.7g檸檬酸三乙酯(TEC)以90/10比率溶於95/5丙酮/水中之溶液(7.5%固體)塗覆上述酸核(3750g)以使重量增加5重量%。
3.C 昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒:
向50/50190標準酒精度醇/水(4247.4g醇+4247.4g水,5%固體)中緩慢地添加羥丙基纖維素(Klucel LF,44.3g)同時劇烈地攪拌以使其溶解並緩慢地添加昂丹司瓊HCl鹽(402.8g)同時攪拌以溶解該藥物。在Glatt GPCG 5中用藥物溶液塗覆SR塗覆型酸核(3500g)並對該等具有藥物層之珠粒提供Pharmacoat 603(80.5g,對於約2%重量增加而言)之保護性密封塗層並在Glatt中乾燥以產生IR珠粒(批量:4028g)。
3.D 昂丹司瓊氫氯酸鹽SR珠粒:
藉由噴塗90/10 EC-10/TEC之5重量%溶液(7.5%固體)對昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒(3500g)實施障壁塗覆(SR塗覆)並在Glatt中於相同溫度下乾燥10分鐘以驅除過量殘留溶劑。對經乾燥珠粒實施篩選以拋棄任何聚集物(倘若形成)。
3.E 昂丹司瓊氫氯酸鹽TPR珠粒:
對上述昂丹司瓊氫氯酸鹽SR珠粒(2600g)進一步塗覆EC-10/HP-55/TEC以60.5/25/14.5比率溶於90/10丙酮/水(7.5%固體)中之溶液的時間停滯塗層膜以使重量增加30%、45%及50%。經塗覆珠粒在相同單元中於60℃下固化30分鐘並在冷卻至環境溫度後經由18網目篩進行篩選。
3.F 昂丹司瓊氫氯酸鹽MR膠囊:
將昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒(PE364EA0001)及TPR珠粒(批號PE366EA0001,其中時間停滯塗層為30%;批號PE367EA0001,其中時間停滯塗層為45%;及批號PE368EA0001,其中時間停滯塗層為50%)以35%/65%之比率囊封於硬質明膠膠囊中以產生MR(緩釋)膠囊,16mg(批號PF380EA0001、批號PF381EA0001、及批號PF382EA0001)QD(每日一次投藥),該MR(緩釋)膠囊用於人類之初步生物利用度研究並與市售Zofran®
8mg(昂丹司瓊)bid(每日兩次)投藥比較。圖4展示包含IR及TPR珠粒之三種MR膠囊的藥物-釋放特性曲線。藉助在圖4中所示活體外藥物釋放特性曲線,計算得昂丹司瓊血漿濃度-時間特性曲線示於圖5中。
實例4:
實施4組交叉初步POC(概念驗證)研究,其中包括12名年齡為18歲至55歲之男性高加索健康志願者,具有7天清除期。在8am時對每一志願者投與250mL礦物質水,單一劑量之16mg測試調配物(實例3之A(PF380EA0001)、B(PF381EA0001)、或C(PF382EA0001))或兩個8mg Zofran®
(即,在禁食過夜(至少12小時)後一個在8am且另一個在4:30pm時)並在11am時對該志願者提供午餐。在0(前劑量)、20min、40min、1hr、1.5hrs、2hrs、3hrs、4hrs、6hrs、8.5hrs(在第二劑量之前)、9hrs、10min、9.5hrs、10hrs、10.5hrs、11.5hrs、12.5hrs、14.5hrs、17hrs、20hrs、22hrs、24hrs及36hrs時提取血樣。PK(藥物動力學)特性曲線示於圖6中。初步PK研究表明測試調配物A(PE380EA0001)、B(PE381EA0001)及C(PE382EA0001)之血漿特性曲線係彼等持續釋放調配物之特徵,即,表觀
半衰期較Zofran®
明顯更長。測試調配物之AUC或Cmax
實質上與Zofran®
之AUC或Cmax
無偏差(即,AUC在±25%內且Cmax
係Zofran®
之約70%)。與24ng/mL預測值相比,Zofran®
8mg之實際Cmax
係30ng/mL而IR組份之實際Cmax
在歸一化時係約24ng/mL。在24hrs內吸收Zofran®
8mg bid(每日兩次投藥)之約70%。測試調配物A至C呈現預期投藥後趨勢直至在約15-16小時下之橫跨點;此後,調配物C繼續呈現低血漿濃度-時間特性曲線,與預測特性相反。
自圖6可見:對於呈現pH依賴性溶解度特性曲線(即,在腸道pH 6.8下顯示溶解度降低約2個數量級而在GI液中其溶解度最大)之弱鹼性藥物而言,納入有機酸作為助溶劑及在施加活性成份前納入該酸之功能性塗層對停滯時間具有重大影響,從而在緩衝液耗盡前獲得合意的完全藥物釋放特性且因此在藥物實際上不溶解之GI道遠端部分達成完全吸收。
自圖7可見:與單一劑量之參照產品Zofran相比,測試劑型之立即釋放部分的釋放及(因此)吸收明顯更低且不完全。
實施研究以利用差別溶解方法來嘗試瞭解測試調配物與參照調配物間之效能差異並重新調配測試調配物之IR部分以使其與測試產品具有相似的溶解特性曲線。圖8展示納入測試膠囊調配物中之IR珠粒與Zofran®在不同溫度下測試溶解時之溶解特性曲線。儘管IR珠粒在0.1N HCl中之溶解在較低溫下較慢,但造成所觀測差異之原因看來並非僅是溫度自身。當pH自1.2至pH 6.8變化時藥物溶解度降低約2個數量級,猜測胃排空延遲會(例如)造成Cmax
延遲出現。
實例5:
5.A 藥物載量為5%之昂丹司瓊氫氯酸鹽RR珠粒:
向50/50水/變性醇3C 190標準酒精度(各自為1500g)中緩慢地添加羥丙基纖維素(來自Aqualon之Klucel LF,16.5g)同時混合以使其溶解。將昂丹司瓊氫氯酸鹽二水合物(150g)緩慢地添加至黏合劑溶液中以溶解該藥物。於Glatt GPCG 5中於下列條件(空氣分佈平板:B,100網目篩;噴嘴直徑:1mm;隔板高度:10";9"底噴型Wurster插件;產物溫度為36℃-37℃;入口空氣體積為60-65cfm且噴霧速率自約20g/min增加至25g/min)下用藥物溶液(5%固體)塗覆60-80網目糖球(2773.5g)以達成5重量%之藥物載量。對具有藥物層之珠粒提供Pharmacoat 603(羥丙甲纖維素2910;3cps)之保護性密封塗層(2%重量增加)以形成RR珠粒。將該等RR珠粒在該單元中乾燥10min以驅除殘留溶劑/水分並經由40-80網目篩進行篩選。90%以上之該等IR珠粒係在<50-100>網目之粒度範圍內。
5.B 藥物載量為10%之昂丹司瓊氫氯酸鹽RR珠粒:
向50/50水/變性醇3C 190標準酒精度(各自為2500g)中緩慢地添加羥丙基纖維素(33.0g)同時混合以使其溶解。將昂丹司瓊氫氯酸鹽(300g)緩慢地添加至該黏合劑溶液中以溶解該藥物。於Glatt GPCG 5中在上述條件下用藥物溶液(5%固體)塗覆60-80網目糖球(2607g)以達成10重量%藥物載量。90%以上之RR珠粒係在<50-100>網目之粒度範圍內。
5.C 藥物載量為10%之昂丹司瓊氫氯酸鹽RR顆粒:
在不銹鋼槽中邊攪動邊向變性190驗證乙醇與水(各自為5000g)之50/50混合物中依序緩慢地添加富馬酸(270g)以及Klucel LF(120g)和昂丹司瓊HCl鹽(600g)以使其溶解。將配備有頂噴型Wurster插件之Glatt GPCG 5預加熱不小於30min並用經噴霧乾燥乳糖(Fast Flo Lactose;2130g)、微晶纖維素(MCC,Avicel PH102;2400g);交聚維酮(XL-10;480g)填裝之且在下列條件下噴塗(25-100g/min)時製成顆粒:製粒缽:具有頂噴頭之GPCG 5;噴嘴口徑:1.2mm;入口氣溫:55℃;規定氣體流量:80cfm;霧化氣壓:2.0巴;規定產物溫度:50℃。在55℃下乾燥製粒,乾燥失重值為<2%。經由20網目篩子篩選該等顆粒並將其與硬脂酸鎂(10g每5000g顆粒)在0.5 cu.ft. V摻和機(在21rpm下轉動)中摻和5分鐘。
當在pH 6.8下測試溶解時,實例5.A、5.B及5.C之迅速釋放藥物粒子(在60-80網目糖球及含有水溶性乳糖和富馬酸之顆粒上具有藥物層)顯示與Zofran8mg IR錠劑相似的溶解特性曲線(參見圖9,其展示實例3.C之在25-30網目糖球上成層之IR珠粒(批號PE364EA0004,用於填充至用於實例4之POC研究之MR膠囊中)、實例5.B之RR珠粒(批號1117-126)、實例5.C之RR顆粒(批號1117-185)及Zofran之溶解特性曲線)。
實例6:
6.A 含富馬酸之核:
在25-30網目糖球(3750g)上形成來自如在實例3中所揭示Klucel LF(53.6g)溶液(4%固體)之富馬酸(482.1g)層以獲得11.25重量%之酸載量。將該等酸核在該單元中乾燥10min以驅除殘留溶劑/水分並經由20-30網目篩進行篩選。
6.B SR塗覆型富馬酸核:
用177.6g乙基纖維素(EC-10)及19.7g檸檬酸三乙酯(TEC)以90/10比率溶於95/5丙酮/水中之溶液(7.5%固體)塗覆上述酸核(3750g)以使重量增加5%。
6.C 昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒:
藉由於Glatt GPCG 5中在下列條件下將昂丹司瓊氫氯酸鹽二水合物(402.8g)及Klucel LF(44.3g)存於50/50乙醇/水混合物(各自為4247.4g)中之溶液(5%固體)噴塗至富馬酸SR珠粒(3500g)上來產生藥物載量為10重量%之昂丹司瓊氫氯酸鹽二水合物IR珠粒:空氣分佈平板:B,15號100網目篩;噴嘴直徑:1mm;隔板高度:10";9"底噴型Wurster插件;產物溫度為34±1℃;入口空氣體積為150cfm,霧化氣壓-1.5巴;且噴塗速率自8mL/min增加至30mL/min。對具有藥物層之珠粒提供Pharmacoat 603(羥丙甲纖維素2910;3cps)之保護性密封塗層(2%重量增加)以形成IR珠粒。將IR珠粒在該單元中乾燥10min以驅除殘留溶劑/水分並進行篩選以拋棄過大及過小的粒子。
6.D 塗層佔15%之昂丹司瓊氫氯酸鹽TPR珠粒:
藉由噴塗乙基纖維素(389.1g)、HP-55(鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素,135.9g)及TEC(檸檬酸三乙酯,92.6g)存於90/10丙酮/水中之15重量%溶液(18%固體)來對昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒(3500g)施加該溶液之時間停滯塗層(比率:63:22:15)並在Glatt中於相同溫度下乾燥10分鐘以驅除過量殘留溶劑。對經乾燥珠粒實施篩選以拋棄任何聚集物(倘若形成)。
6.E 塗層佔10%之昂丹司瓊氫氯酸鹽TPR珠粒:
藉由噴塗乙基纖維素(245.0g)、HP-55(鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素,85.6g)及TEC(檸檬酸三乙酯,58.3g)存於90/10丙酮/水中之10重量%溶液(18%固體)來對昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒(3500g)施加該溶液之時間停滯塗層(比率:63:22:15)並在Glatt中於相同溫度下乾燥10分鐘以驅除過量殘留溶劑。對經乾燥珠粒實施篩選以拋棄任何聚集物(倘若形成)。
實例7:
7.A 昂丹司瓊氫氯酸鹽MR膠囊PF391EA0001:
將適量按照在5.C中所揭示內容製備的迅速釋放顆粒(100.0mg RR顆粒,批號PE391EA0001)及按照在6.E中所揭示內容製備的TPR珠粒(166.2mg TPR珠粒,批號PE392EA0001)填充至'0'號硬質明膠膠囊中以產生測試調配物A:MR膠囊,20mg(8mg RR+12mg TPR(T80%
~8hrs))。
7.B 昂丹司瓊氫氯酸鹽MR膠囊PF392EA0001:
將適量按照在5.C中所揭示內容製備的迅速釋放顆粒(100.0mg RR顆粒,批號PE391EA0001)及按照在6.E中所揭示內容製備的TPR珠粒(221.6mg TPR珠粒,批號PE292EA0001)填充至'0'號硬質明膠膠囊以產生測試調配物B:MR膠囊,24mg(8mg RR+16mg TPR(T80%
~8hrs))。
7.C 昂丹司瓊氫氯酸鹽MR膠囊PF379EA0001:
將適量按照在5.C中所揭示內容製備的迅速釋放顆粒(100.0mg RR顆粒,批號PE391EA0001)及按照在6.D中所揭示內容製備的TPR珠粒(234.6mg TPR珠粒,批號PE393EA0001)填充至'0'號硬質明膠膠囊以產生測試調配物C:MR膠囊,24mg(8mg RR+16mg TPR(T80%
~12hrs))。
圖10闡明用於實例4 POC研究之MR膠囊調配物(對於重量增加30%、45%及50%而言,其塗覆有障壁塗層及比率為60.5/25/14.5之EC-10/HP-55/TEC時間停滯塗層(PF380EA0001、PF381EA0001及PF382EA0001,該等均含有8mg IR珠粒+8mg TPR珠粒))及MR膠囊調配物PF391EA0001(8mg RR顆粒+12mg TPR珠粒)、PF392EA0001(8mg RR顆粒+16mg TPR珠粒)、及PF379EA0001(8mg RR顆粒+16mg TPR珠粒)的釋放特性曲線。調整所有MR膠囊調配物之劑量(IR/RR組份為8mg且TPR組份為12-mg或16-mg)。實例7之MR膠囊調配物(PF391EA0001、PF392EA0001及PF379EA0001)具有較短停滯時間以及較為迅速的釋放特性以便於最大化昂丹司瓊釋放及在GI道遠端部分之併行吸收。
7.D 對昂丹司瓊氫氯酸鹽MR膠囊與Zofran之初步PK研 究:
實施4組交叉初步PK(藥物動力學)研究,其包括12名男性高加索人,年齡為18歲至55歲之健康志願者,具有7天清除期。在禁食(至少12hrs且在11a.m.時提供午餐)過夜後在8a.m.時對每一志願者投與250mL無氣礦物質水,實例7之單一Test1(20mg;PF391EA0001)、Test2(24mg;PF391EA0001)、或Test3(24mg;PF379EA0001)或在8a.m.及4:30p.m.時投與兩個Zofran®
(8mg)。在0(前劑量)、20min、40min、1hr、1.5hrs、2hrs,、3hrs、4hrs、6hrs、8.5hrs(在第二劑量之前)、9hrs、10min、9.5hrs、10hrs、10.5hrs、11.5hrs、12.5hrs、14.5hrs、17hrs、20hrs、22hrs、24hrs及36hrs時提取血樣。圖11表明所獲得平均血漿濃度-時間特性曲線。PK參數的比值(實際值以及劑量歸一化值)示於表2中。在接近24小時時,與8mg IRbid
參照物相比,所有測試調配物之相對生物利用度係約0.85(測試調配物A、B及C)。
實例8:
8.A 含富馬酸之核:
在微晶纖維素球(來自Glatt之平均粒度為約100μm之Cellets 100;933.3g)上形成來自如在實例3中所揭示Klucel LF(26.7g)溶液(4%固體)之富馬酸(240g)層以獲得10重量%之酸載量。將該等酸核在該單元中乾燥10min以驅除殘留溶劑/水分並經由40-150網目篩進行篩選。
8.B 富馬酸SR珠粒:
用270g乙基纖維素(EC-10)及30g檸檬酸三乙酯(TEC)以90/10比率溶於95/5丙酮/水中之溶液(7.5%固體)塗覆上述酸核(900g)以使重量增加25%。
8.C 藥物載量為13%之昂丹司瓊IR珠粒:
藉由於Glatt GPCG 3中將昂丹司瓊氫氯酸鹽二水合物(140.4g)及Klucel LF(15.6g)存於50/50乙醇/水混合物(各自為1560g)中之溶液(5%固體)噴塗至SR塗覆型酸珠粒(900g)上來產生藥物載量為13重量%之昂丹司瓊氫氯酸鹽二水合物IR珠粒。對該等具有藥物層之珠粒提供603(羥丙甲纖維素2910;3cps)之保護性密封塗層(2%重量增加)以形成IR珠粒。將該等IR珠粒在該單元中乾燥10min以驅除殘留溶劑/水分並篩選以拋棄過大及過小的粒子。
8.D 昂丹司瓊TPR珠粒:
藉由噴塗EC-10/HP-55/TEC(比率:68:22:10)存於90/10丙酮/水中之溶液(7.5%固體)來對昂丹司瓊氫氯酸鹽IR珠粒施加該溶液之時間停滯塗層以使重量增加30%、35%及40%並在Glatt中於相同溫度下乾燥10分鐘以驅除過量殘留溶劑。對該等經乾燥珠粒實施篩選以拋棄任何聚集物(倘若形成)。
8.E 遮味IR珠粒:
對於重量增加20%而言,藉由在流化床塗覆機(例如,Glatt GPCG 3)中按照在2005年10月12日提出申請之同在申請中的專利申請案第11/248,596號之揭示內容塗覆比率為50:50之Ethocel 10cps與EPO之溶液來對按照實例8.C之揭示內容製備的昂丹司瓊IR珠粒實施遮味。將該等遮味珠粒在該單元中乾燥10min以驅除殘留溶劑/水分並經由40-80網目篩進行篩選。
8.F 迅速分散之微粒:
按照在2005年10月20日公開之同在申請中的美國公開專利申請案第2005/0232988號中所揭示程序來製備包含糖醇(例如,甘露醇)及崩解劑(例如,交聚維酮)之迅速分散微粒,該案件之內容以引用方式併入本文中。將平均粒度為約20μm或更小之D-甘露醇(152kg)(來自Roquette之Pearlitol 25,法國)與8kg交聯聚維酮(來自ISP之Crospovidone XL-10)在高剪切製粒機(來自Vector之GMX 600)中摻和在一起並藉助純淨水(約32kg)製成顆粒且使用來自Quadro之旋轉式粉碎機進行濕式粉碎且在Greunburg烘箱中乾燥。由此所獲得迅速分散微粒會具有介於約20μm至300μm間之平均粒度。
8.G 昂丹司瓊氫氯酸鹽ODT MR,24mg:
在雙殼V-摻和機中將迅速分散微粒(5600g)與遮味IR珠粒(769g)、塗層佔40%之TPR珠粒(2051g)、及矯味劑、甜味劑及額外崩解劑之預摻和賦形劑混合物(1580g)摻和15分鐘以獲得用於壓錠之均勻分佈的摻合物。使用配備有外部潤滑系統之生產規模壓錠機壓製重約1000mg之錠劑,平均硬度係介於約40N至50N之間且摩擦力係約<0.5重量%。由此所產生昂丹司瓊氫氯酸鹽二水合物MR ODT,24mg會在口腔中迅速崩解,形成包含經塗覆昂丹司瓊氫氯酸鹽珠粒之易於吞嚥的均勻懸浮液,此可提供適用於每日一次投藥方式之目標特性曲線。
自此等驗證可見:對於呈現pH依賴性溶解度特性曲線(即,在腸道pH 6.8下顯示溶解度降低約2個數量級而在GI液中其溶解度最大)之弱鹼性選擇性血清素5-HT3
阻斷劑而言,納入有機酸作為助溶劑及在施加活性醫藥成份前納入該酸之功能性塗層對停滯時間具有重大影響,從而在緩衝液耗盡前獲得合意的完全藥物釋放特性。進而言之,該活性醫藥成份在固體劑型中維持形式不變直至其在GI道中釋放以便於吸收。進而言之,指定包含迅速釋放藥物粒子之推注劑量以提供與參照藥物產品相似的較為迅速溶解。
10...SR塗覆型核
12...SR塗層
14...含有機酸塗層
16...惰性粒子核
20...TPR珠粒
22...時間滯後停滯塗層
24...SR層
26...保護性密封塗層
28...弱鹼性藥物層
圖1.A圖解說明SR塗覆型含有機酸粒子之實施例的橫截面。
圖1.B圖解說明包含SR塗覆型含有機酸核之TPR粒子實施例的橫截面。
圖2展示富馬酸與昂丹司瓊氫氯酸鹽自塗覆有15wt.%比率為63/22/15之EC-10/HP-55/TEC之SR粒子(實例1之批號1084-060-IR珠粒,在塗覆有10wt.%之60/40 EC-10/PEG 400之含富馬酸核上具有藥物層)及自TPR珠粒(實例6之批號1292-034-IR珠粒,在塗覆有5wt.%之75/25 EC-10/PEG 400之含富馬酸核上具有藥物層)之釋放特性曲線。
圖3圖解說明來自實例2 TPR粒子之昂丹司瓊氫氯酸鹽的釋放特性曲線。
圖4圖解說明實例3之MR膠囊的釋放特性曲線,該等MR膠囊包含重量比率為35/65之IR珠粒與TPR珠粒。
圖5對比實例3 MR膠囊之模擬昂丹司瓊血漿特性曲線與在實例4之初步PK研究中所觀測的實際血漿特性曲線。
圖6對比在實例4之初步PK研究中所觀測的各實際血漿特性曲線。
圖7圖解說明對應於MR膠囊之IR部分及在實例4之初步PK研究中所觀測的第一劑量Zofran的昂丹司瓊血漿特性曲線。
圖8圖解說明當在不同溫度下於0.1N HCl中測試溶解時實例4 MR膠囊(PF EA0001)之IR部分與Zofran的活體外釋放特性曲線。
圖9圖解說明當在pH 6.8下測試溶解時實例3之Zofran與IR珠粒(PE364EA0004)、RR(迅速釋放)藥物粒子(實例5.B之具有藥物層之珠粒,批號1117-126)或顆粒(實例5.C之批號1117-185)之活體外釋放特性曲線。
圖10圖解說明實例3之MR膠囊調配物(PF380EA0001、PF381EA0001、及PF382EA0001)與實例6之MR膠囊調配物(PF391EA0001、PF392EA0001、及PF379EA0001)的藥物釋放特性曲線。
圖11圖解說明包含RR顆粒(迅速釋放顆粒)及實例7 TPR珠粒之MR膠囊調配物(PF391EA0001、PF392EA0001及PF379EA0001)的昂丹司瓊血漿濃度-時間特性曲線。
(無元件符號說明)
Claims (35)
- 一種醫藥組合物,其包含複數個脈衝式定時釋放及迅速釋放粒子,其中:該等脈衝式定時釋放粒子各自包含塗覆有脈衝式定時釋放層之核;該核包含弱鹼性、難溶性藥物與醫藥上可接受之有機酸,其中該弱鹼性藥物係置於(disposed over)該醫藥上可接受之有機酸之外,且其中該弱鹼性藥物與該有機酸之間置有包含水不溶性聚合物的持續釋放層,而該水不溶性聚合物視情況與水溶性聚合物或腸溶性聚合物組合;該等迅速釋放粒子各自包含弱鹼性、難溶性藥物且當使用美國藥典(USP)溶解方法(儀器2-漿式,在50RPM下及兩階段溶解介質,在37℃下(前2小時,在0.1N HCl中,繼而在pH 6.8之緩衝液中測試))測試溶解度時,在約15分鐘內釋放至少約80wt.%之該弱鹼性、難溶性藥物。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該核包含第一惰性珠粒、有機酸層、該持續釋放層、及藥物層;其中:該有機酸層包含該醫藥上可接受之有機酸及醫藥上可接受之第一聚合物黏合劑;該持續釋放層包含醫藥上可接受之第一水不溶性聚合物;且 該藥物層包含該弱鹼性、難溶性藥物及醫藥上可接受之第二聚合物黏合劑。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該脈衝式定時釋放層包含醫藥上可接受之水不溶性聚合物及腸溶性聚合物。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該等迅速釋放粒子各自包含惰性珠粒及包含該弱鹼性、難溶性藥物與醫藥上可接受之聚合物黏合劑的藥物層;或該等迅速釋放粒子各自包括包含該弱鹼性、難溶性藥物、醫藥上可接受之聚合物黏合劑、至少一種賦形劑、及至少一種崩解劑之顆粒。
- 如請求項2之醫藥組合物,其中該等迅速釋放粒子各自包含第二惰性珠粒及包含該弱鹼性、難溶性藥物及醫藥上可接受之聚合物黏合劑的藥物層。
- 如請求項2之醫藥組合物,其中該等迅速釋放粒子各自包括包含該弱鹼性、難溶性藥物、醫藥上可接受之有機酸、醫藥上可接受之聚合物黏合劑、及至少一種賦形劑之顆粒。
- 如請求項2之醫藥組合物,其中該醫藥上可接受之有機酸係選自由檸檬酸、乳酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬胺酸及穀胺酸組成之群。
- 如請求項2之醫藥組合物,其中該醫藥上可接受之第一及第二聚合物黏合劑各自獨立地選自由下列組成之群:聚乙烯吡咯啶酮、乙烯吡咯啶酮與乙烯醇之共聚物聚、聚乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶 酮與氯乙烯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與丁酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與月桂酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與硬脂酸乙烯酯之共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、阿拉伯膠、澱粉、及明膠。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該弱鹼性、難溶性藥物包含血清素5-HT3 受體拮抗劑。
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該血清素5-HT3 受體拮抗劑係選自由昂丹司瓊(ondansetron)、托烷司瓊(tropisetron)、格拉司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)及帕洛諾司瓊(palonosetron)組成之群。
- 如請求項2之醫藥組合物,其中該弱鹼性、難溶性藥物包含血清素5-HT3 受體拮抗劑。
- 如請求項11之醫藥組合物,其中該血清素5-HT3 受體拮抗劑係選自由昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、及帕洛諾司瓊組成之群。
- 如請求項2之醫藥組合物,其中該醫藥上可接受之第一水不溶性聚合物係選自由下列組成之群:乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯之中性共聚物、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯之含有四級銨基團之共聚物、及蠟。
- 如請求項3之醫藥組合物,其中該腸溶性聚合物係選自由下列組成之群:乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸 羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之pH敏感性共聚物、及蟲膠。
- 如請求項5之醫藥組合物,其中該第一惰性珠粒具有約25-30網目之平均粒度且該第二惰性珠粒具有選自由約45-60網目、約60-80網目、及約80-200網目組成之群之平均粒度。
- 如請求項15之醫藥組合物,其中該第一及第二惰性珠粒包含糖或微晶纖維素。
- 如請求項6之醫藥組合物,其中該等脈衝式定時釋放粒子各自包含依序塗覆該有機酸層,第一持續釋放層;該藥物層;可選用之密封層;及可選用之第二持續釋放層之25-30網目糖珠粒。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中該有機酸層包含富馬酸及羥丙基纖維素。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中該第一持續釋放層包含乙基纖維素及醫藥上可接受之增塑劑。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中存在該第二持續釋放層且包含乙基纖維素及醫藥上可接受之增塑劑。
- 如請求項20之醫藥組合物,其中該第一及第二持續釋放層包含乙基纖維素及醫藥上可接受之增塑劑。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中該第一持續釋放層包含乙基纖維素及醫藥上可接受之增塑劑,且該第二持續釋放層不存在。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中存在該可選用之密封層且包含羥丙基甲基纖維素。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中存於該等脈衝式定時釋放及迅速釋放珠粒中之該弱鹼性、難溶性藥物包含昂丹司瓊、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、及/或酯。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中:該等脈衝式定時釋放粒子各自包含:該有機酸層,其包含富馬酸及羥丙基纖維素;該第一持續釋放層,其包含乙基纖維素及醫藥上可接受之第一增塑劑;該藥物層,其包含羥丙基纖維素及昂丹司瓊或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯;該可選用之密封層,其存在且包含羥丙基甲基纖維素;該脈衝式定時釋放層,其包含乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、及醫藥上可接受之第二增塑劑;該等迅速釋放粒子各自包括包含下列之顆粒:昂丹司瓊或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯;富馬酸;乳糖;微晶纖維素;及交聚維酮。
- 如請求項25之醫藥組合物,其中該醫藥上可接受之第一及第二增塑劑獨立地選自由下列組成之群:三醋精、檸 檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三正丁基酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙醯化單甘油酯及二甘油酯及其混合物。
- 如請求項26之醫藥組合物,其中該醫藥上可接受之第一及第二增塑劑二者均為檸檬酸三乙酯且該第二持續釋放層不存在。
- 如請求項24之醫藥組合物,其中存於該等脈衝式定時釋放及迅速釋放珠粒中之該弱鹼性、難溶性藥物包含昂丹司瓊氫氯酸鹽。
- 如請求項25之醫藥組合物,其中該等迅速釋放粒子各自包括包含下列之顆粒:昂丹司瓊氫氯酸鹽;富馬酸;乳糖;微晶纖維素;及交聚維酮。
- 一種膠囊,其包含如請求項1之醫藥組合物。
- 一種膠囊,其包含如請求項27之醫藥組合物。
- 一種如請求項1之醫藥組合物之用途,其用於製造供治療嘔吐之藥物。
- 如請求項32之用途,其中該藥物適合每日一次投與。
- 一種如請求項27之醫藥組合物之用途,其用於製造供治療嘔吐之藥物。
- 如請求項34之用途,其中該藥物適合每日一次投與。
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