TW201014860A - New chemical compounds - Google Patents

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201014860 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（1)之新化合物 R3

(1) ， 、1、R4 其中基團只1至R4、X1、X2、X3、L1及L2具有申請專利範 圍及說明書中所述之含義；及其互變異構體、外消旋物、 對映異構體、非對映異構體及混合物’及所有該等形式之 鹽；及其作為藥物之用途。 【先前技術】 抑制酷·胺酸激酶之喂咬并[5，4-d]峨°定涉及信號轉導，其 闡述於 WO 96/07657、WO 97/32880 及 WO 97/32882 中。 【發明内容】 本發明之目的係發現可用於預防及/或治療特徵在於細 胞過度或異常增殖之疾病的新活性物質。 【實施方式】 現已令人驚訝地發現，基團1^至厌4、χι、X2、X3、1及 L具有下文所述含義之通式（1)化合物可用作細胞增殖控制 中所涉及特定信號酶之抑制劑。因此，本發明化合物可用 於（例如）治療與該等信號酶之活性有關且特徵在於細胞過 度或異常増殖之疾病。 141869.doc 201014860 因此，本發明係關於通式（1)化合物

R1表承氫或視需要經一或多個相同或不同Rb及/或1^取 代且選自以下之基團：c〗.6烧基、Ci-6鹵代烧基、C3-10環烧 9 基、C6-1。芳基、5·12員雜芳基及3-14員雜環烷基’ 或 選自以下之適宜取代基：-〇Re、-SRC、-NReRc、 -NRgNRCRC及-s(〇)RC ; R2表斧視需要經一或多個相同或不同Rb及/4Re取代且 選自以下之基團.Ci-6烧基、Ci _6_代烧基、C3-IO環烧基、 C6.1()芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基； R3選自氫、Cw烷基、鹵素、-OH、-0((^-4烷基）、 _NH2、-NHCCu 烷基）及烷基）2 ; R4選自氫、-CN、-N02、-NH2、烷基）、-NCCw烷 基）2、匚1-4烧基、（^1.4_代院基、〇1-4烧氧基、〇1.5環炫基及 ， 鹵素； X1、X2及X3各自彼此獨立地選自氮及CR4*， 其中該等原子X1、X2及X3中至多兩個可為氮原子且R4* 各自彼此獨立地選自氫、-CN、-N〇2、-NH2、-NHCCu烷 基）、-N(Ci_4烷基）2、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw烷氧 141869.doc 201014860 基、Cw環烷基及自素； L1 選自-CH2、-NH、-NMe、-0_及-S-; L2選自-C(0)NH、烷基）、-NHC(O)、-NCCw 烷基）C(O)、-CH2-NHC(0)、-C(O)、-C(S)NH、-NHC(S)、 -NHCH2、-CH2NH、-S(0)2NH、-NHS(0)2、-NHC(0)NH、 -0C(0)NH-及-NHC(0)0-; 每個Rb皆為適宜取代基且彼此獨立地選自-ORe、-SRe、 -NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、鹵素、-CN、 -N02、-N3、-C(0)Re、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRe、-C(0)NRgNRcRc、 -C(0)NRg0Rc、-C(NRg)Rc、-N = CRCRC、-C(NRg)ORc、 -C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、 -C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-0S(0)Rc、-0S(0)0Rc、 -0S(0)NRcRc、-OS(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-OS(0)2NRcRc、 -OC(0)Rc、-OC(0)ORc、-OC(0)NRcRc、-OC(NRg)Rc、 •OC(NRg)NRcRc、-0NRgC(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、 -S(0)NRcRc、-S(0)2Rc、-S(0)2ORc、-S(0)2NRcRc、 -NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(0)NRcRc、 -NRgC(0)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N = CRcNRcRc、 -NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、 -NRgS(0)Rc、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)20Rc、 -NRgS(0)2NRcRc、-NRgNRgC(0)Rc、-NRgNRgC(0)NRcRc、 -NRgNRgC(NRg)Re 及-N(0Rg)C(0)Re 及二價取代基=0、 =S、=NRg、=NORg、=NNRgRg&=NNRgC(0)NRgRg，同時 該等二價取代基僅可為非芳香族環系統中之取代基； 141869.doc -6 - 201014860 每個Re皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同或 不同Rd&/4Re取代且選自以下之基團：Cu烷基、2-6員 雜烷基、Cw鹵代烷基、（：3.10環烷基、C6_10芳基、5-12員 雜芳基及3-14員雜環烷基； 每個Rd皆為適宜取代基且彼此獨立地選自-ORe、 -SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、鹵 素、-CN、-NO、-N02、-N3、-C(0)Re、-C(0)ORe、 -C(0)NReRe、-C(0)NRgNReRe、-C(0)NRg0Re、 -C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、 -C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、 -C(NNRgRg)Re、-0S(0)Re、-0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、 -0S(0)2Re ' -0S(0)20Re ' -0S(0)2NReRe > -0C(0)Re ' -0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、 -ONRgC(0)Re、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、 -S(0)2Re、-S(0)2ORe、-S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、 NRgC(0)0Re、-NRgC(0)NReRe、-NRgC(0)NRgNReRe、 NRgC(NRg)Re、-N = CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、 -NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、 -NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、_NRgS(0)2ORe、 -NRgS(0)2NReRe、-NRgNRgC(0)Re、-NRgNRgC(0)NReRe、 -NRgNRgC(NRg)Re 及-N(0Rg)C(0)Re 及二價取代基=0、 =S、=NRg、=NORg、=NNRgm=NNRgC(0)NRgRg，同時 該等二價取代基僅可為非芳香族環系統中之取代基； 每個Re皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同或 141869.doc 201014860 不同以及/或Rg取代且選自以下之基團：Cu烷基、2-6員 雜烷基、Cw鹵代烷基、〇3-10環烷基、C6-〗〇芳基、5-12員 雜芳基及3-14員雜環烷基； 每個Rf皆為適宜取代基且彼此獨立地選自以下該等二價 基團：OR8、_SRg、-NW、-ONRgRg、_N(ORg)Rg、 -N(Rh)NRgRg、函素、-CN、-N〇2、-N3、-C(0)Rg、 -C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、-C(0)NRhNRgRg、-C(0)NRh0Rg、 -C(NRh)Rg、-N = CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、 -C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、 -C(NNRhRh)Rg、-0S(0)Rg、-0S(0)0Rg、-0S(0)NRgRg、 -0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、-0S(0)2NRgRg、-0C(0)Rg、 -0C(0)0Rg、-0C(0)NRgRg、-OC(NRh)Rg ' -OC(NRh)NRgRg、 -0NRhC(0)Rg、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、-S(0)NRgRg、 -S(0)2Rg、-S(0)2ORg、-S(0)2NRgRg …NRhC(0)Rg、 -NRhC(0)0Rg、-NRhC(0)NRgRg、-NRhC(0)NRhNRgRg、 -NRhC(NRh)Rg、-N = CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、 -NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(0)Rg、 _NRhS(0)ORg、-NRhS(0)2Rg、-NRhS(0)20Rg、-NRhS(0)2NRgRg、 -NRhNRhC(0)Rg、-NRhNRhC(0)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg 及-N(0Rh)C(0)Rg及二價取代基=〇、=S、=NRh、=NORh、 =NNRhRh及=NNRhC(0)NRhRh，同時該等二價取代基僅可 為非芳香族環系統中之取代基； 每個Rg皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同或 不同Rh取代且選自以下之基團：Ci-6烷基、2-6員雜烷基、 141869.doc 201014860

Ci-6鹵代院基、c3_10環烧基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及 3-14員雜環烷基； 每個Rh皆彼此獨立地選自氫、Cw烷基、2-6員雜烷基、 Cl-6鹵代炫•基、C3-10環烧基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及 3-14員雜環烷基； 同時化合物（1)亦可視需要以•其互變異構體、外消旋 物、對映異構體、非對映異構體及其混合物之形式存在、 亦或以上述所有形式之藥理上可接受之鹽形式存在。 在一態樣（A1)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R3表示氫。 在另一態樣（A2)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R3 表示-NH2 或-NHMe。 在另一態樣（B1)中，本發明係關於化合物，其中 R1表示氫。 在另一態樣（A1B1)中’本發明係關於化合物（1)，其中 R1及R3表示氫。 在另一態樣（B2)中，本發明係關於化合物，其中 R1係視需要經一或多個相同或不同Rb及/或RC取代且選 自以下之基團：5-12員雜芳基及3-14員雜環烧基， 且Rb&Rc係如上文所定義。 在另一態樣（B3)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R1係視需要經一或多個相同或不同…及/或RC取代之3_7 員單環含氮雜環烷基或6-1〇員雙環含氮雜環烷基， R1經由氮原子鍵結至嘧啶并[5,4_d]嘧啶結構， 141869.doc 201014860 且Rb&Re係如上文所定義。 在另一態樣（B4)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R1係視需要經一或多個相同或不同Rb及/或^取代且選 自以下之基團：六氫"比咬基、全氫-1,4-二氮呼基、六氫。比 嗪基、八氫-吡咯並[1，2-α]吡嗪基、2,5-二氮雜雙環[2,2，1] 庚基、八氫-吡啶并[1，2-α]"比嗪基、全氫-14-氧氮呼基、 嗎琳基、各咬基、全氫I呼基、硫嗎琳基、雀峻咬基及 氮雜環丁基， R1經由氮原子鍵結至嘧啶并[5,4-d]嘧啶結構， 且Rb&Re係如上文所定義。 在另一態樣（B5)中’本發明係關於化合物（1)，其中 R1係視需要經一或多個相同或不同；Rb及/或RC取代之2_ 曱基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基，其經由氮原子結合至嘧啶并 [5,4-d]»f。定結構， 且Rb及Re係如上文所定義。 在另一態樣（B6)中，本發明係關於具有結構態樣82至85 中之一種的化合物（1)， 其中R1係雜環烷基，其經由氮原子鍵結至嘧啶并[5,4_d] 嘧啶結構且視需要經一或多個取代基取代，每個取代基獨 立地選自Rbl&Rcl ; 每個Rbl皆彼此獨立地選自_〇Rci、_Nrc1rc〗、鹵素、 •C(0)Rd及=〇，同時後—取代基僅可為非芳香族環系統中 之取代基， 每個Rc 1皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 141869.doc 201014860 或不同Rdl及/或尺“取代且選自以下之基團：Cl·6烧基、苯 基、。環烷基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基， 每個Rdl皆彼此獨立地選自-ORel及-NRelRel， 每個Rel皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同Cm烷基取代且選自以下之基團：Cl-6烷基、（：3.10環 烷基、5-12員雜芳基及3_14員雜環烷基。 在另一態樣（B7)t，本發明係關於化合物（1)，其中 R1選自

141869.doc -11 · 201014860 ^〇 •Λ〇τ〇 /pi /Λ ^ΝΗ i An^, Ύ An^, cx〇 An^, a〇 An^, ao An^, •山 1 •Λ〇ι kj、 ’a / An^n ， F 〆〇 •aq ’p OH /〇 /nQ /nQ nh2 ’〇 •Ang Ancv Λν〇, nh2 Λο Λο 〆〇 / ,人〇 'Λο< 〆〇 〆〇 V / Λν^ t) 141869.doc •12- 201014860 〆〇 N—N 〆〇 Ν b 〆〇 \ 乂 N OH ’〇 OH .人Ο ------- Λ〇 /νΟΧ? ήύ _ Ί ，-_ 在另一態樣（B8)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R1 表示-Nrc2rc3 且 R及Rc3各自定義為上文所定義之RC。 在另一態樣（B9)中’本發明係關於化合物（1)，其中 R1 表示-NRc2Rc3且 R選自氫、Cw烷基、c36環烷基、苯基、5_6員雜芳基 及3-7員雜環烷基，

Rc3係視需要經一或多個相同或不同Rd3及/或取代且 選自以下之基團：Cw烷基、c〗-6鹵代烷基、^⑼環烷基及 3-14員雜環烷基’ 每個Rd3皆彼此獨立地選自_素、_NRe3Re3&·〇κ^3， 每個Re3皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同及/或RP取代且選自以下之基團：^以烷 141869.doc -13· 201014860 基、C6-1()芳基、5-12員雜芳基及3_14員雜環烷基， 每個Rf3表示-01^3且 每個Rg3各自彼此獨立地選自氫及Cl 6烷基。 在另一態樣（B10>中，本發明係關於具有結構態樣B8或 B9中之一種的化合物（1)，其中 Re2表示氫。 在另一態樣（B11)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R1選自

141869.doc • 14 · 201014860 在另一態樣（B12)中’本發明係關於具有結構態樣則或 B9中之一種的化合物（1)，其中 Re2表示甲基或乙基。 在另一態樣（B13)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R1選自

,ΑγΧ)3 人Μ〆 \ Λν^ % -C Ρ 人 V 1 〇、 • 人〆 % 在另一態樣（C1)中，本發明係關於化合物〇)，其中 R4表示氟、溴 '氯或曱基。 在另一態樣（D1)中，本發明係關於化合物，其中 X1 表示 CR4*·1 ’ X2表示 Cr4*-2且 Χ3表示 且 R4 “、R4 -2及R4*·3各自選自氫、氟、氣及曱基且基團 141869.doc -15· 201014860 R -1、R4*-2及R4*-3中至少兩個表示氫。 在另一態樣（D2)中，本發明係關於化合物（1)，其中 X1、X2及X3各自表示CH。 在另一態樣（D3)中’本發明係關於化合物（1)，其中 X1表示氮’ X2表示CR4*·2且X3表示且 R4*·2及R4*·3各自選自氫、氟、溴、氣及甲基且基團Μ*.2 及R4 _3中至少一個表示氫。 在另一態樣（D4)中’本發明係關於化合物（1)，其中 X1表示氮’ X2表示CH且X3表示Ch。 在另一態樣（E1)中’本發明係關於化合物（1)，其中 L1 表示-NH-或-NMe-。 在另一態樣（F1)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R2係視需要經一或多個相同或不同…及/或^取代且選 自以下之基團：C6-10芳基及5_12員雜芳基， 且Rb&Re係如上文所定義。 在另一態樣（F2)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R2係視需要經一或多個相同或不同…及/或尺。取代且選 自以下之基團：苯基及5-6員雜芳基， 且…及！^係如上文所定義。 在另一態樣（F3)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R2係視需要經一或多個相同或不同Rb及/或尺。取代之$ 6 員雜芳基， 且…及！^係如上文所定義。 在另一態樣（F4)中’本發明係關於化合物（1)， 141869.doc • 16 · 201014860 其中R2係選自以下之雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯 基、噁唑基、噻唑基、三唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡 哇基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基， 且其視需要經一個或兩個各自獨立地選自以下之取代基取 代：C3_7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、甲基、乙基、j£ 丙基、異丙基、丁基、丨_曱基丙基、異丁基、茗二丁 基、第三丁基、立戊基、丨_甲基丁基、丨_乙基丙基、異戊 基、新戊基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、茗三丁氧 ® 基、三氟甲氧基、

在另一態樣（F5)中，本發明係關於化合物q)，其中 R2係視需要經一或多個相同或不同Rb及/或rc取代之苯 且RbARc係如上文所定義。 在另一態樣（F6)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R2表示苯基

Rs選自氫、Ch炫基、-OCu烷基、Cl_6自代烧 基、-OC!·6鹵代烷基、CM環烷基及3-7員雜環烷基，上述 141869.doc •17- 201014860 所有基團皆視需要經Cw烷基、-CN或-OH取代； R·選自風、Ci-6烧基、-OCi-6烧基、Ci-6齒代烧 基、-OCm鹵代烷基、-CN、-OH、鹵素、-NHCu烷基及 -NCC!-6烷基h ’後兩個基團之烷基部分視需要經取代基 -Ν((^·6烧.基）2取代； R7選自氫、-OCu烷基、鹵素、-NHSCOhCu烷 基、-S(0)2NH2、-SCOhNHCw 烷基、-S(0)2N(C〗.6 烷 基）2、

R9選自氫及CN6烷基； 係氫或視需要經一或多個相同或不同及/或取 代且選自以下之基團：Cw烷基及3-14員雜環烷基； 母個R皆為適宜取代基且彼此獨立地選自_〇Re4、 -NRe4Re4及 i 素； 每個Re4皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同Rf4及/或1^4取代且選自以下之基團：Cl 6烷基、c 鹵代烷基、Cwo環烷基、C61()芳基、5_12員雜芳基及 員雜環烷基； 每個Rf4皆為適宜取代基且彼此獨立地選自_〇Rg4、 -NRg4RM及鹵素以及二價取代基=〇,其僅可為非芳香族環 141869.doc •18- 201014860 系統中之取代基； 每個Rg4皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同RM取代且選自以下之基團：Ci 6烷基、C3_10環烷 基、5-12員雜芳基及3_14員雜環烷基； 每個Rh4皆彼此獨立地選自Ci 6烷基及二價取代基=〇， 其僅可為非芳香族環系統中之取代基； 或 基團_NR9RC4表示含氮3-14員雜環烷基或5-12員雜芳基， 其視需要經一或多個選自Rd4及Re4之相同或不同基團取 代； 基團-NR9Re4表示含氮3-14員雜環烷基或5-12員雜芳基， 其視需要經一或多個選自只^4及Rg4之相同或不同基團取 代； 基團-NR9Rg4表示含氮3·14員雜環烷基或512員雜芳基， 其視需要經一或多個相同或不同基團取代rm ;且 R8選自氫、Cu烧基、_OCi-6烧基、_CN、鹵素、5_12員 雜芳基及3-14員雜環烷基。 在另一態樣（F7)中，本發明係關於具有結構態樣F6之化 合物（1)，其中 基團R5至R8中至少一個不為氫。 在另一態樣（F8)中，本發明係關於具有結構態樣F6之化 合物（1)，其中

Rs選自 141869.doc -19· 201014860

在另一態樣（F9)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R2選自

1 A N人R s. N R 〇^R N-^R 冬. F)UNX. 〆 S八R A. Wl. N R 、。入R lx 〇入R 〇.R χ <1. lx. 〇^R 、R S^\r O R N八R

141869.doc -20· 201014860 且R’表示與連接體單元L2之結合位點。 在另一態樣（F10)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R2選自 〇nAr F fXf 成 X HN^ F f+f jTji F fXf J^-N\XR H F f+f ，〇^^NXXR 1 F f+f 1 F f+f \n__^nXXr F f〇^f .〇^,XXR FvLf 〇n^^n^CXr- H F f+f jfjl 1 H fX-F <〇〇众 F f+f ^^ζX'R 1 fX,F ^ nj0lr F二 F JM1 1 1 F f+f Oo众 F f+f „j6lr r\ R a° F f+f XX F f=vUF F f+f ^Λκ r i F f+f /—N R yO 屮 N、 F、/F H F f+f -21- 141869.doc 201014860

141869.doc -22- 201014860 F F〇^F i J^l . H F F〇^P Λ /〇SR H K FsJ^F 、^CiR 1 1 F fXf °χ\ _VJ .5 X?》 、◦/\/N^J F f+f /Ο〆0 F f+f r^N^Y^R 、N^^ /〇 1 X^- F 丫FF X券 F 丫； 〇n^^J^Lr· rA ,u /NH 1 -NvJ ,¾. 人1 1 XH 〇n^^$Lr H rA N「J Ϋ^Ν 八1 rNAR XNH丨 广立 Ό 〜〇从 σ° 141869.doc -23- 201014860

141869.doc 24- 201014860 Λ 6lr ya. HN^J 九〇从 cC& 七Ά 5 HO 八J J HN^J Cl C^〇5r Y 'J 0 、A 〇J$R /° 1 /° /N^^r /〇 o名. /° "O；^r 〇j$R /〇 成 、oSR H%$ 、〜n^Ar ydSr col C〇SR oS 〇δ HO^^N*^^Ns5^r 、CO$R h°x〇5r 、:5r 141869.doc 25- 201014860 c5 c〇5r CT&R. oS H2N^^N'^s^'r' 1 /〇 4. /° xtXr. ^νηΡΎ：ρ 火 〇J^R. /° F y^i. o底 o^. 火 丫 O^XR. /° ojS, 〇Λ. νΛ 、。^ F^F TF F^yF 九 K^dlR F<yF Λ. F<yF A- F^yF ),,... λ F^yF eA X F^yF iXX. λ F<yF h〇Ar /N^^Xr -26- 141869.doc 201014860

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且R’表示與連接體單元L2之結合位點。

在另一態樣（F11)中’本發明係關於化合物（1)，其中 R2選自

且R，表示與連接體單元L2之結合位點。 在另一態樣（G1)中，本發明係關於化合物（1)，其中 L2表示（R2)-NHC(0)-。 在另一態樣（G2)中，本發明係關於化合物（1)，其中 L2 表示（R2)-C(0)NH-。 若需要，可將關於本發明化合物（1)中不同分子部分之 上述所有結構態樣A至G彼此重排列以形成組合 ABCDEFG ’從而獲得較佳化合物⑴。每—組合 代表並界定本發明化合物之個別實施例或一般分量。由此 組合界定之每一個別實施例或分量皆明確包括於本發明中 141869.doc -28- 201014860 且為本發明之目標。 合物 在另一態樣中本發明係關於作為藥物之通式（〇化 或其藥理上可接受之鹽。 在另一態樣中本發明係關於醫藥製劑，其含有具有、 (1)之一或多種化合物或其藥理上可接受睫 χ "·作為活性物 質’其視需要與習用賦形劑及/或載劑组合。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)化合物， 、 具用於

治療及/或預防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病。 在另一態樣中本發明係關於通式（1)化合物，其用於仏 療及/或預防癌症。 在另一態樣中本發明係關於醫藥製劑，其包含通式（ι) 化合物，同時化合物（1)亦可視需要呈其互變異構體、外消 旋物、對映異構體、非對映異構體及混合物形式，或呈上 述所有形式各自之藥理上可接受之鹽形式；及至少一種不 同於式（1)之其他細胞增殖抑制性或細胞毒性活性物質。 定義 除非另有說明，否則本文所用以下定義適用。 使用前綴Cx_y(其中X及y在每種情況下皆表示自然數（x<y)) 表示在直接連接中涉及並提及之鏈或環狀結構或鏈與環狀 結構之組合可由總數最大為y且最小為X之碳原子組成。 關於含有一或多個雜原子之基團（雜烷基、雜芳基、雜 芳基燒基、雜環烷基、雜環烷基烷基）中之成員數的資訊 係指所有環成員或鏈成員之總原子數或所有環及鏈成員之 總原子數。 141S69.doc -29· 201014860 烧基係由飽和烴鏈與不飽和烴鏈亞群組成，其中後者 進一步細分為含雙鍵之烴鏈（烯基）及含三鍵之烴鏈J 基）。烯基含有至少一個雙鍵，炔基含有至少—個三鍵。' 若烴鏈應具有至少一個雙鍵及至少一個三鍵二者，則根據 疋義其屬於炔基亞群。所有上述亞群可進一步細分為直鏈 (不具支鏈）及分支^若燒基經取代，其可在所有載氯碳 原子上經單取代或彼此獨立經多取代。 個別亞群之實例列舉如下。 直鏈（無支鏈）或具支鏈飽和煙鏈： 甲基、乙基、正丙基、異丙基（1_甲基乙基）、正丁基 )、第二丁基（1·甲基丙 正戊基、1-甲基丁基、 1-甲基丙基、異丁基（2_甲基丙基 基）、第三丁基（1，1_二甲基乙基）、 1-乙基丙基、異戊基（3_甲基丁基）、新戊基（2 2二甲基丙 基）、正己基、2,3-二甲基丁基、2,2_二甲基丁基、3 3_二 甲基丁基、2-甲基-戊基、3·曱基戊基、正庚基、2_甲基己 基、3-甲基己基、2,2·二甲基戊基、2,3_二甲基戊基、 二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,2,3·三甲基丁基、弘乙基 戍基、正辛基、正壬基、正癸基等。 乙烯基（次乙基）、丙_丨_烯基、烯丙基（丙_2烯基）、異 丙烯基、丁小烯基、丁 ·2_稀基、丁 _3_稀基、2_甲基_丙_2_ 婦基、2·甲基·丙小烯基、甲基丙_2•烯基、ι甲基丙-1_烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-稀基、戊-2-烯基、戊_3-烯 基戊4-稀基、3-f基-丁 _3_烯基、3_甲基-丁 稀基、 141869.doc 201014860 曱基•丁-1-烯基、己_1_稀基、己_2_烯基、己_3_稀基、己_ 4-烯基、己-5-烯基、2,3-二曱基-丁-3-烯基、2,3-二甲基- 丁-2·烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二曱基-丁-1-烯 基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-i，4_二烯基、戊- 1，3_二烯基、丁·1>3-二烯基、2,3_二曱基丁-13二烯基 等。 乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-i_炔基、丁 _2_炔 基、丁-3-炔基、1-曱基-丙-2-炔基等。 除非另外聲明，否則術語丙基、丁基、戊基、己基、庚 基辛基、壬基、癸基專意指具有相應碳原子數之飽和煙 基’包括所有異構體形式。 除非另外聲明，否則術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己 烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等意指具有相應 碳原子數及一個雙鍵之不飽和烴基，包括所有異構體形 式，且若適宜亦包括卩)/(五)-異構體。 除非另外聲明，否則術語丁二烯基、戊二烯基、己二烯 基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意指具 有相應碳原子數及兩個雙鍵之不飽和烴基，包括所有異構 體形式，且若適宜亦包括（2)/(幻_異構體。 除非另外聲明，否則術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己 炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意指具有相應 碳原子數及一個三鍵之不飽和烴基，包括所有異構體形 式0 14l869.doc -31- 201014860 自上文所定義之烧基及其亞群亦可衍生出術語伸烧基。 伸烷基與烷基不同，其為二價且需要兩個結合配偶體。形 式上第二價係藉由自烷基移除氫原子而產生。對應基團為 (例如）-CH3及-CH2、-CHsCH3及-CH2CH24>CHCH3 等。所 有烷基之亞群皆具有對應伸烷基。 雜原子意指氧、氮及硫原子》 術語雜烷基意指藉由以下方式自上文以最廣泛含義所定 義之烧基衍生之基團：在烴鏈中用_〇H、_sh或·ΝΗ2基團 彼此獨立地替代一或多個_CH3基團；用_〇_、或_ΝΗ-基 團彼此獨立地替代一或多個_CH2_基團；用>Ν基團替代一 或多個>CH-基團；用=ν基團替代一或多個=CH_基團；用 =NH基團替代一或多個=CH2基團；或用ξΝ基團替代一或 多個三CH基團，其中在一個雜烷基中總共可存在不超過三 個雜原子，同時在兩個氧原子之間或在兩個硫原子之間或 在一個氧原子與一個硫原子之間必須存在至少一個碳原子 且整個基團必須具有化學穩定性。 自烷基間接定義/衍生之直接結果係雜烷基為由含雜原 子之飽和烴鏈、雜烯基及雜炔基等亞群所組成，且其可進 步細分為直鏈（無支鏈）及具支鏈。若雜烷基係經取代， 則其可在所有載氫之氧、硫、氮及/或碳原子上經單取代 倾此獨立地多取代。自身作為取代基團之雜燒基可經由 碳原子及經由雜原子二者附接至分子上。 以下列舉實例： 二甲胺基曱基、二曱胺基乙基（1•二f胺基乙基、2二甲 141869.doc 201014860 胺基乙基）、二甲胺基丙基（1-二甲胺基丙基、2-二甲胺基 丙基、3-二甲胺基丙基）、二乙胺基甲基、二乙胺基乙基 (1-二乙胺基乙基、2-二乙胺基乙基）、二乙胺基丙基（i_二 乙胺基丙基、2-二乙胺基-丙基、3-二乙胺基丙基）、二異 . 丙胺基乙基（1-二異丙胺基乙基、2-二異丙胺基乙基）、雙 -2-甲氧基乙基胺基、[2-(二甲胺基-乙基）-乙基-胺基]_甲 基、3-[2-(二甲胺基-乙基）_乙基-胺基]-丙基、羥甲基、2_ 羥基-乙基、3 -羥丙基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基 ❹ 甲基、2-甲氧基乙基等。 亦可自上文所定義雜烷基及其亞群衍生出術語雜伸烷 基。雜伸烷基與雜烷基不同’其為二價且需要兩個結合配 偶體。形式上第二價係藉由自雜烷基移除氫原子而產生。 對應基團為（例如）-ch2nh2及-ch2nh或〉chnh2、-NHCH3 &>nch3 或-nhch2、-ch2och3 及-ch2och2 或 >choch3 等。所有雜烷基亞群皆具有對應雜伸烷基。 ❹ 鹵代院基係藉由以下方式衍生自上文以最廣泛含義定義 之烷基：用相同或不同鹵素原子彼此獨立地替代烴鏈中之 一或多個氫原子。自烷基間接定義/衍生之直接結果係鹵 代烷基由飽和氫鹵化物鏈、画代烯基及鹵代炔基亞群構 1 成，且其可進一步細分為直鏈（無支鏈）及具支鏈。若鹵代 烷基經取代，則其可在所有載氫碳原子上經單取代或彼此 獨立地多取代。 典型實例列舉如下： -CF3、_CHF2、-CH2F、-CF2CF3、_chfcf3、·<：Η2εΡ3、 141869.doc -33> 201014860 -cf2ch3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、 -CF=CF2、-CC1=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-CeC-CF3、 -CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3 等。 亦可自上文所定義齒代烷基及其亞群衍生出術語由代伸 烧基。鹵代伸烧基不同於_代烷基，其為二價且需要兩個 結合配偶體。形式上第二價係藉由自由代烷基移除氫原子 而產生。對應基困為（例如）-CH2F及-CHF、-CHFCH2F 及-CHFCHF或>CFCH2F等。所有鹵代烷基亞群皆具有對應 鹵代伸烷基。 鹵素涵蓋氟、氣、溴及/或碘原子。 環烷基由單環烴環、雙環烴環及螺烴環亞群組成，同時 各亞群可進一步細分為飽和烴基及不飽和烴基（環烯基）。 不飽和意指在環系統中存在至少一個雙鍵但不形成芳香族 系統。在雙環烴環中，兩個環之連接方式使其共用至少兩 個碳原子。在螺烴環中’兩個環共用一個碳原子（螺原 子）。若環烷基經取代’則其可在所有載氫碳原子上經單 取代或彼此獨立地多取代。自身作為取代基之環烷基可緩 由環系統之任一適宜位置附接至分子上。 以實例方式列舉以下各亞群： 單環餘和烴環： 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。 單環不你和煙環： 環丙-1-稀基、環丙-2-稀基、環丁-1-稀基、環丁歸 基、環戍-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己丨_烯 141869.doc -34- 201014860 基、環己-2-烯基、環己-3·浠基、環庚-1-烯基、環庚_2_烯 基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1，3-二烯基、環戊-1，4-二浠基、環戊-1，3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1，3-二稀基、環己-1,5-二稀基、環己_2,4_二稀基、環己-1，4 -二稀基、環己-2,5 -二稀基等。 雙環烴環（飽和及不飽和）：

雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3 2 j]辛基、 雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3_0]壬基（八氫茚基）、雙環[44〇] 癸基（十氫萘）、雙環[2.2.1]庚基（降莰烷基）、雙環[221] 庚-2,5-二烯基（降莰烧-2，5-二烯基）、雙環[2·2.ι]庚_2_烯基 (降莰烯基）、雙環[4.1.0]庚基（降蒈基）、雙環[3.I」]庚基 (获基）等。 螵烴環（飽和及不饀和）·· 螺[2_5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-稀基等。 若使環烷基之自由價飽和，則獲得脂環族環。 自上文所定義之環烧基及其亞群亦可衍生出術語伸環燒 基。伸環烷基不同於環烷基，其為二價且需要兩個結合配 偶體。形式上第二價係藉由自環烷基移除氫原子而產生。

對應基團為（例如）環己基及^或

所有環烷基亞群皆具有對應伸環烷基。 環烷基烷基係指上文所定義之所述烷基與環烷基之組 141869.doc -35- 201014860 合，二者皆具有其最廣泛含義。或者亦可將環烷基烷基視 作環烷基與伸烷基之組合。形式上，環烷基烷基係藉由首 先使作為取代基之烷基直接與分子相連隨後用環烷基取代 來獲得。烷基與環烷基之連接可使用適合此目的之碳原子 在兩個基團中實施。烷基（伸烷基）與環烷基各自之亞群亦 可包括於該兩種基團之組合中。

芳基表示具有至少一個芳香族環之單_、二或三環碳 環。右芳基經取代，則在各情形下該取代可為所有载氫碳 原子上之單取代或彼此獨立之多取代。芳基自身可作為取 代基經由環系統之任一適宜位置與該分子連接。 典型實例列舉如下： 苯基、萘基、二氫茚基（2,3-二氫茚基）、1，2,3,4-四氫萘 基、第基等。 μ 若使芳基之自由價飽和，則獲得芳香族基團。 自上文所疋義之芳基亦可衍生出術語伸芳基。伸芳基不 同於芳基，其為二價且需要兩個結合配偶體。形式上第二

基

萘基及

)M 或 等。所有芳基亞群皆具有對應伸芳

疋基表示上文所定義之垸基與芳基之組合，該等定 141869.doc -36- 201014860 義在每-情況下皆具有其最廣泛含義。或者，亦可將芳基 炫基視為芳基與伸炫基之組合。形式上，芳基院基係藉由 首先使作絲代基之㈣與分子直接連接並㈣基對其進 订取代來獲得。燒基與芳基可在二個基團中經由適合此目 的之任-碳原子連接。炫基（伸烧基）與芳基各自之亞群亦 可包括於該兩種基團之組合中。 典型實例列舉如下：

节基、1-苯乙基、2_苯乙基、苯乙烯基、苯基稀丙基 雜^基表示單環芳香族環或具有至少_個芳香族環之多 環，其與相應芳基或環烷基相比並非含—或多個碳原子， 而是含有-或多個彼此獨立地選自氮'硫及氧的相同或不 同雜原子’同時所得基團必須化學上穩定。雜芳基存在之 前提係雜原子及芳香族系統，但其不必—定為雜芳香族系 統。因此根據定義，2,3-二氫吲哚_6•基

❹ 可為雜芳基。 若雜芳基經取代，則在㈣形下該取代可為所有載氮碳 原子及/或氮原子上之單取代或彼此獨立之多取代。自身 作為取代基之雜芳基可經由環系統中任一適宜位置(碳及 氮一者）與分子相連接。 典型實例列舉如下： 單環雜芳基·· 141869.4 -37· 201014860 吱喃基、售吩基、°比洛基、°惡。坐基、嘆d坐基、異°惡°坐 基、異°塞β坐基、°比°坐基、σ米嗤基、三°坐基、四°坐基、°惡二 〇坐基、u塞二α坐基、α比咬基、，咬基、VI荅嗪基、π比唤基、三 嗓基、D比咬基-Ν-氧化物、°比洛基-Ν-氧化物、喊。定基-Ν-氧 化物、嗒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧 化物、異°惡β坐基-N-氧化物、11 惡唾基-N-氧化物、嗟唾基-N-氧化物、嗯二。坐基-Ν-氧化物、D塞二°坐基-Ν-氧化物、三峻 基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物等。 多環雜芳基： 吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁 唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并 11 米。坐基、弓丨嗤基、異喧琳基、喧琳基、啥°惡琳基、啤淋 基、吹嗓基、°坐琳基、苯并三嗓基、吲唤基、°惡D坐并α比 啶基、咪唑并吼啶基、萘啶基、二氫吲哚基、異咣基、咣 基、四氫異喹啉基、異二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、 異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噁唑基、吨啶并 °比咬基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫-嘆吩基、嘌呤基、 苯并間二氧環戊烯基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、喋咬基、苯 并D塞。坐基、味β坐并。比°定基、°米β坐并°塞°坐基、二氫苯并異°惡 嗪基、苯并異噁嗪基、苯并噁嗪基、二氫苯并異噻嗪基、 苯并°比喃基、苯并噻喃基、香豆素基、異香豆素基、色酮 基、咬酮基、四氫喧琳基、二氫嗜淋基、二氳啥琳酮基、 二氫異喹啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲 哚酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑酮基、喹啉基-Ν-氧化 141869.doc -38- 201014860 物、吲哚基-N-氧化物、二氫吲哚基_N_氧化物、異喹啉基_ N-氧化物、喹唑啉基_N_氧化物、喹噁啉基_N_氧化物、呔 嗪基-N-氧化物、吲嗪基氧化物、吲唑基_；^_氧化物、笨 并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基_N_氧化物、苯并噻喃基_ 氧化物及苯并嗟蜂基二氧化物等。 若使雜芳基之自由價飽和，則獲得雜芳香族基團。 自上文所定義之雜芳基亦可衍生出術語雜伸芳基。雜伸 芳基不同於雜芳基，其為二價且需要兩個結合配偶體。形 式上第二價係藉由自雜芳基移除氫原子而產生。對應基團

❹ 所有雜芳基亞群皆具有對應雜伸芳基。 雜芳基烷基表示如上文所定義之所述烷基與雜芳基之組 - 〇，其皆具有其最廣泛之含義。或者亦可將雜芳基烷基視 : 作雜芳基與伸烷基之組合。形式上雜芳基烷基係藉由首先 使作為取代基之烧基與分子直接連接然後用雜芳基對其 進行取代來獲得。烷基與雜芳基之連接可在烷基側上經由 適合此目的之任何碳原子來達成，且可在雜芳基側上經由 適合此目的之任何碳或氮原子來達成。烷基（伸烷基）與雜 141869.doc -39- 201014860 ^'基之各自亞群亦可包括於該兩基團之組合中。 術語雜環烷基意指衍生自上文所定義之環烷基的基團， 若烴環中一或多個-Ο：%-基團彼此獨立地經·〇_、_s•或_Nh. 基團替代，或一或多個=CH-基團經=N_*團替代，且總共 不超過5個雜原子可能存在，在兩個氧原子之間及在兩個 硫原子之間或在一個氧原子與一個硫原子之間必須存在至 少一個碳原子且整個基團必須係化學上穩定的。雜原子可 同時以所有可能之氧化階段（硫+亞砜_s〇_、颯_s〇2·;氮 + N-氧化物）存在。根據自環烷基間接定義/衍生可立即明 瞭，雜環烷基係由單環雜環、雙環雜環及螺雜環等亞群所 組成，同時各亞群亦可進一步細分為飽和及不飽和（雜環 烯基）。術語不飽和意指在所述環系統中存在至少—個雙 鍵’但無形成芳香族系統。在雙環雜環中，兩個環之連接 f式使得其共有至少兩個原子。在螺雜環中，兩個環共用 一個碳原子（螺原子）。若雜環烷基係經取代，則在各情形 下該取代可為所有載氫之碳原子及/或氮原子上之單取代 ，彼此獨立之多取代。自身作為取代基之雜環院基可經由 環系統之任一適宜位置與分子連接。 個別亞群之典型實例列舉如下。 單環雜環（餘和的舆不飽和的） 四氫咬喃基、料咬基H憾、㈣絲、嗟唾咬 基、味唾琳基、D比㈣基、㈣琳基、六氫m、六氣 ^環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁基、1,4·二噁 烧基、氮雜環㈣基、二氮雜環庚烧基、嗎琳基、硫代^ 141869.doc 201014860

琳基、高嗎啉基、高六氫吡啶基、高六氫吡嗪基、高硫代 嗎琳基、硫代嗎琳基氧化物、硫代嗎琳基，心二氧化 物、1，3-二氧戊環基、四氫吼喃基、四氫噻喃基、[丨/卜氧 氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫代嗎啉基_兄心二氧化 物、嚼嗤啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗓 基、二氫吡啶基、二氫_嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃 基、四氳噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基•二氧化物、 尚硫代嗎啉基氧化物、2,3-二氫氮雜環丁二烯、2丑_吡 洛基、4/f_n比β南基、ι，4_二氫σ比咬基等。 雙環雜環（餘和的與不绝和的）： 8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[5.1.0]辛基、2_氧 雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜氮雜-雙環[3.2·1]辛 基、3,8-二氮雜·雙環[3.^]辛基、2,5•二氮雜_雙環-[2 2ι] 庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8_二氮雜·雙環[3 21]辛 基、3,9-二氮雜-雙環[4 21]壬基、2,6_二氮雜雙環ρ 2 2] 壬基等。 螺雜環（银和的與不免和的）： Μ-二氧雜-螺[4.5]癸基、卜氡雜_3 8二氮雜螺[4 5]癸 基、及2,6_二氮雜-螺[3·3]庚基、2,7_二氮雜·螺[4.4]壬基、 2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3 9_二氮雜螺[5 5]十一烷基、 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。 若使雜環烷基之自由價飽和，則獲得雜環。 自上文所定義之雜環烧基亦可衍生出術語伸雜環燒基。 伸雜環烷基不同於雜環烷基，其為二價且需要兩個結合配 141869.doc •41 - 201014860 偶體$式上第一價係藉由自雜環烷基移除氫原子而產 生。對應基團為（例如）六氳n比啶基及丨

或

2,3- 氫-1丹-吡咯基及

或〜、或，

或 等所有雜環燒基亞群皆具有對應伸雜環烧基。 φ 雜環炫基Μ表示上文所定義之所錢基與雜環烧基之 組口其白具有其最廣泛含義。或者亦可將雜環烧基烧基 視作雜％烧基與伸貌基之組合。形式上，雜環烧基係藉由 首先使作為取代基之;^基與分子直接連接然後用雜環烧基 對其進行取代來獲得。烧基與雜觀基之連接可在燒基側 經由適合此目的之㈣碳原子來達成，且可在雜環烧基側 經由適合此目的之任何碳或氮原+來達成。&基與雜環烷 基各自之相應亞群亦可包括於該兩種基團之組合中。 經取代意指直接鍵結至所述原子之氫原子經另一原子或 另一原子基團（取代基）替代。端視起始條件（氫原子數）可 在一個原子處發生單-或多取代。 諸如=S、=NR ' =NOR、=丽RR、=nn(r)c(〇)nrr =沁或類似基團等二價取代基僅可為碳原子處之取代基， 而二價取代基=〇亦可為硫之取代基。一般而言二價取代 基之取代僅可在環系統中發生且需要交換兩個孿位氫原 子’即與在取代前飽和之同一碳原子鍵結之氫原子。因此 二價取代基之取代僅可能出現在環系統中之_CH2·基團或 141869.doc -42- 201014860 統肀之-ch2-基團或 一價取代基之取代僅可能出現在環系 硫原子處。 表示—方面具有適宜價 性系統之取代基。 結構： 除此以外，術語「適宜取代基」 態且另一方面可產生具有化學穩定 下文闡述某些縮寫表述及其對應 ❹ -CH<^>CH- =c<^>c= -> -N=或=N- >N-或-N<

卜Η

❹ 若（例如）在序列A—B-C中 -Ν=，則此應理解為以下兩種情

A 若（例如）在序列 ά 中 >C=， ’成員B對應於詳細結構 況：A=N-C 及 A-N=C 。 ’成員A對應於詳細結構 Β

或 Βγ° 則此應理解為 ^ 在諸如以下等圖中

虛線表示環系統可經由碳！或2附接至分子上，即等效於 以下各圖： 141869.doc •43- 201014860

對於二價基图而s ’在該等二價基 之價態至關重要的情況下，在任何需、、毗鄰基團結合 而要明確說日月於括 號中給出對應結合配偶體，如下式所示. < N (R1) ' . 或（r2)-c(o)nh-或（r2)-nhc(o)- 基團或取代基通常選自具有相應基團名稱（例如Ra、Rb 等）之備選基團/取代基。若在分子之不同部分中重複使用 此類基團來定義本發明化合物，則應牢記，每次使用皆應 視為彼此完全獨立。 縮寫列表

Ac 乙醯基 ATP 三磷酸腺苷 Bn 苄基 Boc 弟·三丁氧基羰基 Bu 丁基 c 濃度 chex 環己烷 d 天 141869.doc 201014860 TLC 薄層層析 DCM 二氯甲烷 DEA 二乙胺 DIPEA /V"乙基二異丙胺（Hiinig驗） DMAP 4-7V，iV-二甲胺基吡啶 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二f基亞石風 DPPA 疊氮磷酸二苯酯 EDTA 乙二胺四乙酸 EE 乙酸乙酯 EGTA 乙二醇四乙酸 eq 當量 ESI 電喷霧電離 Et 乙基 Et20 二乙醚 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基四曱基-脲鑌 hex 己基 HPLC 南效液相層析 Hiinig 驗 iV-乙基二異丙胺 141869.doc -45- 201014860 i 異 cat. 觸媒，以催化方式 cone. 濃縮的 LC 液相層析 sin. 溶液 mCPB A 間氣過苯甲酸 Me 曱基 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析 MS 質譜 NMP N -曱基°比嘻咬酮 NP 正相 n.a. 未獲得 PBS 磷酸緩衝鹽水 Ph 苯基 PMSF 苄基磺醯氟 Pr 丙基 Py 0比咬 rac 外消旋 red. 還原 Rf(Rf) 保留因子 RP 反相 141869.doc -46- 201014860

RT 室溫 Sn 親核取代 TBAF 四丁基氟化銨 TBME 第三丁基曱基醚 TBTU 四氟硼酸〇-(苯并三唑-1-基）- Ν,Ν,Ν’,Ν'-四气基-脲鐡 TEA 三乙胺 temp. 溫度 tert. 第三 Tf 三氟甲磺酸鹽 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TMS 三甲基甲矽烷基 tRet. 保留時間（HPLC) TRIS 叁（羥曱基）-胺基甲烷 TsOH 對曱苯績酸 UV 紫外線 根據以下詳細實例可瞭解本發明之特徵及優點，該等實 例以例示方式闡述本發明之基礎而非限制本發明之範圍： 本發明化合物之製備 概述 除非另外聲明，否則所有反應皆係在市售裝置中使用化 學實驗室中之常用方法來實施。將對空氣及/或濕氣敏感 141869.doc -47- 201014860 之起始材料儲存於保護氣體中，且使用其之相應反應及操 作亦在保護氣體（氮或氬）中實施。 微波反應係在密封容器（較佳2、5或20 mL)中於Biotage 製造之起始器/反應器或CEM製造之Explorer中實施，較佳 地同時進行攪拌。 層析法 對於製備型中壓層析（MPLC，正相）而言，採用 Millipore製備之石夕膠（名稱：Granula Silica Si-60A 35-70 μιη)或Macherey Nagel製備之C-18 RP-石夕膠（RP-相，名稱： Polygoprep 100-50 C18) ° 自動化正相層析亦係在Isco製造之CombiFlash Companion XL裝置以及 CombiFlash Foxy 200 流份收集器 上實施。為此，採用市售RediSepRf(120 g矽膠）單向管 柱。 薄層層析係在玻璃上於由Merck製造之即製型矽膠60 TLC板（含有螢光指示劑F-254)上實施。 本發明實例化合物之製備型高壓層析（HPLC)係用Waters (名稱：XTerra Prep. MS C18，5 μηι，30x100 mm或 XTerra Prep. MS C18，5 μιη, 50x100 mm OBD或 Symmetrie C18, 5 μιη, 19x100 mm或 Sunfire C18 OBD, 19x100 mm, 5 μπι或 Sunfire Prep C 10 μιη OBD 50x150 mm或 X-Bridge Prep C18 5 μιη OBD 19x50 mm)、Agilent(名稱：Zorbax SB-C8 5 μπι PrepHT 21.2x50 mm)及 Phenomenex(名稱：Gemini C18 5 μιη AXIA 21.2x50 mm或 Gemini C18 10 μηι 50x150 141869.doc -48- 201014860 mm)製造之管柱來實施。使用HbO/乙腈或H20/Me〇H之不 同梯度來洗脫化合物，同時將〇·1% HCOOH添加至水中。 本發明實例化合物之製備型正相高壓層析（HPLC)係用 Macherey & Nagel(名稱：Nucleosil，50-7，40x250 mm)及 VDSoptilab(名稱：Kromasil 100 NH2，10 μΜ，50x250 mm) 製造之管柱來實施。使用DCM/MeOH之不同梯度來洗脫化 合物，同時將〇.1%ΝΗ3添加至MeOH中。

中間體化合物之分析型HPLC(反應控制）係使用Agilent (名稱：Zorbax SB-C8，5 μιη, 21.2x50 mm or Zorbax SB-C8 3.5 μιη 2.1x50 mm)及 Phenomenex(名稱：Gemini C18 3 μηι 2x30 mm)製造之管柱來實施。各種情況下之分析型設備亦 配備有質量檢測器。 HPLC·質譜/UV-光譜測定 表徵本發明實例化合物之保留時間/MS-ESI+係使用不同 HPLC-MS裝置（具有質量檢測器之高效液相層析）來獲得。 在進樣峰洗脫出之化合物之保留時間tRet =0.00。 方法之細節： HPLC-MS方法 1 HPLC ： Agilent 1100 系列 MS: Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters, Xterra MS C18, 2.5 μιη, 2.1x30 mm，品號 186000592 洗脫液： A : H20 及 0.1% HCOOH ; B :乙腈 (HPLC 級） 141869.doc -49- 201014860 檢測： MS: 陽性及陰性模式 質量範圍： 120-900 m/z 流速 1.10 mL/min 管柱溫度： 40°C 梯度： 0.00 min ： 5%洗脫液B 0.00-2.50 min · 5% + 95%洗脫液B 2.50-2.80 min : 95%洗脫液B 2.81-3.10 min ： 95% + 5%洗脫液B HPLC-MS 方法 2 HPLC ： HP 1100 MS: Waters ZQ2000 管柱： Waters, Sunfire C18, 3.5 μιη, 4.6x50 mm 洗脫液： A : H20 及 0.1% TFA ; B :乙腈及 0.1% TFA(在每種情況下皆為HPLC級） 檢測： MS: 陽性模式 質量範圍： 120-820 m/z 流速 1.5 mL/min 管柱溫度： 40°C 梯度： 0.00 min ： 5%洗脫液B 0.00-2.00 min : 5%+100%洗脫液B 2.00-2.50 min · 100%洗脫液B 2.50-2.60 min · 100% + 5%洗脫液B HPLC-MS 方法 3 HPLC ： HP 1100 141869.doc -50- 201014860 MS: 管柱： 洗脫液： 檢測： 質量範圍： 流速 管柱溫度： 梯度：

Waters ZQ2000

Supelco, Ascentis C18, 2.7 μιη, 4.6x50 mm A : Η20及 0.1% TFA ; Β :乙腈及 0.1% TFA(在每種情況下皆為HPLC級） MS: 陽性模式

120-820 m/z 1.5 mL/min 40°C

0.00 min : 5%洗脫液B

0.00-2.00 min ： 5%+100% 洗脫液 B

2.00-2.50 min ： 100% 洗脫液 B

2.50-2.60 min ： 100% + 5% 洗脫液 B 本發明化合物係使用下文所述之合成方法來製備，其中 具有各通式之取代基皆具有上文所述之含義。該等方法欲 闡釋本發明，而非意欲將本發明之標的物及所主張化合物 ❿ 之範圍限定於該等實例。倘若未闡述起始化合物之製備， 則其係自市場上購得或可以與已知化合物類似之方式或本 ； 文所述之方法來製備。文獻中所述之物質係根據已公開合 . 成方法來製備。

反應方案A 141869.doc -51 - 201014860 ο

合成路徑2 1型實例化合物： 三取代。密咬并嘧啶I可藉由（例如）反應方案Α之兩種備選 方法（合成路徑1或2)來獲得。 自2,4,8-三氣-嘧啶并[5,4_d]嘧啶P_la開始，隨後取代氣 原子。在第一步驟中，使用氨在4位上實施取代。在第二 步驟中，較佳在鹼性催化條件及高溫下藉由苯胺組份 或A-2來取代中間產物P_2a之8位。 若使用A-1 ’則可藉此將最終化合物I中完整的左手側分 子部分引入中間化合物Z_2中，從而使得最終僅保留2位處 組份以_玢£-3)之取代，該等組份較佳為一級及二級（亦為 環狀）胺及醇（呈醇鹽形式）。組份A-1係藉由以下方式來獲 141869.doc • 52· 201014860 得：使硝基羧酸E-l與胺E-2進行醯胺偶合以形成中間產物 Z-1且隨後還原硝基。為實施醯胺偶合，視需要使用常用 於肽化學中之偶合劑（例如HATU或TBTU)，或以其他方式 活化石肖基酸E-1 ’例如將其活化為醯函（例如用亞硫酿氯、 草醯氣、Ghosez試劑來活化）。 相反’在首先使用A-2時僅納入中心苯基或雜芳基環及 後一連接體L·2(例如醯胺）之受保護連接體片段（羧酸酯）， 之後以類似方式引入R1。因此在此情況下’需要其他反應 步驟（皂化反應、活化、醯胺化）來獲得化合物I。醯胺偶合 係如上文針對硝基酸E-1所述來實施。 對於P-la之另一選擇，可使用容許依次進行選擇性取代 (即具有其他離去基團）之其他離析物p_l。 可在其他反應步驟（未顯示）中修飾本發明化合物j之基團 R及基團R2二者以獲得本發明其他化合物I。該等反應步 驟可為取代、烷基化、醯化或加成反應。 a)合成P-la之方法：

將2,4,8-三經基，啶并[5,4_d]嘴啶（4〇 g, 222丽〇1)、氣 化钟（1.68 g，22.53 mmol)及五氯化麟（152 g，73〇 匪〇1)置 於磷醯氣（240 mL)中。使反應混合物回流5 h。在冷卻後蒸 乾混合物，將殘餘物與石油醚一起研磨若干次並對其實施 141869.doc •53- 201014860 傾析。將殘留沉澱與冰水混合，抽吸過濾，使其溶於DCM 中，在硫酸納上乾燥並過滤。將母液與活性炭混合並加 熱。對活性炭實施抽吸過濾，經由矽膠過濾濾液，用DCM 洗滌，使用旋轉蒸發器將其蒸乾，從而獲得2,4,8-三氣-嘧 啶并[5,4-d]嘧啶 P-la(HPLC-MS:MS(M+H)+=234/236/238/ 240)。未經任何進一步純化即繼續使用P-la (純度為約 95%) ° b)合成P-2a之方法：

將 P-la(95 %; 4.0 g，16.14 mmol)置於 THF(350 mL)及 TEA(2.26 mL，16.14 mmol)中。用丙酮及乾冰浴將反應混 合物冷卻至約-65°C。然後逐滴緩慢添加氨（0.5 Μ，存於二 噁烷中；41.96 mL，20.98 mmol)。進一步攪拌反應混合物 並將其緩慢加熱至RT。在16 h後蒸乾反應混合物，用300 111]^££吸收殘餘物並用1><20〇1111^及2\10〇1111^水萃取。在 MgS04上乾燥有機相，將其過濾並使用旋轉蒸發器蒸乾。 直接使中間產物 P-2a (HPLC-MS:tRet. = 0.92 min ; MS (M+H)+=216/218)進一步反應。

141869.doc -54- 201014860 用DCM(40 mL)吸收4-甲基-3-硝基苯甲酸E-la(2.0 g, 11 mmol)並將其與 TEA (5.1 mL，27·6 mmol)及 TBTU(3.9 g, 12.2 mmol)混合。在10 min後添加4-甲氧基-3-三氟甲基苯 胺E-2a(2.11 g, 11 mmol)並在RT下將混合物另外攪拌2 h。 過濾出所形成沉澱，反覆用水洗滌，乾燥後獲得Z-la (MS(M+H)+=355)。 用EtOH(30 mL)吸收芳香族硝基化合物Z-la(3.5 g, 9.9 mmol)，將其與氣化銨溶液（264 mg，4.94 mmol，存於20 mL H2◦中）混合並加熱至70°C。在此溫度下分批添加鐵粉 (5·52 g，99 mmol)並在70°C下將混合物另外攪拌4 h。在冷 卻後經由矽膠將其過濾，用DCM/MeOH洗滌，使用旋轉蒸 發器乾燥所獲得濾液，從而獲得A-la。 d)合成A-lb之方法：

用 DCM(40 mL)吸收 E-la(2.0 g, 11.04 mmol)並將其與 ΤΕΑ(5·1 mL，27.6 mmol)及 HATU(6.3 g, 16.6 mmol)混合。 在10 min後添加苯胺E-2b(3.41 g, 11.04 mmol)並在RT下將 混合物另外攪拌2 h。在處理時，用水將其稀釋並分離各 相。用飽和NH4C1溶液將有機相萃取1 X，用飽和NaHC03 溶液萃取1 X並用飽和NaCl溶液萃取1 X，在MgS04上乾 燥，過濾，使用旋轉蒸發器蒸乾，從而獲得Z-lb。 141869.doc -55- 201014860 用EtOH(3〇 mL)吸收芳香族硝基化合物z_lb(3 5 g，8.04 mmol) ’將其與氯化錢溶液（215 mg, 4.02 mmol，存於20 mL· Ηβ中）合併並加熱至70°C。在此溫度下分批添加鐵粉 (4·49 g，80.4 mmol)並在70°C下將混合物另外攪拌5 h。在 冷卻後經由矽膠過濾’用DCM/MeOH(9:l)洗滌，使用旋轉 蒸發器乾燥所獲得濾液，從而獲得A-lb。 可以與合成之方法A-la及A-lb類似之方式自對應離析物 E-1及E-2獲得其他苯胺。 e)合成Z-2a之方法：

將 P-2a(200 mg, 0.93 mmol)、苯胺 A-la(300 mg, 0.93 mmol)及TEA (155 pL，1.53 mmol)置於 DMF (3 mL)中。在 65°C下將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物與2〇 mL水 合併並攪拌15 min。過濾出所形成沉澱，用二乙醚洗滌， 用甲苯吸收，蒸乾後獲得Z-2a。 f)合成Z-2b之方法：

Z-2b 141869.doc 201014860 用二噁烷（3 mL)吸收 P_2a(200 mg, 〇·93 mm〇1)及苯胺： lc(291 mg, 0.93 mmol)。添加氣化氫（iM，存於 Et20 中，5 μί，0.102 mmol)。在65°C下於微波反應器中將反應混合物 攪拌25 min。過濾出所形成沉澱，用水洗滌，用曱苯吸 收，蒸乾後獲得Z-2b。 以類似於合成Z-2a及Z-2b之方法的方式藉由使組份n 與P-2a反應來獲得其他中間化合物Z-2 » g)合成實例化合物1-1之方法：

用 0.5 mL DMSO 吸收 z-2a(50 mg，0.1 mmol)及 曱基六 氫吡嗪 E-3a(40 mg，0.4 mmol)並添加 DIPEA (180 pL，1.4 mmol)。在120°C下於微波反應器中將反應混合物攪拌25 min。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC純化。冷凍乾燥 1-1之含產物流份（HPLC-MS:tRet=2.17 min; MS (M+H)+= 568)。 h)合成Z-3a之方法：

P-2a 2.3a 141869.doc ·5Ί· 201014860 將 P_2a(1.439 g，6.6 mmol)及苯胺 A_2a(1.0 g，6.05 mmol) 置於THF (5 mL)中。在RT下將反應混合物攪拌過夜。過濾 出所形成沉澱，乾燥後獲得Z-3a。 以類似於合成Z-3a之方法之方式藉由使組份A-2與P-2a 反應來獲得其他中間化合物Z-3。 i) 合成Z-4a之方法：

用 25 mL DMSO 吸收醋 Z-3a(1.3 g，3.77 mmol)且添加 DIPEA (2.979 mL, 17.4 mmol)及 iV-甲基六氫吡嗪 E-3a (0.443 mL, 4.351 mmol)。在120°C下於微波反應器中將反 應混合物攪拌20 min。將反應混合物與水混合，過濾出所 形成沉澱，用甲苯吸收，以共沸方式蒸乾2 X，從而獲得 Z-4a。 以類似於合成Z-4a之方法的方式藉由使中間化合物Z-3 與組份E-3反應來獲得其他中間化合物Z-4。 j)合成實例化合物1-2之方法： 141869.doc -58- 201014860

Ο

SOCI2, DCM

Ο 參 將甲基酯 z-4a(1.216 g，2.98 mmol)置於 MeOH (30 mL)中 並在 RT 下將其與 NaOH 水溶液（5.0 mol/L，12.146 mL，60.73 mmol)混合。然後在50°C下將混合物授拌過夜。在處理 時，藉由添加HC1溶液將pH調節至中性。用水/EE (1:1)將 反應混合物萃取2 X，在MgS04上乾燥有機相，過濾，蒸乾 後獲得Z-5a。 用 DCM (5 mL)吸收苯曱酸Z-5a(100 mg，0.25 mmol)並在 ^ 氬下將其與亞硫醯氯（300 pL, 2.3 8 mmol)混合。在RT下將 反應混合物攪拌1 h。然後蒸乾混合物，以共沸方式與無 • 水甲苯一起乾燥，從而獲得Z-6a。 用 DCM (3 mL)吸收醯氯 Z-6a(100 mg，0.24 mmol)並將其 與3-溴-5-三氟曱基-苯基胺E-2c(58 mg，0_24 mmol)及吡啶 (100 μΙ〇混合。在室溫下將反應混合物攪拌2 h。在處理 時，蒸乾混合物，用DMSO吸收，過濾並藉由製備型HPLC 純化。冷凍乾燥1-2之含產物流份（HPLC-MS:tRet=2.44 141869.doc -59- 201014860 min ; MS (M+H)+=616/618)。 以類似於方法a)至g)(合成路徑1)或a)、b)及h)至j)(合成 路徑2)之方式，除1-1及1-2以外亦製得以下本發明化合物ι_ 3 至 1-88(表 1)。 表1 NH,

實例化合物Μ至1-88 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-1 2.17 568 1-2 νη2 2.44 616/618 1-3 NHa (ίΎϊ 1.70 552 1-4 NH, k irV^ 〇 Νγ^Ν人 N^| kANA^j^NH k^NH 1.68 524 141869.doc •60- 201014860

編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-5 nh2 ϋ rNvS S nt'n 〇 k^N、 1.67 538 1-6 nh2 ^NT^I 〇 NY^N^NH 认/^ ^N/ 1.67 526 1-7 NH2 々X叉’乂义Ό l〇ch 1.47 621 1-8 nh2 1^nAv^nh H^a ^ 1 1.51 635 1-9 nh2 卞。你， °Ά^0^νη l、 2.14 517 MO nh2 卞。执， °·ΑβΛ〇^η 2.16 600 1-11 νη2 -f iNr^i °n^n^0^nh 2.22 531 1-12 nh2 ~tx j/t^〇 1.94 599 141869.doc -61 - 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-13 nh2 1 1.88 613 1-14 nh2 〇 1.98 530 1-15 nh2 ,Vp Λγ4! 0 Νγ^Ν 入 q LNv〇 2.18 651 1-16 nh2 °成1^人O 1 2.36 665 1-17 nh2 IYF 2.23 582 1-18 nh2 1.91 516 1-19 nh2 γ rNY^ 2.11 524 141869.doc •62- 201014860 參 編號 结構 tRet(HPLC)[min】 MS (M+H)+ 1-20 nh2 2.23 538 1-21 νη2 2.27 607 1-22 νη2 Yf ^Ντ^ι l \ g Ν^| Ν 1 2.29 621 1-23 νη2 fjl 1 Ν 1^ i〇CNH LN、 2.31 558 1-24 νη2 Yf (yS Q 2.38 572 1-25 nh2 YF r\ S nT^n^ >j^| w^^〇CNH ^Nv〇 2.44 641 1-26 nh2 FYFf ^nT^i Cl 1 ΝΊ^ν^ i〇CNH 2.41 602/604 1-27 nh2 ai^r^o 2.51 616/618 141869.doc •63- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-28 nh2 (ΓνΆ ^ΝΛαι ^Νχ). 2.44 685/687 1-29 νη2 (ΓνΆ °λ 1 2.75 699/701 1-30 νη2 《以°、 I 2.28 554 1-31 νη2 Yf αι^/Λο °\ 2.31 568 1-32 nh2 ^\χ °x^ ? 、 2.35 637 1-33 νη2 FY-f ίΝΎ^Ι [Jl S "τ V^l 1 2.45 651 1-34 nh2 ~t ο 2.04 542 141869.doc •64- 201014860 參

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-35 nh2 1.93 530 1-36 νη2 ο A 1.89 528 1-37 nh2 2.38 558 1-38 νη2 2.06 586 1-39 νη2 ~W冷ο 、人s\xNH ^Νχ> 2.23 570 1-40 νη2 2.10 613 1-41 nh2 本#〇〕 °\ 1.98 560 1-42 nh2 -t 〇 〇v 2.16 542 141869.doc -65- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-43 nh2 2.12 556 1-44 nh2 2.26 613 1-45 nh2 1χ xjr^o 2.15 615 1-46 nh2 N^AtX。丫 2.46 544 1-47 nh2 i;。 2.51 584 1-48 nh2 ar 2.30 544 1-49 nh2 2.29 586 1-50 nh2 i; 〇 ^χ,λ^η aN^ 2.48 614 141869.doc •66- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-51 nh2 α0 2.42 570 1-52 νη2 αο、 2.18 599 1-53 νη2 γ ίΝΥ^ν 2.48 556 1-54 νη2 γ [Α, 0 、。^ 2.28 568 1-55 νη2 ityS Γ\ S Νγ^Ν^ Ν^, ^Ν、 1.67 538 1-56 νη2 υ ityS C\ I n"tn^ ν^ί 1.45 621 1-57 nh2 Yf 『yS 〇 nY^n^n^ 1.76 592 1-58 nh2 YF ^T4! 《以〇V 1.73 578 141869.doc -67- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-59 nh2 [f &^N Q 1.69 538 1-60 nh2 ά O 1.46 615 1-61 nh2 Λγ4! i〇CNH 1 0.0 635 1-62 nh2 Vff (ΓΝγ^ ^^^i〇CNH jNH 1.70 552 1-63 nh2 Yf (ΓνΆ 2.47 616 1-64 nh2 Yf (yS ti I Nvl N^l W^nA^wNh 丫 1.71 566 1-65 nh2 γ (TnyS 〇、 1.66 550 141869.doc -68- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-66 νη2 1.66 524 1-67 νη2 1.82 615 1-68 nh2 YF ιΓΝΥ^ΐ ά^Λ0 1.70 552 1-69 nh2 本 1.78 514 1-70 nh2 Yf Λγ4! 2.38 639 1-71 nh2 ι〇^ΝΗ 、N、 2.23 563 1-72 nh2 1.98 530 1-73 nh2 YF (ΓΝΥ^Ι ι \ I Nj't^ 、人 Ln、 2.17 539 141869.doc -69· 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-74 νη2 丫F 1ΓΝΆ ι〇^ΝΗ 4、 2.36 572 1-75 νη2 \ΧΝΗ 2.15 618 1-76 νη2 Yf ，rS 1 Xjl 1 Ν τ Ν" nl^ 2.32 625 1-77 νη2 Yf ，rS ° 2.32 637 1-78 νη2 Yf ! fK 0 N'fk'H^'u^ 2.43 583 1-79 nh2 Yf iNr^i A ο Ν/Ν人/ ^〇A^x 1 2.44 595 1-80 nh2 X 〇 ^N、 2.31 526 1-81 nh2 Yf ，rS 、〇在1士 N、〇 2.39 652 141869.doc -70· 201014860

編號 结構 tRet(HPLC)[min] MS (M+H)+ 1-82 nh2 2.23 520 1-83 nh2 2.66 562 1-84 nh2 ~~tx 2.47 572 1-85 nh2 lx r«^NH X) 2.11 556 1-86 nh2 Yf 0 N/n 人 N、 .C' mACCnh 2.42 627 1-87 γ rrS ^ ° 2.56 621 1-88 nh2 vO^OC q 2.42 639 141869.doc -71 - 201014860

反應方案B Η2ΝγΧΐ^Ν02 x'?x1J-r4 合成路徑1

合成路徑2 z·9 Z-10 II型實例化合物： 實例化合物II與彼等實例化合物之區別在於中心（雜、 )芳香族六員環與基團R2之間之反轉醯胺鍵（反應方案。 該等化合物係以與製備化合物j所用方法類似之方式來獲 得，只是在離析物組份E-4及E-5或A-4中（與Eq及£_2或入_ 2相比）反應性相應地反轉。 對於II型化合物可使用（例如）以下兩種合成路徑： 自P-2a開始，用苯胺組份Α·3或Α·4取代8位。 就Α·3之使用而言，參照與反應方案Α(經由中間化合物 141869.doc •72· 201014860 Z-2之合成路徑丨）相關之論述。藉由以下方式來獲得組份 Α-3 :使硝基苯胺Ε_4與羧酸ε·5發生醯胺偶合以獲得中間 產物Ζ-7 ’且隨後還原硝基。 在使用Α-4時’首先僅納入中心苯基或雜芳基環及後一 連接體L2中連接體片段之前體（硝基+胺基），之後以類似 方式引入基團R1。在此情況下需要其他反應步驟（還原、 活化、醯胺化）以獲得化合物Πβ 可在其他反應步驟（未顯示）中修飾本發明化合物π之基 團R1及基團R2二者以獲得本發明其他化合物Η。該等反應 步驟可為取代、烷基化、醯化或加成反應。 a)合成A-3a之方法：

用150 mL甲苯吸收3-三氟f基苯甲酸£_53(1〇 〇3 g，51 7 mmol) ’且逐滴添加草酿氣（7 6 mL，57.5 8 mmol)存於100 mL甲苯中之溶液。添加DMF (4 mL)且在9〇<>c下將反應混 合物攪拌2 h。然後將其蒸乾’用1〇〇 mL DCM吸收殘餘物 並用冰浴冷卻。添加4-甲基-3-硝基苯胺£_4»(8.91 g，56.8 mmol)及TEA (8.7 mL，62.14 mmol)，移除冰浴並在RT下下 將反應混合物攪拌過夜。在處理時，將其過濾，用DC]y^* 滌並条乾遽液《將殘餘物與0 5 M NaOH溶液（20 mL)混 141869.doc •73· 201014860 合，過濾出所形成沉澱並用水洗滌。使固體懸浮於20 mL 0.5 M HC1溶液及10 mL EE中，在RT下攪拌15 min並過 濾。使固體懸浮於30 mL TBME中，在超音波浴中攪拌10 min，過濾，乾燥後獲得 Z-7a(HPLC-MS:tRet.=2.30 min ; MS (M+H)+=325)。 用THF (85 mL)及MeOH (15 mL)吸收芳香族硝基化合物 Z-7a(4.4 g，13.57 mmol)。小心地添加Pd/C (200 mg)。用 7 巴H2填充反應容器，在RT下將反應混合物攪拌過夜，經 由矽藻土過濾，用THF洗滌，使用旋轉蒸發器乾燥所獲得 濾液，從而獲得 A-3a(HPLC-MS:tRet. = 1.73 min ; MS (M+H)+=295)。 以類似於合成A-3a之方法的方式自對應離析物E-4及E-5 來獲得其他苯胺A-3。 b)合成Z-8a之方法：

用 DMF (25 mL)吸收 P-2a(975 mg, 4.51 mmol)並添加 TEA (754 pL，5.41 mmol)。將反應混合物與苯胺 A-3a(l.327 g, 4.51 mmol)合併並在RT下攪拌過夜。在處理時，添加loo mL冰水，過濾出所形成沉澱，從而獲得Z-8a。 141869.doc •74- 201014860 以類似於合成Z-8a之方法的方式藉由使組份A_3與p_2a 反應來獲得其他中間化合物Z-8。 c)合成實例化合物II-1之方法：

2-8a

用 DMSO (900 pL)吸收Z-8a(50 mg，0.11 mmol)，將其與 甲基六氣《比嗪E_3a(32 mg，〇 32 mmol)混合並在150。〇下 於微波反應器中攪拌15 min。藉由製備型HpLC純化反應 混合物。冷來乾燥Π_1之含產物流份（HpLC_MS:tRet =1.59 min ; MS (M+H)+=538)。 以類似於所述方法a)至合成路徑丨）或合成路徑2之方 式，除11-1外亦製得以下本發明化合物II-2至11-19(表2)。 表2

實例化合物II-1至11-19 編號 一 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ II-1 各声〇、. 1.59 538 141869.doc •75- 201014860 編號 结構 tRefc (HPLC)[min] MS (M+H)+ II-2 (JJH2 Q 1.63 552 ΙΙ-3 nh2 Λ H NT"n" 1*h 〔:〕 1 1.73 553 ΙΙ-4 nh2 (ΓΝγ\ [jl Η NH 1.66 546 ΙΙ-5 nh2 Y， ίγ4 l \ h VH ^rxr s〇 1.80 546 ΙΙ-6 nh2 Yf [\ Η NH 1.80 546 ΙΙ-7 nh2 y 『yS [|1 H ^ ^^'ί"ΝχχΝΗ 2.29 483 ΙΙ-8 nh2 VF ifVl [\ H NyVN/ 1.42 621 ΙΙ-9 nh2 Yf 『yS l \ H 'y'N^ 1.75 592 141869.doc -76- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[mm] MS (M+H)+ II-10 nh2 1.69 578 II-11 nh2 ^xr 〇H 1.64 538 II-12 nh2 γ. rNrS n, 〇O 1.74 615 II-13 nh2 [\ η 1 N 1.68 552 II-14 rj!H2 YF ^T4! [\ η "i 1 0.0 635 II-15 nh2 VF irYS H ΝΆ"Υν k^/NH 1.64 552 II-16 nh2 Yf iTY4 ^ιΗχ?^ 〇 a 2.40 616 11-17 nh2 Yf ^NrS 〇ν«^Ν or 1.68 566 141869.doc -77- 201014860 編號 ----- ； 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ 11-18 a 1.61 550 11-19 VH2 °h 1.62 524 反應方案c 合成路徑1

(R'=常用羧基保護基團，例如Cu 烷基、苄基） III型實例化合物： 2,8-二取代射并心卿可藉由（例如） 方案C，合成路徑1-3)來獲得。 万沄（反應 自8-氣-2-曱基硫烷基1啶并 J边開始，較 141869.doc •78· 201014860 佳在驗性催化條件及高溫下用苯胺組份A-i或a-2取代8 位。 若使用A-1(合成路徑1)，則可藉此將最終化合物HI中完 整的左手侧分子部分引入中間化合物z_12中，從而使得最 終僅保留2位處組份rL^E-S)之取代，該等組份較佳為一 級及一級（亦為環狀）胺及醇（呈醇鹽形式）。然而，為此首 先需藉由氧化來活化2位中之曱基硫烷基以形成對應亞砜/ 石風以供取代（關於組份A-1之合成，參照反應方案a中之論 述）。在此反應中，通常獲得亞砜與颯之混合物，其作為 整體進行進一步'反應。 相反，在使用A-2時（合成路徑2及3)，首先僅納入中心 苯基或雜芳基環及後一連接體L2(例如醯胺）之受保護連接 體片段（羧酸酯）’隨後引入基團R1。對於中間化合物z_ 14，有以下備選可能性··氧化/活化甲基硫烷基，然後用 組份E-3將其取代並最終在皂化反應後引入基團r2(經由組 份E-2)(合成路徑2);或首先實施皂化及氧化，然後用£_3 實施親核取代，之後實施E-2之醯胺偶合（合成路徑3)。對 於P-3a之另一選擇，可使用容許依次進行選擇性取代（即 具有其他離去基團）< 其他離析物Ρ·3。 可在其他反應步驟（未顯示）中修飾本發明化合物ΠΙ之基 團R及基團R —者以獲得本發明其他化合物HI。該等反 應步驟可為取代、烷基化、醯化或加成反應。 a)合成P-3a之方法： 141869.doc -79· 201014860

將8-羥基-2-曱基硫烷基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶（16.5 g，85 mmol)置於乙腈（125 mL)中，與DMF (400 μι)合併並加熱 至3(TC。在此溫度下逐滴添加亞硫醯氣（16 mL, 215 mmoip在95°C下將反應混合物攪拌4.5 h 〇在冷卻後將其 蒸乾，用DCM吸收殘餘物並經由矽膠過濾。用飽和 NaHC03溶液洗滌濾液，在Na2S04上乾燥，過濾，移除溶 劑，從而獲得 P-3a(HPLC_MS:tRet=1.64 min; MS (M+H)+= 213/215)。 b)合成Z-12a之方法：

將苯胺A-la(453 mg，1.4 mmol)及8 -氯-2-曱基硫烧基-D密 啶并[5,4-d]嘧啶 P-3a(270 mg，1.27 mmol)置於二噁烷（3 mL)及DIPEA(352 μί, 1.9 mmol)中並回流過夜。在處理 時，蒸乾反應混合物’使殘餘物懸浮於MeOH中’過濾出 所形成沉澱，將其乾燥後獲得Z-12a(HPLC-MS:tRet=1.99 min ； MS (M+H)+=501) ° c)合成Z-12b之方法： 141869.doc -80- 201014860

o、NH :'s0,/

sI 將苯胺A-lb(3.3 g，8.14 mmol)及8-氯_2_甲基硫烷基-嘧 : ^^[5,4-d]^^p.3a(1.73 g, 8.14 mmol)£^6^(20 mL) 中並在50 C下攪拌過夜《在處理時，蒸乾反應混合物，使 眷 殘餘物懸浮於異丙醇〇K(1.:1)f，過濾出所形成沉澱，乾 燥後獲得Z-12b。 以與合成Z-12a及Z-12b之方法類似之方式藉由使組份A_ 1與P-3a反應來獲得中間化合物。 d)合成實例化合物πι_ι之方法：

用 DCM(5 mL)吸收Ζ·12β(310 mg，0_62 mmol)。然後在 RT 下添加 mCPBA(70 %，183 mg，0.74 mmol)並在 RT 下將反 141869.doc -81 - 201014860 應混合物攪拌1 h。過濾出所形成沉澱，用DCM洗滌，乾 燥後獲得Z-13a。 將亞颯/石風Z-13a(90 mg, 0.174 mmol)及iV-曱基六氫0比唤 E-3a(31 μι, 0.28 mmol)置於二 °惡烧（0.5 mL)中。逐滴添加 TEA (51 μί，0·35 mmol)。在60°C下將反應混合物攪拌2 h。在處理時，蒸乾混合物，使殘餘物懸浮於異丙醇/水中 並過濾。用水洗滌固體，使其溶於乙腈/水/2 M HC1溶液 中，冷凍乾燥後獲得III-l(HPLC-MS:tRet=2.18 min; MS (M+H)+=553)。 e)合成Z-14a之方法：

將3-胺基-4-甲基苯曱酸甲酯A-2a(4.04 g, 24.45 mmol)及 8-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶P-3a(80 %，5.0 g， 18.81 mmol)置於二噁烷（8 mL)及 DIPEA (4.525 mL，24.45 mmol)中並在挽拌下回流過夜。在處理時，蒸乾反應混合 物，使殘餘物懸浮於MeOH中，過濾出所形成沉澱，乾燥 後獲得 Z-14a(HPLC-MS:tRet.=2.01 min ; MS(M+H)+=342) ° 以類似於合成Z-14a之方法之方式藉由使組份A-2與P-3a 反應來獲得其他中間化合物Z-14。 f)合成Z-16a之方法： 141869.doc -82- 201014860

Z-1Sa

Z-16a 用 DCM (40 mL)吸收 Z-14a(5.5 g，16.1 mmol)，在 RT 下 將其與 mCPBA (70 %，3_61 g，16_1 mmol)合併並攪拌1 h。 過濾出所形成沉澱，用DCM洗滌，乾燥後獲得Z-15a (HPLC-MS:tRet.= 1.45 min ; MS (M+H(+Na)).=358(380))。

將亞颯 /颯 Z-15a(1.0 g，2.8 mmol)及嗎淋 E-3b(704 pL， 7.28 mmol)置於二噁烷（30 mL)中。將 TEA (815 pL，5.6 mmol)逐滴添加至此懸浮液中隨後將其加熱至60°C並保持2 h。在處理時，蒸乾混合物，用zTrOH/水懸浮殘餘物，過 濾，乾燥後獲得 Z-16a(HPLC-MS:tRet =1.94 min ; MS (M+H)+=381)。 g)合成Z-16b之方法：

用 DCM (40 mL)吸收 Z-14a(5.5 g，16_1 mmol)，在 RT 下 將其與 mCPBA(70 %，3.61 g，16.1 mmol)合併並攪拌1 h。 過濾出所形成沉澱，用DCM洗滌，乾燥後獲得Z-15a (HPLC-MS:tRet =1.45 min ； MS (M+H(+Na))+=358(380)) ° 將亞颯/砜Z-15a(3.0 g, 8.4 mmol)及1-(2-曱氧基乙基）-六 141869.doc -83- 201014860 氫吡嗪 E-3c(2.5 mL，16.8 mmol)置於二噁烷（25 mL)中。將 TEA(3 mL，23 mmol)逐滴添加至此懸浮液中，且隨後將其 加熱至60°C並保持2 h。在處理時，蒸乾混合物 ，用 /PrOH/ 水懸浮殘餘物，過濾，乾燥後獲得z_16b(HpLC MS:tRet = 1.95 min ; MS (M+H)+=438)。 以類似於合成Z-16a及Z-16b之方法之方式藉由氧化組份 Z-14及與胺E-3反應來獲得其他中間化合物z_16。藉由與 酵E-3(呈其醇鹽形式）、例如與曱醇鈉反應來獲得其他中間 化合物Z-16。 h)合成實例化合物IJJ-2之方法：

將 Z-16a(1.0 g，2.63 mmol)置於 THF (15 mL)中並在 RT 下 將其與LiOH水溶液（丨M, 1〇 5 mL)合併。然後在攪拌下使 混合物回流2 h。在處理時，藉由添加in HC1溶液來將pH 調節至5.5。在真空下蒸發後過濾出所形成沉澱，用水洗 141869.doc •84· 201014860 滌，乾燥後獲得 Z-17a(HPLC-MS:tRet=1.31 min ; MS (M+H)+=367)。

使苯曱酸Z-17a(l.l g, 3.0 mmol)懸浮於亞硫醯氯中並在 60°C下攪拌1 h。蒸乾反應混合物並以共沸方式與無水甲 苯一起乾燥。然後用少量NMP (1.2 mL)吸收醯氯Z-18a (400 mg, 1.04 mmol)並將其與4-甲氧基-3-三氣甲基-苯基胺 E-2a(188 mg，1.55 mmol)及 DIPEA (300 pL，1.75 mmol)合 併。在處理時，添加水，過慮出所獲得沉澱，乾燥後獲得 實例化合物 III-2(HPLC-MS:tRet =2.20 min ; MS(M+H)+= 540)。 i)合成Z-17b之方法：

Z-16b z.17b 將 Z-16b(3.42 g，7.81 mmol)置於 THF (25 mL)中並在 RT 下將其與LiOH水溶液（1.3 g，3 1.4 mmol in 10 mL)合併。然 後在攪拌下使混合物回流2 h。在處理時，藉由添加IN HC1溶液來將pH調節至5.5。在真空下蒸發後過滤出所形成 沉澱，用5 mL水洗滌，乾燥後獲得Z-17b(HPLC-MS:tRet.= 1.05 min ; MS(M+H)+=424)。 j)合成Z-20a之方法： 141869-doc -85 - 201014860

將 Z-14a(880 mg, 2.58 mmol)置於 THF (30 mL)中並添加 1M NaOH溶液（3_87 mL，3.87 mmol)。在 50°C 下將反應混合 物攪拌3 h且隨後在RT下攪拌過夜。在處理時，藉由旋轉 蒸發將其濃縮，用稀HC1溶液使殘餘物輕度酸化，抽吸過 濾所形成沉澱並用水洗滌。將中間產物Z-19a(HPLC-MS: tRet.=0.83 min; MS (M+H)+=328)與少量 EtOH—起研磨， 抽吸過濾並乾燥。 將苯曱酸Z-19a(29.0 g，88.59 mmol)置於冰乙酸（800 mL) 中且添加高埃酸納（19.139 g，88.59 mmol)。經3 h將反應混 合物加熱至80°C。在冷卻後將其與Na2S205水溶液（15 mL ; 10 %)混合並藉由旋轉蒸發在很大程度上進行濃縮。 將殘餘物與水混合，抽吸過濾所形成沉澱，用水洗滌，在 真空乾燥器中於70°C下乾燥，從而獲得Z-20a(HPLC-MS: tRet =1.81 min ; MS (M+H)+=360)。 以類似於合成Z-20a之方法之方式藉由組份Z-14之皂化 反應及氧化來獲得其他中間化合物Z-20。 k)合成實例化合物III-3之方法： 141869.doc -86 - 201014860

用 DMF (30 mL)吸收亞石風 / 石風 Z-20a(2.0 g, 5.57 mmol)、 胺 E_3d(1.137 g, 11.13 mmol)及 DIPEA (1.94 mL, 11.03 mmol)並在RT下攪拌過夜。旋轉去除溶劑，將殘餘物與少 量水混合。抽吸過渡所形成沉澱，用少量冷水洗務，乾燥 後獲得 Z-17a(HPLC-MS:tRet =1.47 min ； MS(M+H)+= 382)。 使苯曱酸 Z-17a(50 mg，0.13 mmol)懸浮於 DCM (5 mL) 中。添加1-氯-iV,兄2-三曱基丙烯基胺（41 mg, 0.30 mmol)且 在RT下將反應混合物攪拌3 h。然後藉由旋轉蒸發將其濃 縮，且使殘餘物懸浮於二噁烷/乙腈（3 mL, 1:1)中。添加苄 基胺 E-2c(100 mg，0.50 mmol)及 DIPEA(65 mg，0.50 mmol) 並在RT下將反應混合物攪拌過夜。在處理時，藉由旋轉蒸 發濃縮混合物，用DMF吸收殘餘物且藉由RP-LC/MS純化 反應混合物。冷凍乾燥III-3之含產物流份（HPLC-MS: 141869.doc -87- 201014860 tRet =1.91 min ； MS (M+H)+=525) 〇 以類似於方法a)至d)(合成路徑1)或3)、^至^)(合成路徑 2)以及a)、d)、i)及k)(合成路徑3)之方式，除jm、in·】 及III-3外亦製得以下本發明化合物^一至ΙΠ_6〇8(表3)。 表3

實例化合物ΙΙΙ-1至ΙΙΙ-579及III-592 至 111*608

實例化合物1ΙΙ·5«)至ΙΙΙ-587

實例化合物ΙΙΙ-588至ΙΙΙ-591 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-1 2.18 553 ΙΙΙ-2 2.21 540 ΙΙΙ-3 1.91 527 ΙΙΙ-4 ^V^nh s。、 2.27 562 ΙΙΙ-5 Q ΝγζΧΝ- 1.74 575 141869.doc • 88 · 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-6 i γ rNr^v Ο 2.56 572 ΙΙΙ-7 I γ 1.73 587 ΙΙΙ-8 ι fyff ιτΝγ^ °VS 〇 人 Ν〆 1.75 601 ΙΙΙ-9 ι fYff ίΝΥ^ν ΐ\ Ν^| 1.73 573 III-10 ι γ ιτΝγ^ 2.46 558 III-11 ι γ (ΓΝΥ^ν °vS 0 nV-n^nh ν〇 1.72 617 III-12 ι Υ (ΤΥ^ ° ill 1 f^i t〇CNH 。。 2.26 560 III-13 ι Υ rNY^v °vS 〇 nY^n^n-x ^〇f 〇 2.41 544 141869.doc -89 - 201014860 編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-14 。n^XXh 1.69 561 III-15 1 Vf ίΝΥ^ϊ 、0 1.73 603 III-16 I Y fTNY^V °VS ο 1 2.27 518 III-17 1 Vf ifNY^l °vS 〇 ^〇：f V 2.08 558 III-18 i V' rNY^v °vS 〇 n/nAn/ 1 1.65 571 III-19 i Ύ (TnY^7 °^\r ° · ? 2.33 568 III-20 i Y rY^v ◦成# Q ? 1.64 583 III-21 °nA o n/nAn/ ΧΧΝΛγ^.ΝΗ 、 ^ 0 1.77 597 141869.doc -90- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-22 ι fYff ίΝΥ^ν 〇T^ll 1 Ν ιΓγΝΗ ? 1.64 569 ΙΙΙ-23 ι γ (ΓΝΥ^Ϊ °y^ 〇 人 ν。 〇 ? 2.35 554 ΙΙΙ-24 ι Vff rNY^v 〇VS 0 人 ΝΗ ' 〇> 1.63 613 ΙΙΙ-25 I fTf 〇T^Sl 1 N"i V^l ? 2.29 556 ΙΙΙ-26 ι Y fNY^V ? 2.09 540 ΙΙΙ-27 I γ \fNY^i 〇VS 0 人 H ^\X i 1 2.34 557 ΙΙΙ-28 ι Y iTNY^V °nA o n-An^nh s h 〔n〕 O 1.63 599 141869.doc -91 - 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-29 ι Υ" ίΝΥ^ϊ 1 1 2.74 514 ΙΙΙ-30 I Vf (ΓΝΥ^ν °VS ο 2.07 546 ΙΙΙ-31 2.32 559 ΙΙΙ-32 ι Vf A V 〇 2.32 556 ΙΙΙ-33 1 Vf (ΓΝγ^ 2.33 585 ΙΙΙ-34 ι fy-f rNY^v 。成〇、 1.65 557 ΙΙΙ-35 2.82 542 ΙΙΙ-36 #〇 pCX V〇 1.64 601 141869.doc -92- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-37 ι Yf 〇Τ^1ι ί Ν i〇CNH 2.69 544 ΙΙΙ-38 ι Yf 。成以° 2.16 528 ΙΙΙ-39 ι Υ ίΓΝΥ^ϊ 2.27 545 ΙΙΙ-40 1 (ΓΝγ^ °vS ο Ns^N人 ΝΗ S 1.64 587 ΙΙΙ-41 1 Υ ίΝ"Π 1 2.80 502 ΙΙΙ-42 V 2.29 596 ΙΙΙ-43 ^γΡ /Ν、 2.41 609 ΙΙΙ-44 ι YF iVi Α^Λο 2.57 606 141869.doc •93- 201014860 編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-45 。孓必Q 2.41 621 ΙΙΙ-46 ι γ [ΓΝΥ^Ϊ 吟ό 1.78 635 ΙΙΙ-47 ι Υ' ιτΝγ^ °、 2.44 607 ΙΙΙ-48 ι Υ ιτΝγ^ 。么 0 2.72 592 ΙΙΙ-49 ίαΗ Α兮1\〇 2.40 651 ΙΙΙ-50 1YF frYl °^l〇rN ο 2.24 594 ΙΙΙ-51 ° 2.38 578 141869.doc • 94· 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-52 s 人 1.70 595 ΙΙΙ-53 s 〇 2.46 637 ΙΙΙ-54 α;〇 i?CV 1 2.30 552 ΙΙΙ-55 卞。 、、 2.29 545 ΙΙΙ-56 't ο ζΧΛΝ^ i 1.73 558 ΙΙΙ-57 2.61 555 ΙΙΙ-58 't 0 vC^-Λ °Vq^F Q 1.72 570 ΙΙΙ-59 卞。 4rF ό 2.56 584 141869.doc -95- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ ΙΠ-60 ο 1.70 556 ΙΙΙ-61 ο 久兮。 2.51 541 ΙΙΙ-62 1.70 600 ΙΙΙ-63 't ο °^hnA〇J。。 2.26 543 ΙΙΙ-64 2.43 527 ΙΙΙ-65 i; 〇Ca 2.53 544 ΙΙΙ-66 ~1 〇 yC^nh 1〔。〕 1.69 586 ΙΙΙ-67 of V 2.57 511 141869.doc -96- 201014860 ⑩ 編號 结構 tRet. (HPLC)[min】 MS (M+H)+ III-68 of 0 2.92 521 III-69 1 2.59 467 III-70 't s 1.57 536 III-71 1.62 550 111-12 ij、 1.53 522 III-73 of 0 2.25 507 III-74 't 〇 pCx, \=^CI kN^ 1.54 566 III-75 1.99 509 141869.doc -97- 201014860 編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-76 ° 1.99 493 ΙΙΙ-77 1.52 510 ΙΙΙ-78 卞。ίχ 1.53 552 ΙΙΙ-79 。一of i 1.94 524 ΙΙΙ-80 I 1.81 507 ΙΙΙ-81 't 〇 °^\χΗ 。。 ? 1.80 505 ΙΙΙ-82 1 1.89 489 ΙΙΙ-83 1 〇 n^CV 1.82 463 】41869.doc -98- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-84 2.37 495 ΙΙΙ-85 't ο 2.66 505 ΙΙΙ-86 1.84 520 ΙΙΙ-87 〇'n^n^0^nh W 2.08 517 ΙΙΙ-88 2.50 491 ΙΙΙ-89 °^Χ'\\χχχΗ 。。 2.32 493 ΙΙΙ-90 't 0 2.43 477 ΙΙΙ-91 卞。ipcx i 1.78 494 141869.doc 99- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-92 i; CO Sd夕 1.79 536 III-93 2.36 451 ΙΙΙ-94 /¾¾ 0 八 NH 1 2.15 437 ΙΙΙ-95 卞。pc人， 〇n. 2.38 518 ΙΙΙ-96 。O' 1 2.46 532 ΙΙΙ-97 〇^NV： ^ 1.54 546 ΙΙΙ-98 Y (TNY^V a s 1.53 298 (M+2H)2+ ΙΙΙ-99 V' iNY^i 〇 O 1.63 305 (M+2H)2+ 141869.doc -100- 201014860

編號 结構 tRet.(HPLC)[mm] MS (M+H)+ III-100 Yf ίΓΝγ^ϊ 1.55 282 (M+2H)2+ III-101 ν' (ΓΝγ^ν 1.48 285 (M+2H)2+ III-102 1.67 314 (M+2H)2+ III-103 1.62 305 (M+2H)2+ III-104 v; rNr^v Α-η rA, O 人 NH kQ〇 1.47 304 (M+2H)2+ III-105 FY; 0 N'^kN^NH 1.65 307 (M+2H)2+ III-106 FY; (TY^ o 為 〇 1.68 296 (M+2H)2+ III-107 fYff rVi 门 h O N'^N人NH 1.31 307 (M+2H)2+ III-108 Vf rNr^v 0為1^，〇 1.52 297 (M+2H)2+ 141869.doc -101 - 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-109 O 為 1^0 1.59 289 (M+2H)2+ III-110 ftff 〇 ' 1.46 291 (M+2H)2+ ΠΙ-111 1.54 282 (M+2H)2+ III-112 1.64 290 (M+2H)2+ III-113 V" rNr^v o 為 1.32 307 (M+2H)2+ III-114 O為 1^’ b 1.31 III-115 Y rNY^ C^0lNh1^n、/ 1.54 276 (M+2H)2+ III-116 FY; [ΓΝγ^ν oA/^n、h 1,44 269 (M+2H)2+ III-117 Y； rNY^v o C 1.67 290 (M+2H)2+ 141869.doc -102- 201014860

編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (Μ+Η)+ III-118 1.70 314 (Μ+2Η)2+ ΙΙΙ-119 i (ίΆ rVS 〇 人〆 1.51 306 (Μ+2Η)2+ III-120 i Vf rY^ 广"VS ο νΥ^ν^ν·^Λ 、/ 〇 1.72 311 (Μ+2Η)2+ ΙΙΙ-121 i Vff γνυ^ϊ ΓΝ Yji £ NY^N*" 、〆 ]TYNH 1.62 313 (Μ+2Η)2+ III-122 1YF V^\x ° 1.50 290 (Μ+2Η)2+ III-123 1 Vff ifNY^i rNvS 〇 Νγh 1.45 293 (Μ+2Η)2+ III-124 Γ"Ν'Ύίπ 0 N*'vf^N人 巧/χν^ 4 1.67 322 (Μ+2Η)2+ III-125 i Υ ίΝγ^ α 1.60 313 (Μ+2Η)2+ III-126 1 Yf XV^h γ。 1.44 312 (Μ+2Η)2+ 141869.doc -103- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-127 S〇 1.64 315 (M+2H)2+ III-128 1 YF ίΤΝΤ^ι ° 1.67 304 (M+2H)2+ III-129 i V' rNr> |/ΝγΚ 0 人 NH V 1.28 316 (M+2H)2+ III-130 1 Yf 0 1.95 610 III-131 i V" (TNr^v ° 1.59 297 (M+2H)2+ III-132 1.43 299 (M+2H)2+ III-133 1 Yf ίΝτ^ι l^NVn ° Nvf^N人 NH A 1.51 290 (M+2H)2+ III-134 、/ ^ΑχΝΗ V 1.63 298 (M+2H)2+ III-135 众。取 1.29 316 (M+2H)2+ 141869.doc •104- 201014860 e 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (Μ+Η)+ III-136 | YF rVi 〆 丫Si 〇 人 NH 1.27 316 (Μ+2Η)2+ III-137 I V' fNY^V 1.50 284 (Μ+2Η)2+ III-138 i Vf if Vi rNvS 〇 Ν-ΛνΑνη 1.41 277 (Μ+2Η)2+ III-139 i ftff rNr^v ΧΧ,Λ^νη、 1.65 298 (Μ+2Η)2. III-140 1 Vff rVi ,/tl^ ^ 1.67 322 (Μ+2Η)2+ III-141 1 YF (TNY^V '◦^Ax、 1.53 300 (Μ+2Η)2+ III-142 i fyff rNr^v 1.62 III-143 i Yf ^νύ^ι '成w ϋ 1.53 III-144 1 γ ίΝΥ^ι ΓΊ\ 0 Ν'Τ'ν^νη 1.47 287 (Μ+2Η)2+ 141869.doc -105- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)【min】 MS (M+H)+ III-145 1.61 307 (M+2H)2+ III-146 1.47 306 (M+2H)2+ III-147 1.64 309 (M+2H)2+ III-148 Vi:。取 L〇^AccH 1.31 309 (M+2H)2+ III-149 i Ύ iNr^i 1.50 299 (M+2H)2+ III-150 1 FY; ίΝΤ^Ϊ Λ° 1.59 291 (M+2H)2+ III-151 A S。说H 1.46 293 (M+2H)2+ III-152 10ΧλκΛ^Χ a 1.53 III-153 A X。取 1.63 292 (M+2H)2+ 141869.doc •106· 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-154 1 Vff rVi 彳Ί ΐΛ 0 人 nh 1.32 309 (M+2H)2+ III-155 i ν' ίΆ 1 1.52 278 (M+2H)2+ III-156 ι FY; (Γ'υ^ϊ Λΐ 0 ΝΥ^ν^νη 1 1.44 III-157 ι Υ rY^ \0Χα,λ^νη 、 1.67 292 (M+2H)2+ III-158 ι Yf ίΝγ^ι \,ΧακΛ〇^η 1.76 311 (M+2H)2+ III-159 I YF rNri '° 1.65 313 (M+2H)2+ III-160 F. .F /Ν. ι Yf [f ϋ 1.55 290 (M+2H)2+ III-161 ι YF α 1.41 321 (M+2H)2+ III-162 ι Vf ίΝΥ^ϊ V°Axr、 1.51 293 (M+2H)2+ 141869.doc -107- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[mm] MS (M+H)+ III-163 1 YF (TNT^1 1.70 322 (M+2H)2+ III-164 | YF ίΓΝΤΊ 1.64 313 (M+2H)2+ III-165 i YF (ΓΝγ^χ % 1.50 312 (M+2H)2+ III-166 V^VSq^ Sq 1.67 315 (M+2H)2+ III-167 i Yf Λ成以0 1.72 304 (M+2H)2+ III-168 S^hACcnh S^jn 1.34 316 (M+2H)2+ III-169 1.49 299 (M+2H)2+ III-170 A XF。pcx 1.56 290 (M+2H)2+ III-171 VSF。取 Ά^ΧχΝΗ V 1.66 298 (M+2H)2+ 141869.doc -108- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-172 | YF rNr> 1.36 316 (M+2H)2+ III-173 | Yf (TNr^i 1.34 316 (M+2H)2+ III-174 r^i\ 0 Nvf^N人 N〆 War 1 1.55 284 (M+2H)2+ III-175 \ 。νΙ-^ΧΧη 1.47 277 (M+2H)2+ III-176 Λ X 〇 1.69 298 (M+2H)2+ III-177 | Yf ίΝγ^ι xA\r ^ 1.72 322 (M+2H)2+ III-178 A X。取 wAcc Vf 1.61 352 (M+2H)2+ III-179 rNr^X 〇 n/n人1 cqVSx q 1.28 477 III-180 rNY> ^S| 0 N·^八。 1.54 536 141869.doc -109- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)丨 min] MS (M+H)+ III-181 γ fTNY^ Q 1.57 648 III-182 f^\Xnh 1.57 551 III-183 ίίΝγ^ι 〇 ν/ν人 n、 〇 1.47 475 III-184 ίΝΥ^Ϊ a«\r Q 1.46 469 III-185 ίΝγ^ΐ 'nA〇c 〇\ 1.28 433 III-186 1.31 318 (M+2H)2+ III-187 ίΝΥ^Ι ο o^oc ΐΝ、 1.26 463 III-188 ρΧίχΑχ 1.57 537 III-189 ίΝΥ^Ι cy^ 〇、 1.46 461 141869.doc •110- 201014860 編號 结構 tRet.(HPLC)[min] MS (M+H)+ III-190 αι^Ν ο. 1.46 455 III-191 1.27 419 III-192 1.48 311 (M+2H)2+ III-193 〇 cr々xNH。。 1.48 450 III-194 iNV^v 1.51 406 III-195 1.50 564 III-196 0-¾ 〇 ffv 〜ar义 1.33 637 III-197 〇 Cr^OC i 1.28 465 III-198 rN〇执 1.55 524 141869.doc -Ill - 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[minl MS (M+H)+ III-199 Υ ^ΝΤ^ι 1.58 636 ΙΙΙ-200 rNY^v ff ο nY^n^n^ 1.57 539 ΙΙΙ-201 (TNY^V 〇 n-vAn^n/ 1.48 463 ΙΙΙ-202 ίΓΝγ^ 1.47 457 ΙΙΙ-203 (ΓΝγ^ Λ O 人 N〆 1.29 421 ΙΙΙ-204 xV^r ς 1.52 312 (M+2H)2+ ΙΙΙ-205 (ΓΝΥ^ϊ ο νΥ^ν^ν-\ crAx 4 1.54 452 ΙΙΙ-206 、〆 ifNy^N 人ο ν^'ν人、 q 1.88 511 ΙΙΙ-207 rNY^v F F 0 Νγ^Ν人N、 1.89 526 141869.doc •112- 201014860 ❹ 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (Μ+Η)+ III-208 1.79 450 III-209 1.79 444 III-210 fTNY^V 1.57 408 III-211 1.61 310 (Μ+2Η)2+ III-212 。执， °cr«\xNH u 1.67 448 III-213 jr^N ίΝγ^χ 0 2.00 507 III-214 Ff 〇 ρα， ^r^OC U 2.00 522 III-215 n 〇 1.92 446 III-216 Λ 〇 ί?αΝΛ 1.64 555 141869.doc -113 - 201014860 編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-217 FVF 1.61 537 ΙΙΙ-218 〇 ία， yO^OC q 1.65 539 ΙΙΙ-219 FVF ιΓΝγ^ 1.64 567 ΙΙΙ-220 irF (γνυ^ϊ Q 1.69 571 ΙΙΙ-221 ο νΥ^νΛν^Λ F^o^a n) F 1.57 551 ΙΙΙ-222 1.64 553 ΙΙΙ-223 1.26 256 (M+2H)2+ ΙΙΙ-224 Ϋ ίΝ"Π ai^r^o 1.66 525 141869.doc -114- 201014860 參 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-225 Ϋ (ΓΝΌ 1.69 555 III-226 0 人 〇 yiX^C 1.65 525 III-227 ，ν〇^κΛαΝΗ F 1.57 537 III-228 丫 ίΝγ^ϊ l \ g N^| 1.25 249 (M+2H)2+ III-229 O、 1.67 511 III-230 Ϋ rVi 1.69 541 III-231 FVF rNr^v FnA 0 NY^N人 N〆 1.65 543 III-232 t iTNT^V 人 0 Νγί^Ν^Ν/ 1.62 525 141869.doc -115- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-233 (ΓΝΥ^ν ο Ν 丫人γΛ〆 yx«^aNH 1 1.66 527 ΙΙΙ-234 FVF ίΝΥ^ν rA) 0 ν/μ人〆 ^Vcr S /° 人 1.65 555 ΙΙΙ-235 FV (ΓΝγ^ν clvS 〇 n/m人〆 i 1.71 559 ΙΙΙ-236 fTNY^V o nY^n人， ^^αΝΗ i F 1.58 539 ΙΙΙ-237 ?iF iVl rA, 0 1.65 541 ΙΙΙ-238 γ rVi 1.27 500 ΙΙΙ-239 Y ιτΝγ^ i 1.68 513 ΙΙΙ-240 人 0 NV^n^N^ 1.70 543 141869.doc -116- 201014860

編號 结構 tRet (HPLC)【min】 MS (M+H)+ III-241 ίΝγ^ 2.00 514 ΙΙΙ-242 ίΓΝΥ^ν 0 fV〇t«\Xh ^ F 1.90 526 ΙΙΙ-243 、Γ rVi I^S, 0 Ν'^Ν人 Ν' 1.47 244 (M+2H)2+ ΙΙΙ-244 Ϋ rVi [Af, 〇 Νγ^Ν人 Ν' qf 2.04 500 ΙΙΙ-245 2.12 510 ΙΙΙ-246 (ΓΝΥ^ν ο 人 q FV〇Ax F 2.01 522 ΙΙΙ-247 丫 ίΝΤϊ ο 1.58 242 (M+2H)2+ ΙΙΙ-248 Ϋ ίΝΥ^Ϊ 0 2.16 496 141869.doc -117- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-249 Ϋ ίΝΥ^ν rAf, ο 2.26 526 ΙΙΙ-250 (ίΎϊ ο F 1.93 508 ΙΙΙ-251 乂[ΓΝγ^ 1.49 576 ΙΙΙ-252 1.32 325 (M+2H)2+ ΙΙΙ-253 (ΓΝΥ^ν 1.92 440 ΙΙΙ-254 fNY^l .0 Ν^'Ν人 。 1.71 404 ΙΙΙ-255 〇〜汰。pCX 1.55 303 (M+2H)2+ ΙΙΙ-256 (ίΝΥ^Ι 0 Νγ^Ν人。 ◎cr^oc 1.58 434 141869.doc •118· 201014860

編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-257 ίΝΥ^ν Fp 0 人 Ν、 F^r^C 2.04 508 ΙΙΙ-258 ίΝγ^ Α 0 人 Ν' 〇 1.94 432 ΙΙΙ-259 ίΝΥ^χ 1.95 426 ΙΙΙ-260 ιτγ^ 1.72 390 ΙΙΙ-261 fYff ίΝΥ^ν ό^ΐ^Ο、 1.81 524 ΙΙΙ-262 γ ίίΝΥ^ι 。 2.40 538 ΙΙΙ-263 γ ίΓΝΥ^ν ill 1 Ντ^Ν f^i i〇CNH ^ΝΗ 1.12 484 ΙΙΙ-264 广Ύ^ϊ Ο 2.13 502 ΙΙΙ-265 YF fTNY^v F'yiS) 〇 人 2.17 512 141869.doc -119- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-266 2.14 494 ΙΙΙ-267 〇 yxAx 2.16 496 ΠΙ-268 ° 2.22 524 ΙΙΙ-269 2.24 528 ΙΙΙ-270 ^\χ ° 2.17 510 ΙΙΙ-271 γ rNr^v 〇 1.68 469 ΙΙΙ-272 Υ (ΓΝγ^ϊ ° 2.20 482 ΙΙΙ-273 4。ςχχ， 2.16 519 141869.doc -120- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-274 1.95 533 ΙΙΙ-275 Yf rNY^v ° 2.10 495 ΙΙΙ-276 Λ 0 N^=^N 人 N、 O 2.03 493 ΙΙΙ-277 Y (Tny^i >^\r ° 2.08 605 ΙΙΙ-278 v 2.15 496 ΙΙΙ-279 Vf ίΝγ^ 1.50 526 ΙΙΙ-280 1.79 533 ΙΙΙ-281 〇 i?X 1.76 550 141869.doc -121- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-282 κΆ人θ' 1.82 545 ΙΙΙ-283 α 〇^ν ο Η XX 、 1.75 538 ΙΙΙ-284 Ί ία。 1.80 562 ΙΙΙ-285 (TNY^V Qf 1.80 520 ΙΙΙ-286 Yf ίΓΝτ^ι FvS 〇 Qf 1.87 530 ΙΙΙ-287 Ύ; ιτΝγ^ι 1.82 512 ΙΙΙ-288 $。抑〇 1.92 542 ΙΙΙ-289 1.95 546 141869.doc -122- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-290 o^F 1.88 528 III-291 γ ίΝΥ^ϊ 2.02 530 III-292 1.85 537 III-293 乂々0 /Ν、 1.67 551 III-294 Y fTNY^V o 1.88 498 III-295 2.10 623 III-296 ιτΝγ^ KV^ 〇、 1.46 531 III-297 fYff rVi "dNV^ 〇、 H XX 1.55 541 141869.doc -123- 201014860 編號 结構 tRet.(HPLC)[mm] MS (M+H)+ III-298 Υ ίΓΝγ^ι l \ J Ν^| 1.53 523 ΙΙΙ-299 α 1.56 553 ΙΙΙ-300 fyff rNr^v C，^\r α 1.62 557 ΙΙΙ-301 入 ο ν/ν人， 1.56 539 ΙΙΙ-302 ιτΝγ^ yTAX ^ 1.85 512 ΙΙΙ-303 /N、f〇 rNY^v l \ J N^| ^^^"ιΧΝΗ ^Ν、 1.37 562 ΙΙΙ-304 Vf rNr^v [\ J "i N c〇 1.87 540 ΙΙΙ-305 fTN-Q fjl J NyvN/ n^-, k/N^ 1.45 522 141869.doc -124· 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-306 ΐ \ 1 Ν 1^1 1.97 528 ΙΙΙ-307 rNY^v 0 人 fV〇AXh 1。 F 1.72 524 ΙΙΙ-308 (ΓΝγ^ϊ ^〇r^〇： u 2.38 510 ΙΙΙ-309 γ rNr^v C\ ί Nv! 1.32 485 ΙΙΙ-310 ίΓΝΥ^Ϊ Λχ«^ΝΗ iN、 1.82 525 ΙΙΙ-311 1.53 548 ΙΙΙ-312 Yf ^Vi >^\r α 1.48 634 ΙΙΙ-313 rN"r^v KV^O 1.97 518 ΙΙΙ-314 Y iNY^f Yj] 2 "i N ΝΓ^ι i〇cNH 2.16 528 141869.doc -125- 201014860 編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (Μ+Η)+ III-315 1.80 510 ΙΙΙ-316 1.87 508 ΙΙΙ-317 t。以人/ 1.86 534 ΙΙΙ-318 ~1 〇 u、 1.80 506 ΙΙΙ-319 卞。 1.86 550 ΙΙΙ-320 乂I4 ，Τ"ϊ ο 1.61 549 ΙΙΙ-321 Υ (Γνυ^ϊ ° 1.75 511 ΙΙΙ-322 ^Αν^0^νη Ο0 1.69 509 141869.doc -126- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-323 Υ ^ντ^ϊ Ν 〇 1.86 621 ΙΙΙ-324 Ρ ι Ν Ό 1.72 524 ΙΙΙ-325 Π 1 Ν/Ν Ό i〇CNH 1.60 448 ΙΙΙ-326 fNY^V I N^l 1.59 442 ΙΙΙ-327 iTNY^V 2.14 512/513 ΙΙΙ-328 iTnY^7 N O 2.03 516 ΙΙΙ-329 Ύ; (fNY^v O 2.06 526 ΙΙΙ-330 Vf rNY^v 《以0 2.03 508 ΙΙΙ-331 Υ ίΓΝγ^ ^^Ν^χχΝΗ 。 2.13 542 141869.doc -127- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-332 ίΝΥ^ν Ο 2.06 524 ΙΙΙ-333 kAjg^0^H θ 2.05 533 ΙΙΙ-334 乂f〇0 ίΓΝΤ^Ϊ 1.87 547 ΙΙΙ-335 YF rV? ο 2.00 509 ΙΙΙ-336 0 NYkNA'N/^\ Λχ^αΝΗ q 2.40 539 ΙΙΙ-337 Vff (Tnt^v o 1.90 544 ΙΙΙ-338 ° 1.97 619 ΙΙΙ-339 fK, 〇 人 q ^^k^0cnh iNH 2.41 509 ΙΙΙ-340 ^ 1.88 535 141869.doc -128- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-341 Υ ίΓΝ"Π αι〇τΝ Oh 2.31 497 III-342 1.48 517 III-343 〇Η 1.87 527 III-344 /N、f。 ίΝγ^ Oh 1.63 548 III-345 Vff iVl 2.23 513 III-346 〇 ραΗ 、ή〇：Η ό 0Η 1.54 408 III-347 ό 2.11 540 III-348 t 人 Η 1.91 502 III-349 X、ςχχ 2.15 510 141869.doc -129- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-350 χ 〇 ρα. 2.24 498 ΙΙΙ-351 ό 2.20 622 ΙΙΙ-352 go取 ^^〇c：h 6 2.03 516 ΙΙΙ-353 1 ο ό 1.86 488 ΙΙΙ-354 ΝΗ。取 ό 2.14 488 ΙΙΙ-355 αΗ^χ ό 2.09 511 ΙΙΙ-356 ςς〇 ίαΗ 2.26 540 ΙΙΙ-357 卞。 6 2.08 489 ΙΙΙ-358 Ί 〇Ca 2.09 477 141869.doc •130· 201014860

編號 结構 tRet· (HPLC)【miu】 MS (M+H)+ III-359 -t 〇 ραΝΗ 2.16 503 III-360 卞。id °Α\χΝΗ 2.35 517 ΙΙΙ-361 卞。取 2.16 517 ΙΙΙ-362 P 2.42 517 ΙΙΙ-363 2.13 503 ΙΙΙ-364 ό 2.07 489 ΙΙΙ-365 α知& 2.23 503 ΙΙΙ-366 't 〇 F 2.27 495 ΙΙΙ-367 -to 2.07 484 141869.doc -131 - 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-368 r 2.37 517 ΙΙΙ-369 4 〇 PC义 q 2.22 503 ΙΙΙ-370 oc 2.08 601 ΙΙΙ-371 0 2.24 500 ΙΙΙ-372 α 〜r 〇。 2.06 516 ΙΙΙ-373 r lN、 2.00 529 ΙΙΙ-374 'l 〇 〇，vC^0 Cl 2.43 540/542 ΙΙΙ-375 o c，yC^〇 认〇 Cl 2.21 556/558 141869.doc -132- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (Μ+Η)+ III-376 卞。似， Cl 2.19 522 ΙΙΙ-377 Cl 2.36 506 ΙΙΙ-378 i. 〇 νγ^κ^τύνη Cl 2.14 535 ΙΙΙ-379 込vr孓 Cl 2.17 549 ΙΙΙ-380 (ΓΝγ^ΐ ^α:Η ό 1.54 440 ΙΙΙ-381 -t 〇 ραΝΗ α^：Η ό 2.02 493 ΙΙΙ-382 Ύ; (Γ^Ί1 Γ\ J Ν^| 2.20 612 ΙΙΙ-383 iNV> ι \ ί ντ^ν^ i〇cNH & 2.20 513 141869.doc -133- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-384 1.73 506 ΙΙΙ-385 αΑ\χ ^ 2.04 630 ΙΙΙ-386 ^ rNY^j* (Αι 0 人 ΝΗ ό 1.81 513 ΙΙΙ-387 ό 1.65 506 ΙΙΙ-388 go取 6 1.86 612 ΙΙΙ-389 〇 ρα, .〇νΛΛ«\χ： 6 1.93 630 ΙΙΙ-390 ζχχ 1.86 544 ΙΙΙ-391 i, 〇 0 1.73 492 141869.doc - 134- 201014860 參 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-392 6 1.63 492 III-393 Υ ιίΝγ^ι ° 2.02 515 III-394 1 2.27 603 III-395 卞。pc人， 一\。 1 1.96 550 III-396 〇Ά人0^nh ^丫 2.15 534 III-397 2.18 546 III-398 卞。ρα， 0、AfiA|^NH 2.03 520 III-399 't 〇 。Vof 孓 1.96 520 141869.doc -135- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-400 6 2.15 520 ΙΙΙ-401 〇'n^n^0^nh 2.02 534 ΙΙΙ-402 1.97 601 ΙΙΙ-403 i Vff (Tny^| 〇T^1l 1 Nν^ί 2.14 585 ΙΙΙ-404 1 (T Vi 2.17 597 ΙΙΙ-405 ι Υ" rNr^v 2.04 571 ΙΙΙ-406 2.06 521 ΙΙΙ-407 VXF。机 L| ^ 2.60 652 141869.doc •136- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-408 γ ίτΎ^ν 2.58 664 III-409 〇yS ° ν'^八/ 2.49 582 III-410 F 人 （Τ\^Ν 1.83 526 III-411 ι Vff rNY^v 。么1q 2.28 542 III-412 °^«\χΝΗ ^ 2.24 491 III-413 Vf l \ J Ny^N^ N^| 1 2.66 650 III-414 ^\x^X〇i 1 2.26 612 141869.doc •137- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-415 Υ ίΓΝγ^ϊ I 2.80 638 ΙΙΙ-416 Υ ιτΝ"Π ιί ϊ Νγ^Ν Ν^| 2.64 608 ΙΙΙ-417 Vf ί'Ύ^Ι A 0 nV^n^n^ kAH^0^NH 1 ' 2.25 620 ΙΙΙ-418 1 2.20 598 ΙΙΙ-419 1 Vf °l \ S N V"^l π ^ ϊ 2.48 650 ΙΙΙ-420 't 〇 2.45 599 ΙΙΙ-421 ~t 〇 °\ 2.00 559 I41869.doc -138- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-422 γ ίΓΝγ^ν 1 2.45 585 ΙΙΙ-423 γ (ΓΝΥ^ν °\ ? 2.25 567 ΙΙΙ-424 °\。 1 2.29 679 ΙΙΙ-425 ? 1.96 545 ΙΙΙ-426 Ύ (ΓΝγ^ °\ ? 2.18 568 ΙΙΙ-427 ι Vf ίΓΝΥ^ν 。成 〇' ? 2.20 597 ΙΙΙ-428 S ο取 "ο 2.50 518 ΙΙΙ-429 0 ί^ΝΗ NiVxxr b 2.18 522 141869.doc -139- 201014860 編號 结構 w (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-430 ίΝΥ> 2.28 529 ΙΙΙ-431 ι Ύ (Γ Ο. 1.85 565 ΙΙΙ-432 1FY; (ΓΝγ^ 。成°Χ '0」 2.04 623 ΙΙΙ-433 2.13 579 ΙΙΙ-434 γ (ΓΝΥ^ν Ο 2.03 595 ΙΙΙ-435 1YF fTNT"i °VS ο 人、 2.01 581 ΙΙΙ-436 1 Yf °^\χ ψ 1.91 567 ΙΙΙ-437 丨丫F ίΓΝγ^ °^i〇Tn or 2.10 581 141869.doc •140- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-438 2.38 612 III-439 γ ίΝΥ^ν Qf 2.37 624 III-440 i Yf Λ° 2.49 594 III-441 _〇Α\χ 〇 2.29 622 III-442 2.33 610 III-443 2.24 567 III-444 1 Yf iNY"i 。成 2.68 595 III-445 °^\r ° 2.38 524 III-446 M 1.98 515 141869.doc •141- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-447 2.42 543 ΙΙΙ-448 卞。pcx 0n、 1.93 501 ΙΙΙ-449 2.72 566 ΙΙΙ-450 FYf ίΝΥ^7 p4^NN9F 2.34 610 ΙΙΙ-451 2.54 656 ΙΙΙ-452 Vf rNT^v N Y 2.36 628 ΙΙΙ-453 Ύ; rNr^v o 為 9f 2.53 613 ΙΙΙ-454 Vf rNr^v 2.26 592 ΙΙΙ-455 丫F rVi 九〇成1^ qf 2.76 652 141869.doc -142- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-456 η 2.40 638 ΙΙΙ-457 V' ίτγ^ϊ Ο Νν^Ν^Ν^\ °、 2.30 610 ΙΙΙ-458 一 2.33 624 ΙΙΙ-459 (TY^j Qf 2.46 595 ΙΙΙ-460 Vf ίι'Υ^ι 九c〇 2.69 650 ΙΙΙ-461 Ύ; 丫〇成1〇^ 〇 2.41 636 ΙΙΙ-462 YF ίΝΤ^Ϊ 〇A^N 〇 2.21 608 ΙΙΙ-463 Y iNY^i -〇成1^ ° 2.25 622 141869.doc •143· 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-464 2.49 542 ΙΙΙ-465 2.10 504 ΙΙΙ-466 χ 〇私 2.54 530 ΙΙΙ-467 2.35 512 ΙΙΙ-468 S 〇私 2.39 500 ΙΙΙ-469 、、 2.40 612 ΙΙΙ-470 2.37 624 ΙΙΙ-471 卞。¢¢^ 2.04 490 ΙΙΙ-472 2.24 513 141869.doc -144- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-473 2.31 542 ΙΙΙ-474 2.27 491 ΙΠ-475 ^\xnh s〇 2.70 582 ΙΙΙ-476 N^0C 2.23 544 ΙΙΙ-477 2.83 570 ΙΙΙ-478 片。pCL 2.48 552 ΙΙΙ-479 $。d 2.65 540 ΙΙΙ-480 't o 2.45 531 ΙΙΙ-481 卞。 2.38 599 141869.doc -145- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-482 〇」 2.28 572 ΙΙΙ-483 't ο 2.39 599 ΙΙΙ-484 2.27 528 ΙΙΙ-485 卞。又。 °'Ν^κΛ(ΧΝΗ 2.49 570 ΙΙΙ-486 A iJ^O 2.16 585 ΙΙΙ-487 f CQ °^nA〇Ch v 2.03 475 ΙΙΙ-488 't 〇 1.99 600 ΙΙΙ-489 't ο AxNH《ο 1.80 572 141869.doc -146- 201014860 ❿ 編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (Μ+Η)+ III-490 't 〇 2.09 556 III-491 卞。说， 1.92 516 III-492 't ο 。丫 2.04 530 III-493 't 〇 ^Νν 2.05 528 III-494 2.34 544 III-495 't 〇 °'Ν^Κ"^^ΝΗ 1.91 530 III-496 〇'ν^ν^|0/ΝΗ ^ΝΗ 1.85 516 III-497 't 〇 ν〇^0 °^\νΗ 1.75 514 141869.doc •147- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[minJ MS (M+H)+ III-498 丫 rVi 1 2.04 732 ΙΙΙ-499 0 vC^NH NiVtXr Y 2.21 488 ΙΙΙ-500 o 人 NH 2.54 484 ΙΙΙ-501 γ rVi FY]1 f |"N 1 2.26 683 ΙΙΙ-502 V' iuY^i i \ 1 NvT |0 y H XX ' 2.16 647 ΙΙΙ-503 YF ίΓΝΤ^Ϊ 2.28 626 ΙΙΙ-504 t o 人， °n^n-^|Q-nh 2.13 502 ΙΙΙ-505 ^ i «\x N N^\o 〆 ? 1.87 678 141869.doc -148- 201014860 參 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-506 Vf (ΓΝγ^ F 丫0 ΝΎ^Ν^ΝΗ ό 2.17 626 III-507 0 Νγ^Ν人 ΝΗ 2.07 590 III-508 i. 〇 N^〇T 2 2.04 490 III-509 Vf iNr^i FTi ί N〇 1 2.47 736 III-510 FY; SAn 人τ^νΝΗ 卜、 Λα ^ 、N’ 1 2.41 621 III-511 γ rNY-I χτ^Λχ 2.35 628 III-512 f 〇T义 iVcf b 2.13 508 III-513 't 〇 iya〇 1.99 502 141869.doc -149- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-514 go蛛 2.36 612 ΙΙΙ-515 1.95 488 ΙΙΙ-516 卞。PC人， 2.18 489 ΙΙΙ-517 ^\0 1 2.16 546 ΙΙΙ-518 /〇Λν^ S 2.30 598 ΙΙΙ-519 ζ1ΗΝ^- y 2.42 497 ΙΙΙ-520 彳。^人Η 2.32 495 ΙΙΙ-521 卞。 °'n kA〇Ch 2.36 509 141869.doc -150- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-522 Ο 人 ΝΗ 叭 s〇 2.38 531 III-523 YF ^ντύ O 2.09 623 ΙΙΙ-524 i \ I Nv| 1.99 622 ΙΙΙ-525 Vff {Νγ^ι 〇成以’〇 1.97 595 ΙΙΙ-526 YF fTNT^V ill Ϊ N 1.80 638 ΙΙΙ-527 YF rNr^v 1.86 608 ΙΙΙ-528 ν' (ΓΝγ^ϊ €00^1^ O 2.26 627/629 ΙΙΙ-529 V" (ΓΥ^ϊ ο_/ν^“ο 1.92 639 141869.doc -151 - 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H). III-530 1.86 576 ΙΙΙ-531 Υ ίΓΝΤ^Ϊ ι \ i Ν"τ Τ Η Ν I 1.89 592 ΙΙΙ-532 〇 ¢¢^ ? 1.96 592 ΙΙΙ-533 fYff ίΓΝΤ^ϊ 1 2.11 601/603 ΙΙΙ-534 ύ; m °\ 2.08 652 ΙΙΙ-535 丫F m ^Ν' Τ 2.01 597 ΙΙΙ-536 Yf (Tny^i ιΓΧΝΗ ? 1.99 585 141869.doc 152- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-537 o ^ S 1.89 634 III-538 Ύ ίΓΝΥ^ϊ 〇 ^ S 2.18 633 III-539 丫F m o 〇 2.28 623 III-540 Vff ίΝγ^ϊ H J^S J NY^N^ N^| 2.13 611 III-541 Ύ rNr^v Qf 2.38 625 III-542 fYff ίΗΎ^Ι H fjl ^ nl2> 丫^Saq；nh S 2.21 613 III-543 1 fYff iHY^l 2.11 568 III-544 1 Yf iNTi °VSl 〇 人 NH 1.92 568 141869.doc -153- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (Μ+Η)+ III-545 2.17 568 ΙΙΙ-546 1 Yf ιγντ> 1.91 554 ΙΙΙ-547 2.15 526 ΙΙΙ-548 i VF frNr^v 各 ’i: 2.00 554 ΙΙΙ-549 ι fy; rVi °^\r ^ 1.86 535 ΙΙΙ-550 i fyff ίίΗγ^ι 〇"Τ^Ίΐ 5 Nτ^Ν Η\^Ύ^ ^xxXh y 2.14 568 ΙΙΙ-551 α;〇 2.00 554 ΙΙΙ-552 1 Yf ίΓΝτ^ϊ °*ν1^λΟί η XX 1.84 652 141869.doc -154- 201014860 編號 结構 tRet.(HPLC)[mm] MS (Μ+Η)+ ΙΙΙ-553 ι Υ ίΝγ^ 〇ΐ \ 1 Ν ό 2.24 650 ΙΙΙ-554 1 Yf ίΓΝγ^ϊ °Λ 2.20 650 ΙΙΙ-555 ι fYff rNY^V 〇Τ^Χ 1 Ν"τ ^Μ\χΝΗ υ 2.12 593 ΙΙΙ-556 丨 Yf ^νύ^ϊ °nAs 0 νΥ^ν人 Ν^! cx〇 2.27 621 ΙΙΙ-557 I fYff ίΝΥ^ϊ 1.98 636 ΙΙΙ-558 ι Vf ιΓΝγ^ 0 ΝΥ^Ν人 Ν。 χν^χ α〇 1.93 623 ΙΙΙ-559 I fNd °γ^| 0 Νγ^Ν人1 2.11 651 ΙΙΙ-560 1 Yf ίΝγ^ϊ αΝ〇 2.20 607 141869.doc -155- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-561 2.02 567 ΙΙΙ-562 β。rr 2.22 654 ΙΙΙ-563 ι Υ ίίΝγ^ι 1.98 571 ΙΙΙ-564 α;〇 2.07 571 III- 565* 1.88 447 III- 566* γ ίΝη ? 2.37 473 III- 567* Y〇A^ 1 2.31 581 III- 568* F. ,F ,Η. 丫 f r γ^ν ？ 2.15 455 III- 569* β。ία 2.11 485 141869.doc -156· 201014860 ❹ 編號 结構 tRet. (HPLC)[min】 MS (M+H)+ III- 570* ? 2.25 443 III- 571* ία。 xA\xnh 1 2.19 555 III- 572* Yf i 2.28 538 III- 573* 九 cA#T 2.59 595 III- 574* go抑。 1 2.21 567 III- 575* 1.85 433 III- 576* .xAv/ 1 2.11 553 III- 577* 〇 ¢¢^0 2.07 434 III- 578* F\/F Yf r y^y 〇L X^TN ' 、n^^n H XX 2.08 456 141869.doc • 157- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III- 579* Yf ίΝτι ? 2.24 485 III-580 2.21 503 ΙΙΙ-581 6 2.08 503 ΙΙΙ-582 〇、Ν 人^^0^*、 ? 2.10 560 ΙΙΙ-583 A〇C Q 2.23 505 ΙΙΙ-584 1 V' (ΓΝΥ^ϊ 2.20 554 ΙΙΙ-585 A^OC、ά 2.12 554 ΙΙΙ-586 i V' ίΓΝγ^ °\ ? 2.12 611 141869.doc -158- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-587 ι fYff ίΓΝΥ^ϊ 2.29 556 III- 588** /N、ACC 1.98 516 III- 589** L ¢¢1 〇N' 2.01 530 III- 590** 1.96 518 III- 591** ~tx x/^^O 2.02 503 ΙΙΙ-592 -t 〇 H 1.81 571 ΙΙΙ-593 丨丫F ^NY^V rf^ °Ti I H 1.83 622 ΙΙΙ-594 卞。抑力〜。、 ' H 1.94 560 141869.doc -159- 201014860 編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-595 Η 1.66 526 ΙΙΙ-596 卞。 1 2.01 585 ΙΙΙ-597 2.05 595 ΙΙΙ-598 卞。ία 一 Η 1 1.93 504 ΙΙΙ-599 2.17 595 ΙΙΙ-600 2.18 569 ΙΙΙ-601 2.14 604 141869.doc -160· 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ III-602 t 〇以丄 0」 1.86 571 III-603 卞。私丫/ 2.04 542 III-604 γ ίΤΥ^ϊ 2.10 580 III-605 1.66 483 III-606 γ (ΓΝγ^ϊ °\Ν. 1 2.00 568 III-607 ^οΧΧ,Α^ρ^ΝΗ 〇!' ΐ 2.15 642 III-608 ? 2.23 629 *使用NaOMe來代替胺（E-3) **使用酚來代替苯胺A-l 141869.doc • 161 - 201014860

反應方案D 合成途徑1

合成途徑2 1. 氧化(今Z-23) 2. R1-H (SN) E-3

o2n

1. 氧化(+Z-30) 2. R1-H (SN) E-3 1氧化(·^ 25) 2. R1-H (SN)

Ζ·24 Z-29 iv型實例化合物： 實例化合物IV與彼等III型實例化合物之區別在於中心 (雜_)芳香族六員環與基團R2之間之反轉醯胺鍵（反應方案 D)。該等化合物係以與化合物ΙΠ所用方法類似之方式來 獲得，只是在離析物組份Ε-4及Ε-5(對於Α-3之合成，參照 反應方案Β)或Α-4(與Ε-1及Ε-2或Α-2相比，參照反應方案a 及C)中反應性相應地反轉。 對於IV型化合物可使用（例如）以下兩種合成路徑： 自P-3a開始，較佳在鹼性催化條件及高溫下用苯胺組份 A-3或A-4取代8位。 就A-3之使用而言（合成路徑1)，參照與反應方案c(經由 中間化合物Z-12之合成路徑1)相關之論述（在氧化活化甲基 141869.doc -162- 201014860 硫烧基後最終用Ed取代；關於組份a-3之合成參照反應方 案B中之論述）。 在使用A-4時（合成路徑2及3)，首先僅納入中心苯基或 雜芳基環及後一連接體L2中連接體片段之前體（硝基+胺 基）。對於中間化合物Z_24，有以下備選可能性：氧化/活 化甲基硫烷基，然後用組份E_3將其取代且最終在還原後 引入基團R2(經由組份E_5)(合成路徑2);或者首先實施還 原及與E-5之醯胺偶合，之後在氧化活化後藉由£_3實施親 核取代（合成路徑3)。 可在其他反應步驟（未顯示）中修飾本發明化合物IV之基 團R及基團R2二者，以獲得其他本發明化合物IV。該等反 應步驟可為取代、燒基化、醢化或加成反應。 a)合成Z-24a之方法：

將8-氣-2-甲基硫烷基·嘧啶并[5,4_d]嘧啶p_3a(3 g, ΐ4 ΐι mmol)及硝基苯胺 A_4a(2 21 g，14 53 mm〇i)置於二噁烷 mL)及DIPEA(3.393 mL，18.34 _丨）中並在㈣下回流過 仪在處理時，蒸乾反應混合物，使殘餘物懸浮於Me〇H 中，過濾出所形成沉澱，乾燥後獲得z_24a(HpLC-MS: tRet.=2.〇5 min ; MS(M+H)+=329)。 以類似於合成z-24a之方法之方式藉由使組份冬4與p_3a 141869.doc -163- 201014860 反應來獲得其他中間化合物Z-24。 b)合成Z-26a之方法：

Z-24a Z>25a Z>26a 用 DCM(50 mL)吸收 Z-24a(5 g, 14.47 mmol)，在 RT 下將 其與mCPBA(3.24 g, 14.47 mmol)合併並在RT下攪拌2 h。 過濾反應混合物，用DCM稀釋濾液並用飽和NaHC03溶液 洗滌3 X。經Na2S04乾燥有機相，過濾，蒸乾後獲得Z_ 25a。使Z-25a不經任何進一步純化（亞砜/砜之含量為約 85%)直接進行進一步反應。 將亞石風/硪Z-25a(85 %，1 g, 2.47 mmol)及甲基六氫°比 °秦£-38(4.381 mL，3.95 mmol)置於二嗔炫>(6 mL)中。將 TEA(718 pL，4.94 mmol)逐滴添加至此懸浮液中，然後將 其加熱至60°C並攪拌1 h。在處理時，蒸乾混合物，用 iPrOH/水懸浮殘餘物，過濾並乾燥。藉由層析在NP上以 DCM/MeOH (9:1)純化沉澱，從而獲得Z_26a(HPLC-MS: tRet =1_96 min ; MS(M+H)+=381)。 以類似於合成Z-26a之方法之方式藉由氧化組份Ζ·24及 與胺Ε-3反應來獲得其他中間化合物Ζ-26。藉由與醇 呈其醇 鹽形式）、 例如 與甲醇鈉反應 來獲得 其他中 間化合 物Z-26 。 c)合成實例化合物IV-1之方法： 141869.doc 201014860

用 EtOH (10 mL)吸收硝基化合物 Z-26a(490 mg，1.29 mmol)，將其與存於水（10 mL)中之氣化銨（34 mg, 0.64 mmol)合併並加熱至60°C。在此温度下分批添加鐵粉（719 mg，12.88 mmol)並在60°C下將混合物另外攪拌1.5 h。在冷 卻後經由矽膠過濾，用DCM/MeOH洗滌，使用旋轉蒸發器 乾燥所獲得濾液，從而獲得Z-27a(HPLC-MS:tRet. = 1.64 min ; MS(M+H)+=351)。 用ΝΜΡ(750 μί)吸收4-甲氧基-3-三氟曱基苯甲酸E-5b (62 mg，0_29 mmol)且將其與 DIPEA(166 μί，1.03 mmol)及 HATU(147 mg，0.39 mmol)合併。在1 h後添力口苯胺Z-27a (90 mg, 0.26 mmol)並在在RT下攪拌混合物。藉由製備型 HPIX純化反應混合物，從而獲得實例化合物1¥-1(11卩[(：-MS:tRet.=2.17 min ; MS(M+H)+=553)。 d)合成Z-29a之方法： 141869.doc -165- 201014860

用二噁烷（100 mL)吸收硝基化合物Z-24a(2.96 g，9.02 mmol)，將其與存於水（100 mL)中之氯化敍（241 mg, 4· 5 1 mmol)合併並加熱至70°C。在此溫度下分批添加鐵粉（5.04 g, 90.2 mmol)並在70°C下將混合物另外攪拌5 h。在冷卻後 經由矽膠過濾，用DCM/MeOH洗滌，使用旋轉蒸發器乾燥 所獲得濾液，從而獲得Z-28a(HPLC-MS: tRet=1.70 min; MS (M+H)+=299)。 用NMP(10 mL)吸收苯甲酸E-5c(l g, 5.29 mmol)並將其 與 DIPEA(3.415 mL, 21.14 mmol)及 HATU(3.02 g, 7.93 mmol)合併。在1 h後添加苯胺 Z-28a(1.58 g，5.29 mmol)並 在RT下攪拌混合物。將反應混合物與水混合。過濾出所形 成沉澱，反覆用水洗滌，然後將其乾燥後獲得Z-29a (HPLC-MS: tRet =2.16 min ; MS(M+H)+=470)。 以類似於合成Z-29a之方法之方式藉由還原組份Z-24及 與酸E-5反應來獲得其他中間化合物Z-29。 e)合成實例化合物IV-2之方法··

141869.doc -166- 201014860

使Z-29a(1.91 g，4.07 mmol)懸浮於 DCM(40 mL)中，在 〇°C下將其與wCPBA(950 mg，4·23 mmol)合併並在RT下攪 拌2 h。用DCM稀釋反應混合物並將其用飽和NaHC03溶液 洗滌2 X。經Na2S04乾燥有機相，過濾，蒸乾後獲得Z-30a ° 將亞砜 / 砜 Z-30a(1.39 g，2.86 mmol)置於二噁烷（10 mL) 中並將其與TEA(1.607 mL, 11.45 mmol)混合。將嗎啉E-3b (250 pL, 2.86 mmol)逐滴添加至此懸浮液中，將其加熱至 60°C並攪拌4 h。在處理時，蒸乾混合物，用DMF溶解殘 餘物，藉由製備型HPLC純化從而獲得實例化合物IV-2 (HPLC-MS: tRet =2.09 min ; MS(M+H)+=509)。 以類似於方法a)至c)(合成路徑2)或a)、d)及e)(合成路徑 3)以及所示合成路徑1之方式，除IV-1及IV-2以外亦製得 以下本發明化合物IV-3至IV-68(表4)。 141869.doc -167- 201014860 表4

實例化合物IV-53至IV-66 實例化合物IV-1至IV-52 及 IV-67 與 IV-68 編號 结構 W (HPLC)[min] MS (Μ+Η)+ IV-1 2.17 553 IV-2 γνυ> [\ η "ΊΓ Ν ΝνΧ5^Η ^ 2.09 509 IV-3 vCa 〇 2.17 523 IV-4 ν?ΥΚ'Ί〇^νη 〇、 1.99 501 IV-5 卞Η以人， 〇'ΝΛ^Νχ^0^ΝΗ 一、 2.22 502 IV-6 Υ (ΓΥ^ ΐ \ Η Ν"^| *^Nvs〇kH ^Ν、 2.40 541 141869.doc •168- 201014860 編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ IV-7 2.04 522 IV-8 VFp ίΓΝΥ^ν l \ Η Ny^N^ Ν^ι 2.24 553 IV-9 jTjl Η Ν"^| 2.16 621 IV-10 'Ι Η NpYNv0^NH Ο、 2.13 515 IV-11 Υ ίΝ^Π ΐ \ Η Ny"N^ yvix* 2.58 486 IV-12 (ΓΝΥ> ΐ \ Η Ny"N^ ° KJ^ 2.19 467 IV-13 Ύ [ΓΝγ^ fjl Η NVf ^ χ/ΛΝχχΝΗ 2.30 566 IV-14 ΛντΧ 2.30 460 IV-15 ι Vff rNY^v 〇Yjl H ^ ^γΝ^0^ΝΗ 1 2.31 498 141869.doc -169- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ IV-16 l \ Η Τ^Ν ^ Wnyyh s /0 0 人 2.51 543 IV-17 fTNY^V ^VrTNH S 2.15 524 IV-18 j[jl Η Ν’ 2.24 623 IV-19 >V〇c i 2.23 517 IV-20 1 γΡ 〇Y|l H Nvj ^νγγΝΗ S 0 人 2.25 555 IV-21 Y ιΓΝ"Γι [Jl H N>Y^N ^ rrNxxNH V i 2.54 557 IV-22 rNY^v Λ H 1 2.16 538 IV-23 Y ίΓΝΥ^Ϊ f\ H N H[" x^xr v 1 2.28 637 141869.doc -170- 201014860 參 編號 结構 tRet (HPLC)[min] MS (M+H)+ IV-24 1 2.27 531 IV-25 ^Λνχχνη V I 2.28 569 IV-26 °ν 2.29 548 IV-27 rNr^v οΊ 2.14 536 IV-28 ^ ίΝ^ι l \ h N"i N"* T ^γΝχχΝΗ 6 1 2.05 536 IV-29 iNV^v ^ΪΝΧΧΝΗ ό 1 2.16 550 IV-30 1.98 509 IV-31 ^ rNr> Wxr ό 2.20 537 141869.doc -171 - 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ IV-32 《，你。 1.99 509 IV-33 (iNyy [Jl H ^ΤτχΝΗ 4 2.26 529 IV-34 rNr> l \ H ^VtX 4 2.18 511 IV-35 ι \ h "r n x^y ^Voc 4 2.19 511 IV-36 ^ rNr> or 1.93 550 IV-37 2.13 523 IV-38 【抑P 2.03 523 IV-39 2.40 551 141869.doc -172- 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ IV-40* 1.99 454 IV-41* t肩 :NV〇C 2.08 447 IV-42* 1 Yf ^Ti 2.12 485 IV-43* γ rNY^l 2.11 455 IV-44* t肩 Λνχχνη 1.92 433 IV-45* ^ΤΝΤΧΝΗ 2.18 485 IV-46* xAVxr 2.11 553 IV-47* νΛΝτχΝΗ 2.06 535 IV-48* \肩 、々χχΝΗ 2.17 434 141869.doc •173- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ IY-49* t肩 rVxxNH 2.28 447 IV-50* αχ\ h 2.23 489 IV-51* fyff iTNr^i Γ\ η Nxr N ° π N"]f^NH 2.11 456 IV-52* ^ fTNY> (Λ Η ΝΤ"νΑ? 1.99 454 IV-53** iTNY^V 丫F Η ^N、 ΛΧΧ 0.0 497 IV-54** Λ H ks』Y^NH Ln、 〇A〇uC 1.78 485 IV-55** iuY^i ^<χχΗ Ln、 1.86 497 IV-56** rNY^v r h *人。 人〆 Νγ^ΝΗ k^N、 1.72 471 IV-57** iNY^V η 八。 ^Ν、 1.59 471 141869.doc •174· 201014860

編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ IV-58** iNY^V 1.56 457 IV-59** Λη抑〇 。〜XX 1.43 511 IV-60** ιΓΝγ^ η ΝΆ人ρ ^<χχΝΗ ^ 1.60 469 IV-61** (ΓΝγ^ι ΐ \ Η Ny^N^ Ν^ι 。〜XX 1.49 559 IV-62** ίΝΥ^Ι Η 1Ν、 cr>〇XX 1.39 499 IV-63** (ΓΝγ^ν λ η ν^νΑ〇 ^ς-Ν、^^ΝΗ 〇A〇OC 1.49 455 IV-64** rNY^v ι η νΥ^νΛ〇 〇Α〇 uC 1.44 443 IV-65** (ΓΝγ^ν ' Η Nr^O 、s，^^nh ^ν、 ◦MX 1.58 457 IV-66** rNY^v ΧχχΝΗ 1.29 429 141869.doc -175- 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ IV-67 1.96 621 IV-68 1.87 607 *使用NaOMe來代替胺（£_3)

**藉由使磺酸而非羧酸Ed偶合至中間體Z-27而獲得 反應方案E (R'=常見羧基保護基困，例如 Q.6烷基、苄基） ci

V及VI型實例化合物： V及VI型化合物係在8位經單取代之嘧啶并嘧啶（反應方 141869.doc -176- 201014860 案E)。 自4,8·二氣-喷啶并[5,4_d]嘧啶p_4a開始，藉由苯胺組份 A-1(合成路徑1)、A-2(合成路徑2)或A-3(合成路徑3)親核 取代一個氣原子’同時以還原方式移除其他氣原子。 藉由A-1或A-2取代來獲得中間化合物2_31或2-32係以與 反應方案A或C中所述步驟（反應以獲得中間化合物z_2、z-3、Z-12或Z-14)相當之方式來實施。而實例化合物v可直 接自Z-31(還原）來獲得，自z_32開始合成除還原外亦需要 皂化反應及與胺Ε·2之醯胺偶合。 藉由使用苯胺Α-3 ’在還原中間化合物ζ_36後，獲得具 有反轉醯胺鍵之實例化合物VI(關於Α-1或Α-3之合成參照 對反應方案Α或Β之論述）。 a)合成P-4a之方法：

❿ 採用4,8-二羥基嘧啶并嘧啶（2.〇 g，12 mmol)。添加磷醯 氣（7.0 mL，76 mmol)及氣化鉀（2.6 g, 35 mmol)。最後，分 批添加五氣化鱗（6.2 g, 30 mmol)。在130°C下將反應混合 物攪拌1.5 d並在RT下攪拌1.5 d。蒸餾除去過多p〇ci3，將 殘餘物與水混合並用DCM萃取若干次。將經合併有機相與 MgS〇4混合，經由矽膠過濾並用dcm洗滌。將濾液緩慢蒸 發至約15 mL。抽吸過濾所形成沉澱，從而獲得p_4a 141869.doc -177- 201014860 (HPLC-MS: MS (M+H)+ = 200/202/204)。 b)合成Z-31a之方法：

將 4,8-二氯嘴咬并嘯咬 P-4a(100 mg，0.50 mmol)置於 THF (2 mL)中同時用冰冷卻。添加苯胺A-ld(195 mg, 0.50 mmol)及DIPEA(0.1 mL，0.58 mmol)。使反應混合物解床升 溫至RT並在攪拌下保持過夜。在處理時，將其與少量乙腈 混合。過遽出沉澱，乾燥後獲得Z-31 a。 以類似於合成Z-31a之方法之方式藉由使組份A-1與P-4a 反應來獲得其他中間化合物Z-31。 c)合成Z-32a之方法：

將4,8-二氣嘧啶并嘧啶？-43(1.0§,4.98 111111〇1)置於丁?^ (20 mL)中並在冰浴中冷卻。分批添加苯胺A-2a(840 mg, 4.98 mmol)。將反應混合物與 DIPEA(940 pL, 5.49 mmol)合 併並解凍升溫至RT，並在攪拌下保持過夜。在處理時，將 141869.doc -178- 201014860 混合物蒸發至無水，用乙腈吸收並在超音波浴中處理5 min。過濾出沉澱，用水與乙腈（1:1)之混合物洗滌，乾燥 後獲得 Z-32a(HPLC-MS: tRet_=1.83 min ; MS(M+H)+=330)。 以類似於合成Z-32a之方法之方式藉由使組份Α·2與P-4a 反應來獲得其他中間化合物Z-32。 d)合成Z-33a之方法：

使 Z-32a(1.25 g，3.79 mmol)懸浮於 MeOH(130 mL)中， 將其與拉尼鎳（Raney Nickel)合併並以2巴氫化過夜。過渡 分離反應混合物與觸媒，將其蒸發至無水，從而獲得Z-33a(HPLC-MS: tRet. = l .58 min ; MS(M+H)+=296)，其不經 任何進一步處理即進行進一步反應（純度為約80%)。 φ 以類似於合成Z-33a之方法之方式藉由還原中間化合物 Z-32來獲得中間化合物Z-33。 e)合成實例化合物V-1之方法： 141869.doc -179- 201014860

將酯 Z-33a(80 %，817 mg，2.21 mmol)與甲醇 LiOH 溶液 © (270 mg，11.05 mmol LiOH 存於 35 mL MeOH 中）合併。在 60°C下將反應混合物攪拌過夜。在處理時，用1 5 mL水稀 釋混合物並用DCM萃取1 X。用2N HC1溶液將水相調節至 酸性pH並用EE萃取5 X。用飽和NaCl溶液將經合併有機相 萃取1 X，在MgS04上乾燥，過濾，蒸幹後獲得Z-34a (HPLC-MS: tRet =0.11 min ; MS(M+H)+=282)。 使苯曱酸Z-34a(462 mg，1.64 mmol)懸浮於亞硫醯氯（10 mL, 134 mmol)中。使反應混合物回流1 h並在60°C下授拌 過夜。旋轉去除過多亞硫醯氣並以與曱苯共沸之方式將剩 餘部分乾燥1 X。再次直接使用醯氯Z-35a。 _ 將3-胺基-5-第三丁基異噁唑E-2d(58 mg，0.40 mmol)置 於DCM(4 mL)中，將其與吡啶（200 μί, 2.47 mmol)合併並 在冰浴中冷卻。然後添加酿氯Z-35a( 120 mg, 0.40 mmol)存 於3 mL DCM中之溶液。在RT下將反應混合物攪拌1 h。在 處理時，用水稀釋混合物，旋轉去除DCM，將其置於含有 14I869.doc -180- 201014860 DMF之溶液中並藉由RP-MPLC(7%至90%乙腈）來層析。將 V-1 之含產物流份（HPLC-MS: tRet. = 1.94 min; MS(M+H)+= 404)與2NHC1溶液混合並冷凍乾燥。 以類似於方法a)及c)至e)(合成路徑2)或所示合成路徑1 之方式，除V-1外亦合成以下本發明化合物V-2至V-10(表 5)。 根據所示合成路徑3來合成VI型化合物。 表5

實例化合物V-1至V-10 編號 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ V-1 Ά\χΝΗ 1.94 404 V-2 1.37 433 V-3 2.17 459 V-4 片。¢0 2.04 425 141869.doc -181 - 201014860 編號 结構 tRet. (HPLC)[mm] MS (M+H)+ V-5 YF ίΓΝΎ^ιΝ A 〇 Νγ=ν 2.01 523 V-6 。4人 ^ny^n 1.78 464 V-7 YF rNT^iN 1.96 426 V-8 Y frNr^jN 1.25 508 V-9 f C〇 nMI X X^N 'Nh HUC 1.04 403 V-10 n^I x X^N 'rV^X 1.07 417 141869.doc •182- 201014860

反應方案F

(R'=常用羧基保護基團，例

R3

VII

VII及VIII型實例化合物·· VII及VIII型化合物為在4-及8位上經二取代之嘧啶并嘧 啶（反應方案F)。 自4,8-二氯-嘧啶并[5,4-d]嘧啶P-4a(合成路徑4 + Z-37)或 中間化合物Z-31、Z-32或Z-36(參照反應方案E中其始於P-4a之合成）開始，藉由R3-H(氨、甲基胺或水/氫氧化物）取 代4位中之氯原子。反應方案F之其他反應步驟與已闡述之 141869.doc -183- 201014860 彼等一致。 a)合成VII-1之方法：

將物質 Z-31b(34 %，141.0 mg, 0.109 mmol)與甲基胺（2M in THF, 1 mL)混合。在室溫下將反應混合物攪拌20 min。 在處理時，將其蒸乾，用DMSO溶解殘餘物，藉由製備型 HPLC純化，從而獲得實例化合物VII_l(HPLC-MS:tRet.= 1.85 min ; MS(M+H)+=433)。 b)合成Z-42a之方法：

將4.8-二氯嘴°定并定P-4(2.0 g, 9.95 mmol)置於二°惡烧 (40 mL)中並在冰浴中冷卻。用20 mL二噁烷吸收苯胺A-4a (1.514 g，9.95 mmol)並將其逐滴添加至4,8-二氣嘧啶并嘧 啶溶液中。然後添加三水合磷酸氫二鉀（3 M，6.633 mL, 19.89 mmol)。將反應混合物加熱至RT並在65°C下攪拌過 夜。在處理時，使混合物冷卻並將其蒸乾。使殘餘物溶於 DCM中並用水洗滌3x。經Na2S04乾燥有機相，過濾，蒸乾 141869.doc -184- 201014860 後獲得Z-42a(HPLC-MS:tRet =1.81 min ; MS(M+H)+=317)。 c)合成Z-43a之方法：

將物質Z-42a(100 mg，0.32 mm〇l)與甲基胺（2M in THF， 2 mL)混合。在室溫下將反應混合物擾拌3〇 min。過滤出 所形成沉澱’用少量THF洗滌，在真空中乾燥，從而獲得 Z-43a(HPLC-MS: tRet=1.68 min ; MS(M+H)+=312)。 d)合成VIII-1之方法：

用EtOH (2 mL)吸收硝基化合物z-43a(80 mg, 0.26 mmol)，將其與存於水（2 mL)中之氣化錢（7 mg，0.13 mmol) 混合並加熱至75°C。在此溫度下分批添加鐵粉（72 mg， 1.29 mmol)並在75°C下將混合物另外攪拌一小時。在冷卻 後經由矽膠過濾，用DCM/MeOH(9:l)洗滌，使用旋轉蒸發 器乾燥所獲得濾液，從而獲得Z-44a(HPLC-MS·· tRet=1.25 min ; MS(M+H)+=282) ° 141869.doc -185- 201014860 用DCM(1 mL)吸收苯甲酸E-5c(40 mg，0.21 mmol)並將其 與 DIPEA(109 μί，0.63 mmol)及 HATU(88 mg, 0.23 mmol) 混合。在15 min後添加笨胺Z-44a(60 mg，0.21 mmol)並在 在RT下攪拌混合物。在處理時，蒸乾混合物，用DMSO溶 解殘餘物，藉由製備型HPLC純化’從而獲得實例化合物 VIII-1(HPLC-MS: tRet =1.78 min ; MS(M+H)+=453)。 表6 R3

貧例化合物νπ-1 實例化合物VIII-1至VIII-3 編號 ^ 结構 tRet. (HPLC)[min] MS (M+H)+ VII- 1 VIII- 1 HN〆 卞。0 1.85 433 —-——---- 丨… HN〆 A, 1.78 453 VIII-2 NH, ^ (TnyS 1.74 425 VIII-3 HN^ A N 1.88 439 141869.doc -186 - 201014860 關於反應方案A至F及實例化合物所有類型（I至VIII)之其 他資訊：

具體而言，在合成本發明化合物（1)時需要關鍵離析物 E-1、E-2、E-3、E_4、E-5、A-2 及 A-4。可以多種方式獲 得該等起始化合物。該等合成組份中大多數可自市場購得 或可由熟習此項技術者使用常規方法來製備。此外，該等 組份及其製備可為先前技術已知，或其製備可以類似於先 前技術中已知方法之常規方式來實施或可擴展至該等方法 中。具體而言，該等方法包括以下公開案中公開之方法： WO 2004/050642、WO 2005/056535、WO 2005/090333、 WO 2005/1 15991、US 2006/100204 ' WO 2008/003770、 WO 2005/023761、WO 2008/021388 ' WO 2007/075896、 WO 2007/056016 ' WO 2008/089034、WO 2009/003999及 WO 2009/003998。 對於離析物A-4，也有以下備選可能性：藉由Curtius降 解自芳香族硝基酸A-6獲得該等離析物： 〇

A-6 對於所納入的與-C(0)NH-及-NHC(O)-不同的連接體單 元L2而言，可以常規方式轉化所需合成組份。因此，例 如，可使用磺酸代替羧酸來合成相應磺醯胺。藉由使異氰 酸酯經由羰基雙親電體（例如CDI、三光氣）與胺或兩種胺 141869.doc -187- 201014860 之複合物反應來獲得脲連接體。 以下實例闡述本發明化合物之生物活性而非將本發明限 定於該等實例。 通式（1)化合物之特徵在於其在治療領域具有多種可能 的應用。尤其應提及彼等涉及（例如）抑制特定信號酶之應 用，其具體而言涉及對所培養人類腫瘤細胞增殖之抑制效 應以及對諸如内皮細胞等其他細胞增殖之抑制效應。 激酶測試B-RAF (V600E) 在連續稀釋中將10 gL測試物質溶液置於多孔板中。所 選擇連續稀釋通常應可涵蓋2 μΜ至0.119 nM或0.017 nM之 濃度範圍。若需要可將2 μΜ之初始濃度改變為50 μΜ、10 μΜ或0·4 μΜ或0.285 7 μΜ，且相應地實施進一步稀釋。 DMSO之最終濃度為5%。用移液管加入10 pL B-Raf (V600E)-激酶溶液（於 20 mM Tris-HCl pH 7.5、0.1 mM EDTA、0.1 mM EGTA、0.286 mM原釩酸鈉、10 %甘油、1 mg/mL牛血清白蛋白、1 mM二硫蘇糖醇中含有0.5 ng B-Raf (V600E)-激酶）並在RT下將混合物振盪培育24 h。激酶 反應始於添加20 μί ATP溶液[最終濃度：250 μΜ ATP，30 mM Tris-HCl pH 7.5，0.02% Brij，0.2 mM原釩酸鈉，10 mM乙酸鎮，0.1 mM EGTA與磷·酸酶的混合劑（Sigma，編 號P2850，製造商推薦稀釋液），0.1 mM EGTA]及10 pL MEK1溶液[含有50 ng生物素化MEK1(根據標準程序用（例 如）EZ-Link磺基-NHS-LC-生物素試劑，Pierce，編號21335 製自純化MEK1)且在RT及恆定振盪下進行60 min。藉由添 141869.doc -188· 201014860 加12 pL 100 mM EDTA溶液來終止反應且繼續再培育5 min。將5 5 pL反應溶液轉移至經抗生蛋白鏈菌素塗佈之板 (例如 Streptawell HighBond，Roche，編號 1 1989685001)中 並在RT下缓慢振盪1 h，以使生物素化MEK1與板結合。在 除去液體後用200 pL lx PBS及100 pL—級抗體與經銪標記 之二級抗體[抗磷酸-MEK (Ser217/221)，Cell Signaling， 編號9121及Eu-Nl標記之山羊抗兔抗體，Perkin Elmer，編 號ADO 105]之溶液將板洗滌五次，在DelHa分析緩衝液 (Perkin Elmer，編號1244-1 1 1)中以1:2000稀釋一級抗體並 將二級抗體稀釋至0.4-0.5 pg/mL。在RT下振盪1 h後倒出 溶液並用200 μί Delfia洗務緩衝液（Perkin Elmer，編號 4010-0010/編號1244-114)洗滌五次。添加200 pL增強溶液 (Perkin Elmer，編號 4001-0010/編號 1244-105)，之後在 RT 下將混合物振盪10 min且隨後在Wallac Victor中使用程式 「Delfia Time Resolved Fluorescence (Europium)」進行量 測。使用軟體程式（GraphPadPrizm)自該等劑量-活性曲線 獲得IC5G值。 表7展示使用上述B-RAF-激酶測試確定之本發明化合物 的IC5〇值。 141869.doc 189- 201014860 表7 編號 IC5〇 ίηΜΙ 編號 IC5〇 ίηΜΙ 編號 IC5« ίηΜΙ 1-1 26 1-28 13 1-63 1 1-2 9 1-29 15 1-64 <1 1-3 9 1-30 35 1-65 <1 1-4 7 1-31 58 1-66 <1 1-5 5 1-32 14 1-67 3 1-6 68 1-33 12 1-68 <1 1-7 3 1-34 2 1-69 2 1-8 2 1-35 2 1-70 3 1-9 3 1-36 4 1-71 7 1-10 1 1-37 4 1-72 12 1-11 1 1-38 6 1-73 2 1-12 2 1-39 5 1-74 3 1-13 4 1-40 3 1-75 54 1-14 3 1-41 5 1-76 1 1-15 1 1-42 9 1-77 2 1-16 1 1-43 4 1-78 8 1-17 1 1-52 55 1-79 19 1-18 3 1-53 21 1-80 2 1-19 57 1-54 5 1-81 3 1-20 50 1-55 <1 1-82 676 1-21 22 1-56 <1 1-83 2203 1-22 13 1-57 <1 1-84 11 1-23 14 1-58 1 1-85 7 1-24 9 1-59 1 1-86 4 1-25 3 1-60 <1 1-87 9 1-26 70 1-61 <1 1-88 10 1-27 83 1-62 2 II-1 26 141869.doc -190 201014860

編號 IC50 [ηΜ】 編號 ic50 ίηΜΙ 編號 IC5〇 [ηΜΙ II-2 41 ΙΙΙ-9 7 ΙΙΙ-35 5 ΙΙ-3 50 III-10 6 ΙΙΙ-36 3 ΙΙ-4 81 III-11 4 ΙΙΙ-37 4 ΙΙ-5 50 III-12 2 ΙΙΙ-38 5 ΙΙ-6 96 III-13 9 ΙΙΙ-39 2 ΙΙ-7 15 III-14 3 ΙΙΙ-40 2 ΙΙ-8 2 III-15 5 ΙΙΙ-41 1 ΙΙ-9 24 III-16 2 ΙΙΙ-42 64 II-10 25 III-17 3 ΙΙΙ-43 972 II-11 20 III-18 4 ΙΙΙ-44 >2000 II-12 7 III-19 1 ΙΙΙ-45 283 II-13 7 ΙΙΙ-20 3 ΙΙΙ-46 451 ΙΙ-14 4 ΙΙΙ-21 3 ΙΙΙ-47 95 II-15 40 ΙΙΙ-22 6 ΙΙΙ-48 >1000 II-16 45 ΙΙΙ-23 7 ΙΙΙ-49 587 II-17 13 ΙΙΙ-24 5 ΙΙΙ-50 5 II-18 9 ΙΙΙ-25 2 ΙΙΙ-51 381 II-19 9 ΙΙΙ-26 24 ΙΙΙ-52 2231 III-1 2 ΙΙΙ-27 8 ΙΙΙ-53 318 ΙΙΙ-2 <1 ΙΙΙ-28 3 ΙΙΙ-54 543 ΙΙΙ-3 118 ΙΙΙ-29 2 ΙΙΙ-55 >150 ΙΙΙ-4 2 ΙΙΙ-30 2 ΙΙΙ-56 1989 ΙΙΙ-5 2 ΙΙΙ-31 <1 ΙΙΙ-57 1827 ΙΙΙ-6 7 ΙΙΙ-32 1 ΙΙΙ-58 88 ΙΙΙ-7 1 ΙΙΙ-33 1 ΙΙΙ-59 835 ΙΙΙ-8 3 ΙΙΙ-34 2 ΙΙΙ-60 230 141869.doc -191 - 201014860 編號 IC5〇 [ηΜΙ 編號 ic50 ίηΜΙ 編號 IC5〇 [ηΜΙ III-61 2242 ΙΙΙ-87 3 ΙΙΙ-113 2 ΙΙΙ-62 546 ΙΙΙ-88 5 ΙΙΙ-114 2 ΙΙΙ-63 13 ΙΙΙ-89 4 ΙΙΙ-115 2 ΙΙΙ-64 >1000 ΙΙΙ-90 5 ΙΙΙ-116 <1 ΙΙΙ-65 4171 ΙΙΙ-91 1 III-117 2 ΙΙΙ-66 1139 ΙΙΙ-92 1 ΙΙΙ-118 2 ΙΙΙ-67 5 ΙΙΙ-93 1 III-119 3 ΙΙΙ-68 8 ΙΙΙ-94 6 ΙΙΙ-120 3 ΙΙΙ-69 6 ΙΙΙ-95 2 III-121 2 ΙΙΙ-70 4 ΙΙΙ-96 2 ΙΙΙ-122 2 ΙΙΙ-71 3 ΙΙΙ-97 4 III-123 <1 ΙΙΙ-72 4 ΙΙΙ-98 2 III-124 3 ΙΙΙ-73 4 ΙΙΙ-99 5 III-125 4 ΙΙΙ-74 1 III-100 4 III-126 <1 ΙΙΙ-75 1 III-101 1 III-127 3 ΙΙΙ-76 11 III-102 4 III-128 3 ΙΙΙ-77 2 III-103 2 III-129 2 ΙΙΙ-78 2 III-104 1 III-130 3 ΙΙΙ-79 1 III-105 3 ΙΙΙ-131 2 ΙΙΙ-80 6 ΙΙΙ-106 2 ΙΙΙ-132 <1 ΙΙΙ-81 2 III-107 1 ΙΙΙ-133 <1 ΙΙΙ-82 20 III-108 <1 III-134 2 ΙΙΙ-83 8 111-109 2 ΙΙΙ-135 4 ΙΙΙ-84 2 ΙΙΙ-110 1 III-136 3 ΙΙΙ-85 7 ΙΙΙ-111 <1 III-137 3 ΙΙΙ-86 <1 ΙΙΙ-112 2 ΙΙΙ-138 <1 •192- 141869.doc 201014860 編號 IC5〇 [nMl

ΙΠ-139 3 III-140 5 III-141 2 III-142 3 III-143 2 III-144 <1 III-145 2 III-146 <1 III-147 1 III-148 1 III-149 <1 III-150 2 III-151 1 III-152 <1 III-153 <1 III-154 4 III-155 2 III-156 <1 III-157 3 III-158 7 III-159 5 III-160 3 III-161 6 III-162 <1 III-163 9 III-164 2 141869.doc 編號 IC5〇 [nMl III-165 <1 III-166 4 III-167 5 III-168 <1 III-169 1 III-170 <1 III-171 3 III-172 2 III-173 1 III-174 2 III-175 <1 III-176 4 III-177 4 III-178 2 III-179 >7000 III-180 3 III-181 17 III-182 245 III-183 >15000 III-184 2880 III-185 >15000 III-186 26 III-187 >2000 III-188 104 III-189 >15000 III-190 1535 •193- 編號 IC5〇 [nMl III-191 >15000 III-192 2 III-193 >15000 III-194 >2000 III-195 59 III-196 16 III-197 >15000 III-198 11 III-199 23 III-200 971 III-201 >10000 III-202 >2000 III-203 >10000 III-204 4 III-205 >2000 III-206 2 III-207 11 III-208 >2000 III-209 162 III-210 >2000 III-211 4 III-212 >15000 III-213 3 III-214 56 III-215 >10000 III-216 3 201014860 編號 IC5〇 [ηΜΙ 編號 IC5〇 [ηΜΙ 編號 IC5〇 [ηΜΙ III-217 2 ΙΙΙ-243 <1 ΙΙΙ-269 33 ΙΙΙ-218 293 ΙΙΙ-244 <1 ΙΙΙ-270 20 ΙΙΙ-219 8 ΙΙΙ-245 460 ΙΙΙ-271 10 ΙΙΙ-220 5 ΙΙΙ-246 29 ΙΙΙ-272 2 ΙΙΙ-221 171 ΙΙΙ-247 1 ΙΙΙ-273 31 ΙΙΙ-222 <1 ΙΙΙ-248 2 ΙΙΙ-274 3 ΙΙΙ-223 15 ΙΙΙ-249 10 ΙΙΙ-275 2 ΙΙΙ-224 <1 ΙΙΙ-250 40 ΙΙΙ-276 6 ΙΙΙ-225 2 ΙΙΙ-251 19 ΙΙΙ-277 23 ΙΙΙ-226 101 ΙΙΙ-252 8 ΙΙΙ-278 88 ΙΙΙ-227 41 ΙΙΙ-253 269 ΙΙΙ-279 6 ΙΙΙ-228 5 ΙΙΙ-254 2000 ΙΙΙ-280 10000 ΙΙΙ-229 1 ΙΙΙ-255 23 ΙΙΙ-281 5 ΙΙΙ-230 6 ΙΙΙ-256 15000 ΙΙΙ-282 1400 ΙΙΙ-231 29 ΙΙΙ-257 61 ΙΙΙ-283 3 ΙΙΙ-232 4 ΙΙΙ-258 15000 ΙΙΙ-284 3 ΙΙΙ-233 571 ΙΙΙ-259 505 ΙΙΙ-285 274 ΙΙΙ-234 15 ΙΙΙ-260 2000 ΙΙΙ-286 3 ΙΙΙ-235 2 ΙΙΙ-261 <1 ΙΙΙ-287 1 ΙΙΙ-236 1124 ΙΙΙ-262 9 ΙΙΙ-288 2 ΙΙΙ-237 2 ΙΙΙ-263 15 ΙΙΙ-289 13 ΙΙΙ-238 87 ΙΙΙ-264 2600 ΙΙΙ-290 1 ΙΙΙ-239 6 ΙΙΙ-265 4 ΙΙΙ-291 21 ΙΙΙ-240 4 ΙΙΙ-266 1 ΙΙΙ-292 36 ΙΙΙ-241 48 ΙΙΙ-267 836 ΙΙΙ-293 7 ΙΙΙ-242 19 ΙΙΙ-268 120 ΙΙΙ-294 1 -194- 141869.doc 201014860

編號 IC5〇 [ηΜΙ 編號 ic50 ίηΜΙ 編號 IC5〇 [ηΜΙ III-295 17 ΙΙΙ-321 <1 ΙΙΙ-347 1 ΙΙΙ-296 198 ΙΙΙ-322 1 ΙΙΙ-348 <1 ΙΙΙ-297 1 ΙΙΙ-323 11 ΙΙΙ-349 <1 ΙΙΙ-298 1 ΙΙΙ-324 55 ΙΙΙ-350 <1 ΙΙΙ-299 5 ΙΙΙ-325 1400 ΙΙΙ-351 <1 ΙΙΙ-300 4 ΙΙΙ-326 292 ΙΙΙ-353 <1 ΙΙΙ-301 <1 ΙΙΙ-327 56 ΙΙΙ-354 20 ΙΙΙ-302 115 ΙΙΙ-328 442 ΙΙΙ-355 <1 ΙΙΙ-303 7 ΙΙΙ-329 17 ΙΙΙ-356 <1 ΙΙΙ-304 <1 ΙΙΙ-330 6 ΙΙΙ-357 <1 ΙΙΙ-305 2 ΙΙΙ-331 10 ΙΙΙ-358 1 ΙΙΙ-306 4 ΙΙΙ-332 4 ΙΙΙ-359 2 ΙΙΙ-307 114 ΙΙΙ-333 56 ΙΙΙ-360 3 ΙΙΙ-308 47 ΙΙΙ-334 10 ΙΙΙ-361 2 ΙΙΙ-309 4 ΙΙΙ-335 8 ΙΙΙ-362 3 ΙΙΙ-310 50 ΙΙΙ-336 140 ΙΙΙ-363 <1 ΙΙΙ-311 2 ΙΙΙ-337 2 ΙΙΙ-364 <1 ΙΙΙ-312 27 ΙΙΙ-338 41 ΙΙΙ-365 1 ΙΙΙ-313 200 ΙΙΙ-339 1 ΙΙΙ-366 6 ΙΙΙ-314 9 ΙΙΙ-340 4 ΙΙΙ-367 2 ΙΙΙ-315 <1 ΙΙΙ-341 <1 ΙΙΙ-368 14 ΙΙΙ-316 3 ΙΙΙ-342 2121 ΙΙΙ-369 2 ΙΙΙ-317 14 ΙΙΙ-343 2 ΙΙΙ-370 1 ΙΙΙ-318 2 ΙΙΙ-344 7 ΙΙΙ-372 5 ΙΙΙ-319 1 ΙΙΙ-345 1 ΙΙΙ-373 8 ΙΙΙ-320 2 ΙΙΙ-346 7000 ΙΙΙ-374 2000 141869.doc •195- 201014860 編號 ICs〇 ίηΜΙ 編號 IC5〇 ίηΜΙ 編號 IC5〇 ίηΜ] III-375 2000 ΙΙΙ-401 3 Ill-All 2 III-376 7 ΙΙΙ-402 2 III-428 <1 ΙΙΙ-377 4 ΙΙΙ-403 3 III-429 2 ΙΙΙ-378 8 ΙΙΙ-404 6 ΙΙΙ-430 7 ΙΙΙ-379 6 ΙΙΙ-405 5 ΙΙΙ-431 3 ΙΙΙ-380 1400 ΙΙΙ-406 3 ΙΙΙ-432 6 ΙΙΙ-381 3 ΙΙΙ-407 10 ΙΙΙ-433 7 ΙΙΙ-382 <1 ΙΙΙ-408 25 ΙΙΙ-435 1 ΙΙΙ-383 4 ΙΙΙ-409 9 ΙΙΙ-436 2 ΙΙΙ-384 2 ΙΙΙ-410 1 ΙΙΙ-437 2 ΙΙΙ-385 2 ΙΙΙ-411 3 ΙΙΙ-438 6 ΙΙΙ-386 1 ΙΙΙ-412 5 ΙΙΙ-439 4 ΙΙΙ-387 2 ΙΙΙ-413 <1 ΙΙΙ-440 272 ΙΙΙ-388 <1 ΙΙΙ-414 7 ΙΙΙ-441 2 ΙΙΙ-389 <1 ΙΙΙ-415 3 ΙΙΙ-442 1 ΙΙΙ-390 <1 ΙΙΙ-416 1 ΙΙΙ-443 1 ΙΙΙ-391 1 ΙΙΙ-417 <1 ΙΙΙ-444 4 ΙΙΙ-392 3 ΙΙΙ-418 2 ΙΙΙ-445 2 ΙΙΙ-393 1 ΙΙΙ-419 1 ΙΙΙ-446 6 ΙΙΙ-394 1 ΙΙΙ-420 1 ΙΙΙ-447 13 ΙΙΙ-395 4 ΙΙΙ-421 12 ΙΙΙ-448 8 ΙΙΙ-396 3 ΙΙΙ-422 5 ΙΙΙ-449 3 ΙΙΙ-397 4 ΙΙΙ-423 <1 ΙΙΙ-450 3 ΙΙΙ-398 1 ΙΙΙ-424 6 ΙΙΙ-454 4 ΙΙΙ-399 2 ΙΙΙ-425 7 ΙΙΙ-455 8 ΙΙΙ-400 4 ΙΙΙ-426 <1 ΙΙΙ-456 3 -196- 141869.doc 201014860

編號 ic50 ίηΜ] 編號 IQ«【福1 編號 IC5〇 fnMl III-457 4 ΙΙΙ-489 1 ΙΙΙ-516 <1 ΙΙΙ-458 1 ΙΙΙ-490 2 ΙΙΙ-517 3 ΙΙΙ-459 2 ΙΙΙ-491 2 ΙΙΙ-518 2 ΙΙΙ-460 4 ΙΙΙ-492 2 ΙΙΙ-519 <1 ΙΙΙ-461 2 ΙΙΙ-493 5 ΙΙΙ-520 2 ΙΙΙ-462 1 ΙΙΙ-494 4 ΙΙΙ-521 2 ΙΙΙ-463 2 ΙΙΙ-495 2 ΙΙΙ-522 3 ΙΙΙ-465 2 ΙΙΙ-496 2 ΙΙΙ-523 1 ΙΙΙ-467 2 ΙΙΙ-497 2 ΙΙΙ-524 3 ΙΙΙ-468 <1 ΙΙΙ-499 3 ΙΙΙ-525 3 ΙΙΙ-469 <1 ΙΙΙ-500 <1 ΙΙΙ-526 4 ΙΙΙ-470 2 ΙΙΙ-501 25 ΙΙΙ-527 <1 ΙΙΙ-471 4 ΙΙΙ-502 8 ΙΙΙ-528 2 ΙΙΙ-472 2 ΙΙΙ-503 1 ΙΙΙ-529 3 ΙΙΙ-473 1 ΙΙΙ-504 2 ΙΙΙ-530 582 ΙΙΙ-474 1 ΙΙΙ-505 49 ΙΙΙ-531 13 ΙΙΙ-476 17 ΙΙΙ-506 4 ΙΙΙ-532 2 ΙΙΙ-480 4 ΙΙΙ-507 1 ΙΙΙ-533 6 ΙΙΙ-481 1 ΙΙΙ-508 3 ΙΠ-534 106 ΙΙΙ-482 4 ΙΙΙ-509 5 ΙΙΙ-535 4 ΙΙΙ-483 1 ΙΙΙ-510 <1 ΙΙΙ-536 1 ΙΙΙ-484 3 ΙΙΙ-511 4 ΙΙΙ-537 12 ΙΙΙ-485 3 ΙΙΙ-512 2 ΙΙΙ-538 10 ΙΙΙ-486 4 ΙΙΙ-513 1 ΙΙΙ-539 2 ΙΙΙ-487 13 ΙΙΙ-514 1 ΙΙΙ-540 5 ΙΙΙ-488 6 ΙΙΙ-515 <1 ΙΙΙ-541 15 141869.doc -197- 201014860 編號 IC50『ηΜΙ 編號 IC5〇 fnMl 編號 ic50 [η] III-542 12 ΙΙΙ-569 2 ΙΙΙ-603 1 ΙΙΙ-543 3 ΙΙΙ-570 <1 ΙΙΙ-604 3 ΙΙΙ-544 1 ΙΙΙ-571 2 ΙΙΙ-605 6 ΙΙΙ-545 2 ΙΙΙ-572 1 ΙΙΙ-606 3 ΙΙΙ-546 4 ΙΙΙ-575 3 ΙΙΙ-607 1 ΙΙΙ-547 <1 ΙΙΙ-577 2 ΙΙΙ-608 7 ΙΙΙ-548 3 ΙΙΙ-580 28 IV-1 13 ΙΙΙ-549 8 ΙΙΙ-581 33 IV-2 <1 ΙΙΙ-550 4 ΙΙΙ-582 74 IV-3 12 ΙΙΙ-551 1 ΙΙΙ-583 32 IV-4 44 ΙΙΙ-552 17 ΙΙΙ-584 18 IV-5 129 ΙΙΙ-553 2 ΙΙΙ-585 27 IV-7 1 ΙΙΙ-554 3 ΙΙΙ-586 193 IV-10 221 ΙΙΙ-555 18 ΙΙΙ-587 65 IV-12 1 ΙΙΙ-556 7 ΙΙΙ-591 1 IV-13 3 ΙΙΙ-557 4 ΙΙΙ-592 <1 IV-15 3 ΙΙΙ-558 23 ΙΙΙ-593 1 IV-18 9 ΙΙΙ-559 14 ΙΙΙ-594 1 IV-22 2 ΙΙΙ-560 7 ΙΙΙ-595 1 IV-23 4 ΙΙΙ-561 9 ΙΙΙ-596 2 IV-24 72 ΙΙΙ-562 1 ΙΙΙ-597 5 IV-26 2 ΙΙΙ-563 2 ΙΙΙ-598 <1 IV-27 1 ΙΙΙ-564 1 ΙΙΙ-599 1 IV-28 1 ΙΙΙ-565 11 ΙΙΙ-600 3 IV-29 1 ΙΙΙ-567 2 ΙΙΙ-601 6 IV-30 <1 ΙΙΙ-568 1 ΙΙΙ-602 9 IV-31 5 •198- 141869.doc 201014860

編號 IC5〇 [nMl 編號 IC5〇 [nMl 編號 IC5〇 [nMl IV-32 1 IV-53 10000 IV-65 2000 IV-33 2 IV-54 10000 IV-66 10000 IV-34 2 IV-55 10000 IV-67 2 IV-35 2 IY-56 10000 IV-68 3 IV-36 4 IV-57 10000 V-l 2 IV-37 1 IV-58 49 V-8 4 IV-38 2 IV-59 2000 V-9 5 IV-39 4 IV-60 2000 V-10 14 IV-40 2 IV-61 10000 VII-1 1 IV-42 13 IY-62 2000 VIII-1 <1 IV-46 3 IV-63 595 VIII-2 30 IV-50 59 IV-64 521 VIII-3 13 141869.doc -199- 201014860 量測對所培養人類黑色素瘤細胞（SK-MEL-28，B-RAFv6°°e 突變）增殖之抑制 對於所培養人類腫瘤細胞增殖之量測，在MEM培養基中 培養黑色素瘤細胞系SK-MEL-28 [美國模式培養物集存庫 (American Type Culture Collection) (ATCC)]之細胞，該培 養基中補加有10%胎牛血清、2°/。碳酸氫鈉、1 mM丙酮酸 納、1%非必需胺基酸（例如，來自Cambrex，編號BE13-114E)及2 mM麩胺醯胺。以2500個細胞/孔之密度將SK-MEL28細胞置於96孔平底孤中之補加MEM培養基（見上文） 中並在培育器中培育過夜（在37°C及5% C02下）。以不同濃 度向細胞中添加活性物質，濃度範圍涵蓋50 μΜ至3.2 ηΜ。若需要可將50 μΜ之初始濃度改變為10 μΜ或2 μΜ且 相應地實施進一步稀釋（至0.6 ηΜ或0.12 ηΜ)。在另外培育 72 h之時間後，將20 pL AlamarBlue試劑（Serotec公司，編 號BUF012B)添加至各孔中且將細胞再培育3-6 h。在螢光 光譜儀（例如 Gemini ，Molecular Devices)中測定 AlamarBlue試劑之顏色變化。使用軟體程式來計算EC50值 (GraphPadPrizm)。 量測對所培養人類黑色素瘤細胞（A375，B-RAFV6a(>E突變) 增殖之抑制 對於所培養人類腫瘤細胞增殖之量測，在DMEM培養基 中培養黑色素瘤細胞系A3 75 [美國模式培養物集存庫 (ATCC)]之細胞，該培養基補加有10°/。胎牛血清及2%碳酸 氫鈉。根據針對SK-MEL28細胞所述之程序（見上文）用 141869.doc •200· 201014860 A375細胞來測試測試物質，但以5〇〇〇個細胞/孔對其進行 接種。 大多數I至VIII型實例化合物（表^6)在A375及SK-MEL-2 8增殖測s式中顯不良好至極佳的活性，及e C 5 〇值小於5 μΜ，一般小於1 μΜ。 該等活性物質之特徵在於其對不具有B-RAF突變之細胞 系的抗增殖效應顯著降低，即EC5〇值一般比B-RAF突變細 胞系之EC50值南十倍。 該等活性物質之細胞選擇性表現為以下事實：磷酸_ ERK減少之ECso值與B-RAF突變細胞系中抗增殖活性之 EC5〇值相關。 量測所培養人類黑色素瘤細胞（SK-MEL-28，B-RAFV6<>IIE突 變）中磷酸-ERK信號之減少 為量測所培養人類腫瘤細胞中磷酸-ERK信號之減少， 在MEM培養基中培養黑色素瘤細胞系SK-MEL-28[美國模 式培養物集存庫（ATCC)]之細胞，該培養基補加有1〇%胎 牛血清、2%碳酸氫鈉、1 mM丙酮酸鈉、1 %非必需胺基酸 (例如來自Cambrex ’編號BE13-114E)及2 mM麵胺醯胺。 以7500個細胞/孔之密度將SK-MEL28細胞置於96孔平底皿 中之補加MEM培養基（見上文）中並在培育器中培育過夜 (在37°C及5¼ C〇2下）。以不同濃度向細胞中添加活性物 質，濃度範圍涵蓋10 μΜ至2.4 nM。若需要可將10 μΜ之 初始濃度改變為50 μΜ或2.5 μΜ且相應地實施進一步稀釋 (至12.2 ηΜ或0.6 ηΜ)。再培養2 h時間後用4%甲醛固定細 141869.doc •201 · 201014860 胞，並用存於PBS中之0.1% Triton X-100賦予細胞以可滲 透性。藉由與溶於TBS-T中之5%脫脂奶粉一起培育來減少 非特異性抗體結合。 用小鼠單選殖抗二磷酸化ERK1/2抗體（來自Sigma，編號 M815 9)來檢測磷酸化ERK。在用存於PBS中之0·l°/oTween 20實施洗滌步驟後，藉由第二抗體（與過氧化物酶偶合之 多選殖兔抗小鼠IgG，來自DAKO，編號P0161)來檢測已結 合第一抗體。在實施進一步洗滌步驟後，添加底物（TMB 過氧化物酶底物溶液，來自Bender MedSystems，編號 BMS406)。在數分鐘後用1 Μ磷酸來終止顏色反應。用來 自 Molecular Devices之 Spectra max Plus讀數器在 450 nm下 量測顏色。使用軟體程式來計算EC5〇值（GraphPadPrizm)。 本發明物質係B-RAF-激酶抑制劑。如藉由在DNA染色 後實施FACS或Cellomics Array Scan分析所表現，藉助本 發明化合物達成之增殖抑制尤其係藉由阻止進入DNA合成 期來達成。經處理細胞停滯在細胞週期之G1期。 因此，亦用其他腫瘤細胞來測試本發明化合物。舉例而 言，該等化合物對結腸癌細胞系（例如C〇1〇205)有效且可用 於此適應症及其他適應症中。此表明本發明化合物可用於 治療不同類型之腫瘤。 根據其生物學特性，本發明通式（1)化合物、其互變異 構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體、其混合物 及所有上述形式之鹽皆適用於治療特徵為細胞過度或異常 增殖之疾病。 141869.doc -202· 201014860 該等疾病包括（例如）：病毒感染（例如，HIV及卡波西内 瘤（Kaposi’s sarcoma));炎症及自身免疫疾病（例如，社 、、.〇 腸 炎、關節炎、阿茲海默氏病（Alzheimer，s disease)、腎小球 腎炎及傷口癒合）；細菌、真菌及/或寄生感染；白灰病 淋巴瘤及實體踵瘤（例如，癌及肉瘤）、皮膚疾病（例如乾 癖）；特徵為細胞（例如成纖維細胞、肝細胞、骨及骨髓細 胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞（例如子宮内膜增生））數 量增加之基於增生之疾病；骨病及心血管疾病（例如再狹 窄症及肥大）。其亦適用於保護增殖細胞（例如毛細胞、腸 細胞、血細胞及祖細胞）免受由輻射、uv處理及/或細胞增 殖抑制處理引起的DNA損傷。 舉例而言’可用本發明化合物治療以下（但不限於）癌 症：腦腫瘤’例如聽神經瘤、星形細胞瘤（例如纖維狀細 胞性星形細胞瘤、原纖維性星形細胞瘤、原漿性星形細胞 瘤、飼肥星形細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤及膠質母細胞 瘤）、腦淋巴瘤、腦轉移、垂體腫瘤（例如催乳素瘤、產生 HGH(人類生長激素）之腫瘤及產生ACTH之腫瘤（促腎上腺 皮質激素））、顱咽管瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤及少突神經 膠質瘤；神經腫瘤（贅瘤）’例如植物神經系統腫瘤（例如成 交感神經細胞瘤、神經節瘤、神經節細胞瘤（嗜鉻細胞 瘤，副神經節瘤）及頸動脈球腫瘤）、外周神經系統之腫瘤 (例如截斷神纟瘤、神經_纖維瘤、神經賴瘤（neurin〇ina)(神 經鞘瘤（neurilemmoma) ’許旺氏細胞瘤（Schwann〇ma))及惡 性許旺氏細胞瘤）、以及中樞神經系統腔瘤（例如腦瘤及骨 141869.doc -203 - 201014860 髓腫瘤）；腸癌，例如直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸癌 及十二指腸癌；眼驗腫瘤，例如基底細胞癌（basalioma)或 基底細胞癌（basal cell carcinoma);胰腺癌或胰腺癌症； 膀胱癌或膀胱癌症；肺癌（支氣管癌），例如小細胞支氣管 癌（燕麥細胞癌）及非小細胞支氣管癌’例如扁平上皮癌、 腺癌及大細胞支氣管癌；乳癌，例如乳房癌（例如浸丨閏性 腺管癌）、膠禮癌、小葉浸潤性癌、小管癌、囊性腺樣癌 及乳頭狀癌；非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)，例如伯基特氏（Burkitt's)淋巴瘤、低度 惡性非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)及蕈樣肉芽腫病；子宮癌或 子宮内膜癌或子宮體癌；CUP症候群（原發部位不明癌）； 卵巢癌或卵巢癌症，例如黏液樣癌、子宮内膜癌或漿液性 癌；膽囊癌；膽管癌，例如克拉特斯金（Klatskin)腫瘤；睾 丸癌，例如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤（淋巴肉 瘤）’例如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病（Hodgkin's disease)、 非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)(例如.慢性淋巴管白血病）、白血 性網狀内皮組織增殖、免疫細胞瘤、漿細胞瘤（多發性骨 髓瘤）、免疫母細胞瘤’伯基特氏淋巴瘤、T-區蕈樣真菌 病、大細胞間變性成淋巴細胞瘤及成淋巴細胞瘤；喉癌， 例如聲帶腫瘤、聲門上腫瘤、聲門腫瘤及聲門下喉部腫 瘤；骨癌，例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨 黏液樣纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜酸細胞 肉芽腫、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤 (Ewing’s sarcoma)、網狀細胞肉瘤、漿細胞瘤、骨纖維異 141869.doc -204- 201014860 樣增生症、青少年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭頸腫瘤，例 如位於唇、舌、口底、口腔、齒齦、顎、唾液腺、咽、鼻 腔、鼻旁寶、喉及中耳之腫瘤；肝癌，例如肝細胞癌 (liver cell carcin〇ma4hepat〇ceUular carcin〇ma，HCC); : 白血病，例如急性白▲•病（例如急性淋巴管/成淋巴細胞白 ； 血病（ALL)、急性骨髓白血病（AML));慢性白血病，例如 陵性淋巴管白血病（CLL)、慢性骨髓白血病（Cml);胃癌 φ 或胃癌症，例如乳頭狀腺癌、小管腺癌及黏液腺癌、印戒 細胞癌、腺鱗狀癌、小細胞癌及未分化癌；黑素瘤，例如 淺表擴散性黑素瘤、結節性黑素瘤、黑痣黑素瘤及肢端著 色斑性黑素瘤；腎癌，例如腎細胞癌或腎上腺樣瘤或格拉 維茨氏（Grawitz，s)腫瘤；食管癌或食管癌；陰莖癌；前列 腺癌；喉癌或咽癌，例如鼻咽癌、口咽癌及下傷癌；視網 膜母細胞瘤，例如陰道癌或陰道癌症；扁平上皮癌、腺 癌、原位性冑、惡性黑素瘤及甲狀腺癌，例如乳頭 • 狀癌、渡胞癌及曱狀腺趙樣癌，以及退形性癌；脊越瘤、 皮膚之表皮樣癌及扁平上皮癌；胸腺瘤，尿道癌及外陰 癌。 新化合物可用於預防、短期或長期治療上述疾病，且視 ’ S要亦可與放射療法或其他「現有」化合物組合使用，例 如細胞生長抑制物質或細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、 抗血管生成物質、類固醇或抗體。 通式⑴化。物可單獨使用或與本發明其他活性物質組 合使用，視需要亦可與其他藥理活性物質組合使用。 141869.doc -205- 201014860 可與本發明化合物組合投與之化學治療藥劑包括（但不 限於）激素、激素類似物及抗激素藥（例如他莫西芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬 (raloxifene)、氟維司群（fulvestrant)、乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate)、氧利坦（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、氨魯米特 (amino glutethimide)、乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate)、非那雄胺（finasteride)、乙酸布舍瑞林（buserelin acetate)、氟氫可的松（fludrocortisone)、氟甲睾酮 (fluoxymesterone)、甲經孕酮（medroxyprogesterone)、奥曲 肽（octreotide))、芳香酶抑制劑（例如阿納曲嗤 (anastrozole)、來曲0坐（letrozole)、利阿0坐（liarozole)、伏 氣嗤（vorozole)、依西美坦（exemestane)、阿他美坦 (atamestane))、LHRH激動劑及拮抗劑（例如乙酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、亮丙瑞林（luprolide))、生長因子抑制 劑（生長因子為例如「血小板衍生生長因子」及「肝細胞 生長因子」，抑制劑為例如「生長因子」抗體、「生長因 子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑’例如西妥昔單抗 (cetuximab)、吉非替尼（gefitinib)、伊馬替尼（imatinib)、 拉帕替尼（lapatinib)及曲司佐單抗（trastuzumab));抗代謝 藥（例如抗葉酸劑’例如胺甲喋呤、雷替曲塞 (raltitrexed);嘧啶類似物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱 (capecitabin)及吉西他濱（gemcitabin);嘌呤及腺苷類似 物，例如酼基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱（cladribine)及噴 •206- 141869.doc 201014860 司他丁（pentostatin)、阿糖胞普（cytarabine)、氟達拉濱 (fludarabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環抗生素，例如多柔 比星（doxorubicin)、柔紅黴素（daunorubicin)、表柔比星 (epirubicin)及伊達比星（idarubicin)、絲裂黴素（mitomycin-• C)、博萊黴素（bleomycin)、放線菌素（dactinomycin)、普 . 卡黴素（plicamycin)、鍵腺黴素（streptozocin));鉑衍生物 (例如順銘、奥沙利始（oxaliplatin)、卡始（carboplatin)); 烧基化試劑（例如福莫司汀（Estramustin)、雙氯乙基甲胺 (meclorethamine)、美法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、白消安（busulphan)、達卡巴0秦 (dacarbazin)、環填醯胺、異環填醯胺（ifosfamide)、替莫 0坐胺（temozolomide)、亞确基腺（例如卡莫司ί丁（carmustin) 及洛莫司、汀（lomustin)、嗟替派（thiotepa)));抗有絲分裂試 劑（例如長春花生物驗（Vinca alkaloid)例如（vinblastine)、 長春地辛（vindesin)、長春瑞濱（vinorelbin)及長春新驗 (vincristine); 及紫杉院（taxane)，例如紫杉醇 (paclitaxel)、多西他賽（docetaxel));拓撲異構酶抑制劑 (例如差向鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)，例如表鬼抬毒素 (etoposide)及凡畢複（etopophos)、鬼臼嘆吩芽 ’ （teniposide)、安 σ丫咬（amsacrin)、托泊替康（topotecan)、伊 立替康（irinotecan)、米托蒽酿（mitoxantron))及各種化學治 療藥劑，例如氨填汀（amifostin)、阿那格雷（anagrelid)、 氣膦酸鹽（clodronat)、非爾司亭（filgrastin)、干擾素α、亞 葉酸飼（leucovorin)、利妥·昔單抗（rituximab)、丙卡巴肼 141869.doc -207- 201014860 (procarbazine)、左旋咪》坐（levamisole)、美司鈉（mesna)、 米托坦（mitotane)、帕米膦酸鹽（pamidronate)及卟吩姆納 (porfimer) 〇 適宜製劑包括（例如）鍵:劑、膠囊、栓劑、溶液_尤其注射 (皮下注射、靜脈注射、肌内注射）及輸注用溶液_酏劑、乳 液或可分散粉劑。醫藥活性化合物之含量應佔作為整體之 組合物之0.1-90重量％、較佳〇_5-50重量％，即足以達成下 述劑量範圍之量。若需要，每天可分若干次給予指定劑 量。 可藉由將有效物質與已知賦形劑混合來獲得適宜錠劑， 該等賦形劑係（例如）惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或 乳糖；崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱 粉或明膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石粉，及/或延遲 釋放試劑，例如羧曱基纖維素、鄰苯二曱酸乙酸纖維素或 聚乙酸乙稀酯。錠劑亦可包含若干層。 因此，可藉由用通常用於錠劑塗佈之物質（例如可力綢 (colhdcme)或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石粉、二氧化鈦或糖） 塗佈以類似於錠劑之方式產生之核來製備包衣錠劑。為達 成延時釋放或防止出現不相容性，核亦可由多層組成。同 樣，錠劑塗層可由多層組成以達成延遲釋放，其中可使用 上述用於錠劑之賦形劑。 含有本發明活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含有 甜味劑（例如糖精、環胺酸鹽、甘油或糖）及增味劑，例如 調味劑’例如香㈣或掛橘提取物。纟亦可含有懸浮液佐 I41869.doc 201014860 =增稠軸如緩甲基纖維錢），潤濕細如脂肪醇與 衣乙烷之縮合產物）或防腐劑（例如對羥基笨甲酸酯）。 注射及輸注用溶液係按常規方式藉由（例如）添^等渗 乙 1酿防腐劑（例如對經基苯曱酸醋）或穩定劑（例如乙二胺四 :之驗金屬鹽)來製備，其中視需要使用乳化劑及/或分 ，同時（例如）若使用水作為稀釋齊卜則可 使 =機溶劑作為溶合劑或溶解助劑，並將該等 = ❹ ❿ 射瓶或安瓿或輸注瓶中。 移/ 主 含有-或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可藉由 (列如）將活性物質與惰性載劑（例如乳糖或山梨 將其裝入明膠膠囊中來製備。 /、- U Π並 適宜栓劑可藉由（例如）將其與出於此目的提 如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物）混合來製備、。载劑（例 可用賦形劑包括（例如）水；醫藥上 例如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如又機溶劑’ 油）、單官能或多官能醇（例如乙醇咬化油或芝麻 然確物粉末(例如高嶺土、黏土、二甘載劑，例如天 巧>ti粉、白垂、、.

物粉末（例如高分散矽酸及矽酸鹽）、糖（例如 、I 葡萄糖）、乳化劑（例如木素、亞硫 礼糖及 * 酸麼液、甲其输維 素、澱粉及聚乙烯基吡咯啶酮)及 甲基纖維 滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。” 1硬脂酸鎂、 該等製劑係藉由常規方法投與，較佳 徑投與，更佳藉由經口途徑投與。對於妒,J<或經皮途 劑除上述載劑外當然亦可含有添加二口投與而言，旋 J例如檸檬酸鈉、碳 141869.doc -209· 201014860 酸鈣及磷酸二鈣，以及各種添加劑，例如澱粉（較佳馬鈐 薯澱粉）、明膠及諸如此類。此外，製錠製程中可同時^ 用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉。在水 性懸浮液之情形下，除上述賦形劑外活性物質可與各種增 味劑或著色劑組合。 對於非經腸使用而言，可使用活性物質與適宜液體栽劑 之溶液。

靜脈内使用之劑量介於！至1000 mg/小時之間，較佳介 於5至500 mg/小時之間。 然而，端視體重、投與途徑、個體對藥物之反應、藥物 調配物之性質及藥物投與時間或間隔，有時可能需要偏離 指定量。因此’在某些情形下，可能使用低於上述最低劑 量之量即已足夠，而在其他情形下可能不得不超出上述劑 量的上限。當大量投與時，可適當地將其分成許多較小劑 量在一天中不同時間投與。

下文之調配物實例闡述本發明而不限制其範圍： 醫藥調配物之實例 錠劍 /錠劑 式（1)之活性物質 100 mg 乳糖 140 mg 玉米澱粉 240 mg 聚乙烯基吡嘻啶酮15 mg 硬脂酸鎂 5 mg A) 500 mg 141869.doc -210- 201014860 將精細研磨之活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合在一 起。篩分混合物，然後用聚乙烯基吡咯啶_之水溶液將其 潤濕，捏合，濕法造粒並乾燥。篩分顆粒、剩餘玉米殿粉 及硬脂酸鎂並將其混合在一起。壓製混合物以產生適宜形 狀及大小之錢劑。 B) 錠劑___/錠劑 式（1)之活性物質 80 mg 乳糖 5 5 mg

玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 3 5 mg 聚乙烯基吡咯啶酮15 mg 羧曱基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2 mg 400 mg 將精細研磨之活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶纖 維素及聚乙烯基吡咯啶酮混合在一起’篩分混合物並將其 與剩餘玉米澱粉及水一起處理以形成顆粒，乾燥並篩分該 顆粒。添加羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂並將其混合並壓製該 混合物以形成適宜尺寸之疑劑。

C) 安瓿溶洛 式（1)之活性物質 50 mg 氣化鈉 50 mg 注射用水 5 mL 141869.doc 201014860 將活性物質溶於水中，其pH為水自身的pH或視需要為 pH 5.5至6.5，並添加氯化鈉使其具有等滲性。過濾所獲得 溶液使其不含致熱原，並在無菌條件下將濾液轉移至安瓿 中，然後將其滅菌並藉由熔化將安瓿密封。安瓿含有5 mg、25 mg及5 0 mg活性物質。 141869.doc 212-

Claims (1)

1. 201014860 七、申請專利範圍· 1. 一種通式（1)化合物

   (1) ，其中 R1表示氫或視需要經一或多個相同或不同Rb及/或R φ 取代且選自以下之基團：CN6燒基、Ci_6鹵代烧基、C3-10 環烷基、C6-i〇芳基、5-12員雜芳基及3_14員雜環烷基， 或 選自以下之適宜取代基：-OR。、_SRC、-NRCRC、 -NRgNRcRc及-S(0)Rc ; R2表示視需要經一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代 且選自以下之基團.C!·6烧基、C!_6鹵代烧基、C3.1()環炫 基、Cm芳基、5-12員雜芳基及3_14員雜環烷基； ❿ r3選自氫、Ci-4烷基、i素、-OH、-CKCw烷基）、 -NH2、-Ni^Cw 烷基）及烷基）2 ; R4選自氫、-CN、-N02、_Nh2、_NH(Ci 4院基）、 - _n(C】-4烷基）2、ci-4烷基、Cw鹵代烷基、Cl.4烷氧基、 Ci_5環烧基及_素； X、Χ及X各自彼此獨立地選自氮及CR4*， 其中該等原子X1、X2及X3中至多兩個可為氮原子 且R4各自彼此獨立地選自氫、_CN、_Ν〇2、·ΝΗ、 141869.doc 201014860 -NHCCw烷基）、-ΝΚμ烷基）2、Cw烷基、Cw鹵 代烷基、Cm烷氧基、環烷基及齒素； L1 選自-CH2、-NH、-NMe、-Ο-及-S-; L2選自-C(0)NH、-4烷基）、-NHC(O)、 -NCCm烷基）C(O)、-CH2-NHC(0)、-C(O)、-C(S)NH、 · -NHC(S)、-NHCH2、-CH2NH、-S(0)2NH、-NHS(0)2、 -NHC(0)NH、_0C(0)NH-及-NHC(0)0-; ' 每個Rb皆為適宜取代基且彼此獨立地選自-ORe、-SRe、 -NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、函素、 -CN、-N〇2、-N3、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、 -C(0)NRgNRcRc、-C(0)NRg0Rc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、 -C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、 -C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、 -0S(0)Rc、-OS(0)ORc、-0S(0)NRcRc、-OS(0)2Rc、 0S(0)20Rc、-OS(0)2NRcRc、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、 -0C(0)NRcRc、_OC(NRg)Re、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(0)Rc、 Q -S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)NRcRc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、 -S(0)2NRcRc ' -NR8C(0)Rc ' -NRgC(0)ORc ' -NRgC(0)NRcRc > ； -NRgC(0)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRCNRCRC、 · -NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、 -NRgS(0)Rc、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)20Rc、 -NRgS(0)2NRcRc、-NRgNRgC(0)Rc、-NRgNRgC(0)NRcRc、 -NRgNRgC(NRg)Re 及-N(0Rg)C(0)Re 及二價取代基=0、 141869.doc -2- 201014860 =S、=NRg、=NORg、=NNRgRg 及=NNRgC(0)NRgRg，同 時該等二價取代基僅可為非芳香族環系統中之取代基； 每個Rc皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同Rd&/4Re取代且選自以下之基團：Cw烷基、2-6 員雜燒基、Ci-6_代烧基、C3-10環烧基、C6-10芳基、5-12 員雜芳基及3-14員雜環烷基； 每個Rd皆為適宜取代基且彼此獨立地選自-ORe、 -SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、 鹵素、_CN、-NO、-N02、-N3、-C(0)Re、_C(0)0Re、 C(0)NReRe、-C(0)NRgNReRe、-C(0)NRg0Re、-C(NRg)Re、 -N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、 -C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、 -0S(0)Re、-0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2Re、 -0S(0)20Re、-0S(0)2NReRe、-0C(0)Re、-OC(0)ORe、 -0C(0)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-0NRgC(0)Re、 -S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、-S(0)2Re、-S(0)2ORe、 -S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、-NRgC(0)0Re、-NRgC(0)NReRe、 -NRgC(0)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、 -NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、 -NRgC(NORg)Re、-NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、 -NRgS(0)20Re、-NRgS(0)2NReRe、-NRgNRgC(0)Re、 _NRgNRgC(0)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re&-N(ORg)C(0)Re 及二價取代基=〇、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg 及 =NNRgC(0)NRgRg，同時該等二價取代基僅可為非芳香 141869.doc 201014860 族環系統中之取代基； 每個Re皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同Rf&/4Rg取代且選自以下之基團：Ci_6烷基、2-6 員雜烷基、Cw鹵代烷基、C3_10環烷基、C6_10芳基、5-12 員雜芳基及3-14員雜環烷基； ， 每個Rf皆為適宜取代基且彼此獨立地選自以下該等二 價：ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、 ， 鹵素、-CN、-N02、-N3、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、 -C(0)NRhNRgRg、-C(0)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、 ® -C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、 -C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、 -OS(0)Rg、-0S(0)0Rg、-0S(0)NRgRg、-0S(0)2Rg、 -0S(0)20Rg、-0S(0)2NRgRg、-0C(0)Rg、-OC(0)ORg、 -OC(0)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-0NRhC(0)Rg、 -S(0)Rg、-S(0)ORg、-S(0)NRgRg、-S(0)2Rg、-S(0)20Rg、 -S(0)2NRgRg、-NRhC(0)Rg、-NRhC(0)ORg、-NRhC(0)NRgRg、 -NRhC(0)NRhNRgRg、_NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、 ^ -NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、 -NRhS(0)Rg、-NRhS(0)0Rg、-NRhS(0)2Rg、-NRhS(0)20Rg、 -NRhS(0)2NRgRg、-NRhNRhC(0)Rg、-NRhNRhC(0)NRgRg、 · -NRhNRhC(NRh)Rg& -N(0Rh)C(0)Rg 及二價取代基=0、 =S、=NRh、=NORh、=NNRhRh 及=NNRhC(0)NRhRh，同 時該等二價取代基僅可為非芳香族環系統中之取代基； 每個Rg皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 141869.doc -4- 201014860 或不同Rh取代且選自以下之基團：C〗.6烷基、2-6員雜烷 基、Ci-6鹵代院基、（1：3_10環炫基、C6-i〇芳基、5-12員雜芳 基及3-14員雜環烷基； 每個Rh皆彼此獨立地選自氫、CN6烷基、2-6員雜烷 基、C!-6鹵代烷基、〇3.10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳 基及3-14員雜環烷基； 同時該等化合物（1)亦可視需要以其互變異構體、外消 旋物、對映異構體、非對映異構體及其混合物之形式存 在、亦或以上述所有形式之醫藥上可接受之鹽形式存 在。 2 ·如清求項1之化合物，其中 R1係視需要經一或多個相同或不同…及/或^取代且 選自以下之基團：5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基， 且…及Rc係如請求項i中所定義。 3. 如請求項2之化合物，其中 R1係視需要經一或多個相同或不同…及/或^取代之3· 7員單環含氮雜環烷基或6_1〇員雙環含氮雜環烷基， Rl經由氮原子鍵結至嘧啶并[5,4-d]嘧啶結構， 且只^及1^係如請求項1中所定義。 4. 如請求項2或3之化合物， 其中R1係雜環烷基，其經由氮原子鍵結至該嘧啶并 [5’4-d]嘧啶結構且視需要經__或多個各自獨立地選自 及Rel之取代基取代； 母個R自彼此獨立地選自_〇Rcl、_nrc1rc1、鹵 141869.doc 201014860 素、-C(〇)Rcl及=〇，其中該後一取代基僅可為非芳香族 環系統中之取代基， 每個Rcl皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同Rdl及/或Rel取代且選自以下之基團：Cl-6烷基、 苯基、C3·]。環烷基、5-12員雜芳基及3· 14員雜環烷基， 每個Rdl皆彼此獨立地選自_〇Re!及_NRelRel， 每個Rel皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同C〗-6烷基取代且選自以下之基團：Cl_6烷基、c3_10 環烧基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烧基。 5 ·如請求項1之化合物，其中 R1 表示-NRe2Re3 且 R及Rc3各自如請求項1中之1^所定義。 6.如請求項5之化合物，其中 R1 表示-NRe2Re3且 Re2選自氫、Cw烷基、C3_6環烷基、苯基、5-6員雜芳 基及3-7員雜環烷基， Re3係視需要經一或多個相同或不同Rd3及/或1^3取代 且選自以下之基團：Ci_6烷基、Cu鹵代烷基、C3_1()環炫 基及3-14員雜環烷基， 每個Rd3皆彼此獨立地選自鹵素、-NRe3Re3及-ORe3 ’ 每個Re3皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同Rf3及/*Rg3取代且選自以下之基團：C〗_6烷基、 C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基’ 每個Rf3表示-01^3且 141869.doc -6 - 201014860 每個Rg3彼此獨立地選自氫及Cu烷基。 7. 如請求項1至3及5中任一項之化合物，其中 X1表不CR4 -1 ’ χ2表示CR4*-2且χ3表示CR4*-3且 R 1、R4 2及仅4*-3各自選自氫、氟、溴、氣及曱基且 該等基團R4*-1、^4*·2及R仏3中至少兩個表示氫》 8. 如請求項1至3及5中任一項之化合物，其中 X1表不氮’ X2表示CR4*-^X3表*CR4*-3且 R4 2及R4 _3各自選自氫、氣、溴、氣及甲基且該等基 團R4*·2及R4*·3中至少一個表示氫。 9·如請求項1至3及5中任—項之化合物，其中 R係視需要經一或多個相同或不同Rb及/或RC取代且 選自以下之基團：C6-i〇芳基及5-12員雜芳基， 且…及RC係如請求項1中所定義。 10.如清求項9之化合物，其中 Φ R係視需要經一或多個相同或不同…及/或RC取代且 選自以下之基團：苯基及5-6員雜芳基， 且R及R係如請求項1中所定義。 11·如睛求項1〇之化合物， 乙基、立丙基、異丙基、五 其中R2係選自以下之雜芳基：。夫喃基、售吩基…比嘻 土’。坐基塞唑基、二唑基、異噁唑基、異噻唑基、 吼嗤基、料基um録"时基及鳴咬 基’且其視需要經一個或兩個各自獨立地選自以下之取 代基取代C3_7環垸基、苯基、47員雜環烧基、甲基、 基 b甲基丙基、異丁 141869.doc 201014860 基、茗二丁基、第三丁基、丑戊基、丨_甲基丁基、卜乙 基丙基、異戊基、新戊基、三氟甲基、二氟曱基、氟曱 基、茗三丁氧基、三氟曱氧基、

   12.如請求項1〇之化合物，其中 R2表示苯基 Rs

   R選自氫、Ci-6烧基、-OCm烧基、Ci-6鹵代烧基、 -OCi_6鹵代烧基、C3-7環院基及3-7員雜環烧基，上述所 有該等基團皆視需要經Cw烷基、-CN或-OH取代； R6選自氫、Cm烷基、-OCu烷基' Cw鹵代烷基、 -OCu鹵代炫基、-CN、-OH、鹵素、-NHCm烧基 及-NCCw烷基）2，該後兩個基團之烷基部分視需要經取 代基-Nfw烷基）2取代； R7選自氫、-OCu烷基、鹵素、-NHSCOhCu烷基、 -S(0)2NH2、-S(〇)2NHCi.6 燒基、-S(0)2N(Ci.6 烧基）2、 141869.doc 201014860

   R9選自氫及Cw烷基； Rc4表不氫或視需要經一或多個相同或不同Rd4及/或 Re4取代且選自以下之基團：Ci6烷基及314員雜環烷 基；

   每個R皆為適宜取代基且彼此獨立地選自_〇Re4、 -NRe4Re4& _ 素； 每個R皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同Rf4及/或只84取代且選自以下之基團：Ci 6烷基、 Cw鹵代烷基、〇3-10環烷基、C6i〇芳基、5_12員雜芳基及 3-14員雜環烷基； 每個Rf4皆為適宜取代基且彼此獨立地選自_〇Rg4、 -NRg4Rg4及鹵素以及二價取代基=〇,其僅可為非芳香族 環系統中之取代基； 母個Rg4皆彼此獨立地表示氫或視需要經一或多個相同 或不同Rh4取代且選自以下之基團：Cl·6烷基、G w環烷 基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基； 每個Rh4皆彼此獨立地選自Cl_6烷基及二價取代基=〇， 其僅可為非芳香族環系統中之取代基； 或 基團-NR9Rc4表示含氮3-14員雜環烷基或5-12員雜芳 141869.doc 201014860 基’其視需要經一或多個選自Rd4&Re4之相同或不同基 團取代； 基團-NR9Re4表示含氮3-14員雜環烷基或5-12員雜芳 基，其視需要經一或多個選自Rf4及Rg4之相同或不同基 團取代； 基團-NR9Rg4表示含氮3-14員雜環烷基或5-12員雜芳 基，其視需要經一或多個相同或不同基團取代；且 R8選自氫、Cw烷基、-OCu烷基、-CN、鹵素、5-12 員雜芳基及3-14員雜環烷基。 13·如請求項12之化合物，其中 R5選自

   14. 如請求項丨至3及5中任一項之化合物， 15. —種醫藥製劑，其含有視需要與習用 其用作藥物。

   & 一項之通式（1)化合物，其係用於 感染、炎症及自身免疫性疾病。 141869.doc 201014860 17. 如請求項〗6之化合物，其係用於治療及/或預防癌症。 18. -種醫藥製劑，#包含如請求们至】3中任—項之通式 ⑴化口物及至7 與式⑴化合物不同的其他細胞增 殖抑制性或細胞毒性活性物質，其令該等化合物（㈠亦^ 視需要以其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對 映異構體及其混合物形式存在、亦或以所有上述該等形 式之藥理上可接受之鹽形式存在。 141869.doc 201014860 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   141869.doc