TW200536849A - Substituted heterocycles and the uses thereof - Google Patents

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TW200536849A
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alkyl
compound
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phenyl
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TW094100276A
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Susan Ashwell
Stephanos Ioannidis
Paul Lyne
Dorin Toader
Yan Yu
Thomas Gero
James Janetka
Mei Su
Dingwei Yu
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Astrazeneca Ab
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Description

200536849 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎經取代之雜環化合物、其醫藥組合物 及其使用方法。此外，本發明係關於治療及預防癌症的醫 療方法。 【先前技術】 化療法及輻射曝光法係目前癌症治療的主要選擇，但是 运兩種途徑的使用使正常組織受到明顯副作用的嚴重限 • 制，並常發生腫瘤細胞阻抗性。因此，非常希望以不增加 與彼等有關聯的毒性的方式改進這些治療效率。一種達到 該目的的方式係藉由使用特異性敏感劑，如本文所述的那 些試劑。 以達到精確的其染色體複製及接著使這些分離成單獨細 胞的方式複製各個細胞。以維持步驟次序及確定準確地完 成每一步驟的細胞内機制調節該DNA複製週期（染色體分開 及分裂）。這些過程的關鍵係細胞週期檢查點（哈特威爾 鲁（Hartwe11)等人之 Science，Nov 3, 1989, 246(4930): 629-34)， 在經由週期延續有絲分裂之前，細胞可在該檢查點停滯， 確定DNA修復機制具有操作時間。在細胞週期中有兩種這 些檢查點-以P53調節的G1/S檢查點及以Ser/Thr激酶檢查點 激酶1(CHK1)監控的G2/M檢查點。 因為以這些檢查點誘發之細胞週期停滯係使細胞可以克 .服以放射或化療法所引起的損傷的決定性機制，故以新穎 試劑的廢除作用應該增加腫瘤細胞對DNA損傷治療法的敏 98583.doc 200536849 感度。此外，可以在大部份腫瘤中的p53突變作用探究Gl/S 檢查點的腫瘤特異性廢除作用，以提供腫瘤選擇劑。一種 廢除G2/M檢查點的化學敏感劑的設計途徑係發展關鍵的 G2/M調節激酶CHK1抑制劑，並已在許多概念研究證據中 證明該途徑具有作用。（寇尼阿瑞斯（Koniaras)等人之
Oncogene，2001，20:7453 ;劉歐（Luo)等人之 Neoplasia， 2001，3:411 ;巴斯畢（Busby)等人之 cancer Res·，2000, 60:2108 ;傑克生（jacks〇n)等人之 cancer Res·，2000, • 60:566)。 史克美占（Smithkline Beecham)公司說明在 W003029241 中的2-脲基噻吩化合物及在w〇〇3〇28731中的弘脲基噻吩 作為CHK1抑制劑。本發明提供具有改進特性的新穎CHK1 抑制劑。 【發明内容】 根據本發明，申請者據此文件發現有效的激酶CHK1抑制 φ 劑之新穎化合物，其因此具有在G2/M檢查點預防細胞週期 仔π的能力，以回應DNA損傷。這些化合物因此有用於彼 等的抗增殖（如抗癌症）活性及因此有用於治療人體或動物 體的方法。本發明也關於該化合物的製造方法，含有彼等 之醫藥組合物及其製造藥物之用途，該藥物用於在溫血動 物中（如人類）產生抗增殖效應。 本發明包括這些化合物在醫藥上可接受之鹽類或前體藥 物。也根據本發明，申請者提出醫藥組合物及使用這些化 合物治療癌症之方法。 98583.doc 200536849 期待這些特性具有治療與細胞週期停滯及細胞增殖有關 聯的疾病症狀之價值，如癌症（固體腫瘤及白血病）、纖維增 殖和分化異常、牛皮癖、類風濕性關節炎、卡波西氏 (Kaposi’s)肉瘤、血瘤、急性和慢性腎臟病、粉瘤、動脈粥 樣硬化症、動脈再狹窄症、自身免疫性疾病、急性和慢性 發炎、骨頭疾病及視網膜血管增殖的眼部疾病。 【實施方式】 因此，本發明提供式（I)化合物
(I) 其中 X係選自NH、S及Ο ; Y係選自CH或N ; R係選自氰基、異氰基、Cw烧基、_NRnR12、Ci 6烧氧 基、C2_6烯基、C2·6炔基、環烧基、環烯基、芳基及雜環基， 鲁 其先決條件係R1不是噻吩基；及其中可將R1視需要在一或 多個碳原子上以一或多個R9取代；及其中如果該Rl包括 •NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自r1G之基取 代； R 及 R 係各自獨立選自 _c(=o)nr6r7、_s〇2nr16r17、 -NHC(=〇)NHR4及-NHC(=NR8)NR2 ; R4係選自H'OH'-NRUR12、苄基、€ι·6烷氧基、環烷基、 環烯基、芳基、雜環基、魏基、CHO、-CO芳基、-CO(Ci-6 98583.doc 200536849 燒基卜-⑶㈣^心^基卜偶芳基、 -⑶ 2NR R、_S 烧基、_s〇(Ci 6 垸基）、_s〇2(c"燒基）、^ 芳基、-SO 芳基、-S〇2 芳基、_s〇2Nr30r31 及 _(q 6 烧 基）S〇2Nr3Qr3 1，其中可將R4視需要在-或多個碳原子上以 或夕個R取代，及其中如果該雜環基包括…札部份時， 則可將氮視需要以選自rh之基取代； R及R係各自獨立選自H、〇H、〇CH3、c“—氧基顧2、
-nhch3、-n(ch3)2、（Cl 3烧基）NRllRl2 …Ch2CH2〇h、環 烷基及包括至少一個氮原子之5，6或7_員雜環基環，其先 決條件係R6及R7兩者皆不是H;另一選擇係以R6&R7和與彼 等附接之N—起形成雜環系環；其中可將化6及化7彼此獨立視 需要在一或多個碳原子上以一或多個Ris取代；及其中如果 泫雜環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選 自R19之基取代； R係選自氰基、異氰基、-SOyCw烷基）、-S02-芳基、_S02 環烧基、-S〇2環烯基、_s〇2雜環基及CF3 ;其中可將R8視需 要在一或多個碳原子上以一或多個R23取代； R9、R15、R18、R23、R24及r33係各自獨立選自鹵素、硝 基、-NR3GR31、氰基、異氰基、Cl_6烷基、c2-6烯基、c2-6 炔基 '芳基、環烷基、雜環基、羥基、酮基（=0)、_〇(C16 烷基）、_0芳基、-0C0 烷基、_NHCH0、-Nfu 烷基）CH0、 _NHCONR30R31、_N(C卜6烷基）CONR30R31、-NHC0烷基、 -NHCCMCw 烷基）、-NHC02H、-Ν((^_6 烷基）CCKCw 烷基）、 NHSOdC^烧基）、羧基、_脒基、_CH0、_CONR30R31、 98583.doc 200536849 -CCKCw 烷基）、-CO 雜環基、-CO 環烷基、-C02H、-COJCu 烷基）、-C02(芳基）、-CO2(NR30R31)、巯基、ACu烷基）、 -SCKCu 烷基）、-SOJCu 烷基）、-SO2NR30R31 ;其中可R9、 R15、R18、R23、R24及R33互相獨立視需要在碳上以一或多個 R2G取代及在包括NH或NH2的任何部份的氮上以R21取代；
r1° " R 、Rl9、r25及r34係各自獨立選自鹵素、硝基、 •NR3Gr31、氰基、異氰基、Cl_6烷基、c2-6烯基、C2 6快基、 芳基、環院基、雜環基、經基、酮基（ = Q)、_〇(Cl6烧基）、 _0 芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、-Νβυ 烷基）CHO、 NHCONR R 、-Ν((^.6烧基）c〇NR3〇R31、-NHCO烧基、 NHCCMCu 烧基）、_NHC02H、烧基）cC^Cu 烧基）、 -NHSCMCu烷基）、羧基、脒基、_CH〇、c〇nr3〇r31、 -CCKCu 烧基）、-CO 雜環基、-CO 環烷基、-c〇2h、-COdCu 烷基）、-C02(芳基）、_C〇2(NR3〇R31)、毓基、_s(Cw 烷基）、 -SCKCw烷基）、-SOKCw烷基）、·8〇2ΝΚ3〇κ31 ;其中可將 R 、R 、R 、R及R34互相獨立視需要在碳上以一或多個 R22取代及在包括NH或NH2的任何部份的氮上以R23取代；
Rm系獨立選自H、c』基、環烧基、芳基、雜環 基’另-選擇係以R"及R12和與彼等附接之N 一起形成雜環 系環;其中可將妙及…互相獨立視需要在碳上以一或多個 R33取代；及其中如果該雜環基包括_通_部份時，則可將該 部份的氮視需要以選自R34之基取代；
R16及R17係各自獨立選自H、〇H、〇CH3、Ci6_ NH2 NHCH3> -N(CH3)2^ (C1.3^^)Nriir12> _CH2CH2〇H 98583.doc -10- 200536849 環絲、芳基或包括至少_個氮原子之5，6或員雜環基 壞，其先決條件係R16及R17兩者皆不是H;另一選擇係以 及R 7和與彼等附接之N一起形成視需要經取代之雜環系 環$其中可將R16及R17互相獨立視需要在一或多個碳原子上 以一或多個R24取代；及其中如果該雜環基包括_NH_部份 時’則可將該部份的氮視需要以選自R25之基取代； R 、R22及R32係各自獨立選自鹵素、硝基、-NR3〇r31、 氰基、異氰基、C14烧基、C2·6烯基、C2·6快基、芳基、環 烷基、雜環基、羥基、酮基（=：〇)、_0(Cl 6烷基）、_〇芳基、 -OCO烷基、-NHCHO、-NCCu烷基)CHO、_NHCONR30R31、 -Νβυ烷基）CONR3GR31、-NHCO烷基、-NHCOdCu烷基）、 _NHC02H、-哪“烷基)CCKCu 烷基）、-NHSCMCu 烷基）、 羧基、·脒基、-CHO、_CONR3()R31、-CCKCu烷基）、-CO雜 環基、-CO環烷基、_C02H、-CCMCw烷基）、-co2(芳基）、 -CO2(NR30R31)、巯基、-SCCu 烷基）、-SCKCu 烷基）、 -SOJCu烷基）、_SO2NR30R31 ;其中可將R20、R22及R32互相 獨立視需要在碳上以一或多個R26取代及在包括NH或NH2 的任何部份的氮上以R27取代； R21、R23及R35係各自獨立選自鹵素、硝基、-NR3GR31、 氰基、異氰基、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、芳基、環 烷基、雜環基、羥基、酮基（=0)、-CKCu烷基）、-0芳基、 -OCO烷基、-NHCH0、烷基)CHO、-NHCONR30R31、 -Ν((^_6烷基）CONR3GR31、-NHC0烷基、-NHCOJCu烷基）、 -NHC02H、-N(C"烷基）CCHCu 烷基）、-NHSCMCu 烷基）、 98583.doc -11- 200536849 羧基、-脎基、-CHO、-CONR3GR31、-CCKCu烷基）、-CO雜 環基、-CO環烷基、-C02H、-COdCu烷基）、-co2(芳基）、 -CO2(NR30R31)、魏基、-S(Cl-6烧基)、-SCKCw烧基)、 -SOJCu烷基）、-SO2NR30R31 ;其中可將R21、R23及R35互相 獨立視需要在碳上以一或多個R28取代及在包括NH的任何 部份的氮上以R29取代； R26及R28係各自獨立選自鹵素、硝基、_NR30R31、氰基、 異氰基、CN6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、 雜環基、羥基、酮基（=0)、-CKCw烷基）、-0芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、-Nfw烷基）CHO、-NHCONR3GR31、-NCCw 烷基）CONR30R31、-NHCO 烷基、-NHCOdC"烷基）、 NHC02H、-NCC"烷基）CCKC"烷基）、-NHSOKC"烷基）、 羧基、-脒基、-CHO、-CONR3GR31、-COCCu烷基）、-CO雜 環基、-CO環烷基、-C02H、-COJCw烷基）、-co2(芳基）、 -CO2(NR30R31)、巯基、-S(C"烷基）、-SCKCu 烷基）、 -SOJCu 烷基）、-S02NR3GR31 ; R27及R29係各自獨立選自鹵素、硝基、-NR30R31、氰基、 異氣基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳基、環烧基、 雜環基、羥基、酮基（=〇)、-CKCu烷基）、-0芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、-Nfw 烷基）CHO、-NHCONR3GR31、-Nfw 烷基）CONR3GR31、-NHCO 烷基、-NHCOdCu 烷基）、 NHC02H、-NCC"烷基）CCKC"烷基）、-NHSCMC"烷基）、 羧基、-脒基、-CHO、-CONR3GR31、-CCKCw烷基）、-CO雜 環基、-CO環烷基、-C02H、-COKCw烷基）、-co2(芳基）、 98583.doc -12- 200536849 -co2(nr3°r31)、疏基…s(Ci 6 烧基）、-S0(Ci 6 烧基）、 -S〇2(Ci-6 烧基）、-SC^lSiRWR31 ; R及R係各自獨立選自函素、硝基、_NH2、氰基、異 氰基、Cw烷基、烯基、c26炔基、芳基、環烷基、雜 環基、經基、酮基（==〇)、_0(Cl_6烷基）、_〇芳基…〇C〇烷 基、_NHCHO、_N(C"烷基)CHO、-NHCONRUR12、-邮“ 烷基）CONR"R12、_NHC〇 烷基、_NHC〇2(Ci 6 烷基）、 -丽 C02H、-NCCu 燒基）C0(Cl-6 烧基）、_NHS〇2(Ci_6 烧基）、 魏基、肺基、-CHO、-CONR3GR31、-CCKCu院基）、-CO 雜 環基、-CO環烷基、-C〇2h、_c〇2(Cl-6烷基）、—c〇2(芳基）、 -CO2(NR30R31)、魏基…s(Ci-6^ 基）…S0(Ci 6 貌基）、 -SOJCu烷基）、-S02NRuR12 ;其中可將R30及R31互相獨立 視需要在碳上以一或多個R32取代；及其中如果該雜環基包 括_NH-或NH2部份時，則可將該部份的氮視需要以選自R35 之基取代； 或其在醫藥上可接受之鹽； 其先決條件係當X係S，Y係CH，R2係C(=0)NR6R7及R3 係NHC(=0)NHR4時，則Ri不可能是
其中R5係選自H、視需要經取代之碳環基或視需要經取代 之C ι_6烧基； 其進一步的先決條件係該化合物不是 5-甲基-2-脲基-噻吩_3-羧酸（1_乙基-六氫吡啶_3_基醯胺； 98583.doc -13- 200536849 [3_((S)-3-胺基-氮/丰小幾基）_5•乙基-嗔吩_2_基]-尿素； 2-嗎啉-4-基-4-脲基“塞唾_5_竣酸⑻_六氫吡咬_3_基醯胺，· 2-甲基-5-脲基_嗔唾_4_缓酸⑻_六氫σ比咬_3_基酿胺，· 5-(4·氯-苯基）-3-{3_[(R)小（2,2,2_三氟·乙醯基）_六氫〇比 咬-3-基]-服基卜嘆吩_2_幾酸⑻-六氫吼咬-3·基醯胺；或 N-(3-{[(3S)-3_胺基氮泮小基]幾基}_5_吼咬_2_基_2_嗟吩 基）尿素。
以式⑴所包括的可變基的以下取代基係本發明進一步的 具體實施：。在適當時，可在上述或下述定義的任何定義、 申请專利範圍或且體普:& y π 图飞a體實施例使用這些特殊的取代基。 X係S 〇 X係〇 〇 X 係 ΝΗ。 Υ係 CH 〇 R^_NRUR12、Ci # 备使广 環嫌美W垸乳基、Cw稀基、Cw炔基、環烷基、 立中；二基’其先決條件係R1不是嘆吩基；及 Π1Γ視需要在—或多個碳原子上以-或多㈣取 氧:中如果該雜環基包括.部份時，則可將該 的虱視品要以選自R10之基取代。 R係選自被燒基、環嫌 —f 係R1不β d {烯基、方基及雜環基，其先決條件 1Γ:? /及其中可將R1視需要在-或多個碳原子
=二或多個R取代·’及其中如果該雜環基包括姻-部I 才、了將δ亥部份的氮視需要以選自R10之基取代。 98583.doc -14- 200536849 ^R1係雜環基，其先決條件係不是噻吩基；及其中可將 視而要在—或多個碳原子上以一或多個R9取代；及其中 進步如果該雜環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮 視需要以選自Rl〇之基取代。 R1係選自由吡啶基、吡咯基、吡畊基、嘧啶基、呋喃基、 異噁唑基、異吲哚基、苯并呋喃醯基、六氫吼啶基及嗎啉 基所組成的組群之雜環基，其中可將Rl視需要在一或多個 反原子上以一或多個R9取代，及其中進一步如果該雜環基 包括-NH·部份時，則可將該部份的氮視需要以選自r1G之基 取代。 R係視需要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代之芳 R係視需要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代之苯 基。 R係視舄要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代之苯 基，其中R9係選自鹵素、胺基、Cl_6烷基及C1-6烷氧基。 R係視需要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代之苯 基，其中R9係選自鹵素、Cw烷基及Ci-6烷氧基。 R1不是特丁基。 R2及R3兩者皆不是C(=0)NR6R7。 R2及R3的其中之一係C(=0)NR6R7及另一個係_NHC(=0) NHR4。 R2及R3的其中之一係C(=0)NR6R7及另一個係_NHC(=0) NHR4，其中R4係Η。 98583.doc -15- 200536849 R2及R3的其中之一係C(二〇)nr6r7及另一個係 -NHC(-0)NHR4，其中r6係η及R7係包括至少一個氮原子之 5，6或7-員雜環基環，其中可將該雜環基視需要在一或多 個碳原子上以一或多個R9取代；及其中進一步如果該雜環 基包括-ΝΗ-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自Rl0 之基取代。 R2及R3的其中之一係C(=0)NR6R7及另一個係·NHc(=〇) NHR4,其中R6係Η及R7係吼咯啶-3_基、六氫。比啶_3_基或氮 泮-3-基，其中可將該吡咯啶基、六氫吡啶_3_基或氮泮_3_ 基視需要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代；及其中 進一步可將該吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基或氮泮-3-基視需 要在N上以選自R1G之基取代。 R2及R3的其中之一係c(=〇)NR6R7及另一個係 •NHC(=0)NHR4，其中rIr6係η，及以7係0比咯啶_3基六 氫吡啶-3-基或氮泮基，其中可將該吡咯啶_3_基、六氫吡 啶-3-基或氮泮-3-基視需要在一或多個碳原子上以一或多 個R9取代；及其中進一步可將該吡咯啶_3_基、六氫吡啶 基或氮泮基視需要在n上以選自rM之基取代。 R2及R3的其中之一係_s〇2NRi6Ri7及另一個係_nhc(=〇) NHR4 〇 R2及R3的其中之一係_s〇2Nri6ri7及另一個係_nhc卜〇) NHR4，其中R4係Η。 以R6及R7和與彼等附接一起形成視需要經取代之雜 環系環，可將其視需要在一或多個碳原子上以—或多個 98583.doc -16 - 200536849 取代，及其中如果該雜環基包括-NH-部份時，則可將該部 份的氮視需要以選自R19之基取代。 以R及R7和與彼等附接之N—起形成視需要經取代之雜 環系ί哀，該環包括第二個N原子及進一步可將該環視需要在 一或多個碳原子上以一或多個…8取代；及其中如果該雜環 基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自 之基取代。 以R及R和與彼等附接之N 一起形成視需要經取代之 雜環系環，可將其視需要在一或多個碳原子上以一或多個 R24取代；及其中如果該雜環基包括-NH_部份時，則可將該 部份的氮視需要以選自R25之基取代。 以R及R17和與彼等附接一起形成視需要經取代之 雜環系環，該環包括第二個N原子及進一步可將該環視需要 在一或多個碳原子上以一或多個R24取代；及其中如果該雜 環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自R25 之基取代。 在進一步的具體實施例中，本發明提供其中當χ係s，γ 係Ν，R及R的其中之一係_NHC(=〇)NHR4時，則R4係Η之 式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明的式（I)化合物的特殊具體實施例係式（11)化合物 和其在醫藥上可接受之鹽
式（II) 98583.doc -17- 200536849 其中R、R及R3係如式⑴之定義。 在另-個具體實施例中，本發明提供式⑴或式⑼化合 物，其中： R 係-C(=0)NR6R7 ; R3#-NHC(=〇)NHR4 ; R6係Η，R7係包括至少_ V 個虱原子之5，6或7-員雜環基
%，，、中可將《亥雜g基視需要在一或多個碳原子上以一或 多個R9取代；及其中進—步如果該雜環基包括.部份 時’則可將該部份的氮視需要以選自R〗°之基取代；及 R1係選自我基、環縣、芳基及雜環基，其先決條件 似1不是°塞吩基；及其中可將R1視需要在-或多個碳原子 上乂《夕個R取代，及其中進一步如果該雜環基包括 墨部份時’則可將該部份的氮視需要以選自Ri。之基取 代；或其在醫藥上可接受之鹽。 在進步的具體實施例中，本發明提供式⑴或式⑴)化合 物，其中： R2係-C(=0)NR6R7 ; R3係-nhc(=〇)nhr4 ;
R6係H’ R7係包括至少一個氮原子之5，6或7_員雜環基 環；其中可將R7視需要在一或多個碳原子上以一或多個RU 取代:及其中如果該雜環基包括·ΝΗ_部份時，則可將該部 伤的亂視需要以選自Rl9之基取代丨及
Rl係選自環烧基、環職、芳基及雜環基，其先決條件 係r1不是噻吩基；及其中可將Rl視需要在一或多個碳原子 98583.doc -18· 200536849 上以一或多個R9取代；及其中進一步如果該雜環基包括 -NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自rig之基取 代，或其在醫藥上可接受之鹽。 在另一個具體實施例中，本發明提供式⑴或式（11)化合 物，其中： R3係-c(=o)nr6r7 ; R2係-NHC( = 0)NHR4 ;
R6係H’ R7係包括至少一個氮原子之5，6或7-員雜環基 環；其中可將R7視需要在—或多個碳原子上以一或多個Ri8 取代；及其巾如果該雜環基包括·NH_部份時，則可將該部 份的氮視需要以選自Rb之基取代；及 R1係選自環烧基、環嫌其 言盆 衣佈基、方基及雜環基，其先決條件 係R不是養吩基；及其中可 丨 ，、ΤΊ*將R視需要在一或多個碳原子 上以一或多個R9取代；及盆 /、中進一步如果該雜環基包括 -NH-部份時，則可將該邻彳八 亥邛伤的氮視需要以選自R1G之基取 代；或其在醫藥上可接受之鹽。 在進一步的具體實施例中， 物，其中： 本^明&供式（I)或式（II)化合 R3係-C( = 0)NR6R7 ; R2係-NHC(=0)NHR4 ; R6係Η，R7係包括至少—個氮 。 環；其中可將該雜環基環視 才―、，6或7-貝雜環基 或多個R18取代；及其中進〜2 一或多個碳原子上以一 時，則可將該部份的氮視如果4雜環基包括姻-部份 自！^之基取代；及 98583.doc -19. 200536849 R係選自環烷基、環、嫌其 #甘η e ^ 烯土、方基及雜環基，其先決條件 係R不是嚷哈其·爲甘 卜丁、丨丁 η / ^巾可㈣視需要在-或多個碳科 上以—或多個原子 _NH.^,vn± 及”中進一步如果該雜環基包括 σΙΜ刀時’則可將該部份 ί忉的虱視需要以選自rIG其 代；或其在醫藥上可接受之鹽。 、自之基取 在還進一步的具體實施例日 化合物，其中： 财本發明提供式⑴或式（π)
'係視需要在-或多個碳原子上以R9取代之芳基； %及R 係獨立選自-c(=〇)nr6r7及_nhc(=:〇)nhr4，· R4及R6兩者皆是Η ;及 R係包括至少一個氮原子之5，6或7員雜環基環，苴中 可is將該雜環基環視需要在—或多個碳原子上以—或多、個 R取代，及其中進一步如果該雜環基包括-ΝΗ-部份時，則 可將該部份的氮視需要以選自R19之基取代； 或其在醫藥上可接受之鹽。 在進一步的具體實施例中，本發明提供具有式（Ia)之新賴 化合物： ' R1、
(la) 其中： X係選自CH、經取代之c、NH、經取代之N、S、〇 ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、〇 ; 98583.doc -20- 200536849 A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷 基、視需要經取代之〇-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 H、OH、F、Cb Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)i.3N(CH2CH3)2 ^ -C(=0)0Ra > -C(=0)NHNH2 ^ -NH(CH2)i.3Ra ^ -CH2NH(CH2)1.3Ra ^ -NRaC(=0)0Ra ^ -NRaC (=0)Ra > -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3Ra ^ -(C6H4)CH2N(CH3) (CH2)b3Ra 、 -(C6H4)(CH2)〇.3Ra 、 -(C6H4)(Rb)CH2Ra 、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、-(C6H4)NHC(=0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb > -(C6H4)NHS02CH3、-C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、C( = 0) ORa ； R3 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Ci_6烷基； 98583.doc -21- 200536849 ^及Rb係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代 之 Cl_6 烷基、Ci.6 烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、 (CH2)2N(CH3)2、CH2C(CH3)2、CH2CH2NH、視需要經取代 之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係S ; Y係選自CH、經取代之c、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷 基、視需要經取代之〇·烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ;
Ri 係 Η、OH、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)loN(CH2CH3)2、-C(=0)0Ra、-C(=0)NHNH2、 -NH(CH2)1.3Ra ^ -CH2NH(CH2)i.3Ra ^ -NRaC(=0)0Ra ^ -NRaC(=〇)Ra^ .(C6H4)CH2NH(CH2)1.3Ra^ -(C6H4)CH2N(CH3) (CH2)1.3Ra> -(C6H4)(CH2)〇.3Ra ^ -(C6H4)(Rb)CH2Ra ^ -(C6H4) CH2NHRa 、-(C6H4)C(=0)Ra 、-(C6H4)NHC(=0)Ra 、 -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3RaRb ' -(C6H4)NHS02CH3 > -C(=0) 98583.doc -22- 200536849 NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烧氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C( = 0) ORa ； R3 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、C( = 0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Ci_6烷基；
Ra係獨立選自：H、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之匸“ 烷基、Cw烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、（CH2)2N(CH3)2、 CH2C(CH3)2、CH2CH2NH、視需要經取代之苯基、視需要 經取代之環烷基、視需要經取代之具有1或2個氧或1或2個 氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個氧及1個硫環原子 之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係 CH ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N_烷 基、視需要經取代之0-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 98583.doc -23- 200536849 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 Η、OH、F、C卜 Br、I、NH2、N02、CF3、CH3、OCH3 ' -0(CH2)i.3N(CH2CH3)2 > -C( = 0)0Ra ^ -C( = 0)NHNH2 > -NH(CH2)i.3Ra、-CH2NH(CH2)i.3Ra ^ -NRaC( = 0)0Ra > -NRaC(=0)Ra、-(C^HdCH^NHCCHzVsRa、-(C6H4)CH2N(CH3) (CH2)1.3Ra 、 -(C6H4)(CH2)〇_3Ra 、 _(C6H4)(Rb)CH2Ra 、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、-(C6H4)NHC(=0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb ^ -(C6H4)NHS02CH3、-C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R3 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Cu烷基；
Ra係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之 C"烷基、Cu 烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、 (CH2)2N(CH3)2、CH2C(CH3)2、CH2CH2NHRa、視需要經取 98583.doc • 24· 200536849 代之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基或視 需要經取代之雜環基； η係0或1 ; R1係 Η、OH、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)i.3N(CH2CH3)2 ' -C(=0)0Ra ^ -C(=0)NHNH2 ^ -NH(CH2)i.3Ra ^ -CH2NH(CH2)i.3Ra ^ -NRaC(=0)0Ra > -NRaC(=0)Ra> -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3Ra' -(C6H4)CH2N(CH3) (CI^VsRa、-(C6H4)(CH2)〇_3Ra、-(C6H4)(Rb)CH2Ra、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、-(C6H4)NHC(=0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3RaRb ^ -(C6H4)NHS02CH3 > -C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C( = 0) ORa ； 98583.doc -25- 200536849 R3 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Ci_6烷基；
Ra係選自：H、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之<：卜6烷 基、Cb6烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、（CH2)2N(CH3)2、 CH2C(CH3)2、CH2CH2NHRa、視需要經取代之苯基、視需要 經取代之環烷基、視需要經取代之具有1或2個氧或1或2個 氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個氧及1個硫環原子 之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N_烷 基、視需要經取代之0-烷基、視需要經取代之稀基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烧基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 H、OH、F、CM、Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)2N(CH2CH3)2 ; R2 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、 C(=0)0Ra ； 98583.doc -26- 200536849 R3 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、 C( = 0)0Ra ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代6烷基；
Ra係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之 Cu 烷基、C"烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、 (CH2)2N(CH3)2、CH2C(CH3)2、CH2CH2NHRa、視需要經取 代之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷 基、視需要經取代之0-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 Η、OH、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)1.3N(CH2CH3)2 ^ -C(=0)0Ra ^ -C(=0)NHNH2 > -NH(CH2)i.3Ra ' -CH2NH(CH2)1.3Ra ^ -NRaC( = 0)0Ra > -NRaC(=0)Ra^ -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3Ra> -(C6H4)CH2N(CH3) 98583.doc -27- 200536849 (CH2)1.3Ra > -(C6H4)(CH2)〇.3Ra ' -(C6H4)(Rb)CH2Ra > -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C( = 0)Ra、-(C6H4)NHC( = 0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb ^ -(C6H4)NHS02CH3、-C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烧氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2係 C( = 0)NRaRa ; R3 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Cu烷基；
Ra係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之 Cu 烷基、C"烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、 (CH2)2N(CH3)2、CH2C(CH3)2、CH2CH2NHRa、視需要經取 代之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷 98583.doc -28- 200536849 基、視需要經取代之〇-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 H、OH、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)1.3N(CH2CH3)2、-C(=0)0Ra、-C( = 0)NHNH2、 -NH(CH2)1.3Ra、-CH2NH(CH2)i.3Ra ' -NRaC( = 0)0Ra ^ -NRaC(=0)Ra^ -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3Ra^ -(C6H4)CH2N(CH3) (CHJwRa、-(C6H4)(CH2)G.3Ra、-(C6H4)(Rb)CH2Ra、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、-(C6H4)NHC(=0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb ' -(C6H4)NHS02CH3 ^ -C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之浠基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、C(=0) ORa ； R3係 C(=0)NRaRa、NHC(=0)NRaR4 ; R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代iCi.6烷基；
Ra係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之 Cu 烧基、Cu 烧氧基、NH2、NHCH3 、N(CH3)2、 98583.doc -29- 200536849 (ch2)2n(ch3)2、ch2c(ch3)2、ch2ch2nh、視需要經取代 之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（Ia)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之烧 基、視需要經取代之〇-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 Η ' OH、F、CH、Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、〇CH3、 -0(CH2)1.3N(CH2CH3)2 ^ -C(=0)〇Ra . -C(=0)NHNH2 ' -NH^CHOuRa、_CH2NH(CH2)i 3Ra、_NRac( = 〇)〇Ra、 -NRaC(=0)Ra. -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3R^ -(C6H4)CH2N(CH3) (CHJuR 、_(c6H4)(CH2)〇-3Ra、_(C：6H4)(Rb)CH2Ra、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、_(C6H4)NHc(=〇)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3RaRb ^ -(C6H4)NHS02CH3 > -C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之n_烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 98583.doc -30· 200536849 視舄要纟二取代之烧氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C(，NRaRa、S〇2NRaRa、NHc( = 〇)NRaR4、c(, ORa ； R3 係 C( = 0)NRaRa、S〇2NRaRa、NHc(==〇)NRaR4、c(= ORa ; R係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Cu烷基；
Ra係獨立選自：Η或視需要經取代之具有_個氮環原子 之5或6或7員雜環基。 在另-個具體實施例巾，本發明提供具有式（Ia)之化合 物，其中： MS;
Y係 CH ; 八係苯基； η係1 ; R係Η ; R2係 C(=〇)NRaRa ; r3係 NHC(=0)NH2 ;
Ra係獨立選自：Η或視需要绫敗你々θ 士 戈、、工取代之具有1個氮環原子之6 或7員雜環基。 本發明另外的具體實施例係如下。、二& ^ 如下。廷些另外的具體實施 例係關於式（I)、（II)及（la)，者 儿人 田然所述及的式（I)及/或式（II) 化5物也適用於式（la)化合物的替換物。 98583.doc • 31 - 200536849 入：”月進—步的具體實施例中，本發明特別有用的化 5物係任—實例或其在醫藥上可接受之鹽。 在另一個具體實施例中，本發明係指向實例13、15、24、 30、 34、 47、 48、 1〇4、 1〇7、 11〇、 114、 126、 129、⑽、 173及 176。 j另一個具體實施例中，本發明提供以下的式⑴化合物： 5_苯基-2-脲基-噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_3_基醯胺；
5-苯基_2-脲基_噻吩_3_羧酸〇六氫吡啶_3·基醯胺； 5-苯基比畔·2_*_脲基 >噻吩_3_羧酸〇氮泮基醯 胺； 5-苯基-2-(3-吡畊-2-基-脲基）-噻吩羧酸（s)_六氫吡啶 基醯胺； 5-(1Η-吡唑基）_2_脲基_噻吩羧酸（s)_六氫吡啶基醯 胺； 5_(1H-吡唑-4-基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)_氮泮_3_基醯胺； 5-(1Η-吡唑·4_基）_2-(3-吡畊-2·基-脲基）_噻吩_3_羧酸（s)_六 氫°比σ定-3 -基醯胺； 5-(1Η^比唑_4-基）-2-(3-吼畊_2_基-脲基）-噻吩_3_羧酸（s)•氮 泮-3 -基酿胺； 5-(1Η-吡咯_3_基）-2-脲基_噻吩_3_羧酸（s)_六氫吡啶-3_基醯 胺； 5_(1Η-ϋ比咯-3-基）-2-脲基-噻吩-3·羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5 (lH-u比略_3_基）_2_(3_0比畊-2_基_脲基）_嗟吩竣酸〇六 氫σ比咬-3 -基醯胺； 98583.doc -32- 200536849 5 - (1Η - °比洛-3 -基）-2 - (3 - 口比p井-2 -基-脈基）-嗟吩-3 -魏酸（S)-氮 泮-3 -基酿胺， 5-(1Η-σΛ洛-2-基）-2 -脈基塞吩-3-竣酸（8)-六氮σ比淀-3-基酿 胺； 5-(111-0比洛-2 -基）-2 -脈基-σ塞吩-3-叛酸（S) -氮泮-3-基酿胺； 5-(lH-u比洛-2-基）_2-(3-^比哨* -2 -基-脈基）-嗟吩-3-緩酸（S)_六 氫σ比淀-3 -基醯胺； 5-(111-11比11各-2-基）-2-(3-17比11井-2-基-脈基）-嗟吩-3-緩酸（8)_氮 泮-3-基醯胺； 5-11比咬_2-基-2-脈基-11塞吩-3-魏酸（8)-六氫吼唆_3_基醯胺； 5 -°比唆-2-基-2-脈基塞吩-3_魏酸（S) -氮泮-3-基酿胺； 5-0比咬-2-基-2-(3-11比呼-2-基-脲基）-嘆吩-3-叛酸（8)-六氫叶匕 咬-3 -基酿胺， 5-11比唆-2-基-2-(3-11比'1井-2-基-脲基）-嗟吩-3-竣酸（8)_氮泮-3-基醯胺； 5比淀-3-基-2-脲基·嗟吩-3-叛酸（S)-六氫。比淀-3-基醯胺； 5_17比咬_3-基-2-脈基-嗟吩-3-魏酸（8)-氮泮_3-基醯胺； 5-吡啶_3_基-2-(3-吡畊_2-基-脲基）-噻吩羧酸（s)·六氫吡 唆· 3 -基酿胺， 5-吡啶-3-基-2-(3-啦畊-2-基-脲基）-噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_3· 基醯胺； 5-吡啶-4-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶-3·基醯胺； 5-吡啶·4_基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)·氮泮基醯胺； 5-吡啶_4·基_2-(3-吡畊·2-基-脲基）_噻吩_3-羧酸（s)·六氫吡 98583.doc -33- 200536849 啶-3-基醯胺； 5-吼啶-4-基-2-(3-吡畊-2-基-脲基）_噻吩羧酸（s)·氮泮 基醯胺； 5-(4-氟-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 5-(4-氟-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-(4-氟-本基）-2-(3-°比呼-2-基-脲基）_嗟吩-3-竣酸（；5)_六氫 吡啶-3-基醯胺； • 3·基醯胺； 5-(4_氯-苯基）-2_脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶_3_基醯胺； 5-(4-氯-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-竣酸（S)-氮泮-3-基酸胺； 5-(4-氯-苯基）-2-(3-吼畊-2-基-脲基）_噻吩羧酸（s)_六氫 吡啶-3-基醯胺； 5-(4-氯-苯基）_2-(3-吼畊-2-基·脲基）_噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_ 3-基醯胺； ^ 5-(3-氟-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶基醯胺； 5-(3 -氟-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-敌酸（S)-氮泮-3-基酿胺； 5-(3-氟-苯基）-2-(3-处畊-2-基-脲基）_噻吩_3_羧酸（s)_六氫 。比唆-3 -基酸胺； 5-(3 -亂-笨基）-2-(3-°比畊-2-基-脲基）_σ塞吩_3-魏酸（s)_氮泮· 3-基醯胺； 5-(3-氯-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶_3-基醯胺； w 5-(3-氯-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（s)-氮泮-3-基醯胺； 5-(3-氯-苯基）-2-(3-吼畊-2-基·脲基）_噻吩-3_羧酸（s)_六氫 98583.doc -34· 200536849 吡啶-3-基醯胺； 5-(3-氣-苯基）-2-(3^比畊-2-基-脲基）_噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_ 3-基醯胺； 5-(3,4-二氟-苯基）-2-脲基_噻吩-3-羧酸（s)_六氫咄啶基 醯胺； 5-(3,4-二氟-苯基）-2-脲基塞吩-3-叛酸（s)_氮泮-3-基酿胺； 5-(3,4 - 一 氟-本基）-2-(3-1^11 井-2-基_ 脲基）塞吩 _3_ 羧酸（s)_ 六氫吼唆-3_基醯胺； 5_(3,4_一鼠-本基）-2-(3-σ比_ _2_基_脲基）·嗟吩_3_魏酸〇 氮泮-3-基醯胺； 5-(2,4-二氟-苯基）-2-脲基_σ塞吩-3·竣酸（s)-六氫吼咬_3-基 醯胺； 5-(2,4-二氟-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-緩酸（S)-氮泮-3-基酿胺； 5-(2,4-二氟-苯基）_2_(3-吼'7井_2_基-脲基）-!1塞吩-3-綾酸〇 六氫11比咬-3-基酸胺； 5-(2,4-一氟-本基）-2-(3-°比_ -2 -基-脈基）-π塞吩魏酸（s)_ 氣泮-3 -基酿胺； 5-(3-氯基-4-氟-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫η比啶 基醯胺； 5-(3-氯基-4 -氟-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-魏酸（S)-氮泮-3-基酿 胺； 5·(3 -氯基-4-氟-苯基）-2-(3-吡畊-2-基-脲基）_噻吩_3_羧酸 (S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 5-(3•氣基-4-氟苯基）-2-(3-4^井-2_基脲基）-σ塞吩綾酸（s)_ 98583.doc -35- 200536849 氮泮-3-基醯胺； 5-嘧啶-5-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 5-嘧啶-5-基-2-脲基·噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-嘧啶-5-基-2-(3-吡畊-2-基-脲基）-噻吩_3_羧酸（S)-六氫吡 啶-3-基醯胺； 5-嘧啶-5-基-2-(3-吡畊-2-基-脲基）-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基酿胺； 5-[(胺羰基）胺基]_2·苯基-N-[(3S)-六氫吡唆-3-基]-1，3-嗟唑- 4- 甲醯胺； N-[(3S)_六氫。比11 疋-3-基]-2 -苯基- 5- {[(ϋ密咬-4 -基胺基）羰基] 胺基卜1,3-噻唑_4_曱醯胺； 5- [(胺羰基）胺基]-N-[(3S)·氮泮-3-基]-2-苯基-1，3-噻唑-4- 甲醯胺； N-[(3S)-氮泮-3-基]-2-苯基-5-{[(嘧咬_4_基胺基）羰基]胺 基}_1，3_噻唑-4-甲醯胺； 3 -脈基-11 塞吩-2-竣酸（S) -氮泮-3-基酿胺； 5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-(4-氣-苯基）-3-脲基·嗟吩-2-羧酸（S)-氮泮_3_基隨胺； 5-(4-特丁基-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-(4-異丁基-苯基）-3-脲基·噻吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5 -特丁基-苯基-3-脲基-噻吩-2-緩酸（s)_氮泮_3_基醯胺； 5-(4-氣-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸（s)_六氫π比啶_3_基醯胺； 5-(4-氟基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-六氫吡啶基醯胺； 5-[4-(2_噻吩基）]_3·脲基-嗟吩_2_鲮酸⑻_氣泮冬基醯胺； 98583.doc -36- 200536849 5-苄基-2-脲基-噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_3_基醯胺； 5-甲基-2·脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-乙基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-異丙基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 2-脲基-嗟吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基酿胺； 5-溴基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5·溴基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 2-苯基-5-脲基-嗟峻-4-叛酸（S)-氮泮-3-基酿胺； • 2_((4_甲基）_苯基）-5-脲基-嗟u坐_4_緩酸（S)·六氫°比°定-3 -基 醯胺； 2 -苯基-5-脲基·嗟嗤-4-羧酸（S)-六氫π比淀-3-基醯胺·， 2-曱基-5-脲基-嗟唆-4-竣酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 2-（4 -氟-苯基）·5-脈基-養嗤-4-竣酸（8)-六氫吼。定-3-基醢胺； 2-(4-氣-苯基）-5·脲基-噻唑-4-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 2-(4-曱氧基-苯基）-5-腺基-嗟唾-4-竣酸（S)-六氫σ比咬-3-基 醯胺； 2-(3 -氣-苯基）-5·脲基-σ塞唾-4-叛酸（S)-六氫吼咬_3·基酸胺； 2-嗎琳-4_基-4-脲基-嗟峻-5-竣酸（S)-六氫π比σ定_3·基醯胺； 2-(4-甲氧基-苯基胺基）-4-脲基-嗟唾-5-緩酸（s)_六氫σ比咬_ 3 -基酿胺； 2 -甲硫基-4-脲基-σ塞吐-5-緩酸（S)-六氫η比咬-3-基醯胺； 2 -甲烧亞績醯基-4-脲基-嗟唾-5-叛酸（S)_六氫吼唆-3-基醯 ^ 胺； 2 -甲烧續酸基-4-脈基-嗟°坐-5-綾酸（S) -六氳π比咬_3_基醢胺； 98583.doc -37· 200536849 2-苯基-4-脲基-噻唑-5-羧酸（s)_六氫吡啶-3-基醯胺； 2-苯基-5-脲基-噁唑-4-羧酸（8)_六氫吡啶_3_基醯胺； 2-甲基-5-脲基-噁唑-4-羧酸（8)_六氫吡啶基醯胺； 5-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（s)_六氫吡啶-3-基醯胺； 5-丙-1-炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（s)_六氫吡啶-3-基醯胺； 5-(3 -甲氧基_丙_1_炔基）-2-脲基_u塞吩-3-魏酸（S)-六氫σ比咬-3_基醯胺； 5-苯基乙炔基-2-脲基-噻吩_3_羧酸六氫吡啶_3_基醯胺。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式⑴之化合 物’其中一或多個原子係相同元素的放射同位素。 在另一個具體實施例中，本發明提供用於治療或預防與 癌症有關聯的異常之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽。 在另一個具體實施例中，本發明提供用於治療或預防腫 瘤疾病之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽，如子宮頸 癌、頭和頸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌（非小細胞癌）、胰臟癌、 直腸癌、攝護腺癌或其它組織癌與白血病和淋巴瘤、中樞 和末梢神經系統腫瘤及其它腫瘤型式，如黑色素瘤、纖維 肉瘤及骨肉瘤。 在另-個具體實施例中，本發明提供用於治療或預防增 瘦性疾病之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽，如自身 免疫性、發炎性、神經性及心血管性疾病。 在另-個具體實施例中，本發明提供—種限制人類或動 物的細胞增瘦之方法’I包含以醫療有效量之式⑴化合物 98583.doc -38- 200536849 或其在醫藥上可接受之鹽投予該人類或動物。 在進一步的具體實施例中，本發明提供一種抑制cHKi 激酶之方法，其包含以醫療有效量之式⑴化合物或其在醫 藥上可接受之鹽投予需要該抑制的人類或動物。 在另個具體實施例中，本發明提供一種治療受癌症所 古的人類或動物之方法，其包含以醫療有效量之式⑴化合 物或其在醫藥上可接受之鹽投予該人類或動物。
在進步的具體實施例中，，本發明提供一種預防治療癌 症之方法，其包含以醫療有效量之式⑴化合物或其在醫藥 接3C之鹽4又予需要這種治療的人類或動物。 在另一個具體實施例中，本發明提供一種治療受腫瘤疾 病所告的人類或動物之方法，如子宮頸癌、頭和頸癌、乳 癌、卵巢癌、肺癌（非小細胞癌卜胰臟癌、直腸癌、攝護腺 癌或其匕組織癌與白血病和淋巴瘤、中樞和末梢神經系統 腫瘤及其它腫瘤型丨，如黑色素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤、 惡性腦瘤’該方法包含以醫療有效量之式⑴化合物或其在 醫藥上可接受之鹽投予該人類或動物。 在另一個具體實施例中，本發明提供一種治療受增殖性 疾病所苦的人類或動物之方法，％自身免疫性、發炎性、 神經性及心血管性疾病，該方法包含以醫療有效量之式⑴ 化合物或其在醫藥上可接受之鹽投予該人類或動物。 本^明的㈣具體實施例提供一種治療癌症之方法，其 係藉由以式(I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽及抗腫瘤試 劑投予人類或動物。 98583.doc -39- 200536849 本發明的一個具體實施例提供一種治療癌症之方法，其 係藉由以式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽及DNA損傷 劑投予人類或動物。 本發明的一個具體實施例提供一種治療與癌症有關聯的 感染之方法，其包含以醫療有效量之式⑴化合物或其在醫 蕖上可接又之鹽投予需要這種治療的人類或動物。
本l明進一步的具體實施例提供一種預防治療與癌症有 關聯的感杂之方法’其包含以醫療有效量之式(I)化合物或 其在醫藥上可接受之鹽投予需要這種治療的人類或動物。 本發明的另一個具體實施例提供含有式⑴化合物或其在 醫樂上可接受之鹽與至少一種在醫藥上可接受之載體、稀 釋劑或賦形劑一起的醫藥組合物。 在另-個具體實施例中，本發明提供式⑴化合物或其在 醫藥上可接受之鹽製備藥物的用途。 殺，另個具體實施例中，本發明提供式⑴化合物或其在 w藥上可接&之鹽製備供治療或預防癌症之藥物的用途。 j另-個具體實施例中，本發明提供式⑴化合物或其在 西藥上可接文之鹽製備供治療或預防腫瘤疾病之藥物的用 f ’如乳癌、議、肺癌、直腸癌、攝護腺癌或其它組 與白血病和淋巴瘤（包括咖和CML)、中樞和末梢神經 :、、先腫瘤及其它腫瘤型 <，如黑色素瘤、纖維肉瘤及 瘤。 98583.doc -40- 200536849 (包括自身免疫性、發炎性、神經性及心血管性疾病）之藥物 的用途。 在另一個具體實施例中，本發明提供式（I)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽製備供抑制CHK1激酶活性之藥物的用 途。 在另一個具體實施例中，本發明提供式（I)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽製備供限制細胞增殖之藥物的用途。 定義 希望以本章節所述之定義闡明在整個該說明書中所使用 的術語。在該章節中，定義適用於式⑴和（Π)化合物及式（Ia) 化合物’除非有其它另外的陳述。以”本文”術語代表整個 申請案。 在該說明書内除非有其它另外的說明，否則在該說明書 中所使用的命名通常係依照在1979年於牛津之柏佳蒙出版 社（Pergamon press)的有機化學命名（N〇menclature 〇f
Organic Chemistry)章節 A、B、C、D、E、F及 Η 中所陳述的 實例及規則，將其用於以命名化學結構為主舉例的化學結 構名稱及規則併入本文以供參考。 單獨使用或用作字首的”Cm_n，，或”Cm-n基，，術語係指任何 具有m至η個碳原子之基。 如申請案中所使用的，，視需要經取代之”術語係指取代作 用係視需要選擇的，並因此有可能使選定的原子未被取 代。在希望有取代的情況中，則這種取代作用代表將選定 之原子上的任何氫數量以選自指定的基置換，其先決條件 98583.doc -41 - 200536849 係不超過選定之原子的正常價數，並以該取代作用得到安 定的化合物。例如，當取代基係酮基時（即=〇)，則置換在 原子上的2個氫。當基被指定為”視需要經取代之”或”經取 代之’’時，則適合的取代基實例包括以下·· ii素、硝基、胺 基、氮基、三氟甲基、甲基、乙基、烧基、稀基、快基、 鹵烷基、烷氧基、羥基、烷羥基、羰基、酮基、-CH(OH)CH3、 -CH2NH-烷基-OH、烷基-(OH)CH3、_0烷基、-OCO烷基、 -NHCHO、-N-(烷基）_CHO、-NHCO-胺基、_N_(烷基）-CO-胺基、-NH-CO烷基、-N(烷基）-CO烷基、-羧基、-脒基、-CO-胺基、-CO-烷基、-C02烷基、巯基、-S烷基、-SO(烷基）、 -S02(烷基）、-S02-胺基、-烷基磺醯基胺基、苯基、環烷基、 雜環系和雜芳基、-烷基-NH·環烷基、-烷基-NH-視需要經 取代之雜環基、-烷基-NH-烷基-OH、_C(=0)0C(CH3)3、 -N(CH3)2、-烷基-NH-烷基-視需要經取代之雜環基、烷基-芳基、烷基-多環基、烷基-胺基、烷基-羥基、-CH2NH-烷 基-雜環基、-CH2NHCH2CH(CH3)2，除非有其它明確的陳 述。如果欲取代之基係環時，則視需要選擇之取代基也可 以選自：鄰接的-〇(烷基）〇-、鄰接的-oc(i烷基）〇-、鄰接 的-ch2o(烷基）0-、鄰接的-S(烷基）S-及-0(烷基）S-。可將每 一個這些取代基本身進一步取代。適合於這種進一步取代 的實例包括任何上述適合的取代基。 單獨使用或用作字首或字尾的’’烴’’術語係指只含有多達 14個碳原子的碳及氫原子的任何結構。 單獨使用或用作字首或字尾的”烴基”或”烴基 98583.doc •42- 200536849 (hydr_rbyi)，，術語係、指移除烴的—或多個氫所得 構。 J、、、口 早獨使用或用作字首或字尾的，,烧基，，術語係指包含 約12個碳原子之單價直鏈或支鏈烴基。”烧基"通常包括於 和=基及不飽和烧基兩種，除非有其它另外的說明。已 早獨使用或用作字首或字尾的，,稀基,,術語係指且 個碳-碳雙鍵及包含曼小 /、有至v 直鏈或支鏈烴基 甘-》個至多達約⑵固碳原子之單價 單獨使用或用作字首武立： 子百成子尾的，，伸烷基’，術語係指 至約12個碳原子之二價言 媒、… 知直鏈或支鏈烴基’其具有使兩個社 構連結在一起的作用。 口… 單獨使用或用作字首式全 百次子尾的”炔基”術語係指具有至少 一個石反-碳參鍵及包含至少 v 直鏈或支鏈煙基。^個至多達約⑵固碳原子之單價 =吏用或用作字首或字尾的㈣基”術 > 3個至多達約12個碳原 匕3至 一個璟以卜拄 、早偏含環烴基。當環烷基包括
拥人 < 彳，則可將環稠合或不稠合，並包括雙产A 稠合環通常係指至少兩個 雙衣基。 環。 、在彼荨之間的兩個原子的 單獨使用或用作字首岑宋 少-個碳-碳雙鍵及包含至二Π環稀基”術語係指具有至 價含環煙基。當環稀基包括—；多達約12個碳原子之單 %以上時，則可腺：^ 或不稠合，並包括雙環基。 ^則了將％稠合 單獨使用或用作字首. i次子尾的，，芳基，、語係指具有一或 98583.doc -43 - 200536849 4n+2個非固定電 ’其中可將基安 多個具有芳族屬性之多不飽和碳環(例如， 子）及包含5個至多達約14個碳原子之烴基 置在芳族環的碳上。 單獨使用或用作字首或字尾 -0-R之A，毛的烷虱基”術語係指通式 乙教/ R係選自烴基。炫氧基實例包括f氧基、 乙乳基、丙虱基、異丙氧基、氧 其、卢$甘田片 锊丁虱基、異丁氧 土衣土甲氧基、烯丙氧基及丙炔氧基。
希望以，，碳環基"術語包括脂環及芳族環兩種 閉環係由碳原子所組成的。這些可以包括稠合或多、 系統。碳環基可在其環結構中具有從3個至1〇個碳原子，並 常在環結構中具有3、4、5、6及7個碳原子。例如，"c ㈣基"表示如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基3了 環戊一烯或苯基之類的基。 早獨使用或用作字首或字尾的，，雜環基”術語係指具有一 或多個多價雜原子之含環結構或分子，在環（類）中具有獨立 14個碳原子。可使雜環基飽和或不飽和，包括一或多個雙 鍵及雜環基可以包括—個環以上。#雜環基包括—個環以 上時’則可將環稠合或不稠合。稍合環通常係指至少兩個 共享在彼等之間的兩個原子的環。雜環基可以具有芳族屬 性或可以不具有芳族屬性。 雜環基的實例包括（但不限於此）1H_吲唑基、2•吡咯啶_ 基、2H，6H_1，5,2-二噻畊基、2Η」比咯基、3Ηι哚基、心 六氫吡啶酮基、4aH-咔唑基、4沁喹畊基、6ΙΜ，2,5_噻二啩 基、吖啶基、氮泮基、氮σ旦基、氮％基、氮啐基、笨并咪 98583.doc -44- 200536849 坐基苯并夫南基、苯并σ夫喃基、苯并硫代。夫喃基、苯并 苯硫基、苯并二氧雜戊烯基、笨并^基、笨并苯硫基、 苯并嗟唾基、苯并三♦基、苯并四嗤基、苯并異。惡σ坐基、 苯并噻唑、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、 咔唑基、4aH-咔唑基、b_咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉 基、十氫喹啉基、211，6；«_1，5,2-二噻畊基、二氧戊環基、呋 喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5_二氫呋喃基、二氫呋喃并[2,3_b] 四氫吱喃基、吱喃基、吱咱基、全六氫D比咬基、咪吐基、 咪唑啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H_吲唑基、吲 烯基（indolenyl)、吲哚滿基、吲哚畊基、吲哚基、異苯并呋 喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚滿基、異吲哚基、異 哇琳基、異嗟σ坐基、異°惡峻基、嗎琳基、萘咬基、八氫異 啥琳基、σ惡二吐基、1，2，3 -σ惡二ϋ坐基、1，2，4 - °惡二σ坐基、1，2，5 -σ惡二嗤基、1，3，4-嗔二嗤基、°惡嗤咬基、嚼嗤基、環氧乙烧 基、噁唑啶基苔啶基、菲啶基、菲繞啉基、吩跳畊基、吩 畊基、吩11塞畊基、phenoxathiinyl、吩噁畊基、酜呼基、六 氫0比p井基、六氫σ比咬基、六氫0比σ定基、蝶唆基、六氫σ比唆 酮基、4_六氫吡啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯啶基、吡 洛琳基、°比11各唆基、°比ρ井基、°比嗤咬基、°比ϋ坐琳基、吼唾 基、噠畊基、吡啶并噁唑基、°比啶并咪唑基、吡啶并噻唑 基、吡啶基、Ν-氧化物-吡啶基、σ比啶基、嘧啶基、吡咯啶 基、吡咯啉基、吡咯基、啦啶基、喹唑啉基、喹琳基、4Η-口奎u井基、喧嗔淋基、奎寧環基、σ卡琳基、四氫吱鳴基、四 氫異喹啉基、苯硫烷基、硫代四氫啥啉基、6Η-1，2,5-噻二 98583.doc -45- 200536849 畊基、1，2,3·噻二唑基、噻二唑基、1，2,5_噻二唑基、 1，3,4-嗟一唾基、σ塞蒽基、嗟^坐基、嗟吩基、嘆吩并嘆吐基、 噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、硫雜丙烷基、三 畊基、1，2,3-三唑基、丨，2,4_三唑基、ns三唑基、 三唾基及咕嘴基。 用作字首的”7-員”，”6-員”及”5-員，，術語係指具有分別包 括7，6及5個環原子之環的基。
用作第一種結構、分子或基的字尾及接著一或多個化學 基名稱的”經取代之，，術語係指第二種結構、分子或基，其 係以一或多個指名的化學基置換第一種結構、分子或基的 -或多個氫原子的結果。例如，”以硝基取代之苯基，，係指 硝苯基。 單獨使用或用作字首或字尾的"胺"或"胺基"術語係指通 式-NRR’之基，其中RaRi係獨立選自氫或烴基。 鹵素術語包括氟、氣、溴及碘。 用作基之字首的"函化”代表以一或多個齒素置換在基上 的一或多個氫。 RTn或”rt”代表室溫。 當任何可變基（例如，Rl，R4m)在化合物的任何 ，成或化學式中出現-次以上時，則其在每—種情況下的 疋義係依據其在每一種其它愔 八匕滑，兄下的定義。因此，例如， 如果將基以0-3個R1取代的方式屎一奸 Λ展不時，則可將該基視需要 以0、1、2或3個R1基取代及在备一 ,、 在母一種情況下的义6係獨立選 之疋義。取代基及/或可變其沾 文暴的結合物只在如果這些結 98583.doc -46 - 200536849 合物得到安定的化合物時受到允許。 本發明的各種化合物可以特殊的幾何或立體異構物型式 子在。本發明考慮所有的這些化合物，包括順式-和反式_ 異構物、R·和S_對映異構物、非對映異構物、⑼·異構物、 (L)_異構物、其外消旋性混合物及其其它化合物 蓋在本發明的範圍内。另外不對稱的碳原子可以存在於取 代基中，如烧基。希望本發明包括所有的這些異構物盘立 混合物。本文所述的化合物可以具有不對稱中心。可將包 括=對稱取代之原子的本發明化合物分離成旋光活性或外 消方疋里式。在本技藝熟知如何製備旋光活性型式，如以外 消旋型式的拆開作用或以旋光活性原料的合成作用。在必 要時’以本技藝已知方法可以達到外消旋物的分開作用。 稀、C-N雙鍵及類似物的許多幾何異構物也可以存在於 本文所述的化合物中’並在本發明涵蓋所有這些安定的里 構物、。在本文說明本發明化合物的順式及反式幾何異構 物，並可以分離成異構物的混合物或分開的異構物型式。 希望涵蓋結構的所有對掌性、非對映異構性、外消旋型式 及所有的幾何異構型式，除非特別指定的特殊立體化學或 異構型式。 一田與取代基的鍵係以交又連接在環中的兩個原子的鍵展 示時，則可將這種取代基與在環上的任何原子鍵結。當取 代基以未払不經由使這種取代基與既定化學式的化合物其 餘部份鍵結的原子陳列時，則可將這種取代基經由在這種 取代基中的任何原子鍵結。取代基及/或可變基的結合物只 98583.doc -47- 200536849 在如果這些結合物得到安定的化合物時受到允許。 當圓環出現在環結構内時，則其代表環系統係 b 芳基或雜芳基。 - 如本文所使用的，，保護基，，用語代表保護有潛在的反應性 B旎基免於不希望的化學轉變作用的暫時性取代基。這此 保護基的實例包括羧酸之酯類、醇之甲矽烷基醚類及醛和 酮各自的縮醛和縮酮。已評論過保護基化學的領域（紐約州 •威雷（WUey)於 1999 年的袞尼（Greene)，T.W.;烏茲（Wuts)， P.G.M.的第三版protective Gr〇ups in 〇rganic 々η—Α)。 如本文所使用的"在醫藥上可接受之"係指那些在合理的 醫學判斷範圍内的化合物、物質、組合物及/或劑型適合與 人類及動物組織接觸使用，沒有過量毒性、刺激、過敏反 應或其它的問題或併發症，具有相稱合理的利益/風險比。 如本文所使用的”在醫藥上可接受之鹽類”係指所揭示之 化合物的衍生物，其中以製成其酸性或鹼性鹽的方式變更 • 母體化合物。在醫藥上可接受之鹽類的實例包括（但不限於 此）鹼性殘基（如胺）的無機或有機酸性鹽類、酸性殘基（如羧 酸）的鹼或有機鹽類及類似物。在醫藥上可接受之鹽類包括 以例如無毒性無機或有機酸所形成的母體化合物慣例的無 毒性鹽類或四級敍鹽類。例如，這些慣例的無毒性鹽類包 括那些衍生自無機酸的鹽類，如氫氣酸、氫漠酸、硫酸、 . 胺基磺酸、磷酸、硝酸及類似物；及以有機酸製備的鹽類， 如醋酸、丙酸、琥ϊ白酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、馬來酸、 98583.doc -48- 200536849 酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來 酸、苯基醋酸、谷胺酸、笨甲酸、水楊酸、磺胺酸、2•乙 醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺 酸、草酸、羥乙酸及類似物。 可以包括鹼性或酸性部份的母體化合物以慣例的化學方 法合成本發明在醫藥上可接受之鹽類。通常以這些化合物 的自由酸或鹼型式與化學計量之適當的鹼或酸在水中或在 有機溶劑中或兩者的混合物中反應，可以製備這些鹽類， 通常以非水性介質較佳，如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇 或乙腈。在賓州依斯頓（Easton)的馬克（Mack)出版社於1985 年編輯的 17 版 Remingtons，Pharmaceutical Sciences 第 1418 頁中發現適合的鹽類名單，將該揭示内容併入本文以供參 考。 希望以π如體藥物”包括任何共價鍵結之載體，在將這種 前體藥物投予哺乳類時，該載體會在活體内釋放根據式⑴ 的活性母體藥物。以或慣例的處理方式或在活體内裂解成 母體化學的這種變更方式變更在化合物中存在的官能基， 可以製備式（I)化合物的前體藥物。前體藥物包括式⑴化合 物，其中將羥基、胺基或氫硫基與任何基鍵結，其會在將 前體藥物或式（I)化合物投予哺乳類時裂解，分別形成自由 羥基、自由胺基或自由氫硫基。前體藥物的實例包括（但不 限於此）在式（I)化合物中的醇及胺官能基的醋酸鹽、甲酸鹽 及苯甲酸鹽衍生物及類似物。 ”安定的化合物”及”安定的結構”意指代表具有充份健全 98583.doc -49- 200536849 的化合物，自反應混合物分離成有用的純度，並調配成有 效率的醫療劑。 結合物 可單獨的醫療法施行本文定義之抗癌症治療，或該治療 可以包含除了本發明化合物之外的慣用手術及/或放射療 法及/或化療法。這些化療法可以包括一或多種以下的抗腫 瘤試劑種類： (1)如在内科腫瘤科所使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其結合 物’如燒基化試劑或I自化物（例如，順翻、卡I自、歐力普 (〇xaliPlatin)、環磷醯胺、氮芥、馬法蘭（melphalan)、苯丙 胺酸氮芥、白消安（busulphan)和亞硝基脲）；抗代謝物（例 如，吉西他賓（gemcitabine)和氟達拉賓（fiudarabine)與抗葉 酉文製背]，如氟基噹咬，如5 -氟尿，唆和替加氟（tegafur) '雷 替退塞德（raltitrexed)、胺甲蝶呤、阿糖胞苷和羥基尿素）； 抗腫瘤抗體（例如，蒽環霉素，如亞德里亞霉素、博萊霉素、 阿霉素（doxorubicin)、道諾紅霉素、表阿霉素（epirubicin)、 去甲柔紅霉素、絲裂霉素_C、放線菌素和光神霉素）；抗有 絲分裂劑（例如，長春花生物鹼類（如長春新鹼、長春花鹼、 長春地辛（vmdesme)和長春瑞賓（vin〇relbine))及紫杉類（如 紫杉醇和漏易））及拓樸異構酶抑制劑（例如，表鬼白素（如 依託波苦（et〇P〇side)和泰尼波苦（tenip〇side))、安吖啶、拓 樸他月（topotecan)、依瑞諾他肯（irin〇tec⑽）和喜樹鹼）； (Π)細胞生長抑制劑，如抗雌激素（例如，泰莫西欠 ⑽職如）、托瑞密芬（⑽emifene)、拉羅西芬⑽Gxi'fene)刀、 98583.doc -50- 200536849 拓羅西务（droloxifene)和艾歐多希芬（i〇d〇xyfene))、雌數素 X體向下ά周卽劑（例如，氟維司退特（fuivestrant))、抗雄數 素（例如，畢卡陸他麥得（bicalutamide)、氟他麥得 (flutamide)、尼陸他麥得（nUutamide)和醋酸環丙氯地孕 酮）、LHRH拮抗劑或LHRH促動劑（例如，戈色瑞林 (goserelin)、留普瑞林（ieUpr〇reiin)和布色瑞林 (buserelin))、孕激素類（例如，醋酸甲地孕酮）、芳香酶抑制 劑（例如，安美達、復乳納、維瑞柔（v〇raz〇le)和諾曼癌素） ® 及5 α -還原酶抑制劑（如柔沛）； (iii) 抑制癌細胞侵入的試劑（例如，金屬蛋白酶抑制劑（如馬 瑞馬斯特（marimastat))及尿激酶血漿蛋白原活化劑受體機 能抑制劑）； (iv) 生長因子機能抑制劑，例如，這些抑制劑包括生長因子 抗體、生長因子受體抗體（例如，抗_erbb2抗體贺癌平 (trastuzumab)[HerceptinTM]和抗 _erbM 抗體西妥西麥伯 φ (CetUXlmab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑 制劑和絲胺酸/蘇胺酸抑制劑，例如，表皮生長因子家族抑 制背U例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，如N_(3_氯基_4_ 氟苯基）-7-甲氧基·6_(3_嗎琳基丙氧基）喧嗤琳冰胺（吉非提 匕伯（gefitinib)、Ν-(3 -乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基） 噎唾琳-4-胺（爾羅提尼伯（eH()tinib，〇si_77句和卜丙稀酿胺 基-N-(3-氯基-4-氟苯基）_7_(3_嗎啉基丙氧基）喹唑啉_4•胺 (CI1 033)) ’例如以血小板衍生之生長因子家族抑制劑及例 如肝細胞生長因子家族抑制劑； 98583.doc -51 - 200536849 (V)抗血管生成劑，如那些抑制jk管内皮生長因子效應之g 劑（例如，抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐西茹馬# (bevacizumab)[AvastinTM]，如那些在國際專利申請案 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和 WO 98/13354所 揭示之化合物）及以其它機制起作用的化合物（例如，利諾麥 得（linomide)、整合素ανβ3機能抑制劑和血管阻斷素）； (vi) 血管損傷劑，如康布他司汀（Combretastatin)A4及在國際 專利申請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、 WO 01/92224、WO 02/04434和 WO 02/08213所揭示之化合 物； (vii) 反義醫療法，例如，那些指向以上所列之標的的醫療 法，如ISIS 25 03及抗-ras反義法； (viii) 基因醫療法途徑，包括例如置換異常基因之途徑，如 異常p53或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT途徑（基因導向之 酵素前體藥物醫療法）（如那些使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶 或細菌硝基還原酶酵素之途徑）及增加病患的化療法或放 射療法耐受性之途徑（如多重藥物阻抗基因醫療法）；及 (ix) 免疫醫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞免疫原性 之活體外和活體内途徑（如以細胞激素轉染，如介白素2、 介白素4或粒性白細胞-巨噬細胞菌落刺激因子）、降低T-細 胞無反應性之途徑、使用轉染之免疫細胞之途徑（如以細胞 激素轉染之樹突細胞）、使用以細胞轉染之細胞株之途徑及 使用抗特異型抗體之途徑。 以同時、依序或單獨服用各個治療組份的方式可以達成 98583.doc -52- 200536849 這種聯合治療。這些結合產物使用在上述劑量範圍内的本 發明化合物及在其證實的劑量範圍内的其它醫藥活性劑。 調配物 可將本發明的化合物以口服、非經腸、含片、陰道、直 腸、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹 膜内、胸内、靜脈内、硬膜内'椎管内、腦室内投藥及以 注入關節内投藥。 t決定最適合於特殊病患的各個攝取量及劑量值時，則 攀㈣將依據投藥途徑、疾病嚴重性、病患年齡和重量及以 診斷醫師一般考慮的其它因素而定。 用於感染醫療法的本發明化合物的有效量係充份在徵候 上減輕溫血動物（特別係人類）的感染徵候，減緩染感進度或 減低病患的感染徵候變差的風險的量。 為了自本發明化合物製備醫藥組合物，故在醫藥上可接 受之惰性載體可以係或固體或液體。固體型製劑包括藥 _ 粉、藥片、可分散顆粒、膠囊、藥袋及栓劑。 固體載體可以係一或多種可以當作稀釋劑、調味劑、溶 解劑、潤滑劑、懸浮液、結合劑或藥片崩散劑之物質，其 也可以係包膠物質。 在藥粉中的載體係細碎固體，其係與細碎活性組份的混 口物。在藥片中，可將活性組份與具有必要的結合特性之 載體以適合比例混合及密填成希望形狀和尺寸。 - 為了製備栓劑組合物，故先將低熔融蠟（如脂肪酸甘油酯 與可可脂之混合物）溶融及將活性成份以例如攪拌分散在 98583.doc •53- 200536849 其中。接著將溶融之均句混合物倒人方便的尺寸化模型中 及允許冷卻和固化。 適合的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、 果膠、糊精、澱粉、黃耆膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素 鈉、低熔融蠟、可可脂及類似物。 本發明的一些化合物能夠與各種無機及有機酸及鹼形成 鹽類，並且這些鹽類也在本發明的範圍内。這些酸加成鹽 類的實例包括錯酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯石黃酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟 腦磺酸鹽、膽驗、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二乙撐 二胺、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、谷胺酸鹽、乙醇酸鹽、半 硫酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氣酸鹽、 氫溴酸鹽、氫磁酸鹽、經基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、 馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草 酸鹽、雙經萘酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、碟酸鹽、二 填酸鹽、苦酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸 鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基確酸鹽、績胺酸鹽、硫酸 鹽、酒石酸鹽、甲苯石黃酸鹽（對-甲苯石黃酸鹽）、三氟醋酸鹽 及Η 碳酸鹽。驗鹽類包括銨鹽、驗金屬鹽類（如鈉、經和 鉀鹽）、驗土金屬鹽類（如鋁、鈣和鎂鹽）、具有機驗之鹽類（如 二環己胺鹽類、Ν-甲基-D-葡糖胺）及具有胺基酸之鹽類（如 精胺酸、賴胺酸、鳥胺酸等）。也可將鹼性含氮基以如：低 碳烧基鹵（如曱基、乙基、丙基和丁基_)、硫酸二烧基醋（如 硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯）、長鏈鹵（如癸基、 98583.doc -54- 200536849 月桂基、肉豆謹基和硬脂基歯）、芳院基歯（如f基漠）及其 它等之類的試劑四級化。以在生理上可接受之無毒性鹽類 較佳，雖然其它鹽類也有用，如分離或純化產物。 可以慣例方式形成鹽類，如以自由鹼形式的產物與—或 多當量適當的酸在使鹽不可溶之溶液或介質中或在溶劑中 ^如水）反應（可在真空中或以冷來乾燥移除這些溶劑或介 質），或以在適合的離子交換樹脂上的另一種陰離子交換現 存之鹽的陰離子。 為了以式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽用於哺乳類 (包括人⑽的醫療治療（包括預防治療），故正常係根據標準 的醫藥實用性調配成醫藥組合物。 除了本發明的化合物之外，本發明的醫藥組合物也可以 包=-或多種具有治療一或多種本文所述及之疾病的價值 之藥理試劑或與該試劑共同投藥（同時或依序卜 希望以組合物包括活性組份或在醫藥上可接受之鹽與在 醫藥上可接受之載體的調配物。例如，可將本發明以本技 藝已知的方式調配成例如藥片、膠囊、水性或油性溶液、 懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻喷霧、栓劑、細碎 藥粉或吸入用氣霧膠或霧化劑及非經腸使用（包括經靜脈 内、肌肉内或灌注）的無菌水性或油性溶液或懸浮液或無菌 乳液形式。 液體型組合物包括溶液、懸浮液及乳液。可以所述之活 性化合物的無菌水或水丙二醇溶液作&適合於非經腸投 藥之液體製劑的實例。也可將液體紕合物在聚乙二醇水溶 98583.doc -55- 200536849 液中調配成溶液。以、、去a。^ e t 以活性組份溶解在水中及依需要加入適
合的著色劑、調味— μ π I 木Μ 女疋劑及增稠劑，可以製備用於口 服投藥的水溶液。以細碎活性組份與黏性物質（如天然合成 >才’十月日甲基纖維素、竣甲基纖維素納及其它醫藥調配
技藝已知的懸浮劑）—々ρ八# — u I }起刀散在水中，可以製成口服使用的 水懸浮液。 w藥組合物可以具有單位劑型。在這種劑型中，可將組 合物分成包括i§量的活性組份之單位劑量。&立劑型可以 係包裝製劑’言亥包裝包括單獨的製劑量，例如，在小瓶或 :瓶中的包裝藥片、膠囊及藥粉。單位劑型也可以係膠囊、 藥袋或藥片本身，或可以係適當的數種任何這些包裝型式。 已證明式（I)化合物會抑制在活體外的檢查點激酶。已證 明檢查點激酶抑制劑允許細胞不當的進展成核分裂中期， 造成受影響的細胞〉周零，並因此具有抗增殖效應。因此， 咸信可以使用式⑴化合物和其纟醫藥上可接受之鹽類治療 如以上所述之腫瘤疾病。此外，也預期式⑴化合物和其在 醫藥上可接受之鹽類有用於治療其它的增殖疾病。預期式 (I)化合物最有可能與廣泛的DNA損傷劑併用，但是也可以 單獨使用。 通吊已在以下所述的一或兩種檢定法中證實式（j)化人物 具有100微莫耳或更小的1(：5()或£(：：5()值。例如，實例263之化 a物具有0.12¾微莫耳之ICso值及實例97之化合物且有 0.14毫微莫耳之IC5G值。 檢查點激酶1檢定法：以該活體外檢定法測量化合物、 的 98583.doc -56- 200536849 CHK1激酶抑制作用。將激酶區域以桿狀病毒表現及以GST 標記純化。接著在384井自動化閃爍親近檢定法（spA)中使 用純化之蛋白質及生物素肽基質（Cdc25C)。特別將肽、酵 素與反應緩衝液混合及等分在包括化合物的稀釋系列及控 制品的384個井平盤中。接著加入冷及熱Ατρ起動反應。在2 小時之後，加入SPA珠漿、CsCh及EDTA中止反應及補獲生 物素肽。接著將平盤在Topcount上計數。分析數據及測定 各個化合物的IC50。 廢除作用檢定法··以該細胞檢定法測量CHK1抑制劑廢除 以DNA-損傷誘發之G2/M檢查點的能力。在細胞檢定法中測 试對抗酵素的化合物活性（<2微莫耳）。簡言之，將ht29細 胞（直腸癌細胞株，p53裸細胞）在第1天覆蓋在96井平盤中。 在隔天將細胞以喜樹鹼處理2小時，以誘發〇ΝΑ損傷。在2 小時之後，移除喜樹鹼，並將細胞以試驗化合物及諾可達 唑（nocodazole)(紡錘體毒素）再處理18小時，該毒素陷入有 絲分裂的細胞中，以廢除檢查點。接著將細胞與甲醛混合， 在磷酸組蛋白H3(特殊的有絲分裂標記物）的存在下染色及 以侯卻斯特（Hoechst)染料標記，所以可以測量細胞數。將 平盤使用在陣列掃瞄（Array Scan)(Cell〇mics)上的有絲分裂 指數樣本掃目苗。使用4毫莫耳咖啡鹼作為廢除作用的正控制 品。以重複3次的12-點劑量反映測試化合物。分析數據及 測定各個化合物的EC50。 合成作用 可以熟悉有機合成技藝的人熟諳的許多方式製備本發明 98583.doc -57- 200536849 的化合物。可以使用以下所述的方法與合成有機化學技藝 中已知的合成方法，或以那些熟悉本技藝的人認知的變: 方式合成本發明的化合物。這些方法包括（但不限於此）以下 所述的那些方法。將所有在本文所引用的參考文件以其全 文併入本文以供參考。 可以使用本文所述的反應及技術製備本發明的新穎化合 物。在適合於所使用的試劑及物質的溶劑中進行反應，並 且反應適合於欲完成的轉變作用。也在以下所述的合成法 說明中，當然所選擇的所有提出的反應條件（包括溶劑的選 擇、反應氣體、反應温度、實驗期限及整理步驟）係該反應 的條件標準，其應為熟悉本技藝的人輕易認知的條件。熟 悉有機合成技藝的人瞭解在分子的各種部位上存在的官能 度必須與所提出的試劑及反應相容。熟悉本技藝的人可輕 易明白對與反應條件不相容的取代基的這些限制，並接著 必須使用替換方法。 用於本文所包括的實例的原料係或市售取得或自已知的 物質以標準方法可輕易製備的原料。例如，例證以下的反 應，但不限制在本文所使用的一些原料及實例的製備作用。 通常用於合成本發明化合物的步驟如下： 可由以下的流程所述的通用合成法合成式⑴化合 物。在流程1及la所示的第一個通用方法係使用威瑞伯 (Weinreb)醯胺形成作用，其係藉由或以三氯乙醯基保護之 尿素或自由尿素（以保護之尿素與氨在甲醇中反應所產生 的）與胺基鋁酸鹽有機金屬複合物的反應。也可以單一步驟 98583.doc -58- 200536849 法形成尿素，其係藉由未經保護之胺與異氰酸氯磺醯酯的 反應。
流程1
流程1 a 在其中 R3 係 NHC(0)NHR4，R2係 C(=0)R6R7及 X=S 之式（I) 化合物的情況中，其中流程1)原料係或市購商品或以醋酸氰 酯與各種苄醛及元素硫在以下流程2所示之鹼性條件下的吉 瓦德（Gewald)反應所產生的原料。如果不是市售商品時，則 以可輕易取得的酯之DIBAL還原作用可以合成對應的醛。 98583.doc -59- 200536849 DIBAl 曱苯
-78C 流程2
c.n r
胡尼格氏鹼 DMF
在其中（R2 係 NHC(0)NHR4，R3 係 C(=0)R6R7 及 X=S)之式 (I)化合物的情況中，3-胺基噻吩酯（流程la)係或市購商品或 以下流程3所列之合成作用所產生的原料。DMF與P0C13及 羥胺的反應得到丙烯腈，以其與髄基醋酸酯的反應，將其 環化成上述的3-胺基噻吩酯。 R1
DMF POC13 羥胺-HC1
CO，R 50
HS
NaOMe 、 MeOH
流程3 在其中（X=S，Y=N)或（X=0，Y=N)之情況中，可經由以 下所示之三步驟順序（流程4)產生胺基酯，其包含以還原移 除市售取得的肟之水，接著以醯化作用及最終環化成2-胺 基噁唑（其係藉由腈與HC1在二噁烷中的反應）或環化成對 應的2-胺基嗟峻（其係藉由使用勞森氏（Lawesson’s)試劑）。 98583.doc -60- 200536849
NII
NII
M
co2r
R1CI it^N
n^co2f OH
sodium 連二硫酸鈉 H2U NaHC03
,PhMe — ' 丨· Lawesson's 勞森氏試劑 H 广 C〇2R R1入〇
流程4
在流程5或5 a說明用於產生式⑴化合物的替換方法。7、甬 用路徑係使用與流程1或la相同的原料胺基酯。以對應 酸（經由酯在甲醇中回流的濃縮氫氧化鈉中的水解作用所 產生的）與各種胺的反應施行醯胺鍵形成作用。可以使用各 種偶合劑完成該轉變作用，包括EDCI、DIC、Β〇ρ&ΗΑτυ 在非常類似於那些有機合成技藝中實行及訓練的標準偶合 法下70成。接著使用與異氰酸三氯乙醯酯的簡單的兩步驟 法及接著以在甲醇中的氨裂解作用，以進行最終主要尿素 的產生作用。也可以胺與異氰酸氯磺醯酯反應的單一步驟 法形成尿素。
流程5 98583.doc -61 - 200536849
流程5a
如以下的流程6-9及6a-9a所示，可以使用流程5或5a中的 胺基醯胺作為形成各種經取代之尿素及經N-取代之脈鹽常 見的中間物。與異氰酸酯、醯基或羰基二咪唑及胺的反應
造成各種經取代 R6
之尿素的生產作用。 R4 0=C=N
流程7 98583.doc -62 - 200536849
流程7a
流程8 a
R6
流程9
以本發明提出的另一個通用方法包含建構具有式（I)之通 98583.doc -63- 200536849
用化合物。在流程10及流程l〇a展示使用5 I 1從用：吴基雜環中間物
的鈴木（Suzuki)偶合作為其關鍵性轉變作用之方法。將市售 取得的胺基酯保護成三氣乙醯基尿素，接著在5_位置上^ 溴在醋酸或N-溴基琥珀醯亞胺中的選擇性溴化作用。以在 甲醇中的氨移除保護基及接著以威瑞伯醯胺化作用得到推 進的溴基雜環中間物。接著使用標準的鈴木反應條件，最 終產生標的化合物。如果不是市售商品時，則以正常的方 法合成硼酸。也可以流程1 〇或1 〇a所示之替換次序進行威瑞 伯醯胺化及鈐木偶合步驟。最終可以使用溴基酯及溴基尿 素兩者作為在其它以Pd介入之轉變作用的基質，如與有機 錫試劑的史提爾（Stille)偶合及與炔的索尼蓋許瑞
(Sonagashiri)反應，以產生式⑴化合物。
nh3 MeOH
流程10 98583.doc -64 - 200536849
,nh2
肌 QC^vCCIa ,〇R--— ^ 1 THF O
NHo
AcOH OR ΒΓ2
NH r6
0K "Pd(〇r 鈴木 .R6
ΑΙΜββ 〇 THF O
流程10a 或史提爾 或索尼蓋許瑞
另一個獲得式（I)化合物之方法係使用以流程丨1或11 不之’’反’’鈴木偶合。先經由溴脲基醯胺以以介入所 j/c 用（流程10或10a)產生雜環系腳手架的硼酸酯，其 A日
’、 ^ s -W 的碘化物形成作用及接著的硼酸化作用。可將該中間物與 芳基鹵或其它的試劑在標準的以偶合條件下偶合，其中l 係可置換基。本發明允許以對應的芳基硼酸或酯不可輕易 適用於流程10或10a所示的倒數第二個轉變作用的式⑴化 合物之合成作用。
流程11 98583.doc -65- 200536849
流程11 a 可以使用以下的流程12所列之以下的通用步驟形成式（i) 之磺醯胺化合物。以希望的胺與市售取得的確醯氯反應的
磺醯胺形成作用，接著以選擇性去質子化作用，接著以疊 氮化作用及還原作用得到胺基磺醯胺中間物。如以上與異 氣酸二氣乙S&S旨及叙的反應產生主要尿素，接著以鈴木pd 介入之偶合得到希望的確醯胺尿素標的分子。
2) NH3
1) n-BuLi 2) 疊氮化合物 3) NaBH4
"Pd(0)" r、b(or)2
使用流程13或13a的步驟，以氮雜原子可以達到鄰接於乂 之取代作用丨。加敎 ) ，兴脲基醯胺（流程10或 l〇a)與希望的胺可以完成該反應。 98583.doc -66- 200536849
流程13
HNR11R^2 執 R4
NH RH /N、 R6 、R7 流程13a 如果自任何上述之合成方法或流程1_13(及流程la_13a) 產生的化合物具有存在於任何分子上的保護基時，則可以 使用標準的移除及去保護合成方法產生最終化合物。用於 φ 胺基甲酸特丁氧基羰酯的去保護作用（得到自由胺產物）的 通用方法係使用強無水酸，如HC1或TFA。其得到成為對應 的氫氣酸鹽或三氟醋酸鹽的式⑴產物。以路易士酸三溴化 硼（BBrO在二氣甲烷中的反應完成甲基醚成為酚或酯成為 酉文的裂解作用。以催化氫化法或使用路易士酸（如BB〇)完成 胺基甲酸苄氧基羰酯或苄基醇的裂解作用。在有機技藝合 成中熟知這些以上的方法。 • 本發明另外的具體實施例係指向製備式⑴化合物或其在 醫藥上可接受之鹽的方法，其包含： 98583.doc -67 - 200536849 a.將式（ΙΠ)化合物（其中A係噻吩基及L係可置換基，如 -OR、-C〇2烧基或鹵素，其中R係烴基）
/N—H R7 (IV) 反應，得到式（V)化合物
b·將式（V)化合物與硼酸或酯反應，形成式⑴化合物；及 c.視需要 0將式⑴化合物轉化成另一式⑴化合物；及/或 π)形成在醫藥上可接受之鹽。 在另一個呈轉誉a 〃脰X ^例中，本發明係指向製備式（I)化合物 或其在醫藥上可接森 又之鹽的方法，其包含： 98583.doc -68 - 200536849 a.將式（VII)化合物（其中A係噻吩基及R係烴基）
與硼酸或酯反應，形成式（VIII)化合物；
b. 將式（VIII)化合物與式（IV)之胺 R6 /、N 〜Η R7
(IV) 反應，形成式（I)化合物；及 c. 視需要 i)將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物，包括移除任 何保護基；及/或 Π)形成在醫藥上可接受之鹽。 在還進一步的具體實施例中，本發明係指向製備式⑴北 合物或其在醫藥上可接受之鹽的方法，其包含： 98583.doc -69- 200536849 a.將式（IX)化合物（其中A係噻吩基及R係烴基）
與濃縮氫氧化鹼反應，形成式（X)化合物；
(X) b.將式（X)化合物與式（IV)之胺 R6 R7' (IV) 反應，形成式（XI)化合物；
c.將式（XI)化合物與選自式（XII)、（XIII)及羰基化試劑或 (XIV)化合物之化合物 98583.doc -70- 200536849 〇 (XII) h、n/h
I R4
(XIII) O
(XIV) 反應，形成式（I)化合物；及 d.視需要 i) 將式⑴化合物轉化成另一式⑴化合物’包括移除任 何保護基；及/或 ii) 形成在醫藥上可接受之鹽。 在另外的具體實施例中，本發明係指向式（χν)、
及（XI)化合物，彼等係用作生產根據式⑴之化合物的中間
98583.doc -71 200536849
其中R1係芳基及R4、R6和R7係如式⑴之定羞 疋義，A係噻吩基環 及R係烴基），及其先決條件式（XI)化合物不是3_胺美5 (4 氣-苯基）-噻吩-2-羧酸[(1R，2R)-2_(2,4_二敦_苯基羥基 1-甲基-3-[1，2,4]三唾-1-基-丙基]_醯胺。
在進一步的具體實施例中，本發明係指向式（χν)、 (XVI)、（XI)化合物或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可 水解之前驅體製造式（I)化合物之用途。 現在以參考以下的例證實例進一步說明本發明，除非有 其它另外的說明，否則其中： ⑴ 提供以攝氏rc)度數計之溫度，在室溫下或室内溫 度下進行反應，即在18-25°C之範圍内； (ii) 將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下（45_3〇毫 米汞柱）使用高達60°C之浴溫的旋轉蒸發器進行有機溶劑 的蒸發作用； (III) 色層分離法代表在矽膠上的閃蒸色層分離法，在矽 膠板上進行薄層色層分離法（TLC); (IV) 通常反應後進行TLC或液相色層分離法/質譜法 (LC/MS)，反應時間僅供說明； (v) 最終產物具有滿意的質子核磁共振（NMR)光譜及/ 或質譜數據； (V1) 提供只做為例證的產率，並沒有必要以費心的過程 98583.doc -72- 200536849 發展可以獲得那些產率；如果要求更多的物質時，則重複 製備作用； (VII) 在提供NMR數據時，則該數據具有主要特徵質子的 (5值形式，提供相對於作為内標準的四甲基甲矽烷（ΤΜ§) 的每百萬計之份量（ppm)，在d^DMSO中於300 MHz下測定 該數據’除非有其它另外的陳述； (viii) 化學符號具有彼等常見的意義； (ix) 供以體積·體積（v/v)為名義的溶劑比； (X) 羅薛爾氏（Rochelle’s)鹽係酒石酸鈉钾； (xi) 胡尼格氏（Hunig’s)鹼係二異丙基乙胺（DIEA); (ΧΠ)使用一或多種以下的方法進行化合物的純化作用： a) 在正規矽膠上的閃蒸色層分離法； b) 在使用Isco Combiflash®分離系統之矽膠上的閃 蒸色層分離法：RediSep正相閃蒸管柱，3〇_4〇毫升/分鐘之 流速； 〇)在使用Bi〇Uge⑨分離系統之矽膠上的閃蒸色層分 離法；
Gilson半製備性HPLC分離 糸統：YMC pack ODS-AQ管柱，100x20毫 三氟醋酸）及乙腈（0.1%三 間；及 米，S 5微米，12奈米，以水（〇1% 氟醋酸）作為溶劑，20分鐘操作時 (xvi) 使用以下的縮寫： CIV 在真空中濃縮； DMF 二甲基曱醯胺； 98583.doc -73· 200536849
EtOAc 醋酸乙S旨； ether 二乙鱗； EtOH 乙醇； THF 四氫呋喃； MeOH 甲醇； DCM 二氣甲烷； TFA 三氟醋酸；及 TEA 三乙胺。 實例1 5-苯基-2-脲基噻吩-3-羧酸（S)-氮泮_3_基醯胺 2-胺基-5-苯基噻吩-3-羧酸曱酯。將醋酸氰甲酯（8.9毫 升’ 100¾莫耳）及硫（3·2公克，1〇〇毫莫耳 > 入在dmf(150 毫升）中的苯基乙醛（12·7毫升，1〇〇毫升）之溶液中，接著加 入二異丙基乙胺（胡尼格氏鹼，17 4毫升，1〇〇毫莫耳）。所 得懸浮液立即以放熱使深黃色轉變成棕色。將反應混合物 在室溫下攪拌隔夜。將反應緩慢加入水（〜8〇〇毫升）中，同 時攪拌。形成灰白色沉澱物，並在再攪拌30分鐘之後過遽。 將所得固體以管柱色層分離法（Si〇2，10-20%之EtOAc/己 烧）純化’得到成為灰白色固體的23.2公克（100%)標題化合 物。H NMR (d6-DMSO, 5 7.5, brs，2H; (5 7.45, m，2H; 5 7.33, m5 2H; (5 7.24, s，1H; 5 7.18，m，1H; ^ 3.73, s，3H)， LC/MS(APCI，ES，M+H=234)。 2-胺基-5-苯基噻吩-3·羧酸。將6N NaOH(200毫升）及水 (1〇〇毫升）加入在1^01^(400毫升）中的2-胺基-5-苯基噻吩-3- 98583.doc -74- 200536849 魏酸甲酉旨（1 3 · 〇公克，5 5 7薹4M夕與士左、—v a 凡”./笔升）之攪拌溶液中。將反應加熱 至回 2小時，直到以TLC或LCMS確認原料消失為止。將 洛液在真空下澴縮成約一半的原體積。將所得混濁的混合 物之pH以小心加入的6N HC1(〜3〇〇毫升）調整成3_5，同時 • 攪拌。將黏稠狀紅色沉澱物過濾及乾燥。以在沸己烷中濕 磨，達成純化作用。在冷卻至室溫及在真空烘箱中經隔夜 乾燥之後，以過濾分離純形式產物（丨丨5公克，94%)。 (d6-DMS05 5 12.05 br s? 1H; 5 7.435 m, 2H; δ 7.41? br s3 2H; _ 5 7·33, m，2H; 5 7·22, s，1H; 5 7.17, m，1H)，LC/MS(APCI， ES，M+H=220) 〇 (3S)-3·胺基氮泮羧酸特丁酯。將（3S)_氮泮_3_胺（5公 克’ 43.8¾莫耳）溶解在1〇〇毫升無水ch2c12中及冷卻至_78 C，同日寸以磁稅拌棒擾拌。在另一個燒觀中，將n_(特丁氧 基羰氧基）琥珀醯亞胺[B〇c-〇Su](9.7公克，45毫莫耳）溶解 在50毫升無水CHWl2中。將琥珀醯亞胺溶液經ι〇_15分鐘加 _ 7胺之搜拌溶液中，使反應混合物維持在-78°C及同時擾 拌。在加完之後，允許反應温熱至室溫，並接著再攪拌4 小時或直到以TLC確認反應完成為止（茚滿三酮；Rf 0.3; 〇· 1:1:10之NH4OH:MeOH:CH2Cl2)。將反應混合物以50毫升 H2〇清洗。將水層以加入6N NaOH達到pH>13及以CH2C12 (3乂100毫升）萃取。將有機層經]^32(：：〇3乾燥，過濾及在真空 •中濃縮，得到成為黏油的純標題化合物（51公克，54%)。ιΗ • NMR (d6-DMSO? d 3.4, m? 2H; d 2.98, m? 1H; d 2.71, m? 1H; d 2.54, m，1H; d 1.54, m，3H; d 1.34, m，3H; d 1.27, s，9H; d 98583.doc -75- 200536849 1.12, m，2H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=215)。 (38)-3-{[(2_胺基-5-苯基-3-嗟吩基）幾基]胺基}氮泮小缓 酸特丁酯。將（3S)-3-胺基氮泮-1-羧酸特丁酯（75毫克，〇·34 宅莫耳）、1-經基苯并三嗤（HOBt，70毫克，0.51毫莫耳）、 EDCI(71毫克，〇·34毫莫耳）及N_甲基嗎啉（NMM，0.15毫 升’ 1毫莫耳）加入在無水DMF中的2-胺基-5-苯基噻吩-3-羧 酸之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶 液以水及EtOAc稀釋。將有機層分開及棄置。將其餘水層以 EtOAc(2x)萃取’並接著將合併的有機萃取物匯聚及以食鹽 水清洗。將所得EtOAc溶液經Na2S〇4乾燥，過濾及在真空 下濃縮，得到棕色固體。以管柱色層分離法或MPLC(Si02， 20-30%之EtOAc/己烷）進行純化作用，得到成為灰白色固體 的 1〇〇毫克（71%)標題化合物。NMR (d6-DMSO, 5 7.65, s， 〇·5Η; δ 7.56, d5 0.5H; δ 7.55, s? 0.5H; δ 7.46, s, 2H; δ 7.44，d，0·5Η; 3 7.40，m，2H; 6 7.34，t，2H; (5 7.17，t， 1H; 5 4.10，m，1H; δ 3.61, dq5 1H; δ 3.47? m5 1H; δ 3.16，m，2H; 6 1.74，m，3H; 6 1.56，m，2H; 5 1.42，s， 4·5Η; δ 1.38, s5 4.5H; 5 1.36，m，1H)，LC/MS(APCI，ES， M+H=416)。[a ]D=6.5°(25°C，c=5.5, MeOH)。 (3S)-3-({[5-苯基-2_({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）_3_ 噻吩基】羰基}胺基）氮泮羧酸特丁酯。將異氰酸三氯乙醯 酉旨（0· 1 5毫升’ 1 · 15毫莫耳）經5分鐘逐滴緩慢加入在無水 THF(3.0毫升）中的（38)_3-{[(2-胺基_5苯基_3“塞吩基）幾基] 胺基}氮泮_1_羧酸特丁酯（12〇毫克，0.29毫莫耳）之攪拌溶液 98583.doc -76- 200536849 中。在加完之後，將所得混濁的溶液再攪拌i小時，然後形 成沉殿物。在真空下濃縮溶劑，獲得希望產物。將殘餘物 以MeOH稀釋，並在高真空下再濃縮及乾燥。在下—個步驟 中使用未純化之產物。LC/MSCAPCI，El (3S)_3-[({2-[(胺幾基）胺基】_5_苯基i嗟吩基}幾基）胺基】 氮泮-1-羧酸特丁酯。將在無水MeOH(3 0毫升）中的（3S)_3_ ({[5-苯基-2-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩基]羰 基}胺基）氮泮-1-羧酸特丁酯（0·29毫莫耳）之溶液在室溫下 • 以在Me〇H中的ΝΗ3溶液（2·〇 Μ，〇·3毫升，〇·58毫莫耳）處 理。將混合物在室溫下攪拌丨小時。將反應混合物在真空下 濃縮，得到成為白色固體的希望產物。以管柱色層分離法 (Si〇2, 50%之EtOAc/己烷）純化，得到成為灰白色固體的希 望產物，具有以兩個轉換步驟的高產率（1〇〇毫克，76%)。 H NMR (d6-DMSO, 5 11.1，s，1H; 5 7.99, d，0.5H; 5 7.84, d，0·5Η; 5 7.82, s，0.5H; 5 7.72, s，1H; 5 7.54, 2H; • 5 7.40，t，2H; 5 7.25，t，lH; 5 6.98, brs，2H; 5 4.20 m 〇·5Η; 5 4.12, m，0.5H; 5 3.65, m，1H; 5 3.48, m，1H; ^ 3.20, m，3H; 5 1.76，m，3H; 5 1.59, m5 2H; (5l.42，s+m， 5.5H; ^ 1.36, s，4.5H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=459)。 5_苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺。將在丨，4_ 二噁烷中的4.0NHC1(4.0毫升，16毫莫耳）加入在1，4-二惡燒 • (4·0毫升）中的（3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-苯基-3-噻吩 基}羰基）胺基]氮泮-1-羧酸特丁酯（90毫克，0.196毫莫耳） 之攪拌溶液中。快速形成沉澱物，並將反應在室溫下再授 98583.doc -77- 200536849 拌4小時。由於鹽形式的收濕本性，故在真空下移除溶劑。 將殘餘物溶解在甲醇中及在真空中濃縮（2χ)，得到灰白色固 體。使用2·丙醇再結晶，得到成為白色固體的60毫克(80%) 氫氯酸鹽。iH NMR (d6_DMSo, 3 1〇 9, s, ιη; $ 9.57,卜 s 1H； ^9.28, brs, 1H； .8.44, d, 1H; , 8.〇〇? s? m；； 7.5U2H; 57.39，t，2H; wauh; ".“Η· H.37，m，1H; ^眞叫出； 阳（5 L99, m，1H; 5 以4, m，4H;占 i 6〇, ^，叫， LC/MS(APCI，ES，M+H=359)。 , ’ 以類似於實例丨的方式，使用適當的原料製備以下的實例 的MS係M+H，除非有註明 —------ H NMR (3〇〇 MHz? d6-DMSO； δ (4-氣-苯 基）-3-脲基-噻 吩-2-羧酸（六 氫吡啶-2-基 甲基）-醯胺 _(4_氣_苯 基）-3-脲基-噻 吩-2-羧酸（1-氮雜雙環 j^j.2]辛-3- ·14-!·61 (m5 2Η)5 1.58-1.99 (m? 2Η), 2.66-2.96 (m, 2H), 2.95-3.25 (m? 2H)5 3.35 (t? J-5.84 Hz? 2H)3 3·63·3·84 (m，1H)，6.54-6.73 (m， 1H)，7·48 (d，2H)，7.59 (d，2H)， 1.60-1.74 (m5 iH)5 1.75-1.94 (m? 2H)，1·96_2·11 (m，1H)，2 u_2 25 (m，1H)，2.90-3.35 (m，4H)，3 61 (t，J=U.49 Hz，1H)，4·1〇-4_45 (m， 98583.doc -78- 200536849
基）-酿胺 7.52 (d，2H)，7.80 (s，1H)，8.22 (d， 1H) 4 5-(4-氯-苯 474 1.72-1.93 (m，2H)，3.24-3.40 (m， 基）-3 -脈基-ϋ塞 2H)，3.65-3.81 (m，2H)，4_15·4_37 吩-2-魏酸 (m，lH)，4.61-4.80(m，lH)，6.99- [(3R，4S)-4-(4_ 7.12 (m，2H)，7.24 (s，2H)，7.53 (t， 氟-苯基）-六 J=7.00 Hz，2H)，7.65 (d，J=7.00 鼠〇比σ定_ 3 _基]- Hz，2H)，8.07 (d，J=9.61 Hz，1H)， 醯胺 8.16 (s，1H) 5 (R)-2-胺基- 363 2.44 (s，2H)，3.13 (d5 1H), 3.28 3-[(5-苯基-3- (m，2H)，3.42 (m，1H)，3.53 (d， 脈基σ塞吩-2- 1H)，3.58 (s，3H)，6.62 (s，2H)， 罗炭基）胺基]- 7.40 (m，3H)，7.58 (d，2H)，8.07 丙酸甲酉旨 (t，1H)，8.21 (s，1H)，9.96 (s，1H) 6 5-苯基-3-脲基- 335 2.93 (m，1H)，3.30 (m，2H)，3.39 噻吩-2-羧酸 (dd，2H)，4.71 (s，2H)，6.66 (s， ((R)-2-胺基- 2H)，7.44 (m，3H)，7.64 (d，2H)， 3 -經丙基）-酿 8.00 (s，1H)，8.27 (s，1H)，10.04 胺 (s，1H) 7 5 -苯基-3 -脈基_ 335 2.96 (m，1H)，3.15 (m，1H)，3.37 噻吩-2-羧酸 (m，1H)，4.02 (m，1H)，4.77 (s， ((S)-2-胺基- 2H)，6.58 (s，2H)，7.35 (m，3H)， 3_羥丙基）-醯 7.55 (d，2H)，7.96 (s，1H)，8.19 (s， 胺 1H), 9.91 (s，1H) 98583.doc -79- 200536849 實例8 [3-((S)_3_胺基氮泮-1 —幾^基）-5_0比变_4_基_ 苯硫_2_基】-尿素 2-[(胺幾基）胺基】-5-吼咬-4-基嗟吩_3-叛酸甲醋。將
Cul(40毫克，〇·2〇毫莫耳）加入在DMF(4.〇毫升）中的2_[(胺羰 基）胺基]-5-溴基噻吩羧酸甲酯[如實例15所製備的] (0.28公克，1.〇毫莫耳）、（Ph3P)4(4〇毫克，〇 〇4毫莫耳）與4_ 吡啶基-三丁基甲錫烷（0.47公克，K2毫莫耳）之混合物中。 • 將所付不均勻的混合物在密封的反應小瓶中加熱至⑼t隔 夜，同時攪拌。將反應冷卻至室溫，過濾及在真空中濃縮。 將殘餘物以 PrepLC(5_80% MeCN，H20，0.1% TFA)純化， 得到成為棕色固體的產物（140毫克，5〇%)。iH nmr (d6-DMSO; 10.25 (s，1H)，8.50(br s，2H)，7.80 (s, 1H)，7.60 (d，2H)，7.30(br s，2H)，3.85 (s，3H))。LCMS(APCI， M+H=278) 〇 (3S)-3-胺基氮泮_i_羧酸苄酯。將（3S)_氮泮_3•胺（124公 • 克，108毫莫耳）溶解在200毫升無水CH2C12中及冷卻至_78 C，同時以磁攪拌棒攪拌。在另一個燒瓶中，將N-(特丁氧 基.乳基）琥珀醯亞胺[Cbz-OSu] (2 7.0公克，1〇8毫莫耳）溶 解在60宅升無水CHWl2中。將琥珀醯亞胺溶液經1〇_15分鐘 加入胺之攪拌溶液中，使反應混合物維持在_78它及同時攪 .拌。在加完之後，允許反應溫熱至室溫，並接著攪拌隔夜 或直到以TLC確認反應完成為止（茚滿三酮；ο.〕 0.1:1:10之>1114011:1^01^(：112(：12)。將反應以（^2<：12稀釋， 98583.doc -80- 200536849 以飽和NaHC〇3清洗。將有機層經Na2c〇3乾燥，過濾及在真 空中濃縮’得到粗產物。將在二噁烷中的4 〇 N HC1( 100毫 升）加入該殘餘物中及在真空中濃縮。自Et0Ac再結晶出氳 氣酸鹽’得到成為白色結晶固體的純標題化合物（12.5公 克，46%)。NMR (d6-DMSO; 8.30(br s，1H)，8.23(br s，2H)， 7·35 (m，5H)，5·1〇 (m，2H)，3.83 (m，1H)，3.48 (m，1H)，3.28 (m，3H)，1.87 (m，1H)，1.75 (m，2H)，1，56 (m，2H)，1.33 (m， 1H)) o LCMS(ES，M+H=249)。 (3S)-3"·[(特丁氧基羰基）胺基】氮泮-1_羧酸苄酯。將200毫 升飽和NaHC〇3加入在200毫升CHW2中的（3S)-3-胺基氮-1_ 羧酸苄酯（12.4公克，50毫莫耳）之攪拌溶液中。將 Boc2〇(11.0公克，50毫莫耳）（溶解在50毫升CH2Cl2中）緩慢 加入該兩相混合物中。將反應在室溫下再攪拌4小時。將有 機層为開’經NaJO4乾餘’過濾、及濃縮，得到成為深黃色 殘餘物的粗產物（18.0公克）。自己烷再結晶，得到成為結晶 固體的純產物（12.6公克，72%)。4 NMR (d6-DMSO; 7.35 (m, 5 Η ) ’ 6 · 8 0 ( m, 1Η ), 5 · 0 7 (m, 2 Η)，3 · 6 1 (m，3 Η)，3 0 8 (m 2H)，1.65 (m，3H)，1·52 (m，2H)，1.38 (m, 9H)，1·3〇 (m 1H))。LCMS(ES，M+H=349) 〇 (3S)-氮泮-3-基-胺基甲酸特丁酯。將Pd(〇H)2在正氮氣壓 下小心加入在MeOH(200毫升）中的（3s)-3·[(特丁氧基魏基） 胺基]氮泮-1-叛酸节醋（17·4公克，50毫莫耳）之溶液中。將 氫氣球附加於反應容器，並將所得系統在室溫下挽摔隔 夜，經由c鹽墊過濾及在真空中濃縮，得到產物（1〇 5公克， 98583.doc • 81 - 200536849 9 8 /〇) ’在下一個步驟中使用未純化之該產物。4 nmr (d6-DMSO; 6·61 (d，1H)，3·41 (m，2H)，2.83 (m，1H)，2.69 (m，1H)，2·46 (m，1H)，1.68 (m，2H)，1.54 (m，2H)，1·44 (m， 2H)，1.38 (m，1H)，1_37 (s，9H))。LCMS(APCI，M+H=215)。 [(3S)-1_({2_[(胺擬基）胺基卜5ell比咬-4_基嘆吩基）幾基） 氮泮-3-基]胺基甲酸特丁酯。將在tHF(4.75毫升）中的 [Me2Al-(3S)_氮泮-3-基胺基甲酸特丁酯](其係以Me3A1(在 己烷中的2· 0M，0.75毫升，1·5毫莫耳）加入在_78 °C下在4毫 升THF中的（3S)-氮泮-3-基胺基甲酸特丁酯（320毫克，1.5毫 莫耳）之溶液中，接著溫熱至室溫及再攪拌3〇分鐘的方式預 形成）（3當量）之溶液加入在無水thf(4毫升）中的2-[(胺羰 基）胺基]-5-吡啶-4-基噻吩-3-羧酸甲酯（140毫克，0.50毫莫 耳）之溶液中。將所得淺橘色溶液在室溫下攪拌隔夜。將反 應混合物以冰冷卻及緩慢加入1〇%羅薛爾氏鹽水溶液，以中 止反應。將所得兩相溶液溫熱至室溫及再攪拌1小時。將混 合物以EtOAc及H2〇稀釋，將水層以Et〇Ac(3x)萃取，並將合 併的有機萃取物以Ηβ和食鹽水清洗及乾燥（Na2S04)。以蒸 發作用得到淡橘色固體。以prepLc(5-95% MeCN，H20, 0.1% TFA)純化，得到成為黃色固體的6〇毫克（21%)標題化合物。 LCMS(APCI5 M+H=460) 〇 [3-((S)-3-胺基-氮泮-1-羰基）_5-ιϊ比啶基-苯硫_2-基卜尿 素（N-(3-{[(3S)-3-胺基氮泮-1-基]幾基卜5 -吼啶-4-基-2-嗟吩 基）尿素）。將在1，4-二噁烷中的4.0N HC1(1毫升，4毫莫耳） 加入在1毫升MeOH中的[(3S)小（{2-[(胺羰基）胺基]-5^比啶- 98583.doc -82 - 200536849 4-基-3-售吩基m基）氮泮_3_基]胺基甲酸特丁酿之授掉溶 液中。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物再溶解在甲醇中及 在減壓下濃縮(2X) ’得到成為灰白色固體的標題化合物⑷ 毫克’齡）。咕 NMR (d6_DMS〇); 1〇 41 & ih)，8 ^ ⑷ 2H), 8.28 (m, 3H), 8.14 (Sj 1H), 8.09 (d, 2H), 7.23(br s, 1H), 4.04 (m，1H)，2.98 (m，1H)’ 2.82 (m，2H), 2_〇3 (m，ih), 1.75 (m，3H)，1.44 (m，2H) 1 29 1 u、 J，1.22 (m，1H)。LCMS(APCI， M+H=360) 〇
以類似於實例8的方式，使用適當的原料製備以下的實例 9-11。 實例 編號 化合物名稱 ms(m+h， 除非有註明） 9 [3-((S)-3-胺基-氮泮_ι_幾基）_5-η比咬 -3-基-苯硫-2-基]-尿素 360 10 [3-((8)-3-胺基-氮泮-1-幾基）-5-吨口井-2-基-本硫-2-基]•尿素 361 11 [3-((S)-3_胺基-氮泮-1-羰基）_5_嘧啶-2_基-苯硫-2-基]-尿素 361 實例12 5-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 (3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基】-5-溴基-3-噻吩基}羰基）胺基] 氮泮-1-綾酸特丁酯。將在THF中的[Me3Al及（3S)-3-胺基氮 泮-1-羧酸特丁酯](其係以Me3Al(在己烷中的2.0M，9毫升， 18毫莫耳）小心加入在or下在10毫升THF中的（3S)-3-胺基 98583.doc -83- 200536849 氮泮-1-羧酸特丁酯（3.85公克，18毫莫耳）之溶液中及接著 在室温下攪拌10分鐘的方式預形成）之溶液經導管加入在 無水THF(20毫升）中的2-[(胺羰基）胺基]_5_溴基噻吩_3_羧 酸甲S旨[根據實例15所製備的](1·〇公克，3·6毫莫耳）之溶液 中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌丨〇小時。將反應混合物 冷卻至〇°C及緩慢加入1〇〇/。羅薛爾氏鹽水溶液，以中止反 應。將混合物分溶在EtOAc與H20之間，將水層以Et0Ac(3x) 萃取’並將合併的有機萃取物以H2〇和食鹽水清洗及乾燥 (MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以Gilson(5-95%之 HW/MeCN)純化，得到成為灰白色固體的標題化合物。 LC/MS(ES，M+H=462)。 2-[(胺羰基）胺基]-N-[(3S)-氮泮-3_基】_5_[(三甲基甲矽烷 基）乙炔基]噻吩-3-甲醯胺。將Pd(PPh3)4(l〇毫克）及Cul(12 毫克）裝填在微波管中在無水DMF( 1.5毫升）中的（3S)_ 3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基-3-噻吩基}羰基）胺基]氮泮一 1-羧酸特丁酯（142毫克，0.3毫莫耳）之溶液中，並將所得混 合物以氮沖洗10分鐘。加入三乙胺（130微升，0.92毫莫耳） 及三甲基曱矽烷基acetylyne(65微升，0.46毫莫耳），並將所 得深色混合物在SMITH PERSONAL CHEMISTRY®微波中 加熱至140°C經1200秒。將反應混合物冷卻至室溫，並分溶 在EtOAc與H20之間，將水層以EtOAc(3x)萃取，並將合併 的有機萃取物以H20和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發 作用得到深棕色油。在下一個步驟中使用未任何進一步純 化之產物。LC/MS(ES，M+H=379)。 98583.doc -84- 200536849 5-乙炔基-2-脲基·噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺。將 TBAF溶液（5毫升，在THF中的1M)加入在無水THF(l〇毫升） 中的2-[(胺羰基）胺基]-N-[(3S)·氮泮-3-基]-5-[(三甲基曱石夕 烧基）乙炔基]噻吩-3-曱醯胺（0.3毫莫耳）之溶液中，並將所 得橘色混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物分溶在 EtOAc與Ηβ之間，將水層以EtOAc(3x)萃取，並將合併的 有機萃取物以HW和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發作 用得到棕色油。在以Gilson-HPLC純化之後，分離出成為淡 才示色固體的希望化合物（7毫克，8%，經兩個步驟）。LC/MS (ES，M+H=305) 〇 實例13 5-(3·氟苯基）_3_脲基-噻吩羧酸（s)-六氩吡啶_3_基醯胺 3_({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基）噻吩_2_羧酸甲酯。將 異氰酸二氣乙醯自旨（12.9毫升，1〇8毫莫耳）經20分鐘緩慢加 入在無水THF(2 16毫升）中的3-胺基噻吩-2-羧酸甲酯（17.0 公克，108毫莫耳）之攪拌溶液中。在加完之後，形成沉澱 物及將反應在室溫下再攪拌1小時。以過濾獲得希望產物， 得到成為灰白色固體的標題化合物（99%)。在下一個步驟中 使用未任何進一步純化之產物。lC/ms(es, M+H=345)。 5-漢基-3-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩2羧酸 甲輯。將在冰醋酸（38毫升）中的溴（3當量）之溶液緩慢加入 在〇 C下在冰醋酸（146毫升）中的三氯乙醯基）胺基]羰 基}胺基）嗟吩-2-羧酸甲酯（1〇11公克，29·38毫莫耳）之溶液 中。將所得混濁的溶液加熱至7〇〇c經3小時，在此時將混合 98583.doc -85- 200536849 物冷卻至室溫。以過濾收集希望產物（白色固體，丨2公克， 97%)，並將過濾物以二乙醚清洗及在真空下乾燥。 LC/MS(ES，M+H=424)。 3-[(胺羰基）胺基]-5-溴基噻吩-2-羧酸甲酯。將在無水
MeOH(60毫升）中的5_溴基-3-({[(三氯乙醯基）胺基]羰基} I*基）σ塞吩-2-羧酸甲g旨（12公克’ 28_3毫莫耳）之溶液在〇。〇下 以氣態NH3沖洗，直到溶液變澄清為止。將混合物在室溫下 攪拌20分鐘及蒸發，得到成為白色固體的希望產物（78公 克，99%)。H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 9.35 (s，1H)， 8.10 (s，1H)，6·90 (br s，2H)，3.82 (s，3H); LC/MS (ES， M+H=280) 〇 (3S)-3-[({3_[(胺羰基）胺基卜溴基-2_噻吩基}羰基）胺基】 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。將在THF(18毫升）中的[Me3Al/ (3S)-3-胺基六氫咄啶-1-羧酸特丁酯](其係以乂以八丨（17·2毫 升，34·4毫莫耳）加入在_78°C下在THF中的（3S)-3-胺基六氫 吡啶-1-羧酸特丁酯（3.7公克，17.2毫莫耳）之溶液中及將所 得黃色溶液在該溫度下攪拌15分鐘的方式預形成）之溶液加 入在無水THF(30毫升）中的3_[(胺羰基）胺基]_5-溴基噻吩· 2-羧酸甲酯（1·6公克，5.7毫莫耳）之溶液中，並將所得深黃 色溶液溫熱至室溫及在該溫度下攪拌隔夜。將反應混合物 以冰冷卻及加入羅薛爾氏鹽飽和溶液，以中止反應。將混 合物分溶在EtOAc與Η2〇之間，將水層以Et〇Ac(3x)萃取， 並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽水清洗及乾燥 (MgS〇4)。以蒸發作用得到淡橘色固體。以Gilson(5% H20 98583.doc -86 - 200536849 -> 95% HzO-MeCN)純化，得到成為灰白色固體的希望產物 (1.0公克，40%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6; 10.06 (s， 1H)，8.02 (s，1H)，7.89 (d，1H)，6.71 (br s，2H)，4.04 (m，1H)， 3.72 (m，2H)，2.74 (m，2H)，1.81 (m，1H)，1.68 (m，1H)，1.52 (m，1H)，1.37 (s，9H)，1.34 (m，1H); LC/MS(ES，M+H=448) 〇 (38)-3-({[3-[(胺幾基）胺基卜5-(3_氟苯基）_2_嘆吩基] 羰基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 (路徑A) 將（3S)-3-[({3-[(胺魏基）胺基]-5 -漠基- 2_σ塞吩基}獄基）胺 基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（1，〇〇〇毫克，2.24毫莫耳）、3-氟 基苯硼酸（470.2毫克，3.36毫莫耳）及碳酸铯（2,919.7毫克， 8.96毫莫耳）溶解在水（3毫升）與1，4-二噁烷（20毫升）之混合 物中。將溶液在低真空及氮氣下脫氣。將四個三苯膦鈀 (0)(259毫克，0.22毫莫耳）加入溶液中及將無色反應混合物 在7 5 C下以擾掉加熱1小時。將水層分開及加入醋酸乙g旨 (20毫升），並將所得溶液經無水MgS04乾燥。在將溶劑蒸發 之後，將殘餘固體在矽膠（40公克）上以在二氣甲烷中的 2-5%甲醇進行30分鐘梯度的閃蒸色層分離法。主要餾份包 括少量三苯基氧化膦及在相同條件下進行閃蒸色層分離 法，供應淺黃色固體（916毫克，88%)。MS ES+ 463(M+1); 4 NMR (CDC13，300 MHz) (5 10.35 (s，1H)，8·30 (s，1H)， 7.43-7.28 (m，3H)，7·05 (m，1H)，5·91 (br s，1H)，4·79 (br s5 2H)，4.05 (m，1H)，3.53-3.55 (m，2H)，3.36-3.29 (m，2H)， 1.89-1.49 (m，13H)。 98583.doc -87- 200536849 (路徑B) (2E，Z)-3_氣基-3-(3_氟苯基）丙烯腈。將p〇Ci3(13〇49毫 升’ 140毫莫耳）加入攪拌及冷卻的dmf(21.7毫升，280毫莫 耳）中，同時使溫度維持小於4〇°C。在加完之後，緩慢加入 3-氟基乙醯苯（8.5 87毫升，70毫莫耳）。將反應混合物在5〇 C下加熱及分批加入經胺氯化物（19·457公克，280毫莫 耳）。在每一次加完之後，允許溫度上升及氣體的放出停 止。在加完時，使反應混合物的内溫達到14(rc。允許混合 物攪拌及快速固化。緩慢加入水/冰，並將分開的固體過 濾’在過濾器上以水（6x50毫升）清洗及將固體溶解在醋酸乙 酯（60毫升）中，將溶液經無水MgS〇4乾燥及將溶劑蒸發，供 應棕色油（12公克）。將油在矽膠（12〇公克）上以在己烷中的 15-25%醋酸乙g旨進行20分鐘梯度的閃蒸色層分離法。收集 最初洗提之餾份及蒸發至乾燥。將殘餘物自熱石油醚（丨5 〇 毫升）再結晶’供應灰白色固體（3.334公克，26%)。MS ES + 182(M+1); 4 NMR (CDC13，300 MHz)5 7.44-7.17 (m，1H)， 7.24-7.17 (m，1H)，6·04 (s，1H)。 3·胺基-5-(3-氟苯基）噻吩_2_羧酸甲酯。將25重量％之甲醇 鈉（3.429毫升，15毫莫耳）溶解在曱醇（6毫升）中，並以攪拌 加入硫代乙醇酸甲酯（1.341毫升，15毫莫耳）。將（2E，Z)-3-氣基- 3- (3 -氟本基）丙細腈（2.724公克，15毫莫耳）以少量加 入棕色溶液中’並將所得似乳狀物料在7fC之回流下加熱 20分鐘。將醋酸乙酯（60毫升）加入冷懸浮液中及將有機物以 水（2x50愛；升）、接著以稀釋的漂白水溶液（5〇毫升）及飽和水 98583.doc -88- 200536849 性氣化銨（50毫升）清洗。將有機物經MgS〇4乾燥及將溶劑蒸 發，供應棕色固體。將固體在矽膠（12〇公克）上以在己二中' 的20體積/體積％醋酸乙酯進行25分鐘的閃蒸色層分離法。 初餾份係希望產物，其係在溶劑蒸發之後所獲得成為灰白 色固體的產物（2·282公克，60.5%)。MS ES- 250 (M-1); ^ NMR (CDC135 300 MHz) 5 7.36-7.24 (m? 3H)? 7.07-7.06 1H)，6.76 (s，1H)，5·48 (br s，2H)，3.84 (s，3H)。 3-[(胺羰基）胺基卜5-(3_氟苯基）噻吩_2_羧酸甲酯。將弘胺 基-5-(3-氟苯基）噻吩-2-羧酸甲酯（2.517公克，10毫莫耳）溶 解在無水THF中及冷卻至·78Χ：。以攪拌加入異氰酸三氯乙 醯酯(1.311毫升，η毫莫耳)及允許反應達到室溫隔夜。緩 慢加入甲醇（10毫升）及將溶劑在減壓下蒸發。將白色殘餘物 懸浮在甲醇（200毫升）中及加入在甲醇中的7]^氨（3毫升，21 宅莫耳）。在室溫下攪拌1小時之後，將溶劑蒸發至乾燥， 供應白色粉末。將白色粉末懸浮在熱甲醇（丨〇毫升）中及允許 φ 冷卻至室溫。將固體過濾及在空氣中乾燥，供應乳脂色粉 末（2.861 公克，97%)。MS ES+ 295(M+1);巾 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9·24 (s，1H)，8·33 (s，1H)，7.54-7.50 (m，3Η)，7.31-7.24 (m，1Η)，6.86 (br s，2Η)，3·84 (s，3Η)。 將3-[(胺羰基）胺基]_5_(3_氟苯基）噻吩_2_羧酸甲酯（ιΐ77 公克，4毫莫耳）溶解在THF(2〇毫升）中及冷卻至·78它。將 在THF(14宅升）中的（3s)-3-胺基六氫吡啶-1-魏酸特丁酯 (3.096毫升，9·6毫莫耳）之溶液冷卻至_78。〇及加入在2%己 烷中的二甲基鋁（5毫升，10毫莫耳）。將整份鋁酸鹽（20毫 98583.doc -89- 200536849 升’ 10毫莫耳）加入在THF中事先製備的酯溶液中及將溶液 在回流下加熱4小時。將冷反應混合物以20%水性羅薛爾氏 鹽清洗。將有機層分開及將水層以醋酸乙酯（2x20毫升）萃 取。將合併的有機物乾燥及將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘 物溶解在醋酸乙酯中，並以1M水性KHSO4(2x20毫升）和食 鹽水（2x20毫升）清洗。在經MgS04乾燥及將溶劑蒸發之後， 將殘餘物在石夕膠（120公克）上以在己烧中的50-70%醋酸乙 酉旨進行45分鐘梯度的閃蒸色層分離法。最後洗提之餾份係 希望產物（3(S)-3-({[3-[(胺羰基）胺基]-5-(3-氟苯基）-2-噻吩 基]羰基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸特丁酯，將其分離成玻璃狀 固體（724 毫克，39%)。MS ES+ 463(M+1); 4 NMR (DMSO-d6,300 MHz)3 10.02(s，lH)，8.29(s，lH)，7.96(br s，1H)，7·55-7·42 (m，3H)，7·24 (t，1H)，6.67 (br s，1H)，3·75 (br s? 3H), 2.74-2.72 (m? 2H), 1.83-1.54 (m5 3H), 1.32 (s5 9+2H)。 5-(3-氟-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯
胺。將3(S)_3-({[3-[(胺羰基）胺基]-5-(3-氟苯基）-2-噻吩基] 羰基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（916毫克，1.98毫莫耳） 溶解在甲醇（7毫升）中，並加入在二噁烷中的4M HC1 (1〇毫 升，40毫莫耳），同時在〇°c下冷卻及將溶液攪拌3小時。將 溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物溶解在甲醇（20毫升）中及蒸 發至乾燥。將該步驟重複5次，得到白色粉末。將固體溶解 在水（10毫升）中及過濾，並將溶劑經48小時凍乾蒸發。獲得 淺黃色固體（669毫克，84%)。MS ES+ 363(M+1); 4 NMR 98583.doc -90- 200536849 (DMSO-d6, 300 MHz)5 9.95 (s，1H)，9.23 (br s，2H)，8·28 (s， 1H)，8.21 (d，1H)，7.55-7.42 (m，3H)，7.24 (m，1H)，4.19 (m， 1H)，3.95 (br s，6H，水），3.27-3.14 (m，2H)，2.90-2.82 (m， 2H)，1.89-1.55 (m，4H)。 實例14 5_苯并[b]苯硫-2-基-3-脲基-噻吩-2-羧酸 (S) -六氮11比咬-3-基酿胺 將（3S)-3-[({3-[(胺羰基）胺基]-5-溴基-2-噻吩基}羰基）胺 基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯[如實例13所製備的](1〇〇毫克， 0.25毫莫耳）、1-苯并噻吩基硼酸（445毫克，〇·375毫莫 耳）、Cs2C03(285 毫克，0.875 毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(2.0 毫克， 5毫莫耳°/〇)裝填在燒瓶中，並以氮沖洗10分鐘。加入二噁烷 及HW，並將所得混合物加熱至9〇它經2小時。允許混合物 冷卻至室溫，並將混合物過濾及將過濾物以EtOAc清洗。將 有機層以HW和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發得到黃 色油’將其在0°C下以在二噁烷中的HC1溶液（4M，5毫升） 處理。將所得混濁的溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，在此時將 溶劑蒸發，供應淡橘色固體。以Gilson(5% H20-> 95% H20-MeCN)純化，得到希望產物。iH nmR (300 MHz， DMSO-D6) δ ppm 1.46-1.64 (m? 2H)? 1.74-1.90 (m? 2H)5 2.68-2.93 (m，2H)，3.09-3.32 (m，2H)，3.97-4.13 (m，1H)， 6.67 (s9 2H)? 7.33-7.38 (m5 2H)? 7.70 (s, 1H)? 7.77-7.87 (m5 1H)，7.88-7.98 (m，1H)，8.09 (d，J = 7.72 Hz，1H)，8.21 (s， 1H)? 8.62 (s? 2H)5 9.91 (s? ih)； LC/MS(ES5 M+H=401) 〇 98583.doc -91- 200536849 實例15 5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶_3_基醯胺 (3S)-3-[({2-[(胺擬基）胺基】-5 -苯基-3-嗔吩基}幾基）胺基】 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 (方法A) 5-苯基-2-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩_3_叛酸 甲醋。將異氰酸三氣乙醯酯（2當量）經1〇分鐘逐滴緩慢加入 在〇°C下在無水THF(140毫升）中的2·胺基-5-苯基噻吩_3-羧 酸曱醋[如實例1所製備的](5·〇公克，21.4毫莫耳）之攪拌溶 液中。在加完之後，將所得混濁的溶液在室溫下再攪拌i J、日守’在3 〇分鐘之後形成沉殿物。以過濾獲得希望產物， 並在真空下乾燥，得到淺黃色固體（7·7公克，86%)。1hnmr (d6-DMSO 5 12.55，br s5 1H; 5 12.41，s，1H; 5 7.73，m， 1H； δ 7·71，m，1H; 5 7.64, s，1H; (5 7.47, t，2H;占 7.37, t，1H; 5 3.95, s，3H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=421)。 將在THF(200毫升）中的[Me2AK3_(s)_3_胺基-六氫吡啶· 緩酸特丁酯](其係以M~A1(在己烷中的2·〇Μ，71毫升，142 耄莫耳）加入在-78°C下在200毫升THF中的（S)-3-胺基-六氫 吡啶-1-羧酸特丁酯（28·5公克，142毫莫耳）之溶液中，接著 酿熱至室溫及再攪拌30分鐘的方式預形成當量）之溶液 加入在無水THF(200毫升）中的5_苯基_2_({[(三氣乙醯基）胺 基]胺基}胺基）噻吩-3-羧酸甲酯（15·〇公克，35·6毫莫耳）之 洛液中。將所得淺橘色溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混 β物以冰冷卻及緩慢加入丨〇 %羅薛爾氏鹽水溶液，以 98583.doc -92- 200536849 中止反應。將所得兩相溶液溫熱至室溫及再攪拌1小時。將 混合物以EtOAc及H2〇稀釋，將水層以EtOAc(3x)萃取，並 將合併的有機萃取物以H20和食鹽水清洗及乾燥 (Na2S04)。以蒸發作用得到淡橘色固體。以FLASH Biotage ^^1^(81〇2’5〇-70%之£1〇八〇/己烷）純化，得到1〇_9公克 (69%)淺黃色固體。4 NMR (CDC13，300 MHz) 5 11.26 (s， 1H)，7.55 (d，2H)，7.34 (t，2H)，7·24 (s，1H)，7.05 (s，1H)， 6.37 (br s，1H)，5.43 (br s，2H)，4.03 (br s，1H)，3·64·3·33 ® (m，4H)，1.86-1.26 (m，13H)。LC/MS(APCI，ES，M+H=445)。 (方法B) 2_({[(二氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩羧酸甲酯。將 在四氫吱σ南（2體積）中的異氰酸三氯乙醯g旨當量）在_4〇 °c下逐滴加入在四氳呋喃（8體積）中的2_胺基噻吩_3_羧酸 甲酯（42.0公克，1當量）之混合物中，使溫度維持在<〇。〇 (注 意！丨放熱現象）。將所得混濁的溶液溫熱至及在該溫度下 φ 攪拌3小時。以過濾及以異己烷清洗的方式獲得產物（灰白 黃色固體）。將過濾物濃縮，回收更多產物（9〇〇公克，84%)。 咕 NMR (d6-DMSO; 7.20 (d，1H)，7.10 (d，1H)，3.90 (s，3H)， 3.35 (br s，2H))。LCMS(ES，M+H=345)。 5_溴基-2-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基）噻吩_3羧酸 ， 甲9將在冰醋酸（2體積）中的溴（3當量）之溶液緩慢加入在 下在冰醋酸（18體積）中的2_({[(三氣乙醯基）胺基]羰基） 胺基）嗟吩-3-㈣甲醋（50·0公克，！當量）之溶液中。將所得 混濁的溶液在室溫下攪拌隔夜。以過濾收集希望產物（白色 98583.doc -93 - 200536849 固體），並將過濾物以二乙醚清洗及在真空下乾燥（48·0公 克，78%) 〇 NMR (d6_DMSO; 7.30 (s，1H)，3.85 (s，3H)， 3.35(br s，2H))。LCMS(ES，M+H=425)。 2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基噻吩-3-羧酸甲酯。將5-溴基-2-({[(三氯乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩-3-羧酸甲酯（75.0 公克）在室溫及氮氣下以飽和甲醇-氨（10體積）處理。將反應 在室溫下擾掉3小時’並加入二乙醚/異己烧之混合物（1:1， 1 〇體積）。接著將該混合物過濾、及以異己烧清洗，供應成為 白色固體的希望產物。將過濾物濃縮，回收更多產物（49.0 公克，98%)。4 NMR (d6-DMSO; 10.20 (br s，1H)，7.2 (br s， 2H)，7.10 (s，1H)，3_80 (s，3H))。LC/MS(ES，M+H=280) 〇 (3S)-3-[({2_[(胺幾基）胺基卜5淡基-3-噻吩基}擬基）胺基】 六氩吡啶-1-羧酸特丁酯。將三甲基鋁（在己烷中的2.〇M，2.2 當量）在-40°C下逐滴（使溫度維持在<-5°C )加入在四氫呋喃 (10體積）中的Boc-3-(S)-胺基六氫吼啶（2當量）之溶液中。將 混合物攪拌15分鐘及緩慢溫熱至室溫（〜2yc )。接著將在四 氫呋喃（12體積）中的2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基噻吩_3_魏酸 甲酯（28.0公克，1當量）之懸浮液在室溫下加入該混合物 中。將反應混合物攪拌隔夜（懸浮液進入上層清液中），冷卻 至-78 °C及緩慢加入在水（40體積）中的羅薛爾氏鹽溶液 (10%)。允許混合物溫熱及在室溫下攪拌i小時，接著以醋 酸乙酯（20體積x3)萃取。將合併的有機萃取物以水體積 xl)和食鹽水（10體積x2)清洗，乾燥（硫酸鎂）及濃縮，供應 深色固體。以管柱色層分離法（50:50之醋酸乙酯/異己醇）得 98583.doc -94- 200536849 到淡棕色固體（32.0 公克，70%)。hNMR^-DMSOj 1〇.9, s，1H; δ 9.48, br s5 1H; 5 9.31，br s，1H; 5 8.48, d? 1H; 5 8.10, s，1H; 5 7.57, d，2H; 5 7.38, t，2H; 5 7.23, t，1H; δ 7.01, br s, 2H; δ 4.26, m5 1H; δ 3.29, m5 1H; δ 3.11 m， 1H; 5 2.94， m， 2H; 5 1.91， m， 2H; ^ 1.69, m? 2H)? LC/MS(APCI，ES，M+H=345)。
將Pd(PPh3)4(0.1當量）在室溫下加入在二°惡燒-水（4:i，4〇 體積）中的（3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基噻吩_3_基}幾 基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（5.7公克，1·〇當量）、苯基 硼酸（1·5當量）與碳酸铯（3.0當量）之混合物中。將混合物加 熱至90°C經2-3小時（LCMS顯示沒有任何原料），冷卻至室溫 及以醋酸乙酯（20體積x3)萃取，乾燥（硫酸鎂），經C鹽過渡及 濃縮乾燥。將殘餘物以管柱色層分離法（30:70之醋酸乙酉旨/ 異己烷）純化，得到深色固體。在醋酸乙酯/異己烷（1:1)中濕 磨，得到成為白色固體的希望產物（4.6公克，81%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz)(5 11.26 (s，1H)，7.55 (d，2H)，7·34 (t，2H)， 7·24 (s，1Η)，7·05 (s，1Η)，6.37 (br s，1Η)，5·43 (br s，2Η)， 4.03 (br s，1H)，3.64-3.33 (m，4H)，1.86-1.26 (m，13H)〇 LC/MS(ES, M+H=445) ° 5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)_六氩吡啶_3-基醯胺。將在 M-二噁烷中的4.0N HC1(50毫升，200毫莫耳）加入在50毫 升M-二嗯烧中的（3S)-3-[U2_[(胺羰基）胺基]_5_苯基_3_噻 吩基}羰基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（10·9公克，24 5毫 莫耳）之擾拌溶液中。快速形成沉澱物及將反應在室溫下再 98583.doc -95- 200536849 攪拌4小時。由於鹽形式的收濕本性，故在真空下移除溶 劑。將殘餘物溶解在甲醇中及在真空下濃縮（2χ)，得到灰白 色固體。使用2-丙醇進行再結晶，得到成為淺灰色粉末的 產物（7.5公克，81〇/0)。iHNMR(d6-DMS〇,5 10.9, s，1Η;占 9.84, br s，1Η; 5 9.31，br s，1Η; (5 8.48, d，1Η; (5 8.1〇, s， 1H; 5 7.57, t5 2H; 5 7.38, t，2H; ^ 7.23, t，1H; 5 7·〇ι， br s，2H; δ 4.26, m，ih; 5 3.29, 1H; 5 3.11，m，1H; 5 2.94，m，2H; δ 1.91，m，2H; δ U9，m，2H)’， LC/MS(APCI，ES，M+H=345) 〇 以類似於實例1 5的方式，使用適當的原料合成以下的實 111 二在係 M+H，除# 有註明 〇 實例 編3虎 化合物名稱 MS Lvi，η，听升有註明。 ---------〜 lU NMR (300 MHz5 d6-DMS〇; δ PPm) ’除非有其它另外的註明 16 5 - σ 比 - 4 -基- 346 - -----—»-^.___ U-3 (s，1H)，9.02 (br s，2H)， 2 -脲基-嗟吩- 8·89 (d，2H)，8.62 (s，1H)，8.51 3-羧酸（S)_A (d，1H)，8·〇8 (d，2H)，7·48 (br s， 氫吡啶-3-基 2H)，4.34 (m，ih)，3.50 (dd，2H)， 醯胺 3.06 (dd，2H)，2·15 (dd，2H)， 1.83 (m, 2H、 17 5-(4·氰甲基- 384 ---2--一-^^^ 10.93 (s，1H)，9·23 (s5 1H)，9·ι〇 苯基）-2-脲基- (s，1H)，8·35 (d，1H)，8.02 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.70 (d，1H)，7.58 (d，2H)， (S) -六氮α比咬- 7.46 (d，1H)，7.36 (d，2H>，7.04 3-基醯胺 (br，2H)，4.24 (s，1H)，4.05 (s. 1H)，3.14 (d，ijj) 98583.doc -96- 200536849
2·92 (m，2H)，1.91 (d，2H)，1.66 (m，2H) 18 5-(3-二甲基 416 10.95 (s，1H)，9.40 (s，1H)，9·28 胺甲醯基-苯 (s，1H)，8·41 (d，1H)，8.14 (s， 基）-2 -脈基-嗟 1H)，7.62 (d，1H)，7.58 (s，1H)， 吩-3_羧酸（S)- 7.45 (t，1H)，7.24 (d，1H)，7.07 六鼠ntb咬-3 - (br，2H)，4.26 (s，1H)，3.29 (d， 基醯胺 1H)，3.14 (d，1H)，2.97 (d，8H)， 1.90 (d，2H)，1.70 (m，2H) 19 5-[3-(2-曱氧 446 10.93 (s，1H)，9·19 (br s，2H)， 基-乙基胺曱 8.69 (br s，1H)，8.341 (d，1H)， 醯基）-苯 8.05 (d，2H)，7.70 (dd，2H)，7.46 基]-2-脈基-σ塞 (t，1H)，7.05 (br s，2H)，4.42 (br 吩-3-羧酸（S)- s，4H)，4.23 (brm，1H)，3.48-3.42 六氮°比唆-3 - (m, 4H)，3.26 (s，3H)，3.19-2.90 基醯胺 (m，4H)，1.92-1.62 (m，4H) 20 5-(3-氰甲基- 384 10.96 (s，1H)，9.29 (s，1H)，9,18 苯基）-2-脈基- (s，1H)，8.41 (t，1H)，8.02 (d， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.58 (d，1H)，7.52 (s，1H)， (S)-六氮13比。定_ 7.46 (t，1H)，7.25 (d，1H)，7.06 3-基醯胺 (br，2H)，4.23 (s，1H)，4.09 (s， 2H)，3.29 (d，1H)，3.14 (d，1H)， 2.93 (m，2H)，1.91 (d，2H)，1.67 (m，2H) 98583.doc -97- 200536849
21 5-(3-胺甲醯 基-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S)-六氫〇比 啶-3-基醯胺 388 1.69 (m，2H)，1.93 (d，2H)，2.90 (m，2H)，3.18 (m，2H)，3.33 (d， 1H)，4.21 (m，1H)，7·07 (s，2H)， 7.47 (t，2H)，7.72 (dd，2H)，8.03 (s，1H)，8.11 (d，2H), 8.33 (d， 1H)，9·08 (s，2H)，10.94 (s，1H) 22 5-(4-胺曱醯 388 10.96 (s，1H)，9.29 (s5 1H)， 基-苯基）-2-脈 9.11 (s，1H)，8.40 (d5 1H)，8.16 基-噻吩-3-羧 (s，1H)，7.99 (s，1H)，7.89 (t， 酸（S)-六氫°比 3H)，7.65 (d，1H)，7.45 (m，2H)， 啶-3-基醯胺 7·36 (s，1H)，7.10 (br，2H)，4.25 (s，1H)，3.30 (d，1H)，3.14 (d， 1H)，2.97 (m，2H)，1.93 (d，2H)， 1.70 (m，2H) 23 5·(4-鼠-苯 370 1.67 (m，2H)，1·93 (d，2H)，2.93 基）-2 -脈基-σ塞 (t，2H)，3.17 (d，1H)，3.31 (d， 吩-3-羧酸（S)- 1H)，4.20 (s，1H)，7.14 (s，2H)， 六鼠σ比唆-3 - 7.72 (d，2H)，7.84 (d，2H)，8.22 基醯胺 (s，1H)，8.37 (d，1H)，9.03 (s， 2H)，10.98 (s，1H) 24 5-(3,5-二氟- 381 10.95 (s5 1H)，9.10 (s，1H)，8.98 苯基）-2 -脈基_ (s，1H)，8.32 (d，1H)，8.16 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.26 (d，2H)，7.12 (t，2H)， (S )-六氣atb °定- 4·22 (s，1H)，3.28 (d，1H)，3.17 98583.doc -98- 200536849 3 -基酸胺 (d，1Η)，2.95 (m，2Η)，1·91 (d， 2H)，1.65 (m，2H) 25 5 -ϋ 比 - 3 -基-2 -脈基-σ塞吩_ 3-羧酸（S)-六 鼠°比唆-3 ·基 酸胺 346 10·76 (s，1Η)，8·68 (s，1Η)，8.58 (br s，2H)，8.34 (d，1H)，7.93 (dd，2H)，7.76 (s，1H)，7.40 (dd， 1H)，6.94 (br s，2H)，3.97 (m， 1H)，3.10 (dd，2H)，2.70 (dd， 2H)，1·78 (dd，2H)，1_48 (m，2H) 26 5_(4-甲烷磺 醯基-苯基）-2-脈基-σ塞吩-3 -羧酸（S)-六氫 外匕。定-3 -基醯 胺 423 1.70 (m，2H)，1.93 (m，2H)，2.95 (m，2H)，3_15 (d，1H)，3.24 (s， 3H)，3.30 (d，1H)，4.23 (m，1H)， 7.14 (s，2H), 7.60 (m，2H)，7.81 (d，2H)，7.93 (d，2H)，8.29 (s， 1H)，8.47 (d，1H)，9.12 (s，1H)， 9.26 (s，1H)，11.02 (s，1H) 27 5-(3-胺基-苯 基）-2 -脈基-嗟 吩-3-羧酸（S)-六氫σ比咬-3- 基醯胺 360 1.70 (m，2H)，1-92 (d，2H)，2.94 (m，2H)，3.15 (s，1H)，3·31 (s， 1H)，4.24 (m，1H)，7.08 (s/d， 3H)，7.35 (s，1H)，7·43 (t，1H)， 7.50 (d，1H)，8.08 (s，1H)，8.50 (s，1H)，9.19 (s，1H)，9.35 (s， 1H)，10.96 (s，1H) 28 5-[4((S)-六氫 atb σ定-3 -基胺 406 12.06 (s，1H)，10.97 (s，1H)，9.01 (br s，1H)，8.15 (d，1H)，7.70 (s， 98583.doc -99- 200536849 甲醯基）-5-脲 基-本硫-2 -基]-1Η -11比_ 2-羧酸乙酯 1Η)，7.03 (br s，2Η)，6.79 (m， 1H)，6.30 (m，1H)，4.26-4.19 (m， 3H)，3.40-2.84 (m，4H)，1.92-1.60 (m，4H)，1.27 (t，3H) 29 5-(3-乙醯基 胺基-苯基）-2-脈基-σ塞吩-3 -羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 402 1_69 (m，2H)，1.92 (d，2H)，2.91 (m，2H)，3.17 (d，1H)，3.31 (d， 1H)，4.20 (m，1H)，6.93 (s，1H)， 7_06 (s，2H)，7.21 (s，1H)，7.31 (m，3H)，7.86 (m，1H)，7.98 (s， 1H)，8.36 (q，1H)，9.08 (s，2H)， 10.91 (s，1H) 30 5-(4-氟-苯 基）-2 -脈基-17塞 吩-3-羧酸（S)-六氫°比σ定-3-基醯胺 363 1.68 (m，2H)，1.92 (d5 2H)，2.92 (m，2H)，3_17 (d，1H)，3·30 (d， 1H)，4.21 (s，1H)，7.03 (s，2H)， 7.25 (t，2H)，7.59 (t，2H)，7.92 (s，1H)，8.31 (d，1H)，9.07 (d， 2H)，10.90 (s，1H) 31 5-(3-羥甲基· 苯基）-2-脈基-σ塞吩-3-魏酸 (S)-氮泮-3-基 醯胺 389 10.90 (s，1H)，9.06 (s，1H)，8.89 (s，1H)，8.22 (d，1H)，7.82 (s，1H)， 7.56 (d，1H)，7.44 (d，1H)，7.35 (t， 1H)，7.20 (d，1H)，7.05 (s，2H)， 5.28 (br，1H)，4.54 (s，2H)，4.29 (s，1H)，3.18 (m，4H)，1.99 (m， 1H)，1.85 (m，4H)，1.59 (m，1H) 98583.doc -100- 200536849
32 5-(3-氰-苯 384 10.93 (s，1H)，9.23 (s，1H)，9.04 基）-2 - ^基-σ塞 (s，1H)，8.27 (d，1H)，8.07 (s， 吩-3-羧酸（S)- 1H)，7.98 (s，1H)，7·83 (d，2H), 氣泮-3 -基酿 7.69 (d，2H)，7·60 (t，1H)，7.11 胺 (s，1H)，4.33 (s，1H)，3.16 (m, 4H)，2.01 (m，1H)，1.84 (m，4H)， 1.60 (m，1H) 33 5-(3,4-二曱氧 405 10.89 (s，1H)，9.41 (s，1H)，9.11 基-苯基）-2-脈 (s，1H)，8·42 (d，1H)，7.99 (s， 基-σ塞吩-3 -魏 1H)，7.19 (s，1H)，7.05 (d，1H)， 酸（S)-六氫吼 6·98 (d，2H)，4.25 (s，1H)，3.84 啶-3-基醯胺 (s，3H)，3.77 (s，3H)，3·28 (d， 1H)，3.11 (d，1H)，2·98 (m，2H)， 1.92 (d，2H)，1.69 (m，2H) 34 5-(4-氯-苯 379 10.92 (s，1H)，9.12 (d，2H)，8.34 基）-2 -脈基-。塞 (d，1H)，8.02 (s，1H)，7.57 (d， 吩-3-羧酸（S)- 2H)，7.45 (d，2H)，7.06 (s，2H)， 六氫σ比σ定-3- 4.21 (s，1H)，3.31 (d，1H)，3.16 基醯胺 (d，1H)，2.93 (t，2H)，1.92 (d， 2H)，1.67 (m，2H) 35 5-(2-氟-苯 363 10.98 (s，1H)，9.29 (s，1H)，9.20 基）-2 -脈基-^塞 (s，1H)，8.43 (d，1H)，8.06 (s， 吩-3-羧酸（S)- 1H)，7.77 (m，2H)，7.29 (m，3H)， 六氮°比。定· 3 - 7.08 (br，2H)，4.25 (s，1H)，3.29 98583.doc -101 - 200536849
基醯胺 (d，1Η)，3.14 (d，1Η)，2.92 (m， 2H)，1·93 (d，2H)，1·67 (m，2H) 36 5-(4-甲基-胺 402 10·95 (s，1Η)，9.13 (s，1Η)，9.03 甲醯基-苯 (s，1H)，8.46 (d，1H)，8.35 (d，1H)， 基）-2-脈基-嗟 8_10 (s，1H)，7.88 (d，2H)，7.62 (d， 吩-3-羧酸（S)- 2H)，7.46 (d，1H)，7.08 (br，2H)， 六氫Π比σ定-3- 4.23 (s，1H)，3.28 (d，1H)，3_17 (d， 基醯胺 1H)，2.91 (m，2H)，2.78 (s，3H)， 1.94 (d，2H)，1.70 (m，2H) 37 5-(4-二曱基 416 1.68 (m，2H)，1.92 (d，2H)，2.94 胺甲醯基-苯 (s/s，8H)，3.17 (d，1H)，3.30 (m， 基）-2 -脈基-嗟 1H)，4.20 (m, 1H)，7.08 (s，2H)， 吩-3-羧酸 7.45 (d，2H), 7.61 (d，dH)，8.04 Α 鼠 °比 °定 - 3 - (s，1H)，8·33 (d，1H)，8.98 (s， 基醯胺 1H)，9.08 (s，1H)，10.95 (s，1H) 38 5-(4-環己基 1.12 (t，1H)，1_30 (q，4H), 1·64 胺甲醯基-苯 (s，2H)，1·75 (s，5H)，1.93 (s， 基）-2 -脈基-嗟 2H)，2·92 (m，2H)，3.17 (d，1H)， 吩-3-羧酸 3.29 (d，1H)，3·74 (s，1H)，4.20 Α 氫 °比 °定 -3- (s，1H)，7.09 (s，2H)，7.61 (d， 基醯胺 2H)，7.87 (d，2H)，8.07 (s，1H)， 8.21 (d，1H)，8.31 (d，1H)，8.97 (d，1H)，9.09 (s，1H)，10.93 (s， 1H) 98583.doc -102- 200536849
39 5-(3-氰-苯 370 1.68 (m，2Η)，1.93 (d，2Η)，2_91 基）-2 -脈基-售 (m，2H)，3·18 (d，2H)，4.18 (s， 吩-3-羧酸（S)- 1H), 7·12 (s，2H)，7.61 (t，1H)， 六氫吼σ定-3- 7.71 (d，1H)，7.83 (d，2H)，7·98 基醯胺 (s，1H)，8.11 (s，1H)，8.28 (d， 1H)，9.01 (s，2H)，10.94 (s，1H) 40 5-(2,3,4-三氟- 399 10.97 (s，1H)，8.94 (br s，2H)， 苯基）-2-脲基- 8.32(d，lH)，7.95(s，lH)，7.34- 噻吩-3-羧酸 7.53 (m，23H)，7.08 (br s，2H)， (S )-六氮0比唆- 4.17 (m，1H)，3.70-3.45 (m，1H)， 3-基醯胺 3.16 (br s，1H)，2.88 (brm，2H)， 1.89 (m，2H)，1.63 (m，2H) 41 5-(3- 亂苯 363 1.67 (m，2H)，1.93 (d，2H)，2.93 基）-2 -脈基σ塞 (m，2H)，3.18 (d，1H)，3.30 (m， 吩-3-羧酸（S)- 1H)，4_19 (s5 1H)，7.08 (t，2H)， 六氳吼淀-3- 7.40 (m，3H)，8·03 (s，1H)，8.27 基醯胺 (d，2H)，8.98 (d，2H)，10.94 (s， 1H) 42 5-[4-(嗎啉-4- 458 1.68 (m，2H)，1·92 (d，2H)，2.93 罗炭基）-苯基]- (m，2H)，3.16 (d，2H)，3.57 (m， 2 -脈基-ϋ塞吩- 8H)，4·21 (m，1H)，7.08 (s，2H)， 3-羧酸（S)-六 7.45 (d5 2H)? 7.63 (d? 2H)? 8.05 氮°比ϋ定-3 -基 (s，1H)，8.33 (d，1H)，8.97 (s， 酸胺 1H)，9.08 (s，1H)，10.94 (s，1H) 98583.doc -103 - 200536849
43 5-(2,3-二氟-苯基）-2-脈基_ 噻吩-3-羧酸 (S)-六氮°比σ定-3 -基酸胺 381 11.01 (s，1H)，9.22 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8·46 (d，1H)，8.10 (s， 1H)，7.81 (t，1H)，7·29 (m，2H)， 7·11 (br，2H)，4.20 (s，1H)，3.30 (d，1H)，3.14 (d，1H)，2.92 (m， 2H)，1.90 (d，2H)，1.69 (m，2H) 44 5-對-甲苯基- 359 1.68 (m，2H)，1.92 (d，2H)，2.91 2 -腺基-σ塞吩- (m，2H)，3.17 (d，1H)，3.31 (d， 3-羧酸（S)-六 1H)，4.20 (s，1H)，7.01 (s，2H)， 氣atb唆-3 -基 7.20 (d，2H)，7.45 (d，2H)，7.87 醯胺 (s, 1H)，8·27 (d，1H)，9_04 (s， 1H)，9.15 (s，1H)，10.88 (s，1H) 45 5-(2,3-二氟- 395 11.01 (s，1H)，9.52 (s，1H)，9.23 苯基）-2-脈基_ (s，1H)，8.51 (d，1H)，8.08 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.52 (t，1H)，7.29 (m，2H)， (S) -氮泮-3-基 7.07 (br，2H)，3.16 (m，4H)，1_98 醯胺 (m，1H)，1.83 (m，4H)，1·57 (m， 1H) 46 5-(3-甲烷磺 438 1·67 (m，2H)，1.92 (d，2H)，2.90 酿基胺基-苯 (m，2H)，3.02 (s，3H)，3.18 (d， 基）-2 -脈基-嗟 1H)，3.30 (d，1H)，4.20 (s，1H)， 吩-3-羧酸（S)- 7.09 (s，2H)，7.39 (m，3H)，7.90 六氫吼咬-3- (s，1H)，8.33 (d，1H)，9.01 (s， 基醯胺 2H)，9.84 (s，1H)，10.97 (s，1H) 98583.doc -104- 200536849
47 5-(3-氣-苯 基）-2 -脈基-u塞 吩-3-羧酸（S)-六 鼠 °比 唆 - 3 - 基醯胺 379 10.94 (s，1Η)，9.10 (s，1Η)，8.30 (d，1Η)，8.06 (s，1Η)，7.61 (s， 1H)，7·49 (d，1H)，7·42 (t，1H)， 7·30 (d，1Η)，7.09 (s，2Η)，4.21 (s，1H)，3.32 (d，1H)，3·17 (d， 1H)，2·92 (t，2H)，1.93 (d，2H)， 1·68 (m，2H) 48 5-[4·(六鼠外匕 456 10.95 (s，1H)，9.29 (br s，1H)， 17定-1-_炭基）-苯 9.12 (br s5 1H)，8.41 (d，1H)， 基]-2 -脈基-嗟 8.11 (s，1H)，7.60 (d，2H)，7.39 吩-3-羧酸（S)- (d，2H)，7.07 (br s，1H)，4.48 (br 六氫°比咬-3- s，1H)，4.25 (m，1H)，3.60 (m， 基醯胺 1H)，3_31 (m，2H)，3.14 (m，1H)， 2.94 (dd，2H)，1.91 (m，2H)，1.65 (m，5H)，1.52 (m，5H) 49 5-[4_(°比洛唆- 442 1.67 (m，2H)，1.86 (m，4H)，2_93 1 -魏基）-苯 (m，2H)，3.16 (d，1H)，3.28 (d， 基]-2 -脈基-嗟 1H)，3.45 (m，4H)，4·22 (m，1H)， 吩-3-羧酸（S)- 7.07 (s，2H)，7.59 (dd，4H)，8·10 六氫σ比唆-3- (s，1H)，8·39 (d，1H)，9.06 (s， 基醯胺 1H)，9.20 (s，1H)，10.97 (s，1H) 50 5-(2-氟基-4- 377 10.92 (s，1H)，9.02 (br s，2H)， 甲基-苯基）-2- 8.30 (d，1H)，7.89 (s，1H)，7.57 脈基-σ塞吩-3 - (t，1H)，7.15-7.05 (m，4H)，4.18 98583.doc -105- 200536849
羧酸（S)-六氫 吡啶-3 -基醯 胺 (m，1H)，3.29-2.87 (m，4H)，2.31 (s，3H)，1.92- 1.53 (m，4H) 51 5-(4-氟基-2-羥-苯基）-2-脲 基-σ塞吩-3 -緩 酸（S)-六氫。比 啶-3-基醯胺 379 10.84 (s，1H)，10.71 (s，1H)，9.30 (d，2H)，8.32 (d，1H)，7.88 (s， 1H)，7.60 (td，1H)，6.80 (br s， 2H)，6.77 (dd，1H)，6.69(td，1H)， 4.20 (m? 1H)5 3.30 (dd? 2H)? 2.96-2.86 (m，2H)，1.90 (br s，2H)， 1·69_1·61 (m，2H) 52 5 -(4-亂-苯 基）-2 -脈基-嗟 吩-3-羧酸（S)-六氫σ比咬-3-基醯胺 377 10.88 (s，1H)，8.90 (br s，2H)， 8.13 (d，1H)，7.71 (s，1H)，7.57 (dd，2H)，7.26 (t，2H)，7.05 (br s， 2H)，4.27 (m，1H)，3.35 (m，1H)， 3·18 (m，3H)，2.01 (m，1H)，1·82 (m，4H)，1.57 (m，1H) 53 5-對-曱苯基-2-脲基-噻吩-3_羧酸（S)-氮 泮-3-基醯胺 373 10.88 (s，1H)，9.24 (s，1H)，9.02 (s，1H)，8.24 (d，1H)，7.81 (s， 1H)，7.45 (d，2H)，7.22 (d，2H)， 7.01 (br，2H)，4.33 (s，1H)，3.16 (m，4H)，2.31 (s，3H)，1.97 (m， 1H)，1.83 (m，4H)，1.68 (m，1H) 54 5 - (3 -乙酿基 胺基·苯基）-2- 416 10.92 (s，1H)，10.05 (s，1H)， 9.28 (s，1H)，9·09 (s，1H)，8.32 98583.doc -106- 200536849 脈基-σ塞吩-3 _ 緩酸（S)-鼠泮_ 3-基醯胺 (d，1H)，7.84 (d，2H)，7.41 (m， 2H)，7.32 (m，2H)，7.04 (s，2H)， 4.33 (s，1H)，3.16 (m，4H)，2.06 (s，3H)，1.99 (m，1H)，1·84 (m， 4H)，1.60 (m，1H) 55 5-(2,4-二氟-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-叛酸 (S)-六鼠ϋ比咬-3-基醯胺 381 10.97 (s，1H)，9.30 (s，1H)，9.18 (s，1H)，8.45 (d，1H)，8.02 (s， 1H)，7.78 (q，1H)，7.38 (t，1H)， 7.18 (t，1H)，7.06 (br，2H)，4.23 (s，1H)，3.29 (d，1H)，3.14 (d， 1H)，2.92 (m，2H)，1.90 (d，2H)， 1.69 (m，2H) 56 5-(4-胺基-苯 基）-2 -脈基-σ塞 吩-3-羧酸（S)-六 氫 吨 咬 -3-基醯胺 360 1.68 (m，2H)，1.91 (d，2H)，2·92 (m，2H)，3.17 (d，1H)，3.31 (d， 1H)，4.20 (s，1H)，7.07 (m，4H)， 7.51 (d，2H)，7.89 (s，1H)，8.32 (d，1H)，8.99 (s，1H)，9.15 (s， 1H)，10.88 (s，1H) 57 5-(3-氯-苯 基）-2 -脈基_嗟 吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 393 10.86 (s，1H)，8.79 (br s，2H)，8·05 (d，1H)，7.80 (s，1H)，7.54 (m， 1H)，7·41 (m，2H)，7.26 (m，1H)， 7.03 (br s，2H)，4.21 (m，1H)，3.30 (m，1H)，3.12 (m，3H)，1.94 (m， 1H)，1.75 (m，4H)，1.52 (m，1H) 98583.doc -107- 200536849 58 5-(4-氯-苯 基）-2-脲基-噻 吩_3_羧酸（S)- 氮泮-3-基醯 胺 393 11.05 (s，1Η)，9.02 (br s，2Η)， 8.29 (d，1H)，7.95 (s，1H)，7.71 (d，2H)，7.62 (d，2H)，7·22 (br s， 2H)，4.43 (m，1H)，3.50 (m，1H)， 3.33 (m，3H)，2.16 (m，1H)，1.98 (m，4H)，1.73 (m，1H) 59 5-(3-硝-苯 基）-2-脈基-ϋ塞 吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯 胺 404 10.97 (s，1H)，9.03 (s: 1H)， 8.92 (s，1H)，8.34 (s，1H)，8·26 (d，1H)，8·07 (s，2H)，7.95 (d， 1H)，7.72 (t, 1H)，7.12 (s，2H)， 4.31 (s，1H)，3.16 (m，4H)，2.04 (m，1H)，1.84 (m，4H)，1.57 (m， 1H) 60 5-(3-甲烷磺 酿基-苯基）-2_ 脈基-σ塞吩-3 -竣酸（S)-六鼠 吡啶-3-基醯 胺 423 1.71 (m，2H)，1.92 (m，2H)，2.94 (m，2H)，3.15 (s，1H)，3.40 (s， 4H)，4.24 (m，1H)，7.12 (s，2H)， 7.68 (t，1H)，7.78 (d，1H)，7.89 (d，1H)，8.05 (s，1H)，8.22 (s， 1H)，8.47 (d，1H)，9.26 (d，2H)， 10.99 (s，1H) 61 5-(3-氣基-4-甲基-苯基）-2-脈基-α塞吩-3 -羧酸（S)-六氫 377 10.88 (s，1H)，9.00 (br s，2H)， 8.21(d，lH)，7.93(s，lH)，7_24-7.31 (m，3H)，7.05 (br s，2H)， 4.16 (m，1H)，3.14 (m，2H)，2.91 98583.doc -108- 200536849 吡啶-3-基醯 胺 (m，2H)，2.22 (s，3H)，1.90 (d， 2H)，1.63 (m，2H) 62 5-(3-二甲基 388 1.70 (m，2H)，1.91 (m，2H)，2·97 胺基-苯基）-2- (m，2H)，3.11 (m，8H)，3.29 (s， 腺基-σ塞吩-3 - 1H)，4.23 (m，1H)，7.12 (s，2H)， 羧酸（S)-六氫 7.36 (s，2H)，8.24 (s，1H)，8.53 %匕咬-3-基酸 (d，1H)，9·21 (s，1H)，9.46 (s， 胺 1H)，10.94 (s，1H) • 63 5-(3,5-二氟- 395 10.92 (s，1H)，9.08 (s，1H)， 苯基）-2-脈基- 8.93 (s，1H)，8·22 (d，1H)，8.04 噻吩-3-羧酸 (s，1H)，7.25 (d，2H)，7_13 (t， (S) -氮泮-3 -基 2H)，4.29 (s，1H)，3.16 (m，4H)， 醯胺 1.98 (m，1H)，1.84 (m，4H)，1.60 (m，1H) 64 5-(2-胺基-苯 360 10.83 (s，1H)，9.44 (s，1H)，9.26 基）-2 - 基-嗟 (s，1H)，8.44 (d，1H)，8.23 (s， w 吩-3-羧酸（S)- 1H)，7.54 (m，2H)，7.42 (d，2H)， 六氫11比咬-3- 4.19 (s，1H)，3.28 (d，1H)，3.15 基醯胺 (d，1H)，2.91 (m，2H)，1.94 (d， • 2H)，1_74 (m，2H) 65 5 -[4-氟基-3· 474 11.02 (s，1H)，9.26 (br s，1H)， * (六氫11比咬-1 - 9.17 (br s，1H)，8.38 (d，1H)， 羰基）-苯 8·10 (s，1H)，7.72 (m，1H)，7·63 基]-2 -腺基-嗟 (m，1H)，7.44 (t，1H)，7.18 (br s， 98583.doc -109- 200536849
吩-3-羧酸（S)_ 六氮σ比ϋ定-3 -基醯胺 2Η)，4.27 (m，1Η)，3.74 (m，2Η)， 3.42 (m，1H)，3.34 (m，2H)，3·27 (m，1H)，3.02 (m，2H)，2·05 (m， 2H)，1.72 (m，6H)，1.58 (m，2H) 66 5-(4-氣基-3-氟-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S)·六氫吼 咬_ 3 -基醯胺 397 10.99 (s，1H)，9，12 (brd，2H)， 8.39 (d，1H)，8.07 (s，1H)，7.66 (t，1H)，7.47 (t，1H)，7.26 (t， 1H)，7.10 (br s，2H)，4.19 (m， 1H)，3.32-2.88 (m，4H)，1.92-1.60 (m，1H) 67 5-(3-氟-苯 基）-2 _脈基-0塞 吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯 胺 377 10.91 (s，1H)，8.90 (br s，2H)， 8.12 (d，1H)，7.85 (s，1H)，7.44 (m，1H)，7.36 (m，2H)，7.10 (m， 1H)，7.10 (br s，2H)，4.28 (m， 1H)，3.36 (m，1H)，3·18 (m，3H)， 2.02 (m，1H)，1.81 (m，4H)，1.58 (m，1H) 68 5-(4-氣基-3,5-二氟k-苯基）-2-脈基-σ塞吩-3 -魏酸（S)·六氮 °比淀-3-基隨 胺 417 10.89 (s，1H)，9.19(2 br s，2H)， 8.36 (d，1H)，8.23 (s，1H)，7.43 (d，2H), 7.07 (br s，2H)，4.18 (m5 1H)，3.22-2.88 (m，4H)，1.85-1.57 (m，4H) 98583.doc -110- 200536849
69 5-(4-三氟甲 基-苯基）-2 -脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S)-六氫°比 淀-3 -基酿胺 413 1.69 (m，2Η)，1.93 (d，2Η)，2.93 (m，2H)，3.18 (d，1H)，3·30 (m， 1H)，4.21 (s，1H)，7.11 (s，2H)， 7.76 (s，4H)，8.16 (s，1H)，8.37 (d，1H)，9.04 (d，2H)，10.98 (s， 1H) 70 5-(2,4-二曱氧 基-苯基）-2-脈 基-噻吩-3-羧 酸（S)-六氫°比 咬-3 -基醯胺 405 10.86 (s，1H)，9.27 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8.27 (d，1H)，7.79 (s， 1H)，7.54 (d，1H)，6.91 (br，2H)， 6.66 (s，1H)，6.59 (d，1H)，4.22 (s，1H)，3.87 (s，3H)，3.80 (s5 3H)，3.29 (d，1H)，3.14 (d，1H)， 2.91 (m，2H)，1.93 (d，2H)，1.69 (m，2H) 71 5-(3-氣基-4-氣-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -叛 酸（S)-六氫°比 咬-3 -基酿胺 388 10.92 (s，1H)，9.10 (s，1H)，8.99 (s，1H)，8.30 (d，1H)，8·07 (s， 1H)，8.04 (s，1H)，7.94 (t，1H)， 7.58 (t，2H)，7.11 (s，2H)，4.21 (s，1H)，3.28 (d，1H)，3.17 (d， 1H)，2.89 (m，2H)，1.94 (d，2H)， 1.69 (m，2H) 72 5-(3-氣基-4· 氣-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -竣 411 10.90 (s，1H)，9·20 (s，1H)， 9.02 (s，1H)，8.26 (d，1H)，7.93 (d，1H)，7.73 (m，2H)，7.44 (m， 98583.doc -Ill - 200536849
酸（S) -氛泮- 3_ 基醯胺 2H)，7.12 (br，2H)，4.31 (s，1H)， 3.16 (m，4H)，2.00 (m，1H)，1.82 (m, 4H)，1.60 (m，1H) 73 5-(3,4-二氯-苯基）-2-脈基-噻吩-3-羧酸 (S)-六鼠°比°定-3-基醯胺 413 10.96 (s，1H)，9.30 (s，1H)，9.19 (s，1H)，8.43 (d，1H)，8.18 (s， 1H)，7.79 (s，1H)，7.63 (d，1H)， 7.51 (d，1H)，7.10 (br，2H)，4.24 (s，1H)，3.29 (d，1H)，3.13 (d， 1H)，2.94 (m，2H)，1.92 (d，2H)， 1.70 (m，2H) 74 5-(4-三氟甲 基-苯基）-2-脈 基-噻吩-3-羧 酸（S) -氮泮- 3-基醯胺 427 10.95 (s，1H)，9.03 (s，1H)，8.90 (s，1H)，8.38 (s，2H)，8_27 (d， 1H)，8.04 (s，1H)，7.98 (d，2H)， 7.76 (s，2H)，7.69 (d，2H)，7.12 (s，2H)，4.31 (s，1H)，3.16 (m， 4H)，1.98 (m，1H)，1.84 (m，4H)， 1.57 (m，1H) 75 5-(1Η-吡咯-3-基）-2 -脈基-0塞 吩-3-羧酸（S)-氮泮-3_基醯 胺 348 10.92 (s，1H)，10.78 (s，1H)， 8_85 (br s，2H)，8.01 (d，1H)， 7.22 (s，1H)，6.95 (s，2H)，6.90 (br s，2H)，6.23 (s，1H)，4.27 (m， 1H)，3.34 (m，1H)，3.18 (m，3H)， 1.96 (m，1H)，1.82 (m，4H), 1.58 (m，1H) 98583.doc -112- 200536849
76 5-(3-三氟甲 基-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S) -氣泮-3_ 基醯胺 427 10.95 (s，1H)，9.19 (s，1H), 9·00 (s，1Η)，8·41 (s，1Η)，8.30 (d， 1H)，8.07 (m，2H)，7·60 (m，2H)， 7.11 (s，2H)，4·32 (s，1H)，3.16 (m，4H)，1.99 (m，1H)，1.84 (m， 4H)，1.60 (m，1H) 77 5-(2,4-二氟- 395 10.94 (s，1H)，9.02 (s，1H)，8·87 苯基）-2-脈基- (s，1H)，8.25 (d，1H)，7.83 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.71 (m，1H)，7.39 (t，1H)， (S) -氮泮-3-基 7.20 (t，1H)，7.06 (s，2H)，4·28 醯胺 (s，1H)，3.17 (m，4H)，1.97 (m， 1H)，1.81 (m，4H)，1.58 (m，1H) 78 5-(4- 丙基 428 0.58 (m, 2H)，0.68 (m，2H)，1_70 胺甲醯基-苯 (m, 2H)，1.92 (m，2H)，2·95 (m， 基）-2 -脈基-嗟 2H)，3.15 (d，1H)，3·31 (d，1H)， 吩-3-羧酸（S)- 4.25 (m，1H)，7.09 (s，1H)，7.61 六鐵i ^比°定-3 - (d/m，3H)，7.86 (d，2H)，8.19 (s， 基醯胺 1H)，8.46 (m，2H)，9.19 (s，1H)， 9.37 (s，1H)，10.97 (s，1H) 79 5-(3-三氟甲 413 1.62 (m，2H)，1.86 (d，2H)，2.85 基-苯基）-2-腺 (m，2H)，3.11 (d，1H)，3.30 (m， 基-嗟吩-3 -魏 1H)，4·14 (s，1H)，7.03 (s，2H)， 酸（S)-六鼠〇比 7.55 (m, 2H)，7.76 (m，2H)，8.04 啶-3-基醯胺 (s，1H)，8.26 (d，1H)，9.00 (d， 98583.doc -113 - 200536849 2H)，10.89 (s，1H) 80 5-(2-氯-苯 基）-2 -脈基-嗟 吩_3_羧酸（S)-六氫吼0定-3-基醯胺 379 10.96 (s，1H)，9.21 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8·36 (d，1H)，7.83 (s， 1H)，7.62 (d，1H)，7.54 (d，1H)， 7.36 (m，2H)，7.05 (br，2H)，4.22 (s，1H)，3·28 (d，1H)，3.17 (d， 1H)，2.89 (m，2H)，1·89 (d，2H)， 1.64 (m，2H) 81 5-[3-(六鼠0比 。定-1-魏基）-苯 基]-2 -脈基-σ塞 吩-3_羧酸（S)-六鼠0比唆-3 -基醯胺 456 1.43 (m，5H)，1.59 (m，7H)，2_40 (m，2H)，2.82 (d，1H)，3.03 (d， 1H)，3.31 (s，1H)，3.60 (s，1H)， 3.82 (m，1H)，7.01 (s，2H)，7.20 (d，1H)，7.44 (t，1H)，7.56 (m， 2H)，7.86 (d，1H)，7.92 (s，1H) 82 5-(3-氟基-4-甲氧基-苯 基）-2 -脈基-售 吩-3-羧酸（8)-氣泮-3 -基酿 胺 407 10.87 (s，1H)，9.41 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8.33 (d，1H)，7.87 (s， 1H)，7.80 (m，1H)，7.41 (d，1H)， 7.29 (d，1H)，7.19 (t，1H)，7.02 (s，2H)，4·33 (s，1H)，3.85 (s， 3H)，3.17 (m，4H)，1.97 (m，1H)， 1.84 (m，4H)，1.57 (m，1H) 83 5-(4-二甲基 胺基-苯基）-2_ 脲基-噻吩-3- 388 1.68 (m，2H)，1.91 (d，2H)，2.93 (s/m，8H)，3·18 (d，1H)，3.31 (d， 1H)，4.19 (m，1H)，6.95 (m，3H)， 98583.doc -114- 200536849
羧酸（S)-六氫 °比σ定-3 -基醢 胺 7·45 (d，2H)，7·72 (s，1H)，8.23 (d，1Η)，8.95 (s，1Η)，9·06 (s， 1H)，10.87 (s，1H) 84 5-(4-甲烷磺 438 1.69 (m，2H)，1.91 (m，2H)，2.96 醯基胺基-苯 (t，s，5H)，3_14 (d，1H)，3.30 (d， 基）-2_脈基嗟 1H)，4.23 (m，1H)，7.03 (s，1H)， 吩-3-羧酸（S)· 7.23 (d，2H)，7.54 (d，2H)，7.96 六氫σ比唆-3- (s，1H)，8.40 (d，1H)，9.12 (s, 基醯胺 1H)，9.32 (s，1H)，9.85 (s，1H)， 10.91 (s，1H) 85 5-(3,4,5-三氟- 399 10.92 (s，1H)，9.09 (s，1H)，8.98 苯基）-2-脲基- (s，1H)，8.49 (s，1H)，8.29 (d， 噻吩-3-羧酸 1H)，8.11 (s，1H)，7.59 (t，1H)， (S)-六氫啦唆- 7·47 (t，2H)，7.11 (s，2H)，4.19 3-基醯胺 (s，1H)，3.28 (d, 1H)，3.17 (d， 1H)，2_95 (m，2H)，1.93 (d，2H)， 1.65 (m，2H) 86 5-(4-苄氧基- 469 10.86 (s，1H)，9.09 (br s，1H)， 3-氟-苯基）-2- 8.98 (br s，1H)，8·22 (d, 1H)， 脈基-11塞吩-3 - 7·87 (s，1H)，7.47-7.24 (m，8H)， 羧酸（S)-六氫 7.02 (br s，2H)，5.19 (s，2H)， 吡啶-3-基醯 4.17 (m，1H)，3.20-2.92 (m，4H)， 胺 1.91-1.60 (m? 4H) 98583.doc -115- 200536849 87 5 - (3，5 -二鼠-苯基）-2-脈基_ 噻吩-3-羧酸 (S) -氮泮·3·基 醯胺 427 10.97 (s，1H)，9.62 (s，1H)，9_41 (s，1H)，8·49 (d，1H)，8.23 (s， 1H)，7.57 (s，2H)，7·46 (s，1H)， 4.36 (s，1H)，3.16 (m，4H)，1.98 (m，1H)，1.87 (m，4H)，1.62 (m， 1H) 88 5-(2,4-二曱氧 基-苯基）-2-脈 基-嗟吩-3 -魏 酸（S) -氮泮-3-基醯胺 419 10.82 (s，1H)，9.07 (s，1H)，8.90 (s，1H)，8.17 (d，1H)，7.65 (s， 1H)，7.51 (d，1H)，7.13 (t，2H)， 6.91 (s，2H)，6·67 (s5 1H)5 6.62 (d，1H)，4.29 (s，1H)，3·87 (s， 3H)，3-80 (s，3H)，3.16 (m, 4H)， 1.98 (m，1H)，1.82 (m，4H)， 1·60 (m，1H) 89 5-(3,4-二氟^ 苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸 (S) -氣泮-3-基 醯胺 395 10.91 (s，1H)，9.45 (s，1H)，9.19 (s，1H)，8.40 (d，1H)，8.03 (s， 1H)，，7·60 (m，1H)，7.49 (t，1H)， 7.37 (d，1H)，7.09 (s，2H)，4.36 (s，1H)，3.17 (m，4H)，1.98 (m， 1H)，1.86 (m，4H)，1_60 (m，1H) 90 5-(3,4-二氯-笨基）-2-脈基_ 噻吩-3•羧酸 427 10.95 (s，1H)，8.97 (s，1H)，8.86 (s，1H)，8.39 (s，2H)，8.17 (d， 1H)，7.94 (d，2H)，7.75 (m，2H)， 98583.doc -116- 200536849
(S) -鼠泮-3-基 醯胺 7.62 (m，2H)，7.52 (d，1H)，7·11 (br，2Η)，4.27 (s，1Η)，3.16 (m， 4H)，1.97 (m，1H)，1.83 (m，4H)， 1.59 (m，1H) 91 5-(2,4-二氯- 413 10.95 (s，1H)，9.00 (s，2H)，8.31 苯基）-2-脈基- (d，1H)，7.82 (s，1H)，7.74 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.62 (d，1H)，7.52 (d，1H)， (S)-六氫σ比唆 7.08 (br，2H)，4.19 (s，1H)，3.28 -3 -基酿胺 (d，1H)，3.17 (d，1H)，2.86 (m， 2H)，1·93 (d，2H)，1.68 (m，2H) 92 5-(3,5-二就基· 411 10.95 (s，1H)，9.36 (s，1H)，9.19 4-甲氧基-苯 (s，1H)，8.47 (d，1H)，8.28 (s， 基）-2 -腺基-。塞 1H)，7.46 (d，1H)，7.23 (t，1H)， 吩-3-羧酸（S)- 7.03 (br，2H)，4.24 (s，1H)，3.81 六鼠°比^定-3 - (s，3H)，3.29 (d，1H)，3.13 (d， 基醯胺 1H)，2.95 (m，2H)，1.92 (d，2H)， 1.70 (m，2H) 93 5_(4_节氧基_ 469 10.90 (s，1H)，9.08 (br s，1H)，8.99 2-氟-苯基）-2- (br s，1H)，7.81 (s，1H)，7.59 (t， 脈基-11塞吩-3 - 1H)，7.47-7.34 (m, 5H)，7.05 (d， 羧酸（S)-六氫 1H)，6.93 (d，1H)，6.90-7.00 (br s， 吡啶-3-基醯 2H)，5.14 (s，2H)，4.17 (m，1H)， 胺 3.44 (d，2H)，2.87 (br s，2H)， 1.80-1.60 (m，4H) 98583.doc -117- 200536849
94 5-(5-氣基-2-甲氧基-苯 基）-2 -脈基-嗟 吩-3-竣酸〇 鼠泮-3 -基酿 胺 423 10.87 (s，1H)，9.00 (s，1H)，8.85 (s，1H)，8.18 (d，1H)，7.90 (s， 1H)，7.66 (s，1H)，7.42 (m，1H)， 7.28 (m，1H)，7.16 (d，1H)，6·98 (m，2H)，4.27 (s，1H)，3.90 (s， 3H)，3.16 (m，4H)，1.98 (m，1H)， 1.85 (m，4H)，1.57 (m，1H) 95 5-(2,5-二甲氧 基-苯基）-2 -脈 基-噻吩-3-羧 酸（S) -氣泮- 3-基醯胺 419 10.87 (s，1H)，9.37 (s，1H)，9.04 (s，1H)，8.35 (d，1H)，7.98 (s， 1H)，7.26 (s，1H)，7.11 (s，1H)， 7.04 (d，2H)，6.93 (d，2H)，6.85 (d，2H)，4.33 (s，1H)，3.82 (s， 3H)，3.70 (s，3H)，3.18 (m，4H)， 2_03 (m，1H)，1_83 (m，4H)，1.59 (m，1H) 96 5-(4-胺基-3· 氟-苯基）-2-脈 基-σ塞吩—3 -魏 酸（S)-六氫ϋ比 啶_3_基醯胺 378 10.85 (s，1H)，9.18 (s，1H)，9.04 (s，1H)，8.26 (d，1H)，7·79 (s， 1H)，7.26 (d，1H)，7.13 (d，1H)， 7.00 (br，2H)，6.90 (t，1H)，4.19 (s，1H)，3.29 (d，1H)，3·17 (d， 1H)，2.94 (m，2H)，1.92 (d，2H)， 1.68 (m，2H) 97 5-(5-說基-2- 甲氧基-苯 407 10.87 (s，1H)，9.31 (s，1H)，9.07 (s，1H)，8.29 (d，1H)，8.00 (s， 98583.doc -118- 200536849
基）-2 -脈基-嗟 吩-3_羧酸（8)-氣泮-3 -基酸 胺 1Η)，7.51 (d，1Η)，7.10 (m，3Η)， 6·96 (m，1H)，4.34 (s，1H)，3·88 (s，3H)，3·17 (m，4H)，2.95 (m， 1H)，1.91 (m，4H)，1.65 (m，1H) 98 5 - (3 -異丙基- 401 10.91 (s，1H)，9.19 (s，1H)，9.04 笨基）-2-脈基- (s，1H)，8.29 (d，1H)，8.00 (s， 嗟吩-3-叛酸 1H)，7.87 (s，1H)，7.67 (s，1H)， (S) -氮泮-3-基 7·57 (d，1H)，7.29 (m，3H)，7.04 醯胺 (s，2H)，4.31 (s，1H)，3_19 (m， 4H)，2.89 (m，1H)，2.00 (m，1H)， 1·84 (m，4H)，1·56 (m，1H)，1.22 (q，6H) 99 5-(2,3,4-三甲 435 10.04 (s，1H)，9·37 (s，1H)，9.28 氧基-苯基）-2- (s，1H)，8·06 (d，1H)，7·81 (d， 脈基-σ塞吩-3 - 1H)，7.06 (d，1H)，6.90 (d，2H)， 羧酸（S)-六氫 4_22 (s，1H)，3·84 (s，3H)，3_78 °比σ定-3-基醢 (s，3H)，3.68 (s，3H)，3.32 (d， 胺 1H)5 3.17 (d，1H)，2.83 (m，2H)， 1.89 (d，2H)，1.64 (m，2H) 100 5-(5-氯基-2- 409 10.91 (s，1H)，9.21 (s，1H)，9.19 甲氧基-苯 (s，1H)，8·34 (d，1H)，8.04 (s， 基）-2 -脈基-嘆 1H)，7·72 (s，1H)，7·30 (d，1H)， 吩-3_羧酸（8)- 7.12 (d，1H)，6·98 (br，2H)，4.21 六鼠11比σ定-3 - (s，1H)，3.90 (s，3H)，3.29 (d， 98583.doc -119- 200536849 基醯胺 1H)，3.15 (d，1H)，2·91 (m，2H)， 1·91 (d，2H)，1.68 (m，2H) 101 5-(2-苄氧基-4-氣苯基）-2 -脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S)-六氫。比 淀-3 -基醯胺 469 10.78 (s，1Η)，8.72 (br s，2Η)， 8_03 (d，1H)，7.64-7.48 (m，5H)， 7.41-7.28 (m，3H)，7.13 (dd， 1H)， 6.95 (br s， 2H)， 6.88 (dt，lH)，5.28 (s，2H)，4·11 (m， 1H)，3.34-3.24 (m，1H)，2.83 (m， 2H)，1.90-1.58 (m，5H) 102 5-(2,3,5-三氯-苯基）-2-腺基_ 噻吩-3-羧酸 (S) -氮泮-3-基 醯胺 463 10.97 (s，1H)，9.15 (s，1H)，8.97 (s，1H)，8.29 (d，1H)，7.86 (d， 2H)，7.67 (s，1H)，7.59 (m，1H)， 7.10 (s，2H)，4·31 (s，1H)，3.16 (m，4H)，1.99 (m，1H)，1.82 (m, 4H)，1.59 (m，1H) 103 5-(4-氟基-3-羥曱基-苯 基）-2 -腺基-嘆 吩-3-羧酸（S)-六氮°比咬-3 -基醯胺 393 10.90 (s，1H)，9.15 (m，2H)，8.33 (d，1H)，7.88 (s5 1H)，7.63 (m， 1H)，7.50 (m，1H)，7.18 (t，1H)， 7.04 (br s，2H)，5.40 (br s，1H)， 4.56 (s，2H)，4.18 (br s，1H)， 3.28 (m，2H)，2.91 (m，2H)， 1.92-1.60 (m, 4H) 104 5-(4-氣-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)- 370 9.82 (s，1H)，8.98 (br s，1H)， 8·32 (s，1H)，8.19 (d，1H)，7.82 (d，2H)，7.76 (d，2H)，6.62 (br s， 98583.doc -120- 200536849
六鼠°比σ定-3 -基醯胺 1Η)，4.18 (m，1Η)，3·18 (m，2Η)， 2.78 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 105 5-(3-胺甲醯 388 9·89 (s，1H)，9.00 (br s，2H)， 基-苯基）-3-脈 8.28 (s，1H)，8.15 (m，3H)，7.51 基-噻吩-2-羧 (m，2H)，6.68 (br s，1H)，4·18 酸（S)-六氫〇比 (m, 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m， 啶-3-基醯胺 2H), 1.87-1.50 (m, 4H) 106 5-(4-胺甲醯 388 9.89 (s，1H)，9.18 (br s，2H)， 基-笨基）-3-脈 8.28 (s，1H)，8.19 (d，1H)，7.92 基-噻吩-2-羧 (d，2H)，7.68 (d，2H)，7.42 (br s， 酸（S)-六氫吼 2H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m， 啶-3-基醯胺 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 1.87-1.50 (m，4H) 107 5-[4-(六鼠吼 456 9.89 (s，1H)，9·18 (br s，2H)， 咬-1-幾基）-苯 8.18 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7.56 基]-3 -脈基-嗟 (d，2H)，7.39 (d，2H)，6.62 (br s， 吩-2-羧酸（S)- 1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，6H)， 六鼠σ比咬-3 - 2.78 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.65- 基醯胺 1.28 (m，8H) 108 5-(3-胺基甲 374 1.54-1.74 (m，2H)，1.81-1.93 (m， 基-苯基）-3 _脈 2H)，2.73-2.97 (m, 2H)? 3.19- 基-噻吩-2-羧 3.35 (m，2H)，3.40-3.49 (m，1H)， 酸（S)-六氫σ比 4.10-4.15 (m，2H)，6·69 (s，1H)， 唆-3 -基酿胺 7.08-7.29 (m，1H)，7.38-7.65 (m， 98583.doc • 121 - 200536849
3H)，8.13 (d，J=7.72 Hz，1H)， 8.26 (s，2H)，8.34 (s，1H)，8·85 (s，2H)，9.96 (s，1H) 109 5-(3-二甲基 胺甲醯基-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)-六氮17比唆-3 -基醯胺 416 9.89 (s，1H)，8.98 (br s，2H)， 8·20 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7.60 (d，1H)，7.52 (s，1H)，7.48 (t， 1H)，7.35 (d，1H)，6.62 (br s， 1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)， 2.78 (m，8H)，1.89-1.42 (m，4H) 110 5-(3,4-二氟-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸 (S)-六氫σ比唆 -3-基醯胺 381 1.46-1.65 (m，2H)，1.75-1.90 (m， 2H)，2.69-2.89 (m? 2H)5 3.12-3.27 (m，2H)，3.95-4.15 (m，1H)， 6.63 (s，1H)，7.36-7.56 (m，2H)， 7.66 (ddd，J=11.635 7.68, 1.98 Hz，1H)，8.07 (d，J=7.54 Hz， 1H)，8.19 (s，1H)，8.64 (s，2H)， 9.86 (s, 1H) 111 5-(4-氟-苯 基）-3-脲基-噻 吩-2-羧酸（S)-六 氮 °比 。定 - 3 · 基醯胺 363 1.53-1.68 (m，J = 9.61 Hz，2H)， 1.88 (s，2H)，2.67-3.00 (m，2H)， 3.07-3.48 (m，2H)，4.05-4.28 (m， 1H)，6.68 (s，2H)，7.19-7.44 (m， 2H)，7.56-7.76 (m，2H)，8.08 (d， J=7.54 Hz，1H)，8.22 (s，1H)， 8·73 (s，2H)，9.94 (s，1H) 98583.doc -122- 200536849
112 5-(4-氰甲基- 384 9.89 (s，1H)，9.18 (br s， 2H)， 苯基）-3 -脈基- 8.22 (s，1H)，8.15 (d，1H)， 7.61 噻吩-2-羧酸 (d，2H)，7.39 (d，2H), 6.68 1 〔br s， (S)-六氫σ比唆 1H)， 4.18 (m，1H)，4.06 (s， 2H)， -3-基醯胺 3.18 (m，2H)，2.78 (m， 2H)， 1.87-1.50 (m? 4H) 113 5 -σ夫喃-3 -基- 335 1.39- 1.60 (m，1H)，1.66-2.01 (m， 3 -脈基-111塞吩- 3H)， 2.62-2.98 (m，2H)， 3.07- 2-羧酸（S)-六 3.34 (m，2H)，3.96-4.13 (m， 1H)， 氮ϋ比咬-3 -基 6.59 (s，1H)，6.74 (dd，卜1.79, 酸胺 0.85 Hz，1H)，6.91 (dd，J= 1.88, 0.94 Hz，1H)，7.02 (s，1H)， 7.13 (s，1H)，7.93 (d，J=7.72 Hz， 1H)， 7.97 (s，1H)，9.88 (s，1H) 114 5-(3-氯-苯 379 1.44-1.71 (m，2H)，1.72-1.91 (m， 基）-3 -脈基-。塞 2H)， 2.70-2.87 (m， 2H)， 吩-2-羧酸（S)- 3.08· _3.28 (m，2H)，3.92-4.29 (m， 六鼠°比0定-3 - 1H)， 6.65 (s，1H)，7_62 (t，J: = 7.91 基醯胺 Hz， 1H)，7.81 (d，J = 7.54 Hz, 1H)， 7.88 (d，J=7.54 Hz， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.07-8.14 (m， J=7.72 Hz，1H)，8.30 (s， 1H)， 8.58 (s，2H)，9.85 (s，1H) 98583.doc -123 - 200536849
115 5-(3-氮-苯 基）-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（S)-六 鼠 0比 咬 - 3 -基醯胺 370 1.43-1.66 (m，2Η)，1.76-1.87 (m， 2H)，2.62-2.88 (m，2H)，3.20 (dd，J = 24.96? 11.96 Hz，4H)， 3·91·4·25 (m，1H)，6.64 (s，1H)， 7.40-7.47 (m，2H)，7.54 (s，1H)， 7.56-7.67 (m， 1H)， 8.06 (d， J=7.72 Hz，2H)，8.43-8.76 (m， 2H)，9·86 (s，1H) 116 5-(4-甲氧基- 375 1.47-1.73 (m，2H)，1.80-1.98 (m， 苯基）-3-脈基- 2H)，2.73-2.99 (m5 2H), 3.18- 噻吩-2-羧酸 3.34 (m，2H)，3.74-3.87 (m，3H)， (S)-六氮11比σ定· 3.81 (s，3H)，4.03-4.26 (m，1H)， 3-基醯胺 6.66(dd，lH)，7.04(d，J = 7.00 Hz，2H)，7·57 (d5 J=7.00 Hz， 2H)，7.73 (d，J=8.67 Hz，1H)， 8_01 (d，J = 7.72 Hz，1H)，8.15 (s， 1H)，8.67 (s，2H)，9.96 (s，1H) 117 5 - (3 -六氮111比 428 9.92 (s，1H)，8.92 (br s，2H)， σ定-1 ·基-苯 8.24 (s， 1H)，8.18 (d， 1H)， 基）-3 -脈基-嗟 7.65-7.20 (m，4H)，6.62 (br s， 吩-2-羧酸（S)- 1H)，4.18 (m, 1H)，3·18 (m，6H)， 六氫σ比淀-3- 2.78 (m5 2H)? 1.87-1.42 (m? 10H) 基醯胺 98583.doc -124- 200536849
118 5-(4-甲基胺 402 9·89 (s，1Η)，8·95 (br s，2Η)， 甲醯基-苯 8.50 (q，1H)，8.25 (s，1H)，8·12 基）-3 -脈基-嗟 (d，1H)，7.82 (d，2H)，7.62 (d， 吩-2-羧酸（S)- 2H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m， 六氣°比0定-3 - 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H), 基醯胺 2.72 (d5 3H), 1.89-1.42 (m? 4H) 119 5-(3,4-二甲氧 405 9.98 (s，1H), 9.12 (br s，2H)， 基-苯基）-3 -脈 8.10 (s，1H)，8.01 (d，1H)，7.15 基-嗟吩-2 -魏 (d，1H)，7.08 (s5 1H)，7.02 (d， 酸（S)-六氫°比 1H)，6.62 (br s，1H)，4.12 (m， 啶-3-基醯胺 1H)，3.85 (s，3H)，3.82 (s，3H)， 3.18 (m，2H)，2.75 (m，2H)， 1.89-1.42 (m5 4H) 120 5-(3-甲烷磺 423 9.95 (s，1H)，9.12 (br s，2H)， 醢基-苯基）-3 _ 8.28 (s，1H)，8.15 (d，1H)，8.08 腺基-σ塞吩-2 - (d，1H)，7.90 (d，1H)，7.57 (t， 羧酸（S)-六氫 1H)，6.68 (br s，1H)，4.18 (m， °比σ定-3 -基酸 1H)，3.18 (m，5H)，2.78 (m，2H)， 胺 1.87-1.50 (m, 4H) 121 5 - (3 -六氣外匕 442 1.22-2.08 (m，4H)，2.79-3.07 (m， 唆-1 -基甲基_ 6H)，3.13-3.70 (m? 2H)3 4.03- 苯基）-3 -脈基_ 4.94 (m，3H)，7.28 (s，1H)，7.45 噻吩-2-羧酸 (s，1H)，7.48-7.61 (m，2H)，7.68 (S)-六鼠0比σ定- (d，J = 7.35 Hz， 1H)，7.91 (d， 98583.doc -125- 200536849 3-基醯胺 J = 8.00 Ηζ，1Η)，8·15 (d，J=7.72 Hz，1H)，8·36 (s，1H) 122 5-(4-二甲基 胺甲醯基-苯 基）-3 -脈基-ϋ塞 吩-2-羧酸（S)-六鼠°比唆· 3 -基醯胺 416 9.89 (s，1H)，9.18 (br s，2H)， 8·28 (s，1H)5 8.19 (d，1H)，7.62 (d，2H)，7.48 (d，2H)，4.18 (m， 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，8H)， 1.87-1.50 (m? 4H) 123 5_(3_羥-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)-六鼠°比唆-3 -基醯胺 361 9.96 (s，1H)，9.18 (br s，2H)， 8.18 (s，1H)，8.10 (d，1H)，7.24 (t，1H)，7·03 (m，2H)，6·78 (d， 1H)，6.62 (br s，1H)，4.12 (m， 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 1.89-1.42 (m, 4H) 124 5-(3-胺基-苯 基）-3 -腺基-嗟 吩-2-羧酸（S)-六鼠0比σ定-3 -基醯胺 360 9.89 (s，1H)，8.98 (br s，2H)， 8.16 (s， 1H)，8.09 (d， 1H)， 7.36-7.22 (m, 3H)，6·98 (d，1H)， 6.62 (br s，1H)，4.18 (m，1H)， 3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 1.87-1.42 (m，4H) 125 5-(3-羥甲基-苯基）-3-脈基-嘆吩-2-羧酸 (S)-六氮σ比唆-3-基醯胺 375 9.89 (s，1H)，8·95 (br s，2H)， 8.20 (s，1H)，8.05 (d，1H)，7.65 (br s，1H)，7.60 (s，1H)，7.48 (d， 1H)，7.38 (t，1H)，7.22 (d，1H)， 6.62 (br s，1H)，4.50 (s，2H)， 98583.doc -126- 200536849 4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 126 5-(2,3-二氣-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸 (S)-六氮11比唆_ 3-基醯胺 381 9.89 (s，1H)，9.02 (br s，2H)， 8.35 (s， 1H)，8.20 (d， 1H)， 7.68-7.20 (m，3H)，6.68 (br s， 1H)，4·15 (m，1H)，3.18 (m，2H)， 2.80 (m，2H)，1.89-1.50 (m，4H) 127 5-(3-氯基-4· 氣-苯基）-3-脈 基-σ塞吩-2 -叛 酸（S)-六氫〇比 啶-3-基醯胺 397 1.55-1.74 (m，2H)，1.80-1.98 (m， 2H)? 2.76-2.97 (m3 2H)? 3.18-3.33 (m，2H)，3·99_4·27 (m，1H)， 6.53-6.89 (m， 1H)， 7.52 (t， J=8.85 Hz， 1H)， 7.64(ddd， J=8.62, 4.57, 2·26 Hz，1H)，7.83 (dd，J=6.97，2·26 Hz，1H)，8.12 (d，J = 7.72 Hz，1H)，8.26 (s，1H)， 8.75 (s，2H)，9.92 (s，1H) 128 5-(4-氰甲基-苯基）-3-脈基-噻吩-2-羧酸 (S) -氮泮-3 -基 醯胺 398 1·06_1·97 (m，6H)，3.00-3.35 (m， 4H)，4.10 (s，2H)，4.23-4.41 (m， 1H)，7.46 (d，2H)，7.67 (d， J=8.29 Hz，2H)，7.81 (d，1H)， 8.07 (d，1H)，8.27 (s，1H)，8.69 (s，1H) 129 5-(2,4-二氟-苯基）-3 -脈基- 381 9·89 (s，1H)，8.90 (br s，2H)， 8.32 (s，1H)，8.17 (d，1H)，7.78 98583.doc -127- 200536849
嗟吩-2-羧酸 (S)-六氫σ比淀 -3 -基目&胺 (q，1H)，7.48 (t，1H)，7.22 (t， 1H)，6·68 (br s，1H)，4.18 (m， 1H)，3.18 (m，2H)，2_78 (m，2H)， 1.89-1.42 (m，4H) 130 5 - (3 -六鼠口比 443 1.45-1.67 (m，2H)，1-71-1.91 (m， 畊-1-基甲苯 2H)? 2.64-3.01 (m? 2H)? 3.06-3.35 基）-3_脲基-噻 (m，2H)，3.70-4.69 (m，5H)，7.02· 吩-2-羧酸（S)- 7.14 (m，1H)，7.20-7.78 (m，5H)， 六鼠11比唆_ 3 _ 8.05 (d，J=7.72 Hz，1H) 基醯胺 131 5-[4-(2-二曱 459 9.96 (s，1H)，9.05 (br s，2H)， 基胺基-乙基 8.91 (t，1H)，8.36 (s，1H)，8.21 胺曱醯基）-苯 (d，1H)，8.02 (d，2H)，7.77 (d， 基]-3-脲基-噻 2H)，6.73 (br s，1H)，4.18 (m， 吩-2-羧酸（S)- 1H)，3.65 (m，2H)，3.27 (m，4H)， 六鼠17比唆-3 - 2.83 (m，8H)，1.87 (m，2H)，1.66 基醯胺 (m，2H) 132 5-(4-甲氧基 389 9.89 (s，1H)，8.88 (br s，2H)， 曱基-苯基）-3- 8.20 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7·50 脲基-噻吩-2- (m，2H)，7.32 (m，1H)，7.28 (d， 羧酸（S)-六氫 1H)，6·62 (br s，1H)，4.40 (s， 吡啶-3-基醯 2H)，4.18 (m，1H)，3·25 (s，3H)， 胺 3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 1.89-1.42 (m，4H) 98583.doc -128- 200536849 133 5-(3-甲烷磺 醯基胺基-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)-六氮°比唆-3 -基醯胺 438 9.89 (s，1H)，8.82 (br s，2H)， 8.16 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7·42 (s, 1Η)，7.32 (m，2Η)，7.12 (d， 1H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m， 1H)，3.18 (m，2H)，2.95 (s，3H)· 2.78 (m，2H)，1.87-1.42 (m，4H) 134 5-(4-二甲基 胺曱磺基-苯 基）-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（8)-氣泮-3 -基酿 胺 430 1.14-2.16 (m，6H)，2.80-3.03 (m， 7H)，3.12-3.58(m，2H)，4.01- 4.31 (m，1H)，4.41-4.68 (m，1H)， 7.50 (d，2H)，7.69 (d，J = 8.29 Hz， 1H)，7.83 (d，1H)，8.13 (d，1H)， 8.32 (s，1H)，8.70 (s，1H) 135 3-[5-((S)-六 氮σ比咬-3 -基 胺甲醯基）-4-腺基-苯硫-2-基]-苯曱酸 389 9.89 (s，1H)，9.04 (br s，2H)， 8.35 (s，1H)，8.12 (m，2H)，7.82 (m，2H)，7.52 (t，1H)，6.62 (br s， 1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)， 2.78 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 136 5-(3-胺基-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)- 氮泮-3-基醯 胺 374 1.19-2.06 (m，6H)，2.95-3.45 (m， 4H)，4.21 (s，1H)，6.53-7.37 (m, 4H)，8.01 (s，1H)，8·69 (s，1H)， 9.92 (s，1H) 98583.doc -129- 200536849
137 5 _ (3 -乙酷基 胺基-苯基）-3 _ 脈基-17塞吩-2 _ 羧酸（S)-六氫 °比σ定-3 -基醯 胺 402 10.08 (s，1H)，9.89 (s，1H)，8.88 (br s，2H)，8·20 (s，1H)，8.09 (d， 1H)，8.04 (s，1H)，7.42 (d，1H)， 7.30 (t，1H)，7·22 (d，1H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)，2.04 (s， 3H)，1·89-1·42 (m，4H) 138 5-(2-氟-苯 363 1.47-1.75 (m，1H)，1.74-2.21 (m， 基）-3 -脈基-。塞 3H)，2.77-3.05 (m5 1H)5 3.11- 吩-2-羧酸（S)- 3.36 (m，2H)，3.79-4.58 (m， 六鼠11比嗓-3 - J=78.93 Hz，2H)，6·69 (s，1H)， 基醯胺 7.10 (s，1H)，7_22-7·57 (m，3H)， 7.70-7.86 (m，1H)，7.84-8.02 (m， 1H)，8.15 (d，J=7.54 Hz, 1H)， 8·66 (s，2H)，9.95 (s，1H) 139 5-[4-(乙酸基 416 9_97 (s，1H)，8.77 (br s，2H)， 胺基-甲基）- 8.42 (t，1H)，8.24 (s，1H)，8_09 苯基]-3 -脈基_ (d，1H)，7.61 (d，2H)，7.33 (d， 噻吩-2-羧酸 2H)，6.68 (br s，1H)，4.26 (d， (S)-六氫°比咬- 2H)，4.13 (m，1H)，3.25 (m，2H)， 3-基醯胺 2.84 (m，2H)，1.87 (m, 5H)，1.62 (m，2H) 140 5-[3-(甲烷磺 452 9.98 (s，1H)，8.84 (br s5 2H)? 醯基胺基-甲 8.30 (s，1H)，8.14 (d，1H)，7.66 98583.doc -130- 200536849
基）-苯基]-3-脈基-σ塞吩-2-叛酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 (d，2H)，7_55 (d，1H)，7.46 (t， 1H)，7.38 (d，1H)，6_70 (br s， 2H)? 4.23 (d? 2H)? 4.15 (d, 1H)? 3.19 (m，2H)，2.91 (s，3H)，2·85 (d, 2H)，1·87 (m，2H)，1·63 (m， 2H) 141 5-[3-(乙醯基 416 9.98 (s，1H)，8_97 (br s，2H)， 胺基-甲基）- 8.47 (t，1H)，8.13 (d，1H)，7·53 苯基]-3 -脈基- (d，2H)，7.43 (t，1H)，7.30 (d， 噻吩-2-羧酸 1H)，6.64 (br s，1H)，4.29 (d， (S)-六氮α比咬· 2H)，4.14 (m，1H)，3.27 (m，2H)， 3-基醯胺 2·84 (m，3H)，1.89 (s, 3H)，1.87 (m，2H)，1.63 (m，2H) 142 5-[4-(曱烷磺 452 9.97 (s，1H)，8.80 (br s，2H)， 酸基胺基-甲 8.26 (s，1H)，8.10 (d，1H)，7.62 基）-苯基]-3_ (d，3H)，7.46 (d，2H)，6.71 (br s， 脈基-σ塞吩-2 _ 2H)，4.20 (m，3H)，3.17 (m，2H)， 魏酸（S)-六氫 2.91 (s，3H)，2.82 (d，2H)，1.87 °比唆-3 -基醯 (m，2H)，1.62 (m，2H) 胺 143 5-(3-甲氧基- 375 9.89 (s，1H)，8.92 (br s，2H)， 苯基）-3-脈基- 8.15 (s，1H)，8.04 (d，1H)，7.28 噻吩-2-羧酸 (d，1H)，7.20 (d，1H)，7.02 (s， (S)-六氣0比咬- 1H)，6_89 (t，1H)，6.62 (br s， 98583.doc -131 - 200536849
3 -基驢胺 1Η)，4·12 (m，1Η)，3.82 (s，3Η)， 3.18 (m，2H)，2.75 (m，2H)， 1.89-1.42 (m，4H) 144 5-[3-(3-胺基- 443 1.42-2.23 (m, 11H)? 2.62-3.28 吡咯啶-1-基甲 (m，10H)，3.28-3.83 (m，10H)， 基）-苯基]-3-脈 4.02-4.24 (m, 2H)，4.38 (s，3H)， 基-σ塞吩-2-緩 7.21-7.71 (m，4H)，7.75-7.93 (m， 酸（S)-六氫°比 2H)，7.97-8.50 (m，8H)，9.90 (s， 啶-3-基醯胺 1H)，10.64 (s，1H) 145 5-[4-(丙烧-2- 451 9.94 (s，1H)，8.71 (br s，2H)， 石黃酸基）-笨 8.44 (s，1H)，8.22 (d，1H)，7.93 基]-3 -脈基-11 塞 (s，3H)，7.71 (s, 2H)，6.72 (br s， 吩-2-羧酸（S)- 1H)，4.14 (m，1H)，3.70 (m，1H)， 六氫σ比唆-3- 3.17 (m，2H)，2.87 (m，2H)，1.89 基醯胺 (m，2H)，1.66 (m，2H), 1·20 (d， 6H) 146 5 -(2-氯-苯 379 1.48-1.65 (m，1H)，1.72-2.04 (m5 基）-3 -脈基-嗟 3H)，2.67-2.99 (m,2H)，2.96- 吩-2-羧酸（S)- 3.46 (m，2H)，3.89-4.25 (m，1H)， 六氫吼唆-3- 7.03 (s， 1H)， 7.18 (s， 1H)， 基醯胺 7.33-7.47 (m，2H)，7.52-7.65 (m， 2H)，8.06 (d，J=7_72 Hz，1H)， 8.16 (s，1H)，8.44-8.70 (m，2H)， 8.83-9.16 (m，1H)，9.88 (s，1H) 98583.doc -132- 200536849 147 5-(4-異丁基 _ 苯基）-3 -腺基_ 噻吩-2-羧酸 (S )-六氮°比ϋ定-3-基醯胺 401 0.80 (s， 3H)， 0.82 (s，3H)， 1.08-1.33 (m，3H)，1·45-1·70 (m， 1H)5 1.68-1.91 (m? 2H)5 2.69-2.88 (m，2H)，3.08-3.29 (m，2H)， 4.03-4.12 (m， 2H)， 7.20 (d， J=7.91 Hz，2H)，7.49 (d，J = 8.10 Hz，2H)，7.57-7.68 (m，1H)，8.00 (d，J=7.72 Hz，1H)，8.16 (s，1H) 148 5-(3 -苯基-異 噁唑-5-基）-3-脈基-ϋ塞吩-2 _ 羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 412 1.53-1.81 (m，2H)，1.81-1.92 (m， 2H)? 2.72-2.98 (m5 2H)? 3.24-3.54 (m，2H)，4.16-4.44 (m，1H)， 7.48-7.59 (m? 3H)? 7.72- 7.72 (m，1H)，7.82-8.05 (m，2H)，8.42 (d，J=7.54 Hz，1H)，8.48 (s，1H)， 9.24 (s，2H) 149 5-(3-羥曱基-笨基）"3-脈基-噻吩-2-羧酸 (S) -氣泮-3-基 酸胺 389 1.05-2.00 (m，6H)，3.10-3.39 (m， 4H)，4.19 (s，2H)，4.33-4.41 (m， 1H)，7.50 (d，2H)，7.60 (d，2H)， 7.81 (d，1H)，8.07 (d，1H)，8.27 (s，1H)，8.69 (s，1H) 150 5-(4-二甲基 胺基-苯基）-3-脈基-嗟吩-2 -魏酸（S)-六氫 388 9.92 (s，1H)，8·92 (br s，2H)， 8.01 (s，1H)，7.88 (d，1H)，7.39 (d，2H)，6.72 (d，2H)，6.62 (br s， 1H)，4.18 (m，1H)，3_18 (m，2H)， 98583.doc -133 - 200536849
。比咬-3 -基酸 胺 2.90 (s，6H)，2.78 (m，2H)， 1·87_1·42 (m，4H) 151 5-(4-二甲基 402 1.32-2.03 (m，6H)，2.39 (s，6H)， 胺基-苯基）-3- 2.93-3.17 (m，3H)，3.78-4.34 (m， 脈基-σ塞吩-2 - 2H)，6.97-7.50 (m，5H)，8.37 (s， 魏酸（S)-氮泮- 1H) 3-基醯胺 152 5-[4-(4-甲基- 470 9·97 (s，1H)，8.88 (br s，2H)， 六氫π比咬-1· 8.32 (s，1H)，8.19 (d，1H)，7_68 羰基）-苯 (d，2H)，7.49 (d，2H)，6.70 (br s， 基]-3-脲基-噻 1H)，4.44 (m，1H)，4.15 (m，1H)， 吩-2-羧酸（S)- 3.50-2.98 (m，6H)，2.82 (m，2H)， 六氮咬-3 - 1·87 (m，2H)，1.66 (m，4H)，1.10 基醯胺 (m，2H)，0.92 (d，3H) 153 5-(3-胺甲醯 402 1.40-1.87 (m，6H)，3.00-3.40 (m， 基-苯基）-3-脈 4H)，4.12-4.30(m，lH)，6.51- 基-σ塞吩_ 2 -魏 6.75 (m，1H)，7.39-7.56 (m，2H)， 酸（S) -氛泮-3_ 7.68 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.80 (d， 基醯胺 J=7.72 Hz，1H)，8.03 (d，J=7.54 Hz，1H)，8.09-8.18 (m，1H)，8.63 (s5 1H) 154 5_(3,4-二氯- 414 9.82 (s，1H)，9.12 (s，1H)，8·98 苯基）-3-脲基- (br s，1H)，8.22 (s，1H)，8·17 (d， 嗟吩-2-羧酸 1H)，7.78 (s，1H)，7.70 (d，1H)， 98583.doc -134- 200536849
(S)-六鼠°比0定-3-基醯胺 7.50 (s，1H)，6.62 (br s，1H)， 4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2·78 (m，2Η)，1.89-1.42 (m，4Η) 155 5-(2,4-二甲氧 基·苯基）-3-腺 基-σ塞吩-2 -魏 酸（S)-六氫°比 咬-3 -基酸胺 405 9.89 (s，1H)，8.98 (br s，2H)， 8.15 (s，1H)，7.90 (d，1H)，7.52 (d，1H)，6.62 (s，1H)，6.58 (d， 1H)，6.50 (br s，1H)，4.08 (m， 1H)，3.82 (s，3H)，3.73 (s，3H)， 3.18 (m，2H)，2.75 (m，2H)， 1.89-1.42 (m? 4H) 156 5-(2,3,4-三甲 氧基-苯基）-3_ 脈基-σ塞吩-2 _ 羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 449 1.47-2.02 (m，6H)，3.06-3.34 (m， 4H)，3·80 (s，3H)，3.83-3.85 (m， 6H)，4.17-4.35 (m，1H)，6.94 (d， J=8.67 Hz，2H)，7_40 (d，J=8.85 Hz，2H)，7.97 (d，1H)，8.25 (s， 1H)，8·68 (s，1H) 157 5 - (3 - 11 比-1-基-苯基）-3· 脈基-σ塞吩-2 _ 羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 414 9·97 (s，1H)，9.18 (br s，2H)， 8.18 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7_20 (t，1H)，6.97 (d，1H)，6.69 (s， 1H)，6.60 (d，1H)，4.18 (m，1H)， 3.18 (m，6H)，2.78 (m，2H)， 1.89-1.42 (m，8H) 158 5-(2,3,4-三甲 氧基-苯基）-3- 435 9.89 (s，1H)，9.32 (br s，2H)， 8.20 (s，1H)，8_02 (d，1H)，7.38 98583.doc -135- 200536849 脲基-噻吩-2-羧酸（S)-六氫 °比σ定-3 -基酉篮 胺 (d，1H)，6.88 (d，1H)，6.62 (br s， 1H)，4.12 (m，1H)，3.80 (s，6H)， 3.78 (s，3H)，3.18 (m，2H)，2.75 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 159 5-(3-乙醯基 胺基-笨基）-3_ 脈基-^塞吩-2 -羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 416 1.30-1.85 (m，6H)，2.99-3.42 (m， 4H)，4.04-4.33 (m，lH)，6.51-6.75 (m，1H)，7.39-7.56 (m，2H)， 7_71 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.83 (d， J=7.72 Hz，1H)5 8.03 (d? J=7.54 Hz，1H)，8·09_8·18 (m，1H)，8.63 (s，1H) 160 5-(3,5-二氟-苯基）-3-脈基_ 噻吩-2-羧酸 (S )-六鼠0tb σ定_ 3 -基酿胺 381 9.89 (s，1H)，9.19 (br s，2H)， 8·32 (s，1H)，8.30 (d，1H)，7.28 (m，3H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m， 2H)，1.89-1.42 (m，4H) 161 5-(4-特丁基-苯基）-3-脈基-噻吩-2-羧酸 (S)-氮泮-3-基 醯胺 414 1.26-1.33 (m，6H)，1.36-1.38 (m， 3H)，1.44-2.07 (m，6H)，2.98-3.34 (m，2H)，3.47-3.72 (m，1H)， 4·19-4.31 (m，1H)，4.32-4.51 (m， 1H)，7.76 (s，1H)，7.83-7.89 (m， 1H)，7.91 (s，1H) 162 5-(1Η-吲哚-2-基）-3 -脈基-嗟 398 1.24-2.31 (m，6H)，2.84-4.29 (m， 4H)，4.39-4.81 (m，1H)，7.30 (s， 98583.doc -136- 200536849 吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯 胺 2Η)，7.42 (s，1Η)，7.52 (d，1Η)， 7.68 (d，1H)，7.88-7.99 (m，2H)， 8.18 (d，1H)，8.26 (s，1H) 163 5-(3-氯-苯 394 1.24-2.02 (m，6H)，3.59 (s，4H)， 基）-3 -脈基-嗟 3.79-3.97 (m，1H)，7.42-7.53 (m， 吩-2-羧酸（S)- 2H)，7.60 (d，J=8.48 Hz, 1H)， 鼠泮-3 -基酉签 7.68 (d，J=8.48 Hz，2H)，7.92- 胺 7·98 (m, 1H)，8.06 (s，1H) i 164 5_(2,5_二甲氧 405 9.89 (s，1H)，8·92 (br s，2H)， 基-苯基）-3 -脈 8.28 (s，1H)，8·01 (d，1H)，7.12 基-σ塞吩_ 2 -叛 (m，2H)，6_98 (d，1H)，6.62 (br s， 酸（S)-六氫°比 1H)，4.12 (m，1H)，3.85 (s，3H)， 唆-3 -基酿胺 3.73 (s，3H)，3.22 (m, 2H)，2.82 (m，2H)，1.959-1.56 (m，4H) 165 5-(3,5-二氟- 395 1.12-2.03 (m，6H)，2.72-3.19 (m， m 笨基）-3-脈基_ 3H)，3.57-3.86 (m5 1H)? 4.20- w 嗟吩-2-魏酸 4.71 (m，1H), 7.10-7.25 (m，4H)， (S)-氮泮-3-基 7.53 (d，J=7.00 Hz，1H) 醯胺 166 5-(3-氟·苯 361.1 1.46-1.48 (m，2H)，1.88-1.90 (m， ► 基）-3 -脈基-嗟 2H)，2.74-2.76 (m5 2H)? 3.16- 吩-2-羧酸（R)- 3.18 (m，2H)，4.04-4.07 (m，1H)， 六氮0比σ定-3 - 6.58-6.61 (br s, 1H)? 7.18-7.18 基醯胺 (m，1H)，7.33-7.34 (m，3H)，8.09 98583.doc -137- 200536849
(d，1Η)，8.27 (s，1Η)，8.87-8.89 (m，2H)，9.83 (s，1H) 167 5-苯并呋喃-2-基-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（S)-六 鼠 °比 °定 - 3 -基醯胺 385 1.44-1.70 (m，1H)，1.72-1.98 (m， 2H)，2.72-2.93 (m5 2H)? 3.10-3.22 (m，2H)，3.79-4.33 (m，1H)， 6.67 (s，1H)，7.33-7.38 (m，1H)， 7.70-7.74 (m，1H)，7.80-7.86 (m， 1H)，7.93 (s， 1H)，8.09 (d， J = 7.54 Hz，1H)，8.21 (s，1H)， 8.37-8.73 (m，2H)，9.67-10.06 (m，1H) 168 5-(5-氟基-2-甲氧基-苯 基）-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 407 1.40-1.99 (m，6H)，2.89-3.26 (m， 3H)，3.64-3.83 (m，1H)，3_94 (s， 3H)，4.44-4.79 (m，1H)，7.11-7.31 (m，3H)，7.36-7.51 (m，2H)，7.92 (d，J=2.83 Hz，1H)，8.35 (s，1H) 169 5-(2-氰-苯 基）-3-脈基塞 吩-2-羧酸（S)-六氫σ比唆-3-基醯胺 370 9·89 (s，1H)，9.19 (br s，2H)， 8.10 (d，1H)，7.99 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.50 (m，3H)，6.62 (br s， 1H)，4.18 (m，1H)，3·18 (m，2H)， 2.78 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 170 5-[(Ε)-2-(4-氯-苯基）·乙 細基]-3 -腺基- 405 1.40-1.52 (m，2H)，1.64-1.88 (m， 2H)，2.65-2.90 (m5 2H)? 3.10-3.36 (m，2H)，3.88-4.10 (m，1H)， 98583.doc -138- 200536849 噻吩-2-羧酸 (S)-六氫吼受 3-基醯胺 6.99 (d，1Η)，7·19 (d，1Η)，7.35 (s，1H)，7·65 (d，2H)，7.93 (d， 2H)，7.98 (s，1H)，8.61 (s，2H)， 9.86 (s，1H)_ 171 5-((E)-苯烯 基）-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（S)-六鼠ϋ比咬_ 3 -基醯胺 371 1.46-1.64 (m，2H)，1.67-1.94 (m， 2H)，2.60-2.90 (m5 2H)5 3.11-3.34 (m，2H)，3.85-4.18 (m，1H)， 6.94 (d， J=16.20 Hz， 1H)， 7.20-7.28 (m， 1H)， 7.31 (d， J=5.84 Hz，2H)，7.45 (d, J=16.20 Hz，1H), 7.55 (d，J=7.35 Hz， 2H)，7.94 (d，J=7.54 Hz，1H)， 7.98 (s，1H)，8.61 (s，2H), 9.86 (s，1H)_ 172 5-(1Η-吡咯-2-基）-2 -脈基-嗟 吩-3-羧酸（S)- 氮泮-3-基醯 胺 348 11.81 (s，1H)，10.77 (s，1H)，8.81 (br s, 2H)，8.06 (d，1H)，7.30 (s， 1H)，6.98 (br s，2H)，6.74 (s， 1H)，6.20 (s，1H)，6.07 (dd，1H)， 4.27 (m，1H)，3.34 (m，1H)，3.18 (m，3H)，1.98 (m，1H)，1.80 (m， 4H)，1·58 (m, 1H)_ 173 5-苯基-3-脲 基-σ塞吩_ 2 -魏 酸（S)-六氫。比 345 10.02 (s，1H)，9_39 (br s，2H)， 8.25 (s，1H)，8.18 (d，1H)，7.6 (d，2H)，7·58·7·31 (m，3H)，4.19 98583.doc -139- 200536849 咬-3 -基酿胺 (m，1H)，3.34-3.12 (m，2H)，2.83 ίΐΡ：ι 1.90^1^5 1 (m, 4h) 實例174 3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 [(胺羰基）胺基】噻吩-2-羧酸甲酯。將在無水罕醇（3〇毫 升）中的3-({[(二氯乙醯基）胺基]幾基}胺基）嗟吩魏酸甲 酯[如實例13所製備的](2·〇公克，5·8毫莫耳）之攪拌溶液以 無水氨沖洗20分鐘。在室溫下再攪拌1〇分鐘之後，發現沉 澱現象，並將產物以過濾分離（1〇〇%產率）。lc/ms(es， Μ+Η=201) ο 〇S)-3_[({3_[(胺1基）胺基卜2-嗟吩基}幾基）胺基】氣泮小 羧酸特丁酯。將在THF中的[MesAl及（3S)-3-胺基氮泮·ι_羧 酸特丁酯](其係以MesAl(在己烷中的2.0Μ，5.0毫升，1〇毫 莫耳）小心加入在〇。(：下在1〇毫升THF中的（3S)_3_胺基氮泮_ 1 -叛酸特丁酯（2· 14公克，10毫莫耳）之溶液中及接著在室溫 下授拌10分鐘的方式預形成）之溶液經導管加入在無水 THF(20毫升）中的3-[(胺羰基）胺基]噻吩_2_羧酸甲酯（5〇〇毫 克’ 2.5毫莫耳）之溶液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌1〇 小時。將反應混合物冷卻至及緩慢加入1 〇%酒石酸鉀水 溶液’以中止反應。將混合物分溶在以〇心與112〇之間，將 水層以EtOAc(3x)萃取，並將合併的有機萃取物以h2〇和食 鹽水及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以 Gilson(5_95%之HW/MeCN)純化，得到成為灰白色固體的 62%標題化合物。LCMS(ES，M+H=3 83)。 98583.doc -140- 200536849 3_腺基·嘆吩-2-缓酸（s)_氮泮_3_基酿胺。將在14_二過燒 中的4.〇ΝΗ_毫升）中的叫3.[(胺_胺基K 隹吩基}幾基）胺基]氮泮+㈣特丁醋⑽毫克，0.26毫莫 耳)之溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。將混濁的溶液以無水甲醇 稀釋及在減Μ下移除溶劑。將殘餘物溶解在Η2〇中及放入冷 凍器中，得到成為白色固體的標題化合物。ιΗ 醒R(d6-DMS〇, UkOO (m，6Η)，2 89 3 24 ⑽ 4η) 3.99-4.20 (m，1H)，6.92 (d，1H),7 38 (d，m) Lc/Ms㈣ M+H=283) 〇 實例175 5-苯基-3_腺基·喧吩_2_缓酸⑻-氛泮_3_基醯胺 5-苯基_3-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基）噻吩_2_羧酸 甲酯。將異氰酸三氣乙醯酉旨（〇·95毫升，8〇毫莫耳）經15分 鐘緩k加入在無水THF( 16毫升）中的3_胺基_5-苯基噻吩_2_ 羧酸甲醋（1·9公克，8·〇毫莫耳）之擾拌溶液中。在加完之 後，形成沉澱物，並將反應再攪拌丨小時。以過濾獲得希望 產物，得到成為白色固體的標題化合物（99%)。在下一個步 驟中使用未任何純化之產物。LC/MS(ES，Μ+Η=421)。 5-苯基-3-脲基_噻吩-2-羧酸（S)_氮泮基醯胺。將在thf 中的[MesAl及（3S)-氮泮-3-胺](其係以Me3Al(在己烷中的 2·〇Μ，1.65毫升，2.30毫莫耳）小心加入在下在2〇毫升 THF中的（3 S)-氮泮-3-胺（262毫克，2.30毫莫耳）之溶液中及 接著在室溫下攪拌1〇分鐘的方式預形成）之溶液經導管加 入在無水THF(2.0毫升）中的5_苯基-3_({[(三氣乙醯基）胺 98583.doc • 141 - 200536849 基]羰基}噻吩-2-羧酸甲酯（2〇〇毫克，〇·46毫莫耳）之溶液 中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌1〇小時。將反應混合物 冷卻至〇°C及緩慢加入10%羅薛爾氏鹽水溶液，以中止反 應。將混合物分溶在EtOAc^H2〇之間，將水層以Et0Ac(3x) 萃取’並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽水清洗及乾燥 (MgS04)以蒸發作用得到淡黃色固體。以Gilson(5-95%之 H2〇/MeCN)純化，得到成為灰白色固體的標題化合物 (50%)。將標題化合物溶解在丨，心二噁烷中的4〇N HC1溶液 (10*升）中及在室溫下攪拌30分鐘，獲得氫氯酸鹽。將混濁 的溶液以無水甲醇稀釋及在真空下移除溶劑。將殘餘物溶 解在H2〇中及放入冷凍器中，得到成為白色固體的標題化合 物。H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.23-2.00 (m，6H)， 3.48-3.60 (m，4H)，3·74·3·79 (m，1H)，7.40-7.53 (m，2H)， 7.82-7.95 (m5 4H); LC/MS(ES, M+H=359) 〇 實例176 5-(4-氣-苯基）-3-脲基-噻吩-2_羧酸（S)_六氫吡啶-3_基醯胺 5-(4-氣苯基）-3-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基丨胺基）噻吩_2_ 鼓酸甲S旨。將異氰酸三氯乙醯酯（ι·7毫升，ι4·3毫莫耳）經5 分鐘緩慢加入在無水THF(28毫升）中的3_胺基_5-(4_氣苯基） 噻吩-2-羧酸甲酯（3.8公克，14·3毫莫耳）之攪拌溶液中。在 加完之後，形成沉澱物，並將反應再攪拌丨小時。以過濾獲 得希望產物，得到成為白色固體的標題化合物（99%)。在下 一個步驟中使用未任何純化之產物。LC/MS(ES， M+H=456)。 98583.doc -142- 200536849 3-[(胺羰基）胺基卜5-(4-氣苯基）噻吩-2-羧酸曱酯。將在無 水甲醇（30毫升）中的5-(4_氯苯基）-3_({[(三氣乙醯基）胺基] 羰基}胺基）噻吩-2-羧醵甲酯（6.2公克，14.3毫莫耳）之攪拌 溶液以無水氨沖洗20分鐘。在室溫下再攪拌1〇分鐘之後， 發現沉殿現象，並將產物以過濾分離產率）。 LC/MS(ES，M+H = 311) 〇 (3S)-3-({[3-[(胺羰基）胺基]-5-(4-氣苯基）-2-噻吩基】羰 基}胺基）六氫吡啶-1·羧酸特丁酯。將在THF中的[Me3Al及 (3S)-3-胺基六氫吡啶羧酸特丁酯](其係以Me3Al(在己烷 中的2.0M，10毫升，20毫莫耳）小心加入在(TC下在10毫升 THF中的（3S)-3_胺基六氫吡啶-1-叛酸特丁酯（ι·94公克，9.7 毫莫耳）之溶液中及接著在室溫下授拌1〇分鐘的方式預形 成）之溶液經導管加入在無水THF(20毫升）中的3-[(胺羰基） 胺基]-5-(4-氯苯基）噻吩-2-羧酸曱酯（1·〇公克，3.2毫莫耳） 之溶液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌丨〇小時。將反應 混合物冷卻至〇°C及緩慢加入1〇〇/0羅薛爾氏鹽水溶液，以中 止反應。將混合物分溶在EtOAc與H20之間，將水層以 EtOAc(3x)萃取，並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽水清 洗及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以 Gilson(5-9 5%之H2〇/MeCN)純化，得到成為白色固體的標題 化合物。LC/MS(ES，M+H=479) 〇 5-(4_氣苯基）-3-脲基·噻吩-2-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯 胺。將在1，4-二噁烷中的4.0N HC1(5毫升）中的（3S)-3_({[3-[(胺羰基）胺基]-5-(4-氯苯基）-2-噻吩基]羰基}胺基） 98583.doc • 143 - 200536849 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（300毫克，0·6毫莫耳）之溶液中。 將混濁的溶液以無水曱醇稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘 餘物溶解在H2〇中及放入冷凍器中，得到成為白色固體的標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 ppm 1.48-1.69 (m9 2H)9 1.71^1.88 (m? 2H)9 2.59-2.89 (m? 2H)? 3.88-4.09 (m? 2H)? 7.46 (d, J=8.l〇 Hz, 2H)5 7.64 (d? J=8.29 Hz5 2H)5 8.24 (s，1H)，9.04 (d，7·72 Hz，1H)，9.17 (s，1H)，9.23-9.38 (m， 2H); LC/MS(ES，M+H=379)。 實例177 5-苄基_2_脲基-噻吩羧酸（s)-氮泮基醯胺 5-苄基-2-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基）噻吩_3_羧酸 甲知將異氰I二氣乙醯酯（0.5毫升，4.0毫莫耳）經5分鐘 緩慢加入在無水THF(l〇毫升）中的2_胺基节基噻吩_3_羧 酸甲醋（1·0公克，4.〇毫莫耳）之授掉溶液中。在加完之後， 形成沉澱物，並將反應再攪拌丨小時。以過濾獲得希望產 物，得到成為灰白色固體的標題化合物（99%)。在下一個步 驟中使用未任何純化之產物。LC/MS(ES，M+H=435)。 5-苄基-2-脲基-噻吩羧酸（s)_氮泮_3_基醯胺。將在thf 中的[MhAl及（3S)-氮泮-3-胺](其係以Me3A1(在己烷中的 2·0Μ 3.6¾:升’ 7.1笔莫耳）小心加入在〇。〇下在8 〇毫升thf 中的（3S)-氮泮.3·胺（8G8毫克，毫莫耳）之溶液中及接著 在室溫下攪拌10分鐘的方式預形成）之溶液經導管加入在 無水:升）中的5_节基_2_({[(三氯乙酿基）胺基]幾 基}胺基）噻吩-3-羧酸甲酯（1·5公克，3·5毫莫耳）之溶液中。 98583.doc -144- 200536849 將所得黃色溶液在室溫下攪拌10小時。將反應混合物冷卻 至〇 C及緩慢加入10%羅薛爾氏鹽水溶液，以中止反應。將 混合物分溶在EtOAc與H2〇之間，將水層以Et0Ac(3x：^ 取，並將合併的有機萃取物以ho和食鹽水清洗及乾燥 (MgSCU)。以瘵發作用得到淡黃色固體。以〇丨15〇11(5-95%之 H2〇/MeCN)純化，得到成為灰白色固體的標題化合物。將 標題化合物溶解在1，4_二噁烷中的4.〇n HC1溶液（1〇毫升） 中及在室溫下攪拌30分鐘，獲得氫氯酸鹽。將混濁的溶液 以無水曱醇稀釋及在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解在H^〇 中及放入冷凍器中，得到成為白色固體的標題化合物。1h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.90-1.89 (m? 6H)5 2.90-3.65 (m，4H)，3.76- 3.87 (m，lH)，6.54(s，2H)，7.14- 7.41 (m，6H); LC/MS(ES，M+H=473)。 實例178 2·[(胺羰基）胺基】_心[(311)-1_氮雜雙環[2丄2】辛_3_基卜5- 苯基嗓吩-3_甲釀胺 2-[(胺羰基）胺基】-5-苯基噻吩_3_羧酸甲酯。將在無水甲 醇（300毫升）中的5-苯基-2-({[(三氯乙醯基）胺基]羰基}胺 基）噻吩-3-羧酸甲酯（63.44公克，150毫莫耳）之攪拌溶液以 無水氨沖洗20分鐘。在室溫下攪拌2小時之後，發現沉澱現 象，並將產物以過濾分離（65公克）。NMR (400 MHz， DMSO-d6)(5Ppm 3·84 (s，3H)，7.15(bs，1H)，7.26 (t，1H)， 7_38 (t，2H)，7·43 (s，1H)，7.6 (d，2H)，10.14 (s，1H)。 LC/MS(ES，M+H=277) o 98583.doc -145- 200536849 2-[(胺羰基）胺基]_N_[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2】辛-3-基卜5_
本基嘆吩_3 -甲醯胺。將在thf中的[Me3 A1及（3R)-杳寧環 胺](其係以MegAl(在己烷中的2·〇Μ，5毫升，1〇毫莫耳）小心 加入在〇C下在10毫升THF中的（3R)·奎寧環-3-胺（ΐ·〇公 克5笔莫耳）之溶液中及接著在室溫下攪拌1〇分鐘的方式 預形成）之溶液經導管加入在無水THF(15毫升）中的2_[(胺 羰基）胺基]-5-笨基噻吩_3_羧酸甲酯（137公克，5毫莫耳）之 备液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌1〇小時。將反應混 口物冷部至〇 C及緩慢加入1〇%羅薛爾氏鹽水溶液，以中止 反應。將混合物分溶在Et〇Ac與H2〇之間，將水層以 EtOAc(3x)萃取’並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽水清 洗及軋燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以Gils〇n (5-95%之MeCN-HW)純化，得到成為白色固體的12公克 (70/。）軚題化合物。1H NMR (3〇〇 MHz，DMS〇_d以卯㈤ 1.60-1.74 (m，1H)， U5-1.94 (m，2H)，1.96-2.11 (m，1H)， 2.11-2.25 (m，1H)，2·90_3·35 (m，4H)，3.61 (t，J=11.49 Hz， 1H)，4.10-4.45 (m，1H)，6.96 (s，ih)，7.19 (t，J=7.35 Hz， 1H)，7.33 (t，J=7.63 Hz，2H)，7.50 (d，J=7.35 Hz，2H)，7.79 (s, 1H), 8·19 (d，J=5.65 Hz，1H); LC/MS(ES，M+H=371)。 以類似於實例15的方式，使用適當的原料合成以下的實 有註明 化合物名稱 MS NMR (300 MHz, d6-DMSO；(5 非有其它另外的註明
實例 編號 98583.doc -146 - 200536849
基-σ塞吩_ 3 -魏 酸（2-胺基乙 基）-醯胺 2Η)，7.4 (m，3Η)，7.25 (m，2Η)， 7.0 (s，1H)，2.9 (t，2H)，2·0 (t， 1H)，1.8 (t，2H) 180 5-苯基-2-脲 基-σ塞吩-3 -魏 酸（R) -氮泮-3 -基醯胺 359 CDC13; 11.37 (br s，1H)，7·56 (d， 2H)，7.35 (t，2H)，7.24 (m，1H)， 7.14 (s，1H)，7.04 (d，1H)，5.27 (br s，2H)，4.19 (m，1H)，2.97 (m， 3H)，2.84 (m，1H)，1·78 (m，5H)， 1.56 (m，1H) 181 5-苯基-2-脈 基-嗟吩-3 -叛 酸（（S)-l-六鼠 吡啶-3-基甲 基）-醯胺 359 10.00 (s，1H)，8.79 (br s，1H)， 8.42 (m，2H)，7.81 (s，1H)，7.54 (d, 2H)，7.39 (d，2H)，7.26 (t，1H)， 7.01 (br s，1H)，3.39-3.10 (m，4H)， 2.82-2,52 (m，2H)，2.00 (m，1H)， 1.79 (m, 2H)，1·24 (m，2H) 182 5-苯基-2-脲 基-n塞吩_ 3 -竣 酸（（R)-l-六氫 吡啶-3-基甲 基）-醯胺 359 1.41-2.04 (m，4H)，2.67-2.92 (m， 2H)，3.30-3.61 (m，3H)，4.09-4.30 (m，2H)，7.18 (s，1H)，7·32_7·47 (m，1H)，7.59 (d，J=7.35 Hz，2H)， 7.64-7.76 (m，2H) 183 5-(3,4-二甲氧 基-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸六氫吼°定- 405 98583.doc -147- 200536849
4-基醯胺 184 5-苯基-2-脈 373 CDC13; 11.36 (br s，1Η)，7.57 (d， 基-噻吩-3-羧 2H)，7.37 (t，2H)，7.27 (m，1H)， 酸（（S)-l-甲基 7.23 (m，1H)，7.12 (s，1H)，5.27 氮泮-3 -基）-酸 (br s，2H)，4.21 (m，1H)，2.84 (m， 胺 2H)，2.64 (m，1H)，2.46 (s，3H)， 2.43 (m，1H)，1.78 (m，6H) 185 5 -苯基-2-脈 374 10.85 (s，1H)，9.40 (br s，1H)， 基-σ塞吩-3 -魏 9.21 (br s，1H)，8.43 (d，1H)，8.24 酸（5-氧基 (dd，1H)，7.81 (s，1H)，7.56 (d， [1，4]二氮泮- 2H)，7.42 (t，2H)，7.27 (t，1H)， 6-基）-酷胺 7.05 (br s，2H)，5.01 (t，1H)，3.58 (m，1H)，3.45 (m，2H)，3.34 (m， 2H)，3.05 (m，1H) 186 5-苯基-2-脲 333 10_9 (s，1H)，10_25 (br s，1H)，8.7 基-σ塞吩-3 -竣 (s，1H)，7.9 (s，1H)，7.5 (d，2H)， 酸（2-二曱基 7.3 (t，3H)，7.25 (t，2H)，7·0 (s， 胺基乙基）-醯 2H)，3.6 (m，2H)，3.3 (m，2H)，2.8 胺 (s，6H) 187 5-(3,4-二甲氧 419 基-苯基）-2 -脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S) -氣泮-3- 基酿胺 98583.doc -148- 200536849
188 5 -苯基-2 -脈 基-噻吩-3-羧 酸[(S)-l_(2-胺基-乙基）-氮*泮-3 -基]-酿 胺 402 I. 35-2.05 (m，6Η)，2.98-3.33 (m， 4H)? 3.42-3.85 (m? 4H)? 4.00-4.62 (m，1H)，7.02 (t，J = 7.25 Hz，2H)， 7.16 (t，J=7.35 Hz，2H)，7.33 (d， J=7.35 Hz，2H)，7.98-8.63 (m, 2H)，10.68 (d，J = 6.03 Hz，1H)， II. 03 (s，1H) 189 5 - (3 -瑣-苯 390 基）-2 -脈基-11 塞 吩-3-羧酸六 鼠°比°定-4-基 醯胺 190 5-苯基-2-脈 359 CDC13; 11.36 (br s，1H)，7.58 (d， 基-噻吩-3-羧 2H)，7·36 (t，2H)，7.26 (m，2H)， 酸（(S)-l-曱基- 6·78 (br s，1H)，5.38 (br s，2H)， 六氣σ比唆-3 - 4_21 (m，1H)，2·84 (m，2H)，2.64 基）-醯胺 (m，1H)，2.46 (s，3H)，2.43 (m， 1H)，1.78 (m，6H) 191 5-苯基-2-脲 343 1.52-1.78 (m，2H)，1.79-2.06 (m， 基-α塞吩-3 -魏 2H)? 2.80-3.02 (m? 2H)? 3.07-3.24 酸（R)·六氫吼 (m，1H)，3.20-3.37 (m，1H)，3.94- 淀-3 -基酸胺 4.53 (m， 1H)， 7.03 (s， 1H)， 7.17-7.30 (m，1H)，7.38 (t，J=7.54 Hz，2H)，7.55 (d，J=8.10 Hz，2H)， 98583.doc -149- 200536849 7.96 (s，1Η)，8.32 (d，J=7.16 Ηζ， 1Η)，8.68-9.57 (m，2Η)，10.90 (s， 1H) 192 5-苯基-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（1 -乙基-六 氮°比°定-3 -基）-醯胺 373 11.04 (s，1H)，7.85 (d, 1H)，7.82 (s，1H)，7.54 (d，2H)，7.39 (t，2H)， 7.24 (t，1H)，6.98 (br s，2H)，3.91 (m，1H)，2.95 (dd，1H)，2.76 (dd， 1H)，2·35 (m，2H)，1·82 (m，3H)， 1.71 (m，1H)，1.50(dt，lH)，1.3(dq， 1H)? 0.99 (t? 3H) 193 5-苯基-2-脈 基-噻吩-3-羧 酸[(S)-l-(2-經-乙基）-氮 泮-3 -基]-酿胺 403 1.32-2.09 (m，7H)，3.15-3.48 (m， 6H)，3.82 (m，2H)，4.10-4.39 (m， 1H)，6.97 (s，2H)，7.34 (t，J=7.72 Hz，2H)，7.48 (d，J = 7.35 Hz，2H)， 7.69 (d，J=6.97 Hz，1H)，8.17 (dd， J=18.56，7.25 Hz，1H)，9·57 (s， 1H)，10.79 (d，J=17.71 Hz，1H) 194 5-苯基-2-脈 基-σ塞吩-3 -叛 酸（嗎咐^ - 2 -基 甲基）-醯胺 361 0.75-1.04 (m，2H)，1.19-1.51 (m， 4H)，2.67-2.82 (m，2H)，2.88-3.00 (m，2H)，3.08-3.51 (m，4H)，4.07-4.28 (m? 1H)，7.23-7.28 (m，1H)， 7.39 (t，J=7.44 Hz，2H)，7.54 (d， J=7.54 Hz，2H)，7.90 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.61 (s，2H)，10·96 (s，1H) 98583.doc -150- 200536849
195 5-苯基-2-脲 基-噻吩-3-羧 酸（（S)-l -乙基_ 氮泮-3-基）-醯 胺 387 11·04 (s，1Η)，7.83 (s，1Η)，7.79 (d，1Η)，7.55 (d，2Η)，7.39 (t，2Η)， 7.24(dt，1H)，6.98 (br s，2H)，4.04 (m，1H)，2·75 (dd，1H)，2.61 (m， 3H)，2.53 (m，2H)，1.84 (m，1H)， 1.69 (m，3H)，1.54 (m，2H)，0.97 (t，3H) 196 5-(3-三氟甲 基-苯基）-2 -脈 基-噻吩-3-羧 酸六氫吼π定-4-基醯胺 413 197 5-苯基-2-脲 基-嗟吩-3-魏 酸（六氫°比°定-2-基曱基）-醯 胺 359 1.72-1.93 (m，2H)，3.24-3.40 (m， 2H)，3.65-3.81 (m，2H)，4.15-4.37 (m，lH)，4.61-4.80(m，lH)，6.99-7.12 (m，2H)，7.24 (s，2H)，7.53 (d，J=7.00 Hz，2H)，7.65 (d， J=7.00 Hz，2H)，8.07 (d，J = 9.61 Hz，1H)，8.16 (s，1H) 198 5 -苯基-2 -脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（3-甲基-6-氧基-六氫°比 唆-3 -基）-S&胺 373 2.02-2.19 (m，1H)，2.43-2.59 (m， 2H)，2.85-3.03 (m，1H)，3.21-3.41 (m，lH)，3.47-3.67 (m，lH)，4.21-4.70 (m，1H)，7.40-7.53 (m，1H), 7.54-7.68 (m，2H)，7.73 (t，J = 7.35 98583.doc -151 - 200536849 Ηζ，2Η)，8.02 (s，1Η)，8.27 (d， J = 7.16 Hz，1H) 199 5-(3,4-二羥-苯基）-2-腺基_ σ塞吩-3-魏酸 六氫ϋ比唆-4-基醯胺 377 200 2-[(胺羰基）胺 基]善[(3R)-1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3-基]-5-苯基噻 吩-3-甲醯胺 371 1.60-1.74 (m，1H)，1.75-1.94 (m， 2H)，1.96-2.11 (m，1H)，2.11-2.25 (m，1H)，2.90-3.35 (m，4H)，3.61 (t，J=11.49 Hz，1H)，4.10-4.45 (m， 1H)，6.96 (s，1H)，7.19 (t，J=7.35 Hz，1H)，7.33 (t，J=7.63 Hz，2H)， 7.50 (d，J=7.35 Hz，2H)，7.79 (s， 1H)? 8.19 (d9 J = 5.65 Hz, 1H) 201 4-{[5·(3,4-二 甲氧基-苯 基）-2 -脈基-σ塞 吩-3-幾基]-胺 基} •六鼠°比17定-1-羧酸特丁酯 505 202 5 -笨基-2-脈基~ 噻吩-3-羧酸（2-羥-乙基）-醯胺 306 d3-MeOD; 7·55 (m，3H)，7.35 (m， 2H)，7.2 (m，1H)，4.2 (t，2H)，3.6 (t，2H)，1.2 (s，2H) 98583.doc -152- 200536849 203 5 -苯基-2 -腦^ 基-嗟吩-3 -魏 酸（2-氧基-氮 泮-3 -基）-驢胺 373 1.27 (d, 1=12.62 Hz, 1H)5 1.44-2.17 (m，5H)，2.88-3.47 (m，2H)， 4.62 (t，1H)，7.25 (t，J = 7.25 Hz， 1H)，7.40 (t，J=7.72 Hz，2H)，7.59 (d，J=7.72 Hz，2H)，7.84 (d，1H)， 8.10 (d，J = 7.16 Hz，1H)，11.01 (s， 1H) 204 [3-((S)-3-胺 基-氣泮-1 -罗炭 基）-5-苯基-噻 吩-2-基]-尿素 359 9.71 (s，1H)，8.20 (m，3H)，7.55 (s，1H)，7·36 (m，2H)，7.26 (m， 2H)，6.88 (br s，2H)，3.81 (m，1H)， 3_54 (m，1H)，3.16 (m，1H)，2·00 (m，1H)，1.53 (m，7H) 205 [3-((R)-3-胺 基-氣泮-1 -罗炭 基）-5 -苯基-塞 吩-2-基]-尿素 359 CDC13; 7.52 (d，2H)，7.34 (t，2H)， 7.23 (t，1H)，7.06 (s5 1H)，5.85 (br s，2H)，3.83 (d，1H)，3.65 (br s， 2H)，3.27 (m，1H)，3.21 (m，1H)， 1.89 (m，3H)，1_76 (m，2H)，1_39 (m，2H) 206 [3-(3-胺基甲 基-六氮°比σ定-1-幾基）-5 -苯 _ σ塞口分-2 - 基]-尿素 359 1.09-1.36 (m，1H)，1.52-1.69 (m， 1H)，1.74-1.91 (m，1H)，1.93-2.19 (m，lH)，2.55-2_87(m，2H)，2_95-3.36 (m，3H)，3.55-3.60 (m，2H)， 7·00 (s，3H)，7.17 (s，1H)，7.27 (d， J=7.35 Hz，1H)，7_34 (s，1H)，7.40 98583.doc -153 - 200536849 (t? 1 = 7.63 Hz, 2H)5 7.54 (d5 J = 7.16 Hz，2H)，7·82 (s，1H)，10.99 (s， 1H) 207 5-甲基-2-脈 基-σ塞吩-3 -叛 酸（S) -氮泮-3- 基醯胺 297 1.38-1.97 (m，6H)，2.16-2.25 (m， 3H)5 2.95-3.25 (m? 2H)5 3.41 (dd? J = 8.19，3.86 Hz，1H)，3.62 (dd， J=9.89,4,43 Hz, 1H)，4.10-4.44 (m，1H), 7·04 (s，1H)，8.09 (d， J = 7.54 Hz，1H)，9.26 (s，1H)，9.52 (s，1H)，10.68 (s，1H) 208 5 -異丙基-2 _ 脈基-σ塞吩-3 _ 羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 326 1.08 (d，6H)，1.67-2.22 (m，6H)， 3.10-3.40 (m，3H)，3.88-4.43 (m， 3H)，6.99 (s，1H) 209 5-乙基-2- 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S) -氮泮-3-基醯胺 311 1.17 (t，3H)，1.48-2.16 (m，6H)， 2.77 (q，2H)，3.19-3.47 (m，3H)， 3.94-4.46 (m，2H)，6.97 (s，1H); LC/MS(ES，M+H = 311) 210 5 -本基-3 -脈 基-σ塞吩-2 -魏 酸[1，4]氧雜氮 泮-6-基醯胺 361 3.72 (m，2H)，3.93 (m，4H)，4.49 (m，1H)，7.07 (s，2H)，7.27 (t， 1H)，7.41 (t，2H)，7.57 (d，2H)， 7.75 (s，1H)，8.19 (d，1H)，9.15 (s， 2H)，10.84 (s，1H) 98583.doc -154- 200536849 211 5-特丁基-3-脈基-σ塞吩-2-羧酸-(S)-氮泮-3-基醯胺 339 1.33 (s， 6H)， 1.36 (s， 3H)， 1.44-2.07 (m，6H)，2_98_3·34 (m， 2H)，3.47-3.72 (m，1H)，4.19-4.31 (m，1H)，4.32-4.51 (m，1H)，7.76 (s，1H)，7·83-7·89 (m，1H)，7.91 (s，1H) 215 5-(4-氣-苯 394 1.15-2.02 (m，6H)，3.52-4.05 (m， 基）_ 3 -脈基-嗟 5H)，7.48 (d，J=9.98 Hz，2H)，7.68 吩-2-羧酸〇 (d，J=8.48 Hz，2H)，8·06 (s，1H) 鼠泮-3 -基酿 胺 實例213 5-(4-氣苯基）-3-[3-(3,4_二甲氧基-苯基）-脲基]-噻吩-2-羧 酸（S)-六氩吡啶-3-基醯胺 3-胺基-5_(4-氣苯基）噻吩-2-羧酸。將50重量/重量％之 NaOH溶液（20毫升）加入在MeOH(40毫升）中的3_胺基-5_(4-氯苯基）噻吩-2-羧酸甲酯（ι〇·〇公克，37.3毫莫耳）之攪拌溶 液中。將所得黏的溶液加熱至回流2小時，在此時將其冷卻 至室溫。將混合物以2Ν HC1溶液小心處理，直到pH〜3為 止。將水相以EtOAc(5x)徹底清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發 作用得到成為淡黃色固體的標題酸。在下一個步驟中使用 未任何進一步純化之產物：LC/MS(ES，M+H=254)。 (3S)-3-({[3-胺基-5-(4-氣苯基）-2-噻吩基]羰基}胺基）六 氫哺啶-1-羧酸特丁酯。將（3S)-3-胺基六氫吡啶―丨_羧酸特丁 98583.doc -155- 200536849 酯Ρ·95公克，ΐ9·7毫莫耳）及hatu〇5〇公克，Μ毫莫耳） 在〇°c下加入在無水DMF(40毫升）中的3_胺基巧_(4_氯苯基） 塞为2羧酉夂（5.0公克，19.7¾莫耳）之溶液中。將所得淡橘 色溶液在該溫度下攪拌10分鐘，在此時經由注射器逐滴加 入N，N’-二異丙基乙胺（7·8毫升，43·3毫莫耳）。在加完之後， 將所得橘色溶液溫熱至室溫及攪拌隔夜。將混合物分溶在 EtOAc與Η2〇之間，並將有機層以食鹽水和η2〇清洗及乾燥 (MgSOO。以蒸發作用得到黃色油。以Bi〇tage_H〇dz〇n系統m (30% EtOAc->45% EtOAc-己烷）純化，得到希望產物。ιΗ NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 ppm 1.39 (s，9Η)，1·40-1·45 (m，1H)，1.46-1.62 (m，1H)，1·63-1·73 (m，1H)，1.76-1.87 (m， 1H)，2.65-2.78 (m，2H)，3.68-3.82 (m，3H)，6.53 (s，2H)， 6.98 (s，1H)，7.31 (d，J = 6.97 Hz，1H)，7-49 (d，J=8.00 Hz， 2H)，7.61 (d5 J=8.00 Hz，2H); LC/MS(ES，M+H=436)。 5-(4·氣-苯基）-3_[3-(3,4-二甲氧基·苯基）·腺基卜嘆吩-2-竣酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺。將異氰酸3,4-二甲氧基苯酯 (1·1 當量）加入在 THF(0.5 M)中的（3S)-3-({[3-胺基-5-(4-氯 苯基）-2_噻吩基]羰基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（1.0當 量）之溶液中。將所得淺棕色溶液在室温下攪拌2小時，在 此時將溶劑蒸發。將殘餘物以在二噁烷中的4.ON HC1溶液 (〇·5毫升）處理，並將所得混濁的混合物在室溫下攪拌i小 時。將溶劑蒸發及接著以Gilson(20%之MeCN-H20— 98%之 MeCN-H20)純化，得到希望產物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1·56_1·76 (m，2H)，1.83-2.03 (m，2H)， 98583.doc -156- 200536849 2·72-2·98 (m，2Η)，3·15_3·35 (m，2H)，3.39 (s，6H)， 4.10-4.27 (m，1H)，7.47 (d，J=8.29 Hz，2H)，7.54 (d，J=8』0 Hz，1H)，7.62-7.77 (m，3H)，7.87 (d，J=8.29 Hz，2H)，8·07 (s， 1H)，8.39 (d，J = 7.54 Hz，1H)，8.91-9.05 (m，2H); LC/MS(ES， M+H=5 1 6)。 以類似於實例213的方式，使用適當的原料合成以下的實 例 2”-243 二 MS 係 M + H， 實例
編號 214 化合物名稱 5-(4-氣-苯 基）-3-[3-(4-甲氧基-苯 基）-脲基]-噻 吩-2-羧酸（s> 六氫σ比咬-3-
MS 486 _兔醯胺_ 215 {[(5-(4-氯苯 452 基）-2-{[(3S)-六氫11比咬-3- 基胺基]羰 基}-3-噻吩基） 胺基]羰基}胺 基甲酸乙酯 H NMR (3〇〇 MHz，d6-DMSO; 5 〜它另外的註明 l40·1·90 (m，4H)，2.57-2.98 (m， 2H)，2.99-3.17 (m，2H)，3 32 (s， 3H)，3.9(Μ·48 (m，ih)，6.95 (d， 2il)，7.17 (d，2H)，7.33 (d，2H)5 7·6〇 (d，2H)，8.04-8.68 (m，2H)， 9,11 (s，1H)，9.96 (s，1H)，10.31 _ 1,18 (t，3H)，1.43-2.20 (m，4H)， 2·53’3·27 (m，4H)，3.80-4.31 (m5 3H)，7·49 (d5 2H)，7.62 (d，2H)， 8·18-8·29 (m，2h) 98583.doc _ 157· 200536849
216 5 -(4-氣-苯 基）-3 - (3 - 口比 σ定- 2 -基-脈基）-嗟 吩-2-羧酸（S)-六氮0比变-3 -基醯胺 457 1.45-1.73 (m，2Η)，1.75-1.95 (m， 2H)? 2.68-2.95 (m? 2H)? 3.21 (dd? J = 35.23， 12.06 Hz， 2H)， 4.06-4.20 (m， 1H)，6.97 (dd， J=6.97? 5·27 Hz，1H)，7.29 (d， J=8.10 Hz，1H)，7·49 (d，J=8.48 Hz，2H)，7.62 (d，J = 8.40 Hz，2H)， 7.66-7.73 (m， 1H)， 8.09 (d， J = 7.72 Hz, 1H)， 8.22 (dd， J=4.99，1.22 Hz, 1H)，8.28 (s， 1H)，8.55 (s，1H)，10.12 (s，1H) 217 5-(4-氯-苯 474 1.41-1.79 (m，2H)，1.75-1.95 (m， 基）-3-[3-(4- 2H)，2.56-2.95 (m? 2H), 2.97- 氣-苯基）-脈 3_17 (m，2H)，3.90-4.48 (m，1H)， 基]-σ塞吩-2-魏 6.93-7.15 (m，2H)，7.37-7.56 (m， 酸（S)-六氫°比 4H)， 7.59-7.67 (m， 2H)， 啶-3-基醯胺 8.04-8.68 (m，2H)，9.11 (s，1H)， 9.96 (s，1H)，10.31 (s，1H) 218 5-(4-氯-苯 481 1.27-1.92 (m，4H)，2.64-2.95 (m， 基）-3-[3-(4- 2H)，3.09-3.31 (m? 2H)? 3.86- 氰-苯基）-脈 4.17 (m，1H)，7.15-7.82 (m，9H)， 基]-噻吩-2-羧 8.25 (s，1H)，8.68 (s，1H)，9.67 酸（S)-六氫^比 (s，1H) 啶-3-基醯胺 98583.doc -158- 200536849
219 3-[3-(4-乙醯 基-苯基）-脈 基]-5-(4- 氯-苯基）-cr塞吩-2-羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 498 1.15-1.55 (m5 2H)? 1.58-1.76 (m? 2H)，2.17-2.34 (m? 3H)? 2.55-2.79 (m，2H)，2.79-3.19 (m，2H)， 3.82-4.11 (m， 1H)， 7.33 (d， J=8.48 Hz, 2H), 7.43 (d? J=8.85 Hz，2H)，7·49 (d，J = 8.67 Hz，2H)， 7.69 (d，J=8.67 Hz，2H)，8.04 (d， J = 7.54 Hz，1H)，8.04-8.20 (m， 1H)，8.40 (s，1H) 220 5-(4-氯-苯 496 0.70-1-34 (m，3H)，1.39-2.03 (m， 基）-3-[3_((1R， 5H)，2.56-2.99 (m, 2H)? 2.99- 2R)-2-苯基- 3.27 (m，2H)，3.92-4.26 (m，1H)， 環丙基）-脲 6.97-7.31 (m，5H)，7.47 (d，2H)， 基]-σ塞吩-2-竣 7.60 (d5 2H)5 8.05 (d3 1H)5 8.23 酸（S)-六氫叶匕 (s，1H) 啶-3-基醯胺 221 5-(4-氯-苯 456 1.46-1.91 (m，4H)，2.6卜3.24 (m， 基）-3-(3- 苯- 4H)，3.84-4.33 (m，1H)，6.92 (t， 脈基）-ϊ^塞吩-2- 1H)，7.21 (t，2H)，7.42-7.53 (m， 羧酸（S)-六氫 4H)，7.63 (d，2H)，8.22 (d， 吡啶-3-基醯 J=7.54 Hz? 1H), 8.26 (s5 1H) 胺 222 5 -(4-氯-苯 499 1.23_2·07 (m，4H)，2.43 (s，3H)， 基）-3-[3-(4- 2.44 (s，3H)，2.61-2.96 (m，2H)， 98583.doc -159- 200536849
二甲基胺基-苯基）-脈基]-噻吩-2-羧酸 (S )-六氮ϋ比受_ 3-基醯胺 3.08-3.35 (m，2H)，3.92-4.48 (m， 1H)，8.03-8.37 (m，9H)，8·63 (s， 1H)，9.52 (s，1H), 10.41 (s，1H) 223 3 - (3 -苯S盘基_ 腺基）-5-(4 -氯-苯基）"σ塞吩-2-羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 484 1.53-1.94 (m，2H)，1.83-2.08 (m， 1H)，2.68-3.05 (m? 1H)5 3.84-4.41 (m，5H)，7.35-7.82 (m，8H)， 8.05 (d? 2H) 224 5-(4-氣-苯 基）_3_[3-(2,6-二氣-苯基）-脈基]-11塞吩-2 _ 魏酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 492 1.44-2.04 (m5 4H)? 3.14-3.67 (m? 4H)，4.07-4.29 (m，1H)，7.33-7.44 (m，2H)，7.56 (d，2H)，7.70 (d，2H)，8.19 (d，J=7.72 Hz，1H)， 8.33 (s，1H)，8.66 (s，1H) 225 5-(4-氯-苯 基）-3-[3-(4- 甲氧基_2-甲 基-苯基）-腺 基]-嗟吩-2-魏 酸（S)-六氫〇比 500 1.25-1.92 (m，4H)，2.94 (s，3H)， 2.98-3.18 (m，4H)，3.77 (s，3H)， 3.91-4.18 (m，1H)，6.44-6.86 (m， 3H)，7.15-7.27 (m? 1H)? 7.41-7.51 (m，2H)，7.55-7.69 (m，2H)， 8.09 (d，J=7.35 Hz，1H)，8.23 (s， 98583.doc -160- 200536849
啶-3-基醯胺 1Η) 226 5-(4-氯-苯 474 1.18-1.89 (m，2Η)，2.50-2.76 (m， 基）_3-[3·(2- 2H)，3.47-4.44 (m? 5H)? 7.00- 說-苯基）-脈 7·31 (m，4H)，7·46 (d，2H)，7·59 基]-噻吩-2-羧 (d，2H)，7.92 (d，J = 7.91 Hz，1H)， 酸（S) -六氫σ比 8.22 (s，1H) 啶-3_基醯胺 227 5-(4-氯-苯 475 1.44-1.93 (m，4H)，2.13 (s，3H)， 基）-3 -[3-(3,5- 2.30 (s，3H)，2.70-3.26 (m，4H)， 二曱基-異噁 3.88-4.50 (m， 1H)， 7.55 (d， σ坐-4-基）-脲 J=8.48 Hz, 2H)，7.68 (d，2H)， 基]-噻吩-2-羧 8.27 (s，1H)，8.30 (d，J=7.72 Hz， 酸（S) -六氫σ比 1H)，9.04 (s，1H)，10.43 (s，1H) 啶-3-基醯胺 228 3-(3-苯并[1，3] 500 1.47-2.02 (m，4H)，2.67-3.28 (m， 二氧雜戊烯- 4H)，4.05-4.29 (m5 1H)? 5.75- 5 - 基-脈 6.12 (m，2H)，6.63-6.99 (m，3H)， 基）-5-(4- 氯- 7.11-7.32 (m， 2H), 7.46 (d， 苯基）-lϊ塞吩-2- J=2.45 Hz，1H)，7.58 (d，J=8.67 羧酸（S)-六氫 Hz，1H)，7.72 (d，J = 8.48 Hz，2H)， °比σ定-3 -基酉篮 8.25 (d，J=7.91 Hz，1H)，8.33 (s， 胺 1H)，8.55 (s，1H) 229 5 -(4-氯-苯 474 1.23-2.06 (m，4H)，2.47-2.95 (m， 基）-3-[3-(3_ 2H)，2.97-3.38 (m，2H)，3.88- 98583.doc • 161 - 200536849
氣-苯基）-脈 基]-嗟吩-2-魏 酸（S)-六氫口比 啶-3-基醯胺 4.36 (m，1Η)，7.05-7.86 (m，9Η) 230 5-(4-氯-苯 484 1.31(d，J = 6.96Hz，3H)，1.47- 基）-3·[3_(1- 2.01 (m，4H)，2.60-2.92 (m，2H)， 苯基-乙基）- 3.01-3.76 (m，2H)，3.95-4.33 (m， 脈基]-17塞吩_ 2 - 1H)，4.44-5.00 (m5 1H)? 7.06- 羧酸（S)-六氫 7·18 (m，2H)，7.22-7.34 (m，2H)， °比唆-3 -基醢 7.45 (d，J = 8.67 Hz，2H)，7.57 (d， 胺 2H)，8.09 (d，J=7.72 Hz，1H)， 8.16 (d，J=7.72 Hz，1H)，8.18 (s， 1H)，9.22 (s，1H)，10.04 (s，1H) 231 5-(4-氯-苯 501 1.37-1.92 (m，4H)，2.58-3.25 (m， 基）-3-[3-(4- 4H)，3.91-4.39 (m，1H)，7.50 (d， 辅-苯基）-脈 2H)，7.59-7.81 (m，4H)，8.16 (d， 基]-σ塞吩-2-魏 2H)，8.26 (s，1H)，8·56 (s，1H)， 酸（S)-六氫σ比 10.50 (s，1H)，10.64 (s，1H) 啶-3-基醯胺 232 5 -(4-氯-苯 524 1.33-2.03 (m，4H)，2.71-3.05 (m， 基）-3·[3-(4- 2H)，3.03-3.37 (m? 2H), 4.05- 三氟甲基·苯 4.53 (m，1H)，7.18-7.90 (m，9H)， 基）-脈基]-嗟 8.29 (d，J=7.54 Hz，1H)，8.34 (s， 吩-2-竣酸（S)- 1H)，8.76 (s，1H) 98583.doc -162- 200536849
六氫°比唆-3-基醯胺 233 5-(4-氯-苯 481 1.64-2.05 (m，4H)，2.88-3.40 (m， 基）-3-[3-(3- 4H)，4·17-4·48(ιη，1Η)，7·54· 氣-苯基）-脈 7.64 (m，2Η)，7.68 (d，J=8.48 Ηζ， 基]-σ塞吩-2-魏 2H)，7.83 (d，2H)，8.10-8.21 (m， 酸（S)-六氫11比 2H)，8.42 (d，1H)，8·45 (s，1H)， 啶-3-基醯胺 8.85 (d? 1H) 234 4-{3·[5-(4-氯- 528 1_24 (t，3H)，1.46-1.71 (m，2H)， 苯基）-2-((S)- 1.73-1.93 (m，2H)，2.60-2.91 (m， 六氮唆-3 - 2H)，3.02-3.30 (m, 2H)? 4.04- 基胺曱醯基）- 4.15 (m，1H)，4.21 (q，2H)，7.49 苯硫-3 -基]-脈 (d? J=8.67 Hz, 2H)? 7.56-7.70 (m, 基卜苯甲酸乙 4H)，7·84 (d，J=8-85 Hz，2H)， 酯 8.20 (d，J = 7.72 Hz，1H)，8_27 (s， 1H)，8.61 (s，1H) 235 3-[3-(4-苄氧 562 1.33-1.99 (m，4H)，2.58-2.97 (m， 基-苯基）-脈 2H)，3.02-3.30 (m, 2H)5 3.88- 基]-5-(4- 氯- 4.28 (m，1H)，4.85-5.11 (m，2H)， 苯基）-σ塞吩-2- 6.71-7.71 (m，14H)，8·13 (d， 羧酸（S)-六氫 J=7.54 Hz，1H)，9.71 (s，1H)， 吡啶-3-基醯 10.21 (s，1H) 胺 98583.doc -163 - 200536849
236 5 -(4-氯-苯 基）-3-[3-(4-苯氧基-苯 基）-脈基]-嗟 吩-2-羧酸（S)-六 氣 °比 淀 - 3 -基醯胺 548 1.35-1.97 (m，4H)，2.62-2.89 (m， 2H)，3.04-3.25 (m? 2H)5 3.95-4·23 (m，1H)，6.83-6.97 (m，5H)， 7.03 (t， J=7.35 Hz， 1H)， 7.22-7.35 (m，2H)，7·42-7·53 (m， 4H)，7.59-7.69 (m，2H)，8.27 (s， 1H)，9.92 (s，1H)，10.28 (s，1H) 237 5-(4-氯-苯 基）-3-[3-(3-甲基-5-苯基-異噁唑-4-基）-脈基]塞吩- 2-羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 537 1.16-1.94 (m，4H)，2.64-2.88 (m， 2H)? 3.11 (s5 3H)? 3.08-3.32 (m? 2H)，3.97-4.30 (m? 1H)? 6.92-7.92 (m，10H)，8.11-8.32 (m，1H) 238 5-(4-氯-苯 基）-3-[3-((lS， 2R)-2-苯基-環丙基）-脲 基]塞吩-2-魏 酸（S)-六氫ϋ比 啶-3-基醯胺 496 0.76-1.96 (m，8H)，2.53-2.82 (m， 2H)，3.57-4.03 (m5 3H)? 6.89-7.28 (m，8H)，7.38-7.50 (m，1H)， 7.54-7.69 (m，1H)，8.22 (s，1H) 239 5-(4-氯-苯 基）-3-[3-(2,6- 525 1.53-2.03 (m，4H)，2.78-3.06 (m， 2H)，3.41-3.91 (m，3H)，7.47- 98583.doc -164- 200536849
二氣基-17比°定-4-基）-脈基]-噻吩-2-羧酸 (S )-六氮0定-3-基醯胺 7.90 (m，9H) 240 5-(4-氣-苯 基）-3-{3-[(8)_ 1-(2,2,2-三氟 基-乙醯基）-六氫啦唆-3-基]-脈基}-嗟 吩-2-羧酸（S)-六氮π比唆-3 · 基醯胺 559 1·00-2·11 (m，8H)，2.99-4.28 (m， 10H)，7.25-7.53 (m，2H)，7.54· 7.77 (m，2H)，8.22 (d，J=6.40 Hz， 1H) 241 5-(4- 氯苯 基）-3-({[(苯 基磺醯基）胺 基]羰基}胺 基)-N-[(3S)-六鼠11比0定-3 -基]噻吩-2-甲 醯胺 520 1.34-2.04 (m? 4H)? 2.57-2.89 (m? 2H)，2.96-3.30 (m, 2H)? 3.94-4.30 (m，1H)，7.39-7.49 (m，2H)， 7.48-7.70 (m，4H)，7.71-7.81 (m， 1H)，7.86-7.94 (m，2H)，7·97 (s， 1H)，8·35 (d，J = 7.72 Hz，1H) 242 5-(4- 氯苯 基）-3-[({[(4- 534 1.57-1.81 (m，2H)，1.82-1.98 (m， 2H)，2.41 (s，3H)，2.78-2.94 (m， 98583.doc -165- 200536849 甲基苯基）磺 醯基]胺基}羰 基）胺基] [(3S)-六氫吼 啶-3-基]-噻吩-2-甲醯胺 2H)，3.18-3.36(m，2H)，4.10-4·24 (m，1H)，7.46 (d，J = 8.29 Hz， 2H)，7.54 (d，J=8.67 Hz，2H)， 7·69 (d，J=8.00 Hz，2H)，7.87 (d5 卜8.29 Hz，2H)，8·07 (s，1H)， 8·38 (d，J=7.72 Hz，1H)，8.95 (s， 2H) 243 5-(4-氯-苯基）-3-(3-環己基-脈基）-σ塞吩-2-羧酸（S)-六氫 °比咬-3-基醯胺 462 0.81-1.34 (m，8H)，1.35-1.96 (m， 7H)，2.79_2.96(m，2H)，3.24-3·73 (m，3H)，7.51 (d，J=8.48 Hz， 2H)5 7.59-7.72 (m5 3H)? 7.81-7·88 (m，2H) 實例244 N-(5-苯基）-3-{[(3S)-六氣吡啶_3_基胺基]羰基}2噻吩 基）-肼甲醯胺 將1，1’-羰基二咪唑（24〇毫克，ls毫莫耳）加入在THF(i〇 笔升）中的（3S)-3-{[(2-胺基-5-苯基_3-噻吩基）羰基]胺基）六 氫吡啶-丨-羧酸特丁醋[如實例15所製備的](2〇〇毫克，〇5毫 莫耳）之溶液中。將所得混濁的溶液在室溫下攪拌丨小時， 在此時加入在THF中的nh^H2溶液（在i毫升thf中的2〇〇 微升溶液）及將所得深色溶液在室溫下攪拌1〇小時。將混合 物分溶在⑽A_H2〇之間’並將有機層以HA和食鹽水清 洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發作用供應成為黃色殘餘物的 (3s)-3-[({2_[(肼幾基）胺基]_5_苯基_3_噻吩基}幾基成基]六 98583.doc 200536849 氫咄啶-1-羧酸特丁酯。將殘餘物以在二噁烷中的4.〇N HCl 溶液（2毫升）處理，並將所得混濁的混合物在室溫下授掉j 小時。將溶劑蒸發，接著以〇丨13〇11(5()/()之]^€€义112〇-~>980/() 之MeCN-H20)純化，得到希望產物。1H NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6) ppm 1·49-1·74 (m，3Η)，1.84-1.97 (m，2Η)， 2·74_3·07 (m，2H)，3.29 (dd，卜 34.76，11.77 Hz，2H)， 4.04-4.30 (m，1H)，7.27 (t，J=7.25 Hz，1H)，7.41 (t，J=7.63 Hz，2H)，7·55 (d，J = 7.16 Hz，2H)，7.80 (s，1H)，8.12 (s，1H)， 8·66 (s，2H); LC/MS(ES，M+H=360) 〇 以類似的方式，使用適當的原料製得實例245-247，但是 使用羥胺代替肼。MS係M+H，除也有註明〇 實例 編號 化合物名稱 MS lR NMR (300 MHz, d6-DMSO;5 jppm ) ’除非有其它另外的註明 245 3-{[(羥胺基）-羰基]胺 基}-5-笨基― N-[(3S)-六氫 吡啶-3-基]噻 吩-2-甲醯胺 361 1·66_1·66 (m，2H)，ι·88-1_90 (m， 2H)，2.84-2.85 (m，2H)，3.68-3.69 (m? 2H)? 4.20-4.21 (m5 1H), 7.47-7.48 (m，2H)，7.68-7.68 (m， 3H)，8.31-8.31 (s，1H)，8.96-8.97 (br s，1H)，9.08-9.09 (br s，1H)， 9.26-9.29 (d，2H)，11.08-11.10 (s， 1H) 246 5-(4- 氣 苯 基）-3-{[(羥胺 基）羰基]胺 基}_N_[(3S)_ 六氣°比°定· 3 - 396 1.41-1.69 (m，2H)，1.69-1.94 (m， 2H)，2.59-2.91 (m，2H)，3.09-3.21 (m，!H)5 3.83-3.99 (m，1H)， 4.02-4.20 (m，1H)，7·46 (d，J=4 71 Hz，lg)，」^(d，J=4 7i Hz，2H)， 98583.doc -167- 200536849 基]噻吩-2-甲 醯胺 7.54 (s，1H)，7.62 (d，J=8.48 Hz， 1H)，7·67 (d，J二8·67 Hz，1H)，8.16 (d，J=7.54 Hz，1H), 8·25 (s, 1H) 247 2-{[(羥胺基）-羰基]胺 基}-5-苯基-N-[(3S)-六氫 吡啶-3-基]噻 吩· 3甲醯胺 361 1.39-1.79 (m，2H)，1·79·2·16 (m， 2H)，2.76-2.98 (m，4H)，3.09-3.45 (m，2H)，3.95-4.06 (m，lH)，4.〇9-4.26 (m，1H)，7.28 (t，J=7.35 Hz， 1H)，7.36-7.51 (m，3H)，7.56 (d， J=8.40 Hz? 2H)? 7.68 (d, J-7.35 Hz，2H)，7.74 (s，1H)，7.83 (s， 1H)，8_18 id· J=7.54 Hz，1H) 實例248 5-苯基-3-脲基-噻吩-2-磺酸（S)-六氩吡啶-3-基醯胺 (3S)-3-{[(5-氣基-2-噻吩基）磺醯基】胺基}六氫11比啶-1_羧 酸特丁酯。將5-氣基噻吩-2-磺醯氯（1公克，4.6062毫莫耳）、 (3S)-3-胺基六氫吡啶_1_羧酸特丁酯（ι·ι〇70公克，5.5274毫 莫耳）及20毫升二氣曱烷加入5〇毫升圓底燒瓶中。接著以攪 拌加入二異丙基乙胺。使其攪拌1小時。將反應混合物以水 清洗’接著經MgS04乾燥。過濾及將過濾物濃縮至乾燥； 1·75 公克，99%，4.60 毫莫耳。1H NMR (300 MHz，CDC13) δρριη 1·69 (m，2H)，1.80 (m，2H)，3·20 (m，1H)，3.31 (m， 1H), 3.41 (m5 2H)? 3.56 (m5 1H), 4.94 (d? 1H)5 6.94 (d5 1H)5 7.45 (d，1H) 〇 (3S)-3_{[(3_胺基-5_氣基-2_噻吩基）磺醢基]胺基}六氩〇比 咬-1-竣酸特丁酯。將（3S)_3_{[(5_氣基_2_噻吩基）磺醯基]胺 98583.doc -168- 200536849 基}六氫吡啶羧酸特丁酯Π公克，2.7330毫莫耳）及1〇毫升 加入在無水條件及氮氣下的25毫升燒甑中。冷卻至一乃 °(：及緩慢逐滴加入n_BuLi(2 5M，219毫升，5·466〇毫莫 耳）。使其緩慢温熱至-2〇t：。在_2〇t下緩慢加入在5毫升無 水丁HF中成為溶液的2,4,6-三異丙基苯磺醯疊氮化物。使反 應溫熱至室溫。加入10毫升水。將有機層與水層分開。以 一氯甲烷萃取水層，並將有機餾份合併。將十六烷基正丁 基溴化鱗（0.1387公克，0.2733毫莫耳）加入其中，接著緩慢 逐滴加入在5¾升水中的爛氫化納（01199公克，3.1703毫莫 耳）。在至溫下攪拌隔夜。將反應混合物以醋酸乙酯萃取。 將有機清洗液濃縮。以正相MPLC; 0-50% B(A=己烷， B-EtOAc)分開，0.2822公克，25.4%，4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5pm 1·〇4 (m，2H)，1.38 (m, 1H)，1·53 (m，1H)， 1·86 (s，1H)，2·45 (m，1H)，2·71 (m，1H)，3·42 (d，1H)，3·60 (m，1H)，5·89 (s，2H)，6.42 (s5 1H)，7·55 (d，1H)。 (3S)-3-[({3-[(胺羰基）胺基】冬氣基-2_噻吩基丨確醯基）胺 基】六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。將（3S)-3-{[(3-胺基-5_氯基-2_ 嗟吩基）續醯基]胺基}六氫吡啶-丨_羧酸特丁酯（427.8毫克， 1.08毫莫耳）及10毫升無水THF加入無水及以氮沖洗的25毫 升燒甑中。經由注射器以攪拌逐滴加入異氰酸三氯乙醯酯 (0.385毫升，3.24毫莫耳，3當量）。將該反應混合物攪拌15 分鐘及接著在真空中移除溶劑。在高真空下移除過量試 劑’得到（3S)-3-({[5-氣基-3-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺 基）-2_噻吩基]磺醯基}胺基）六氫吡啶-丨_羧酸特丁酯。將殘 98583.doc -169- 200536849 餘物溶解在5毫升甲醇中，接著加入在甲醇中的2 ]V[氨（1.62 毫升，3.24毫莫耳，3當量）。攪拌30分鐘。在真空中移除溶 劑。使用正相管柱，50-100% B(A=己烧，B =醋酸乙酯）之 MPLC純化。將產物以〜90% B洗提。獲得248.2毫克產物。 NMR (300 MHz? DMSO-d6) 5 ppm 1.22 (m? 2H)? 1.39 (m, 2H)，1.45 (s，9H)，1.71 (m，1H)，1.83 (m，1H)，2.82 (m，2H)， 3.19 (m，1H)，3.73 (d，1H)，6.83 (s，1H)，8.42 (s，2H)，8.53 (s? 1H) 〇 (3S)-3-[({3-[(胺羰基）胺基]-5-苯基-2-噻吩基}磺醯基）胺 基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。將（3S)-3-[({3·[(胺羰基）胺 基]-5-氣基- ϋ塞吩基}項酿基）胺基]六鼠σ比咬-1·致酸特丁 酯（0.1156公克，0.2634毫莫耳）、苯基硼酸（0.0642公克， 0.5267毫莫耳，2當量）、碳酸铯（0.0304公克，0.7901毫莫耳， 3當量）及四個（三笨膦）鈀（〇)加入以氮沖洗之配備磁攪拌棒 的25毫升圓底燒瓶中。加入1毫升水及3毫升二噁烷。加熱 至80°C經2小時。允許反應冷卻。移除水層。將有機層濃縮 及以正相管柱之MPLC純化。以從60-70% B(A=己烷，B =醋 酸乙酯）之溶劑梯度洗提。分離出20毫克。iH NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 1.35 (s，9H)，1·46 (m，2H)，1·62 (m，1H)， 1.73 (m，1H)，3.10 (m，2H)，3.26 (m，1H)，3.38 (m，1H)，3.72 (s，1H)，7.30 (m，3H)，7.53 (d，2H)，8.09 (s，1H)，8.33 (s， 1H)。 5-苯基-3-脲基-嘍吩-2-磺酸（S)-六氩吡啶-3-基醯胺。將 (3 8)-3-[({3-[(胺羰基）胺基]-5-苯基-2-噻吩基}磺醯基）胺基] 98583.doc -170- 200536849 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（20毫克）在乂0〇11中的1毫升4N HC1 攪拌2小時。將溶劑蒸發及將殘餘物放在高真空下，得到標 題化合物’ 15¾ 克 HC1 鹽。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)(5 ppm 1.53 (m，2H)，1·79 (d，2H)，2.78 (q，2H)，3.13 (t，2H)， 3.69 (m，2H)，6.79 (s，2H)，7.46 (m, 3H)，7.67 (d，2H)，8.19 (s，1H)，8.49 (s，ih)，8·64 (s，1H)，8.77 (s，2H)。LCMS(ES， M+H=381)。
以類似的方式製得實例249，但是使用3_氟苯基硼酸代替 苯基硼酸。MS係M+H，除非有註明。
實例 編號 249 化合物名稱
MS NMR (300 MHz，d6-DMSO; 5 ppm )，除非有其它另外的註明 5-(3-氟_笨 基）-3-脲基_ 噻吩-2-磺酸 (S)-六氫u比 咬-3 -基酸胺 1.53 (m，2H)，1.81 (d，2H)，2_79 (m， 2H)，3·16 (t，2H)，6·77 (s，2H)，7·31 (s，1H)，7.54 (m，3H)，8·21 (s，iH)， 8.40 (s，1H)，8.49 (d，1H)，8.62 (m， 2H) 實例250 5_六氫11比咬-1-基腺基嗟吩_3-叛酸 399 (S) -六風比咬-3-基酿胺 (3S)_3_[({2_[(胺羰基）胺基]-5_六氫吡啶-1 —基_3_嘆吩基} 羰基）胺基]六氣吡啶-1-羧酸特丁酯。將（3S)-3-[({2-[(胺羰 基）胺基]-5_溴基噻吩基}羰基）胺基]六氫缓酸特 丁醋[如實例15所製備的](0.5公克，1.12毫莫耳）及5毫升 98583.doc -171 - 200536849 DMF加入25毫升燒瓶中。接著加入〇· 1毫升六氫吡啶及將反 應在室溫下攪拌隔夜。接著將水加入反應混合物，以沉澱 粗產物，接著將其過濾。將固體以正相MPLC純化；梯度 30-70% B(A=己燒，B=Et〇Ac)，0.2433 公克，NMR(300 MHz，DMSO-d6)(J ppm ι·5〇 (m，2H)，1.63 (m，6H)，1.88 (m， 2H)，2.86 (q，2H)，3.00 (t5 4H)，3·15 (d，1H)，3.26 (d，1H)， 4.17 (m，1H)，4.36 (s，7H)，6.57 (s，1H)，6.79 (s，1H)，7.97 (d，1H)，9.02 (m，1H)，9.16 (m，1H)，10.64 (s，1H)。 LCMS(ES，M=H=452)。 5-六氫吡啶-1-基-2-脲基·噻吩-3-羧酸（S)-六氩吡啶-3-基 醯胺。將（3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-六氫吡啶-1·基-3-噻 吩基}羰基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（243.3毫克， 0.5388毫莫耳）溶解在3毫升曱醇中。加入在二噁烷中的4N HC1(2毫升）及將反應在室溫下擾拌2小時。將反應在真空中 濃縮。將產物在高真空下放置數小時；240.2毫克，0.6192 毫莫耳，1H NMR (300 MHz，DMSO_d6) δ ppm 1.50 (m，2H)， 1.63 (m，6H)，1.88 (m，2H)，2.86 (q，2H)，3·00 (t，4H)，3.15 (d，1H)，3.26 (d，1H)，4.17 (m，1H)，4.36 (s，7H)，6.57 (s， 1H)，6.79 (s，1H)，7.97 (d，1H)，9.02 (m，1H)，9,16 (m，1H)， 10.64 (s，1H)。LCMS(ES，M+H=352)。 實例251 2-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 3-氮川丙胺酸乙酯。將連二硫酸鈉（35公克）經1〇分鐘分批 加入在私〇(3 0毫升）及飽和水性NaHC〇3(60毫升）中的（2E)_ 98583.doc -172- 200536849 氰基（經基亞胺基）醋酸乙醋（10公克）之攪拌溶液中。將混濁 的黃色溶液在室溫下攪拌30分鐘，在此時加入Naci及將所 知·泥漿在至溫下再攪拌丨5分鐘。將混合物以稀釋及 將水相以CH2C12(4x)萃取。將有機萃取物乾燥（MgS〇〇及蒸 發，彳于到成為黃色油的標題化合物（25%產率），直接用於下 一個步驟。 N-丙醯基-3-氮川丙胺酸乙酯。將BzC1(12毫升）及 Et3N(2.3毫升）加入在0。(：下在CH2C12(18毫升）中的弘氮川丙 胺酸乙酯（1.14公克）之攪拌溶液中。將所得混濁的橘色溶液 在室溫下攪拌2小時，在此時將其#Et〇Ac稀釋，並以Η" 和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發作用得到深棕色油， 將其以Gils〇n(5%-95%之MeCN-H2〇)純化，得到成為淡黃色 固體的標題化合物（55%產率）。LC/MS(ES，。 5-胺基-2-苯基_1，3_噻唑_4_羧酸乙酯。將勞森氏試劑（1·8 公克）加入在無水甲苯（20毫升）中的Ν-苯醯基_3-氮川丙胺 酸乙酯（1.0公克）之攪拌溶液中，並將所得混合物加熱至回 流24小時。將混合物以Et0Ac稀釋，並將有機萃取物以Η" 和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。將溶劑蒸發，得到棕色油。 以Gils〇n(5%-95%之MeCN-H2〇)純化，供應成為黃色固體的 標題化合物（35%)。LC/MS(ES，M+H=249)。 2·苯基-5-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基 竣酸乙酯。將異氰酸三氣乙醯酯（24微升）經5分鐘緩慢加入 在無水THF( 1宅升）中的5 -胺基-2 -苯基_1，3“塞唾_4_竣酸乙 酯（50毫克）之攪拌溶液中。在加完之後，形成沉澱物，並將 98583.doc •173- 200536849 反應再撥掉1小時。以過濾獲得成為黃色固體的希望產物 (99%產率）。在下一個步驟中使用未任何進一步純化之產 物。LC/MS(ES，M+H=436)。 (38)-3-[({5-[(胺幾基）胺基]_2_苯基-1，3-垄吐-4-基}幾基） 胺基】氮泮-1-羧酸特丁酯。將在THF中的[MesAl及（3S)-3-胺 基氮泮_1_羧酸特丁酯](其係以Me3Al(在己烷中的2.0M，500 微升）小心加入在0°C下在5毫升THF中的（3S)-3-胺基氮泮_ 1-羧酸特丁酯之溶液中及接著在室溫下攪拌1〇分鐘的方式 預形成）之溶液經導管加入在無水THF(2毫升）中的2-苯基_ 5-({[(二氯乙醯基）胺基]魏基}胺基）-1，3_嗟嗤-4-緩酸乙酯 (40毫克）之溶液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌1〇小時。 將反應混合物冷卻至〇°C及緩慢加入1〇%羅薛爾氏鹽水溶 液，以中止反應。將混合物分溶在玢〇八()與112〇之間，將水 層以EtOAc(3x)萃取，並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽 水清洗及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以 Gils〇n(5%-95%之HA/MeCN)純化，得到成為黃色固體的標 題化合物（50°/。產率）。lc/MS(ES，M+H=460)。 2-苯基-5-脲基_噻唑羧酸（s)_氮泮基醯胺。將在丨，4_ 二噁烷中的4.0N HC1(3毫升）中的（3S)-3-[({5_[(胺羰基）胺 基]-2-苯基_1，3-噻唑-4_基}羰基）胺基]氮泮_丨_羧酸特丁酯 (30毫克）之溶液在室温下攪拌3〇分鐘。將混濁的溶液以無水 甲醇稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在1^〇中及放 入冷/東器中传到成為白色固體的標題化合物（定量產率）。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85-2.04 (m, 6H), 98583.doc -174- 200536849 2.84-3.21 (m，3H)，3.72-3.98 (m，1Η)，4·1(Μ·58 (m，1H)， 7.26-7.50 (m，3H)，7.81-7.95 (m，2H)，8.23 (d，ρ8·85 Hz， 1H) ; LC/MS(ES，M+H=361)。 實例252 2-曱基脲基-噻唑-4-羧酸氮泮_3_基醯胺 5-胺基-2-曱基-M_噻唑_4_羧酸乙酯。將勞森氏試劑（〇5 當量）加入在無水曱苯（40毫升）中的N_乙醯基_3-氮川丙胺 酸乙酯（1.0當量）之攪拌溶液中，並將所得混合物加熱至回 • 流24小時。將混合物以Et〇Ac稀釋，並將有機萃取物以h2〇 和食鹽水清洗及乾燥（MgSCU)。將溶劑蒸發，得到棕色油。 以Gils〇n(5%-95%之MeCN-H2〇)純化，供應成為黃色固體的 標題化合物（50%)。LC/MS(ES，M+H=187)。 2曱基_5-({[(二氣乙醯基）胺基】擬基）胺基）_^，3_嗟嗤_4_ 羧酸乙酯。將異氰酸三氣乙醯酯（丨當量）經5分鐘緩慢加入在 無水THF(l〇毫升）中的5-胺基_2_甲基_丨，3_噻唑羧酸乙酯 籲 （1當1)之攪拌溶液中。在加完之後，形成沉澱物，並將反 應再搜拌1小時。以過濾獲得成為黃色固體的希望產物（9 9 % 產率）。在下一個步驟中使用未任何進一步純化之產物。 LC/MS(ES，M+H=374)。 (3S)-3_[({5-[(胺羰基）胺基]甲基噻唑冰基}艘基） 胺基】氮泮-1·羧酸特丁酯。將在THF中的[Me3Al及（3S)-3-胺 基氮泮-3-羧酸酯](其係以μ~αι(在己烷中的2·〇μ，4當量） 小心加入在0Χ：下在25毫升THF中的（3 S)-3-胺基氮泮-丨_羧 酸酿（4當量）之溶液中及接著在室溫下攪拌1〇分鐘的方式 98583.doc -175- 200536849 預形成）之溶液經導管加入在無水THF(2〇毫升）中的2_甲基_ H[(三氯乙醯基）胺基]幾基}胺基）-1，3-嘆峻-心缓酸乙醋（1 田里）之/谷液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌〗〇小時。將 反應混合物冷卻至〇它及緩慢加入1〇%羅薛爾氏鹽水溶 液，以中止反應。將混合物分溶在Et〇Ac與H2〇之間，將水 層以EtOAc(3x)萃取，並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽 水清洗及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以 训應(5%-95%之H2〇/MeCN)純化’得到成為黃色固體的標 _ 題化合物（5 0%產率）。LC/MS(ES, M+H=398)。 2-甲基-5-膝基_嘆嗤_4_叛酸氣泮_3_基酿胺。將在ΐ4·二嘴 烧中的4.0Ν HC1(2()毫升）中的（3S)_3_[({5_[(胺幾基）胺 基]-2-甲基基}幾基）胺基]氮泮小叛酸特丁醋 當量）之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將混濁的溶液以無水甲 醇稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在h2〇中及放入 冷凍器中，得到成為白色固體的標題化合物（定量產率）。1h NMR (d6-DMSO, 300 MHz) <5 ppm 0.82-2.00 (m，6H)，2 48 (s, 3H), 2.78-3.16 (m, 3H), 3.70-4.20 (m, 2H) 〇 LC/MS (ES, M+H=298)。 以類似於實例252的方式，使用適當的原料製得實例 253 〇 MS係 M+H， —----———- $非有註明。_ 實例 編號 化合物名稱 MS H NMR (300 MHz，d6-DMSO;(5 ££m ) ’除生有其它互外的註明 253 2-對-甲苯基-5 -脈基-嗟唾- 360 2.04 (s, 3H), 2.94-3.26 (m, 4H), 1i72-3.98 (jn1_lH}i^2〇.4 58 (m, 98583.doc -176- 200536849 4-羧酸（S)·六 ~~----Ί 1Η)，7.36 (d，2Η)，7.95 (d，2Η)， 氮σ比淀-3 -基 8·23 (d，1H) 醯胺 實例254 2-苯基-5-脲基-嚼峻-4-叛酸（S)-六氫啦咬-3-基醯胺 5 -胺基-2 -本基-1，3·惡峻-4 -叛酸乙醋。將在二。惡燒中的 HC1溶液（4.0Μ，20毫升）加入在無水二嗔烧（20毫升）中的 苯醯基-3-氮川丙胺酸乙酯（1.0公克）之攪拌溶液中，並將所 得混合物加熱至回流10小時。將溶劑蒸發，得到成為白色 固體的希望產物；LC/MS(ES，Μ+Η=233)。 2-苯基-5-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基噁唑-4_ 羧酸乙酯。將異氰酸三氯乙醯酯（153微升，1·29毫莫耳）經5 分鐘緩慢加入在無水THF(2.6毫升）中的5_胺基-2-苯基-ΐ，3-噁唑-4-羧酸乙酯（300毫克，1.29毫莫耳）之攪拌溶液中。在 加完之後，形成沉澱物，並將反應再攪拌1小時。以過遽獲 得成為黃色固體的希望產物（99%產率）。在下一個步驟中使 用未任何進一步純化之產物。LC/MS(ES，Μ+Η=421>。 (3S)-3-[({5-[(胺羰基）胺基】-2-苯基-1，3-噁唑_4_基}羰基） 胺基】六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。將在THF中的[Me3Al及 (3S)-3-胺基六氫吡啶-1-羧酸特丁酯](其係以Me3Al(在己烷 中的2·0Μ，6·2毫升，12.3毫莫耳）小心加入在〇。〇下在2〇毫 升THF中的（3S)-3_胺基六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（129公克， 6.45毫莫耳）之溶液中及接著在室溫下攪拌丨〇分鐘的方式預 形成）之溶液經導管加入在無水THF( 10毫升）中的2-苯基- 98583.doc -177- 200536849 5-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）-l，3-噁唑魏酸乙醋 (320毫克，1 ·2毫莫耳）之溶液中。將所得黃色溶液在室溫下 攪拌10小時。將反應混合物冷卻至0°C及緩慢加入1〇%羅薛 爾氏鹽水溶液，以中止反應。將混合物分溶在Et〇Ac與H2〇 之間’將水層以EtO Ac (3 x)卒取’並將合併的有機萃取物以 H2〇和食鹽水清洗及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色 固體。以Gilson(5%-95%之H20/MeCN)純化，得到成為黃色 固體的標題化合物（50%產率）。LC/MS(ES，M+H=460)。 2-苯基-5·腺基-嚼峻-4_叛酸（S)-六氩啦咬-3-基醯胺。將在 1，4-二噁烷中的4.0N HC1(3毫升）中的（3S)-3-[({5-[(胺羰基） 胺基]-2-苯基-1，3-嗔嗤-4-基}戴基）胺基]六氫ϋ比唆-卜竣酸 特丁酯（20毫克）之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將混濁的溶液 以無水曱醇稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在η2〇 中及放入冷凍器中，得到成為白色固體的標題化合物（定量 產率）。巾 NMR (300 MHz，DMSO-d6)1.5(M.70 (m，2Η)， 1.80-2.03 (m，2H)，3·04-3·40 (m，5H)，7.10-7.65 (m，5H)。 LC/MS(ES，M+H=329)。 實例255 {2 -氣基- 4- [4-((S) -六氮ϋ比唆_3 -基胺甲酿基）-5 -腺基-苯硫-2-基】-苯基}-胺基曱酸乙酉旨 (3S)-3-({[2_[(胺羰基）胺基】_5-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧 硼咪-2-基）-3-噻吩基]羰基}胺基）六氩吡啶-1-羧酸特丁酯。 將（3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基-3-噻吩基}羰基）胺基] 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯[如實例15所製備的](2.0公克， 98583.doc •178- 200536849 4.474毫莫耳）加入在反應燒瓶中的頻哪醇乙爛g同（17公 克，6.711毫莫耳）、Na2C03(1.42公克，13 422毫莫耳）、 Nal(738.2毫克，4.921毫莫耳）、Cul(25毫克，觸媒）及 PdCl2(dPPf)(100毫克，0.134毫莫耳）中。將固體分散在6〇毫 升無水MeOH及2毫升無水丙酮中，在真空下脫氣，接著以 氮沖洗。將反應在60 °C下加熱30分鐘。LC-MS顯示〜31% 硼酸、〜13%去溴化化合物、〜5 1%硼酸鹽及5%二聚物。 接著將反應冷卻至室溫’過濾及蒸發，得到成為淺綠色粉 末的3 · 2公克產物。 (3S)-3-{[(2-[(胺羰基）胺基]-5_{4-[(乙氧基羰基）胺基】_3_ 氟苯基}-3-噻吩基）羰基】胺基}六氩吡啶羧酸特丁醋。將 (3S)-3-({[2-[(胺幾基）胺基]-5-(4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2-二氧侧 咮-2-基）-3-噻吩基]羰基}胺基）六氫咄啶-；^羧酸特丁自旨（8〇〇 毫克，有效性<450毫克，0.91毫莫耳）、（心溴基_4_氟苯基） 胺基甲酸乙酯（393毫克，1.5毫莫耳）、Cs2C〇3(1.3公克，4〇 毫莫耳）及Pd(PPh3)4(70毫克，〇·〇6毫莫耳）分散在二噁烷（4 宅升）中，並將水（1毫升）加入反應小瓶中。將反應小瓶在真 空下脫氣’並以氮再填滿及接著加熱至8 〇它經2小時。將反 應混合物冷卻至室溫及在真空中濃縮。將殘餘物溶解在 DMSO中，過濾及接著以Lcprep色層分離法純化，得到標 題化合物（79毫克）。 {2-氟基-4-[4-((S)_六氫吨啶_3_基胺甲醢基）_5_脲基-苯硫_ 2基]笨基}胺基曱酸乙酯。將（3S)_3][(2_[(胺羰基）胺 基]Η [(乙氧基.基）胺基]-3-氟苯基}-3-嗟吩基）緩基]胺 98583.doc -179- 200536849 基}六氫吼啶-1-羧酸特丁酯（79毫克，毫莫耳）溶解在2毫升 MeOH中及裝入2毫升4n HC1/二噁烷。將反應混合物攪拌3 小時，在真空中濃縮及以？純化，得到標題化合物（65〇毫 克，13%(3個步驟））。nMR (d6-DMS〇); ι〇·9ΐ (s，1H)，9.37 (s，1Η)，9.21 (s，1Η)，9.08 (s，1Η)，8.31 (d，1Η)，8.01 (s，1Η)， 7.65 (t，1H)，7.38 (d，1H)，7.31 (d，1H)，7.04 (br，2H)，4.21 (s，1H)，4.12 (q，2H)，3.17 (d，2H)，2,95 (m，2H)，1.91 (d， 2H)，1.69 (m，2H)，1.24 (t，3H)。LCMS(ES，M+H=450) 〇 以類似於實例255的方法，使用適當的原料製備在以下表 中的以下y例256_258。MS係M+H，除非有註明〇 實例 編號 化合物名稱 MS 'Η NMR (300 MHz, d6-DMS〇;5 ppm )，除非有其它另外的註明 256 5-(4-乙醯基- 387 10.99 (s，1H)，9.24 (s，1H)，9·〇9 苯基）_2-脲基- (s，1H)，8·45 (d，1H), 8·23 (s，1H)， 噻吩-3-羧酸 7.99 (d，2H)，7·71 (d，2H)，7·1〇 (S)-六氫吼啶- (br，2H)，4.23 (s，1H)，3.30 (d， 3 -基酿胺 1H)，3_14 (d，1H)，2.94 (m5 2H)， 2.58 (s，3H)，1.93 (d，2H)，1·67 (m，2H) 257 {2,6-二氟基- 468 10.95 (s，1H)，9·28 (s, 1H)，9.14 4-[4-((S)-六 (s，2H)，8.43 (d，1H)，8.22 (s，1H)， 氫吡啶-3-基 7.59 (m，1H)，7·31 (d，2H)，7·13 胺甲醯基）-5- (br，1H)，4·25 (s，1H)，4.09 (q, 脈基·苯硫-2- 2H)，3.13 (d，2H\ 2.96 (m，2H)， 98583.doc -180- 200536849 基]-苯基}-胺 基曱酸乙酯 ----~ ~----__ 1.92 (d，2Η)，1.67 (m，2Η)，ι·22 (t，3H) — 258 5-(4-胺基-3,5- 396 10.84 (s，1H)，9.06 (s，1H)，8·96 二氣-苯基）-2· (s，1H)，8.18 (d，1H)，7.77 (s，1H)， 脈基-嗟吩-3 - 7·09 (d，2H)，6.97 (d，1H)，4.17 (s， 羧酸（S)-六氫 1H)，4·14 (m，1H)，3_17 (m，2H)， °比σ定-3-基醯 2.89 (m，2H)，1·91 (d，2H)，ι·64 胺 (m，2H) 實例259 2-({胺基-[(E)-甲苯-4-磺醯基亞胺基】-甲基}-胺基）-5-笨 基嘆吩-3_叛酸（8)-六氩®比淀_3·基醯胺 N-[l-胺基-1-甲硫基甲-(e)-又】-4-甲基苯磺醯胺。將在無水 乙腈（30毫升）中的N-(雙-甲硫基亞甲基）-4-甲基-苯磺醯胺 (500毫克，1.8毫莫耳）之溶液在〇°c下以氨氣沖洗2小時。一 旦將溶液溫熱至室溫時，則希望產物會沉澱，並以過濾收集。 2-({胺基-[(E)-甲苯-4-磺醯基亞胺基】-甲基}-胺基）_5_苯 基噻吩-3-羧酸（S)-六氩吡啶-3-基醯胺。將N-[l-胺基-1-甲硫 基甲-(E)-叉]-4-甲基苯磺醯胺（57_5毫克，0·23毫莫耳）加入 在ΝΜΡ(1·1毫升）中的（3S)-3-[({2_[(胺羰基）胺基]_5_苯基·3_ 噻吩基}羰基）胺基]六氫吡啶-1 -羧酸特丁酯[如實例i 5所势 備的](95毫克，〇_23毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在16〇 °C下加熱24小時。將所得深色溶液以Et〇AcAH2〇稀釋。將 有機層以H2〇和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發作用獲 98583.doc • 181 - 200536849 知沬色殘餘物，將其以Gilson HPLC (5% — 95%之 MeCN-HW)純化，供應標題化合物（7%產率 以類似的方式，使用N-[b胺基_丨_甲硫基甲-(幻_叉]_氰胺 製備^例260—二MS係M+H，非右註明〇 實例 編號 化合物名稱 MS lu NMR (300 MHz? d6-DMSO; δ ΡΡΞ〇_?除非有其它另外的註明_ 260 2-{[(E)-胺基 (鼠基亞胺基） 曱基]胺 基}-5-苯基_ N-[(3R)-六氫 吡啶-3-基]噻 吩-3-甲醯胺 369 !·14-1.94 (m? 4H)? 2.55-2.87 (m5 2H)，3.73-4.10 (m，3H)，6.74-7.79 (m，7H) 實例261 5_苯基-2_(3_。比畊_2_基-脲基噻吩羧酸（s兴氮泮-3_基 醯胺
吡畊-2-羰醯肼。將肼水合物（15·6毫升，32〇毫莫耳）加入 在140毫升EtOH中的吡畊_2_羧酸曱酯（111公克，8〇毫莫耳） 之攪拌溶液中。將所得溶液加熱至回流2小時。在減壓下移 除〉谷劑及在尚真空下乾燥，得到成為白色固體的標題醯胺 (11.1公克，100%)。在後續步驟中使用未純化之產物。lfI NMR (d6-DMS05 10.1，br s，1H; 5 9.12, d，1H; 5 8.83, d， 1H; 5 8.70，dd，1H; 5 4.64, br s，2H)，LC/MS(APCI，ES, M+H=l39) o 98583.doc 182- 200536849 啦畊-2-羰基疊氮化物。將吡畊-2-羰醯肼（ili公克，80毫 莫耳）溶解在140毫升水中，並裝入6N HC1(13.3毫升，80毫 莫耳）及冷卻至〇°C。將在80毫升水中的亞硝酸鈉（8·3公克，
120毫莫耳）之溶液使用加料漏斗經丨5_3〇分鐘緩慢加入攪拌 的反應混合物中。在加完之後，將反應溫熱至室溫及再攪拌 5小時。將溶液以小心加入的固體NaHC03中和及接著以 CHC13(3x)萃取。將匯聚的有機餾份經Na2s〇4乾燥，過濾， 濃縮及在高真空下經隔夜乾燥，得到2 · 5公克（2 1 %)標題醯基 疊氮化物。在後續步驟中使用未純化之產物。1h NMR (d6-DMS0 5 9.30, d，1H; (5 9.03, d，1H; 5 8.90, dd，1H)。 (3S)-3_{[(5-苯基_2-{[(nb畊-2-基胺基）羰基】胺基卜3_噻吩 基）幾基】胺基}氮泮-1-叛酸特丁酯。將在20毫升無水DME中 的（3S)-3· {[(2-胺基-5_苯基-3“塞吩基）幾基]胺基}氮泮小竣 酸特丁酯[如實例1所製備的](0.71公克，1.7毫莫耳）及吡畊-2-羰基疊氮化物（〇·5公克，3.4毫莫耳）之溶液回流2小時。在 減壓下移除溶劑及將粗產物使用ISCO MPLC (40-60%之 EtOAc/己烷）純化，得到成為淺黃色固體的〇·45公克（50%) 標題化合物。4 NMR (d6-DMSO 5l2.6，brs，0.5H; 512.5, br s，0.5H; 5 10.94，s，0.5H; δ 10.92, s, 0.5H; 5 8.93，s, 0.5H; 5 8.90，s，0.5H; δ 8.34? d, 1H; δ 8.30, t, 1H; δ 8.08, d，0.5H; (5 7.94, d，0.5H; δ 7.91, s? 0.5H; 5 7.82, s， 0·5Η; δ 7.60, d? 2H; δ 7.43, t5 2H; δ 7.29, t5 1H; δ 4.27, m，0·5Η; δ 4.19, m5 0.5H; (5 3.69, m，1H; δ 3.45, m，1H; δ 3.20, m? 2H; δ 1.79，m，3H; δ 1.60, m, 2H; δ 1.43, s, 98583.doc • 183 - 200536849 4.5H; 5 1.38, s+m，5.5H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=537)。 5 -本基-2_(3-0比呼-2_基-腺基）-嘆吩_3_铁酸（s) -氮泮_3·基 醯胺。將在二噁烷中的4.ON HC1(10毫升，40毫莫耳）加入在 1〇宅升MeOH中的（3S)-3-{[(5 -苯基·2-{[(η比叫-基胺基）魏 基]胺基}-3-嗟吩基）幾基]胺基}氮泮-1-緩酸特丁自旨（0.45公 克，0 · 8 4宅莫耳）之攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌4小時 及接著在真空下濃縮。在回流的2-丙醇中濕磨，使殘餘物 部份再結晶，得到成為淺橘色固體的標題化合物（〇.3()公 克，75%)。屯 NMR (d6-DMS05 12.6, br s，1H; 5 10.9, s， 1H; (5 9.49? br s5 1H; δ 9.20, br s5 1H; (5 8.88, s5 1H; ά 8.51，d，lH; (5 8.36，dd，lH; (5 8.30，d，lH; 5 8.07，S，1H; 5 7.62，d，2H; (5 7.43，t，2H; 5 7.29，t，lH; 5 4.42，m，lH; (5 3.33, m，1H; 5 3.23, m，2H; 5 3.10, m，1H; 5 2 〇2, m， 1H; (5 1.86，m，4H; 5 1.62，m，1H)，LC/MS(APCI，ES， M+H-437) 〇 實例262 5-苯基-2-(3-响畊-2-基-脲基）-噻吩-3_羧酸（s卜六氫哺啶_ 3-基酿胺 (3S)-3-{[(2-胺基苯基噻吩基）羰基】胺基}六氩吡啶_ 1-羧酸特丁酯。將（S)_3_胺基_氮泮羧酸特丁酯（6.2公克， 28.3毫莫耳）及ΒΟΡ(18·8公克，42·4毫莫耳）加人在4〇毫升無 水DMF中的2-胺基_5_苯基噻吩-3_羧酸[如實例丨所製備 的](6.2公克，28·3毫莫耳）之攪拌溶液中。將反應混合物在 室溫下攪拌隔夜。將溶液以水AEt〇Ac稀釋。將有機層分開 98583.doc -184- 200536849 及棄置，將其餘水層以EtOAc(2x)萃取，並接著將合併的有 機萃取物匯聚及以食鹽水清洗。將所得Et〇Ac溶液經 NaeCU乾燥’過濾及在真空下濃縮，得到棕色固體。以閃 瘵Biotage MPLC(Si〇2，33%之EtOAc/己烧）進行純化，得到 5.0公克（44〇/〇)灰白色固體。NMR (d6-DMSO 5 7.64, s，1H; δ 7.49, br s5 2H; d 7.47，d，1H; 5 7.40, t，2H; 5 7.35, t， 2H; δ 7.17, t? 1H; δ 3.74, m, 2H; δ 2.79, m5 2H; δ 1.88, m，1H; 5 1.74，m，1H; 5 1.44，m，3H; 3 1.39，s，9H)， LC/MS(APCI，ES，M+H=402)。 (3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(啦畊-2_基胺基）羰基】胺基卜3_噻吩 基）羰基】胺基}六氩吡啶-1·羧酸特丁酯。將在2〇毫升無水 DME中的（3S)-3_{[(2_胺基·5·苯基_3_噻吩基）羰基]胺基}六 氫吼啶-1-羧酸特丁酯（2·〇公克，5毫莫耳）及吡畊_2_羰基疊 氮化物（1.5公克。1〇毫莫耳）之溶液回流2小時。在減壓下移 除溶劑及將粗產物使用ISCO MPLC(40-60%之EtOAc/己烷） 純化’得到成為淺黃色固體的2.0公克（77%)標題化合物。4 NMR (d6-DMSO(5 12.5, br s，1Η);5 10.95, s，1H; δ 8.93, s， 1Η; 5 8·36，m， 1Η; (5 8.31，d， 1Η; (5 8.01? br s? 1H; 5 7.90, s，1H; 5 7.61，d，2H; 5 7.44, t? 2H; 5 7.29, t，1H; δ 3.74, m? 2H; 5 2.83, m，2H; δ 1.93, m? 1H; (5 1.77, m， 1H; 5 157， m， 1H; (5 1.47， m， 2H; 5 1.39， s， 9H), LC/MS(APCI，ES，M+H=523)。 5-苯基-2-(3•吡畊-2-基-脲基）-噻吩-3-羧酸（S)-六氩吡啶- 3-醯胺。將在二噁烷中的4.〇nhC1(20毫升，80毫莫耳）加入 98583.doc -185- 200536849 在20毫升Me0H中的（3S)·3都m(叫2-基胺基） 叛基]胺幻-3-隹吩基）羰基]胺基}六氯d比咬缓酸特丁醋 (2·0公克’ 3.8毫莫耳）之_溶液中。將溶液在室溫下攪拌 4小時及接著在真空下濃縮。在回流的2•丙醇中濕磨，使殘 餘物部份再結晶，得到成為淺色固體的標題化合物（1.6公 克，92〇/〇)。4 NMR (d6-DMS0 占 12.58, br s，1H; 5 1〇別，s， 1H; 5 9.35，brs，lH; (5 9.12，brs，lH; (J8.89，s，1H;占 8.52, d，1H; 5 8.34, m，1H; δ 8.31，m，1H; δ 8.15, s，1H; 5 7.64, d，2H; 5 7.43, t，2H; δ 7.29, t，1H; 5 4.31，m，1H; δ 3.33, m, 1H; 5 3.15，m，1H;占 2.96，m，2H; δ 1.95, m? 2H; 5 1.71，m，2H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=423)。 以類似於實例262的方式，使用適當的原料合成實例 263。MS係M+H，除非有註明。 實例 編號 化合物名稱 MS lR NMR (300 MHz, d6-DMS〇； δ ppm )，除非有其它另外的註明 263 5-(4-氣-苯 458 1·51·1·79 (m，2H)，1.78-1.97 (m， 基）-3-(3-η比 口井- 2H)，2.66_2.92(m，2H)，3.58- 2 -基-脈基）β塞 3.81 (m，1H)，3.96-4.32 (m，1H)， 吩-2-羧酸〇 4.93-5.23 (m，ih)，7.20 (s，1H)， 六 iL ϋ 比 - 3 - 7.49 (d，J=8.48 Hz，4H), 7.65 (d， 基醯胺 J = 8.40 Hz，2H)，7.76 (d，J = 8.40 Hz，2H)，8·17 (d，J=7.54 Hz，1H)， 8.21 (d，J=2.64 Hz，1H)，8·24- 8.28 (m，2H) 98583.doc -186 -

Claims (1)

  1. 200536849 十、申請專利範園： 1 · 一種式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽
    (I) 其中 X係選自NH、S及Ο ; Y係選自CH或N ; R1係選自氰基、異氰基、Cu烷基、-NRUr12、c卜 氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、環烷基、環烯基、芳基及雜 環基，其先決條件係R1不是噻吩基；及其中可將Rl視需 要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代；及其中如果 該R1包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自 R1G之基取代； R 及 R 係各自獨立選自 _C(=〇)nr6r7、·8〇2ΝΙ116Κ17、 _NHC(=0)NHR4及 _NHC(=NR8)NR2 ; R4係選自H、OH、-NRHrU、节基、Ci-6烷氧基、環烷 基、環烯基、芳基、雜環基、酼基、CH〇、- C〇芳基、W 烧基）、-CONR30r31、_C〇2(Cb6 烧基）…c〇2 芳基、 -co2nr3Gr31、_s烷基、-soccu烷基）、-scMCu烷基）、 -S芳基、-SO芳基…s〇2芳基、_s〇2Nr3〇r31及_(c"烷 基）S〇2NR30R31，其中可將R4視需要在一或多個碳原子上 以一或多個R15取代；及其中如果該雜環基包括_NH•部份 98583.doc 200536849 時，則可將氮視需要以選自Ru之基取代； R及R7係各自獨立選自Η、OH、OCH3、Cm烷氧基、 -nh2、_nhch3、_N(CH3)2、（Ci 3 烷基）NRllRl2、 _CH2CH2〇H、環烧基及包括至少一個氮原子之5 , 6或7-員雜環基環’其先決條件係R6及R7兩者皆不是Η ;另一選 擇係以R6及R7和與彼等附接一起形成雜環系環，其中 可將R及R7互相獨立視需要在一或多個碳原子上以一或 多個R18取代；及其中如果該雜環基包括_NH_部份時，則 可將該部份的氮視需要以選自R19之基取代； R8係選自氰基、異氰基、-S〇2(Cl_6烷基）、_s〇2_芳基、 -S〇2環烷基、-S〇2環烯基、_s〇2雜環基及CF3 ;其中可將 R8視需要在一或多個碳原子上以一或多個R23取代； R9、R15、R18、R23、尺以及尺”係各自獨立選自鹵素、硝 基、-nr3Gr31、氰基、異氰基、Cn6烧基、C2-6稀基、c2 6 炔基、芳基、環烷基、雜環基、羥基、酮基（=〇)、-〇(Ci 6 烧基）、-0方基、-OCO 烧基、-NHCHO、-N(Ci_6 烧基）CHO、 -NHCONR30R31、-N(Ci.6烧基)conr30r31、_nhco烧基、 NHCOJC"烷基）、-NHC02H、烷基）(：0((：“々 基）、-NHS〇2(C ι_6烧基）、竣基、·脉基、-CHO、-CONR3GH31、 -CO(Ci_6烧基）、-CO雜環基、_C0 環烧基、_c〇2H、6 烷基）、-co2(芳基）、-co2(nr3Gr31)、巯基、_s(Ci 6烷基）、 -SOCCw烷基）、-SOKCu烷基）、-S〇2NR30R31 ;其中可將 R9、R15、R18、R23、R24及R33互相獨立視需要在碳上以一 或多個R2G取代及在包括NH或NH2的任何部份的氮上以 98583.doc 200536849 R21取代；
    R1G、R14、R19、R25及R34係各自獨立選自鹵素、硝基、 -Nr3Gr31、氰基、異氰基、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、芳基、環烷基、雜環基、羥基、酮基（=0)、-CKCw 烷基）、-〇芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-Nfu烷基）CHO、 -NHCONR30R31、_Ν((^_6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、 -NHCCMCu 烷基）、-NHC02H、-NCCu 烷基）COCCu 烷 基）、-NHSOdCu烷基）、羧基、-脒基、_CHO、-CONR3GR31、 -CCKCu烷基）、-CO雜環基、-CO 環烷基、-C02H、-COdCu 烧基）、-C〇2(芳基）、-CO2(NR30R31)、巯基、烷基）、 SO(Ci.6烧基）、-SOKCu烧基）、-SO2NR30R31 ;其中可將 R 、R14、R19、R25及R34互相獨立視需要在碳上以一或多 個R22取代及在包括NH或NH2的任何部份的氮上以r23取 代； R11及R12係獨立選自H、Cl_6烷基、環烷基、芳基、雜 環基；另一選擇係以R11及Ri2和與彼等附接起形成 雜環系環，其中可將R11及Ri2互相獨立視需要在碳上以一 或多個R33取代；及其中如果該雜環基包括_nh•部份時， 則可將該部份的氮視需要以選自R34之基取代； R16及R17係各自獨立選自Η、〇H、〇CH3、Cm烷氧基、 贿2、-NHCH3、-N(CH3)2、（Ci 3 烧基）nr1V2、 -CH2CH2〇H、環烧基、芳基或包括至少一個氮原子之5, 6或7-員雜環基環’其先決條件係Rl6及Rl7兩者皆不是Η ; 另-選擇係以R16及R”和與彼等附接之N—起形成視疋需要 98583.doc 200536849 經取代之雜環系環，其中可將R16及R17互相獨立視需要在 一或多個碳原子上以一或多個R24取代；及其中如果該雜 環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自 R25之基取代； R20、R22及R32係各自獨立選自鹵素、硝基、_nr3〇r31、 氰基、異氰基、Cw烷基、Gw烯基、（：2·6炔基、芳基、環 烧基、雜環基、羥基、酮基（=0)、_0(Cl-6烷基）、芳基、 -OCO烧基、-NHCHO、-NCCu烷基）CHO、-NHCONR3GR31、 -Νβυ 烷基）CONR3GR31、-NHCO 烷基、-NHCOdCu 烷 基）、_NHC02H、_N(C〗-6 烷基）CCKCu 烷基）、-NHSCMCw 烷基）、羧基、_脒基、-CHO、-CONR3GR31、-CCKCu烷基）、 -CO雜環基、-CO環烷基、_c〇2H、-CCMCu烷基）、-C02(芳 基）、_co2(nr3Gr31)、魏基、-S(Cl-6烧基）、-S0(Cl-6烷基）、 -SOJCu烷基）、-SO2NR30R31 ;其中可將 R20、R22及 R32 互相獨立視需要在碳上以一或多個R26取代及在包括NH 或NH2的任何部份的氮上以R27取代； R21、R23及R35係各自獨立選自鹵素、硝基、·ΝΙ130Ι131、 氣基、異氣基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳基、環 烷基、雜環基、羥基、酮基（=〇)、-ckCm烷基）、-〇芳基、 -OCO烷基、-NHCHO、-Nfu烷基）CHO、-NHCONR3GR31、 -NCCu 烷基）CONR30R31、-NHCO 烷基、-NHC02(C"烷 基）、-NHC02H、-Nfu 烷基）CCKCu 烷基）、-NHSOJCu 烷基）、羧基、-脒基、-CHO、_CONR3GR31、-CCKCw烷基）、 -CO雜環基、_CO環烷基、-C02H、-COdCu烷基）、-co2(芳 98583.doc 200536849 基）、-co2(NR3GR31)、魏基、_s(Cl_6烧基）、-S0(Cl_6烷基）、 -SOdCu烷基）、_S〇2NR30R31 ;其中可將 R21、r21 R35 互相獨立視需要在碳上以一或多個R28取代及在包括NH 的任何部份的氮上以R29取代； R26及R28係各自獨立選自鹵素、硝基、_NR3〇R31、氰基、 異氰基、Cw烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、 雜環基、羥基、酮基（=〇)、-CKCw烷基）、-0芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、烷基）CHO、-NHCONR30R31、 -Νβυ 烷基）CONR3GR31、-NHCO 烷基、-NHCOdCu 烷 基）、-NHC02H、烷基）CCKCi.6 烷基）、-NHSCMCu 烷基）、羧基、-脒基、-CHO、-CONR3GR31、-CCHCu烷基）、 -CO雜環基、-CO環烷基、-C02H、-COdCu烷基）、-co2(芳 基）、-co2(nr3Gr31)、酼基、烷基）、-SCKCu烷基）、 -scmCu烷基）、-so2nr30r31 ; R27及R29係各自獨立選自鹵素、硝基、-NR3GR31、氰基、 異氰基、Cw烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、 雜環基、羥基、酮基（=0)、-CKCu烷基）、_0芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、-Nfu 烷基）CHO、-NHCONR3()R31、 -專“烷基）CONR30R31、-NHCO 烷基、-NHC02(C"烷 基）、-NHC02H、-Νβυ 烷基）CCKCu 烷基）、-NHSOJCu 烷基）、羧基、-脒基、-CHO、-CONR3GR31、-COCCu烷基）、 -CO雜環基、-CO環烷基、-C02H、-COKCw烷基）、-co2(芳 基）、-C02(NR3GR31)、巯基、-SCCu烷基）、-SOCCw烷基）、 -sojCu烷基）、-sc^nrWr31 ; 98583.doc 200536849 R3G及R31係各自獨立選自鹵素、硝基、-NH2、氰基、異 氰基、Cw烷基、c2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜 環基、羥基、酮基（=〇)、-CKCw烷基）、-0芳基、-OCO烷 基、-NHCHO、-NCCu 烷基）CHO、-NHCONR"R12、-Nfu 烷基）CONRnR12、-NHCO 烷基、-NHCO^C"烷基）、 -NHC02H、-N(Cb6烷基）CCKCu烷基）、-nhso2(c"烷 基）、羧基、-脒基、-CHO、_CONR3GR31、-CCKCu烷基）、 -CO雜環基、-CO環烷基、-C02H、-COJCw烷基）、-C02(芳 基）、-C02(NR3GR31)、Μ基、-SCCu烷基）、-SCKCu烷基）、 -SOdCw烷基）、_S02NRnR12 ;其中可將R30及R31互相獨 立視需要在碳上以一或多個R32取代；及其中如果該雜環 基包括_NH-或NH2部份時，則可將該部份的氮視需要以選 自R35之基取代； 其先決條件係當X係S，Y係CH，R2係C(=0)NR6R7及R3 係NHC(=0)NHR4時，則R1不可能是
    其中R5係選自Η、視需要經取代之碳環基或視需要經取 代之C! _6烧基；其進一步的先決條件係該化合物不是 5 -甲基-2-脈基塞吩-3-竣酸（1-乙基-六氮°比咬-3-基）-酸 胺； [3-((S)-3-胺基-氮泮-1-羰基）-5-乙基-苯硫-2-基]·尿素； 2-嗎琳-4-基-4-脲基-嗟嗤-5-叛酸（S) -六氫吼咬-3-基酿 胺； 98583.doc 200536849 2_甲基脲基-噁唑羧酸（S)-六氫吡啶_3_基 苯基卜叫⑻-叩以三t乙基）·六氮啦 啶·3_基l·脲基}-噻吩-2-羧酸（S)-六氫吡啶_3_基醯胺丨或 N_(3'U(3S)-3-胺基氮泮_1-基]羰基卜5_吡啶々·基々I塞 吩基）尿素。 2.如請求項1之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中 R1係選自環烷基、環烯基、芳基及雜環基，其Z決條件 似1不是嘆吩基，及其中可將Ri視需要在多個：原 子上以-或多個Μ取代，及其中進—步如果該雜環基包 括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自之基 取代。 土 3·如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其中R1係視需要在-或多個碳原子上以一或多個r9取代 之芳基。 4·如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其中R2及R3的其中之一係_S〇2Nri V7及另一:係 -NHC(=〇)NHR4。 5.如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其中R2及R3的其中之一係_C卜〇)NR6R7及另一個係 -NHC(=0)NHR4。 6·如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其中R2及R3的其中之一係C卜〇)NR6R7及另一個係 -NHC(=0)NHR4 ; R6係Η及V係包括至少一個氮原子之/， 6或7-員雜環基環’及其中可將該雜環基視需要在一或多 98583.doc 200536849 步如果該雜 需要以選自 個碳原子上以一或多個R9取代；及其中進一 環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視 R之基取代。 7.
    8. 如請求項丨或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之越， 其中R6及R7和與彼等附接之N一起 又段， 唣形成視需要經取代之 雜環系環，可將其視需要在一或多個碳原子上以一或夕 個f取代；及其中如果該雜環基包括.部份時’則二 將該部份的氮視需要以選自Rl9之基取代。 一種式（II)化合物或其在醫藥上可接受之鹽，
    式(II) 其中R、R及R係如请求項1或2之定義。 9.如請求項1或2之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中 R2係-C(=0)NR6R7 ; " R3係-NHC(=0)NHR4 ; R6係R7係包括至少一個氮原子之5, 6或7_員雜環美 環’其中可將該雜環基視需要在一或多個碳原子上以^ 或多個R9取代；及其中進一步如果該雜環基包括_νη-部 份時，則可將該部份的氮視需要以選自RlG之基取代；及 R1係選自環烷基、環烯基、芳基及雜環基，其先決條 件係R1不是逢吩基，及其中可將Rl視需要在—或多個碳 原子上以-或多個R9取代，及其中進—步如果該雜環基 98583.doc 200536849 包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自Ri〇之 基取代。 10.如請求項1或2之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中 R3係-C(=〇)NR6R7 ; R2係-NHC( = 〇)NHR4 ; R6係H; R7係包括至少一個氮原子之5，6或7_員雜環基 環，其中可將R7視需要在一或多個碳原子上以一或多個 R取代，及其中如果該雜環基包括_ΝΗ_部份時，則可將 • 該部伤的氮視需要以選自Rl9之基取代；及R1係選自環烷 基、環烯基、芳基及雜環基，其先決條件係…不是噻吩 基，及其中可將R1視需要在一或多個碳原子上以一或多 個R9取代，及其中進一步如果該雜環基包括_NH-部份 時，則可將該部份的氮視需要以選自Rio之基取代。 11·如請求項1之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其係選 自： -氟-本基）-3·脲基-σ塞吩-2-竣酸（S) -六氫β比淀-3-基 _ 醯胺； 5-本基-2-脲基-嗟吩-3-敌酸（S)-六氫吼咬-3·基醢胺； 5(3,5 - 一氣-本基）-2 -脈基·σ塞吩-3_竣酸（S)_六氮σ比淀 _ 基醯胺； — -鼠"苯基）·2_脲基-σ塞吩-3-緩酸（S)-六氫吼°定-3 -基 醯胺； 5-(4 -氣-苯基）-2-脈基-σ塞吩-3·鲮酸（S)_六氫σ比咬-3_基 酸胺； 98583.doc 200536849 5-(3 -氯-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-魏酸（S)-六氫。比唆-3-基 醯胺； 5-[4-(六氫吼咬-1-幾基）-苯基]-2-脲基塞吩欵酸（ΜΑ 氫吡啶-3-基 醯胺； 5-(4 -氰-苯基）-3-脲基-嗟吩-2-魏酸（S) -六氫ϋ比淀基 醯胺； 5-[4-(六氫σ比咬-1-幾基）_苯基]·3_脲基_σ塞吩_2-竣酸（s)_ 六氫吡啶-3-基醯胺； 5-(3,4-二氟-苯基）-3-脲基-嗟吩-2-叛酸（S)-六氫u比唆_3- 基醯胺； 5-(3-氣_苯基）·3_脲基·σ塞吩_2_幾酸（S)_六氫σ比淀-3-基 醯胺； 5-(2,3-二氟-苯基）-3-脲基-嗟吩-2-綾酸（S)-六氫η比淀- 3-基醯胺； 5-(2,4-二敗_苯基）-3-脲基-嗟吩_2-叛酸（8)-六氫11比唆_3-基酿胺； 5-(3,5_二氟-苯基）-3-脲基-嗟吩-2_鲮酸（S)-六氫u比咬_3_ 基醯胺； 5-苯基-3-脲基-嗟吩-2_魏酸（S)-六氫π比咬_3_基醯胺；及 5_ (4_氣-苯基）-3-脲基-嗟吩-2-叛酸（S)-六氫。比淀-3-基 醯胺。 12·如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其係用於治療或預防與癌症有關聯的疾病。 13·如請求項之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 98583.doc •10- 200536849 其係用於治療或預防腫瘤疾病，如子Μ癌、頭和頸癌、 乳癌、印巢癌、肺癌（非小細胞癌）、胰臟癌、直腸癌、攝 護腺癌或其它組織癌與白血病和淋巴瘤、中樞和末梢神 經系統腫瘤及其它腫瘤型式，如黑色素瘤、纖維肉瘤及 骨肉瘤。 14. 如請求項W2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其係用於治療或預防增殖性疾病，包括自身免疫性、發 炎性、神經性及心血管性疾病。 Χ 15. -種如請求項1或2之式⑴化合物或其在㈣上可接受之 鹽之用途’其係用於製備治療受癌症所苦的人類或動物 16. -種如請求項“戈2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途，其係用於製備治療受腫瘤疾病，如子宮頸癌、 頭和頸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌（非小細胞癌）、膜臟癌、 直腸癌、攝護腺癌或其它組織癌與白血病和淋巴瘤、中 樞和末梢神經系統腫瘤及其它腫瘤型式，如黑色素瘤、 纖維肉瘤及骨肉瘤所苦的人類或動物之藥物。〃 17. -種如請求項_之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途’其係用於製備治療受增殖性疾病，如自身免 疫性、發炎性、神經性及心灰管性疾病所苦的人 物之藥物。 種如印求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽及抗腫瘤試劑之用途，其係用於製備治療癌症之藥1 19. 一種如請求項W2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 98583.doc 200536849 鹽及DNA捐傷劑之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。 20. —種如請求項1或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 |之用途，其係用於製備治療與癌症有關聯的感染之藥 物0 21. —種如請求項之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用it ’其係用於製備預防治療與癌症有關聯的感染 之藥物。 22. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨或2之式⑴化合物或 其在醫藥上可接受之鹽與至少一種在醫藥上可接受之載 體、稀釋劑或賦形劑。 23. —種如請求項之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽於製備藥物之用途。 24. —種如請求項1或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 ΠΟ·之用途其係用於製備治療或預防癌症之藥物。 25· -種如請求項13戈2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途，其係用於製備治療或預防腫瘤疾病，如乳癌、 印巢瘤、肺瘤、直腸癌、攝護腺癌或其它組織癌與白血 病和淋巴瘤（包括CLL和CML)、中樞和末梢神經系統腫瘤 及其它腫瘤型式’如黑色素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤之藥 物。 、 26· —種如請求項或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途’其係用於製備治療或預防增殖性疾病，包括 自身免疫性、發炎性、神經性及心血管性疾病之藥物。 27, 一種如請求項丨或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 98583.doc -12- 200536849 鹽之用途，其係用於製備抑制CHK1激酶活性之藥物。 28. —種如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途，其係用於製備限制細胞增殖之藥物。 29. —種製備如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接 受之鹽的方法，其包含： a.將式（III)化合物（其中A係噻吩基及L係可置換基）
    NH R4 與式（IV)之胺 R6 Η 、N〜 R7' (IV) 反應，得到式（V)化合物；
    b. 將式（V)化合物與硼酸或酯反應，形成式⑴化合物；及 c. 視需要 98583.doc -13- 200536849 i) 將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物；及/或 Π)形成在醫藥上可接受之鹽。 3 0. —種製備如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接 受之鹽的方法，其包含： a.將式（VII)化合物（其中A係噻吩基及R係烴基）
    與硼酸或酯反應，形成式（VIII)化合物
    b. 將式（VIII)化合物與式（IV)之胺 R、6 /N-H R7 (IV) 反應，形成式（I)化合物；及 c. 視需要 1) 將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物；及/或 ii)形成在醫藥上可接受之鹽。 98583.doc -14- 200536849 3 1 · —種製備如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接 受之鹽的方法，其包含： a.將式（IX)化合物（其中R係烴基）
    與濃縮氫氧化鹼反應，形成式（X)化合物；
    b.將式（X)化合物與式（IV)之胺 R6 N-H R?/ (IV) 反應，形成式（XI)化合物；
    C.將式（XI)化合物與選自式（XII)、（XIII)及羰基化試劑 或（XIV)化合物之化合物 98583.doc -15- 200536849
    (XII) 〇 Η、 Ή 、hT I R4 (XIII) χ R4 n3 (XIV) 反應，形成式（I)化合物；及 d.視需要 i) 將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物；及/或 Π)形成在醫藥上可接受之鹽。 32· —種式（XV)、（XVI)或（XI)化合物，其係用作製備式（I)化 合物的中間物：
    其中R1係芳基及R4、R6和R7係如式（I)之定義，A係噻吩基 98583.doc -16· 200536849 壞及R係煙基’及其先決條件式（χι)化合物不是3_胺基一 5-(4·氯-苯基）-噻吩_2_羧酸[(1R，2R)_2_(2，心二氟·苯基）_2_ 羥基-1-甲基-3-[1，2,4]三唑_1-基-丙基]-醯胺。 33. —種式（XV)、（XVI)、（XI)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽或活體内可水解之前驅體之用途，其係用於製備如請 求項1或2之式（I)化合物，
    (XI) 式⑴之定義，A係嘆吩基 其中r1係芳基及R4、R6和R7係如 環及R係烴基。 98583.doc 17- 200536849 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R2 X" R3 (I) R1八
    98583.doc
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