TW200813066A - Novel compounds - Google Patents

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200813066 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於在預防及治療（例如）由水痘帶狀疱療病毒 (VZV)導致之病毒感染中具有治療用途之某些核苷類似物 之酯衍生物。水痘帶狀疱疹病毒係水痘及帶狀疱疹之發病 原因，其可導致相當嚴重之人類疾病及痛苦。本發明亦提 供一種包含該酯衍生物之醫藥組合物，及藉由投與該衍生 物來治療或預防病毒感染之方法。 【先前技術】 WO 〇1/83501 A1(其内容以引用之方式倂入本文中）描述 某些具有抗水痘帶狀疱疹病毒（vzv)之有效活性之核苷類 似物’該等核芽類似物具有通式（I):

其中：

Ar為視情況經取代之芳族環系統，該芳族環系統包含— 個六員芳族環或兩個稠合六員芳族環； R8及I各獨立選自包含氫、烷基、環烷基、鹵素、胺 基烷基胺基、二烷基胺基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧 基、硫醇、烷基硫醇、芳基硫醇、芳基之群； Q係選自包含〇、s及CY2之群，其中γ可相同或不同且 120786.doc 200813066 係選自Η、烧基及_素； X係選自包含Ο、ΝΗ、s、Ν-烷基、（ch2：^ "〈群，其中m 為1至10,及CY2,其中γ可相同或不同且選自氫、烷基及 鹵素； Z係選自包含〇、s、NH及N-烷基之群； U"為Η且U，係選自Η及CHJ，或u，與u"經接合以形成一 包括Q之環部分，其中ULU" 一起分別係選自包含CTH· CT，T"及CT，=CT，之群以提供選自包含、^ 之 群之環部分， 其中τ係選自包含OH、H、鹵素、〇_烧基、〇_醢基、〇_ 芳基、CN、NH2及N3之群； Τ’係選自包含只及_素之群，且其中存在一個以上可相 同或不同之Τ* ; τπ係選自包含Η及鹵素之群；且 w係選自包含Η、磷酸酯基及其醫藥學上可接受之鹽、 衍生物或前藥之群； 其限制條件為當Τ為OAc且T及Τ，，存在且為Η時 ，Ar不為 4-(2-苯幷噁唑基）苯基。 下述化合物1及2為根據w〇 01/83501 A1尤其較佳之化合 物： 120786.doc 200813066

化合物1 化雜2 【發明内容】 \ '；:， 本發明之-一目標為提洪間於治療或預防尤其為由水疫帶 狀疱疹病毒（VZV)導致或加重之病毒感染之新穎化合物。 本發明之另一目標係提供用於治療此等病毒感染之化合 物，該等化合物具有改良之生物可用性。 本發明之又一目標係提供具有有利藥物動力學特性之該 等化合物。 本發明之不同目標係提供一種製造該等化合物之方法。 ( 【實施方式】 根據本發明之一態樣，因此提供具有通式（II)之化合 物：

120786.doc -9- 200813066 其中X為Ο、S、NH或CH2， Y 為 Ο、S 或 NH， Z為 Ο、S 或 CH2， RACw烧基，較佳為正炫基，例如正戊基或正己基，且 W之-者為⑽’且糾之另—者為 胺基酸部分， 或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。

該中性非極性胺基酸部分心或1較佳為：

其中R4、Rs、R6及R7各獨立為烷基 R6及R7較佳均為Η。 白胺酸、里 纈胺酸或 在某些實施例中，R2或汉3之-者為纈胺酸 白胺酸或丙胺酸鳴或R3較佳為纈胺酸。 應瞭解’本發明之纈胺酸酯可為L-纈胺酸 D，L-纈胺酸。 此外，X、Y及Z較佳均為〇。 本發明之尤其較佳化合物為： 120786.doc 200813066

應瞭解，化合物3及5分別為化合物1之3’-及5’-羥基之纈 胺酸酯。 根據本發明之不同態樣提供一種合成本發明化合物之方 法，該方法包含以保護中性非極性胺基酸來酯化式（III)化 合物：

其中Ri、X、Y及Z如上文定義。 該胺基酸較佳具有式（IV): 120786.doc -11 - 200813066

其中R4、R〗、以6及R7如上文定義。 α-胺基在酯化反應期間經適當保護。在某些實施例中 (其中R6及R7均為Η)，可使用3. 9-苐基甲氧基羰基（Fmoc) 保護基來保護該胺基酸。其他適當保護基係已知的且可為 熟習此項技術者所用。

可在Schotten-Baumen條件下引入Fmoc基。其例外地具 有對酸之穩定性。該基團之裂解可經歷Εΐβ-消除機構而經 鹼催化（氨、哌啶、嗎啉、DBU)。 較佳在 Mitsunobu條件 YMitsunobu，Synthesis，1981 年 1 月：1-28)下進行酯化：

可藉由在THF中以HC1溶液處理酯（V)來製備氫氯酸鹽。 120786.doc -12- 200813066 車父佳地，！^為正戊基’ X、Y及Z均為〇，且化4及r5均為 曱基。 已發現本發明化合物及其氫氯酸鹽（例如，化合物6(見 下文））與WO 01/83501 A1之化合物1相比具有有利藥物動力 學（PK)特性及改良之生物可用性。

• HC1 生物可用性通常為藥物作為治療劑之實際應用中之關鍵 因素，且展示出增強之PK及/或溶解度之化合物通常具有 相比具有較差PK特性之化合物改良的效能，即使其活體内 效能可能類似。該等化合物（亦即，已知活體外活性化合 物之衍生物）通常稱為前藥。新穎化合物5及其氫氣酸鹽化 合物6為兩種此等前藥之實例。 如下文所述測試化合物5及6之抗病毒活性且發現其 性的。此外，在小鼠模型中進行化合物！與化合物5之藥物 動力學表現之對比研究以論證化合物5與化合物⑶比之改 良生物可用性。 120786.doc -13- 200813066 根據本發明之另一態樣，因此提供一種本發明化合物用 於治療方法中，尤其為病毒感染之預防或治療中。在某些 實細*例中’可提供該化合物用於治療或預防水痘帶狀疱療 病毒之感染。 根據本發明之又一態樣，提供本發明化合物用於製造供 預防或冶療病毒感染（尤其由水痘帶狀疱療病毒導致之病 毒感染，例如水痘或帶狀疱疹）之藥物。 Γ、 根據本發明之另一悲樣提供一種預防或治療病毒感染之 方法，忒方法包含將有效量之本發明化合物授與需要該治 療之人類或非人類動物患者。 根據本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含本 發明=合物及醫藥學上可接受之賦形劑。本發明具體實施 :丨之藥物可藉由口服、經腸或非經腸式途徑來投與，包括 靜脈内、肌肉内、腹膜内、皮下、f皮、吟吸道（噴霧 刈）、直腸、陰道及局部（包括頰内及舌下）等投與方式。 對於口服投與而言，本發明具體實施例之化^物通常將 作為錠劑或膠囊形式提供， 如政劑或顆粒，或水溶液或懸 浮液。 〜 用於口服使用之錠劑可句技伽殺—谢 j匕括與醫樂學上可接受之賦形劑 混合之活性成份，該等賦形劑註 守、心剎啫如惰性稀釋劑、崩散劑、 黏合劑、潤滑劑、甜味劑、荆 凋味劑、染色劑及防腐劑。適 當惰性稀釋劑包括碳_及碳_、«鈉及魏好，及 礼糖’而玉米澱粉及褐藻酸為適當崩散劑。黏合劑可包括 ㈣及明膠’而_劑（若存在）通常將為硬脂酸鎮 120786.doc -14. 200813066 酸或滑石。若需要，該等錠劑可包覆諸 、 喷如甘油早硬脂酸酯 或甘油二硬脂酸酯之材料以延遲胃腸道中之。 用以口服使用之膠囊包括活性成份與固體=劑混人之 硬質明膠膠囊’及活性成份與水或油（諸如花生油、:態 石犧油或橄欖油）混合之軟質明膠膠囊。 用於直腸投與之調配物可呈現為呈古、& 兄馮具有適當基質（包含（例 如）可可脂或水楊酸酯）之栓劑。 Ο ί 適於陰道投與之調配物可呈現為陰道栓劑、棉球、乳 膏、凝膠、糊狀物、泡洙或除活#成份外含有諸如此項= 術中已知為適當之載劑的噴霧調配物。 對於肌肉内、腹膜内、皮下及靜脈内使用而言，本發明 具體實施例之化合物通常作為無g水溶液或懸浮液提供， 其經緩衝至適當PH值及等張性。適當含水媒劑包括林格溶 液（Ringed solution)及等張氣化鈉。本發明具體實施例之 水性懸浮液可包括諸如纖維素衍生物、海藻酸鈉、聚乙稀 吡咯啶酮及黃蓍膠之懸浮劑及諸如卵磷脂之濕潤劑。用於 水性懸淨液之適當防腐劑包括乙基及正丙基對羥基苯甲酸 酯0 本發明具體實施例之化合物可作為脂質體調配物呈現。 一般而言，每公斤患者體重每天之適當劑量在〇 〇〇1 mg 至300 mg之範圍内，較佳在每公斤體重每天〇〇i 至25 mg之範圍内，且最佳在每公斤體重每天〇〇5 ^^至1〇 之 範圍内。所要劑量較佳呈現為全天以適當時間間隔投與兩 -人、二次、四次、五次或六次或更多次子劑量。該等子劑 120786.doc •15- 200813066 量可作為單位劑型投與，例如，每單位劑型含有〇1瓜§至 1500 mg，較佳〇·2 mg至1〇00 mg，且最佳〇 5 ^^至川❻ 之活性成份。 以下為參看附圖之本發明之各種實例，自該等實例將瞭 解本發明化合物之更多優點及效應。 在圖式中，僅有之圖為化合物！（25 mg/kg)或化合物5 (31.25 mg/kg，與25 mg/kg之化合物i等效）之單次口服管飼 給藥後雌性小鼠體内平均:t SD血漿化合物1(展示為相對峰 面積）的圖表。 實驗程序及生物學結果 化合物之製備 實例1 化合物5之製備；纈胺酸酯之形成

將化合物 1 (200 mg，〇 5 mm〇1，如 w〇 〇1/835〇1 A1中之 實例3 ’第15頁所述製備）溶解於無水DMF (5 mL)中，隨後 120786.doc -16- 200813066 將結合聚合物之三苯膦[370 mg，U mm〇1，（3 _〇ι ^樹 脂）]及偶氮二羧酸二第三丁酯（DBAD)(231 mg, i〇 mm") 添加至混合物中且攪拌20分鐘。經3〇分鐘時期逐滴添加

Fmoc-Val_OH (340 mg，1.0 mm〇l)於 DMF (5 mL)中之溶 液。在氬氣氛下在室溫下攪拌反應混合物直至起始物質完 王消失（隔仗）。濾出樹脂且以乙酸乙g旨洗滌。將旅咬（1 mL，10 mmol)添加至該溶液中且攪拌10分鐘。在溫熱不超 過35°C之情況下在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸 乙酯（20 mT,)中，以 1 〇% NaHC03 (3x2 0 mL)及鹽永（2x20 mL)洗滌。藉由管柱層析法（梯度CH2Cl2:MeOH 100% 98% 95% 90%)來純化最終殘餘物以產生137 mg呈黃色固體之化 合物5(產率55%)。 'H-NMR (CDC13) δ: 8.3 (1H5 s)5 7.55 (2H5 d)57.15 (2H, d)，6.6 (1H，s)，6·25 (1H，t)，4.45-4.30 (4H，m)，3·23 (1H， d)，2·80 (1H，m)，2.53 (2H，t)，2.12 (1H，m)，1.97 (1H，m)， 1·60 (2H，m)，1.24 (4H，m)，0.90-0.78 (9H，m)。 13C_NMR (CDC13) δ: 175·16，171·62，156·26，154.89，145·19, 135.29， 129.02， 125.69， 124.95， 108·60，96.82，88.73, 85·08, 70.90，64.19，60.19，41.91，35.82，32.32，31.44, 30·89,22·50, 19.30, 17.24, 13.99。 實例2 化合物6之製備；HC1鹽之形成 120786.doc -17· 200813066

6 Ο 將3 00 mg化合物5溶解於3 mL THF中。在用力授拌下在〇 °C下添加1 Μ 2 mL HC1且將混合物攪拌1 〇分鐘。在減壓下 將溶劑乾燥以獲得322 mg (100%)以額外醚固化之黃色 油0 ^-NMR (A-DMSO) δ: 8·6 (4H，bs)，7.70 (2H，d)，7.30 (2H，d)，7·20 (1H，s)，6·22 (1H，t)，5.60 (1H，bs)5 4·48 (2H，

m)，4·3〇 (1H，m)，4·16 (1H，m)，3·98 (1H，m)5 2·61 (2H，t)， 2·44 (1H，m)，2.25 (1H，m)，2·18 (1H，m)，1·57 (2H，m)， 1.32 (4H, m)5 1.00-0.83 (9H, m) 〇 ’ 153.70, 98.75, 30.88, C-NMR (A_DMSO) δ: 171.13，168.88，153.97 144.18，137.94，129.04，125.77，124.58，1〇7·22 87.71，84.13，69.73，65.26，57.35，4G.18，34·88 30.39, 29.38, 21_91，ΐ8·26, 17 55 13 9〇。 生物學及藥物動力學研究 為證明化合物5之 改良暴露圖形 使用小鼠動物模型進 120786.doc •18- 200813066 行若干實驗。以下為代表性結果。 使用化合物1及化合物5之預備比較病毒學研究 該預備研究之目標在於比較接種有胸苷激酶缺損〇ka VZV病毒株之HEL細胞中之化合物1及化合物5的抗病毒活 性。抗病毒活性評估為與對照培養物相比在3至7天培育期 後1或5減少病毒斑形成之能力。展示兩種化合物之間相當 功效之抗病毒功效研究之初步結果展示於表4·2中。 表1 :用於HEL細胞中之抗水痘帶狀疱疹病毒活性之化合 物1及化合物5之初步比較結果 化合物 VZVOKA 中之 EC50 1 0.007 μΜ (2.8 ng/mL) 5 0.016 μΜ (8.0 ng/mL) 注意：歸因於纈胺酸酯，化合物5之分子量約為化合物工之 1.25倍 ° 總之，該等比較性預備活體外研究之結果展示化合物5 與化合物1具有相當之活體外抗病毒活性。 使用化合物5之非臨床藥物動力學研究 使用化合物1及化合物5進行預備研究 以比較對小鼠中口 服、巧蕖後之化合物1的相對生物可用性。兩組雌性小鼠接 又於〇·5錢甲基纖維素中調配成單次口服胃管劑量之等莫 耳片i里之化合物1 (25 mg/kg)或化合物5 (31·25 mg/kg ;與 §心化σ物1等效）。將小鼠在給藥後〇 25至3小時範圍 内之時間點連續處死（每時間點3隻小鼠），且提取血聚樣本 並使用未經確認之HPLC方法以螢光_分析其化合物以 120786.doc -19- 200813066 ?辰度。結果以化合物 積與超過該等濃度範圍之表示，其假定該峰面 附圖中展示該研究之結果 鼠，接受化合物5之老… 奴於接-化合物!之老 老鼠體内化合物1血漿濃度高得多叙 注思，4管該等資料不提供化合W之絕對血裝。應 可自峰面積估計化合物5將化合物1之口服生物可用二但 約“至10倍（例如’ AUC增加約84〇%iCmax增力= 1000%) 〇 ' 總之該資料支持以下假設：化合物5為化合物1之前藥， 且大大增加化合物1之口服生物可用性。 120786.doc 20-

Claims (1)

1. 200813066 十、申請專利範圍： 1· 一種具有通式（π)之化合物：

   其中X為O、s、NH或CH2， Y 為 Ο、S 或 NH， Z為 〇、s 或 CH2， R1為烷基，較佳為正烷基，例如正戊美 基，及 U正己 R2及R3之一者為OH，且I及R2之另一者為中性非極性 胺基酸部分， 或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。 2·如請求項1之化合物，其中該中性非極性胺基酸部分 或R3為：

   其中R4、Rs、&及汉7各獨立為Η或Cu烷基。 3_如凊求項2之化合物，其中心及心均為H。 4·如睛求項化合物，其中1或化之一者為_胺酸、白 120786.doc 200813066 胺酸、異白胺酸或丙胺酸。 5·如請求項1或4之化合物，其中&或&為纈胺酸。 6·如明求項5之化合物，其中該纈胺酸為乙_纈胺酸、〇_纈 胺酸或纈胺酸。 、、 7·如明求項丨_4中任一項之化合物，其中X、丫及^較佳均為 Ο 〇 8·如請求項1之化合物，其為：

   Ο

   120786.doc 200813066 或化合物3或化合物5之氫氣酸鹽。 9·如請求項1之化合物，其為：

   化剖匇6 〇 1〇· 一種合成如請求項1-9中任一項之化合物之方法，該方法 包含以經保護中性非極性胺基酸來酯化式（ΙΠ)化合物：

   H0 (III) 其中Ri、X、γ及Z如請求項1定義，且隨後視情況將 所得醋與酸反應形成醫藥學上可接受之鹽。 11·如請求項10之方法，其中該胺基酸具有式（IV):

   120786.doc (IV) 200813066 其中R4、R5、R6及R7如請求項2定義。 12·如明求項11之方法，其中心及心均為h，且在酯化反應 期間由3· 9_苐基甲氧基幾基（Fmoc)保護基來保護該„_胺 基。 13.如請求項10、1UiU2之方法，其中在件下進 行該酯化。 14·如請求項10_12中任一項之方法，其進一步包含以Η。〗溶 、液處理該酯以形成氫氯酸鹽。 15.如請求項10_12中任一項之方法，其中R!為正戊基或正己 基’ X、Y及Z均為〇，且以及心均為甲基。 16·如睛求項丨_4中任一項之化合物，其係用於人體或動物體 之治療方法中。 17· —種如請求項丨_9中任一項之化合物之用途，其係用於製 造供預防或治療病毒感染之藥劑。 18· —種包含如請求項丨_9中任一項之化合物之醫藥組合物， 其係與醫藥學上可接受之賦形劑組合。 120786.doc