TWI382973B - 方法 - Google Patents

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TWI382973B
TWI382973B TW094133620A TW94133620A TWI382973B TW I382973 B TWI382973 B TW I382973B TW 094133620 A TW094133620 A TW 094133620A TW 94133620 A TW94133620 A TW 94133620A TW I382973 B TWI382973 B TW I382973B
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Werner Heilmann
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Description

方法
4－{4－[({[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}－N －甲基吡啶－2－羧醯胺之甲苯磺酸鹽係在WO 03/068228及WO 03/047579中提及並相當於式(I)化合物：
WO 03/068228特別係與式(I)化合物在治療血管形成扮演重要角色之疾病，例如治療腫瘤生長方面之用途有關。WO 03/047579係關於芳基脲類結合細胞毒性或細胞生長化合物以治療癌症。
4－{4－[({[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}－N －甲基吡啶－2－羧醯胺化合物係描述於WO 00/42012中並相當於式(II)化合物：
WO 00/42012中所揭示之該等化合物及其鹽類，例如其甲苯磺酸鹽於該處係被描述為酵素Raf激酶之抑制劑並可用於治療疾病，例如癌症中。
WO 00/42012與Bankston等人(Organic Process Research & Development,2002,6,777－781)皆描述一種製備化合物(II)之方法，其係說明於下列流程中：
在第一步驟中，藉於亞硫醯氯中二甲基甲醯胺的添加而反應以利用吡啶甲酸製備式(III)之酸氯化物鹽。在第二階段中，這係與甲基胺反應以獲得式(IV)之甲基醯胺，其中所用之甲基胺係溶於四氫呋喃中。藉由第三丁醇鉀及碳酸鉀的添加於二甲基甲醯胺中與4－胺基酚接續反應可提供式(V)之醚，其可藉萃取分離之並可藉另外於二氯甲烷中與4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯反應而轉化成式(II)化合物。
雖然先前技術所揭示之方法對式(II)化合物之製備係有效的，但製備工業規模之此化合物，接著製備式(I)化合物時，如產物產率及方法效率、安全性及經濟性等因素在任何商業方法中皆係非常重要的。
本發明一目的係提供一種製備工業規模(仟克至公噸範圍)之式(II)化合物及其甲苯磺酸鹽之方法，其可滿足製造，特別係製備醫藥製劑所應用之標準並提供純度、環境相容性、工業可用性、安全性態樣及體積產率方面之改善。此目的係藉由本發明達到。
在本發明式(I)化合物之製備中，式(II)化合物之高溶解度並因此高體積產率係藉由水的添加及/或藉預先將固定量之對－甲苯磺酸裝入反應容器中的方式達到。因此，依照GMP製造，可達到淨化過濾。
在本發明藉由式(V)化合物與4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯反應以製備式(II)化合物時，例如可免除二氯甲烷溶劑並縮短反應時間。
相較於先前技術方法，在本發明藉由式(IV)化合物與4－胺基酚反應以製備式(V)化合物時，可避免技術上昂貴且不便利之萃取步驟、大幅增加體積產率、經由產物之二鹽酸鹽利用分離及純化獲得具較高純度之產物並(若適用)免除二甲基甲醯胺之使用。令人驚訝地，相較於先前技術，其亦可免除碳酸鉀的使用。
在本發明藉由式(III)化合物與甲基胺反應以製備式(IV)化合物時，雖然有式(III)之酸氯化物存在，但令人驚訝地，其可使用水溶液。而且相較於先前技術方法，例如可簡化該處理。
相較於先前技術方法，在本發明由2－吡啶甲酸製備式(III)化合物時，反應過程可獲得較佳控制並因此增加此反應之安全性，特別係工業規模反應之安全性。由於溴化物化合物之添加，可免除亞硫醯氯中二甲基甲醯胺之使用，其中亞硫醯氯中之二甲基甲醯胺可形成二甲基胺甲醯基氯。同樣地可免除腐蝕性產物之分離。根據本發明方法由2－吡啶甲酸開始至式(V)化合物之三個階段的總產率相較於先前技術方法係增加的。
本發明提供一種製備式(I)化合物之方法，其包括在第一步驟中式(V)化合物與4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯於對異氰酸酯呈惰性之非氯化有機溶劑中高於15℃之溫度下反應以獲得式(II)化合物並在第二步驟中摻混該式(II)化合物與對－甲苯磺酸。
式(I)化合物之製備：本發明包括一種藉由式(II)化合物與對－甲苯磺酸反應以製備式(I)化合物之方法，其中該方法係在極性溶劑中40℃至所用溶劑之回流溫度之反應溫度下進行。
本發明式(I)化合物之製備係藉式(II)化合物與對－甲苯磺酸在極性溶劑中(例如)40℃至所用溶劑之回流溫度，較佳係從50℃至所用溶劑之回流溫度，更佳係從50℃至90℃之反應溫度下反應的方式進行。為了改善式(II)化合物之溶解度(若適用)以可進行淨化過濾並降低溶劑量，因此將式(II)化合物保留於溶液中，在各情況下以1莫耳式(II)化合物計，該式(II)化合物先與低於1莫耳，較佳係與0.10至0.7莫耳，更佳係與0.13至0.4莫耳之對－甲苯磺酸反應。先摻混之對－甲苯磺酸的較佳用量範圍可視所用溶劑而少量變化。若適用，可摻混水，較佳係以有機溶劑量計12至14%之水。接著，令反應混合物處於反應溫度下並(若適用)過濾之。之後，加入所需對－甲苯磺酸量之剩餘量。視情況，該反應混合物與式(I)化合物之種晶摻混並冷卻之。最後藉由結晶及過濾分離出式(I)化合物。若將水加入反應混合物中，式(I)化合物之產率可藉(例如)蒸餾除去水及/或藉由極性溶劑之添加而提高。之後，反應混合物中之水含量係等於或低於5%。若適用，可使用獲自前一階段之粗產物形式或(例如)溶於乙酸乙酯或四氫呋喃之溶液或懸浮液形式之式(II)化合物。
在本發明藉由式(II)化合物與對－甲苯磺酸摻混以製備式(I)化合物時，將水加入反應混合物中並(若適用)進行淨化過濾。
特佳係先裝入溶於極性溶劑之式(II)化合物並加入(若適用)溶於或懸浮於極性溶劑中之對－甲苯磺酸。
可使用無水形式或水合物形式之對－甲苯磺酸。較佳係使用對－甲苯磺酸單水合物。
在各情況下以1莫耳式(II)化合物計，本發明製備式(I)化合物所需之對－甲苯磺酸的量係大於或等於1莫耳，較佳係1至3莫耳，更佳係1至1.5莫耳。在反應混合物中，式(II)化合物之濃度係(例如)從5至30重量%，較佳係從5至15重量%。在反應混合物中，對－甲苯磺酸之濃度係(例如)從1至15重量%，較佳係從2至10重量%。
適合本發明製備式(I)化合物之極性溶劑係(例如)含有至少一羥基之有機溶劑、四氫呋喃、乙酸乙酯或所提溶劑之混合物。較佳溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、異丁醇、正戊醇、甘油、乙二醇、二烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯或所提溶劑之混合物。特佳係乙醇、四氫呋喃、異丙醇、乙酸乙酯或所提溶劑之混合物。
為了增加反應混合物之溶解度，降低溶劑量並因此增加體積產率，令人驚訝地可將固定量之水加入所用溶劑中。更令人驚訝地，這係因為式(I)化合物及式(II)化合物在單獨水中的溶解度不佳(在25℃下，各<0.01毫克/100毫升)之故。當溶劑中加入水時，較佳係達到(例如)4：1至60：1，較佳係6：1至55：1之溶劑/水比。但是，水量應不太大以防止式(I)化合物結晶。否則可(例如)藉由蒸餾除去水。結晶時之水含量較佳係等於或小於5%。
式(II)化合物之製備：本發明另外包括一種藉由式(V)化合物與4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯反應以製備式(II)化合物之方法，其中該反應係在對異氰酸酯呈惰性之非氯化有機溶劑中進行。
本發明式(V)化合物與市售4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物係在高於15℃並低於70℃之溫度下，例如在20℃至60℃之溫度下，較佳係在25℃至60℃下，更佳係在30℃至60℃下進行。較佳係先在20℃至60℃之溫度下，更佳係在30℃至50℃下裝入溶於適合有機溶劑中之式(V)化合物並以反應溫度不超過70℃，較佳係65℃，更佳係60℃的方式與(若適用)溶於或懸浮於適合溶劑之4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯摻混。若適用，將溶於或懸浮於適合溶劑，較佳係四氫呋喃或乙酸乙酯中之式(II)化合物粗產物用於下個階段中。式(II)化合物較佳係藉將反應混合物冷卻(例如)至－10至40℃之溫度，較佳係0至30℃，更佳係10至25℃以自該反應混合物結晶的方式分離出來。
適合式(V)化合物與4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物之有機溶劑係對異氰酸酯呈惰性之非氯化有機溶劑，較佳係四氫呋喃、乙酸乙酯、二烷、甲基第三丁基醚、二甲氧基乙烷或所提溶劑之混合物。特佳係乙酸乙酯或四氫呋喃。
在各情況下以1莫耳式(V)化合物計，4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯的用量為0.9至5莫耳，較佳係1至3莫耳，更佳係1至2莫耳。反應混合物中，4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯之濃度係5至30重量%，較佳係10至20重量%，而式(V)化合物之濃度係5至30重量%，較佳係10至20重量%。
下個階段可使用式(V)化合物溶液，不需任何進一步處理或分離。
式(V)化合物之製備：變化例A： 本發明同樣包括一種藉由式(IV)化合物與4－胺基酚反應但無添加碳酸鹽之製備式(V)化合物之方法。
式(IV)化合物較佳係在鹼的存在下適合溶劑中25℃至該溶劑之回流溫度之溫度下，較佳係在60至110℃下與4－胺基酚反應1至12小時，較佳係1至7小時，更佳係1至4小時以獲得式(V)化合物。例如，將其冷卻至0至30℃，較佳係5至25℃。相較於先前技術，為了獲得較高純度之式(V)化合物，使式(V)化合物之酸鹽先沉澱，分離之，再度溶解之，與鹼摻混，然後藉由結晶作用分離出式(V)化合物。
特佳係藉由含式(V)化合物之反應混合物與四氫呋喃摻混，冷卻至－10℃至25℃之溫度並(若適用)以溫度不超過50℃，較佳係40℃，更佳係30℃的方式加入酸，較佳係加入鹽酸，特佳係加入鹽酸水溶液於反應混合物中，而使式(V)化合物之酸鹽沉澱。持續攪拌達10小時，較佳係達5小時並使式(V)化合物之酸鹽，較佳係式(V)化合物之二鹽酸鹽沉澱並分離之。待式(V)化合物之酸鹽溶於(例如)水中後，利用鹼，較佳係以鹼金屬氫氧化物水溶液，更佳係以氫氧化鈉水溶液確使pH為2至5，特佳係2.8至4並(若適用)與式(V)化合物之種晶摻混。接著，藉由鹼的添加，較佳係鹼金屬氫氧化物水溶液的添加，更佳係氫氧化鈉水溶液的添加，確使pH近中性，較佳係pH為6至7並藉由式(V)化合物結晶而分離之。
為了使式(V)化合物之酸鹽令人滿意地結晶，加入四氫呋喃後，所用溶劑與四氫呋喃間之重量比係從5：1至1：2，較佳係從3：1至1：2，更佳係從2.5：1至1.5：1。
根據變化例A，適合用於本發明反應中以獲得式(V)化合物之溶劑係偶極非質子溶劑。較佳係二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N－甲基吡咯啶酮、環丁碸或所提溶劑之混合物。特佳係二甲基甲醯胺。
根據變化例A，適合用於本發明反應以與4－胺基酚獲得式(V)化合物之鹼係鹼金屬氫氧化物及鹼金屬烷氧化物。較佳係第三丁醇鉀。較佳係使用第三丁醇鉀溶液，較佳係第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液。根據變化例A，於獲得式(V)化合物之本發明反應中，在各情況下以1莫耳式(IV)化合物計，4－胺基酚之用量係從0.9至5莫耳，較佳係從1至3莫耳，更佳係從1至2莫耳，而鹼的用量為1至3莫耳，較佳係從1至2莫耳。在反應混合物中，4－胺基酚的濃度係1至30重量%，較佳係4至15重量%。
變化例B： 本發明同樣包括一種藉由式(IV)化合物與4－胺基酚在水的存在下(若適用)添加相轉移觸媒地反應以製備式(V)化合物之方法。
根據變化例B，式(IV)化合物與4－胺基酚反應以製備式(V)化合物係在鹼的存在下，水的存在下並(若適用)藉由相轉移觸媒的添加於適合溶劑中25℃至該溶劑之回流溫度之溫度下，較佳係在40至90℃下，更佳係在50至80℃下進行1至24小時，較佳係2至15小時，更佳係4至12小時。相較於先前技術，為了獲得較高純度之式(V)化合物，使式(V)化合物之酸鹽沉澱，分離之，再度溶解之，與鹼摻混並藉由結晶作用分離出式(V)化合物。
特佳係藉由含式(V)化合物之反應混合物冷卻至－10℃至25℃之溫度並(若適用)以溫度不超過50℃，較佳係40℃，更佳係30℃的方式加入酸，較佳係加入鹽酸，更佳係加入鹽酸水溶液於反應混合物中，而使式(V)化合物之酸鹽沉澱。持續攪拌達10小時，較佳係達5小時並使式(V)化合物之酸鹽，較佳係式(V)化合物之二鹽酸鹽沉澱並分離之。待式(V)化合物之酸鹽溶於(例如)水中後，利用鹼，較佳係以鹼金屬氫氧化物水溶液，更佳係以氫氧化鈉水溶液確使pH為2至5，較佳係2.8至4，並使該混合物(若適用)與式(V)化合物之種晶摻混。接著，藉由鹼的添加，較佳係鹼金屬氫氧化物水溶液的添加，更佳係氫氧化鈉水溶液的添加確使pH近中性，較佳係pH為6至7並藉由結晶作用分離出式(V)化合物。
適合的相轉移觸媒係四烷基銨鹽。較佳係四烷基溴化銨、四烷基氯化銨、四烷基碘化銨、四烷基磷酸二氫銨或四烷基硫酸氫銨。特佳係四丁基硫酸氫銨。
根據變化例B，適合用於本發明反應中以獲得式(V)化合物之溶劑係烷基芳族類、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、環丁碸、N－甲基－吡咯啶酮、四氫呋喃或所提溶劑之混合物。較佳適合者為甲苯、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、環丁碸、N－甲基－吡咯啶酮、四氫呋喃或所提溶劑之混合物。特佳係四氫呋喃。
根據變化例B，適合用於本發明反應中以獲得式(V)化合物之鹼係鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或鹼金屬烷氧化物。較佳係鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。特佳係氫氧化鈉或氫氧化鉀。可加入不含溶劑之鹼及/或鹼之水溶液。
根據變化例B，於獲得式(V)化合物之本發明反應中，在各情況下以1莫耳式(IV)化合物計，4－胺基酚之用量係從0.9至5莫耳，較佳係從1至5莫耳，更佳係從1至3莫耳，鹼的用量為1至10莫耳，較佳係從1至7莫耳，更佳係從2至5莫耳。在反應混合物中，4－胺基酚的濃度係從5至30重量%，較佳係從5至15重量%且鹼的濃度係從5至30重量%，較佳係從5至15重量%。以所用溶劑量計，反應混合物中之水量係從1至30重量%，較佳係從2至20重量%，更佳係從4至15重量%。在相轉移觸媒的存在下，該相轉移觸媒的用量以1莫耳式(IV)化合物計係從0.1至1莫耳，較佳係從0.1至0.5莫耳，更佳係從0.1至0.3莫耳。反應混合物中，該相轉移觸媒的濃度係從1至15重量%，較佳係從2至10重量%。
根據變化例B，四氫呋喃用於本發明反應中作為溶劑以獲得式(V)化合物時，四氫呋喃與水間之重量比較佳係從99：1至80：20，較佳係從98：2至90：10。反應溶液中所存在之水可(例如)以鹼之水溶液形式加入。
式(IV)化合物之製備本發明同樣包括一種藉由式(III)化合物與甲基胺水溶液反應以製備式(IV)化合物之方法。
亦可使用氣態甲基胺取代甲基胺水溶液。
相較於先前技術，為了簡化處理並另外反應以獲得式(V)化合物，先裝入甲基胺水溶液或使用氣態甲基胺且無分離地將所形成之式(IV)化合物粗產物用於接續反應中以獲得式(V)化合物。
較佳係先裝入之甲基胺水溶液在－20℃至30℃之溫度下，較佳係在－15℃至20℃下，更佳係在－10℃至10℃下以反應混合物的溫度不超過60℃，較佳係50℃，更佳係40℃的方式與溶於或懸浮於與水不互溶之有機溶劑中之式(III)化合物反應。若適用，在10℃至30℃之溫度下，較佳係從15至25℃下持續攪拌達4小時。相分離後，(若適用)可容易地藉由氯化鈉之添加而分離出式(IV)化合物。
在式(III)化合物與甲基胺之反應中，所用之式(III)化合物較佳係溶於或懸浮於與水不互溶之有機溶劑中，例如烷基芳族類或氯芳族類，較佳係二甲苯、甲苯、三氟甲基苯、甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚或氯苯、二氯苯，更佳係甲苯。特佳係將式(III)化合物溶於甲苯中並將其加入甲基胺水溶液中。
反應混合物中，甲苯與水間之重量比係從2：1至1：2。
在各情況下以1莫耳式(III)化合物計，使用過量，較佳係量為2至5莫耳之甲基胺。反應混合物中，甲基胺之濃度係從5至30重量%，較佳係5至15重量%。
較佳係無分離地將式(IV)化合物用於接續反應中以獲得式(V)化合物。相分離後，特佳係不藉由完全除去溶劑的方式分離出式(IV)化合物粗產物，而是將其溶液用於接續反應中以獲得式(V)化合物。
式(IV)化合物之純化及其儲存穩定形式之轉化可(例如)(若適用)藉由分離該式(IV)化合物之酸鹽，較佳係其鹽酸鹽的方式進行。為此目的，含粗式(IV)化合物之溶液係以反應溫度不超過60℃，較佳係50℃，更佳係40℃的方式與一酸，較佳係與鹽酸，更佳係與鹽酸水溶液摻混。冷卻後，藉由結晶作用分離出式(IV)化合物之酸鹽，較佳係其鹽酸鹽。
式(III)化合物之製備本發明同樣包括一種藉由2－吡啶甲酸與亞硫醯氯反應以製備式(III)化合物之方法，其中係使用對亞硫醯氯呈惰性之溶劑，將亞硫醯氯加入2－吡啶甲酸中並可避免使用二甲基甲醯胺。
製備式(III)化合物時，先在30℃至90℃下，較佳係在40℃至80℃下，將2－吡啶甲酸裝入對亞硫醯氯呈惰性之溶劑中並以可有效控制氣體釋放的方式與亞硫醯氯反應。例如，在40至110℃之溫度下，較佳係在50至100℃下持續攪伴達24小時。若適用，該反應可在溴化物化合物，較佳係溴化氫、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、2－吡啶甲酸溴化氫或亞硫醯溴，更佳係溴化氫的存在下發生。可避免二甲基甲醯胺的使用。冷卻至(例如)10℃至40℃之溫度後，較佳係藉由真空之施加除去揮發性組成分，例如溶劑或亞硫醯氯殘留物並分離出式(III)化合物。
該溴化物化合物係在反應開始時或在亞硫醯氯加入後加入該反應溶液中。較佳係在反應開始時加入溴化鈉、溴化鉀或亞硫醯溴。加入亞硫醯氯後1至5小時，較佳係1至2小時，較佳係將溴化氫(例如)以氣體或乙酸溶液形式加入反應溶液中。
製備式(III)化合物時，特佳係加入呈氣態形式或溶液形式之溴化氫。適合的溴化氫溶液係溴化氫之乙酸溶液。
有助於式(III)化合物之製備的溶劑為對亞硫醯氯呈惰性之溶劑，較佳係氯化芳族烴或高沸點氯化脂族烴，更佳係氯苯。
較佳係無分離地將式(III)化合物溶於或懸浮於適合溶劑中，較佳係與水不互溶之有機溶劑中，例如二甲苯、甲苯、三氟甲基苯、甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚或氯苯，較佳係甲苯中並將其用於接續反應中以獲得式(IV)化合物。
在各情況下以1莫耳2－吡啶甲酸計，使用過量，較佳係量為2至15莫耳，較佳係2至8莫耳，更佳係2至6莫耳之亞硫醯氯。在各情況下以1莫耳2－吡啶甲酸計，溴化氫的用量係從0.1至0.5莫耳，較佳係0.1至0.3莫耳。在各情況下以1莫耳2－吡啶甲酸計，溴化鈉的用量係從0.1至0.5莫耳，較佳係0.1至0.3莫耳。在各情況下以1莫耳2－吡啶甲酸計，亞硫醯溴的用量係從0.01至0.2莫耳，較佳係0.02至0.15莫耳。反應混合物中，亞硫醯氯之濃度係從30至80重量%，較佳係從40至70重量%且2－吡啶甲酸之濃度係從5至40重量%，較佳係10至25重量%。反應混合物中，溴化氫之濃度係從0.5至10重量%，較佳係0.75至5重量%、溴化鈉之濃度係從1至10重量%，較佳係從1至5重量%、亞硫醯溴之濃度係從0.5至10重量%，較佳係0.75至5重量%。
本發明係包括一種製備式(I)化合物之方法，其(若適用)係如”式(III)化合物之製備”中所述般由2－吡啶甲酸開始藉與亞硫醯氯反應以獲得式(III)化合物，(若適用)接著如”式(IV)化合物之製備”中所述般，式(III)化合物與甲基胺水溶液反應以獲得式(IV)化合物，(若適用)接著如”式(V)化合物之製備”中所述般，式(IV)化合物與4－胺基酚反應以獲得式(V)化合物，接著如”式(II)化合物之製備”中所述般，式(V)化合物與4－氯－3－三氟甲基－苯基異氰酸酯反應並最後如”式(I)化合物之製備”中所述般，式(II)化合物與對－甲苯磺酸反應。
較佳係一種製備式(I)化合物之方法，其中在第一步驟中式(V)化合物係在對異氰酸酯呈惰性之非氯化有機溶劑中高於15℃之溫度下與4－氯－3－三氟甲基－苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物，並在第二步驟中使式(II)化合物與對－甲苯磺酸摻混。
同樣較佳係藉由式(IV)化合物無加入碳酸鹽地先與4－胺基酚反應以獲得式(V)化合物並(若適用)在四氫呋喃及/或水的存在下使式(V)化合物之鹽酸鹽沉澱，將其溶於水中並確使pH為6至7，藉由結晶作用分離式(V)化合物，其次式(V)化合物在乙酸乙酯中與4－氯－3－三氟甲基－苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物，接著令式(II)化合物與對－甲苯磺酸反應以獲得式(I)化合物。
特佳係一種製備式(I)化合物之方法，其中在第一步驟中式(V)化合物係在對異氰酸酯呈惰性之非氯化有機溶劑中高於15℃之溫度下與4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物，並在第二步驟中使式(II)化合物在極性溶劑中從40℃至所用溶劑之回流溫度之反應溫度下與對－甲苯磺酸反應。
同樣特佳係藉由2－吡啶甲酸先在對亞硫醯氯呈惰性之溶劑中藉由亞硫醯氯及(若適用)溴化物化合物的加入而反應以獲得式(III)化合物，其次無分離地將溶於甲苯之式(III)化合物加入甲基胺水溶液中以獲得式(IV)化合物，接著式(IV)化合物在鹼的存在下與4－胺基酚反應以獲得式(V)化合物，在四氫呋喃及/或水的存在下形成式(V)化合物之鹽酸鹽，將其溶於水中並確使pH為6至7，藉由結晶作用分離式(V)化合物，然後式(V)化合物在(若適用)乙酸乙酯中與4－氯－3－三氟甲基－苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物，最後令式(II)化合物與對－甲苯磺酸反應以獲得式(I)化合物。
本發明同樣包括一種製備式(II)化合物之方法，其(若適用)係如”式(III)化合物之製備”中所述般由2－吡啶甲酸開始藉與亞硫醯氯反應以獲得式(III)化合物，(若適用)接著如”式(IV)化合物之製備”中所述般，使式(III)化合物與甲基胺水溶液反應以獲得式(IV)化合物，(若適用)接著如”式(V)化合物之製備”中所述般，使式(IV)化合物與4－胺基酚反應以獲得式(V)化合物，接著如”式(II)化合物之製備”中所述般，使式(V)化合物與4－氯－3－三氟甲基－苯基異氰酸酯反應。
較佳係藉由式(IV)化合物無加入碳酸鹽地先與4－胺基酚反應以獲得式(V)化合物並(若適用)在四氫呋喃及/或水的存在下使式(V)化合物之鹽酸鹽沉澱，將其溶於水中並確使pH為6至7，藉由結晶作用分離式(V)化合物，其次使式(V)化合物(若適用)在乙酸乙酯中與4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物。
特佳係藉由2－吡啶甲酸先在對亞硫醯氯呈惰性之溶劑中藉由亞硫醯氯及(若適用)溴化物化合物的加入而反應以獲得式(III)化合物，其次無分離地將溶於甲苯之式(III)化合物加入甲基胺水溶液中並反應之以獲得式(IV)化合物，接著令式(IV)化合物在鹼的存在下與4－胺基酚反應以獲得式(V)化合物，在四氫呋喃及/或水的存在下形成式(V)化合物之鹽酸鹽，將其溶於水中並確使pH為6至7，藉由結晶作用分離式(V)化合物，最後令式(V)化合物在(若適用)乙酸乙酯中與4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物。
該等反應一般係在大氣壓力下進行。但是，亦可在較高壓力或在較低壓力(例如在0.5至5巴之範圍內)進行。
本發明同樣包括所有較佳範圍之組合。
現在將以相關非限定較佳實例詳細說明本發明。除非另外陳述，所有量皆指重量%。
縮寫： DC1 直接化學游離(於MS中)DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲基亞碸EI 電子撞擊游離(於MS中)ESI 電子噴灑游離(於MS中)h 小時min 分鐘m.p. 熔點MS 質量光譜法NMR 核磁共振光譜法THF 四氫呋喃
 工作實例：
1 H－NMR光譜圖係在室溫下利用購自Brucker之光譜儀進行紀錄。使用氘二甲基亞碸作為溶劑，其包括四甲基矽烷作為內標準品(若無另外提及)。
MS光譜圖係利用購自Waters and Applied Biosystems之光譜儀進行紀錄。陳述相對訊號強度(以基本波峰計之百分比表示)。
HPLC係利用購自Hewlett Packard之HP 1100進行。利用個別工作實例陳述固定條件。
4－{4－[({[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}－N －甲基吡啶－2－羧醯胺及其甲苯磺酸鹽之製備
階段1： 4－氯吡啶－2－碳醯氯鹽酸
方法1a： 令2－吡啶甲酸(60公斤，487莫耳)懸浮於氯苯(85公斤)中並加熱至70℃。添加亞硫醯氯(262.5公斤，2206莫耳)至可有效控制氣體釋放(主要為SO2 及HCl)之程度。在70℃下攪拌1小時後，令氣態溴化氫(6公斤，74莫耳)以1小時通過反應容器。然後將反應混合物加熱至90℃並攪拌13小時。冷卻至30℃後，在較低壓力(在套管溫度75℃下最終真空為50毫巴)下蒸掉過量亞硫醯氯及大部分氯苯。加入甲苯(120公斤)並重複真空蒸餾(在套管溫度75℃下最終真空為50毫巴)以除去仍殘留之亞硫醯氯及大部分甲苯。再度加入甲苯(225公斤)後，將粗4－氯吡啶－2－碳醯氯鹽酸之甲苯溶液用於下一階段中。
方法1b： 令2－吡啶甲酸(60公斤，487莫耳)懸浮於氯苯(85公斤)中並加入亞硫醯溴(5.1公斤，25莫耳)。加熱至72℃之後，加入亞硫醯氯(200公斤，1681莫耳)至可有效控制氣體釋放(主要為SO2 及HCl)之程度。接著將反應混合物加熱至90℃並攪拌13小時。冷卻至20℃後，在較低壓力(在套管溫度75℃下最終真空為50毫巴)下蒸掉過量亞硫醯氯及大部分氯苯。加入甲苯(120公斤)並重複真空蒸餾(在套管溫度75℃下最終真空為50毫巴)以除去仍殘留之亞硫醯氯及大部分甲苯。再度加入甲苯(225公斤)後，將粗4－氯吡啶－2－碳醯氯鹽酸之甲苯溶液用於下一階段中。
方法1c： 令2－吡啶甲酸(28.3公斤，230莫耳)及溴化鈉(3.8公斤，37莫耳)懸浮於氯苯(40公斤)中。加熱至50℃之後，加入亞硫醯氯(94.5公斤，794莫耳)至可有效控制氣體釋放(主要為SO2 及HCl)之程度。接著將反應混合物加熱至85℃並攪拌19小時。冷卻至20℃後，在較低壓力(在套管溫度75℃下最終真空為50毫巴)下蒸掉過量亞硫醯氯及大部分氯苯。加入甲苯(62公斤)並重複真空蒸餾(在套管溫度75℃下最終真空為50毫巴)以除去仍殘留之亞硫醯氯及大部分甲苯。再度加入甲苯(80公斤)後，將粗4－氯吡啶－2－碳醯氯鹽酸之甲苯溶液用於下一階段中。
階段2： 4－氯－N －甲基吡啶－2－羧醯胺
以40%甲基胺水溶液(117公斤，1507莫耳之甲基胺)裝滿反應容器。加入水(97.5公斤)並將溶液冷卻至－5℃。加入粗4－氯吡啶－2－碳醯氯鹽酸(近330公斤，包括甲苯，由60公斤2－吡啶甲酸以階段1/方法1a中詳述之方法獲得)之甲苯溶液至反應混合物之溫度不超過30℃的程度。另外在20℃攪拌1小時後，濾掉反應混合物之不溶組成分。已分離各相後，以水(90公斤)清洗有機相。為達較佳相分離目的，加入5公斤氯化鈉。在較低壓力(在套管溫度75℃下最終真空為40毫巴)下蒸掉有機相中大部分甲苯。因此獲得橘色至深棕色油狀之粗4－氯－N －甲基吡啶－2－羧醯胺並將其無另外純化地用於下一階段中。
該粗產物可經由鹽酸鹽純化並分離之。隨著攪拌將37%鹽酸(354克，3.59莫耳)加入粗4－氯－N －甲基吡啶－2－羧醯胺(500克，2.93莫耳)之丙酮(2公斤)溶液中至反應混合物之溫度不超過40℃的程度。冷卻至近5℃之後，持續攪拌1小時。濾掉產物，以丙酮(580克)清洗之並在較低壓力下(50℃，80毫巴)乾燥之。依此方式可獲得521克(理論值之86%)之4－氯－N －甲基吡啶－2－羧醯胺鹽酸。
熔點166－168℃
1 H NMR(DMSO－d 6 ，500 MHz)：δ＝2.83(d,J ＝4.8Hz,3H,NCH3 )；3.88(br.s,HCl/H2 O)；7.77(dd,J ＝1.9,5.1Hz,1H,5－H)；8.03(d,J ＝1.6,1H,3－H)；8.63(d,J ＝5.2Hz,1H,6－H)；8.90(br.s,1H,NH)
MS[DCI,NH3 ]：m/e ＝188[M＋NH4 ]＋ ，171[M＋H]＋ (M＝游離鹼)。
階段3： 4－(4－胺基苯氧基)－N －甲基吡啶－2－羧醯胺
方法3a： 近93公斤粗4－氯－N －甲基吡啶－2－羧醯胺(由60公斤2－吡啶甲酸開始以上述反應步驟獲得)在反應容器中與二甲基甲醯胺(445公斤)摻混並在該溶液中依序加入對－胺基酚(50.5公斤，463莫耳)及第三丁醇鉀(273公斤，487莫耳之20%四氫呋喃溶液)。將容器內容物加熱至90℃並在此溫度下攪拌2小時。冷卻至15℃後，加入四氫呋喃(212公斤)並加入37%鹽酸(116.5公斤，1181莫耳)至反應混合物之溫度不超過30℃的程度。接著攪拌1小時後，濾掉沉澱產物並以四氫呋喃(每次以178公斤)清洗兩次。吹乾後，將產物溶於蒸餾水(570公斤)中並先在20℃下藉加入10%氫氧化鈉溶液(193公斤，483莫耳)確使pH為3.3至3.5。在此pH下，該溶液以標題化合物(0.5公斤)植晶並接著攪拌30分鐘。之後，在20℃下1小時內另外加入10%氫氧化鈉溶液(118公斤，296莫耳)以確使pH為6至7並另外攪拌混合物30分鐘。過濾懸浮液，以蒸餾水(350公斤)清洗固體並在近60℃及較低壓力下乾燥之。獲得92公斤(三階段之理論值的78%)之標題化合物。
方法3b： 近93公斤粗4－氯－N －甲基吡啶－2－羧醯胺(由60公斤2－吡啶甲酸開始以上述反應步驟獲得)在反應容器中依序與四氫呋喃(350公斤)、4－胺基酚(58.4公斤，535莫耳)、四－N －丁基硫酸氫銨(33.1公斤，97.5莫耳)、固態氫氧化鈉(29.1公斤，726莫耳)及45%氫氧化鈉溶液(65.3公斤，734莫耳)摻混。將混合物加熱至65℃並在此溫度下攪拌8小時。冷卻至20℃後，加入37%鹽酸(238公斤，2408莫耳)至反應混合物之溫度不超過25℃的程度。另外攪拌1小時後，濾掉沉澱產物並以四氫呋喃(300公斤)清洗之。將仍濕潤之產物溶於水(920公斤)中後，在20℃下藉加入22.5%氫氧化鈉溶液(70.7斤，398莫耳)將混合物之pH調整至3至3.5。該溶液以標題化合物(0.5公斤)植晶並持續加入22.5%氫氧化鈉溶液(50公斤，281莫耳)，直到pH達到6至7。另外攪拌懸浮液1小時，接著濾掉產物，以水(150公斤)清洗之並在較低壓力(50℃，最終真空<40毫巴)下乾燥之。依此方式，獲得88公斤(三階段之理論值的74%)淡棕色晶體之標題化合物。
熔點114－116℃
1 H NMR(DMSO－d 6 ，500 MHz)：δ＝2.78(d,J ＝4.7Hz,3H,NCH3 )；5.21(br.s,2H,NH2 )；6.64,6.86(AA’BB’四重態,J ＝8.6Hz,4H,芳族)；7.08(dd,J ＝2.4,5.4Hz,1H,5－H)；7.33(d,J ＝2.3Hz,1H,3－H)；8.46(d,J ＝5.5Hz,1H,6－H)；8.78(br.d,J ＝4.5Hz,1H,NH)
MS(EI)：m/e ＝273[M]＋ ，186[M－CONHCH3 ]＋ ，109。
HPLC：Inertsil ODS 3，5微米，ID 3釐米，長度25厘米(靜相)；流速：0.5毫升/分鐘；245毫微米；溶析液A：中性乙酸銨緩衝液，溶析液B：20毫升中性乙酸銨緩衝液、400毫升乙腈、400毫升甲醇；線性梯度12.5%B－>100%B(15分鐘)。
滯留時間：12.6分鐘；純度：>95%。
階段4： 4－{4－[({[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}－N －甲基吡啶－2－羧醯胺
將4－(4－胺基苯氧基)－N －甲基－2－吡啶羧醯胺(52.3公斤，215莫耳)懸浮於乙酸乙酯(146公斤)中並將懸浮液加熱至近40℃，然後加入溶於乙酸乙酯(58公斤)之4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯(50公斤，226莫耳)至溫度保持在60℃以下之程度。在1小時內冷卻至20℃後，另外攪拌混合物30分鐘並濾掉產物。以乙酸乙酯(30公斤)清洗後，在較低壓力(50℃，80毫巴)下乾燥產物。獲得93公斤(理論值之93%)無色至輕微棕色晶體之標題化合物。
熔點206－208℃
1 H NMR(DMSO－d 6 ，500 MHz)：δ＝2.79(d,J ＝4.4Hz,3H,NCH3 )；7.16(dd,J ＝2.5,5.6Hz,1H,5－H)；7.18(d,J ＝8.8Hz,2H,3’－H,5’－H)；7.38(d,J ＝2.4Hz,1H,3－H)；7.60－7.68(m,4H,2’－H,6’－H,5”－H,6”－H)；8.13(d,J ＝1.9Hz,1H,2”－H)；8.51(d,J ＝5.6Hz,1H,6－H)；8.81(d,J ＝4.5Hz,1H,NHCH3 )；9.05(br.s,1H,NHCO)；9.25(br.s,1H,NHCO)
MS(ESI,CH3 CN/H2 O)：m/e ＝465[M＋H]＋ 。
階段5： 4－{4－[({[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}－N －甲基吡啶－2－羧醯胺甲苯磺酸鹽
方法5a： 將4－{4－[({[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}－N －甲基吡啶－2－羧醯胺(47.5公斤，100莫耳)懸浮於乙醇(432公斤)中並加入對－甲苯磺酸單水合物(6.8公斤，36莫耳)。攪拌混合物15分鐘並在0.5小時內將懸浮液加熱至74℃。藉由過濾淨化混合物後，另外在40分鐘內加入已過濾乙醇(41公斤)溶液形式之對－甲苯磺酸單水合物(16.8公斤，88莫耳)。在74℃下以0.63公斤標題化合物植晶方式引發產物結晶。在120分鐘內冷卻至3℃後，另外攪拌混合物1小時並濾掉產物。以乙醇(每次88公斤)清洗固體2次並在較低壓力下乾燥之。獲得58公斤(理論值之91%)無色至輕微棕色晶體之標題化合物。
熔點223－231℃(分解下熔化)
1 H NMR(DMSO－d 6 ，500 MHz)：δ＝2.29(s,3H,CH3 )；2.79(d,J ＝4.8Hz,3H,NCH3 )；5.9(br.s,1H,SO3 H)；7.14(d,J ＝7.9Hz,2H,2'''－H,6'''－H)；7.17－7.22(m,d,J ＝8.8Hz,3H,5－H,3’－H,5’－H)；7.44(d,J ＝2.0Hz,1H,3－H)；7.48(d,J ＝8.0Hz,2H,3'''－H,5'''－H)；7.61(d,J ＝8.8Hz,2H,2’－H,6’－H)；7.63(m,1H,5”－H)；7.67(m,1H,6”－H)；8.14(d,J ＝2.2Hz,1H,2”－H)；8.53(d,J ＝5.6Hz,1H,6－H)；8.88(d,J ＝4.8Hz,1H,NHCH3 )；9.10(br.s,1H,NHCO)；9.30(br.s,1H,NHCO)。
MS(ESI,CH3 CN/H2 O)：m/e ＝465[M＋H]＋ 。
HPLC：Zorbax Eclipse XDB C－8，3.5微米，ID 2.1釐米，長度15厘米(靜相)；流速：0.6毫升/分鐘；235毫微米；溶析液A：酸性磷酸鹽緩衝液，溶析液B：乙醇/乙腈＝4/6(體積/體積)；線性梯度5%B－>43.5%B(22分鐘)，接著線性梯度43.5%B－>90%B(8分鐘)。
滯留時間：對－甲苯磺酸：(Rt 1.8分鐘)；標題化合物：(Rt 25.5分鐘)純度：>99%。
方法5b： 將4－{4－[({[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}－N －甲基吡啶－2－羧醯胺(50克，0.1076莫耳)懸浮於異丙醇(300克)中。接著加入對－甲苯磺酸單水合物(7.4克，0.039莫耳)及50克水。在1小時內將懸浮液加熱至74℃後，過濾之並在40分鐘內70℃下加入已過濾對－甲苯磺酸單水合物(17.13克，0.09莫耳)之異丙醇(50克)溶液。在74℃下以標題化合物植晶後，在90分鐘內將混合物冷卻至30℃並在1.5至3小時內較低壓力(70－100毫巴)下蒸掉異丙醇及水。蒸餾期間，加入異丙醇(400克)。之後，在20℃下攪拌混合物0.5小時。濾掉產物，以異丙醇(每次140克)清洗2次並在較低壓力下乾燥之。獲得61.9克(理論值之90%)無色至輕微棕色晶體之標題化合物。
方法5c： 將4－{4－[({[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}－N －甲基吡啶－2－羧醯胺(50克，0.1076莫耳)懸浮於乙酸乙酯(500克)及水(10克)中。在0.5小時內將混合物加熱至69℃，並加入已過濾對－甲苯磺酸單水合物(3.26克，0.017莫耳)溶於水(0.65克)與乙酸乙酯(7.2克)之混合物中之溶液。過濾後，加入已過濾對－甲苯磺酸單水合物(22克，0.11莫耳)溶於乙酸乙酯(48克)與水(4.34克)之混合物中之溶液。在2小時內，將混合物冷卻至23℃。濾掉產物，以乙酸乙酯(每次92.5克)清洗2次並在較低壓力下乾燥之。獲得65.5克(理論值之96%)無色至輕微棕色晶體之標題化合物。
方法5d：(階段4 ＋5作為一單階段方法)： 將4－(4－胺基苯氧基)－N －甲基－2－吡啶羧醯胺(26.2克，0.1077莫耳)懸浮於乙酸乙酯(320克)中並將懸浮液加熱至近40℃。過濾後，加入已過濾4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯(25克，0.113莫耳)之乙酸乙酯(32克)溶液至溫度保持在40℃以下之程度。在30分鐘內，將混合物加熱至71℃，並在加入10克水後，在40分鐘內計量加入已過濾對－甲苯磺酸單水合物(24.8克，0.13莫耳)溶於乙酸乙酯(20.4克)與水(6.7克)之混合物中之溶液。過濾後，在74℃下以標題化合物植晶並在2小時內冷卻至25℃，濾掉產物。以乙酸乙酯(92.5克)清洗2次後，在較低壓力(50℃，125毫巴)下乾燥產物。獲得65.8公斤(理論值之96.0%)無色至輕微棕色晶體之標題化合物。
方法5e：(階段4 ＋5作為一單階段方法)： 在25℃下，將4－(4－胺基苯氧基)－N －甲基－2－吡啶羧醯胺(10.4克，0.0427莫耳)溶於四氫呋喃(44.4克)中並加入溶於四氫呋喃(6.8克)之4－氯－3－三氟甲基苯基異氰酸酯(10克，0.0448莫耳)至溫度保持在25℃以下之程度。在0.5小時內，將混合物加熱至64℃，並在過濾後，加入已過濾對－甲苯磺酸單水合物(9.7克，0.05莫耳)溶於四氫呋喃(27克)之溶液。接著，過濾混合物，在64℃下以標題化合物植晶並在3小時內冷卻至0℃，濾掉產物。以四氫呋喃(18.5克)清洗2次後，在較低壓力(50℃，300毫巴)下乾燥產物。獲得22.2公斤(理論值之81.6%)無色至輕微棕色晶體之標題化合物。

Claims (12)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法， 其包括在第一步驟中藉先在20℃至60℃之溫度下裝入式(V)化合物 並以該反應溫度不超過70℃的方式與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯摻混而使式(V)化合物與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯於對異氰酸酯呈惰性之非氯化有機溶劑中反應以獲得式(II)化合物 並在第二步驟中極性溶劑中40℃至所用溶劑之回流溫度 之反應溫度下摻混該式(II)化合物與對-甲苯磺酸。
  2. 一種製備式(II)化合物之方法，其包括藉先在20℃至60℃之溫度下裝入式(V)化合物並以該反應溫度不超過70℃的方式與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯摻混而使式(V)化合物與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯於對異氰酸酯呈惰性之非氯化有機溶劑中反應以獲得式(II)化合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之方法，其中該式(V)化合物係藉式(IV)化合物 無添加碳酸鹽地與4-胺基酚反應所製得。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中在該式(V)化合物之製備中，該式(V)化合物之酸鹽先沉澱，分離之，再度溶解之，與鹼摻混，然後藉由結晶作用分離出式(V)化合物。
  5. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該式(IV)化合物係藉式(III)化合物 與甲基胺水溶液反應所製得。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該式(III)化合物係利用對亞硫醯氯呈惰性之溶劑，將亞硫醯氯加入2-吡啶甲酸中且無利用二甲基甲醯胺地製得。
  7. 一種製備式(I)化合物之方法，其藉由式(II)化合物與對-甲苯磺酸反應，其包括在極性溶劑中40℃至所用溶劑之回流溫度之反應溫度下進行反應並將水摻混入混合物中。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，溶劑/水比係4：1至60：1。
  9. 一種製備式(I)化合物之方法，其藉由以下步驟：a)式(IV)化合物無添加碳酸鹽地與4-胺基酚反應以獲得式(V)化合物，b)式(V)化合物與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物及c)根據申請專利範圍第7項之方法使式(II)化合物與對- 甲苯磺酸反應。
  10. 一種製備式(I)化合物之方法，其藉由以下步驟：a)溶於或懸浮於與水不互溶之有機溶劑中之式(III)化合物與甲基胺水溶液反應以獲得式(IV)化合物，b)式(IV)化合物與4-胺基酚反應以獲得式(V)化合物，c)式(V)化合物與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物及d)式(II)化合物與對-甲苯磺酸反應。
  11. 一種製備式(I)化合物之方法，其藉由以下步驟：a)在對亞硫醯氯呈惰性之溶劑，無利用二甲基甲醯胺地將亞硫醯氯加入2-吡啶甲酸中並反應以獲得式(III)化合物，b)式(III)化合物與甲基胺反應以獲得式(IV)化合物，c)式(IV)化合物與4-胺基酚反應以獲得式(V)化合物，d)式(V)化合物與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯反應以獲得式(II)化合物及e)式(II)化合物與對-甲苯磺酸反應。
  12. 如申請專利範圍第1及7至11項中任一項之方法，其中使用對-甲苯磺酸單水合物。
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