TWI415629B - 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法 - Google Patents

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Description

含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法
本發明係關於一種含有瑞巴匹特(rebamipide)之水性醫藥懸浮物及其製造方法，該含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物可由一種簡單製造方法製備，而使經分散瑞巴匹特的微粒狀態保持穩定。
瑞巴匹特在消化道中顯示抗發炎以及抗潰瘍效果，且其目前已作為一醫藥物使用。另外，瑞巴匹特對於眼睛的角膜及結膜中的杯狀細胞密度具有增加作用，其增加黏液成分之黏蛋白的產量以及黏液與淚液的分泌，並藉此可保護或是穩定角膜及結膜。所以，已知瑞巴匹特對於預防以及治療由於角膜乾燥所造成的眼睛疾病是有效的，該眼睛疾病通稱為乾眼症(JP－A－9－301866)。
然而，由於瑞巴匹特在對於眼睛或是黏液組織的刺激及官能障礙缺點低的生理中性pH範圍中不具有足夠且長期穩定的溶解度，且由於瑞巴匹特是酸性化合物，因此不可能將瑞巴匹特的配方製備成水溶液。取而代之者，可使用如離子界面活性劑與非離子界面活性劑的界面活性劑、或是如環狀糊精衍生物的助溶劑製備瑞巴匹特的水溶液。但是，當投予上述配方時，這樣的界面活性劑或是這樣的助溶劑可能將黏膜中的生物成分溶解在該溶液中，且可能干擾瑞巴匹特的穩定與保護黏膜的作用之活性。
相反地，使用含有經分散之瑞巴匹特的水性醫藥懸浮物，將克服上述關於瑞巴匹特低溶解度的缺點，因此，將可製備瑞巴匹特配方。然而，瑞巴匹特通常以藉由凝集瑞巴匹特針晶(一次顆粒(particle)，平均粒徑：短徑長：0.1至0.5 μm，長徑長：0.2至4 μm)形成瑞巴匹特二次顆粒(平均粒徑：約10至50 μm)的粉末形態存在，所以一般認為難以從瑞巴匹特微粒製備瑞巴匹特懸浮物。所以，在先前技術下，為了將二次顆粒的凝集瑞巴匹特平均分散成微粒，不可或缺地要將屬於已知為一種懸浮劑之水溶性聚合物之纖維素衍生物與界面活性劑等添加至含有瑞巴匹特的混合物中，並且進一步使用如高壓均質機、膠體磨機(colloid mill)、渦輪式攪拌裝置、高速旋轉剪力(shear)攪拌裝置，以及超音波振盪器(ultrasonicator)之特別的分散/懸浮裝置強力攪拌該混合物。
再者，即使可於水溶液中將瑞巴匹特分散成微粒，先前技術中仍存在一些問題，即當超過保存時間時，該瑞巴匹特的微粒將會再度凝集，而再次形成二次顆粒或是增大結晶粒子，且沉澱後的懸浮顆粒不易再度分散成微粒。
在這樣的先前技術背景下，將需求發展含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物，以便使用簡單方法使得瑞巴匹特可以穩定地分散成微粒，且該微粒將不會再度凝集。
為了克服先前技術的上述問題，已設法得到本發明。本發明提供一種含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物，其可由一種簡單製造方法製備，且可使經分散之瑞巴匹特的微粒狀態保持穩定且不具有凝集的微粒。這是本發明的目的。
本案發明人等為了達到上述目的而廣泛地研究，於是發現在無須特定的分散或是懸浮裝置情況下，將聚乙烯醇與瑞巴匹特一同添加到水溶液中，令得到平均分散於水溶液中的瑞巴匹特的微粒，且所得到的懸浮物能以穩定懸浮狀態被保存，且瑞巴匹特微粒不會再度凝集。基於上述新發現以及進一步的改良而完成本發明。
本發明提供如下所述的包括瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法。
[1]一種包括瑞巴匹特與聚乙烯醇的水性懸浮物。
[2]如[1]之水性懸浮物進一步包括鈉鹽化合物。
[3]如[1]或[2]之水性懸浮物，其中瑞巴匹特為0.1至30 w/v%，而聚乙烯醇為0.1至4 w/v%。
[4]如[1]至[3]中之任一水性懸浮物，其係為眼用配方。
[5]一種製備包括瑞巴匹特的水性懸浮物的方法，包括：(1)第一步驟：將水與聚乙烯醇混合以製備含有聚乙烯醇水溶液；以及(2)第二步驟：將瑞巴匹特添加至第一步驟中所生成的該含有聚乙烯醇的水溶液中，且將該混合物混合以生成該包括瑞巴匹特的水性懸浮物。
依據本發明之水性醫藥懸浮物，瑞巴匹特係平均分散成微粒狀態，且所產生的懸浮物即使是在將其長期儲存下，仍可以穩定分散狀態儲存，沒有再度凝結瑞巴匹特微粒以及增大結晶粒子的情況。即使是當瑞巴匹特沉澱了，也可簡易地藉由手動搖晃回復該細微結晶粒的均勻分散狀態。
另外，由於依據本發明之水性醫藥懸浮物包括聚乙烯醇，所以無須使用如均質機、膠體磨機、渦輪式攪拌裝置、高速旋轉剪力攪拌裝置、以及超音波振盪器之強力攪拌用之分散/懸浮裝置，而使用通常的搖動、即僅混合就足以將已經凝集形成二次顆粒的瑞巴匹特分散呈微粒狀態。所以本發明之水性醫藥懸浮物在製備上也具有可經由簡單步驟配製的優點。
本發明的水性醫藥懸浮物包括作為醫藥活性成分的瑞巴匹特。
本發明中所使用的瑞巴匹特醫藥活性成分的粉末通常以二次顆粒狀態(平均粒徑：約10至50 μm)存在，二次顆粒狀態是藉由凝集瑞巴匹特的一次顆粒(針晶，平均粒徑：短徑長(shortgage length)：0.1至0.5 μm，長徑長(long gage length)：0.2至4 μm)而形成。在本發明的水性醫藥懸浮物中，聚乙烯醇使得瑞巴匹特維持在穩定分散狀態，在此狀態中，瑞巴匹特分散成平均粒徑0.1至10 μm(較佳為0.2至5μ m)的微粒。於此，可根據下述方法計算平均粒徑。亦即，使用由雷射繞射散射法所測得的顆粒分佈資料，將粒徑範圍(最大粒徑：X1 ，最小粒徑：Xn＋1 )除以n，該粒徑範圍根據下列方程式計算以求出其平均值。將這個值定義為“平均粒徑”。
平均值＝10 μ其中 x j ：粒徑q j ：依循度(deference)%(頻率分佈)
可因應治療的身體部位、投予方式等而適當設定本發明的水性醫藥懸浮物中瑞巴匹特的含量，例如，較佳為0.1至30 w/v%，更佳為0.3至10 w/v%。
再者，本發明的水性醫藥懸浮物包括聚乙烯醇而使得上述瑞巴匹特穩定分散呈微粒狀態。
本發明中所使用之聚乙烯醇的皂化度沒有限制，部分皂化或是完全皂化的聚乙烯醇都可使用，以使用部分皂化的聚乙烯醇較佳，這是因為部分皂化的聚乙烯醇更為增大瑞巴匹特的分散度。本發明中所使用之聚乙烯醇包含具有較佳為70至94%(mol)(最佳為85至90%(mol))的平均皂化度的部分皂化乙烯醇。平均皂化度是根據JIS K 6726 3.5所測得。
本發明中所使用之聚乙烯醇的水溶性黏度(20℃，濃度為4 w/w%水溶性黏度，以下簡稱為“於4%/20℃的黏度”)較佳為3至110 mPa．s，更佳為20至60 mPa．s，但並不受限於此。在這裡所指的“於4%/20℃的黏度”是根據日本藥典XIV(一般測試法，黏度測定法，方法I毛細管黏度計法)所記載的黏度測定法的測量值。實施步驟表示如下：(1)製備溶於水的4w/w%聚乙烯醇，將其填充於毛細管黏度計(烏式黏度計(Ubbelohde－type viscosity))中，使其保持在20℃(±0.1℃)的恆溫水浴20分鐘，(2)紀錄樣本溶液的液面從毛細管黏度計的上標線下降到下標線所需時間，t(s)，以及(3)將所測到的值以下述方程式計算於4%/20℃的黏度。
動黏度ν＝K(黏度計常數，mm2 /s2 )×t(所測到的時間，s)黏度η(於4%/20℃的黏度)＝ν(動黏度)×ρ(液體樣本密度，g/mL)＝K(黏度計常數，mm2 /s2 )×t(所測到的時間，s)×ρ(液體樣本密度，g/mL)。
可適度依照瑞巴匹特的混合比例或是所使用之聚乙烯醇的種類調整本發明的水性醫藥懸浮物中所使用之聚乙烯醇的混合比例，例如，較佳為0.1至4 w/v%，更佳為0.3至2 w/v%。
為了將瑞巴匹特均勻且穩定分散成微粒狀態，本發明的水性醫藥懸浮物中瑞巴匹特與聚乙烯醇間的混合比例適用於上述混合比例，此外，較佳的具體例可舉例如，以相對於重量為100的瑞巴匹特，聚乙烯醇的混合比例為重量2至4000，較佳聚乙烯醇重量為10至1000。
當懸浮物中除了瑞巴匹特與聚乙烯醇之外更包括可溶解於水性溶液中的金屬鹽化合物及/或參(羥甲基)胺基甲烷鹽(Tris salt)化合物時，本發明的水性醫藥懸浮物可更有效地預防處於一次顆粒狀態的瑞巴匹特再度凝集。
此處所述可溶解於水性溶液中的金屬鹽化合物並沒有限制，只要它是醫藥上可接受的，包含例如，氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、琥珀酸鈉、酒石酸納、氫氧化鈉、醋酸鈉、碳酸鈉以及檸檬酸鈉等鈉鹽化合物；如氯化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、琥珀酸鉀、酒石酸鉀、氫氧化鉀、醋酸鉀、碳酸鉀以及檸檬酸鉀等鉀鹽化合物；如氯化鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣以及檸檬酸鈣的鈣鹽化合物；以及如氯化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂以及檸檬酸鎂等鎂鹽化合物。又，此處所述可溶解於水性溶液中的Tris鹽化合物並沒有限制，只要它是醫藥上可接受的，其包含例如參(2－胺基－2－羥甲基－1,3－丙二醇)。
於本發明的水性懸浮物配方中，介於金屬鹽化合物及/或Tris鹽化合物間，較佳是使用鈉鹽化合物，特佳是使用氯化鈉，這是因為其具有強力的作用，以避免處於微粒狀態的經分散瑞巴匹特再度凝集。
本發明的水性懸浮物配方中可包括一種金屬鹽化合物及/或Tris鹽化合物，或是二種以上的金屬鹽化合物及/或Tris鹽化合物。
在懸浮物中添加有金屬鹽化合物及/或Tris鹽化合物的情況下，水性懸浮物的配方中的上述金屬鹽化合物及/或Tris鹽化合物的濃度沒有限制，包含例如，總濃度0.01至3 w/v%，或較佳為0.1至2 w/v%。
本發明的水性懸浮物配方的滲透壓沒有限制，只要它是醫藥上可接受的。例如，當本發明的水性懸浮物配方用於眼藥配製時，該配方的滲透壓通常為150至600 mOsm/kg，較佳為200至400 mOsm/kg，更佳為245至365 mOsm/kg。可依本技術中已知的方式，以上述金屬鹽化合物及/或Tris鹽化合物、或是糖、糖醇與多元醇等來調整滲透壓。
本發明的水性懸浮物配方的pH沒有限制，只要它是醫藥上可接受的，包含例如，3.0至9.0，較佳為5.0至7.0。可依本技術中已知的方式，以如檸檬酸、磷酸、醋酸、此等之鹽，鹽酸以及氫氧化鈉等pH調整劑來調整pH。
本發明的水性懸浮物配方，除了上述成分之外，只要不會影響本發明效果，可包含其他有效醫藥成分如防腐劑、冷卻劑、界面活性劑、香料、著色劑、螯合劑、緩衝劑、增稠劑等。本發明的水性懸浮物的配方中可接受的防腐劑之例包含如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯以及對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯類；如氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)以及苯索氯銨(benzethonium chloride)的四級銨鹽類；如葡萄糖酸氯已定(chlorhexidine gluconate)的胍殺菌劑類；及依地酸(edetate)鈉等等。
本發明的水性懸浮物配方較佳適用於黏膜的配方，例如眼用配方、鼻噴劑以及吸入性配方，該吸入性配方為肺部投藥用的霧狀配方，其係經由噴霧裝置噴灑以供吸入，且也可作為口服配方及注射等，本發明的水性懸浮物配方更宜使用做為眼用配方。
再者，也可將膠化劑、增稠劑、軟膏基劑等添加至本發明的水性懸浮物配方中以將其配製成實用的膠狀或是軟膏狀。
本發明的水性懸浮物配方可藉由混合預定量的瑞巴匹特、聚乙烯醇、以及任何其他成分及醫藥上可接受的水(較佳為純化水或是可注射的水)而製備。可列舉出下列包括第一步驟與第二步驟的方法以作為本發明的水性懸浮物配方的較佳製備方法：(1)第一步驟：將水與聚乙烯醇混合以製備含有聚乙烯醇的水溶液，以及(2)第二步驟：添加瑞巴匹特至第一步驟中所生成的該含有聚乙烯醇的水溶液中，且將該混合物混合以生成含有瑞巴匹特的水性醫藥懸浮物。
除瑞巴匹特與聚乙烯醇之外的成分可在第一或第二步驟的其中任一步驟中添加。在第二步驟中，只要使用一般的螺旋漿攪拌器輕微的攪拌(無須使用特別強力攪拌)就可將瑞巴匹特平均分散成微粒狀態，由於聚乙烯醇的作用使處於凝集狀態而形成二次顆粒的粉末化瑞巴匹特非常易分散成微粒。
(實施例)
實施例1 ：眼用配方
以下，更進一步以下列實施例說明本發明，但不應僅限定於此。下述實施例1－4與7－12中所使用之聚乙烯醇為“Poval 224CTM ”(KURARAY有限公司)(皂化度：86至89%(莫耳)，於4%/20℃的黏度：20至48mPa．s)。另外，下述實施例5－6中所使用聚乙烯醇為“Polyvinylalcohol USPTM ”(Spectrum Quality Product,USA)(皂化度：86至89%(莫耳)，於4%/20℃的黏度：20至48 mPa．s)。
上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解於純化水中，所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸浮物無菌分裝至5至15mL塑膠容器中以製備該眼用配方。
實施例2 ：眼用配方
上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸浮物無菌分裝至5至15mL塑膠容器中以製備該眼用配方。
實施例3 ：眼用配方
上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸浮物無菌分裝至僅使用一次的0.3至1mL塑膠容器中以製備該眼用配方。
實施例4 ：眼用配方
上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸浮物無菌分裝至僅使用一次的0.3至1mL塑膠容器中以製備該眼用配方。
實施例5 ：眼用配方
上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸浮物無菌分裝至僅使用一次的0.3至1mL塑膠容器中以製備該眼用配方。
實施例6 ：眼用配方
上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸浮物無菌分裝至僅使用一次的0.3至1mL塑膠容器中以製備該眼用配方。
實施例7 ：吸入性配方
上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸浮物無菌分裝至10至50mL塑膠或玻璃容器中以製備該吸入性配方。於使用此吸入性配方的情況下，應該以滴管將2至3mL的吸入性配方注入到噴霧器中，再將其噴灑並由患者吸入的方式投藥。
實施例8 ：吸入性配方
上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸浮物無菌分裝至僅使用一次的0.3至5mL塑膠容器中以製備該吸入性配方。於使用此吸入性配方的情況下，應該將分裝容器中全部的吸入性配方注入到噴霧器中，任意地以其他吸入性配方或是生理食鹽水加以稀釋，再將其噴灑並由患者吸入的方式投藥。
實施例9 ：凝膠配方
以一半預定量的純化水溶解聚乙烯醇，將瑞巴匹特加入其中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以製備水性醫藥懸浮物。另外，將聚羧乙烯溶解於剩餘的純化水中，然後將其他的成分加入該溶液中以製備含有聚羧乙烯的溶液。接著將上述水性醫藥懸浮物與上述含有聚羧乙烯的溶液混合，其中pH已經過調整，然後將該混合物膠化以製備凝膠配方。將上述所得的凝膠配方填充入3至20mL塑膠管或鋁管中。
實施例10 ：凝膠配方
以一半預定量的純化水溶解聚乙烯醇，將瑞巴匹特加入其中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以製備水性醫藥懸浮物。另外，將聚羧乙烯溶解於剩餘的純化水中，然後將其他的成分加入該溶液中以製備含有聚羧乙烯的溶液。接著將上述水性醫藥懸浮物與上述含有聚羧乙烯的溶液混合，其中pH已經過調整，然後將該混合物膠化以製備凝膠配方。將上述所得的凝膠配方填充入3至20mL塑膠管或鋁管中。
實施例11 ：軟膏配方
將聚乙烯醇與氯化鈉溶解於純化水中。將瑞巴匹特加入其中，然後將上述混合物以磁攪拌器進行攪拌以製備水性醫藥懸浮物。取代地，將白色凡士林加熱熔化，並將對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯溶解於其中。選擇性地進行冷卻，將上述製得的水性醫藥懸浮物加入該混合物中。將該混合物均質化以製備軟膏配方。將上述所得的軟膏配方填充入3至20mL塑膠軟膏管或鋁軟膏管中。
試驗1：長期穩定度測試 將上述製得的實施例5與6的眼用配方以25℃/60% RH的條件儲存36個月，並依序量測瑞巴匹特殘存率、滲透壓、pH以及瑞巴匹特平均粒徑。瑞巴匹特平均粒徑的量測係使用雷射繞射儀(Shimadzu SALD－3000J)進行。
結果顯示，在所有測量的時間點(亦即在儲存12、24及36個月之前與之後)所有瑞巴匹特殘存率、滲透壓、pH以及瑞巴匹特平均粒徑的結果都符合標準(瑞巴匹特殘存率為90%以上，滲透壓為245至325 mOm，pH為5至7，以及瑞巴匹特平均粒徑為0.5至5 μm)。因此在長期穩定度測試下，確認微粒狀態的瑞巴匹特可以瑞巴匹特微粒之穩定懸浮物儲存，而不會分解或凝結。
試驗2：平均粒徑的量測 顯示於表1中的懸浮物(實施例12以及比較例1)係根據下述方式製備。首先，將除了瑞巴匹特之外的其他所有成分加熱溶解於純化水中。然後將瑞巴匹特加入溶液中，將混合物以磁攪拌器(TeflonTM 攪拌器30mm，約500 rpm)於室溫攪拌1小時以製備瑞巴匹特的懸浮物。使用雷射繞射儀(Shimadzu SALD－3000J)量測所製備的懸浮物中的瑞巴匹特的粒徑。
結果顯示於第1圖中。第1圖中的“A”表示實施例12中瑞巴匹特懸浮物的顆粒分佈，而“B”表示作為比較例1的瑞巴匹特懸浮物的顆粒分佈。從這些結果可確認在聚乙烯醇的存在以及使用磁攪拌器攪拌下，瑞巴匹特以1 μm以下的粒徑分散，然後該懸浮物中的瑞巴匹特以微粒狀態分散(見第1圖A)。相反的，可確認無聚乙烯醇以及使用磁攪拌器攪拌下的瑞巴匹特以30 μm以上的粒徑分散，且該懸浮液中的瑞巴匹特為凝結狀態而形成瑞巴匹特二次顆粒(見第1圖B)。
根據上述結果，已清楚知道當使用聚乙烯醇時，瑞巴匹特可以微粒狀態分散而無須使用特別的分散/懸浮裝置來強力攪拌。
第1圖顯示試驗2中所測量之瑞巴匹特的顆粒分佈的結果(Q3：累積分佈(%)，線狀圖；q3：頻率分佈(%)，柱狀圖)。在第1圖中，“A”表示實施例12中之瑞巴匹特懸浮物的顆粒分佈，而“B”表示作為比較例1的瑞巴匹特懸浮物的顆粒分佈。
無元件符號

Claims (6)

  1. 一種水性懸浮物，其係包括平均粒徑0.2至5μm之瑞巴匹特微粒與聚乙烯醇。
  2. 如申請專利範圍第1項之水性懸浮物，更包括鈉鹽化合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之水性懸浮物，其中，瑞巴匹特為0.1至30w/v%，聚乙烯醇為0.1至4w/v%。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之水性懸浮物，其係眼用配方。
  5. 如申請專利範圍第3項之水性懸浮物，其係眼用配方。
  6. 一種用以製備包括瑞巴匹特的水性懸浮物的方法，其步驟包括：(1)第一步驟：混合聚乙烯醇與水以製備含有聚乙烯醇的水溶液；以及(2)第二步驟：將平均粒徑0.2至5μm之瑞巴匹特微粒加入至第一步驟中所得的含有聚乙烯醇的水溶液中，且將混合物混合而得該包括瑞巴匹特的水性懸浮物。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200808375A (en) 2006-05-12 2008-02-16 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrogel suspension and manufacturing process thereof
PL2285413T3 (pl) * 2008-06-19 2013-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Kompozycja farmaceutyczna
MX2013010971A (es) * 2011-03-24 2013-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd Una composicion farmaceutica para tratar una enfermedad en la cavidad oral que comprende rebamipida.
CN102240260B (zh) * 2011-05-17 2012-05-23 山东省医疗器械研究所 一种治疗阴道干涩症的药物及其制备方法
TW201322982A (zh) 2011-11-01 2013-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd 用於治療前眼疾病之藥劑，該藥劑包含瑞巴派特及眼淚保持劑
DK2814514T3 (en) * 2012-02-16 2017-12-18 Atyr Pharma Inc Histidyl tRNA synthetases for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
TW201536287A (zh) * 2013-09-05 2015-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd 瑞巴派特的局部止血用途
CN104586762A (zh) * 2014-04-11 2015-05-06 广州仁恒医药科技有限公司 含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法
CN103976946A (zh) * 2014-05-20 2014-08-13 广州艾格生物科技有限公司 一种含有水溶性高分子聚合物的瑞巴派特混悬滴眼液及其制备方法
JP6854587B2 (ja) * 2015-04-17 2021-04-07 ロート製薬株式会社 医薬製剤
CN107614018A (zh) * 2015-05-28 2018-01-19 乐敦制药株式会社 水性眼科组合物
CN105147606A (zh) * 2015-08-18 2015-12-16 广州仁恒医药科技有限公司 一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法
KR101718733B1 (ko) 2015-08-21 2017-03-22 국제약품 주식회사 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제
KR102307958B1 (ko) 2015-10-01 2021-10-05 삼진제약주식회사 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
KR20170039347A (ko) 2015-10-01 2017-04-11 삼진제약주식회사 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
JP2017109996A (ja) * 2015-12-11 2017-06-22 日本合成化学工業株式会社 結晶成長抑制剤
CN107349181B (zh) * 2016-05-09 2021-02-19 四川科伦药物研究院有限公司 含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法
KR101923519B1 (ko) * 2018-06-26 2019-02-27 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR20200019451A (ko) 2018-08-14 2020-02-24 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR102659338B1 (ko) 2023-05-18 2024-04-19 국제약품 주식회사 안구건조증 치료용 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366985A (en) * 1991-03-27 1994-11-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparation of an aqueous suspension
WO2006052018A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0313000B1 (de) * 1987-10-21 1998-05-06 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum Herstellen eines Bipolartransistors mit isolierter Gateelektrode
US5188826A (en) * 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5540930A (en) 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
US5556848A (en) 1993-12-27 1996-09-17 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic suspension containing diflupredonate
JP3781792B2 (ja) 1993-12-27 2006-05-31 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
JP3093661B2 (ja) * 1995-10-12 2000-10-03 大塚製薬株式会社 眼疾患治療剤
AR004214A1 (es) 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
EP0995435B1 (en) 1997-05-14 2007-04-25 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility
JP3402195B2 (ja) * 1997-05-14 2003-04-28 千寿製薬株式会社 再分散性の良い水性懸濁液剤
AU2002313236B2 (en) * 2001-06-14 2007-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
US20050255144A1 (en) 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
JP2005008625A (ja) * 2003-05-23 2005-01-13 Santen Pharmaceut Co Ltd キノロン系抗菌化合物を含有する点眼液
EP1627637A1 (en) 2003-05-23 2006-02-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic solution containing quinolone antimicrobial compound
TW200613006A (en) 2004-09-10 2006-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd Rebamipide preparation for rectal administration to be prepared before using
TW200808375A (en) * 2006-05-12 2008-02-16 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrogel suspension and manufacturing process thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366985A (en) * 1991-03-27 1994-11-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparation of an aqueous suspension
WO2006052018A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200902778B (en) 2010-02-24
KR20140088228A (ko) 2014-07-09
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