TW202202501A - 結晶ret抑制劑 - Google Patents

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拉杰尼 米格蘭尼 巴德瓦杰
馬克 史帝芬 克爾
道格拉斯 帕頓 謝爾
傑瑞米 邁爾斯 梅里特
喬 戈登 賽爾伯
謝克爾 克里希納 維斯瓦納特
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美商絡速藥業公司
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Abstract

本發明提供一種適用於治療及預防可用RET激酶抑制劑治療之疾病(包括RET相關疾病及病症)的塞爾帕替尼(selpercatinib)之結晶形式，及製備此結晶形式之方法。

Description

結晶RET抑制劑
塞爾帕替尼(Selpercatinib) (LOXO-292或RETEVMOTM )為美國批准用於治療患有轉移性RET融合陽性NSCLC、RET突變甲狀腺髓樣癌及RET融合陽性甲狀腺癌之患者中的RET抑制劑。塞爾帕替尼或6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈具有以下化學結構：
Figure 02_image001
(式I)。
儘管美國專利第10,584,124號描述塞爾帕替尼之若干晶形，包括稱作「形式A」之結晶形式，但本文揭示一種新的熱力學上更穩定的晶形，及製備此晶形之方法。此新晶形可併入至調配物(諸如錠劑、膠囊及懸浮液)中，其將有益於患者。
本發明係關於一種塞爾帕替尼之新結晶形式，及製備此熱力學上穩定的多晶型物之方法，該多晶型物通篇稱為「形式B」。在一般意義上，本發明提供用於其製備、分離及表徵之方法。
如下文更詳細地描述，式I化合物(塞爾帕替尼)可以多晶形式(形式A及形式B)提供，且出人意料地，某些製程及方法有效地以其大部分熱力學上穩定的多晶型物形式B提供塞爾帕替尼。如下文所描述且藉由說明性工作實例證實，用於產生及製備呈特定多晶形式之塞爾帕替尼之製程及方法可包含在有效產生或轉化其他多晶型物(亦即，形式A)之結晶條件下，將以一或多種多晶形式提供之式I化合物轉化(亦即，反應、接觸及/或處理)為形式B。在其他態樣中，用於產生塞爾帕替尼形式B之製程及方法可包含一種合成途徑，其包含在有效產生塞爾帕替尼形式B之條件下使一或多種中間物或前驅體化合物反應(亦即，直接合成途徑)。
形式B之特徵在於以下中之至少一者：(a)包含在21.1°處之峰及在17.1°、17.7°及19.8° ± 0.2° 2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射(XRPD)圖，如使用1.5418 Å之x射線波長所量測，或(b)包含參考在以下各處之金剛烷(δ = 29.5 ppm)之高場共振之峰的13 C固態NMR光譜：28.0、48.0、80.4、106.8、130.2及134.9 ppm (分別± 0.2 ppm)。
亦提供使用形式B及其醫藥組合物治療癌症，諸如具有異常RET表現之癌症(例如，RET相關癌症，如甲狀腺髓樣癌或RET融合肺癌)的方法。方法包括向有需要之患者投與治療有效量之形式B。
本文亦提供用於療法中之形式B。本文進一步提供用於治療癌症，特定言之用於治療具有異常RET表現之癌症(例如，RET相關癌症，如甲狀腺髓樣癌或RET融合肺癌)的形式B。
亦提供形式B之用途，其用於製造用於治療癌症，特定言之用於治療具有異常RET表現之癌症(例如，RET相關癌症，如甲狀腺髓樣癌或RET融合肺癌)的藥劑。
亦揭示將塞爾帕替尼形式A轉化為塞爾帕替尼形式B之方法。
本文亦詳述一種用於將塞爾帕替尼形式A轉化為塞爾帕替尼形式B之方法，該方法包含：將塞爾帕替尼形式A與C1 -C5 醇合併以產生漿料及自該漿料分離塞爾帕替尼形式B。
亦描述一種用於將塞爾帕替尼形式A轉化為塞爾帕替尼形式B之方法，該方法包含： a. 將該塞爾帕替尼形式A溶解於包含DMSO之溶劑中以形成溶液； b. 將水添加至該溶液中且藉此形成漿料； c. 分離該塞爾帕替尼形式B。
進一步描述一種用於將塞爾帕替尼形式A轉化為形式b之方法，該方法包含：將塞爾帕替尼形式A與甲醇合併以形成漿料，及攪拌漿料直至＞99 wt%之形式A轉化為形式B。
本文所描述之另一方法為一種用於將塞爾帕替尼形式A轉化為形式B之方法，其中在約60-80℃下將該塞爾帕替尼形式A溶解於DMSO中以形成濃度為每公克形式A約10-15 mL/g之DMSO的溶液；將該溶液冷卻至約40-60℃，添加水；視情況用形式B晶種接種所得混合物；攪拌該混合物；添加更多的水；將該混合物加熱至約60-80℃；冷卻該混合物及分離該形式B。
亦描述一種用於製備式I之呈多晶型物形式B之塞爾帕替尼：
Figure 02_image003
(式I) 或其醫藥學上可接受之鹽的方法， 其中該方法包含使以下結構之化合物：
Figure 02_image005
或其鹽，在酸及還原劑之存在下在溶劑中與含有6-甲氧基菸鹼醛反應以製備塞爾帕替尼形式B或其醫藥學上可接受之鹽。
本文描述一種為4-[6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基矽氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之化合物，其具有結構[3]
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽。
本文描述塞爾帕替尼形式B。塞爾帕替尼之此結晶形式可用於治療與異常RET活性相關之病症，例如IBS或癌症，尤其源於過度活化RET信號傳導之癌症(亦即，RET相關癌症)。更特定言之，塞爾帕替尼之此結晶形式可用於治療RET相關癌症，諸如肺癌(例如，小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如，乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化型甲狀腺癌)、甲狀腺腺瘤、內分泌腺體贅瘤、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌、2A或2B型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌(breast cancer)、乳癌(mammary cancer)、乳癌(mammary carcinoma)、乳腺贅瘤、大腸直腸癌(例如，轉移性大腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、發炎肌纖維母細胞瘤或子宮頸癌。
形式B之特徵在於具有包含在21.1°處之峰及在17.1°、17.7°及19.8° ± 0.2° 2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射(XRPD)圖，如使用1.5418 Å之x射線波長所量測。形式B亦展現包含參考在28.0、48.0、80.4、106.8、130.2及134.9 ppm (分別± 0.2 ppm)處之金剛烷(δ = 29.5 ppm)之高場共振之峰的13 C固態NMR光譜。
形式B之特徵可進一步在於具有包含在21.1°處之峰及在7.5°、12.0°、13.2°、17.1°、17.7°及19.8° ± 0.2° 2θ處出現之一或多個峰的x射線粉末繞射(XRPD)圖，如使用1.5418 Å之x射線波長所量測。
另外，形式B之特徵可在於具有包含在21.1°處之峰及在7.5°、10.9°、12.0°、13.2°、17.1°、17.7°、18.2°、19.8°、21.1°及24.5° ± 0.2° 2θ處出現之一或多個峰的x射線粉末繞射(XRPD)圖，如使用1.5418 Å之x射線波長所量測。
形式B之特徵可進一步在於包含參考在以下各處的金剛烷(δ = 29.5 ppm)之高場共振之峰的13 C固態NMR光譜：26.4、28.0、42.0、43.9、48.0、56.3、69.5、80.4、102.3、106.8、115.2、120.8、130.2、134.9、140.6、149.5、152.5及163.5 ppm (分別± 0.2 ppm)。
此外，形式B之特徵可在於包含參考在以下各處的金剛烷(δ = 29.5 ppm)之高場共振之一或多個峰的13C固態NMR光譜：26.4、27.4、28.0、42.0、43.4、43.9、48.0、53.9、56.3、58.3、69.5、77.9、80.4、102.3、106.8、113.6、115.2、118.2、120.8、125.2、130.2、134.9、136.9、140.6、148.4、149.5、151.2、152.5、158.2、163.5 ppm (分別+ 0.2 ppm)。
本文亦描述一種包含形式B之醫藥組合物，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
與其他晶形之塞爾帕替尼相比，含有形式B之醫藥組合物包括至少5重量%、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%或100重量%之形式B。較佳地，本文所描述之醫藥組合物包含至少80%之形式B及小於20%之塞爾帕替尼的其他晶形。更佳地，醫藥組合物包含至少90%之形式B及小於10%之塞爾帕替尼的其他晶形。甚至更佳地，醫藥組合物包含至少95%形式B及小於5%之塞爾帕替尼之其他晶形。仍更佳地，醫藥組合物包含至少97%形式B及小於3%之塞爾帕替尼的其他晶形。更佳地，醫藥組合物分別包含至少98%或99%形式B及小於2%或1%之塞爾帕替尼的其他晶形。
形式B可用於一種治療癌症之方法中，該方法包含向有需要之患者投與有效量的形式B。可使用本文所描述之方法治療之癌症的類型包括血液癌或實體腫瘤癌症。可使用形式B治療之癌症類型之實例包括肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化型甲狀腺癌、2A或2B型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、大腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病及子宮頸癌。特定言之，癌症之類型可為肺癌或甲狀腺癌。更特定言之，癌症可為非小細胞肺癌或甲狀腺髓樣癌。
本文亦描述用於療法中之形式B。
形式B可用於製造用於治療RET相關疾病或病症(諸如IBS或癌症)之藥劑。上文描述可使用此類藥劑治療之癌症。形式B在製造藥劑中之用途亦可包括以下步驟：使用來自患者之生物樣本進行活體外分析，判定RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調之存在，及若存在RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調，則向患者投與治療有效量之形式B。在此等用途中，生物樣本可為腫瘤樣本且腫瘤樣本可使用熟習此項技術者已知之方法(諸如基因體/DNA定序)來分析。另外，在此等用途中，樣本可在第一次投與形式B之前自患者獲得。在如本文所描述之形式B的此等用途中，在療法中可基於藉由具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的至少一種失調而選擇用於治療之患者。此外，在此等用途中，可以約1 mg/kg至200 mg/kg (有效劑量子範圍在上文提及)之劑量向患者投與形式B。
本文中，患者為已確定RET融合或RET突變之患者。因此，術語「確定RET融合或RET突變」意謂確定是否存在RET融合或RET突變。用於確定RET融合或RET突變是否存在之方法為一般熟習此項技術者已知，例如參見Wang, Yucong等人,Medicine 2019; 98(3) : e14120。
如上文所使用且貫穿本發明之描述，除非另外指示，否則以下術語應理解為具有如下含義：
「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」為此項技術中通常所接受之用於向哺乳動物(例如，人類)遞送生物活性劑之介質。
術語「治療(treatment/treat/treating)」及類似者意謂包括減緩、停止或逆轉病症之進展。此等術語亦包括減輕、改善、緩解、消除或減少病症或病況之一或多種症狀(即使病症或病況未實際上消除且即使病症或病況之進展本身未減緩、停止或逆轉)。
「有效量」意謂藉由治療臨床醫師將引發患者之生物或醫學反應或對患者之所需治療作用的塞爾帕替尼之結晶形式之量。在一個實例中，塞爾帕替尼之結晶形式抑制活體外或離體RET酶分析中之天然RET信號傳導。在另一實例中，塞爾帕替尼之結晶形式抑制來自用不同劑量之化合物治療之動物的小鼠全血中之天然RET信號傳導。
如本文所使用，術語「患者」係指人類。
有效量可由主治診斷醫師(如熟習此項技術者)藉由使用已知技術且藉由觀察在類似情況下所獲得之結果而容易地確定。在確定患者之有效量時，主治診斷醫師考慮多個因素，包括(但不限於)：患者之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；涉及程度或疾病或病症之嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投藥模式；所投與之製劑的生物可用性特徵；所選擇之給藥方案；伴隨藥療之使用；及其他相關情況。
形式B較佳地調配為藉由使得化合物可生物利用之任何途徑投與之醫藥組合物，包括經口、靜脈內及經皮途徑。最佳地，此類組合物用於經口投藥。此類醫藥組合物及製備其之方法在此項技術中所熟知。(參見例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy編, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006))。
如本文所使用，「顆粒組合物」係指呈顆粒形式之組合物，其在醫藥製造過程中為醫藥組合物之前驅體組合物。
如本文所使用，「製造容器」係指在醫藥製造中，而非在藥物化學實驗室中所採用之容器。製造容器之實例包括(但不限於)料斗收集器、床、乾燥器床、粒化機床、乾燥器盤、粒化機桶及混合碗。
在一些實施例中，由形式A材料製備形式B材料。在一實施例中，將形式A轉化為形式B之方法包含：將塞爾帕替尼形式A與C1 -C5 醇合併以產生漿料且自漿料分離塞爾帕替尼形式B。在一些實施例中，在約10至80℃、約10至30℃、約15至25℃或約20℃之溫度下進行該方法。
在一些實施例中，C1 -C5 醇包含甲醇。較佳之C1 -C5 醇包含甲醇，且在一些實施例中，甲醇為至少約90 wt%、或92 wt%、或94 wt%、或96 wt%、或98 wt%、或99 wt%甲醇。
在其他實施例中，方法包含：將塞爾帕替尼形式A與水合併以產生漿料且自漿料分離塞爾帕替尼形式B。在一些實施例中，在約10至80℃、約10至30℃、約15至25℃或約20℃之溫度下進行該方法。
在一些實施例中，方法包含將漿料攪拌、混合或攪動持續範圍介於至少約5分鐘(例如，至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55或至少60分鐘)之時段。在一些實施例中，時段可為約8至12小時。在一些其他實施例中，時段為至少10分鐘。
在一些實施例中，方法可進一步包含分離由該方法所產生之塞爾帕替尼形式B。在一些實施例中，分離可包含真空過濾。在一些實施例中，分離可包含離心分離。
在一些其他實施例中，方法可進一步包含乾燥所產生之塞爾帕替尼形式B。乾燥可使用真空及/或熱方式實現。
在其他實施例中，方法包含將塞爾帕替尼形式A溶解於包含DMSO之溶劑中以形成溶液；以一定量將水添加至溶液中以形成漿料；及分離漿料中所產生之塞爾帕替尼形式B。
在一些實施例中，方法包含將約1公克之塞爾帕替尼形式A添加至約10至15 mL/g之DMSO中。在一些其他實施例中，方法包含在約12至13 mL/g之DMSO中添加約1當量之塞爾帕替尼形式，且因此，溶解於DMSO中之形式A的濃度為約12至13 mL/g或1 g形式A於約12-13 mL之DMSO中。
在方法之一些實施例中，形成包含DMSO及塞爾帕替尼形式A之溶液包含將塞爾帕替尼形式A及包含DMSO之溶劑加熱至約50℃至約70℃。在一些其他實施例中，方法包含將溶液冷卻至低於約70℃且高於約20℃之溫度。在又其他實施例中，方法包含將溶液冷卻至約50℃之溫度。
在方法之一些實施例中，添加水包含將約0.1至約1 mL/g之水添加至每公克形式A之溶液中。在一些其他實施例中，添加水包含將每公克形式A約0.3 mL/g之水添加至溶液中。
在方法之一些實施例中，添加水可進一步包含將約1至約15 wt%之形式B晶種添加至漿料中。在一些其他實施例中，可將約1至約10 wt%之形式B晶種添加至漿料中。在又其他實施例中，可將約5 wt%之形式B晶種添加至漿料中。
在方法之一些實施例中，在添加水之後，將漿料攪拌約6至約72小時。在一些實施例中，將漿料攪拌至少12小時。
在一些實施例中，方法可進一步包含將水第二次添加至藉由第一次添加水所形成之漿料中。在一些實施例中，可以約0.5至約3 mL/g之形式A的量將第二次添加的水添加至漿料中，添加至漿料中。
在方法之一些實施例中，其中將藉由添加水所形成之漿料冷卻至約20至30℃。
在一些實施例中，分離塞爾帕替尼形式B包含過濾。在一些實施例中，可用包含甲醇、ACN、MTBE或水之溶劑洗滌經分離之塞爾帕替尼形式B。在一些其他實施例中，用包含甲醇之溶劑洗滌經分離之塞爾帕替尼形式B。在又其他實施例中，用甲醇洗滌經分離之塞爾帕替尼形式B直至經分離之塞爾帕替尼形式B含有小於0.5 wt% DMSO。
在以上態樣及實施例中之一些中，本發明提供一種用於將塞爾帕替尼形式A轉化為形式B之方法，其包含：將塞爾帕替尼形式A與甲醇合併以形成漿料，及攪拌漿料直至＞99 wt%之形式A轉化為形式B。在方法之一些實施例中，將漿料攪拌約18至24小時。在又其他實施例中，甲醇中之塞爾帕替尼形式A之濃度為約8 mL/g。
在以上態樣及實施例中之一些中，本發明提供一種用於將塞爾帕替尼形式A轉化為形式B之方法，其中在約60至80℃下將塞爾帕替尼形式A溶解於DMSO中以形成濃度為每公克形式A約10至15 mL/g之DMSO的溶液；將溶液冷卻至約40至60℃，添加第一量之水；視情況用形式B晶種接種所得混合物；攪拌混合物；添加第二量之水；將混合物加熱至約60至80℃；冷卻混合物及分離形式B。在方法之一些實施例中，將5 wt%之形式B晶種添加至混合物中。在又其他實施例中，第一次添加的水為約0.1 mL/g之形式A至約0.5 mL/g之形式A。在另外其他實施例中，第二次添加的水為約1.0至1.5 mL/g之形式A。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備式I之呈多晶型物形式B之塞爾帕替尼：
Figure 02_image009
(式I) 或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中方法包含使以下結構之化合物：
Figure 02_image011
或其鹽，在酸及還原劑之存在下在溶劑中與含有6-甲氧基菸鹼醛反應以製備塞爾帕替尼形式B或其醫藥學上可接受之鹽。雖然可使用化學計算量之酸，但非化學計算量亦可接受。在結構[3]中，氧在其上具有TMS基團。雖然未明確展示，但應理解可使用其他醇保護基。除TMS以外，可使用其他矽基，如本文所描述。
在此態樣之一些實施例中，方法進一步包含製備結構[3]之化合物或其鹽，其包含使以下結構之化合物
Figure 02_image013
或其鹽，其中R1 為胺保護基，與去保護劑反應以形成結構[3]之化合物或其鹽。
在一些實施例中，去保護劑係選自由以下組成之群：三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙醯氯、三氯化鋁及三氟化硼。在一些其他實施例中，去保護劑係選自由以下組成之群：硫酸、對甲苯磺酸及乙醯氯。
在一些實施例中，還原劑係選自由以下組成之群：鹼金屬硼氫化物、肼化合物、檸檬酸、檸檬酸鹽、丁二酸、丁二酸鹽、抗壞血酸及抗壞血酸鹽。在一些其他實施例中，還原劑係選自由以下組成之群：三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)、硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。
在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯基、苯甲氧羰基、對甲氧基苯甲基羰基、三級丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽基、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。在一些其他實施例中，R1 為三級丁氧基羰基(Boc)。
在一些實施例中，酸係選自由以下組成之群：特戊酸及乙酸。在一些其他實施例中，酸為特戊酸。在另一實施例中，使用催化量之特戊酸。
在一些實施例中，化合物[3]之反應係在非質子性溶劑中進行。質子溶劑之實例包括醚，諸如苯甲醚。
在另一態樣中，本發明提供一種結構[3]之化合物4-[6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基矽氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種根據本文所描述之態樣及實施例製備結構[3]之化合物的方法。
在以上態樣中之任一者之一些實施例中，方法包含製備呈游離胺形式之塞爾帕替尼形式B。
塞爾帕替尼形式A (形式A)可含有其熱力學上更穩定的多晶型物塞爾帕替尼形式B (形式B)中之一些。儘管兩種多晶形式皆為結晶、高熔點、無水、穩定的且在典型儲存或製備條件下不相互轉化，但多晶型物具有不同特性及特徵，其使形式A區別於形式B。由於形式B在熱力學上更穩定，因此需要理解如何將形式A轉化為形式B。
定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的含義。除非另外規定，否則如本文所使用之以下術語具有下文歸屬於該等術語之含義。
如本文所使用，術語「多晶型物」係指由於分子在晶格中之次序而具有不同物理特性的相同化合物之晶體。單一化合物(亦即，式I化合物)之不同多晶型物彼此具有一或多種不同的化學、物理、力學、電學、熱力學及/或生物特性。由多晶型物所展現之物理特性的差異可影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在組合物及產物製造中具有重要作用)、溶解速率(決定生物可利用性之重要因素)、溶解度、熔點、化學穩定性、物理穩定性、粉末流動性、吸水性、緊密度及顆粒形態學。穩定性差異可起因於化學反應性之變化(例如，差異氧化，使得劑型在包含一種多晶型物時比包含另一種多晶型物時變色更快)或力學變化(例如，隨著動力學上有利的多晶型物轉化為熱力學上更穩定的多晶型物，晶體在儲存時發生變化)或兩者(例如，一種多晶型物之吸濕性比另一種更強)。由於溶解度/溶解差異，因此一些轉變影響效力及/或毒性。另外，晶體之物理特性在加工中可為重要的；例如，一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能難以過濾且洗去雜質(亦即，顆粒形狀及大小分佈在一種多晶型物相對於另一者之間可為不同的)。如本文所使用，「多晶型物」不包括化合物之非晶形式。在一些特定實施例中，式I化合物之多晶型物(亦即，塞爾帕替尼形式A及塞爾帕替尼形式B)包含如本文所描述之特徵。
如本文所使用，「非晶形」係指化合物之非結晶形式，其可為化合物之固態形式或化合物之溶解形式。舉例而言，「非晶形」係指無分子或外表面平面有規律地重複排列之化合物(例如，化合物之固體形式)。
如本文所使用，術語「無水」係指不含有化學計算量之與晶格相關之水的式(I)化合物之晶形。通常，無水形式A及無水形式B具有1重量%或更低之水。舉例而言，0.5重量%或更低、0.25重量%或更低或0.1重量%或更低之水。
如本文所使用，術語「溶劑合物」係指式(I)化合物之結晶形式，其中晶格包括一或多種溶劑。
術語「水合物」或「水合多晶形式」係指式(I)化合物之結晶形式，諸如化合物之多晶形式，其中晶格包括水。除非另外規定，否則如本文所使用，術語「水合物」係指「化學計量水合物」。化學計量水合物含有作為晶格之整體部分的水分子。相比之下，非化學計量水合物包含水，但水含量的變化不引起晶體結構之顯著變化。在非化學計量水合物之乾燥期間，可在不顯著干擾晶體網路之情況下移除相當大部分的水，且晶體隨後可復水以得到初始非化學計量水合結晶形式。不同於化學計量水合物，非化學計量水合物之脫水及復水不伴隨相變，且因此非化學計量水合物之所有水合狀態代表相同晶形。
當參考組合物(包括式(I)化合物之多晶型物)使用時，「純度」係指在所參考之組合物中，一種特定多晶形式相對於式(I)化合物之另一多晶形式或非晶形式的百分比。舉例而言，包含純度為90%之多晶形式1的組合物將包含90重量份之形式1及10重量份之式(I)化合物的另一多晶型物及/或非晶形式。
如本文所使用，若化合物或組合物不含有大量此類其他組分，則化合物或組合物「實質上不含」一或多種其他組分。舉例而言，組合物可含有小於5重量%、4重量%、3重量%、2重量%或1重量%之其他組分。此類組分可包括起始材料、殘餘溶劑，或可因製備及/或分離本文所提供之化合物及組合物而產生的任何其他雜質。在一些實施例中，本文所提供之多晶形式實質上不含其他多晶形式。在一些實施例中，若特定多晶型物佔所存在的式(I)化合物之至少約95重量%，則式(I)化合物之特定多晶型物「實質上不含」其他多晶型物。在一些實施例中，若特定多晶型物佔所存在的式(I)化合物之至少約97重量%、約98重量%、約99重量%或約99.5重量%，則式(I)化合物之特定多晶型物「實質上不含」其他多晶型物。在某些實施例中，若水之量佔多晶型物之不超過約2重量%、約1重量%或約0.5重量%，則式(I)化合物之特定多晶型物「實質上不含」水。
如本文所使用，當參考式(I)化合物之多晶形式使用時，「實質上純」意謂按化合物之重量計，純度大於化合物之90% (包括大於90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%，且亦包括等於約100%)的化合物之多晶形式之樣品。剩餘材料包含化合物之其他形式，及/或其製備所產生的反應雜質及/或加工雜質。舉例而言，式(I)化合物之多晶形式可視為實質上純的原因在於其純度大於式(I)化合物之多晶形式的90%，如藉由此項技術中在此時已知且公認之方式所量測，其中剩餘小於10%的材料包含式(I)化合物之其他形式及/或反應雜質及/或加工雜質。反應雜質及/或加工雜質之存在可藉由此項技術中已知之分析技術來確定，諸如(例如)層析法、核磁共振光譜法、質譜法或紅外光譜法。
為了提供更簡潔之描述，本文中之一些定量表述係以約量X至約量Y的範圍敍述。應理解，當敍述範圍時，該範圍不限於所述上限及下限，而係包括約量X至約量Y之全範圍，或其中之任何範圍。
「室溫」或「RT」係指典型實驗室之環境溫度，其通常為約25℃。
如本文所使用，術語「賦形劑」係指將組合物調配成所需形式而所需要之任何物質。舉例而言，適合之賦形劑包括(但不限於)稀釋劑或填充劑、黏合劑或成粒劑或黏著劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏劑、滑動劑、分散劑或濕潤劑、溶解阻滯劑或增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、顏料、調味劑及甜味劑。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括在生物學上或在其他方面無不良作用的任何及所有溶劑、共溶劑、錯合劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及類似者。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質中之用途在此項技術中眾所周知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療性調配物中。補充活性成分亦可併入至調配物中。另外，可包括各種賦形劑，諸如此項技術中常用之賦形劑。此等及其他此類化合物描述於文獻中，例如描述於Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J.中。關於將各種組分納入醫藥組合物中之考量描述於例如Gilman等人(編) (2010)；Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第12版, The McGraw-Hill Companies。
如本文所使用，除非上下文另外清楚地規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。
如本文所使用，範圍及量可表示為「約」特定值或範圍。約亦包括準確量。因此，「約5公克」意謂「約5公克」及亦「5公克」。亦應理解，本文所表示之範圍包括範圍內之整數及其分數。舉例而言，5公克與20公克之間的範圍包括整數值，諸如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20公克，及範圍內之分數，包括(但不限於) 5.25、6.5、8.75及11.95公克。DSC、TGA、TG或DTA值(以攝氏度報導)之前的術語「約」具有+/-5℃之可允許變化。
如本文所使用，「視情況選用之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形發生或不發生且該描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況包括催化劑」之反應混合物意謂反應混合物含有催化劑或其不含有催化劑。
如本文所使用，「強鹼」係指能夠在酸-鹼反應中使弱酸去質子化之鹼性化合物。強鹼之實例包括(但不限於)氫氧化物、醇鹽及氨。強鹼之常見實例為鹼金屬及鹼土金屬之氫氧化物，例如NaOH。某些強鹼甚至能夠在不存在水下之情況下使極弱酸性C--H基團去質子化。強鹼包括(但不限於)氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋰及氫氧化銣。在一些實施例中，NaOH用作強鹼。在一些實施例中，氫氧化鉀用作強鹼。
如本文所使用，術語「弱鹼」係指在水性溶液中僅部分電離之無機鹼及有機鹼。弱鹼之pKa通常在約6與約11之間。大量此類弱鹼為已知的且由Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, 第1卷, 第3版, G. D. Fassman, CRC Press, 1976, 第305-347頁中所列舉之彼等例示。弱鹼可溶於水或不可溶於水。適合之弱鹼包括(但不限於)鹼金屬碳酸鹽及碳酸氫鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及碳酸氫鈉；氨；一級胺，諸如甲胺；二級胺；及三級胺，諸如三烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺及三丁胺、苯甲基二乙胺、吡啶、喹啉、N-甲基𠰌啉、苯胺及類似者。
如本文所使用，「非親核鹼」係指將不充當親核試劑之鹼，亦即，不會將電子對給予至親電試劑以形成與反應有關之化學鍵的鹼。通常，非親核鹼為龐大且空間位阻的，使得質子可連接至鹼性中心，但防止烷基化及錯合。非親核鹼之實例包括(但不限於)胺及氮雜環，諸如三乙胺及吡啶、脒、鋰化合物及磷氮烯。非親核鹼之其他實例包括氫化鈉及氫化鉀。
如本文所使用，術語「胺保護基」意謂有機合成之技術中已知用於保護胺基之任何基團。此類胺保護基包括Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York (1981)及「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, 第3卷」, Academic Press, New York (1981)中所列舉之彼等胺保護基。可使用此項技術中已知之任何胺保護基。胺保護基之實例包括(但不限於)以下：(1)醯基型，諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯型，諸如苯甲氧羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧羰基、1-(對聯苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族胺基甲酸酯型，諸如三級丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙氧基羰基；(4)環狀胺基甲酸烷酯型，諸如環戊基氧基羰基及金剛烷氧羰基；(5)烷基型，諸如三苯甲基及苯甲基；(6)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；(7)含硫醇型，諸如苯硫基羰基及二硫雜丁二醯基；及(8)烷基型，諸如三苯甲基、甲基及苯甲基；及經取代之烷基型，諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及三級丁基；及三烷基矽烷型，諸如三甲基矽烷。
如本文所使用，術語「去保護劑」係指適用於移除保護基之試劑或試劑系統(一或多種試劑及溶劑)。去保護劑可為酸、鹼或還原劑。舉例而言，移除苯甲基(Bn)基團可藉由還原(氫解)實現，而移除胺基甲酸酯(例如，Boc基團)可藉由使用酸(例如，HCl、TFA、H2 SO4 等)實現，且同時移除矽基可藉由使用弱酸或鹵化物(例如，氟化物，諸如由氟化四正丁基銨(TBAF)提供)，視情況藉由適度加熱來實現。
如本文所使用，片語「還原劑」一般係指能夠還原另一物種同時自身經氧化之任何物種。如本文所使用，片語「氧化劑(oxidizing agent/oxidant)」一般係指能夠氧化另一物種同時自身經還原之任何物種。
如本文所使用，術語「三氟甲磺酸化試劑」係指適用於其中三氟甲磺酸酯基連接至羥基以形成三氟甲磺酸酯之反應的化合物。三氟甲磺酸化劑為三氟乙醯基之來源。三氟甲磺酸化試劑包括(但不限於)三氟甲磺酸三烷基矽酯、三氟甲磺酸三烷基錫烷酯、三氟甲磺酸酐(triflic anhydride) (三氟甲磺酸酐(trifluoromethanesulfonic anhydride))、N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺) (PhNTf2 )、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟醯胺及N-(2-吡啶基)三氟醯胺。
如本文所使用，「丙烯腈衍生物」為衍生自具有式CH2 CHCN之丙烯腈之化合物，其中氫原子中之一或多者已經另一原子或基團置換。丙烯腈衍生物之實例為2-氯丙烯腈，其中丙烯腈之氫原子中之一者已經氯原子置換。
如本文所使用，術語「稀釋」在相對於酸溶液使用時係指酸濃度小於約0.1 N之溶液。
術語「氫」及「H」在本文中可互換地使用。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所使用，術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈、含有指定碳原子數之烴鏈。舉例而言，C1-6 指示基團可具有1至6個(包括端點)碳原子於其中。實例包括甲基、乙基、異丙基、三級丁基及正己基。
如本文所使用，術語「烷基胺」係指含有一或多個烷基之胺。烷基胺可為一級胺、二級胺或三級胺。舉例而言，二級烷基胺為含有兩個烷基之胺。實例包括二異丙基乙胺。
鹽可以熟習此項技術者熟悉之任何方式由化合物形成。因此，復述「以形成化合物或其鹽」包括其中形成化合物且隨後以熟習此項技術者熟悉之方式由化合物形成鹽的實施例。
應瞭解，為清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中的本發明之各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。
本發明尤其涵蓋屬於本文所描述之態樣之實施例的所有組合，正如同各種及每種組合個別地明確敍述一樣，就此而言，此類組合涵蓋可能的態樣。另外，本發明尤其亦涵蓋本文所描述之態樣內所含有的實施例之所有子組合以及本文所描述之所有其他態樣內所含有的實施例之所有子組合，正如同所有實施例之各種及每種子組合在本文中明確地敍述一樣。結晶方法 .
本文揭示將塞爾帕替尼形式A轉化為塞爾帕替尼形式B之方法。雖然可使用多種不同方法將塞爾帕替尼形式A轉化成形式B，但本文揭示將塞爾帕替尼形式A轉化為塞爾帕替尼形式B的基於結晶之方法。
用於將形式A轉化為形式B之適合的方法包括冷卻結晶、蒸發結晶、蒸氣擴散、使用一或多種反溶劑(包括逆向添加反溶劑)之結晶及漿料結晶。本文論述此等方法。
在一個態樣中，本文揭示一種將塞爾帕替尼形式A轉化為塞爾帕替尼形式B之方法。
在另一態樣中，本文揭示一種將塞爾帕替尼形式A轉化為塞爾帕替尼形式B之方法，該方法包含：將塞爾帕替尼形式A與C1 -C5 醇合併以產生漿料且自漿料分離塞爾帕替尼形式B。
在又一態樣中，本文揭示一種用於將塞爾帕替尼形式A轉化為塞爾帕替尼形式B之方法，該方法包含： a. 將塞爾帕替尼形式A溶解於包含DMSO之溶劑中以形成溶液； b. 將水添加至溶液中且藉此形成漿料； c. 分離塞爾帕替尼形式B。
在另一態樣中，本文揭示一種用於將塞爾帕替尼形式A轉化為形式B之方法，該方法包含：將塞爾帕替尼形式A與甲醇合併以形成漿料，及攪拌漿料直至＞99 wt%之形式A轉化為形式B。
形式A在4.9、9.7及15.5° 2θ處具有獨特XRPD峰，而形式B在7.5、10.9及12.0° 2θ處具有獨特XRPD峰。其他峰之2θ值及/或峰強度在兩種形式之間亦不同，如在下表1中可見。為清楚起見，除非另外明確鑑別，否則本文所揭示之所有XRPD峰為± 0.2° 2θ。表 1. X 射線 粉末繞射峰分析，形式 A 及形式 B
形式A    形式B
峰位置 相對強度    峰位置 相對強度
4.9 100.0%    7.5 18.2%
8.1 6.2%    9.2 3.8%
9.7 41.6%    10.9 4.6%
12.7 2.2%    12.0 20.3%
13.8 1.4%    13.2 21.9%
14.8 16.0%    14.3 2.7%
15.5 15.5%    15.0 1.3%
16.5 18.0%    16.2 5.3%
16.8 16.5%    17.1 44.4%
18.0 23.9%    17.7 19.4%
18.5 17.2%    18.1 6.5%
18.8 24.3%    18.6 1.8%
20.2 4.0%    19.6 13.5%
21.0 5.7%    19.8 18.8%
21.9 6.4%    20.1 6.4%
22.6 8.1%    21.1 100.0%
23.6 9.1%    22.5 7.6%
25.1 7.7%    24.3 3.1%
25.5 14.4%    24.6 5.8%
26.0 8.9%    25.0 6.1%
26.4 6.3%    26.5 2.0%
27.2 4.6%    26.7 3.1%
28.2 5.6%    27.7 2.0%
28.8 3.1%    28.0 2.1%
29.3 1.6%    28.4 3.2%
31.5 1.5%    28.9 4.1%
32.2 1.4%    29.2 7.5%
33.2 1.0%    30.0 7.7%
33.7 1.4%    30.3 3.3%
         32.6 1.4%
         33.2 2.7%
         34.1 1.3%
         34.3 1.3%
         35.3 1.0%
在表1中，未列出相對強度小於1.00之所有峰。
在配備有CuKα源(λ = 1.54180 Å)及Vantec偵測器，在35 kV及50 mA下操作的Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射儀上獲得形式A及形式B (上文)之XRPD圖。用0.008 2θ°之步長及0.5秒/步長之掃描速率且使用1.0 mm發散、6.6 mm之固定抗散射及11.3 mm偵測器狹縫在4與40 2θ°之間掃描樣品。將乾粉裝填於石英樣品固持器上且使用玻璃載片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集晶形繞射圖。在全部圖案基於固有NIST 675標準變換之後在MDI-Jade中測定晶體峰位置，其中峰在8.853及26.774 2θ°處。結晶學技術中已熟知，對於任何給定晶形，由於由諸如晶體形態及習性之因素所產生之較佳定向，繞射峰之相對強度可變化。在存在較佳定向之效應之情況下，峰強度改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。參見例如美國藥典(The United States Pharmacopeia)第23版，國家處方集(National Formulary)第18版，第1843-1844頁，1995。此外，結晶學技術中亦熟知，對於任何給定晶形，角峰位置可略微變化。舉例而言，峰位置可能由於分析樣品時之溫度變化、樣品移位或是否存在內部標準物而偏移。在本發明之情況下，假定± 0.2 2θ°之峰位置變化以考慮此等潛在變化而不會妨礙明確識別指定晶形。可基於區分峰之任何獨特組合進行晶形之確認。
無水結晶形式A之DSC-TGA分析證實熔融起始為207.6℃且展現兩種吸熱，其中第一種吸熱對應於形式A之熔融，隨後為形式B之放熱再結晶且接著為形式B之熔融。無水結晶形式B之DSC-TGA分析證實熔融起始為213.3℃之單一吸熱。
雖然形式A及B為無水多晶型物，但形式A比形式B略微更具吸濕性。
形式A及B具有類似溶解度。兩者在許多有機溶劑(包括甲基乙基酮(MEK)、丙酮及許多基於醇之溶劑)中展現不佳25℃溶解度，而在二氯甲烷(DCM)、二甲亞碸(DMSO)及THF中具有中等溶解度(3-30 mg/ml)形式B在苯甲醚中幾乎不具有溶解度。
形式A及B之13 C固態NMR光譜呈現於圖2中。圖2亦含有光譜之一部分之重疊圖，其展示形式A在30.9 ppm處具有在形式B中不可觀察到的峰，而形式B在48.0 ppm處具有在形式A中不可觀察到的峰。兩個光譜皆參考金剛烷(δ = 29.5 ppm)之高場共振。
使用在100.62 MHz之碳頻率及400.13 MHz之質子頻率下操作且配備有Bruker 4mm雙共振探針之Bruker Avance III HD 400 MHz寬孔徑NMR光譜儀獲得上文所提及之13 C交叉極化/變角度旋轉NMR (固態NMR或ssNMR)光譜。TOSS邊帶抑制與採用SPINAL64去耦之交叉極化及RAMP 100形H-核CP脈衝一起使用。採集參數如下：4.0 μs質子脈衝、1.5 ms接觸時間、5 kHz MAS頻率、30.2 kHz光譜寬度及34 ms採集時間。使用3秒再循環延遲且掃描次數為2655次。在單獨的實驗中，化學位移參考金剛烷(δ = 29.5 ppm)。形式B之代表性13 C ssNMR共振包括：26.44、27.37、28.00、41.98、43.43、43.91、48.04、53.92、56.31、58.32、69.48、77.90、80.38、102.32、106.77、113.58、115.24、118.23、120.76、125.23、130.23、134.86、136.93、140.59、148.42、149.50、151.20、152.45、158.22及163.52 ppm。
以上資料建立形式A及B：1)具有一些不同特性，2)可容易鑑別，及3)形式A可轉化成形式B。
多種不同溶劑可用於將形式A轉化為形式B。可用於將形式A轉化為形式B之溶劑包括(但不限於) C1 -C5 醇(諸如甲醇或乙醇)、水、乙腈(ACN，甲基三級丁基醚(MTBE)、庚烷、乙酸正丁酯(n-BuOAC)、81% ACN-MeOH (81 mL ACN與19 mL MeOH混合)、濕乙酸乙酯、環戊基甲基醚(CPME)、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基異丁基酮(MIBK)、硝基甲烷、乙酸正丙酯(NPA)、1-戊醇、甲苯、1:1 MeOH:水、1:1 EtOH:水、ACN:水、DMSO/庚烷混合物或DMSO/水混合物。在一些實施例中，溶劑包括C1 -C5 醇、水、DMSO、MTBE、ACN及其兩者或更多者之混合物。在另其他實施例中，溶劑包含甲醇、乙醇、水、DMSO、MTBE、ACN或其兩者或更多者之混合物。
如上文所提及，塞爾帕替尼可形成溶劑合物；且其亦可形成介穩態固體形式，其兩者通常在乾燥時不穩定。所觀察到之溶劑合物包括丙酮溶劑合物、氯仿溶劑合物、1,4-二㗁烷溶劑合物、甲基乙基酮(MEK)溶劑合物、二氯甲烷(DCM)溶劑合物、2-丁醇溶劑合物、1-丁醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、二甲亞碸(DMSO)-水溶劑合物、DMSO溶劑合物及四氫呋喃(THF)溶劑合物。溶劑合物及介穩態形式通常在分離及/或乾燥期間恢復為形式A，儘管偶爾形成膜或非晶形材料。氯仿及1,4-二㗁烷溶劑合物在分離/乾燥時穩定。
用於本文所描述之方法中之形式A可含有一些形式B。形式B之量(若存在)在至少約0.1 wt%至不超過約25 wt%、或約0.5 wt%至約17wt%、或約1 wt%至約16 wt%之範圍內。
下文描述將形式A轉化為形式B之一些非限制性方法。
轉化方法 1
在一較佳實施例中，方法包含將塞爾帕替尼形式A與溶劑(諸如C1 -C5 醇)合併以產生漿料，且自漿料分離塞爾帕替尼形式B。隨著漿料攪拌或以其他方式攪動，形成塞爾帕替尼形式B。在一些實施例中，醇保持在環境溫度下。在其他實施例中，加熱漿料，其提高形式B形成之速率。除溫度差異以外，此等兩個實施例類似，且在下文描述。
溶劑
C1 -C5 醇之實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇、3-丁醇及1-戊醇。在一些實施例中，甲醇為較佳之C1 -C5 醇。
C1 -C5 醇之實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇及3-丁醇。在某些實施例中，醇包含甲醇及/或乙醇。在一實施例中，醇包含甲醇。
亦可使用水性醇，其中所存在之水的量為約0.1 wt%至約70 wt%、或約1 wt%至約50 wt%、或約2 wt%至約30 wt%。在一替代實施例中，所存在之水的量為約0.5 wt%至約20 wt%或約1 wt%至約15 wt%、或約2 wt%至約12 wt%、或約10 wt%或小於10 wt%。在一個實施例中，醇包含至少90 wt%甲醇。在另一實施例中，醇包含約90 wt%甲醇及約10 wt%水。在另一實施例中，醇包含至少95 wt%甲醇及約5 wt%水。其他溶劑可存在於醇混合物中。在一些實施例中，可存在至多約3 wt%之一或多種其他溶劑。
溫度
溫度影響形式A轉化為形式B之速率，其中較低溫度比較高溫度耗時長。雖然可能在低於環境溫度之溫度下攪拌形式A及溶劑漿料，但此將延長形式A至形式B之轉化且因此通常經避免。
醇(諸如C1 -C5 醇)之溫度為約10至80℃、或約20至60℃、或約55℃。C1 -C5 醇可在添加形式A材料之前處於所需溫度，或可在添加形式A材料之後調節溫度。
在其他實施例中，醇(諸如C1 -C5 醇)之溫度為10至30℃、或約15至25℃、或約20℃。在其他實施例中，溫度為環境溫度，其為外部溫度。雖然在室溫溶劑(諸如甲醇)中攪拌後形式A將轉化為形式B，但若加熱形式A及溶劑混合物，則轉化更快。
若將漿料加熱至此種所有形式A溶解之程度，則可過濾所得溶液以移除任何不溶性材料。在攪拌之後，將如下詳述攪拌且冷卻溶液。
時間
將漿料攪拌或以其他方式攪動至少約5分鐘或至少約10分鐘。在一些實施例中，通常不將漿料攪拌或以其他方式攪動超過72小時，但視需要，可將漿料攪拌或以其他方式攪動超過72小時。在一些實施例中，將漿料攪拌約1至12小時。
冷卻
若將形式A及醇混合物加熱持續上文所指示之時間，則停止加熱且使漿料冷卻約4至24小時或約6至18小時，或約12小時。
分離形式 B
可使用此項技術中已知之任何方法來分離形式B材料。在一實施例中，分離包含重力過濾。在另一實施例中，分離包含真空過濾。在再一實施例中，分離包含使用離心。
新製溶劑(諸如乙醇、甲醇、ACN、MTBE、水或其兩者或更多者之組合)可用於洗滌形式B材料。更佳地，甲醇、ACN、MTBE、水或其兩者或更多者之組合用於洗滌形式B材料。仍更佳地，使用包含甲醇之溶劑。可將新製溶劑冷卻至約0℃至低於約20℃之溫度，隨後將其用於洗滌形式B材料。
可使用此項技術中已知之方法來乾燥經分離之塞爾帕替尼形式B。典型方法包括加熱、使惰性氣體穿過固體及/或使用小於大氣壓力之壓力。
在此實例之另一實施例中，將C1 -C5 醇與塞爾帕替尼形式A合併且將所得漿料攪拌或以其他方式攪動持續足以將形式A轉化為形式B之時間長度。典型攪拌時間為至少約10分鐘至約36小時，或約24小時，但通常為至少約30分鐘、或至少約1小時、或至少約4小時、或至少約6小時、或至少約8小時、或至少約12小時。必要時，攪拌及/或攪動混合物可長於24小時。加熱混合物將提高形式A轉化為形式B之速率。
在此方法之另一實施例中，方法包含：將塞爾帕替尼形式A與甲醇合併以形成漿料，及攪拌漿料直至＞95 wt%、＞96 wt%、＞97 wt%、＞98 wt%或＞99 wt%之形式A轉化為形式B。將漿料攪拌約12至48小時或約18至24小時。甲醇中之塞爾帕替尼形式A之濃度為約6至14 mL/g或約8至12 mL/g。在一些方法中，其為約8 mL/g。
轉化方法 2
在另一實施例中，方法包含將塞爾帕替尼形式A與溶劑合併且將所得混合物加熱且攪拌直至形式A溶解於溶劑中。一旦形成溶液，若待移除任何不溶性雜質，則可過濾混合物。接著將混合物冷卻且添加水。若正使用晶種，則可在此時添加晶種。在攪拌之後，緩慢添加額外水。接著將混合物冷卻至室溫。在冷卻至室溫之後，攪拌混合物，且接著分離形式B材料。
溶劑
可使用多種不同溶劑。重要的係，溶劑不應形成塞爾帕替尼溶劑合物；實際上，其應得到所需形式B。適合之溶劑之實例包括(但不限於) DMSO、C1 -C5 醇、ACN、MTBE、水或其兩者或更多者之組合。較佳之C1 -C5 醇包括乙醇及/或甲醇。在一些實施例中，DMSO為較佳之溶劑。在一些實施例中，溶劑含有至少2 wt%水。
所使用之溶劑的量取決於所使用之溶劑。通常，1 g形式A溶解於約8至20 mL、或約10至15 mL、或約11至14 mL或約12至13 mL之所使用之溶劑中。在一些實施例中，1公克形式A溶解於10至15 mL/g之DMSO中或1公克形式A溶解於約12至13 mL/g之DMSO中。
溫度
溫度影響形式A轉化為形式B之速率，其中較低溫度比較高溫度耗時長。
將包含形式A及溶劑之混合物加熱至約30℃至溶劑之沸點的任何溫度。通常，將混合物加熱至約50-110℃或約50℃至約70℃之溫度。在一些實施例中，混合物可加熱至約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃或約110℃。在將混合物加熱至所需溫度且溶解形式A材料之後，溶液之溫度降低約15至35℃。溫度可降低約15℃、約20℃、約25℃、約30℃或約35℃。在一實施例中，將溶液冷卻至低於約70℃且高於約20℃之溫度。
在一些實施例中，溶劑包含DMSO且將其加熱至約50℃至約70℃。在另一實施例中，接著將DMSO冷卻至約50℃。
在替代實施例中，溶劑未加熱，亦即，使其在環境溫度下攪拌。在此等實施例中，形式A至形式B之轉化耗時長。
第一批水
當將第一批水添加至溶液中時，添加約0.1至1.0 mL/g、或約0.2至0.6 mL/g、或約0.3 mL/g之形式A (水之mL比形式A之g)。在一些實施例中，第一批水為約0.1 mL/g或約0.2 mL/g、約0.3 mL/g、約0.4 mL/g、約0.5 mL/g或約0.6 mL/g。
在約30秒至約15分鐘或約1至10分鐘或約4至6分鐘或約5分鐘內添加第一批水。必要時，可利用更長的時間。
晶種
若將形式B晶種添加至混合物中，則使用約0.1至15 wt%或約1至約10 wt%或約5 wt%之形式B晶種。
在一些實施例中，添加約1 wt%、2 wt%、約3 wt%、約4 wt%、約5 wt%、約6 wt%、約7 wt%、約8 wt%、約9 wt%、約10 wt%、約11 wt%、約12 wt%、約13 wt%、約14 wt%或約15 wt%之晶種。
可使用本文所描述之方法製備晶種。
時間
在加熱混合物且溶解形式A材料且使混合物溫度降低50至110℃，且添加晶種(若使用晶種)之後，則將混合物攪拌約1至96小時、或約6至72小時、或約8至24小時。在一些實施例中，將混合物攪拌至少8小時、至少9小時、至少10小時、至少11小時、至少12小時、至少13小時、至少14小時、至少15小時、至少16小時、至少17小時、至少18小時、至少19小時、至少20小時、至少21小時、至少22小時、至少23小時或至少24小時。
第二批水
在攪拌1至96小時之後，緩慢添加第二批水。第二批中之水的量為約0.3至6 mL/g、0.50至3.0 mL/g (毫升水/公克形式A)、約0.75至1.5 mL/g或約0.9至1.20 mL/g。在一些實施例中，第二批水為約0.90 mL/g、約0.91 mL/g、約0.92 mL/g、約0.93 mL/g、約0.94 mL/g、約0.95 mL/g、約0.96 mL/g、約0.97 mL/g、約0.98 mL/g、約0.99 mL/g、約1.00 mL/g、約1.01 mL/g、約1.02 mL/g、約1.03 mL/g、約1.04 mL/g、約1.05 mL/g、約1.06 mL/g、約1.07 mL/g、約1.08 mL/g、約1.09 mL/g、約1.10 mL/g、約1.11 mL/g、約1.12 mL/g、約1.13 mL/g、約1.14 mL/g、約1.15 mL/g、約1.16 mL/g、約1.17 mL/g、約1.18 mL/g、約1.19 mL/g、約1.20 mL/g之形式A。
緩慢添加第二批水，亦即添加整個第二批水耗費約0.5至24小時或約1至12小時。在一些實施例中，添加整個第二批水耗費約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時或約12小時。
冷卻
在添加第二批水之後，使混合物冷卻了約15至30℃至約20至30℃之溫度。在一些實施例中，將混合物冷卻至約15℃、約16℃、約17℃、約18℃、約19℃、約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃或約30℃。在一個實施例中，冷卻後最終溫度為室溫。在其他實施例中，將混合物冷卻至約30-55℃之溫度。在此等實施例中，產率趨向於比使用較低溫度時略低。
在添加第二批水之後，將混合物以約1至20℃/小時、或約3至17℃/小時、或約5至15℃/小時之速率冷卻直至達成所需溫度。在一個實施例中，冷卻速率為約1℃/小時、約2℃/小時、約3℃/小時、約4℃/小時、約5℃/小時、約6℃/小時、約7℃/小時、約8℃/小時、約9℃/小時、約10℃/小時、約11℃/小時、約12℃/小時、約13℃/小時、約14℃/小時、約15℃/小時、約16℃/小時、約17℃/小時、約18℃/小時、約19℃/小時或約20℃/小時。
在達成所需溫度之後，將混合物攪拌約1至約72小時或約2至48小時。在一些實施例中，將混合物攪拌至少兩小時。在其他實施例中，將混合物攪拌小於72小時。
分離形式 B
如上文所描述分離形式B。
新製溶劑(諸如乙醇、甲醇、ACN、MTBE、水或其兩者或更多者之組合)可用於洗滌形式B材料。更佳地，甲醇、ACN、MTBE、水或其兩者或更多者之組合用於洗滌形式B材料。仍更佳地，使用包含甲醇之溶劑。可將新製溶劑冷卻至約0℃至低於約20℃之溫度，隨後將其用於洗滌形式B材料。
在其中溶劑包含DMSO之實施例中，用甲醇洗滌經分離之塞爾帕替尼形式B直至經分離之塞爾帕替尼形式B含有小於0.5 wt% DMSO。
在此方法之另一實例中，將塞爾帕替尼形式A溶解於包含DMSO之室溫溶劑中以形成濃度為每公克形式A約10至15 mL/g之DMSO的溶液。接著添加水。接著使混合物靜置，在此期間形式B將形成。接著可分離形式B或可添加額外水且在進一步攪拌(如上文所描述)之後，可分離形式B。
在此方法之另一實例中，在約60-80℃或約70℃下將塞爾帕替尼形式A溶解於DMSO中以形成濃度為每公克形式A約10至15 mL/g之DMSO的溶液；將混合物冷卻至約40-60℃或約50℃；添加水；用形式B晶種接種所得混合物，攪拌混合物，添加更多的水，加熱混合物；冷卻混合物及分離形式B。所添加之水的初始量為約0.1 mL/g之形式A至約0.5 mL/g之形式A，或約0.3 mL/g之形式A。按形式A之量計，可使用之晶種的量在約1至10 wt%或約5 wt%之範圍內。將含有混合物之晶種攪拌約8至24小時或約12小時。第二添加/批水為約1.0至1.5 mL/g之形式A，或約1.10至1.15 mL/g或約1.14 mL/g。在約3至8或約5小時內添加第二添加/批水。在添加第二添加/批水之後，將漿料冷卻至約20至30℃或約25℃。將漿料自約70℃冷卻至約25℃之速率為約10℃/小時，直至達成約25℃。將約25℃漿料攪拌至少約2小時，且接著將其加熱至約60至80℃或70至75℃或約73℃且攪拌約一小時。接著再次將漿料冷卻至約20至30℃或約25℃。以約10℃/小時之速率將漿料自約73℃冷卻至約25℃。在攪拌至少約30分鐘至約8小時，或約1至8小時或約2小時之後，例如藉由過濾分離塞爾帕替尼形式B。
有效地將形式A轉化為形式B之結晶方法進一步例示於實例中所描述之說明性實施例中。直接合成式 I 化合物之形式 B.
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製備呈形式B之式I化合物(亦即，塞爾帕替尼)
Figure 02_image017
(式I) 或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
在實施例中，用於製備塞爾帕替尼形式B之方法包含經由諸如別處(例如，美國專利10,112,942，以全文引用之方式併入本文中)所揭示及描述之彼等的合成方法來合成一或多種前驅體化合物。以下說明性流程1及2展示用於由前驅體化合物[2] 製備塞爾帕替尼形式B以及關鍵中間化合物[3] 之通用方法：
Figure 02_image019
可提供前驅體化合物[2] (3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯)之合成方法的詳細描述揭示於例如美國專利10,745,419及10,112,942及國際專利公開案WO 2018/071447中，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。在一個非限制性實施例之簡要概述，化合物[2] 可在攪拌之情況下在加熱(例如，在90℃下12小時)下，藉由4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；3,6-二氮雜-雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯及K2 CO3(s) (以1:1:6.67莫耳當量)於DMSO中之反應來製備。將所得黏稠漿料用額外DMSO稀釋且在加熱(例如，在90℃下額外12小時)下攪拌。在反應之後，將混合物冷卻至環境溫度且用水稀釋，且用二氯甲烷洗滌所得混合物水溶液。合併之有機萃取物經無水MgSO4(s) 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物係藉由二氧化矽層析(EtOAc/己烷作為梯度溶離劑系統)純化，以高產率提供化合物[2] 。熟習此項技術者將瞭解，其他合成途徑可用於合成化合物[2] 。熟習此項技術者將進一步瞭解，化合物[2] 可包含除Boc以外之胺保護基，包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯基、苯甲氧羰基、對甲氧基苯甲基羰基、三甲基矽基、2-三甲基矽基-乙磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基之非限制性實例。在一些實施例中，保護基為三級丁氧基羰基(Boc)。
一般而言，根據本發明之用於直接合成形式B塞爾帕替尼之方法包含使化合物[2] (3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯)在有效(1)移除保護基(例如，Boc，如[2] 中所展示)及(2)用於羥基在2-羥基-2-甲基-丙氧基取代基(例如，TMS，如[3] 中所展示)上之矽基化之條件下反應。接著使矽基化及去保護之化合物[3] 在有機溶劑(例如，苯甲醚)中在還原劑及酸之存在下與6-甲氧基-3-吡啶甲醛反應。
在有效去保護之條件下移除矽基部分(例如，一些說明性實施例中之TMS)，諸如(例如)添加氟源(例如，氟化四丁銨(TBAF))。在反應且移除矽基保護基之後，用鹼調節反應混合物之pH且冷卻以允許形成及分離結晶形式B塞爾帕替尼。
在一些實施例中，有效移除保護基且用於矽基化之條件可包含選自極性有機溶劑之溶劑，諸如醇(例如，MeOH、EtOH)、有機酸(例如，芳基磺酸，諸如對甲苯磺酸)、非質子性溶劑(例如，乙腈)、含醯基鹵之醇(例如，含乙醯氯之甲醇以產生HCl溶液)、酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，苯甲醚)及其組合。在一些實施例中，反應物包含去保護劑，該去保護劑可包含三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙醯氯、三氯化鋁及三氟化硼。在一些實施例中，去保護劑為硫酸、乙醯氯或對甲苯磺酸。在一些實施例中，條件可包含加熱反應混合物，視情況回流持續在約1小時至約8小時或更長(例如，隔夜，或約12小時)範圍內之時段。
在一些實施例中，用於反應中之矽基可包含三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、異丙基二甲基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、三級丁基二甲基矽基(TBS/TBDMS)、四異丙基二亞矽氧烷基(TIPDS)、二-三級丁基亞矽基(DTBS)或三異丙基矽基(TIPS)。除充當保護基以外，矽基(例如，化合物[3] 上之TMS基團)之存在提供化合物於溶劑苯甲醚中之額外溶解度，該溶劑苯甲醚可視為用於塞爾帕替尼形式B、化合物[2] 及化合物[3] 之非矽基化衍生物的反溶劑。
可使用此項技術中已知之方法添加矽基。
在一些實施例中，鑒於化合物[3] 證實在苯甲醚中之溶解度比[3] 之2-羥基-2-甲基-丙氧基形式大，化合物[3] 與6-甲氧基-3-吡啶甲醛之反應係用苯甲醚作為溶劑來進行。在一些實施例中，反應中之還原劑可包含鹼金屬硼氫化物、肼化合物、檸檬酸、檸檬酸鹽、丁二酸、丁二酸鹽、抗壞血酸及抗壞血酸鹽。在一些實施例中，還原劑係選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鎳及硼氫化鉀。在一些實施例中，硼氫化鋰係選自硼氫化鋰及三乙基硼氫化鋰。在一些實施例中，硼氫化鈉係選自三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)、硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。在一些實施例中，還原劑為STAB。在一些實施例中，反應中之酸充當反應之催化劑且可包含無機酸(例如，HCl、H2 SO4 等)或具有水溶性之有機酸(例如，乙酸、特戊酸等)。在一些實施例中，酸包含特戊酸。
所得化合物在足以移除矽基(例如，TMS)但未如此嚴苛之條件下去保護，以便與反應產物(亦即，塞爾帕替尼)反應且分解反應產物。在一些實施例中，矽基之去保護包含以有效地與矽基反應之量將氟源(例如，氟化四丁銨(TBAF)、吡啶(HF)x 、三甲胺三氫氟酸(Et3 N·3HF)、氫氟酸、參(二甲胺基)鋶二氟三甲基矽酸鹽(TASF)、氟化銨(H4 NF))或弱酸添加至反應物中。用於去保護步驟之條件可包含緩衝之氟源且可憑經驗確定，其中條件保持足夠溫和以避免分解反應。
在反應之後，用鹼(例如，K2 CO3 漿料)調節反應混合物之pH且冷卻以允許形成及分離結晶形式B塞爾帕替尼。在一些實施例中，結晶可進一步包含添加少量塞爾帕替尼形式B之晶種。在一些其他實施例中，結晶可包含可有效地將任何剩餘量之塞爾帕替尼形式A轉化為形式B的本文所描述之結晶技術中之任一者。
儘管特定起始材料及試劑描繪於以下流程及相關描述中，但其他起始材料、反應條件及試劑可經取代以提供根據本發明之目標化合物(亦即，塞爾帕替尼形式B)。
在此態樣之一些實施例中，合成方法包含流程1中描繪之通用反應流程。流程 1
Figure 02_image021
在此態樣之一些實施例中，方法包含流程2中描繪之通用反應流程。流程 2
Figure 02_image023
無論根據如本發明之態樣及實施例，塞爾帕替尼形式B是否藉由直接合成方法或自塞爾帕替尼(亦即，非晶形塞爾帕替尼或呈另一多晶形式之塞爾帕替尼)之轉化獲得，其可進一步以其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物形式提供，且相對於其其他多晶型及/或非晶形式之塞爾帕替尼可展現更大的熱力學穩定性。塞爾帕替尼形式B保留其作為RET抑制劑之活性，且可藉由此項技術中已知之任何分析(包括描述於例如PCT公開案第WO2018/071447號及美國專利申請案公開案第US 20180134702號中之彼等分析，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中)來評估且評定活性。
提供以下實例僅出於說明及描述屬於本文所描述之方法之範疇內的某些實施例之目的且由申請專利範圍涵蓋。實例 使用美國專利第10,112,942號中所描述之技術及方法製備用於本文所描述之結晶程序中的塞爾帕替尼(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。
實例 1 ：冷卻結晶
將264 mg之形式A溶解於20 mL DCM中且以等份分配於(15個) 8 mL小瓶中。接著將此等小瓶置放於70℃下之真空烘箱中以移除溶劑。在所有小瓶中均觀察到雙折射白色固體。在50℃下在振盪之情況下添加各別溶劑(參見表2.)。關閉熱源且使樣品自然地冷卻至室溫(RT)。將樣品攪拌隔夜且藉由真空過濾分離所得固體，隨後風乾。將無固體之小瓶置放於冷凍機中3天且若不出現沈澱，則使其在通風櫥中蒸發1天。在濕潤固體(在可能之情況下)上收集XRPD資料。大約2/3 (約66%)之實驗產生在分離及乾燥時為介穩態之溶劑合物。此等介穩態溶劑合物(除氯仿溶劑合物以外)一旦自母液中取出就轉化為形式A。81% ACN-MeOH得到形式B，而苯甲醚得到形式A。表 2 .冷卻結晶實驗之概述
溶劑 反溶劑 溫度℃ 產物
DMSO MTBE RT 形式B
4:1甲苯-DMF MTBE 50 形式B
丙酮 庚烷 50 形式B
THF 庚烷 50 形式B
MeOH MTBE 50 形式B + 形式A (微量)
DCM n-BuOAc 50 形式A //形式B
實例 2 ：蒸發 & 蒸氣擴散結晶
藉由將5 mg形式A溶解於0.9-12 mL溶劑中至(33個)小瓶中來製備蒸發板。將蒸發溶液手動注射器過濾至乾淨小瓶中，覆蓋有用針孔刺穿之封口膜且使其在室溫(RT)及環境濕度下在通風櫥中蒸發至乾燥。將用於蒸氣擴散之溶液置放於含有5 mL反溶劑之20 mL腔室中且蓋緊。
大約一半之結晶實驗產生溶劑合物或溶劑合物與形式A之混合物。大部分溶劑合物在去溶劑化時轉化為形式A。懷疑由結構類似性所致之模板效應可引導介穩態形式之凝核。形式B係僅由使用ACN及5:1 MeOH-THF之兩個結晶實驗來獲得。自5種溶劑系統(THF，11:1 IPA:乙酸，苯甲醇，乙酸及10:1 EtOH:DMF)獲得X射線繞射非晶形式/膜。氯仿及1,4-二㗁烷溶劑合物在分離時穩定且收集固態表徵資料。IPA為異丙醇，THF為四氫呋喃且DMF為二甲基甲醯胺。
蒸氣擴散實驗得到多種溶劑合物或非晶形材料。五種溶劑合物(亦即，DCM、1-BuOH、EtOH、THF及DMSO)為介穩態的且在分離時得到形式A。DMSO/庚烷混合物得到形式A及形式B之混合物。
實例 3 ：反溶劑結晶
在(29個) 4 mL小瓶中藉由將各種量(9-36 mg)之形式A溶解於1-15 mL溶劑來製備反溶劑添加實驗。對於前17個小瓶，將反溶劑滴入至注射器過濾之溶液中直至出現沈澱或反溶劑之體積等於或大於溶劑之體積。對於其次12個小瓶，溶液經注射器過濾至含有5 mL反溶劑之乾淨小瓶中。藉由真空過濾及風乾分離固體。將觀察到無沈澱之小瓶蒸發持續至多2週之時段。71%之反溶劑添加產生形式A或導致形式A之不穩定溶劑合物。在24%之實驗中呈現形式B (一個結果為非晶形)。對於逆向反溶劑添加，83%之實驗產生形式A或溶劑合物且17%之實驗產生形式B。
實例 4 ：漿料結晶
在4 mL小瓶中用10 mg之形式A製備形式A小瓶之漿料。根據形式A在此等溶劑中之溶解度添加溶劑以產生漿料密度。在22℃下在500 rpm振盪塊上將漿料振盪約3天。藉由XRPD分析作為濕濾餅之固體。大部分漿料篩選產生與形式A一致之固體或在分離/乾燥期間轉化為形式A之溶劑合物。
以與先前段落中所提及之類似方式製備在4 mL小瓶中包含10 mg形式A之另一漿料板。在22℃下在500 rpm振盪塊上將漿料振盪24小時。在24小時之後，用新製各別溶劑置換各小瓶中之母液。接著攪拌漿料15天。藉由XRPD分析濕潤以及乾燥之固體。在約2/3 (約66%)之實驗中，觀察到形式B。在剩餘1/3 (約33%)之實驗中，獲得形式A及B或形式A及溶劑合物(1例)之混合物。此等結果表明未達成平衡，其可能由於：1)測試溶劑中形式A之溶解度限制或2)轉化點附近相變之最小熱力學驅動力。在漿料結晶實驗中，苯甲醚再次得到形式A。表 3 .漿料條件及結果之概述
溶劑 溫度 (℃) 最終濕潤形式 (XRPD) 最終乾燥形式 (XRPD)
MeOH RT 形式B 形式B
EtOH RT 形式B 形式B
ACN RT 形式B 形式B
濕EtOAc RT 形式B 形式B
nBuOAc RT 形式A+ B 形式A + B
CPME RT 形式B 形式B
1,2-二甲氧基乙烷 RT 形式B 形式B
EtOAc RT 形式B 形式B
甲酸乙酯 RT 形式B 形式B
庚烷 RT 形式A + B 形式A + B
MIBK RT 形式B 形式B
硝基甲烷 RT 非晶形 形式B + A (微量)
NPA RT 非晶形 形式A + B (微量)
1-戊醇 RT 非晶形 形式A + B
甲苯 RT 形式A + B 形式A + B
1:1 MeOH-水 RT 形式B 形式B
1:1 EtOH-水 RT 形式B 形式B
DMSO RT 非晶形 形式B
水 RT 非晶形 形式A + B
甲醇 RT (2小時) 形式B 形式B
甲醇:水(任意重量=0.5) RT (1天) 形式B 形式B
乙腈:水(任意重量=0.8) RT (1天) 形式B 形式B
水 RT (5天) 形式A+ B (微量) 形式A+ B (微量)
水 RT (7天) 形式A+ B (微量) 形式A+ B (微量)
在上表3中，除非描述不同時間，否則攪拌漿料15天。
實例 5 ：溶劑輔助研磨
進行使用溶劑輔助機械研磨之兩種實驗1 。在一個實驗中，當DMSO用作溶劑時，觀察到形式B。當水用作溶劑時，未觀察到形式變化，亦即形式A。
實例 6 ：將形式 A 轉化為形式 B
將塞爾帕替尼(2.0 g)懸浮於甲醇(200 mL)中且在55℃下以750 rpm攪拌。在55℃下攪拌懸浮液60分鐘。停止加熱且使懸浮液自然冷卻至室溫。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥4小時以提供標題化合物之晶體(1.72 g，86%)。
實例 7 ：將形式 A 轉化為形式 B
將塞爾帕替尼形式A (152.0 g)懸浮於甲醇(1.5 L)中且在室溫下以750 rpm攪拌。在室溫(約20℃)下攪拌懸浮液隔夜。藉由在真空下過濾收集固體。將固體在全室內真空下在45℃下用氮氣吹掃乾燥以提供標題化合物之晶體(148.28 g，97.6%)。
實例 8 ：將形式 A 轉化為形式 B
在室溫下，在甲醇(8 mL/g)中攪拌塞爾帕替尼形式A持續18-24小時。過濾以分離固體。在真空下在45℃下用輕微N2 吹掃乾燥固體。
實例 9 ：將形式 A 轉化為形式 B
在攪拌下，在70℃下將形式A溶解於DMSO (13 mL/g)中以獲得澄清溶液。將溶液冷卻至50℃。裝入水(0.3 mL/g)，且接著用形式B晶種(5 wt%，按所使用之形式A的量計)接種溶液。攪拌12小時，接著在5小時內裝入水(1.14 mL/g)。以10℃/h將漿料冷卻至25℃。攪拌至少2小時。將漿料加熱至73℃且攪拌1小時。以10℃/h將漿料冷卻至25℃。攪拌至少2小時。藉由過濾分離固體。用MeOH (8 mL/g)洗滌濕濾餅3×。在真空下在45℃下用輕微N2 吹掃乾燥固體。
實例 10 ： 合成形式 B
Figure 02_image025
4-[6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基矽氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈[3]
式I化合物(亦即，塞爾帕替尼)之形式B的合成途徑可包含產生化合物3-[5-[3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]-2-吡啶基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯[2] 之任何合成途徑。
向配備有頂部攪拌、冷凝器及熱電偶之圓底燒瓶(3頸)中添加甲醇(200 mL，100%)及乙醯氯(3.1 mL，44 mmol，100%)。使混合物反應，隨後添加3-[5-[3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]-2-吡啶基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯[2] (9.9965 g，19.81 mmol，100%)。在添加後，將反應物加熱至約60℃ (63℃)。調節溫度以減少可觀察到之排氣的量且避免所附接之冷凝器之潛在過度驅動。在分析反應以確定完全轉化(約2小時)之後，汽提溶劑。向彼混合物中添加乙腈(ACN) (約100 mL)，沖洗反應容器之側面。再次汽提溶劑混合物且保持在氮氣氛圍下。
向反應容器中添加額外ACN (300 mL，100%)及六甲基二矽氮烷(「HMDS」，25 mL，119 mmol，100%)。在環境溫度下攪拌反應物約1小時。在對反應混合物進行初始取樣之前，按[2] 之量計，形成約1.6%之標題化合物。使反應在環境溫度下進行隔夜。在對隔夜反應物取樣之後，將混合物加熱至40℃且在該溫度下一小時之後取樣。將反應熱升高至56℃。在溫度升高期間，混合物回流且發泡，推測其指示氨之逸出。在約1-1.25小時之後，在溫度下，在持續可觀察回流之情況下對反應物取樣。將反應物在溫度下保持額外3小時且再次取樣。將反應溶劑汽提且將碳酸鉀水溶液(100 mL，50.45 mmol，5質量%)漿化至反應容器中。將所得混合物用水(25 mL)洗滌且乾燥，提供7.89 g之標題化合物[3] (78%產率)。(質譜，m/z = 477.20, 477.30 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d:8.55 (s, 1H),8.06 (d, 1H),7.82 (dd, 1H),7.66 (dd, 1H)。
替代性方法 . 向配備有頂部攪拌、冷凝器及熱電偶之反應容器中添加3-[5-[3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]-2-吡啶基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯[2] (9.9965 g，19.81 mmol，100%)及含對甲苯磺酸(2.1當量)之10體積有機溶劑。使混合物反應1小時，其後添加吡啶(2.1當量)及六甲基二矽氮烷(「HMDS」，6當量)。將此反應混合物再攪拌約1小時以提供標題化合物[3] 。
Figure 02_image027
6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 形式 B)
向配備有電磁攪拌器之反應容器中添加4-[6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基矽氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈[3] (0.9981 g，2.094 mmol，100質量%)、6-甲氧基-3-吡啶甲醛(亦即，6-甲氧基菸鹼醛，0.4909 mg，0.003401 mmol，95質量%)、特戊酸(0.5328 mg，0.005217 mmol，100質量%)及苯甲醚(10 mL，91.8 mmol，100質量%)，且攪拌以形成漿料。在攪拌下施加熱直至獲得均勻溶液混合物。將溶液冷卻至環境溫度且保持為均勻溶液。一旦冷卻，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0840 g，5.1147 mmol，100質量%)且使其反應。在2小時之後對反應之分析指示形成標題化合物之經TMS保護的衍生物。
反應完成後，方法可繼續移除TMS保護且使形式B結晶。向混合物中添加水(1 mL，55.5099 mmol，100質量%)及三水合氟化四丁銨(0.6070 g，2.322 mmol，100質量%)且視情況將一定量(約10 mg)呈形式B的標題化合物之晶種添加至混合物中。若在一段時間之後未觀察到晶體，則可將混合物升溫至50℃。在保持高溫隔夜之後，對反應物取樣，確認完成，但未觀察到任何結晶。藉由添加作為漿料之碳酸鉀(5質量%於水中)來調節混合物之pH (弱酸性)，以1 mL等分試樣添加直至任何觀察到的起泡停止且pH測試為鹼性。將混合物攪拌隔夜且取樣，提供不含可偵測雜質之標題化合物；以54%之總分離產率獲得。(質譜，m/z = 526.30 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d:8.55 (s, 1H),8.06 (d, 1H),7.82 (dd, 1H),7.66 (dd, 1H)
替代性方法 . 向配備有電磁攪拌器之反應容器中添加4-[6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基矽氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈[3] (1.00 g，2.10 mmol)、6-甲氧基-3-吡啶甲醛(1.6當量)、特戊酸(約5體積當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2.5當量)及苯甲醚(10 mL，91.8 mmol，100質量%)，且反應約1小時。向反應混合物中添加水(10 mL)。經由矽藻土(celite) (矽藻土(diatomaceous earth)，助濾劑)過濾混合物。分離各層，將飽和氯化鈉溶液(10 mL)添加至有機層中。分離各層。向有機層中添加5N HCl (1 mL)。將混合物加熱至95℃持續3小時。在反應之後，藉由添加碳酸鉀將混合物(酸性)之pH調節至pH為9。將混合物冷卻以允許結晶。過濾塞爾帕替尼形式B之所得晶體，用甲基三級丁基醚(MTBE)洗滌且乾燥以獲得純標題化合物。 實例11
形式B之物理及化學穩定性不僅為關於確保溶解及溶解度之重要屬性，且亦為針對API及劑型藥物研發及製造操作(乾燥、儲存、運輸轉移等)之重要屬性。並非所有結晶形式均具有實現藥物研發所需要之穩定性。需要對溫度及濕度兩者穩定之晶形。為了評定塞爾帕替尼之晶形之穩定性，進行加速穩定性研究。將形式B之樣品稱量至20 mL閃爍小瓶中且在烘箱中在表4中之指定溫度及指定時間置放(開口盤)於含有飽和鹽溶液之鐘罩中。在加速穩定性研究前後分析形式B且在配備有CuKα源(波長= 1.54056 Å)及Linxeye偵測器，且在40 kV及40 mA下操作，具有0.2 mm發散狹縫之Bruker D8 Advance XRPD上收集。在0.02°步長中以每步長0.2秒之速率自4°至30° 2θ掃描各樣品。使用具有二極體陣列偵測器之Agilent 1260 HPLC系統評定相對於起始材料之分析及雜質。在適當濃度下在50/50 0.1% TFA/水/0.1% TFA/ACN中製備樣品且使用以下HPLC條件評估：管柱Zorbax Bonus-RP，75 × 4.6 mm內徑，3.5微米，流動相A為0.1% TFA/水，流動相B為0.1% TFA/ACN，梯度為在時間0時95% A，在時間9.5-12.1分鐘時23% A，在時間13-16分鐘時為5% A，在時間16.1-20分鐘時95% A，其中流速為1.5 mL/min，管柱溫度為30℃，UV偵測波長為210 nm且注射體積為3 µL。表徵形式B之穩定性且發現其在測試條件(表4)下為化學及物理穩定的。表 4： 塞爾帕替尼之晶形之穩定性
時間點( 天數) 溫度( ℃) RH (%) 晶形 1 分析(%) 2 雜質(%)
0 — — 形式 — 0.09
7 40 11 NC 99.2 0.10
14 40 11 NC 99.9 0.09
7 40 75 NC 99.4 0.11
14 40 75 NC 99.9 0.10
7 50 30 NC 99.4 0.09
14 50 30 NC 100.5 0.09
7 50 50 NC 99.2 0.10
14 50 50 NC 100.4 0.11
7 70 11 NC 100.7 0.09
14 70 11 NC 99.3 0.10
7 70 75 NC 100.3 0.10
14 70 75 NC 100.9 0.11
1 應注意，將形式與未受應力(時間0)之樣品之XRPD進行比較；NC = 無變化。2 應注意，分析值係與未受應力(時間0)之樣品相比較而測定。實例 12 ： 溶解度
對本文所描述之塞爾帕替尼之晶形完成溶解度研究。覆蓋生理pH範圍之水性介質及三種模擬流體用於此等研究中。將足以使溶劑體積飽和之量的固體化合物稱量至含有大約1 mL指定溶劑之容器中。將樣品在37℃下在設定為100 rpm之恆溫箱振盪器中混合。在平衡之後，將樣品轉移至離心過濾器(Durapore PVDF，0.22 µm孔徑)且在10,000 rpm下離心3 min，同時保持37℃。接著自各樣品取出100 µL等分試樣且用900 µL之50:50乙腈:水稀釋。使用校準之科學pH設備記錄濾液之pH。化合物之溶液濃度係藉由HPLC使用Agilent Zorbax Bonus-RP 4.6 × 75 mm，3.5 µm管柱，在以下條件下來測定：溫度為30℃；注射體積為4 µL；在238 nm下紫外線偵測；流速為1.5 mL/min；自動進樣器溫度為25℃；流動相A為0.1%三氟乙酸/水；及流動相B為0.1%三氟乙酸/乙腈。HPLC梯度如下：0 min - 95% A，5% B；9.5 min - 23% A，77% B；12.1 min - 23% A，77% B；13 min - 5% A，95% B；16 min - 5% A，95% B；16.1 min - 95% A，5% B；20 min - 95% A，5% B。下表(表3)詳述平衡溶解度資料及平衡pH，報導為重複樣品製備之平均值。來自離心樣品之殘留固體之固體形式係由XRPD驗證，如表5中所指出。表 5 ： 在塞爾帕替尼之晶形之24小時平衡之後，在37℃下的溶解度。
溶劑1 溶解度(mg/mL) 平衡pH
水 0.0036 7.146
0.1N HCl2 ≥ 10 1.297
0.01N HCl 4.7700 3.634
pH 4.0檸檬酸鹽/磷酸鹽 0.7116 4.134
pH 4.5乙酸鹽(USP) 0.1694 4.496
pH 6.0磷酸鹽(USP) 0.0086 6.027
pH 7.5磷酸鹽(USP) 0.0022 7.526
0.01N NaOH 0.0011 9.985
SGF3 1.4404 2.644
FaSSIF5 0.0096 6.445
FeSSIF6 0.2277 4.928
1 描述與USP、歐洲藥典及日本藥典一致。2 在21.5℃ (環境)下量測0.1 N HCl之溶解度。3 SGF：模擬胃液(0.01N HCl/月桂基硫酸鈉0.05%/NaCl 0.2%)。4 保留固體之XRPD展現非晶材料。5 FaSSIF：禁食狀態模擬之腸液(NaH2 PO4 28.66 mM，牛磺膽酸鈉3 mM，卵磷脂0.75 nM，NaCl 105.8 mM，pH 6.5)。6 FeSSIF：進食狀態模擬之腸液(乙酸144.04 mM，牛磺膽酸鈉15 mM，卵磷脂3.75 mM，NaCl 203.17 mM，pH 5.0)。 在較高pH下之低溶解度及酸性介質中之中等至高溶解度與低固有溶解度之弱游離鹼一致。結果指示此塞爾帕替尼晶形之固有溶解度較低(大約0.001 mg/mL)。
圖 1 為形式A及形式B XRPD資料之重疊圖，至多約26° 2θ (2 ϴ)。
圖 2 含有形式A、形式B之13 C固態NMR資料，及將形式A與形式B進行比較的約25至60 ppm之重疊圖。

Claims (71)

  1. 一種塞爾帕替尼(selpercatinib)之結晶形式，其特徵在於以下中之至少一者： (a)   包含在21.1°處之峰及在17.1°、17.7°及19.8° ± 0.2° 2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射(XRPD)圖，如使用1.5418 Å之x射線波長所量測；或 (b)   包含參考在以下各處之金剛烷(δ = 29.5 ppm)之高場共振之峰的13 C固態NMR光譜：28.0、48.0、80.4、106.8、130.2及134.9 ppm (分別± 0.2 ppm)。
  2. 如請求項1之塞爾帕替尼之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於具有包含在21.1°處之峰及在7.5°、12.0°、13.2°、17.1°、17.7°及19.8° ± 0.2° 2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射(XRPD)圖，如使用1.5418 Å之x射線波長所量測。
  3. 如請求項1之塞爾帕替尼之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於具有x射線粉末繞射(XRPD)圖，該x射線粉末繞射圖具有在7.5°、10.9°、12.0°、13.2°、17.1°、17.7°、18.2°、19.8°、21.1°及24.5° ± 0.2° 2θ處出現之特徵峰。
  4. 如請求項1之塞爾帕替尼之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於包含參考在以下各處之金剛烷(δ = 29.5 ppm)之高場共振之峰的13 C固態NMR光譜：26.4、28.0、42.0、43.9、48.0、56.3、69.5、80.4、102.3、106.8、115.2、120.8、130.2、134.9、140.6、149.5、152.5及163.5 ppm (分別± 0.2 ppm)。
  5. 如請求項1之塞爾帕替尼之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於包含參考在以下各處之金剛烷(δ = 29.5 ppm)之高場共振之峰的13 C固態NMR光譜：26.4、27.4、28.0、42.0、43.4、43.9、48.0、53.9、56.3、58.3、69.5、77.9、80.4、102.3、106.8、113.6、115.2、118.2、120.8、125.2、130.2、134.9、136.9、140.6、148.4、149.5、151.2、152.5、158.2及163.5 ppm (分別± 0.2 ppm)。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之塞爾帕替尼之結晶形式，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該組合物含有小於約20重量%之其他晶形之塞爾帕替尼。
  8. 如請求項6之醫藥組合物，其中該組合物含有小於約10重量%之其他晶形之塞爾帕替尼。
  9. 如請求項6之醫藥組合物，其中該組合物含有小於約5重量%之其他晶形之塞爾帕替尼。
  10. 一種如請求項1至5中任一項之塞爾帕替尼之結晶形式的用途，其用於製造供用於治療癌症之藥劑。
  11. 一種如請求項6至9中任一項之醫藥組合物，其用於療法中。
  12. 一種如請求項6至9中任一項之醫藥組合物，其用於治療癌症。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化型甲狀腺癌、2A或2B型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、大腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病及子宮頸癌。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該癌症為甲狀腺髓樣癌。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其中該癌症為肺癌且該肺癌為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細支氣管肺細胞癌、RET融合肺癌或肺腺癌。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該癌症為RET融合肺癌。
  17. 一種用於製備如請求項1之塞爾帕替尼之結晶形式的方法，其包含以下步驟： (a)   將塞爾帕替尼懸浮於溶劑中； (b)   將懸浮液加熱至50℃與60℃之間，同時攪拌30至90分鐘； (c)   移除熱量且使該懸浮液冷卻至室溫以形成固體晶體；及 (d)   收集該等固體晶體。
  18. 如請求項17之方法，其中該溶劑包含甲醇。
  19. 如請求項17或18之方法，其中將該懸浮液加熱至55℃。
  20. 如請求項17或18之方法，其中將該懸浮液攪拌60分鐘。
  21. 如請求項17或18之方法，其中該等固體晶體係藉由真空過濾收集。
  22. 一種方法，其將塞爾帕替尼形式A轉化為塞爾帕替尼形式B。
  23. 如請求項22之方法，該方法包含：將塞爾帕替尼形式A與C1 -C5 醇合併以產生漿料；及自該漿料分離塞爾帕替尼形式B。
  24. 如請求項23之方法，其中該C1 -C5 醇為約10℃至約30℃。
  25. 如請求項24之方法，其中該C1 -C5 醇為約15至25℃。
  26. 如請求項25之方法，其中該C1 -C5 醇為約20℃。
  27. 如請求項23之方法，其中該C1 -C5 醇為約10℃至約80℃。
  28. 如請求項22至27中任一項之方法，其中該C1 -C5 醇包含甲醇。
  29. 如請求項28之方法，其中C1 -C5 醇包含至少90 wt%甲醇。
  30. 如請求項22至27中任一項之方法，其中將該漿料攪拌或以其他方式攪動至少約10分鐘。
  31. 如請求項22至27中任一項之方法，其中分離形式B包含真空過濾。
  32. 如請求項22至27中任一項之方法，其中分離形式B包含離心分離。
  33. 如請求項22至27中任一項之方法，其進一步包含對該塞爾帕替尼形式B進行乾燥。
  34. 如請求項22之方法，該方法包含： a. 將該塞爾帕替尼形式A溶解於包含DMSO之溶劑中以形成溶液； b. 將水添加至該溶液中且藉此形成漿料； c. 分離該塞爾帕替尼形式B。
  35. 如請求項34之方法，其中溶解於DMSO中之形式A的濃度為約10至15 mL/g。
  36. 如請求項35之方法，其中溶解於DMSO中之形式A的濃度為約12至13 mL/g。
  37. 如請求項34至36中任一項之方法，其中形成步驟a之該溶液包含將該塞爾帕替尼形式A及包含DMSO之該溶劑加熱至約50℃至約70℃。
  38. 如請求項34至36中任一項之方法，其中將該溶液冷卻至低於約70℃且高於約20℃之溫度。
  39. 如請求項37之方法，其中將該溶液冷卻至約50℃之溫度。
  40. 如請求項34至36中任一項之方法，其中步驟b包含將每公克形式A約0.1至約1 mL之水添加至該溶液中。
  41. 如請求項40之方法，其中步驟b包含將每公克形式A約0.3 mL之水添加至該溶液中。
  42. 如請求項34至36中任一項之方法，其中步驟b進一步包含添加約1至約15 wt%之形式B晶種。
  43. 如請求項42之方法，其中步驟b進一步包含添加約1至約10 wt%之形式B晶種。
  44. 如請求項43之方法，其中添加約5 wt%之形式B晶種。
  45. 如請求項34至36中任一項之方法，其中在步驟b中添加水之後，將該漿料攪拌約6至約72小時。
  46. 如請求項45之方法，其中將該漿料攪拌至少12小時。
  47. 如請求項34至36中任一項之方法，其中步驟b進一步包含將第二批水添加至該漿料中。
  48. 如請求項47之方法，其中將每公克形式A約0.5至約3 mL之水添加至該漿料中。
  49. 如請求項34至36中任一項之方法，其中將步驟b之該漿料冷卻至約20-30℃。
  50. 如請求項34至36中任一項之方法，其中步驟c包含過濾。
  51. 如請求項34至36中任一項之方法，其中用包含甲醇、ACN、MTBE或水之溶劑洗滌來自步驟c之經分離之塞爾帕替尼形式B。
  52. 如請求項51之方法，其中用包含甲醇之溶劑洗滌該經分離之塞爾帕替尼形式B。
  53. 如請求項52之方法，其中用甲醇洗滌該經分離之塞爾帕替尼形式B直至該經分離之塞爾帕替尼形式B含有小於0.5 wt% DMSO。
  54. 如請求項22之方法，該方法包含：將塞爾帕替尼形式A與甲醇合併以形成漿料，及攪拌該漿料直至＞99 wt%之該形式A轉化為形式B。
  55. 如請求項54之方法，其中將該漿料攪拌約18至24小時。
  56. 如請求項54或55之方法，其中該甲醇中之該塞爾帕替尼形式A之濃度為約8 mL/g。
  57. 如請求項22之方法，該方法包含在約60至80℃下將塞爾帕替尼形式A溶解於DMSO中以形成濃度為每公克形式A約10至15 mL/g之DMSO的溶液；將該溶液冷卻至約40至60℃，添加水；視情況用形式B晶種接種所得混合物；攪拌該混合物；添加更多的水；將該混合物加熱至約60至80℃；冷卻該混合物及分離該形式B。
  58. 如請求項57之方法，其中將5 wt%之形式B晶種添加至該混合物中。
  59. 如請求項57或58之方法，其中第一次添加的水為約0.1 mL/g之形式A至約0.5 mL/g之形式A。
  60. 如請求項57或58之方法，其中第二次添加的水為約1.0至1.5 mL/g之形式A。
  61. 一種用於製備式I之呈多晶型物形式B之塞爾帕替尼：
    Figure 03_image029
    (式I) 或其醫藥學上可接受之鹽的方法， 其中該方法包含使以下結構之化合物：
    Figure 03_image031
    或其鹽，在酸及還原劑之存在下在溶劑中與6-甲氧基菸鹼醛反應以製備塞爾帕替尼形式B或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 如請求項61之方法，其進一步包含製備結構[3] 之化合物或其鹽，該方法包含使以下結構之化合物
    Figure 03_image033
    或其鹽，其中R1 為胺保護基，與去保護劑反應以形成結構[3] 之化合物或其鹽。
  63. 如請求項62之方法，其中該去保護劑係選自由以下組成之群：三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙醯氯、三氯化鋁及三氟化硼。
  64. 如請求項63之方法，其中該去保護劑係選自由以下組成之群：硫酸、對甲苯磺酸及乙醯氯。
  65. 如請求項61至64中任一項之方法，其中該還原劑係選自由以下組成之群：鹼金屬硼氫化物、肼化合物、檸檬酸、檸檬酸鹽、丁二酸、丁二酸鹽、抗壞血酸及抗壞血酸鹽。
  66. 如請求項61至64中任一項之方法，其中該還原劑係選自由以下組成之群：三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)、硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。
  67. 如請求項61至64中任一項之方法，其中R1 係選自由以下組成之群：甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯基、苯甲氧羰基、對甲氧基苯甲基羰基、三級丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽基、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。
  68. 如請求項67之方法，其中R1 為三級丁氧基羰基(Boc)。
  69. 如請求項61至64中任一項之方法，其中該酸係選自由特戊酸及乙酸組成之群。
  70. 如請求項61至64中任一項之方法，其中該反應在溶劑中進行，且該溶劑包含苯甲醚。
  71. 一種為4-[6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基矽氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之化合物，其具有結構[3]
    Figure 03_image035
    或其醫藥學上可接受之鹽。
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