TW201609812A - 最佳化之跨物種特異性雙特異性單鏈抗體構築體 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種經由第一結合域結合至靶細胞表面抗原及經由第二結合域結合至T細胞表面抗原CD3之雙特異性單鏈抗體構築體，其中血清白蛋白係融合至該抗體構築體之C端。此外，本發明提供編碼該抗體構築體之聚核苷酸、包括該聚核苷酸之載體及經該載體轉形或轉染之宿主細胞。此外，本發明提供一種用於製造本發明之抗體構築體之方法；該抗體構築體之醫學應用及包括該抗體構築體之套組。

Description

最佳化之跨物種特異性雙特異性單鏈抗體構築體
本發明係關於一種經由第一結合域結合至靶細胞表面抗原及經由第二結合域結合至T細胞表面抗原CD3之雙特異性單鏈抗體構築體，其中血清白蛋白係融合至該抗體構築體之C端。本發明提供編碼該抗體構築體之聚核苷酸、包括該聚核苷酸之載體及經該載體轉形或轉染之宿主細胞。此外，本發明提供一種用於製造本發明之抗體構築體之方法；該抗體構築體之醫學應用及包括該抗體構築體之套組。
諸如BiTE® (雙特異性T細胞銜接子)抗體之雙特異性分子係由兩個靈活連接之抗體衍生之結合域製得之重組蛋白構築體。BiTE® 抗體之一個結合域係對靶細胞上經選定之腫瘤相關表面抗原具特異性；該第二結合域係對CD3(T細胞上之T細胞受體複合體之次單元)具特異性。BiTE® 抗體由於其等特殊設計而格外適合瞬態連接T細胞與靶細胞，且同時，強力活化T細胞抗靶細胞之固有細胞溶解之可能性。開發為臨床之第一代BiTE® 分子(參見WO 99/54440及WO 2005/040220)如AMG 103及AMG 110之另一重要發展係提供結合至CD3ε鏈之N端之狀況獨立性表位(context independent epitope)之雙特異性抗體構築體的(WO 2008/119567)。結合至該所選表位之BiTE®抗體不僅顯示對人類及白鬢狨(Callithrix jacchus )、棉冠獠狨(Saguinus oedipus )或松鼠猴 (Saimiri sciureus )CD3ε鏈之跨物種特異性，而且由於使用該表位而非先前描述之表位以用於雙特異性T細胞銜接分子中之CD3結合子(binder)，因而不會活化T細胞至如針對前代T細胞銜接抗體所觀察到之相同程度。T細胞活化之該差異係與病患中之較少或減少之T細胞再分配(其定義為副效應之風險)相關。
定義
必須注意，如本文使用，除非內文另有明確說明，否則單數形式「一」、「一個」及「該(the)」包含複數個指示物。因此，例如，提及「一試劑」包含一或多種此類不同試劑及提及「該方法」包含提及可為本文描述之方法改良或替代之一般技術者已知的等效步驟及方法。
除非另有指示，否則位於一系列元素之前之術語「至少」應理解為係指該等系列中之每一種元素。熟習此項技術者將知曉或能夠確定僅使用例行實驗、本發明之特定實施例之許多等效物。本發明意欲包含此類等效物。
本文中無論在何種情況下使用之術語「及/或」包含「及」、「或」及「藉由該術語連接之元素之所有或任何其他組合」之含義。
如本文使用之術語「約(about)」或「近似(approximately)」意謂在給定值或範圍之±20%內，較佳係在±15%內，更佳係在±10%內，及最佳係在±5%內。
縱觀本說明書及隨附之申請專利範圍，除非內文另有要求，否則詞語「包括(comprise)」及諸如「包括(comprises及comprising)」之變型應理解意味著包含規定整數或步驟或整數群或步驟群但不排除任何其他整數或步驟或整數群或步驟群。當在本文中使用時，術語「包括(comprising)」可用術語「含有」或「包含」替代或有時在本文中使用術語「具有」。
當在本文中使用時，「由其組成」排除未於請求項元素中規定之任何元素、步驟或成分。當在本文中使用時，「大體上由其組成」不排除非實質性影響請求項之基本及新穎特徵之材料或步驟。
在本文之每個實例中，術語「包括」、「大體上由其組成」及「由其組成」中之任一術語可以其他兩個術語中之任一術語替代。
就包括對人類及白鬢狨、棉冠獠狨或松鼠猴CD3ε鏈具特異性之結合域作為其T細胞結合實體之雙特異性T細胞銜接分子而言，其中該表位係由SEQ ID NO：7、8、9及10組成之群中包括之胺基酸序列的一部分且包括至少該胺基酸序列Gln-Asp-Gly-Asn-Glu(SEQ ID NO：1)，觀察到該等分子在以極高濃度使用時顯示與該第二結合域之靶特異性及甚至在缺乏靶細胞之情況下無關之T細胞毒性。儘管雙特異性T細胞銜接分子之彼等高濃度與在連續靜脈內投與之情況下使用T細胞銜接分子之作用模式之治療中之疾病及靶的每一個組合不相關，但此類高濃度問題可與特定投與途徑相關或與特定靶設定及所需化合物濃度組合。
因此，與本發明相關之問題係提供使用最新一代之T細胞結合域之雙特異性單鏈抗體構築體，其等甚至在高化合物濃度下避免T細胞毒性。
此問題係藉由提供經由第一結合域結合至靶細胞表面抗原及經由第二結合域結合至T細胞表面抗原CD3之雙特異性單鏈抗體構築體來解決，其中：●該第二結合域結合至人類及白鬢狨、棉冠獠狨或松鼠猴CD3ε鏈之表位，其中該表位係由SEQ ID NO：7(人類)、SEQ ID NO：8(白鬢狨)、SEQ ID NO：9(棉冠獠狨)及SEQ ID NO：10(松鼠猴)組成之群中包括之胺基酸序列的一部分且包括至少該胺基酸序列Gln-Asp-Gly- Asn-Glu(SEQ ID NO：1 )；及●血清白蛋白係融合至該抗體構築體之C端；其中該雙特異性單鏈抗體構築體不具有如SEQ ID NO：2及3 中描繪之胺基酸序列。
不受理論束縛，藉由該等抗體構築體之經由CD3結合域之二聚化作用或多聚化作用解釋在高濃度T細胞銜接雙特異性抗體構築體之存在下及在缺乏靶細胞之情況下之T細胞活化。藉由白蛋白或其變體融合至該抗體構築體之C端以在空間位阻上破壞此類二聚化作用或多聚化作用，同時保持該抗體構築體之其T細胞銜接之作用模式的特徵。
病患中之該等T細胞銜接雙特異性抗體構築體之彼等高濃度係特定隔室(諸如血清)中之彼等濃度。該白蛋白融合至該T細胞銜接抗體構築體之C端防止T細胞在缺乏靶細胞下活化高達2mg/ml，至少高達1mg/ml，更佳係高達500ng/ml之濃度。
白鬢狨及棉冠獠狨兩者皆係屬於狨科(Callitrichidae )家族之新穎的世界靈長目，而松鼠猴係屬於捲尾猴科(Cebidae )家族之新穎的世界靈長目。
血清白蛋白係一種由肝臟以生理方式產生之蛋白質；其於血漿中發生溶解且係哺乳動物中最豐富之血蛋白。白蛋白對保持體液在血管與身體組織間之合適分佈所需之膠體滲透壓至關重要。其亦藉由非特異性結合若干疏水性類固醇激素而作為血漿載體及作為氯化血紅素及脂肪酸之運輸蛋白。術語「血清白蛋白」及其人類變體(「人類白蛋白」)分別在本發明之蛋白質之內文中定義親代人類血清白蛋白蛋白質(如描述於SEQ ID NO：4中之序列)或其任何變體(例如，諸如如描繪於SEQ ID NO：5-12或608至628中之白蛋白蛋白質)或片段，其較佳表現為基因融合蛋白及藉由與至少一種治療性蛋白化學交聯等。包括白蛋白之單個或多個突變或片段之變體相較於其親代或參考提供改良 之性質(諸如對FcRn受體之親和力及延長之血漿半衰期)。與本發明相關之血清白蛋白序列之較佳群係選自由SEQ ID NO：4、6、7、8、9、10、11、12、608、609、611、612、613、614、615、616、617、618、619、621、622、623、624、625、626、627及628組成之群。
術語「抗體構築體」係指其中結構及/或功能係基於具有(例如)全長或整個免疫球蛋白分子之抗體的結構及/或功能之分子。抗體構築體因此可結合至其特異性靶或抗原。此外，本發明之抗體構築體包括抗體之容許靶向結合之最小結構要求。可藉由(例如)至少三個輕鏈CDRs(即，VL區域之CDR1、CDR2及CDR3)及/或三個重鏈CDRs(即，VH區域之CDR1、CDR2及CDR3)之存在定義該最小要求。本發明之構築體所基於之抗體包含(例如)單株抗體、重組抗體、嵌合抗體、去免疫化抗體、人類化抗體及人類抗體。
在本發明之「抗體構築體」之定義內係包含駱駝化抗體及其他藉由生物科技或蛋白質工程方法或過程產生之免疫球蛋白抗體的全長或整個抗體。此等全長抗體可係(例如)單株抗體、重組抗體、嵌合抗體、去免疫化抗體、人類化抗體及人類抗體。亦在「抗體構築體」之定義內係全長抗體之片段，諸如VH、VHH、VL、(s)dAb、Fv、Fd、Fab、Fab’、F(ab')2或「r IgG」(「半抗體」)。本發明之抗體構築體亦可係抗體之經修飾之片段(亦稱為抗體變體)，諸如scFv、二scFv或雙scFv、scFv-Fc、scFv拉鍊、scFab、Fab2、Fab3、二抗體、單鏈二抗體、縱排二抗體(Tandab’s)、縱排二scFv、縱排三scFv、藉由如下結構例示之「迷你抗體」：(VH-VL-CH3)2、(scFv-CH3)2或(scFv-CH3-scFv)2、多抗體(諸如三抗體或四抗體)及單域抗體(諸如奈米抗體或僅包括一個可變域(其可係特異性結合獨立於其他V區域或域之抗原或表位之VHH、VH或VL)的單可變域抗體)。
此外，術語「抗體構築體」之定義包含單價、二價及多價 (polyvalent/multivalent)構築體，及因此，特異性結合至僅一個抗原性結構之單特異性構築體、及通過不同結合域特異性結合超過一個(例如，兩個、三個或更多個)抗原性結構之雙特異性及多特異性(polyspecific/multispecific)構築體。此外，術語「抗體構築體」之定義包含由僅一個多肽鏈組成之分子及由超過一個多肽鏈組成之分子，該等鏈可相同(同源二聚物、同源三聚物或同源寡聚物)或不同(異源二聚物、異源三聚物或異源寡聚物)。上文定義之抗體及其變體或衍生物之實例特別描述於Harlow及Lane，Antibodies a laboratory manual,CSHL Press(1988)及Using Antibodies：a laboratory manual,CSHL Press(1999)，Kontermann及Dübel，Antibody Engineering,Springer，第2版，2010及Little,Recombinant Antibodies for Immunotherapy,Cambridge University Press 2009中。
本發明之抗體構築體較佳係「活體外產生之抗體構築體」。該術語係指上文定義之抗體構築體，其中可變區域(例如，至少一個CDR)之所有或部分係產生於非免疫細胞選擇中，例如，活體外噬菌體顯示、蛋白質晶片或任何其他可測試候選系列之結合至抗原之能力的方法。該術語因此較佳排除僅藉由動物之免疫細胞中之基因組重排產生之序列。「重組抗體」係通過使用重組DNA技術或基因工程製得之抗體。
本發明係關於「單鏈抗體構築體」。因此，彼等單鏈抗體構築體僅包含上述由單肽鏈組成之抗體構築體之彼等實施例。
如本文使用之術語「單株抗體」(mAb)或單株抗體構築體係指獲得自大體上同源之抗體種群的抗體，即包括該種群之個別抗體除可少量存在之可能自然發生之突變及/或轉譯後修飾(例如，異構化作用、醯胺化作用)外相同。相較於通常包含針對不同決定因子(或表位)之不同抗體之習知(多株)抗體製劑，單株抗體針對該抗原上之單抗原性位 點或決定因子具高度特異性。除其等特異性外，單株抗體的優點在於其係藉由融合瘤培養合成，因此未受其他免疫球蛋白污染。修飾語「單株」指示該抗體之特徵為獲得自大體上同源抗體種群，及不視為需要藉由任何特定方法製造該抗體。
就製備單株抗體而言，可使用提供藉由連續細胞系培養製得之抗體的任何技術。例如，待使用之單株抗體可藉由Koehler等人，Nature,256：495(1975)首先描述之融合瘤方法製得，或可藉由重組DNA方法(參見，例如，美國專利案第4,816,567號)製得。製備人類單株抗體之其他技術之實例包含三源融合瘤技術、人類B細胞融合瘤技術(Kozbor,Immunology Today 4(1983),72)及EBV-融合瘤技術(Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.(1985),77-96)。
然後可使用標準方法(諸如酵素免疫吸附法(ELISA)及表面電漿子共振(BIACORETM )分析)篩選融合瘤，以識別一或多個產生與指定抗原特異性結合之抗體之融合瘤。可使用任何形式之相關抗原作為免疫原，例如，重組抗原(自然發生之形式)、其任何變體或片段，及其抗原性肽。可使用應用於BIAcore系統中之表面電漿子共振以增加結合至靶抗原(諸如靶細胞表面抗原或CD3ε)之表位之噬菌體抗體的效率(Schier,Human Antibodies Hybridomas 7(1996),97-105；Malmborg,J.Immunol.Methods 183(1995),7-13)。
製造單株抗體之另一例示性方法包含篩選蛋白質表現文庫(例如，噬菌體顯示或核糖體顯示文庫)。噬菌體顯示描述(例如)於Ladner等人，美國專利案第5,223,409號；Smith(1985)Science 228：1315-1317,Clackson等人，Nature,352：624-628(1991)及Marks等人，J.Mol.Biol.,222：581-597(1991)中。
除使用顯示文庫外，亦可使用相關抗原以免疫非人類動物，例 如，囓齒動物(諸如小鼠、倉鼠、兔或大鼠)。在一個實施例中，該非人類動物包含至少一部分人類免疫球蛋白基因。例如，可工程設計在小鼠抗體產生中缺乏人類Ig(免疫球蛋白)基因座之大片段之小鼠品系。使用融合瘤技術，可製造並選擇衍生自具有所需特異性之基因之抗原特異性單株抗體。參見，例如，XENOMOUSETM ,Green等人(1994)Nature Genetics 7：13-21、US 2003-0070185、WO 96/34096及WO96/33735。
亦可自非人類動物獲得單株抗體及然後對其加以修飾，例如，使用此項技術中已知的重組DNA技術進行人類化、去免疫化、處理過的嵌合等。經修飾之抗體構築體之實例包含非人類抗體之人類化變體、「親和力成熟」抗體(參見，例如Hawkins等人，J.Mol.Biol.254,889-896(1992)及Lowman等人，Biochemistry 30,10832-10837(1991))及具有經改變之效應子功能之抗體突變體(參見，例如，美國專利案第5,648,260號，上述Kontermann及Dübel(2010)文獻及上述Little(2009)文獻)。
在免疫學中，親和力成熟係B細胞藉以在免疫反應過程期間產生對抗原親和力增加之抗體之過程。在重複曝露於相同抗原之情況下，宿主將產生親和力逐漸增大之抗體。類似自然原型，該活體外親和力成熟係基於突變及選擇之原理。該活體外親和力成熟已成功用以最佳化抗體、抗體構築體及抗體片段。使用輻射、化學突變原或易誤PCR引入CDRs內之隨機突變。此外，可藉由鏈改組增加基因多樣性。使用顯示方法(諸如噬菌體顯示)進行兩輪或三輪突變及選擇通常導致具有在低奈米莫耳範圍內之親和力的抗體片段。
抗體構築體之胺基酸置換型變異之較佳類型涉及置換親代抗體(例如，人類化抗體或人類抗體)之一或多個高度可變區域殘基。通常，經選擇以供進一步發展之該(等)所得變體相對於產生其等之親代 抗體將具有改良之生物性質。產生此類置換型變體之便捷方式涉及使用噬菌體顯示之親和力成熟。簡而言之，若干高度可變區域位點(例如，6-7個位點)經突變以在每個位點產生所有可能之胺基酸置換。由此產生之抗體變體自絲狀噬菌體顆粒呈融合至封裝於每個顆粒內之M13之基因III產物形式以單價方式顯示。然後篩選噬菌體顯示之變體之如本文揭示的其等生物活性(例如，結合親和力)。為識別候選高度可變區域位點以供修飾，可進行丙胺酸掃描突變誘發以識別明顯有助於抗原結合之高度可變區域殘基。另一選擇或此外，分析抗原抗體複合體之晶體結構以識別結合域與(例如)人類靶細胞表面抗原間之接觸點可係有利的。此類接觸殘基及相鄰殘基係本文闡述之技術之置換的候選者。此類變體一經產生，則對變體之面板進行如本文描述之篩選及為進一步發展可選擇在一或多個相關分析中具有優越性質的抗體。
本發明之單株抗體及抗體構築體明確包含「嵌合」抗體(免疫球蛋白)，其中一部分重鏈及/或輕鏈係與衍生自特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中之相應序列相同或同源，同時該(等)鏈之剩餘物係與衍生自另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體及此類抗體之片段中之相應序列相同或同源，只要其等顯示所需之生物活性(美國專利案第4,816,567號；Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81：6851-6855(1984))。本文關注之嵌合抗體包含包括衍生自非人類靈長目(例如，舊大陸猴、人猿等)之可變域抗原結合序列及人類恆定區域序列的「靈長類化」抗體。已描述製造嵌合抗體之各種方法。參見(例如)Morrison等人，Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A.81：6851,1985；Takeda等人，Nature 314：452,1985；Cabilly等人，美國專利案第4,816,567號；Boss等人，美國專利案第4,816,397號；Tanaguchi等人，EP 0171496；EP 0173494；及GB 2177096。
亦可藉由WO 98/52976及WO 00/34317中揭示之方法藉由人類T細 胞表位之特定缺失(稱為「去免疫作用」之方法)修飾抗體、抗體構築體或抗體片段。簡而言之，可分析抗體之重鏈及輕鏈可變域之結合至MHC第II類之肽；此等肽表示可能之T細胞表位(如WO 98/52976及WO 00/34317中所定義)。就可能之T細胞表位之偵測而言，可應用稱為「肽穿線」之電腦建模方法，及此外可於人類MHC第Il類結合肽之資料庫中搜索存在於VH及VL序列中之模體(motif)，如描述於WO 98/52976及WO 00/34317中。此等模體結合至18個主要MHC第Il類DR異型中之任何一者及因此構成可能之T細胞表位。可藉由置換可變域中之少量胺基酸殘基，或較佳地，藉由單胺基酸置換排除經偵測可能之T細胞表位。通常，進行保守置換。通常(但非排他性)，可使用人類生殖系抗體序列中之位置常見的胺基酸。人類生殖系序列揭示於(例如)Tomlinson等人，(1992)J.MoI.Biol.227：776-798；Cook,G.P.等人，(1995)Immunol.Today第16(5)卷：237-242；及Tomlinson等人，(1995)EMBO J.14：14：4628-4638中。V BASE目錄提供人類免疫球蛋白可變區域序列之綜合目錄(Tomlinson,LA.等人編，MRC Centre for Protein Engineering,Cambridge,UK)。此等序列可用作人類序列之來源，例如，就框架區域及CDRs而言。亦可使用(例如)如描述於美國專利案第6,300,064號中之共通人類框架區域。
「人類化」抗體、抗體構築體或其片段(諸如抗體之Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或其他抗原結合子序列)係大部分人類序列之抗體或免疫球蛋白，其等含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列。就大部分而言，人類化抗體係人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體之高度可變區域(亦稱為CDR)之殘基可經具有所需特異性、親和力及能力之來自非人類(例如，囓齒動物)物種(供體抗體)(諸如小鼠、大鼠、倉鼠或兔)之高度可變區域的殘基置換。在一些實例中，人類免疫球蛋白之Fv框架區域(FR)殘基經相應非人類殘基置換。此外，如本文使用之 「人類化抗體」亦可包括既非在受體抗體中亦非在供體抗體中發現之殘基。作出此等修飾以進一步精修並最佳化抗體性能。該人類化抗體亦可包括至少一部分免疫球蛋白恆定區域(Fc)，通常係人類免疫球蛋白之恆定區域。詳情參見Jones等人，Nature,321：522-525(1986)；Reichmann等人，Nature,332：323-329(1988)；及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,2：593-596(1992)。
可藉由置換與來自人類Fv可變域之等效序列結合之抗原中非直接涉及之Fv可變域的序列產生人類化抗體或其片段。由Morrison(1985)Science 229：1202-1207；由Oi等人，(1986)BioTechniques 4：214；及由US 5,585,089；US 5,693,761；US 5,693,762；US 5,859,205；及US 6,407,213提供用於產生人類化抗體或其片段之例示性方法。彼等方法包含分離、操控及表現編碼來自重鏈或輕鏈中之至少一者之免疫球蛋白Fv可變域之所有或部分之核酸序列。此類核酸可獲得自如上述產生抗預定靶之抗體之融合瘤，及獲得自其他來源。然後可將編碼人類化抗體分子之重組DNA選殖至合適之表現載體。
亦可使用表現人類重鏈及輕鏈基因，但無法表現內源性小鼠免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因之基因轉殖動物(諸如小鼠)產生人類化抗體。Winter描述可用以製備如本文描述之人類化抗體之例示性CDR移植方法(美國專利案第5,225,539號)。特定人類抗體之所有CDRs可經至少部分非人類CDR置換，或僅一些CDRs可經非人類CDRs置換。僅需置換人類化抗體結合至預定抗原所需之CDRs數。
可藉由引入保守置換、共通序列置換、生殖系置換及/或回復突變最佳化人類化抗體。可藉由此項技術中已知的若干種技術中之任何一者製造此類經改變之免疫球蛋白分子(例如，Teng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,80：7308-7312,1983；Kozbor等人，Immunology Today,4：7279,1983；Olsson等人，Meth.Enzymol.,92：3-16,1982及 EP 239 400)。
術語「人類抗體」、「人類抗體構築體」及「人類結合域」包含具有大體上對應於此項技術中已知的人類生殖系免疫球蛋白序列(包含(例如)彼等由上述Kabat等人，(1991)(文獻)描述者)之抗體區域(諸如可變及恆定區域或域)的抗體、抗體構築體及結合域。本發明之人類抗體、抗體構築體或結合域可(例如)在CDRs中及(特定言之)在CDR3中包含非藉由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如，藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引人之突變)。人類抗體、抗體構築體或結合域可具有至少一、二、三、四、五或更多個經非由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基置換之位置。如本文使用之人類抗體、抗體構築體及結合域之定義亦考慮全人類抗體，該等人類抗體僅包含非人工及/或基因改變之人類抗體序列，因為彼等可藉由使用技術或系統諸如Xenomouse衍生。
在一些實施例中，本發明之抗體構築體係「分離的」或「大體上純的」抗體構築體。當「分離的」或「大體上純的」用以描述本文揭示之抗體構築體時意謂已經自其製造環境之成分中識別、分離及/或回收之抗體構築體。較佳地，該抗體構築體與其製造環境之所有其他成分無關或大體上無關。其製造環境之污染物成分(諸如由重組經經轉染之細胞產生之污染物成分)係將通常干擾多肽之診斷性或治療性用途之材料，且可包含酵素、激素及其他蛋白質類或非蛋白質類溶質。該等抗體構築體可(例如)構成給定樣品中之總蛋白質的至少約5重量%，或至少約50重量%。應暸解該分離蛋白質可視情況構成總蛋白質含量之自5重量%至99.9重量%。可通過使用可誘導型啟動子或高表現型啟動子在明顯較高之濃度下製造該多肽使得其在增加之濃度水平下製造。該定義包含此項技術已知的各種生物及/或宿主細胞中之 抗體構築體之製造。在較佳實施例中，將抗體構築體純化(1)至藉由使用旋杯定序儀獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基之程度，或純化(2)至藉由SDS-PAGE在非還原或還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)或較佳銀著色劑之均勻性。但通常，將藉由至少一個純化步驟製備分離抗體構築體。
術語「結合域」結合本發明表徵分別(特異性)結合至靶分子(抗原)及CD3上之給定靶表位或給定靶位點/與其相互作用/將其識別的域。第一結合域(識別靶細胞表面抗原)之結構及功能及較佳亦第二結合域(CD3)之結構及/或功能係基於抗體(例如，全長或整個免疫球蛋白分子)之結構及/或功能。根據本發明，該第一結合域之特徵係存在三個輕鏈CDRs(即，VL區域之CDR1、CDR2及CDR3)及存在三個重鏈CDRs(即，VH區域之CDR1、CDR2及CDR3)。該第二結合域較佳亦包括容許靶向結合之抗體之最小結構要求。更佳地，該第二結合域包括至少三個輕鏈CDRs(即，VL區域之CDR1、CDR2及CDR3)及/或三個重鏈CDRs(即，VH區域之CDR1、CDR2及CDR3)。設想藉由噬菌體顯示或文庫篩選方法而非藉由將來自預先存在之(單株)抗體之CDR序列移植至支架(scaffold)內產生或獲得該第一及/或第二結合域。
根據本發明，結合域較佳呈多肽之形式。此類多肽可包含蛋白質類部分及非蛋白質類部分(例如，化學連接子或諸如戊二醛之化學交聯劑)。蛋白質(包含其片段(較佳係生物活性片段)及通常具有小於30個胺基酸之肽)包括兩個或更多個經由共價肽鍵(導致胺基酸鏈)彼此偶合之胺基酸。如本文使用之術語「多肽」描述一群通常由超過30個胺基酸組成之分子。多肽可進一步形成諸如二聚物、三聚物及更高寡聚物之多聚物(即，由超過一個多肽分子組成)。形成此類二聚物、三聚物等之多肽分子可相同或不相同。因此將此類多聚物之相應之高階 結構稱為同源二聚物或異源二聚物、同源三聚物或異源三聚物等。異源多聚物之實例係一種由兩個相同多肽輕鏈及兩個相同多肽重鏈組成之呈其自然發生形式之抗體分子。術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」亦係指經自然修飾之肽/多肽/蛋白質，其中修飾係(例如)藉由轉譯後修飾(諸如醣苷化、乙醯化、磷酸化及類似方法)實現。「肽」、「多肽」或「蛋白質」在本文中提及時亦可係經化學修飾(諸如聚乙二醇化)。此類修飾係此項技術中熟知並描述於下文中。
如上所述，結合域通常可包括抗體輕鏈可變區域(VL)及抗體重鏈可變區域(VH)；但其未必包括兩者。Fd片段(例如)具有兩個VH區域且通常保留完整抗原結合域之一些抗原結合功能。(經修飾之)抗原結合抗體片段之實例包含(1)Fab片段(具有VL、VH、CL及CH1域之單價片段)；(2)F(ab')2片段(具有在鉸鏈區域藉由雙硫鍵連接之兩個Fab片段的二價片段)；(3)具有兩個VH及CH1域之Fd片段；(4)具有抗體之單臂之VL及VH域之Fv片段；(5)具有VH域之dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341：544-546)；(6)經分離之互補性決定區域(CDR)及(7)單鏈Fv(scFv)，後者較佳(例如，衍生自scFv文庫)。
包括至少一個人類結合域之抗體及抗體構築體避免與具有非人類(諸如囓齒動物(例如，鼠類、大鼠、倉鼠或兔))可變及/或恆定區域之抗體或抗體構築體相關之一些問題。此類囓齒動物衍生之蛋白質之存在可導致抗體或抗體構築體之快速清除或可導致病患產生對抗抗體或抗體構築體的免疫反應。為避免使用囓齒動物衍生之抗體或抗體構築體，可通過在囓齒動物中引入人類抗體功能使得囓齒動物產生全人類抗體而產生人類或全人類抗體/抗體構築體。
選殖及重構YACs中之兆鹼基尺寸之人類基因座並將其等引入小鼠生殖系中之能力提供一種闡明極大或經粗略對照之基因座之功能性成分並產生人類疾病之有用模型之有效方法。此外，使用此種技術以 用小鼠基因座之人類等效物置換小鼠基因座可提供發展期間之人類基因產物之表現及調節、其等與其他系統之通訊及其等與疾病誘發與進程之關係的獨特洞察。
此種策略之重要實務應用係小鼠體液免疫系統之「人類化」。於其中內源性Ig基因已經不活化之小鼠中引入人類免疫球蛋白(Ig)基因座為研究基於抗體之程式化表現及組裝之機制及其等於B細胞發展中之作用提供機會。此外，此種策略可為製造全人類單株抗體(mAbs)提供理想來源-實現人類疾病之抗體療法之前景的重要里程碑。預期全人類抗體或抗體構築體最小化小鼠或小鼠衍生之mAbs所固有之免疫原性及過敏性反應並因此增強經投與之抗體/抗體構築體之效力及安全性。可預期全人類抗體或抗體構築體之使用在治療需重複之化合物投與之慢性及再發性人類疾病(諸如炎症、自體免疫及癌症)中提供實質性優勢。
實現該目的之一種方法係工程設計在小鼠抗體製造中缺乏人類Ig基因座之大片段之小鼠品系，預期此類小鼠將在缺乏小鼠抗體之情況下產生種類繁多之人類抗體。人類Ig大片段將保留大可變基因多樣性及抗體製造與表現之適當調節。藉由利用用於抗體多樣化及選擇之小鼠機械及對人類蛋白質之免疫耐受性之缺乏，此等小鼠品系中之複製人類抗體庫應產生抗任何受關注之抗原(包含人類抗原)之高親和力抗體。使用融合瘤技術，易於產生及選擇具有所需特異性之抗原特異性人類mAbs。結合第一代Xenomouse小鼠品系證實該一般策略(參見Green等人，Nature Genetics 7：13-21(1994))。以分別含有人類重鏈基因座及κ輕鏈基因座之245kb及190kb尺寸之生殖系結構(configuration)片段之人造酵母菌染色體(YACs)工程設計該等Xenomouse小鼠品系，人類重鏈基因座及κ輕鏈基因座含有核心可變及恆定區域序列。含有人類Ig之YACs經證實可與用於抗體之重排及 表現之小鼠系統相容且可置換不活化之小鼠Ig基因。此係由其等誘導B細胞發展以產生成人狀人類全人類抗體庫及產生抗原特異性人類mAbs之能力證實。此等結果亦表明：較大部分之含有較大數量之V基因、額外調節元件及人類Ig恆定區域之人類Ig基因座之引入可大體上概括係對感染及免疫之人類體液性反應之特徵的完全庫。Green等人之工作最近延伸至通過分別引入人類重鏈基因座及κ輕鏈基因座之兆鹼基尺寸之生殖系結構YAC片段引入人類抗體庫之大於約80%。參見Mendez等人，Nature Genetics 15：146-156(1997)及美國專利申請案序號08/759,620。
XenoMouse小鼠之製造係進一步討論並描繪於美國專利申請案序號07/466,008、序號07/610,515、序號07/919,297、序號07/922,649、序號08/031,801、序號08/112,848、序號08/234,145、序號08/376,279、序號08/430,938、序號08/464,584、序號08/464,582、序號08/463,191、序號08/462,837、序號08/486,853、序號08/486,857、序號08/486,859、序號08/462,513、序號08/724,752及序號08/759,620中；及美國專利案第6,162,963號、第6,150,584號、第6,114,598號、第6,075,181號及第5,939,598號中及日本專利案第3 068 180 B2號、第3 068 506 B2號及第3 068 507 B2號中。亦參見Mendez等人，Nature Genetics 15：146-156(1997)及Green與Jakobovits J.Exp.Med.188：483-495(1998)、EP 0 463 151 B1、WO 94/02602、WO 96/34096、WO 98/24893、WO 00/76310及WO 03/47336。
在一替代方法中，其他人(包含GenPharm International,Inc.)已利用「迷你基因座」方法。在迷你基因座方法中，通過融合來自Ig基因座之片段(個別基因)仿製外源性Ig基因座。因此，一或多個VH基因、一或多個DH基因、一或多個JH基因、mu恆定區域及第二恆定區域(較佳係γ恆定區域)係形成為嵌入動物中之構築體。該方法描述於Surani 等人之美國專利案第5,545,807號及各自係Lonberg及Kay之美國專利案第5,545,806號、第5,625,825號、第5,625,126號、第5,633,425號、第5,661,016號、第5,770,429號、第5,789,650號、第5,814,318號、第5,877,397號、第5,874,299號及第6,255,458號、Krimpenfort及Berns之美國專利案第5,591,669號及第6,023,010號、Berns等人之美國專利案第5,612,205號、第5,721,367號及第5,789,215號及Choi及Dunn之美國專利案第5,643,763號及GenPharm International之美國專利申請案序號07/574,748、序號07/575,962、序號07/810,279、序號07/853,408、序號07/904,068、序號07/990,860、序號08/053,131、序號08/096,762、序號08/155,301、序號08/161,739、序號08/165,699、序號08/209,741。亦參見EP 0 546 073 B1、WO 92/03918、WO 92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO 94/00569、WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852及WO 98/24884及美國專利案第5,981,175號。另參見Taylor等人(1992)、Chen等人(1993)、Tuaillon等人(1993)、Choi等人(1993)、Lonberg等人(1994)、Taylor等人(1994)及Tuaillon等人(1995)、Fishwild等人(1996)。
Kirin亦已證實其中已通過微細胞融合引入大片染色體或全部染色體之小鼠產生人類抗體。參見歐洲專利申請案第773 288及843 961號。Xenerex Biosciences正在開發一種可能產生人類抗體之技術。在該項技術中，以人類淋巴細胞(例如，B及/或T細胞)重構SCID小鼠。小鼠然後經抗原免疫並可產生抗該抗原之免疫反應。參見美國專利案第5,476,996號、第5,698,767號及第5,958,765號。
人類抗小鼠抗體(HAMA)反應已帶動製備嵌合或其他情況之人類化抗體之產業。然而預期將觀察到某些人類抗嵌合抗體(HACA)反應，特別係在抗體之長期或多劑量利用中。因此，希望提供包括抗靶細胞表面抗原之全人類結合域及抗CD3之全人類結合域的抗體構築體 以消除HAMA或HACA反應之顧慮及/或效應。
本發明之術語「(特異性)結合至」、「(特異性)識別」、「(特異性)導向」及「與其(特異性)反應」意謂結合域與一或多個(較佳係至少兩個，更佳係至少三個及最佳係至少四個)位於靶蛋白質或抗原(靶細胞表面抗原/CD3)上之表位之胺基酸相互作用或特異性相互作用。
術語「表位」係指抗原上之特異性結合至結合域(諸如抗體或免疫球蛋白或抗體或免疫球蛋白之衍生物或片段)之位點。「表位」係抗原性的及因此術語表位在本文中有時亦稱為「抗原性結構」或「抗原性決定因子」。因此，該結合域係「抗原相互作用位點」。該結合/相互作用亦理解為定義「特異性識別」。
可藉由以蛋白質之三級折疊並列之連續胺基酸或非連續胺基酸兩者形成「表位」。「線性表位」係其中胺基酸初級序列包括經識別之表位之表位。線性表位通常在單一序列中包含至少3個或至少4個，及更通常係至少5個或至少6個或至少7個(例如，約8個至約10個)胺基酸。
與線性表位相反，「構形(conformational)表位」係其中包括表位之胺基酸之初級序列非係唯一定義之經識別之表位之成分的表位(例如，其中胺基酸之初級序列不一定被結合域識別之表位)。通常，構形表位包括相較於線性表位增加之胺基酸數。關於構形表位之識別，該結合域識別抗原，較佳係肽或蛋白質或其片段之三維結構(在本發明之內文中，靶細胞表面抗原蛋白質內包括用於結合域中之一者的抗原)。例如，當蛋白質分子折疊以形成三維結構時，形成構形表位之某些胺基酸及/或多肽主鏈變得並列，使抗體能夠識別該表位。判定表位之構形之方法包含(但不限於)x射線結晶學、二維核磁共振(2D-NMR)光譜學及位點定向之旋轉標記與電子順磁共振(EPR)光譜學。
結合域與表位或表位群間之相互作用表明結合域對特定蛋白質 或抗原(此處：分別係靶細胞表面抗原及CD3)上之表位或表位群顯示可估值之親和力，及通常不顯示與除靶細胞表面抗原或CD3外之蛋白質或抗原之顯著反應性。「可估值之親和力」包含以約10-6 M(KD)或更強之親和力結合。較佳地，當該結合親和力係約10-12 至10-8 M、10-12 至10-9 M、10-12 至10-10 M、10-11 至10-8 M，較佳係約10-11 至10-9 M時認為結合係特異性。可藉由(特別)比較結合域與靶蛋白質或抗原之反應與結合域與除靶細胞表面抗原或CD3外之蛋白質或抗原之反應易於測試結合域是否與靶特異性反應或特異性結合至靶。較佳地，本發明之結合域基本上或大體上未結合至除靶細胞表面抗原或CD3外之蛋白質或抗原(即，該第一結合域無法結合至除靶細胞表面抗原外之蛋白質及該第二結合域無法結合至除CD3外之蛋白質)。
術語「基本上/大體上不結合」或「無法結合」意謂本發明之結合域不結合除靶細胞表面抗原或CD3外之蛋白質或抗原，即，不顯示超過30%，較佳不超過20%，更佳不超過10%，特別佳不超過9%、8%、7%、6%或5%之與除靶細胞表面抗原或CD3外之蛋白質或抗原之反應性，藉以對靶細胞表面抗原或CD3之結合分別設定為100%。
咸信特異性結合受結合域及抗原之胺基酸序列中之特定模體之影響。因此，因其等初級、二級及/或三級結構及因該等結構之二次修飾達成結合。抗原相互作用位點與其特異性抗原之特異性相互作用可導致該位點簡單結合至該抗原。此外，抗原相互作用位點與其特異性抗原之特異性相互作用可另一選擇或此外導致訊號之起始，例如，由於抗原構形之變化、抗原之寡聚作用之誘導等。
術語「可變」係指抗體或免疫球蛋白域之顯示序列具有可變性且涉及決定特定抗體之特異性及結合親和力之部分(即，「可變域」)。可變重鏈(VH)與可變輕鏈(VL)之配對共同形成單抗原結合位點。將最接近VH之CH域定名為CH1。每個輕(L)鏈藉由一共價雙硫鍵 連接至重(H)鏈，同時該等兩個H鏈取決於該H鏈同型藉由一或多個雙硫鍵彼此連接。
可變性非均勻地分佈於抗體之整個可變域上；其集中於重及輕鏈可變區域之各者之子域上。此等子域稱為「高度可變區域」或「互補性決定區域」(CDRs)。可變域之更保守(即，非高度可變)部分稱為「框架」區域(FRM)並為三維空間中之六個CDRs提供支架以形成抗原結合表面。自然發生之重及輕鏈之可變域各包括四個FRM區域(FR1、FR2、FR3及FR4)，主要採取藉由形成迴路連接之三個高度可變區域連接之β折疊結構，及在一些情況下形成β折疊結構之一部分。每個鏈中之高度可變區域藉由FRM緊密相鄰地結合在一起並與其他鏈之高度可變區域促成形成抗原結合位點(參見上述Kabat等人之文獻)。恆定域不直接涉及抗原結合，但顯示各種效應子功能，諸如(例如)抗體相關性細胞介導之細胞毒性及補體活化。
術語「CDR」及其複數「CDRs」係指互補性決定區域，其等三個(CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)組成輕鏈可變區域之結合特徵及三個(CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)組成重鏈可變區域之結合特徵。CDRs含有大多數負責抗體與抗原之特異性相互作用之殘基並因此有助於抗體分子之功能活性：其等係抗原特異性之主要決定因子。
精確定義之CDR邊界及長度受制於不同分類及編號系統。因此可藉由Kabat、Chothia、contact或任何其他邊界定義(包含本文描述之編號系統)提及CDRs。儘管邊界不同，但此等系統中之各者在構成可變序列中之所謂之「高度可變區域」之胺基酸方面具有某種程度之重疊。根據此等系統之CDR定義可因此相對於相鄰框架區域而在長度及邊界區域中有所差異。參見(例如)Kabat(一種基於跨物種序列可變性之方法)、Chothia(一種基於抗原抗體複合體結晶研究之方法)及/或MacCallum(上述Kabat等人；Chothia等人，J.MoI.Biol,1987,196： 901-917；及MacCallum等人，J.MoI.Biol,1996,262：732之文獻)。用於表徵抗原結合位點之另一標準係Oxford Molecular的AbM抗體建模軟體所用之AbM定義。參見(例如)Antibody Engineering Lab Manual(版本：Duebel,S.及Kontermann,R.,Springer-Verlag,Heidelberg)中之Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains。就兩個殘基識別技術定義重疊區域而非相同之區域之程度而言，可將其等組合以定義混合之CDR。然而，根據所謂之Kabat系統之編號較佳。
通常，CDRs形成可分類為正則結構之迴路結構。術語「正則結構」係指抗原結合(CDR)迴路採取之主鏈構形。自比較性結構研究中已發現：六個抗原結合迴路中之五個僅具有有限數量之有效構形。每個正則結構可藉由多肽主鏈之扭轉角來表徵。因此儘管迴路之大部分具有高胺基酸序列可變性，但抗體間之對應迴路可具有極相似之三維結構(Chothia及Lesk,J.Mol.Biol.,1987,196：901；Chothia等人，Nature,1989,342：877；Martin及Thornton,J.Mol.Biol,1996,263：800)。此外，經採取之迴路結構與圍繞其之胺基酸序列間具有關聯。特定正則類別之構形係由該迴路之長度及存在於該迴路內及保守框架內(即，該迴路外)之關鍵位置之胺基酸殘基決定。因此可基於此等關鍵胺基酸殘基之存在而做出對特定正則類別之分配。
術語「正則結構」亦可包含關於抗體之線性序列(例如，如藉由Kabat分類(上述Kabat等人之文獻))之條件。該Kabat編號方案(系統)係一種廣泛採取之以一致方式編號抗體可變域之胺基酸殘基之標準且係如亦於本文別處提及之本發明中應用之較佳方案。額外結構條件亦可用以判定抗體之正則結構。例如，藉由Kabat編號無法充分體現之彼等差異可藉由Chothia等人之編號系統描述及/或藉由其他技術(例如，結晶學及二維或三維之計算建模)揭示。因此，可將給定之抗體序列 置於正則類別中，該正則類別容許識別合適之框架(chassis)序列(例如，基於包含文庫中之各種正則結構之要求)。如藉由上述Chothia等人之文獻描述抗體胺基酸序列之Kabat編號與結構條件及用於解釋抗體結構之正則態樣之其等意涵描述於該文獻中。此項技術中熟知不同類別之免疫球蛋白之次單元結構及三維結構。為檢視抗體結構，參見Antibodies：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory，Harlow等人編，1988。
輕鏈之CDR3及(特定言之)重鏈之CDR3可構成輕鏈及重鏈可變區域內之抗原結合中之最重要的決定因子。在一些抗體構築體中，該重鏈CDR3顯示構成抗原與抗體間之接觸之主要區域。CDR3變化之活體外選擇方案可用以改變抗體之結合性質或判定有助於抗原之結合之殘基。因此，CDR3通常係抗體結合位點中之分子多樣性之最大來源。H3(例如)可如兩個胺基酸殘基一樣短或大於26個胺基酸。
組裝及體細胞突變後之抗體基因之序列高度變化，並評估此等經變化之基因以編碼1010 個不同抗體分子(Immunoglobulin Genes，第2版，Jonio等人編，Academic Press,San Diego,CA,1995)。因此，該免疫系統提供免疫球蛋白庫。術語「庫」係指至少一個完全或部分衍生自至少一個編碼至少一個免疫球蛋白之序列的核苷酸序列。可藉由重鏈之V、D及J片段及輕鏈之V及J片段之活體內重排產生該(等)序列。或者，該(等)序列可產生自細胞以回應於重排之發生，例如，活體外刺激。或者，可藉由DNA剪接、核苷酸合成、突變誘發及其他方法獲得該(等)序列中之部分或全部，參見，例如，美國專利案第5,565,332號。庫可包含僅一個序列或可包含複數個序列(包含基因多樣性收集中之序列)。
如本文使用之術語「雙特異性」係指「至少雙特異性」之抗體構築體，即，其包括至少第一結合域及第二結合域，其中該第一結合 域結合至一個抗原或靶，且該第二結合域結合至另一抗原或靶(此處：CD3)。因此，本發明之抗體構築體包括針對至少兩個不同抗原或靶之特異性。本發明之術語「雙特異性抗體構築體」亦包含多特異性抗體構築體，諸如三特異性抗體構築體(後者包含三個結合域)或具有超過三(例如，四、五……)個特異性之構築體。
考慮到本發明之抗體構築體係(至少)雙特異性的，其等非自然發生且其等顯著不同於自然發生之產物。因此「雙特異性」抗體構築體或免疫球蛋白係具有至少兩個帶不同特異性之不同結合位點之人造混合抗體或免疫球蛋白。可藉由各種方法(包含融合瘤之融合或Fab'片段之連接)產生雙特異性抗體。參見(例如)Songsivilai & Lachmann,Clin.Exp.Immunol.79：315-321(1990)。
本發明之抗體構築體之至少兩個結合域及可變域可或可不包括肽連接子(間隔肽)。術語「肽連接子」根據本發明定義一種用來使本發明之抗體構築體之一個(可變及/或結合)域及其他(可變及/或結合)域之胺基酸序列彼此相連之胺基酸序列。此類肽連接子之基本技術特徵係該肽連接子不包括任何聚合活性。其中，合適之肽連接子係彼等描述於美國專利案第4,751,180號及第4,935,233號或WO 88/09344中者。
在使用連接子之情況下，該連接子較佳係具有足以確保第一及第二域中之各者可彼此獨立(保留其等差異性之結合特異性)之長度及序列。就連接本發明之抗體構築體中之至少兩個結合域(或兩個可變域)之肽連接子而言，以彼等包括僅少量胺基酸殘基(例如，12個胺基酸殘基或更少)之肽連接子較佳。因此，以具有12、11、10、9、8、7、6或5個胺基酸殘基之肽連接子較佳。具有少於5個胺基酸之設想肽連接子包括4、3、2或1個胺基酸，其中富含Gly連接子較佳。在該「肽連接子」內文中之特別佳「單」胺基酸係Gly。因此，該肽連接子可由單胺基酸Gly組成。肽連接子之另一較佳實施例之特徵係胺基 酸序列Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(即，Gly4 Ser)或其聚合物(即，(Gly4 Ser)x，其中x係1或更大之整數)。包括缺乏二級結構之促進之該肽連接子的特徵係此項技術中已知並描述於(例如)Dall’Acqua等人，(Biochem.(1998)37,9266-9273)、Cheadle等人(Mol Immunol(1992)29,21-30)及Raag與Whitlow(FASEB(1995)9(1),73-80)中。以亦不促進任何二級結構之肽連接子較佳。可藉由(例如)如描述於該等實例中之基因工程提供該等域之互相連接。此項技術中熟知用於製備經融合及經操作連接之雙特異性單鏈構築體及在哺乳動物細胞或細菌中表現其等之方法(例如，WO 99/54440或Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,2001)。
雙特異性單鏈分子係此項技術中已知並描述於WO 99/54440,Mack,J.Immunol.(1997),158,3965-3970；Mack,PNAS,(1995),92,7021-7025；Kufer,Cancer Immunol.Immunother.,(1997),45,193-197；Löffler,Blood,(2000),95,6,2098-2103；Brühl,Immunol.,(2001),166,2420-2426；Kipriyanov,J.Mol.Biol.,(1999),293,41-56中。經描述用於製造單鏈抗體之技術(參見(特別)美國專利案第4,946,778號、上述Kontermann及Dübel(2010)之文獻及上述Little(2009)之文獻)可適用於製造特異性識別所選靶之單鏈抗體構築體。
可藉由連接兩個scFv分子工程設計二價(亦稱為雙價)或雙特異性單鏈可變片段(具有格式(scFv)2 之二scFvs或雙scFvs)。若此等兩個scFv分子具有相同結合特異性，則所得之(scFv)2 分子將較佳稱為二價(即，其對相同靶表位具有兩個效價)。若該等兩個scFv分子具有不同結合特異性，則所得之(scFv)2 分子將較佳稱為雙特異性。可藉由製造具有兩個VH區域及兩個VL區域之單肽鏈完成該連接，產生縱排scFvs(參見(例如)Kufer P.等人，(2004)Trends in Biotechnology 22(5)：238-244)。另一可能性係產生具有連接子肽之scFv分子，該等連接子肽過短而無法使兩個可變區域折疊起來(例如，約五個胺基酸)，從而迫使scFvs二聚化。該類型稱為二聚抗體(參見(例如)Hollinger、Philipp等人，(1993年七月)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90(14)：6444-8)。
單域抗體僅包括一個(單體)抗體可變域，該抗體可變域可獨立於其他V區域或域選擇性結合至特異性抗原。該等第一單域抗體自駱駝科中發現之重鏈抗體工程設計，及此等稱為VH H片段。軟骨魚類亦具有重鏈抗體(IgNAR)，可自該等重鏈抗體獲得稱為VNAR 片段之單域抗體。一種替代方法係將二聚可變域自共同免疫球蛋白(例如，自人類或囓齒動物)分裂為單體，從而獲得作為單域Ab之VH或VL。儘管單域抗體之大部分研究目前係基於重鏈可變域，但衍生自輕鏈之奈米抗體亦顯示特異性結合至靶表位。單域抗體之實例稱為sdAb、奈米抗體或單可變域抗體。
因此(單域mAb)2 係包括(至少)兩個單域單株抗體之單株抗體構築體，該等單域單株抗體個別地選自包括VH、VL、VH H及VNAR 之群。該連接子較佳呈肽連接子之形式。同樣，「scFv-單域mAb」係包括至少一個如上所述之單域抗體及一個如上所述之scFv分子之單株抗體構築體。同樣，該連接子較佳呈肽連接子之形式。
雙特異性單鏈分子係此項技術中已知並描述於WO 99/54440；Mack,J.Immunol.(1997),158,3965-3970；Mack,PNAS,(1995),92,7021-7025；Kufer,Cancer Immunol.Immunother.,(1997),45,193-197；Löffler,Blood,(2000),95,6,2098-2103；Brühl,Immunol.,(2001),166,2420-2426；Kipriyanov,J.Mol.Biol.,(1999),293,41-56中。描述用於製造單鏈抗體之技術(參見，(特別)美國專利案第4,946,778號、上述Kontermann及Dübel(2010)之文獻及上述Little (2009)之文獻)可適用於製造特異性識別所選靶之單鏈抗體構築體。
可藉由連接兩個scFv分子工程設計二價(亦稱為雙價)或雙特異性單鏈可變片段(具有格式(scFv)2 之二scFvs或雙scFvs)。若此等兩個scFv分子具有相同結合特異性，則所得之(scFv)2 分子將較佳稱為二價(即，其對相同靶表位具有兩個效價)。若該等兩個scFv分子具有不同結合特異性，則所得之(scFv)2 分子將較佳稱為雙特異性。可藉由製造具有兩個VH區域及兩個VL區域之單肽鏈完成該連接，產生縱排scFvs(參見(例如)Kufer P.等人，(2004)Trends in Biotechnology 22(5)：238-244)。另一可能性係產生具有連接子肽之scFv分子，該等連接子肽過短而無法使兩個可變區域折疊起來(例如，約五個胺基酸)，從而迫使scFvs二聚化。該類型稱為二聚抗體(參見(例如)Hollinger、Philipp等人，(1993年七月)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90(14)：6444-8)。
單域抗體僅包括一個(單體)抗體可變域，該抗體可變域可獨立於其他V區域或域選擇性結合至特異性抗原。該等第一單域抗體自駱駝科中發現之重鏈抗體工程設計，及此等稱為VH H片段。軟骨魚類亦具有重鏈抗體(IgNAR)，可自該等重鏈抗體獲得稱為VNAR 片段之單域抗體。一種替代方法係將二聚可變域自共同免疫球蛋白(例如，自人類或囓齒動物)分裂為單體，從而獲得作為單域Ab之VH或VL。儘管單域抗體之大部分研究目前係基於重鏈可變域，但衍生自輕鏈之奈米抗體亦顯示特異性結合至靶表位。單域抗體之實例稱為sdAb、奈米抗體或單可變域抗體。
因此(單域mAb)2 係包括(至少)兩個單域單株抗體之單株抗體構築體，該等單域單株抗體個別地選自包括VH、VL、VH H及VNAR 之群。該連接子較佳呈肽連接子之形式。同樣，「scFv-單域mAb」係包括至少一個如上所述之單域抗體及一個如上所述之scFv分子之單株抗體構 築體。同樣，該連接子較佳呈肽連接子之形式。
亦設想本發明之抗體構築體除了其結合至靶抗原及CD3之功能外還具有其他功能。在該格式中，該抗體構築體係一種三功能性或多功能性抗體構築體，其藉由透過結合至靶抗原來靶向靶細胞；透過CD3結合來介導細胞毒性T細胞活性；及提供諸如標記(螢光等)、諸如毒素或放射性核種等治療劑的另一功能。
抗體構築體之共價修飾亦包含於本發明之範圍中，且通常(但不一定)在轉譯後完成。例如，藉由使抗體構築體之特異性胺基酸殘基與可與所選側鏈或N-或C端殘基反應之有機衍化劑反應，而將抗體構築體之若干種類型之共價修飾引入該分子中。
半胱胺醯殘基最常與α-鹵代乙酸鹽(及相應之胺類)(諸如氯乙酸或氯乙醯胺)反應以產生羧甲基或羧醯胺基甲基衍生物。亦藉由與溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、氯乙醯磷酸鹽、N-烷基馬來醯亞胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、對氯汞苯甲酸鹽、2-氯汞-4-硝基苯酚或氯-7-硝基苯并-2-氧雜-1,3-二唑之反應，來衍化半胱胺醯殘基。
藉由在pH 5.5-7.0下與焦碳酸二乙酯之反應來衍化組胺醯殘基，因為該試劑係對組胺醯側鏈具有相對特異性。對溴苯甲醯甲基溴亦適用；較佳在0.1M二甲胂酸鈉中在pH 6.0下進行該反應。離胺醯基及胺基端殘基係與琥珀酸或其他羧酸酸酐反應。使用此等試劑之衍化反應具有逆轉離胺醯基殘基之電荷之效應。其他適用於衍化含有α-胺基之殘基之試劑包括諸如甲基吡啶亞胺酸甲酯之亞胺酸酯、磷酸吡哆醛、吡哆醛、氫化氯硼、三硝基苯磺酸、O-甲基異脲、2,4-戊二酮；及與乙醛酸鹽進行經轉胺酶催化之反應。
精胺醯殘基係藉由與一種或數種習知試劑反應來修飾，該等試劑尤其係苯基乙二醛、2,3-丁二銅、1,2-環己二酮及茚三酮。因為胍 官能基之高pKa，因此精胺酸殘基之衍化反應需要在鹼性條件下進行。此外，此等試劑可與離胺酸之基團及精胺酸ε-胺基基團反應。
可作出酪胺醯殘基之特異性修飾，且特別關注於藉由與芳族重氮化合物或四硝基甲烷之反應將光譜標記引入酪胺醯殘基中。最通常，使用N-乙醯咪唑及四硝基甲烷以分別形成O-乙醯酪胺醯物質及3-硝基衍生物。使用125 I或131 I碘化酪胺醯殘基以製備經標記之蛋白質以用於放射性免疫測定法(上述氯胺T方法係適合的)。
藉由與碳二亞胺(R'-N=C=N--R')之反應選擇性修飾羧基側基(天冬胺醯基或麩胺醯基)，其中R及R'視需要係不同烷基，諸如1-環己基-3-(2-嗎啉基-4-乙基)碳二亞胺或1-乙基-3-(4-氮陽離子-4,4-二甲基戊基)碳二亞胺。此外，天冬胺醯基及麩胺醯基殘基藉由與銨離子之反應轉化為天冬醯胺醯基及麩醯胺醯基殘基。
利用雙官能試劑進行之衍化反應對將本發明之抗體構築體交聯至各種方法中所用之水不溶性支撐基質或表面有用。常用交聯試劑包含(例如)1,1-雙(重氮乙醯基)-2-苯乙烷、戊二醛、N-羥基琥珀醯亞胺酯類(例如)，與4-疊氮基水楊酸形成之酯類)、包含諸如3,3'-二硫基雙(琥珀醯亞胺丙酸酯)之二琥珀醯亞胺酯之同源雙官能亞胺基酯，及諸如雙-N-馬來醯亞胺基-1,8-辛烷之雙官能馬來醯亞胺。諸如3-[(對疊氮苯基)二硫]丙醯亞胺甲酯之衍化劑產生可在光之存在下形成交聯之可光活化中間物。或者，使用諸如經溴化氰活化之醣(carbohydrate)之反應性水不溶性基質及描述於美國專利案第3,969,287號、第3,691,016號、第4,195,128號、第4,247,642號、第4,229,537號及第4,330,440號中之反應性基材以供蛋白質固定化。
麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基通常脫醯胺基分別成為相應之麩胺醯基及天冬胺醯基殘基。或者，此等殘基在弱酸性條件下脫醯胺基。此等殘基之任一形式落於本發明之範圍內。
其他修飾包含脯胺酸及離胺酸之羥基化；絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基之磷酸化；離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基之甲基化(T.E.Creighton,Proteins：Structure and Molecular Properties,W.H.Freeman & Co.,San Francisco,1983，第79-86頁)；N端胺之乙醯化及任何C端羧基之醯胺化。
本發明範圍內之抗體構築體之另一類型之共價修飾包括改變蛋白質之醣苷化模式。如此項技術中已知，醣苷化模式可取決於蛋白質之兩種序列(例如，存在或缺乏特定醣苷化胺基酸殘基，如下文討論)，或製造該蛋白質之宿主細胞或生物。下文討論特定表現系統。
多肽之醣苷化通常係N-連接型或O-連接型。N-連接型係指醣部分附接至天冬醯胺酸殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺酸-X-絲胺酸及天冬醯胺酸-X-蘇胺酸(其中X係除脯胺酸外之任何胺基酸)係用於醣部分至天冬醯胺酸側鏈之酶催化附接之識別序列。因此，多肽中之此等三肽序列之任一者之存在產生可能之醣苷化位點。O-連接型醣苷化係指糖N-乙醯半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者附接至羥基胺基酸，最通常係絲胺酸或蘇胺酸，然而亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。
適宜地藉由改變胺基酸序列以使得其含有一或多個上述三肽序列(就N-連接型醣苷化位點而言)來便捷地完成向抗體構築體添加醣苷化位點。該改變亦可藉由向起始序列(就O-連接型醣苷化位點)添加或置換一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基。出於方便之目的，抗體構築體之胺基酸序列較佳係通過在DNA水平上之變化來改變，特別藉由於既定預選鹼基處使編碼該多肽之DNA突變以使得產生將轉譯為所需胺基酸之密碼子。
增加抗體構築體上之醣部分之數量之其他方法係藉由使配糖體化學或酶催化偶合至蛋白質。此等程序的優點在於其等無需在具有N- 及O-連接型醣苷化之醣苷化能力之宿主細胞中製造蛋白質。取決於所用之偶合模式，該(等)糖可附接至(a)精胺酸及組胺酸；(b)游離羧基；(c)游離硫氫基(諸如彼等半胱胺酸者)；(d)游離羥基(諸如彼等絲胺酸、蘇胺酸，或羥基脯胺酸者)；(e)芳族殘基(諸如彼等苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸者)；或(f)麩醯胺酸之醯胺基。此等方法描述於WO 87/05330及Aplin及Wriston,1981,CRC Crit.Rev.Biochem.，第259-306頁中。
可化學或酶催化地完成存在於起始抗體構築體上之醣部分之移除。化學去醣苷化需將蛋白質曝露於化合物三氟甲磺酸，或等效化合物。此處理導致除連接糖(N-乙醯葡萄糖胺或N-乙醯半乳胺糖)外之大部分或所有糖裂解，同時保持多肽完整。化學去醣苷化係藉由Hakimuddin等人，1987,Arch.Biochem.Biophys .259：52及藉由Edge等人，1981,Anal.Biochem .118：131描述。可藉由使用如Thotakura等人，1987,Meth.Enzymol.138：350描述之多種內切-及外切醣苷酶達成多肽上之醣部分之酶催化裂解。可藉由使用如藉由Duskin等人，1982,J.Biol.Chem.257：3105描述之化合物衣黴素阻止可能之醣苷化位點之醣苷化。衣黴素阻礙蛋白質-N-配糖體連接之形成。
本文涉及抗體構築體之其他修飾。例如，該抗體構築體之另一類型之共價修飾包括將該抗體構築體以美國專利案第4,640,835號、第4,496,689號、第4,301,144號、第4,670,417號、第4,791,192號或第4,179,337號中闡述之方式連接至各種非蛋白質類聚合物，包含(但不限於)各種多元醇，諸如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧伸烷基、或聚乙二醇與聚丙二醇之共聚物。此外，如此項技術中已知，可在該抗體構築體內之各種位置中作出胺基酸置換，(例如)以促進諸如PEG之聚合物之添加。
在一些實施例中，本發明之抗體構築體之共價修飾包括添加一 或多種標記。標記基團可經由各種長度之間隔臂偶合至該抗體構築體以減少可能之空間位阻。標記蛋白質之各種方法係此項技術中已知並可用以進行本發明。術語「標記」或「標記基團」係指任何可偵測之標記。通常，標記取決於待偵測其之分析而落於各種分類中，包含(但不限於)以下實例：a)同位素標記，其等可係放射性或重同位素，諸如放射性同位素或放射性核種(例如，3 H、14 C、15 N、35 S、89 Zr、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I)；b)磁性標記(例如，磁性顆粒)；c)氧化還原活性部分；d)光學染料(包含(但不限於)發色團、磷光體及螢光團)，諸如螢光基團(例如，FITC、玫瑰紅、鑭系磷光體)；化學發光基團及可係「小分子」螢光或蛋白質類螢光之螢光團；e)酶催化基團(例如，山葵過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)；f)經生物素醯化之基團；g)藉由二級受體識別之既定之多肽表位(例如，白胺酸拉鍊成對序列、用於二級抗體之結合位點、金屬結合域、表位標籤等)。
關於「螢光標記」，其係意謂可經由其固有之螢光性質而被偵測之任何分子。合適之螢光標記包含(但不限於)螢光黃、玫瑰紅、四甲基玫瑰紅、曙紅、紅螢素、甲基-香豆素、芘、孔雀石綠(Malacite green)、二苯乙烯、羅氏黃(Lucifer Yellow)、瀑布式(Cascade)藍J、德克薩斯紅、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC Red 640、Cy 5、Cy 5.5、LC Red 705、俄勒岡綠(Oregon green)、Alexa-Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680)、瀑布式(Cascade)藍、瀑布式(Cascade)黃及R-藻紅素(PE)(Molecular Probes,Eugene,OR)、FITC、玫瑰紅及德克薩斯紅(Texas Red)(Pierce,Rockford,IL)、Cy5、Cy5.5、Cy7(Amersham Life Science,Pittsburgh,PA)。合適之光學染料(包含螢光團)描述於Richard P.Haugland之Molecular Probes Handbook中。
合適之蛋白質類螢光標記亦包含(但不限於)包含GFP之Renilla、Ptilosarcus或Aequorea物質(Chalfie等人，1994,Science 263：802-805)之綠螢光蛋白質、EGFP(Clontech Laboratories,Inc.,Genbank Accession Number U55762)、藍螢光蛋白質(BFP,Quantum Biotechnologies,Inc.1801 de Maisonneuve Blvd.West,8th Floor,Montreal,Quebec,Canada H3H 1J9；Stauber,1998,Biotechniques 24：462-471；Heim等人，1996,Curr.Biol.6：178-182)、增強之黃螢光蛋白質(EYFP,Clontech Laboratories,Inc.)、螢光素酶(Ichiki等人，1993,J.Immunol.150：5408-5417)、β半乳糖苷酶(Nolan等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85：2603-2607)及Renilla(WO92/15673、WO95/07463、WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019、美國專利案第5292658號、第5418155號、第5683888號、第5741668號、第5777079號、第5804387號、第5874304號、第5876995號、第5925558號)。
白胺酸拉鍊域係促進發現存在其等之蛋白質寡聚之肽。白胺酸拉鍊最初識別於若干種DNA結合蛋白質(Landschulz等人，1988,Science 240：1759)中，及已發現於各種不同蛋白質中。其中，已知白胺酸拉鍊係自然發生之肽及其二聚或三聚之衍生物。適用於製造可溶寡聚蛋白質之白胺酸拉鍊域之實例係描述於PCT申請案WO 94/10308中，及衍生自肺表面活性劑蛋白質D(SPD)之白胺酸拉鍊描述於Hoppe等人，1994,FEBS Letters 344：191中。經修飾之白胺酸拉鍊的 使用容許融合至其之異源性蛋白質之穩定三聚作用描述於Fanslow等人，1994,Semin.Immunol.6：267-78中。在一個方法中，包括靶抗原抗體片段或融合至白胺酸拉鍊肽之衍生物之重組融合蛋白質係表現於合適之宿主細胞中，及可溶寡聚靶抗原抗體片段或自其形成之衍生物係回收自培養物上清液。
本發明之抗體構築體亦可包括額外域，其等(例如)有助於分離分子或與該分子之經調適之藥物動力學曲線相關。有助於分離抗體構築體之域可選自可於分離方法(例如，分離柱)中捕獲之肽模體或第二引入之部分。此類額外域之非限制性實施例包括稱為Myc標籤、HAT標籤、HA標籤、TAP標籤、GST標籤、幾丁質結合域(CBD標籤)、麥芽糖結合蛋白質(MBP標籤)、旗標(Flag)標籤、鏈球菌(Strep)標籤及其變體(例如，鏈球菌II(StrepII)標籤)及His標籤之肽模體。藉由經識別之CDRs表徵之所有本文揭示之抗體構築體較佳係包括His標籤域，其通常稱為分子之胺基酸序列中之連續His殘基之重複(較佳係六個His殘基)。
T細胞或T淋巴細胞係淋巴細胞(其本身係白血球之一種類型)之一種類型，其在細胞介導之免疫中起主要作用。T細胞具有若干個子集，各者具有不同功能。T細胞可藉由細胞表面上存在T細胞受體(TCR)而區別於其他淋巴細胞(諸如B細胞及NK細胞)。該TCR負責識別結合至主要組織親合性複合體(MHC)分子之抗原及包括兩個不同之蛋白質鏈。在95%之T細胞中，TCR由阿爾法(α)及貝塔(β)鏈組成。當TCR與抗原性肽及MHC(肽/MHC複合體)結合時，通過一系列藉由相關酵素、共受體、經特異化之調適分子及經活化或經釋放之轉錄因介導之生物化學事件活化T淋巴細胞。
CD3受體複合體係一種蛋白質複合體且包括四個鏈。在哺乳動物中，該複合體含有CD3γ(伽馬)鏈、CD3δ(德爾塔)鏈及兩個CD3ε(ε) 鏈。此等鏈與T細胞受體(TCR)及所謂之ζ(澤塔)鏈結合以形成T細胞受體CD3複合體並在T淋巴細胞中產生活化訊號。CD3γ(伽馬)、CD3δ(德爾塔)及CD3ε(ε)鏈係含有單細胞外免疫球蛋白域之免疫球蛋白超家族之高度相關細胞表面蛋白質。CD3分子之細胞內尾含有稱為基於免疫受體酪胺酸之活化模體或簡稱ITAM之單保守性模體，其對TCR之發訊號能力至關重要。該CD3ε分子係在人類中由存在於染色體11上之CD3E基因編碼的多肽。較佳之人類CD3ε細胞外域之序列係顯示於SEQ ID NO：605中，及對應於人類CD3ε細胞外域之胺基酸殘基1-27之最佳的CD3結合表位係表現於SEQ ID NO：604中。
經由藉由多特異性(至少雙特異性)抗體構築體募集T細胞重新定向靶細胞之細胞溶解涉及細胞溶解突觸形成及穿孔蛋白與顆粒酶之遞送。所結合之T細胞可進行連續靶細胞溶解及不受干擾肽抗原處理及呈遞之免疫逃避機制，或純系T細胞分化之影響；參見，例如，WO 2007/042261。
可以各種方式測量由雙特異性抗體構築體介導之細胞毒性。效應子細胞可係(例如)經刺激富集之(人類)CD8陽性T細胞或未經刺激之(人類)外周血單核細胞(PBMC)。若該等靶細胞係具有獼猴起源或表現或經獼猴靶細胞抗原轉染，則該等效應子細胞應亦具有諸如獼猴T細胞系(例如，4119LnPx)之獼猴起源。該等靶細胞應表現靶細胞抗原(例如人類或獼猴靶細胞抗原)(之至少細胞外域)。靶細胞可係經靶細胞抗原(例如，人類或獼猴靶細胞抗原)穩定或瞬態轉染之細胞系(諸如CHO)。或者，該等靶細胞可係靶細胞抗原陽性自然表現者細胞系(諸如人類癌症細胞系)。通常預期EC50值較低且靶細胞系在細胞表面上表現較高水平之靶細胞抗原。效應子對靶細胞(E：T)之比值通常係約10：1，但亦可變化。可於51 鉻釋放分析(培養時間約18小時)中或於基於FACS之細胞毒性分析(培養時間約48小時)中測量雙特異性抗體構築 體之細胞毒性活性。分析培養時間(細胞毒性反應)之修改亦係可能的。測量細胞毒性之其他方法係熟習此項技術者熟知且包括MTT或MTS分析、包含生物發光分析之基於ATP之分析、磺酸基玫瑰紅B(SRB)分析、WST分析、選殖性分析及ECIS技術。
由本發明之雙特異性抗體構築體介導之細胞毒性活性較佳係在基於細胞之細胞毒性分析測量。細胞毒性活性以EC50 值表示，該值對應於半最大有效濃度(誘導在基線與最大值間之半數細胞毒性反應之抗體構築體濃度)。較佳地，該雙特異性抗體構築體之EC50 值係20.000pg/ml，更佳係5000pg/ml，甚至更佳係1000pg/ml，甚至更佳係500pg/ml，甚至更佳係350pg/ml，甚至更佳係250pg/ml，甚至更佳係100pg/ml，甚至更佳係50pg/ml，甚至更佳係10pg/ml，及最佳係5pg/ml。
上文給定之EC50 值中之任一值可與基於細胞之細胞毒性分析(例如，根據隨附實例中描述之方法)之指示方案中之任一方案組合。例如，當使用(人類)CD8陽性T細胞或獼猴T細胞系作為效應子細胞時，本發明之雙特異性抗體構築體(例如，靶細胞抗原/CD3雙特異性構築體)的EC50 值較佳係1000pg/ml，更佳係500pg/ml，甚至更佳係250pg/ml，甚至更佳係100pg/ml，甚至更佳係50pg/ml，甚至更佳係10pg/ml，及最佳係5pg/ml。若在該分析中，該等靶細胞係經靶抗原(例如，靶細胞抗原)轉染之(人類或獼猴)細胞(諸如CHO細胞)，則該雙特異性抗體構築體之EC50 值較佳係150pg/ml，更佳係100pg/ml，甚至更佳係50pg/ml，甚至更佳係30pg/ml，甚至更佳係10pg/ml，及最佳係5pg/ml。若該等靶細胞係(例如，靶細胞抗原之)陽性自然表現者細胞系，則EC50 值較佳係350pg/ml，更佳係250pg/ml，甚至更佳係200pg/ml，甚至更佳係100pg/ml，甚至更佳係150pg/ml，甚至更佳係100pg/ml，及最佳係50pg/ml或更低。當使用(人類)PBMCs作為效應子細胞時，該雙特異性抗體構築體之EC50 值較佳係1000pg/ml，更佳係750pg/ml，更佳係500pg/ml，甚至更佳係350pg/ml，甚至更佳係250pg/ml，甚至更佳係100pg/ml，及最佳係50pg/ml或更低。
較佳地，本發明之雙特異性抗體構築體不誘導/介導細胞溶解或基本上不誘導/介導靶細胞抗原陰性細胞(諸如CHO細胞)之細胞溶解。術語「不誘導細胞溶解」、「基本上不誘導細胞溶解」、「不介導細胞溶解」或「基本上不介導細胞溶解」意謂本發明之抗體構築體不誘導或介導靶細胞抗原陰性細胞之超過30%，較佳係不超過20%，更佳係不超過10%，特別佳係不超過9%、8%、7%、6%、5%之細胞溶解，藉此將靶細胞抗原陽性細胞系之細胞溶解設定為100%。此通常適用於高達500nM抗體構築體濃度。熟習此項技術者已知如何不費周折地測量細胞溶解。此外，本說明書教示如何測量細胞溶解之特定說明。
個別雙特異性抗體構築體之單體與二聚異型體間之細胞毒性活性之差異稱為「效價間隙」。此效價間隙可(例如)計算為分子之單體與二聚形式之EC50 值間之比值。本發明之雙特異性抗體構築體之效價間隙較佳係5，更佳係4，甚至更佳係3，甚至更佳係2及最佳係1。
與第二結合域一樣，本發明之抗體構築體之該(等)第一(或任何其他)結合域較佳係對靈長目之哺乳動物綱之成員具有跨物種特異性。跨物種特異性CD3結合域係(例如)描述於WO 2008/119567中。根據一實施例，該第一及第二結合域除分別結合至人類靶細胞抗原及人類CD3外，亦將結合至包含(但不限於)新世界靈長目(諸如白鬢狨、棉冠獠狨或松鼠猴)、舊世界靈長目(諸如狒狒及獼猴)、長臂猿及非人類人亞科之靈長目的靶細胞抗原/CD3。
在本發明之一態樣中，該第一結合域結合至人類CDH19(SEQ ID NO：606)並進一步結合至獼猴CDH19(諸如食蟹猴之CDH19(SEQ ID NO：607))。該第一結合域對獼猴CDH19之親和力較佳係15nM，更佳係10nM，甚至更佳係5nM，甚至更佳係1nM，甚至更佳係0.5nM，甚至更佳係0.1nM，及最佳係0.05nM或甚至係0.01nM。
本發明之抗體構築體對結合至其獼猴比人類靶抗原(例如，獼猴CDH19對人類CDH19[maCDH19：huCDH19])之親和力間隙較佳係在0.1與10之間，更佳係在0.2與5之間，甚至更佳係在0.3與2.5之間，甚至更佳係在0.4與2之間，及最佳係在0.5與1之間。
在一實施例中，本發明提供一種雙特異性單鏈抗體構築體，其中血清白蛋白係人類血清白蛋白或其FcRn結合最佳化變體。人類白蛋白之變體係描述(例如)於WO 2014/072481中。
在本發明之抗體構築體之一實施例中，該血清白蛋白包括選自由SEQ ID NO：4至12及608至628組成之群之胺基酸序列。
亦在本發明之抗體構築體之一實施例中，該血清白蛋白係經由肽連接子連接至抗體構築體。較佳地，該肽連接子具有胺基酸序列(GGGGS)n (SEQ ID NO：13)n 、(PGGGGS)n (SEQ ID NO：2707)n 或(PGGDGS)n (SEQ ID NO：2708)n ，其中「n」係在1至5之範圍中之整數。更佳地，「n」係在1至3之範圍中之整數，及最佳地，「n」係1或2。
在本發明之抗體構築體之一個實施例中，該第二結合域包括具有選自由以下各物組成之群之CDR-L1-L3之VL區域及具有選自由以下各物組成之群之CDR-H1-H3之VH區域：a)如描繪於SEQ ID NO：14-16中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：17-19中之CDR-H1-H3；b)如描繪於SEQ ID NO：26-28中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：29-31中之CDR-H1-H3；c)如描繪於SEQ ID NO：38-40中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：41-43中之CDR-H1-H3；d)如描繪於SEQ ID NO：50-52中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：53-55中之CDR-H1-H3；e)如描繪於SEQ ID NO：62-64中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：65-67中之CDR-H1-H3；f)如描繪於SEQ ID NO：74-76中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：77-79中之CDR-H1-H3；g)如描繪於SEQ ID NO：86-88中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：89-91中之CDR-H1-H3；h)如描繪於SEQ ID NO：98-100中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：101-103中之CDR-H1-H3；i)如描繪於SEQ ID NO：110-112中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：113-115中之CDR-H1-H3；及j)如描繪於SEQ ID NO：122-124中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：125-127中之CDR-H1-H3。
在本發明之抗體構築體之一個實施例中，該第二結合域包括選自由以下各物組成之群之配對的VH及VL鏈：a)如描繪於SEQ ID NO：20中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：22中之VL鏈；b)如描繪於SEQ ID NO：32中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：34中之VL鏈；c)如描繪於SEQ ID NO：44中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：46中之VL鏈；d)如描繪於SEQ ID NO：56中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO： 58中之VL鏈；e)如描繪於SEQ ID NO：68中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：70中之VL鏈；f)如描繪於SEQ ID NO：80中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：82中之VL鏈；g)如描繪於SEQ ID NO：92中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：94中之VL鏈；h)如描繪於SEQ ID NO：104中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：106中之VL鏈；i)如描繪於SEQ ID NO：116中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：118中之VL鏈；及j)如描繪於SEQ ID NO：128中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：130中之VL鏈。
亦在本發明之抗體構築體之一個實施例中，該第二結合域包括如描繪於SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：120或SEQ ID NO：132中之胺基酸序列。
在本發明之抗體構築體之另一實施例中，該第一結合域結合至靶細胞表面抗原，其係一種腫瘤抗原或感染之宿主細胞之表面上之病毒性抗原。在一較佳實施例中，該腫瘤抗原係選自由CDH19、MSLN、DLL3、FLT3、EGFRvIII、CD33、CD19、CD20及CD70組成之群。較佳之病毒性抗原係選自由流行性感冒A、CMV及HIV組成之群。
本發明進一步提供一種抗體構築體，其中該抗體構築體包括選自由以下各物組成之群之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：134-180； b)SEQ ID NO：181-227；c)SEQ ID NO：228-274；d)SEQ ID NO：275-321；e)SEQ ID NO：322-368；f)SEQ ID NO：369-415；g)SEQ ID NO：416-462；h)SEQ ID NO：463-509；i)SEQ ID NO：510-556；及j)SEQ ID NO：557-603。
本發明亦提供一種抗體構築體，其中該抗體構築體包括下列起始自N端之元素：a)結合至靶細胞表面抗原的具有選自由以下各物組成之群之胺基酸序列之scFv：SEQ ID NO：629-675、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1104、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、1634、1644、1654、1664、1674、1684、1694、1704、1714、1724、1734、1744、1754、1764、1774、1784、1794、1804、1814、1824、1834、1844、1854、1864、1874、1884、1894、1904、1914、1924、1934、1944、1954、1964、1974、2004、2014、2024、2034、2044、2054、2064、2074、 2084、2094、2104、2114、2124、2134、2144、2154、2164、2174、2184、2194、2204、2214、2224、2234、2244、2254、2264、2274、2284、2294、2304、2314、2324、2334、2344、2354、2364、2374、2384、2394、2404、2414、2424、2434、2444、2454、2464、2474、2484、2494、2504、2514、2524、2534、2544、2554、2564、2574、2584、2594、2604、2614、2624、2634、2644、2654、2664、2674、2684、2694及2704；b)具有選自由SEQ ID NO：13及2707-2709組成之群之胺基酸序列的肽連接子；c)結合至T細胞表面抗原CD3的具有選自由SEQ ID NO：24、36、48、60、72、84、96、108、120、132及2706組成之群之胺基酸序列之scFv；d)具有選自由SEQ ID NO：13及2707-2709組成之群之胺基酸序列的肽連接子；e)具有選自由SEQ ID NO：4至12及608至628組成之群之胺基酸序列的血清白蛋白；及f)視需要選用之His標籤。
特別佳地，上文項目(a)至(f)定義之元素係自抗體構築體之N端至C端配置於該序列中。
亦考量本文描述之抗體構築體之胺基酸序列修飾。例如，可能需要改善結合該抗體構築體之親和力及/或其他生物性質。藉由將合適之核苷酸變化引入抗體構築體核酸中或藉由肽合成製備該等抗體構築體之胺基酸序列變體。下文描述之胺基酸序列之所有修飾應導致仍保留未經修飾之親代分子之所需生物活性(結合至靶細胞抗原及結合至CD3)的抗體構築體。
術語「胺基酸」或「胺基酸殘基」通常係指具有經其技術認可 之定義之胺基酸，諸如選自由以下各物組成之群之胺基酸：丙胺酸(Ala或A)、精胺酸(Arg或R)、天冬醯胺酸(Asn或N)、天冬胺酸(Asp或D)、半胱胺酸(Cys或C)、麩醯胺酸(Gln或Q)、麩胺酸(Glu或E)、甘胺酸(Gly或G)、組胺酸(His或H)、異白胺酸(He或I)、白胺酸(Leu或L)、離胺酸(Lys或K)、甲硫胺酸(Met或M)、苯丙胺酸(Phe或F)、脯胺酸(Pro或P)、絲胺酸(Ser或S)、蘇胺酸(Thr或T)、色胺酸(Trp或W)、酪胺酸(Tyr或Y)及纈胺酸(Val或V)，然而當需要時可使用經修飾、合成或罕見之胺基酸。通常，可將胺基酸分類為具有非極性側鏈(例如，Ala、Cys、He、Leu、Met、Phe、Pro、Val)、帶負電之側鏈(例如，Asp、Glu)、帶正電之側鏈(例如，Arg、His、Lys)；或不帶電之極性側鏈(例如，Asn、Cys、Gln、Gly、His、Met、Phe、Ser、Thr、Trp及Tyr)。
胺基酸修飾包含(例如)抗體構築體之胺基酸序列中之殘基之刪除及/或插入及/或置換。作出刪除、插入及置換之任何組合以達成最終構築體，條件是該最終構築體具有所需特徵。該等胺基酸變化亦可改變該等抗體構築體之轉譯後過程，諸如改變醣苷化位點之數量或位置。
例如，可在CDRs之各者中插入或刪除1、2、3、4、5或6個胺基酸(當然，取決於其等長度)，同時可在FRs之各者中插入或刪除1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25個胺基酸。較佳地，胺基酸序列插入包含長度範圍在自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個殘基至包含一百或更多個殘基之多肽之胺基-及/或羧基端融合，及單個或多個胺基酸殘基之內序列插入。本發明之抗體構築體之插入性變體包含與該抗體構築體之N端或C端至酶之融合或與增加該抗體構築體之血清半衰期之多肽的融合。
最受關注之用於置換之突變誘發之位點包含重鏈及/或輕鏈之 CDRs，特定言之係高度可變區域，但亦考量重鏈及/或輕鏈中之FR變化。該等置換較佳係如本文描述之保守置換。較佳地，在CDR中可置換1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸，同時在框架區域(FRs)中可置換1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25個胺基酸，此取決於CDR或FR之長度。例如，若CDR序列包含6個胺基酸，則設想此等胺基酸中之一、二或三個經置換。同樣，若CDR序列包含15個胺基酸，則設想此等胺基酸中之一、二、三、四、五或六個經置換。
一種識別抗體構築體之用於突變誘發之較佳位置之某些殘基或區域之有用方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如Cunningham及Wells於Science,244：1081-1085(1989)中所描述。此處，識別抗體構築體內之靶殘基之殘基或基團(例如，諸如arg、asp、his、lys及glu之帶電殘基)並經中性或帶負電之胺基酸(最佳係丙胺酸或聚丙胺酸)置換以影響胺基酸與表位之相互作用。
然後藉由在置換位點或為置換位點引入進一步或其他變體以細化證實對該等置換功能性靈敏之彼等胺基酸位置。因此，雖然預先判定用於引入胺基酸序列變異之位點或區域，但無需預先判定突變本身之性質。例如，為分析或最佳化給定位點之突變之性能，可在靶密碼子或區域進行丙胺酸掃描或隨機突變誘發，及針對所需活性之最佳化組合篩選經表現之抗體構築體變體。用於在具有已知序列之DNA中之預定位點作出置換突變之技術係熟知，例如，M13引子突變誘發及PCR誘變。使用靶抗原結合活性之分析完成突變體之篩選。
通常，若重鏈及/或輕鏈之一個或多個或全部CDRs中之胺基酸經置換，則較佳地，由此獲得之「經置換」之序列與「初始」CDR序列之一致性係至少60%，更佳係65%，甚至更佳係70%，特別佳係75%，更特別佳係80%。此意謂CDR之長度依賴於其與「經置換」之 序列之一致程度。例如，具有5個胺基酸之CDR與其經置換之序列之一致性較佳係80%以使至少一個胺基酸經置換。因此，該抗體構築體之CDRs與其經置換之序列可具有不同程度的一致性，例如，CDRL1可具有80%，而CDRL3可具有90%。
較佳之置換(或替換)係保守置換。然而，設想任何置換(包含非保守置換或來自列於下表1中之「例示性置換」中之一或多種)，只要該抗體構築體保留其經由第一結合域結合至靶細胞抗原及經由第二結合域結合至CD3ε之能力及/或其CDRs與然後經置換之序列具有一致性(與「初始」CDR序列之一致性係至少60%，更佳係65%，甚至更佳係70%，特別佳係75%，特定言之較佳係80%)。
保守置換顯示於表1中之「較佳置換」之標題下。若此類置換導致生物活性之變化，則可引入更多實質性變化(在表1中命名為「例示性置換」，或如下文根據胺基酸類別進一步描述)並針對所需特徵篩選產物。
本發明之抗體構築體之生物性質之實質性修飾係藉由選擇使其在對保持以下方面之效應上顯著不同之置換完成：(a)置換區域中之多肽主鏈之結構，例如，如片或螺旋狀構形；(b)靶位點之分子之電荷或疏水性；或(c)側鏈之整體。基於共同之側鏈性質將自然發生之殘基分組：(1)疏水性：正亮胺酸、met、ala、val、leu、ile；(2)中性親水性：cys、ser、thr；(3)酸性：asp、glu；(4)鹼性：asn、gin、his、lys、arg；(5)影響鏈方向之殘基：gly、pro；及(6)芳族性：trp、tyr、phe。
非保守置換將涉及使此等類別中之一者之成員交換為另一類別。任何半胱胺酸殘基不涉及保持通常可經絲胺酸置換之抗體構築體之合適的構形以改善該分子之抗氧化性並阻止異常交聯。相反地，可將半胱胺酸鍵添加至抗體中以改善其穩定性(特定言之，其中該抗體係抗體片段諸如Fv片段)。
就胺基酸序列而言，藉由使用此項技術中已知的標準技術或藉由檢查判定序列一致性及/或相似性，該等標準技術包含(但不限於)Smith及Waterman,1981,Adv.Appl.Math .2：482之局部序列一致性演算法；Needleman及Wunsch,1970,J.Mol.Biol .48：443之序列一致性比對演算法；Pearson及Lipman,1988,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A .85：2444之類似方法之研究；此等演算法之電腦化實施(在Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group,575 Science Drive,Madison,Wis.中之GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA)，由Devereux等人，1984,Nucl.Acid Res .12：387-395描述之Best Fit序列程式(較佳使用預設值)。較佳地，基於下列參數藉由FastDB計算一致性百分率：誤配罰分為1；間隙罰分為1；間隙尺寸罰分為0.33；及連接罰分為30，「Current Methods in Sequence Comparison and Analysis」,Macromolecule Sequencing and Synthesis,Selected Methods and Applications，第127-149頁(1988),Alan R.Liss,Inc。
有用之演算法之實例係PILEUP。PILEUP使用進行性配對比對產生來自相關序列之群之多個序列比對。其亦可繪製顯示聚類關係之用以產生比對之樹。PILEUP使用Feng & Doolittle,1987,J.Mol.Evol .35：351-360之進行性比對方法的簡單化；該方法類似於由Higgins及Sharp,1989,CABIOS 5：151-153描述之方法。有用PILEUP參數包含3.00之預設間隙重量、0.10之預設間隙長度重量及加權之端間隙。
有用演算法之另一實例係BLAST演算法，其描述於：Altschul等人，1990,J.Mol.Biol .215：403-410；Altschul等人，1997,Nucleic Acids Res .25：3389-3402；及Karin等人，1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A .90：5873-5787中。一種特別有用之BLAST程式係WU-BLAST-2程式，其係獲得自Altschul等人，1996,Methods in Enzymology 266：460-480。WU-BLAST-2使用若干研究參數，該等參數中之大多數設定為預設值。以下列值設定該等可調參數：重疊間隔=1；重疊分數=0.125；字臨限值(T)=H。HSP S及HSP S2參數係動態值並藉由程式確定，此取決於特定序列之組成及搜索受關注之序列之特定資料庫的組成；然而，可調整該等值以增強靈敏度。
額外有用演算法係由Altschul等人，1993,Nucl.Acids Res .25：3389-3402報告之間隙(gapped)BLAST。間隙BLAST使用BLOSUM-62置換分數；臨限值T參數設定為9；兩次命中方法(two-hit method)啟 動無間隙延伸，間隙長度k係10+k的耗值(cost)；Xu設定為16，及Xg在資料庫搜索階段設定為40及在演算法之輸出階段設定為67。藉由相當於約22個位元之分數啟動間隙比對。
通常，個別變體CDRs間與本文描繪之序列之胺基酸同源性、相似性或一致性係至少60%，及更通常具有至少65%或70%，更佳係至少75%或80%，甚至更佳係至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%及近乎100%之較佳漸增同源性或一致性。以相似方式，將相對於經本文識別之結合蛋白質之核酸序列之「核酸序列一致性百分率(%)」定義為候選序列中與抗體構築體之編碼序列中之核苷酸殘基相同之核苷酸殘基的百分率。特定方法利用設定為預設參數之WU-BLAST-2之BLASTN模組，及分別將重疊間隔與重疊分數設定為1及0.125。
通常，編碼個別變體CDRs之核苷酸序列與本文描述之核苷酸序列間之核苷酸序列同源性、相似性或一致性係至少60%，及更通常具有至少65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%及近乎100%之較佳漸增同源性或一致性。因此，「變體CDR」係與本發明之親代CDR具有特定同源性、相似性或一致性之CDR，並共用生物功能，包含(但不限於)親代CDR之特異性及/或活性之至少60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
此外設想本發明之雙特異性抗體構築體顯示治療效力或抗腫瘤活性。可在(例如)如描述於晚期人類腫瘤異種移植模型之下列實例中揭示之研究中對此進行評估：在研究之第1日，將人類靶細胞抗原陽性癌症細胞系之5x106 個細 胞皮下注射於雌性NOD/SCID小鼠之右背側中。當平均腫瘤體積達約100mm3 時，藉由將約2x107 個細胞注入動物之腹腔中以將活體外擴增之人類CD3陽性T細胞移植於小鼠中。媒劑對照組1之小鼠不接受效應子細胞並用作未經移植對照以與媒劑對照組2(接受效應子細胞)進行比較以監測T細胞單獨於腫瘤生長上之影響。當平均腫瘤體積達約200mm3 時，抗體治療開始。每個治療組在治療開始之日時之平均腫瘤尺寸不應統計學不同於任何其他組(方差分析)。以0.5mg/kg/天之靶細胞抗原/CD3雙特異性抗體構築體藉由靜脈內推注約15至20天來治療小鼠。藉由卡尺在研究期間測量腫瘤並藉由腫瘤體積(TV)之組內比較評估發展。藉由計算TV為T/C%=100 x(分析組之中值TV)/(對照組2之中值TV)來測定腫瘤生長抑制T/C[%]。
熟練者知曉如何修改或調適本研究之某些參數(諸如經注射腫瘤細胞的數量；注射部位、經移植之人類T細胞之數量；待投與之雙特異性抗體構築體之量及時間線，同時仍達成有意義且可重複之結果。較佳地，該腫瘤生長抑制T/C[%]係70或60，更佳係50或40，甚至更佳係30或20及最佳係10或5或甚至係2.5。
在一個實施例中，本發明之雙特異性抗體構築體在標準研究規模條件(例如，在一標準兩步純化方法中)下顯示高單體產率。本發明之抗體構築體之單體產率較佳係0.25mg/L上清液，更佳係0.5mg/L，甚至更佳係1mg/L，及最佳係3mg/L上清液。
同樣，可測定該等抗體構築體之二聚抗體構築體異型體之產率及單體百分率(即，單體：(單體+二聚體))。單體及二聚抗體構築體之產率及經計算之單體百分率可(例如)以輥瓶中之標準化研究規模生產之培養物上清液的SEC純化步驟獲得。在一個實施例中，該等抗體構築體之單體百分率係80%，更佳係85%，甚至更佳係90%，及最佳係95%。
在另一實施例中，本發明之抗體構築體之與人類生殖系一致性之百分率係70%或75%，更佳係80%或85%，甚至更佳係90%，及最佳係95%。認為與人類抗體生殖系基因產物之一致性係減小治療性蛋白在治療期間引起患者之抗藥物之免疫反應之風險的重要特徵。Hwang & Foote(「Immunogenicity of engineered antibodies」；Methods 36(2005)3-10)證實藥物抗體構築體之非人類部分之減少導致在治療期間引起病患之抗藥物抗體之風險的減少。藉由比較全部數量之臨床評估之抗體藥物及各自免疫原性資料，顯示抗體之V-區域之人類化使得該蛋白質(平均5.1%之病患)比攜載未經改變之非人類V區域之抗體(平均23.59%之病患)具有更低免疫原性的趨勢。與人類序列之較高程度一致性因此適用於呈抗體構築體形式之基於V-區域之蛋白質療法。出於測定生殖系一致性之目的，可使用Vector NTI軟體將VL之V-區域與人類生殖系V片段及J片段(http：//vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)之胺基酸序列比對並藉由相同之胺基酸殘基除以VL之胺基酸殘基之總數以百分率計算該胺基酸序列。對VH片段(http：//vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)亦可進行該相同操作，只是可排除VH CDR3，因其高多樣性及缺乏現存人類生殖系VH CDR3之比對搭檔。重組技術然後可用以增加與人類抗體生殖系基因之序列一致性。
在一個實施例中，該等抗體構築體具有較佳之血漿穩定性(血漿EC50對沒有血漿EC50之比值)係5，更佳係4，甚至更佳係3，及最佳係2。可藉由在37℃下將構築體於人類血漿中培養24小時且接著在51鉻釋放細胞毒性分析中進行EC50測定來測試抗體構築體之血漿穩定性。可刺激細胞毒性分析中之效應子細胞以富集人類CD8陽性T細胞。靶細胞可(例如)係經靶抗原(例如，CDH19)轉染之CHO細胞。效應子對靶細胞(E：T)之比值可選為10：1。出於該目的使用之人類血漿池係來自藉由經EDTA塗佈之注射器收集之健康供體之血液。藉 由離心移除細胞成分及收集上層血漿相及隨後將其併入池中。作為對照，在細胞毒性分析前立即將抗體構築體稀釋於RPMI-1640培養基中。血漿穩定性計算為EC50(血漿培養後)對EC50(對照)之比值。
較佳地，本發明之抗體構築體之單體至二聚體之轉化係低。該轉化可在不同條件下測量並藉由高效尺寸排除層析法分析。例如，該等抗體構築體之單體異型體之培養可在37℃下及例如100μg/ml或250μg/ml之濃度在培養室中進行7天。在此等條件下，較佳地，本發明之抗體構築體顯示5%，更佳4%，甚至更佳3%，甚至更佳2.5%，甚至更佳2%，甚至更佳1.5%，及最佳1%之二聚體百分率。
亦較佳地，本發明之雙特異性抗體構築體在大量凝固/融解循環後呈現極低二聚體轉化。例如，將該抗體構築體單體(例如)在SEC流動緩衝液中調整至250μg/ml濃度，並經受三個凝固/融解循環(在-80℃下凝固30min，接著在室溫下融解30min)，接著進行高效SEC以測定初始單體抗體構築體之百分率，該單體抗體構築體已轉化為二聚抗體構築體。該等雙特異性抗體構築體之二聚體百分率較佳係5%，更佳係4%，甚至更佳係3%，甚至更佳係2.5%，甚至更佳係2%，甚至更佳係1.5%，及最佳係1%，例如在三個凝固/融解循環後。
本發明之雙特異性抗體構築體較佳顯示熔點高於60℃的良好熱穩定性。該參數可如下測定：藉由微差掃描熱量法(DSC)測定溫度熔化曲線以判定該等抗體構築體之固有生物物理蛋白質穩定性。使用MicroCal LLC(Northampton,MA,U.S.A)VP-DSC裝置進行此等實驗。相較於僅含有調配物緩衝液之樣品，自20℃至90℃記錄含有抗體構築體之樣品之能量攝取。將該等抗體構築體(例如)在SEC流動緩衝液中調整至250μg/ml最終濃度。為記錄各自熔化曲線，逐步升高整 體樣品溫度。在每個溫度T下，記錄樣品及調配物緩衝液參考之能量攝取。繪製樣品之能量攝取Cp(kcal/莫耳/℃)減參考之能量攝取Cp之差值相對於各自溫度之圖。熔化溫度定義為能量攝取之第一最大值下之溫度。
在另一實施例中，本發明之抗體構築體在酸性pH下穩定。抗體構築體在諸如pH 5.5之非生理性pH(需運行(例如)陽離子交換層析法之pH)下表現越耐受，則洗脫自離子交換柱之抗體構築體之回收相對於總負荷蛋白質量更高。在pH 5.5下自離子(例如，陽離子)交換柱之抗體構築體之回收較佳係30%，更佳係40%，更佳係50%，甚至更佳係60%，甚至更佳係70%，甚至更佳係80%，及最佳係90%。
此外設想本發明之雙特異性抗體構築體顯示治療效力或抗腫瘤活性。例如，此可於如晚期人類腫瘤異種移植模式之下列實例中揭示之研究中進行評估。
在一替代實施例中，本發明提供一種編碼本發明之抗體構築體之聚核苷酸。
聚核苷酸係一種包括13個或更多個於鏈中共價結合之核苷酸單體之生物聚合物。DNA(諸如cDNA)及RNA(諸如mRNA)係具有不同生物功能之聚核苷酸之實例。核苷酸係充當核酸分子(例如DNA或RNA)之單體或次單元之有機分子。核酸分子或聚核苷酸可係雙股及單股、線性及圓形。其較佳包含於載體中，該載體較佳包含於宿主細胞中。該宿主細胞係(例如，經本發明之載體或聚核苷酸轉形或轉染後)可表現該抗體構築體。出於該種目的，該聚核苷酸或核酸分子與對照序列操作連接。
基因密碼係將於基因材料(核酸)內編碼之資訊轉譯為蛋白質之規則組。使用tRNA分子以攜載胺基酸並一次讀取mRNA三個核苷酸，藉 由以mRNA規定之順序連接胺基酸之核糖體完成活細胞中之生物解碼。該密碼定義此等核苷酸三聯體(稱為密碼子)之序列如何在蛋白質合成期間規定下一個將添加之胺基酸。在某些異常情況下，核酸序列中之三核苷酸密碼子規定單個胺基酸。由於以完全相同密碼編碼絕大多數基因，因此該特定密碼通常稱為正則或標準基因密碼。雖然該基因密碼決定給定編碼區域之蛋白質序列，但其他基因組區域可影響何時何地製造此等蛋白質。
在另一替代實施例中，本發明提供一種包括本發明之聚核苷酸之載體。
載體係一種用作媒介以遞送(外源)基因材料進入細胞中之核酸分子。術語「載體」包含(但不限於)質體、病毒、黏質體及人造染色體。通常，經工程設計之載體包括重複之起源；多選殖位點及可選擇之標記。該載體本身通常係核苷酸序列，一般係DNA序列，其包括插入(轉殖基因)及充當該載體之「主鏈」之較大序列。現代載體可包含除轉殖基因插入及主鏈外之額外特徵：啟動子、基因標記、抗生素耐性、報導基因、靶向序列、蛋白質純化標籤。稱為表現載體(表現構築體)之載體特別係用於表現靶細胞中之轉殖基因之表現，且通常具有對照序列。
術語「對照序列」係指用於在特定宿主生物中表現經操作連接之編碼序列所必需的DNA序列。適用於原核生物之對照序列例如包含啟動子、視需要選用之操作序列、及核糖體結合位點。已知真核細胞利用啟動子、多腺核苷酸化訊號及強化子。
當一核酸在經放置以與另一核酸序列呈功能性關係時，則其係「經操作連接」。例如，若用於預序列或分泌前導之DNA表現為參與多肽之分泌之預蛋白質，則其係經操作連接至用於該多肽之DNA；若啟動子或強化子影響編碼序列之轉錄，則其係經操作連接至該編碼序 列；或若核糖體結合位點係經定位以促進轉譯，則其係經操作連接至編碼序列。通常，「經操作連接」意謂連接之DNA序列係連續的，及在分泌前導之情況下，連續並在閱讀相中。然而，強化子不一定係連續的。藉由在合適之限制位點之接合完成連接。若此類位點不存在，則根據習知實務使用合成性寡聚核苷酸轉接子或連接子。
「轉染」係將核酸分子或聚核苷酸(包含載體)故意引入靶細胞中之方法。該術語主要用於在真核細胞中之非病毒方法。轉導通常用以描述核酸分子或聚核苷酸之病毒介導之轉移。動物細胞之轉染通常通常涉及細胞膜中之開放瞬態孔或「孔」，以容許攝取材料。轉染可使用磷酸鈣；藉由電穿孔；藉由細胞中止或藉由混合陽離子脂質與該材料以產生脂質體(其等與細胞膜融合並將其等裝載物沉積於內部)來進行。
術語「轉形」係用以描述核酸分子或聚核苷酸(包含載體)非病毒轉移至細菌中，及亦進入非動物之真核細胞(包含植物細胞)中。轉形因此係由通過細胞膜直接攝取自其周圍及隨後併入外源性基因材料(核酸分子)引起之細菌或非動物之真核細胞之基因變化。可藉由人造方式影響轉形。為使轉形發生，細胞或細菌必須處於競爭狀態，此可以之對諸如飢餓及細胞密度之對環境條件之時間限制反應的形式出現。
此外，在一額外替代實施例中，本發明提供一種經本發明之聚核苷酸或經本發明之載體轉形或轉染之宿主細胞。
如本文使用，術語「宿主細胞」或「受體細胞」旨在包含可係或已係編碼本發明之抗體構築體之載體、外源性核酸分子及聚核苷酸之受體；及/或抗體構築體本身之受體之任何個別細胞或細胞培養物。藉由轉形、轉染及類似方式進行將各自材料引入細胞中。術語「宿主細胞」亦旨在包含單細胞之子代或可能子代。由於某些修飾可 因自然、意外或故意突變或因環境影響而發生於繼代中，因此該子代(事實上)非完全相同(在形態學或基因組或總DNA補充物中)於親代細胞，但仍包含於如本文使用之術語中。合適之宿主細胞包含原核細胞或真核細胞，及亦包含(但不限於)細菌、酵母細胞、真菌細胞、植物細胞，及動物細胞諸如昆蟲細胞及哺乳動物細胞(例如，鼠類、大鼠、獼猴或人類)。
本發明之抗體構築體可產生於細菌中。表現後，本發明之抗體構築體分離自可溶部分之大腸桿菌細胞團及可通過(例如)親和力層析及/或尺寸排除進行純化。可以類似於純化於(例如)CHO細胞中表現之抗體之方法進行最終純化。
除原核生物外，諸如絲狀真菌或酵母之真核微生物係適用於本發明之抗體構築體之選殖或表現宿主。在低級真核宿主微生物間最常使用釀酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae )或一般之麵包酵母。然而，通常可使用大量其他屬類、物種及菌株及在本文中係有用的，諸如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe )、克魯維酵母(Kluyveromyces)宿主諸如乳酸克魯維酵母(K.lactis )、脆壁克魯維酵母(K.fragilis )(ATCC 12424)、保加利亞克魯維酵母(K.bulgaricus )(ATCC 16045)、威克克魯維酵母(K.wickeramii )(ATCC 24178)、瓦爾提魯維酵母(K.waltii )(ATCC 56500)、果蠅克魯維酵母(K.drosophilarum )(ATCC 36906)、熱克魯維酵母(K.thermotolerans )及馬克斯克魯維酵母(K.marxianus )；耶罗维亚酵母屬(yarrowia)(EP 402 226)；畢赤酵母屬(Pichia pastoris )(EP 183 070)；假絲酵母屬(Candida)；裏氏木黴菌(Trichoderma reesia )(EP 244 234)；紅麵包黴菌(Neurospora crassa )；諸如許旺酵母西花薊馬(Schwanniomyces occidentalis )之許旺酵母屬(Schwanniomyces)；及諸如麵包紅黴屬(Neurospora)、青黴屬(Penicillium)、彎頸黴屬(Tolypocladium)之絲狀 真菌及諸如構巢麯黴(A.nidulans )與黑麯黴(A.niger )之麯黴屬(Aspergillus)宿主。
適用於表現經醣苷化之本發明之抗體構築體之宿主細胞係衍生自多細胞生物。無脊椎動物細胞之實例包含植物及昆蟲細胞。已識別許多桿狀病毒株及變體及來自諸如以下各物之相應之可容許昆蟲宿主細胞：草地夜蛾(Spodoptera frugiperda )(蠋)、埃及伊蚊(Aedes aegypti )(蚊)、白紋伊蚊(Aedes albopictus )(蚊)、黑腹果蠅(Drosophila melanogaster )(果蠅)及家蠶(Bombyx mori )。可公然獲得用於轉染之各種病毒株，例如，苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica )NPV之L-1變體及家蠶NPV之Bm-5株，及此類病毒根據本發明可於本文中作為病毒使用，(特定言之)係用於草地夜蛾細胞之轉染。
亦可使用棉花、玉米、馬鈴薯、大豆、矮牽牛花、番茄、阿拉伯芥(Arabidopsis)及煙草之植物細胞培養物作為宿主。可用於在植物細胞培養物中製造蛋白質的選殖及表現載體係熟習此項技術者已知。參見(例如)Hiatt等人，Nature(1989)342：76-78；Owen等人(1992)Bio/Technology 10：790-794；Artsaenko等人(1995)The Plant J 8：745-750及Fecker等人(1996)Plant Mol Biol 32：979-986。
然而，脊椎動物細胞最受關注，且在培養物(組織培養物)中繁殖脊椎動物細胞已成為常用製程。適用之哺乳動物宿主細胞系之實例係藉由SV40(COS-7,ATCC CRL 1651)轉形之猴腎臟CV1系；人類胚胎腎臟系(經次選殖以在懸浮培養物中生長的293或293細胞，Graham等人，J.Gen Virol.36：59(1977))；嬰兒倉鼠腎臟細胞(BHK,ATCC CCL 10)；中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR(CHO,Urlaub等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216(1980))；小鼠塞特利氏細胞(sertoli cell)(TM4,Mather,Biol.Reprod.23：243-251(1980))；猴腎臟細胞(CVI ATCC CCL 70)；非洲綠猴腎臟細胞(VERO-76,ATCC CRL1587)；人類子宮頸癌細胞(HELA,ATCC CCL 2)；犬腎臟細胞(MDCK,ATCC CCL 34)；水牛大鼠肝臟細胞(BRL 3A,ATCC CRL 1442)；人類肺細胞(W138,ATCC CCL 75)；人類肝臟細胞(Hep G2,1413 8065)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562,ATCC CCL5 1)；TRI細胞(Mather等人，Annals N.Y Acad.Sci.(1982)383：44-68)；MRC 5細胞；FS4細胞；及人類肝腫瘤系(Hep G2)。
本發明亦提供一種用於製造本發明之抗體構築體之方法，該方法包括在容許表現本發明之抗體構築體之條件下培養本發明之宿主細胞並自該培養物中回收經製造之抗體構築體。
如本文使用，術語「培養」係指細胞在合適條件下於培養基中之活體外維持、分化、生長、增殖及/或繁殖。術語「表現」包括涉及製造本發明之抗體構築體之任何步驟，包括(但不限於)轉錄、轉錄後修飾、轉譯、轉譯後修飾及分泌。
當使用重組技術時，抗體構築體可在細胞內周質空間內製造或直接分泌於培養基中。若於細胞內製造抗體構築體，則作為第一步驟，移除微粒碎片(宿主細胞或細胞溶解之片段)，例如，藉由離心或超濾。Carter等人，Bio/Technology 10：163-167(1992)描述一種用於分離抗體之程序，該等抗體係分泌至大腸桿菌之周質空間中。簡而言之，由細胞團在醋酸鈉(pH 3.5)、EDTA及苯甲基磺醯氟(PMSF)之存在下解凍超過約30min。可藉由離心移除細胞碎片。在將抗體分泌於培養基中之情況下，通常使用市售蛋白質濃度過濾器(例如，Amicon或Millipore Pellicon超濾裝置)首先濃縮來自此類表現系統之上清液。諸如PMSF之蛋白酶抑制劑可包含於前述步驟之任一步驟中以抑制蛋白水解及可包含抗生素以阻止外來污染物之生長。
製備自宿主細胞之本發明之抗體構築體可經回收或使用(例如)氫氧磷灰石層析、凝膠電泳、滲析及親和力層析純化。取決於待回收之 抗體亦可利用用於蛋白質純化之其他技術，諸如在離子交換柱上分餾、乙醇沉澱、反相HPLC、矽膠層析、肝素SEPHAROSETM 上之層析、陰離子或陽離子交換樹脂(諸如聚天冬胺酸柱)上之層析、聚焦層析、SDS-PAGE及硫酸銨沉澱。在本發明之抗體構築體包括CH3域之情況下，Bakerbond ABX樹脂(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)適用於純化。
親和力層析係較佳之純化技術。附接親和配位子之基材最通常係瓊脂糖，但可利用其他基材。諸如可控之多孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯之機械穩定基材容許相較於使用瓊脂糖可達成之更快流速及更短處理時間。
此外，本發明提供一種醫藥組合物，其包括本發明之抗體構築體或根據本發明之方法製造之抗體構築體。
根據本發明之一個實施例，本發明之抗體構築體或根據本發明之方法製造之抗體構築體係用於預防、治療或改善選自增生性疾病、腫瘤性疾病、病毒性疾病或免疫性疾病之疾病。
本文描述之調配物可作為醫藥組合物用於治療、改善及/或預防有此需要之病患之如本文描述之病理學醫療病症。術語「治療」係指治療性治療及預防性措施兩者。治療包含向來自患有疾病/病症、疾病/病症之症状或疾病/病症之傾向之病患之身體、單獨之組織或細胞施用或投與該調配物，以達成治癒、癒合、緩解、減輕、改變、補救、改善、改良或影響該疾病、該疾病之症状或該疾病之傾向之目的。
如本文使用之術語「改善」係指藉由向有此需要之個體投與本發明之抗體構築體而達成病患之疾病狀態的任何改良。此類改良亦可視為減緩或停止病患疾病之進展。如本文使用之術語「預防」意謂藉由向有此需要之個體投與本發明之抗體構築體以避具有本文規定之疾 病之病患之發生或再發生。
術語「疾病」係指將受益於使用本文描述之抗體構築體或醫藥組合物之治療的任何病症。該等病症包含慢性及急性病症或包含彼等使哺乳動物傾向患留待討論之疾病之病理學病症者之疾病。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或改善增生性疾病、腫瘤性疾病、病毒性疾病或免疫性疾病之方法，其包括向有此需要之個體投與本發明之抗體構築體或根據本發明之方法製造之抗體構築體之步驟。
術語「有需要之個體」或彼等「有需要治療」者包含彼等已患有疾病者及彼等疾病待預防者。有需要之個體或「病患」包含接受預防性或治療性治療之人類及其他哺乳動物個體。
通常將為特定途徑及投與方法、特定劑量及投與頻率、特定疾病之特定治療設計本發明之抗體構築體，此外具有生物有效性及持久性之範圍。將該組合物之材料較佳調配為投與位點可接受之濃度。
因此可根據本發明設計調配物及組合物以藉由任何合適之投與途徑進行遞送。在本發明之內文中，投與途徑包含(但不限於)：●局部途徑(諸如經皮膚、吸入、經鼻、經眼、經耳(auricular、aural)、經陰道、經黏膜)；●經腸途徑(諸如經口、經腸胃、經舌下、經唇下、經頰、經直腸)；及●非經腸途徑(諸如靜脈內、動脈內、骨內、肌肉內、腦內、腦室內、硬膜外、囊內、皮下、腹膜內、羊膜外、關節內、心臟內、皮膚內、病灶內、子宮內、膀胱內、玻璃體內、經皮、鼻內、透皮、滑膜內、管腔內)。
本發明之醫藥組合物及抗體構築體特別適用於非經腸投與，例如，皮下或靜脈內遞送，例如藉由諸如推注之注射，或藉由諸如連續 輸注之輸注。可使用醫學裝置投與醫藥組合物。用於投與醫藥組合物之醫學裝置之實例描述於美國專利案第4,475,196號、第4,439,196號、第4,447,224號、第4,447,233號、第4,486,194號、第4,487,603號、第4,596,556號、第4,790,824號、第4,941,880號、第5,064,413號、第5,312,335號、第5,312,335號、第5,383,851號及第5,399,163號中。
特定言之，本發明提供合適之組合物之不間斷投與。作為一非限制性實例，可藉由病患床穿戴之小型泵系統計量流入該病患體內之治療劑實現不間斷或大體上不間斷(即，連續)投與。可藉由使用該等泵系統投與包括本發明之抗體構築體之醫藥組合物。此類泵系統通常為此項技術中已知，及通常依賴於含有待輸注之治療劑之暗盒的週期性交換。當交換此類泵系統中之該暗盒時，可接著發生原本不間斷流入病患體內之治療劑之暫時性中斷。在此類情況下，投與階段在暗盒更換之前及暗盒更換後之投與階段將仍視為在醫藥方式之意義內及本發明之方法同時組成此類治療性藥劑之「不間斷投與」。
可藉助於流體傳遞裝置或小型泵系統(包含用於驅動流體流出容器之流體驅動機制及用於啟動該驅動機制之啟動機制)靜脈內或皮下連續或不間斷地投與本發明之抗體構築體。用於皮下投與之泵系統可包含用於刺穿病患皮膚並將合適之組合物遞送至該病患體內之針或插管。該等泵系統可獨立於靜脈、動脈或血管直接固定或附接至該病患之皮膚，從而容許在該泵系統與該病患之皮膚間之直接接觸。該泵系統可附接至該病患之皮膚24小時至長達數日。該泵系統可具有小尺寸及小體積容器。作為一非限制性實例，用於待投與之合適之醫藥組合物之該容器之體積可在0.1與50ml之間。
亦可藉助於穿於皮膚上並間隔更換之貼片經皮連續投與。熟習此項技術者將瞭解適用於該目的之用於藥物遞送之貼片系統。值得注 意的是，經皮投與係特別適用於不間斷投與，因為可有利地同時完成第一耗盡之貼片之更換(例如)與在皮膚表面上直接毗鄰於該第一耗盡之貼片及立即在移除該第一耗盡之貼片前配置新的第二貼片。不出現流動中斷或電力電池故障之問題。
若已低壓冷凍該醫藥組合物，則在投與前首先於合適之液體中將該經低壓冷凍之材料復原。經低壓冷凍之材料可於(例如)注射用抑菌水(BWFI)、生理鹽水、磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)或在蛋白質於低壓冷凍前之相同調配物中復原。
可以合適之劑量向個體投與本發明之組合物，該合適之劑量可(例如)藉由劑量遞增研究藉由向非黑猩猩之靈長目(例如，獼猴)投與漸增劑量之顯示本文描述之跨物種特異性之本發明之抗體構築體判定。如上所述，可以相同形式在非黑猩猩之靈長目之臨床測試中有利地使用顯示本文描述之跨物種特異性之本發明之抗體構築體及在人類中作為藥物。將藉由主治醫師及臨床因素判定劑量方案。如在醫學技術中熟知，用於任一病患之劑量取決於許多因素，包含病患尺寸、體表面積及年齡、待投與之特定化合物、性別、投與時間及途徑、一般健康狀況及同時投與之其他藥物。
術語「有效劑量」定義為足以達成或至少部分達成所需作用之量。術語「治療有效量」定義為足以治癒或至少部分阻止已經受疾病之病患中之該疾病及其併發症之量。對該用途有效之量或劑量將取決於待治療之病症(適應症)、經遞送之抗體構築體、治療性情境及目的、疾病之嚴重性、先前療法、病患之臨床歷史及對治療劑之反應、投與途徑、病患之尺寸(體重、身體表面積或器官尺寸)及/或情況(年齡及一般健康情況)、及病患自我免疫系統之一般情況。可根據主治醫師之判斷調整合適之劑量使得可向患者投與一次或一系列投與，及為獲得最佳化之治療效果。
典型劑量可取決於上文提及之因素自約0.1μg/kg至高達約30mg/kg或更大之範圍內變化。在特定實施例中，該劑量可自1.0μg/kg至高達約20mg/kg之範圍內變化，視需要自10μg/kg至高達約10mg/kg或自100μg/kg至高達約5mg/kg之範圍內變化。
治療有效量之本發明之抗體構築體較佳導致疾病症狀之嚴重性減小、疾病無症狀週期之頻率或持續時長增加或預防因疾病折磨而產生之損害或殘疾。為治療靶細胞抗原表現腫瘤，治療有效量之本發明之抗體構築體(例如，抗靶細胞抗原/抗-CD3抗體構築體)相對於未經治療之病患較佳抑制細胞生長或腫瘤生長達至少約20%；至少約40%；至少約50%；至少約60%；至少約70%；至少約80%或至少約90%。可在預測人類腫瘤中之效力之動物模型中評估化合物抑制腫瘤生長之能力。
可作為唯一治療性或與諸如所需之抗癌症療法(例如，其他蛋白質類及非蛋白質類藥物)之額外療法組合投與該醫藥組合物。此等藥物可與包括如本文定義之本發明之抗體構築體之組合物同時投與或以時間定義之間隔及劑量在該抗體構築體之投與前或後分開投與。
如本文使用之術語「有效非毒性劑量」係指本發明之抗體構築體之可容忍之劑量，該劑量足夠高以引起病理學細胞之損耗、腫瘤消除、腫瘤收縮或疾病之穩定化而無或基本上無主要毒性效果。此類有效非毒性劑量可(例如)藉由此項技術中描述之劑量遞增研究測定及應低於引發嚴重不良副事件(劑量限制性毒性，DLT)之劑量。
如本文使用之術語「毒性」係指在不良事件或嚴重不良事件中證實之藥物之毒性效果。此等副事件可係指在投與後通常缺乏藥物之耐受性及/或缺乏局部耐受性。毒性亦可包含藥物引起之致畸或致癌作用。
如本文使用之術語「安全性」、「活體內安全性」或「耐受性」 定義藥物之投與而在投與後及在施用藥物之較長期間內不直接引發嚴重不良事件(局部耐受性)。可在治療期間及隨訪期間(例如)以規律之間隔評估「安全性」、「活體內安全性」或「耐受性」。測量包含臨床評估，例如，器官表現及實驗室異常情況之篩選。可進行臨床評估並根據NCI-CTC及/或MedDRA標準記錄/編碼正常研究結果之偏差。器官表現可包含諸如過敏/免疫、血液/骨髓、心律失常、凝血及類似物之標準，如例如不良事件通用術語標準3.0版(CTCAE)中所述。可測試之實驗室參數包含(例如)血液學、臨床化學、凝血概況及尿液分析及其他體液諸如血清、血漿、淋巴或脊椎流體、液體及類似物之檢查。因此可例如藉由物理檢查、成像技術(即，超音波、x射線、CT掃描、核磁共振成像(MRI)、使用技術裝置之其他量度(即，心電圖)、生命體徵；藉由測量實驗室參數並記錄不良事件評估安全性。例如，可藉由組織病理學及/或組織化學方法檢查本發明之用途及方法中之非黑猩猩之靈長目中之不良事件。
上文之術語亦參考(例如)1997年7月16日之Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6；ICH Harmonised Tripartite Guideline；ICH Steering Committee meeting。
最後，本發明提供一種包括本發明之抗體構築體或根據本發明之方法製造之抗體構築體、本發明之載體及/或本發明之宿主細胞之套組。
在本發明之內文中，術語「套組」意謂兩個或更多個組件，其中一者對應於本發明之抗體構築體、醫藥組合物、載體或宿主細胞-共同封裝於一容器、接收器或其他裝置中。套組可因此描述為足以達成某一目的之可作為單一裝置出售之一組產品及/或器具。
該套組可包括一個或多個含有投與用之合適劑量(參見上文)之本發明之抗體構築體或醫藥組合物之具有任何形狀、尺寸及材料(較佳 係防水材料，例如，塑膠或玻璃)之接收器(諸如小瓶、安瓶、容器、注射器、瓶、包)。此外，該套組可含有使用說明書(例如，以傳單或說明手冊之形式)、投與本發明之抗體構築體之構件(諸如注射器、泵、浸出器及類似物)、用於復原本發明之抗體構築體之構件及/或稀釋本發明之抗體構築體之構件。
本發明亦提供用於單劑量投與裝置之套組。本發明之套組亦可含有包括經乾燥/經低壓冷凍之抗體構築體之第一接收器，及包括水性調配物之第二接收器。在本發明之某些實施例中，提供含有單室及多室預填充注射器(例如，液體注射器及拋棄式注射器)的套組。
圖1 ：
在分子C端缺乏白蛋白融合之情況下之BiTE® 抗體構築體之T活化。藉由流動式細胞測量術測定CD25及CD69在CD4+ (A及C區)及CD8+ (B及D區)T細胞上之表現。
圖2 ：
在分子C端存在白蛋白融合(低區)之情況下之BiTE® 抗體構築體之T活化。藉由流動式細胞測量術測定CD25及CD69在CD4+ (A及C區)及CD8+ (B及D區)T細胞上之表現。
圖3 ：
指定細胞系上之CDH19/CD3雙特異性抗體之FACS分析：1)經人類CDH19穩定轉染之CHO細胞；2)人類CD3陽性人類T細胞系HBP-ALL；3)經食蟹猴CDH19穩定轉染之CHO細胞；4)獼猴T細胞系4119 LnPx；5)表現天然人類CDH19之人類黑色素瘤細胞系CHL-1；6)未經轉染之CHO細胞。陰性對照[1)至6)]：無先前CDH19/CD3雙特異性抗體之偵測抗體。
圖4 ：
如在48小時基於FACS之細胞毒性分析中測得之CDH19/CD3雙特異性抗體之細胞毒性活性。效應子細胞：CD3表現獼猴T細胞系4119LnPx。靶細胞：經食蟹猴CDH19轉染之CHO細胞。效應子對靶細胞(E：T)之比值：10：1。該圖顯示CDH19 2G6 302xI2C HALB及陰性對照之結果。
圖5 ：
BiTE® 抗體構築體之藥物動力學
在藥物動力學(PK)研究之內文中於食蟹猴中測試四個名為1)2G6-156；2)2G6-LFcBy；3)2G6-LFcBy-156；4)2G6-D3HSA之分子。該圖顯示與實例4相關之結果。
圖6 ：
缺乏用於包括人類/黑猩猩特異性CD3結合域之使用AMG 110之雙特異性單鏈抗體構築體之「非特異性」T細胞活化。
圖7 ：
在分子C端缺乏或存在白蛋白融合之情況下藉由結合至不同細胞表面靶結構之雙特異性抗體構築體中之T活化。藉由流動式細胞測量術測定CD25及CD69在T細胞上之表現。
7a具有人類PBMC(供體#669、#729、#736)及流行性感冒特異性BITE® 抗體構築體之基於FACS之活化分析(48h)；BiTE® 起始濃度=1μg/mL(1：10稀釋)；7b具有人類PBMC(供體#453、#458、#551)及DLL3特異性BITE® 抗體構築體之基於FACS之活化分析(48h)；BiTE® 起始濃度=1μg/mL(1：10稀釋)；7c在缺乏靶細胞及Mesothelin BiTE® 或Mesothelin BiTE® 抗體構築體之HSA-變體之情況下將人類PBMC培養48h。藉由免疫染色及流動式細胞測量術測量活化標記CD69在T細胞上之表現；
圖8 ：
藉由在缺乏或存在靶細胞之情況下結合至不同細胞表面靶結構之雙特異性抗體構築體中之T活化。藉由流動式細胞測量術測定CD25及CD69在T細胞上之表現。
8a：在存在或缺乏靶細胞(Raji)(E：T細胞比值10：1)及全長HSA-CD19 BITE® 之情況下共培養分離自健康人類供體之T細胞48h。藉由免疫染色及流動式細胞測量術測定活化標記CD69或CD25在T細胞上之表現；8b：在存在或缺乏靶細胞(Raji)(E：T細胞比值10：1)及全長HSA-CD20 BITE® 之情況下共培養分離自健康人類供體之T細胞48h。藉由免疫染色及流動式細胞測量術測定活化標記CD69或CD25在T細胞上之表現；8c：在存在或缺乏靶細胞(U251vIII)(E：T細胞比值10：1)及EGFRvIII-BiTE® 或EGFRvIII-BITE®之HSA-變體之情況下共培養人類PBMC 48h。藉由免疫染色及流動式細胞測量術測定活化標記CD69在T細胞上之表現。
圖9 ：
CDH19-HALB BiTE® 抗體構築體之腫瘤積聚。
圖10 ：
獼猴中單劑量投與後之六種BiTE® -HALB融合蛋白質之平均PK曲線。
圖11 ：
以不同劑量及不同連續時間表按重複之劑量時間表投與之CD33-1 x I2C-HALB及CD33-2 x I2C6-HALB構築體的藥物動力學曲線。出於可比較性原因，將所述重複劑量曲線劑量標準化至120μg/kg。用橙黃顯示以30μg/kg/天cIV投與7天之參考化合物8之PK曲線。
圖12 ：
基於EGFRvIII-BiTE抗體構築體之經修飾之HALB HLE模態之藥物動力學曲線。在藥物動力學(PK)研究之內文中於獼猴內測試藉由HALB野生型序列內之突變產生之七種不同EGFRvIII-HLE BiTE抗體構築體。hALB變體之差異係基於不同、增強之FcRn結合親和力。
當瞭解本文之發明不限於特定方法論、方案或試劑，因為此等可變化。本文提供之討論及實例僅出於描述特定實施例之目的而提出且非旨在限制僅由申請專利範圍定義之本發明之範圍。
本說明書全文引用之所有公開案及專利案(包含所有專利案、專利申請案、科學公開案、製造商說明書、使用說明等)(無論同上或同下)以全文引用之方式併入本文中。本文中的任何內容不應視為承認本發明無權因為是先前發明而先於此等揭示內容。以引用之方式併入之材料某種程度上與本說明書矛盾或相悖，則本說明書將替代任何此類材料。
出於說明本發明之特定實施例或特徵之目的提供下列實例。此等實例不應視為對本發明之範圍之限制。出於說明之目的包含該等實例，且本發明僅由申請專利範圍限制。
實例1 ：
在分子C端存在或缺乏白蛋白融合之情況下之BiTE® 分子之T細胞活化
●BiTE® 構築體(連續稀釋：0.1pg/mL-1μg/mL)：
1.CDH19 2G6 302 x I2C-H6；258.7μg/mL(SoW0416；Aliquot Lot：140514_APu01)；未加標籤之BiTE®
2.CDH19 2G6 302 x I2C-HALB-DY-H6；260μg/mL(SoW0445；Aliquot Lot：140514_APu03)；半衰期延長之全長
●人類PBMC效應子細胞(4個供體；#875、#889、#891、#895)
●48h培養時間
●以流式細胞儀及抗原特異性結合物mAb測定CD4+及CD8+ T細胞上之CD25及CD69表現
在相似環境中，分析不同BiTE® 抗體構築體活化T細胞之能力。彼等BiTE® 抗體構築體不包括本發明之雙特異性單鏈抗體構築體之CD3特異性結合域但僅包括人類/黑猩猩特異性CD3結合域。相應之BiTE® 抗體構築體係AMG 110，其係EpCAM及CD3特異性BiTE® 抗體構築體。PBMC與漸增AMG 110濃度培養24或48小時，藉由針對CD25或CD69表面表現之染色法，以流動式細胞測量術，在BD FACSCanto II儀器上測定T細胞活化作用。該分析之結果顯示於圖6中。此外，針對如圖7中所示之針對不同靶結構具有特異性之大量額外雙特異性抗體構築體證實經定義之極高BiTE® 抗體構築體濃度下消除靶獨立T細胞活化之通用模態(7a：流行性感冒A抗原；7b：DLL3；7c：間皮素(MSLN))。
實例2 ：
雙特異性結合及物種間交叉反應性 ：
為證實結合至人類及食蟹猴CDH19及結合至人類及獼猴CD3，使用指示細胞系藉由流動式細胞測量術測試雙特異性抗體。使用經人類CDH19轉染之CHO細胞、經食蟹猴CDH19轉染之CHO細胞、表現天然人類CDH19之人類黑色素瘤細胞系CHL-1、CD3表現人類T細胞白血病細胞系HPB-ALL(DSMZ,Braunschweig,ACC483)及CD3表現獼猴T細胞系4119LnPx(Knappe A，等人，Blood,2000,95,3256-3261)作為抗原陽性細胞系。此外，使用未經轉染之CHO細胞作為陰性對照。
對流動式細胞測量術，將各自細胞系之200,000個細胞於冰上用50μl濃度為5μg/ml之經純化之雙特異性抗體培養30min。將該等細胞 於PBS/10% FCS中清洗兩次並用鼠類抗-His抗體偵測該等構築體之結合(AbD Serotec；於50μl PBS/10% FCS中稀釋1：1000)。清洗後，用結合至藻紅素(於PBS/10% FCS中稀釋1：100)之Fc γ-特異性抗體(Dianova)偵測經結合之抗His抗體。藉由流動式細胞測量術於FACSCanto II儀器上測量樣品並藉由FACSDiva軟體(兩者皆來自Becton Dickinson)分析。
該等CDH19/CD3雙特異性抗體染色經人類CDH19轉染之CHO細胞、經食蟹猴CDH19轉染之CHO細胞、人類CDH19表現黑色素瘤細胞系CHL-1及人類及獼猴T細胞。此外，未染色未經轉染之CHO細胞(參見圖3)。
實例3 ：
細胞毒性活性
靶細胞標記
為於流動式細胞測量術分析中分析細胞溶解，使用螢光膜染料DiOC18 (DiO)(Molecular Probes，#V22886)標記食蟹猴CDH19陽性CHO細胞-作為靶細胞並將其等區分於效應子細胞。簡而言之，收獲細胞，用PBS清洗一次及在含有2%(v/v)FBS及膜染料DiO(5μL/106 個細胞)之PBS中調整至106 個細胞/mL。在37℃下培養3min後，將細胞於完全RPMI培養基中清洗兩次並將細胞數調整至1.25 x 105 個細胞/mL。使用0.5%(v/v)曙紅G(EosinG)等張溶液(Roth,#45380)測定細胞活力。
基於流動式細胞測量術之分析
設計此分析以在連續稀釋之CDH19雙特異性抗體之存在下定量經食蟹猴CDH19轉染之CHO細胞之細胞溶解。
混合等體積經DiO標記之靶細胞及效應子細胞(即，CD3表現獼猴T細胞系4119LnPx)，導致10：1之E：T細胞比值。將160μL該懸浮液轉 移至96孔盤之每個孔中。添加40μL連續稀釋之CDH19雙特異性抗體及陰性對照雙特異性(識別非相關靶抗原之基於CD3之雙特異性抗體)或RPMI完全培養基作為額外陰性對照。雙特異性抗體介導之細胞毒性反應於7% CO2 濕潤之培養器中進行48小時。然後將細胞轉移至新96孔盤中及藉由添加1μg/mL最終濃度之碘化丙啶(PI)監測靶細胞膜完整性之損失。PI係一種不透膜染料，活細胞通常將其排除在外，而死細胞將其吸收及藉由螢光發射變得可識別。
藉由流動式細胞測量術於FACSCanto II儀器上測量樣品並藉由FACSDiva軟體(兩者皆來自Becton Dickinson)分析。
靶細胞識別為DiO陽性細胞。將PI陰性靶細胞分類為活靶細胞。根據下式計算細胞毒性之百分率：
使用GraphPad Prism 6軟體(Graph Pad Software，San Diego)相對於相應之雙特異性抗體濃度繪製細胞毒性之百分率。以評估具有固定斜率之S形劑量反應曲線之四參數邏輯回歸模型分析劑量反應曲線並計算EC50 值。
使用上述系統之針對CDH19 2G6 302xI2C HALB及陰性對照之細胞毒性結果顯示於圖4中。
實例4 ：
BiTE ® 抗體構築體之藥物動力學
在藥物動力學(PK)研究之內文中於食蟹猴中測試四個名為1)2G6-156、2)2G6-LFcBy、3)2G6-LFcBy-156、4)2G6-D3HSA之分子。在此PK研究中，作為單靜脈內推注投與6μg/kg劑量。就上文化 合物中之各者而言，使用一組2隻動物。收集血液樣品並製備血清以測定兩隻動物中之各藥物之血清濃度。使用免疫分析測量血清藥物水平。使用血清濃度-時間資料以測定PK參數。在下列時間點收集血液樣品：投藥前、投藥後之0.05、0.25、0.5、1、4、8、24、48、72、168、240及336小時。使用標準非隔室性分析(NCA)方法測定PK參數。
就所有經測試之藥物而言，可定量所有動物中在藥物投與後之絕大多數時間點之血清水平。PK曲線顯示所有經測試之藥物之雙相指數遞減。使用NCA方法，估算下列參數：AUCinf (血清濃度-時間曲線下面積)、Vss (穩定狀態下之分佈體積)、CL(系統性清除率)、MRT(平均滯留時間)及末端t1/2 (估算自末端階段之半衰期)。每個經測試之化合物之該等PK參數(n=2之平均值)總結如下：化合物1、2、3及4之AUCinf 分別係568hr*ng/mL、366hr*ng/mL、1796hr*ng/mL及1383hr*ng/mL。化合物1、2、3及4之Vss 分別係446mL/kg、594mL/kg、193mL/kg及80.7mL/kg。化合物1、2、3及4之系統性清除率分別係11.3mL/hr/kg、16.1mL/hr/kg、4.3mL/hr/kg及4.9mL/hr/kg。化合物1、2、3及4之MRT值分別係42.3hr、39.8hr、48.7hr及18.1hr及化合物1、2、3及4之末端半衰期分別係44.3hr、31.2hr、40.3hr及13.5hr。
化合物1、2及3中之各者之末端半衰期及MRT遠高於(>2倍)化合物4之末端半衰期及MRT。化合物1、2及3呈現較長半衰期版之BiTE® 抗體構築體。
結果參見圖5。
實例5 ：
在存在或缺乏靶細胞之情況下之T細胞上之經BiTE ® 誘導的CD69或CD25表現
在存在或缺乏靶細胞之情況下共培養分離自健康人類供體之T細胞
就CD19/CD3及CD20/CD3雙特異性抗體構築體而言，使用Raji細胞作為靶細胞。使用10：1之E：T細胞比值並將CD19-HALB-BITE(圖8a)及CD20-HALB-BiTE(圖8b)培養48h。藉由免疫染色及流動式細胞測量術及抗原特異性結合物mAb測定活化標記CD69或CD25於T細胞上之表現。
就EGFRvIII/CD3雙特異性抗體構築體而言，使用U251vIII細胞作為靶細胞。以10：1之E：T，將EGFRvIII-BiTE或EGFRvIII-BITE之HSA-變體培養48h。藉由免疫染色及流動式細胞測量術測定活化標記CD69於T細胞上之表現(圖8c)。
實例6 ：
CDH19-HALB BiTE之腫瘤積聚
將以CW800(近紅外染料)標記之CDH19-HALB BiTE靜脈內注入攜帶腫瘤之小鼠(CDH19-陽性腫瘤)之側尾靜脈中，使用「In Vivo Xtreme Imager」(Bruker)於注射後之指示時間下進行活體內分析(圖9)。
實例7 ：
單一投與後之BiTE ® 抗體構築體之藥物動力學
不同靶向結合之BiTE®抗體融合至單一野生型人類白蛋白(HALB)部分並在藥物動力學(PK)研究之內文中於食蟹猴中測試。例示性顯示六種BiTE®-HALB抗體之藥物動力學。此等分子之相應之命名簡略概述於下表2中。
分別以12μg/kg(化合物1-3及5)及15μg/kg(化合物4及6)作為靜脈內短(30min)輸注投與BiTE® -HALB抗體。針對上文命名之化合物中之各者使用一組三隻動物。收集血液樣品及製備血清以測定血清濃度。使用免疫分析測量血清BiTE® 抗體構築體水平。藉由經由其BiTE® 靶部分捕獲BiTE® 進行該分析，同時使用針對該構築體之CD3結合部分之抗體以供偵測。使用血清濃度-時間曲線以測定PK參數。抽血時間點列於下表3中。
使用標準非隔室性分析(NCA)方法測定藥物動力學參數。
對所有經測試之蛋白質，可定量所有動物中BiTE® 抗體構築體投與後之所有時間點之血清水平。該等PK曲線描述單一測試項目投與中之各者後之雙相指數遞減(圖10)。
使用非隔室性分析，估算下列PK參數：AUCinf(血清濃度-時間 曲線下面積)、Vss(穩定狀態下之分佈體積)、CL(系統性清除率)及末端t1/2(末端半衰期)。
每個經測試之化合物之作為n=3之平均值之PK參數總結於下表4中。
不同BiTE® -HALB變體之AUCinf取決於BiTE® 靶情境在2226h*ng/mL與11593h*ng/mL間變化。所有經分析之HALB融合在12及15μg/kg之單低劑量投與後達成至少48小時之末端半衰期。化合物1至6之系統性清除率值分別係1.1mL/h/kg、1.0mL/h/kg、1.2mL/h/kg、3.3mL/h/kg、6.7mL/h/kg及3.8mL/h/kg。相應分佈體積分別係66mL/kg、65mL/kg、64mL/kg、161mL/kg、303mL/kg及349mL/kg。
各種BiTE® -HALB抗體之藥物動力學行為之差異明顯分別與不同BiTE® 部分及其靶相關。經分析之各者之HALB部分以野生型人類白蛋白表示及在該等構築體間無變化。
實例8 ：
重複投與後之BiTE ® 抗體構築體之藥物動力學
在重複劑量之藥物動力學(PK)研究之內文中於食蟹猴中測試三種 分子(CD33-1 x I2C6-HALB(化合物4)及CD33-2 x I2C6-HALB(化合物7))。每個分子表示針對融合野生型人類血清白蛋白(HALB)部分之一複本之一共同靶蛋白質的BiTE® 部分。化合物8表示化合物7之裸、非HALB融合版本及命名為CD33-2 x I2C6。
以不同濃度及如下表5中描述之不同劑量時間表投與該等化合物。
在此等研究中，作為靜脈內短(30min)輸注投與60μg/kg、80μg/kg、180μg/kg及120μg/kg之兩種或四種連續劑量之化合物4及7。作為以30μg/kg/天連續輸注(cIV)投與化合物8，持續7天。針對上文化合物中之各者使用一組三隻動物。收集血液樣品並製備血清以測定血清濃度。使用免疫分析測量血清BiTE® 抗體構築體水平。藉由經由BiTE® 之靶部分捕獲BiTE® 進行該分析，同時使用針對該構築體之CD3結合部分之抗體進行偵測。血清濃度-時間曲線描述於圖11中。
BiTE® -HALB抗體之重複投與導致在投藥期間之血清穀水平之積聚，而達成之最大血清濃度(cmax)在重複投藥期間保持近乎穩定(表6)。就所有描述之投與劑量及劑量時間表而言，在相同時間框架內， 相較於單一cIV投與之CD33-1 x I2C6裸、BiTE® 抗體構築體之曝露，CD33-1 x I2C6-HALB化合物之7天曝露明顯增加(圖11)。
不同劑量水平之化合物4之每二天使用一次的投與顯示具有60μg/kg至180μg/kg之劑量範圍之BiTE® -HALB抗體構築體之穩定AUC/劑量值(表7表)的劑量線性行為。
表7：相較於正則CD33-2 x I2C6 BiTE® ，以60、80及180μg/kg投與之CD33-1 x I2C6-HALB BiTE® 抗體之過劑量曝露
相較於相應之正則BiTE® 抗體構築體之AUC/劑量，CD33-1 x I2C6-HALB BiTE® 抗體構築體之平均AUC/劑量係10倍增加。
實例9 ：
具有基於不同白蛋白之半衰期延長之BiTE ® 抗體構築體的藥物動力學
在藥物動力學(PK)研究之內文中於食蟹猴中測試八種分子。每種分子表示相同BiTE® 蛋白質對野生型或FcRn-親和力修飾之人類血清白蛋白(HALB)之融合。測試化合物之命名簡略概述於下表8中。
在該研究中，作為靜脈內短(30min)輸注投與兩個連續80μg/kg劑量。針對上文化合物中之各者使用一組三隻動物。收集血液樣品並製備血清以測定血清濃度。使用免疫分析測量血清BiTE® 抗體水平。藉由經由BiTE® 之靶部分捕獲BiTE® 進行該分析，同時使用針對該構 築體之CD3結合部分之抗體進行偵測。使用該等血清濃度-時間曲線以測定PK參數。抽血時間點列於下表9中。
使用標準非隔室性分析(NCA)方法測定藥物動力學參數。使用第二測試項目投與之衰退週期描述單藥物之藥物動力學末端階段。
對所有經測試之蛋白質，可定量所有動物中之BiTE® 抗體投與後之所有時間點之血清水平。該等PK曲線描述單一測試項目投與中之各者後之雙相指數遞減(圖12)。
使用非隔室性分析，估算下列PK參數：AUCinf(血清濃度-時間曲線下面積)、Vss(穩定狀態下之分佈體積)、CL(系統性清除率)及末端t1/2(末端半衰期)。
每個經測試之化合物之作為n=3之平均值的PK參數總結於下表中。
關於末端半衰期，於食蟹猴重複劑量設定中，所有經測試之親和力增加之EGFRvIII-HALB變體比野生型HALB融合蛋白質達成高達1.56倍因數(化合物11)之更長半衰期。因此其等全部表示相應之野生型白蛋白之半衰期延長(HLE)之版本。
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<213> 人造序列
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<223> 合成多肽
<400> 602
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<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 604
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 605
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 606
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<213> 食蟹猴
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<400> 2646
<210> 2647
<211> 16
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2647
<210> 2648
<211> 7
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2648
<210> 2649
<211> 16
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2649
<210> 2650
<211> 7
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2650
<210> 2651
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2651
<210> 2652
<211> 115
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2652
<210> 2653
<211> 112
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2653
<210> 2654
<211> 242
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2654
<210> 2655
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2655
<210> 2656
<211> 5
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2656
<210> 2657
<211> 16
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2657
<210> 2658
<211> 7
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2658
<210> 2659
<211> 16
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2659
<210> 2660
<211> 7
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2660
<210> 2661
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2661
<210> 2662
<211> 115
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2662
<210> 2663
<211> 112
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2663
<210> 2664
<211> 242
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2664
<210> 2665
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2665
<210> 2666
<211> 5
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2666
<210> 2667
<211> 16
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2667
<210> 2668
<211> 7
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2668
<210> 2669
<211> 16
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2669
<210> 2670
<211> 7
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2670
<210> 2671
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2671
<210> 2672
<211> 115
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2672
<210> 2673
<211> 112
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2673
<210> 2674
<211> 242
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2674
<210> 2675
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2675
<210> 2676
<211> 5
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2676
<210> 2677
<211> 17
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2677
<210> 2678
<211> 15
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2678
<210> 2679
<211> 15
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2679
<210> 2680
<211> 7
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2680
<210> 2681
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2681
<210> 2682
<211> 124
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2682
<210> 2683
<211> 111
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2683
<210> 2684
<211> 250
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2684
<210> 2685
<211> 1102
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2685
<210> 2686
<211> 5
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2686
<210> 2687
<211> 17
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2687
<210> 2688
<211> 15
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2688
<210> 2689
<211> 15
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2689
<210> 2690
<211> 7
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2690
<210> 2691
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2691
<210> 2692
<211> 124
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2692
<210> 2693
<211> 111
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2693
<210> 2694
<211> 250
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2694
<210> 2695
<211> 1102
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2695
<210> 2696
<211> 5
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2696
<210> 2697
<211> 17
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2697
<210> 2698
<211> 15
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2698
<210> 2699
<211> 15
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2699
<210> 2700
<211> 7
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2700
<210> 2701
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2701
<210> 2702
<211> 124
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2702
<210> 2703
<211> 111
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2703
<210> 2704
<211> 250
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2704
<210> 2705
<211> 1102
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2705
<210> 2706
<211> 249
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2706
<210> 2707
<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2707
<210> 2708
<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2708
<210> 2709
<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2709

Claims (19)

  1. 一種雙特異性單鏈抗體構築體，其經由第一結合域結合至靶細胞表面抗原及經由第二結合域結合至T細胞表面抗原CD3，其中：˙該第二結合域結合至人類及白鬢狨(Callithrix jacchus )、棉冠獠狨(Saguinus oedipus )或松鼠猴(Saimiri sciureus )CD3ε鏈之表位，其中該表位係由SEQ ID NO：7、8、9及10組成之該群中包括之胺基酸序列之一部分且包括至少胺基酸序列Gln-Asp-Gly-Asn-Glu(SEQ ID NO：1 )；及‧血清白蛋白融合至該構築體之C端；其中該雙特異性單鏈抗體構築體不具有如SEQ ID NO：2 及3 中描繪之胺基酸序列。
  2. 如請求項1之抗體構築體，其中該血清白蛋白係人類血清白蛋白或其FcRn結合最佳化變體。
  3. 如請求項1或2之抗體構築體，其中該血清白蛋白包括選自由SEQ ID NO：4至12及608至628組成之群之胺基酸序列。
  4. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該血清白蛋白係經由肽連接子連接至該抗體構築體。
  5. 如請求項4之抗體構築體，其中該肽連接子具有胺基酸序列(GGGGS)n (SEQ ID NO：13)n ，其中n係在1至5範圍內之整數。
  6. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該第二結合域包括具有選自由以下各物組成之群之CDR-L1-L3之VL區域及具有選自由以下各物組成之群之CDR-H1-H3之VH區域：(a)如描繪於SEQ ID NO：14-16中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：17-19中之CDR-H1-H3； (b)如描繪於SEQ ID NO：26-28中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：29-31中之CDR-H1-H3；(c)如描繪於SEQ ID NO：38-40中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：41-43中之CDR-H1-H3；(d)如描繪於SEQ ID NO：50-52中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：53-55中之CDR-H1-H3；(e)如描繪於SEQ ID NO：62-64中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：65-67中之CDR-H1-H3；(f)如描繪於SEQ ID NO：74-76中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：77-79中之CDR-H1-H3；(g)如描繪於SEQ ID NO：86-88中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：89-91中之CDR-H1-H3；(h)如描繪於SEQ ID NO：98-100中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：101-103中之CDR-H1-H3；(i)如描繪於SEQ ID NO：110-112中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：113-115中之CDR-H1-H3；及(j)如描繪於SEQ ID NO：122-124中之CDR-L1-L3及如描繪於SEQ ID NO：125-127中之CDR-H1-H3。
  7. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該第二結合域包括選自由以下各物組成之群之配對之VH及VL鏈：(a)如描繪於SEQ ID NO：20中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：22中之VL鏈；(b)如描繪於SEQ ID NO：32中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：34中之VL鏈；(c)如描繪於SEQ ID NO：44中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：46中之VL鏈； (d)如描繪於SEQ ID NO：56中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：58中之VL鏈；(e)如描繪於SEQ ID NO：68中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：70中之VL鏈；(f)如描繪於SEQ ID NO：80中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：82中之VL鏈；(g)如描繪於SEQ ID NO：92中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：94中之VL鏈；(h)如描繪於SEQ ID NO：104中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：106中之VL鏈；(i)如描繪於SEQ ID NO：116中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：118中之VL鏈；及(j)如描繪於SEQ ID NO：128中之VH鏈及如描繪於SEQ ID NO：130中之VL鏈。
  8. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該第二結合域包括如描繪於SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：120或SEQ ID NO：132中之胺基酸序列。
  9. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該靶細胞表面抗原係腫瘤抗原或感染之宿主細胞之表面上之病毒性抗原。
  10. 如請求項9之抗體構築體，其中該腫瘤抗原係選自由CDH19、MSLN、DLL3、FLT3、EGFRvIII、CD33、CD19、CD20及CD70組成之群。
  11. 如請求項1至8之抗體構築體，其中該抗體構築體包括起始自N端之下列元素： (a)結合至靶細胞表面抗原的具有選自由以下各物組成之群之胺基酸序列之scFv：SEQ ID NO：629-675、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1104、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、1634、1644、1654、1664、1674、1684、1694、1704、1714、1724、1734、1744、1754、1764、1774、1784、1794、1804、1814、1824、1834、1844、1854、1864、1874、1884、1894、1904、1914、1924、1934、1944、1954、1964、1974、2004、2014、2024、2034、2044、2054、2064、2074、2084、2094、2104、2114、2124、2134、2144、2154、2164、2174、2184、2194、2204、2214、2224、2234、2244、2254、2264、2274、2284、2294、2304、2314、2324、2334、2344、2354、2364、2374、2384、2394、2404、2414、2424、2434、2444、2454、2464、2474、2484、2494、2504、2514、2524、2534、2544、2554、2564、2574、2584、2594、2604、2614、2624、2634、2644、2654、2664、2674、2684、2694及2704；(b)具有選自由SEQ ID NO：13及2707-2709組成之群之胺基酸序列的肽連接子； (c)結合至T細胞表面抗原CD3的具有選自由SEQ ID NO：24、36、48、60、72、84、96、108、120、132及2706組成之群之胺基酸序列之scFv；(d)具有選自由SEQ ID NO：13及2707-2709組成之群之胺基酸序列的肽連接子；(e)具有選自由SEQ ID NO：4至12及608至628組成之群之胺基酸序列的血清白蛋白；及(f)視需要選用之His標籤。
  12. 一種聚核苷酸，其編碼如請求項1至11中任一項所定義之抗體構築體。
  13. 一種載體，其包括如請求項12中所定義之聚核苷酸。
  14. 一種宿主細胞，其經如請求項12中所定義之聚核苷酸或經如請求項13中所定義之載體轉形或轉染。
  15. 一種用於製造如請求項1至11中任一項之抗體構築體之方法，該方法包括在容許表現如請求項1至11中任一項所定義之抗體構築體之條件下培養如請求項14中所定義之宿主細胞及自該培養物中回收該經製造之抗體構築體。
  16. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至11中任一項之抗體構築體或根據請求項15之方法製造之抗體構築體。
  17. 如請求項1至11中任一項之抗體構築體或根據請求項15之方法製造之抗體構築體，其用於預防、治療或改善選自增生性疾病、腫瘤性疾病、病毒性疾病或免疫性疾病之疾病。
  18. 一種用於治療或改善增生性疾病、腫瘤性疾病、病毒性疾病或免疫性疾病之方法，其包括向有此需要之個體投與如請求項1至11中任一項之抗體構築體或根據請求項15之方法製造之抗體構築體之步驟。
  19. 一種套組，其包括如請求項1至11中任一項之抗體構築體或根據請求項15之方法製造之抗體構築體、如請求項13中所定義之載體、及/或如請求項14中所定義之宿主細胞。
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