TR2022008871A2

TR2022008871A2 - A COMBINATION CONTAINING EMPAGLIFLOZIN AND METFORMIN HYDROCHLORIDE

Info

Publication number: TR2022008871A2
Application number: TR2022/008871
Authority: TR
Inventors: Guler Tolga; Pehli̇van Akalin Nur; Sunel Fati̇h; Armut Merve
Original assignee: Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2022-05-31
Publication date: 2023-12-21

Abstract

Mevcut buluş, metformin hidroklorür ve empagliflozin içeren, bir lubrikant olarak sodyum stearil fumaratın kullanıldığı bir film kaplı bir tablet ile ilgilidir. Tablet, farmakoteknik özellikleri ve istenen çözünme profilini sağlar. Mevcut buluş ayrıca tabletin hazırlanmasına yönelik basit, hızlı, maliyet etkin, zamandan kazandıran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntem ile ilgilidir.The present invention relates to a film-coated tablet containing metformin hydrochloride and empagliflozin, using sodium stearyl fumarate as a lubricant. The tablet provides the pharmacotechnical properties and desired dissolution profile. The present invention also relates to a simple, rapid, cost-effective, time-saving and industrially suitable method for the preparation of tablets.

Description

TARIFNAME EMPAGLIFLOZIN VE METFORMIN HIDROKLORÜR IÇEREN BIR KOMBINASYON Bulusun Alani Mevcut bulus, metformin hidroklorür ve empagliflozin içeren, bir lubrikant olarak sodyum stearil fumaratin kullanildigi film kapli bir tablet ile ilgilidir. Tablet, farmakoteknik özellikleri ve istenen çözünme profilini saglar. Mevcut bulus ayrica tabletin hazirlanmasina yönelik basit, hizli, maliyet etkin, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntem ile ilgilidir. Bulusun Arka Plani Diabetes mellitus, bozulmus sekresyon, azalmis insülin aktivitesi veya her iki faktörün bir kombinasyonu nedeniyle insülin aksiyonunun azaldigi veya hiç bulunmadigi bir grup karbonhidrat metabolizmasi bozuklugudur. Iki baslica diyabet tipi vardir; Tip 1 ve Tip 2: Tip 1 diyabet, pankreasin insülin üreten hücrelerinin (beta hücreleri) hasar görmesi nedeniyle olusur. Tip 1 diyabette pankreas çok az insülin yapar veya hiç insülin yapmaz, bu nedenle seker enerji olarak kullanilmak üzere vücudun hücrelerine giremez. Tip 1 diyabetli kisiler kan glikozunu kontrol etmek için insülin enjeksiyonlari kullanmalidir. Tip 2 diyabette pankreas insülin yapar ancak ya yeterince üretmez ya da insülin görevini düzgün sekilde yerine getirmez. Bu diyabet en sik 40 yas üstü ve asiri kilolu kisilerde görülür. Tip 2 diyabet bazen bir diyet, kilo yönetimi ve egzersiz kombinasyonu ile kontrol altina alinabilir. Bununla birlikte, tedavi ayrica oral glikoz düsürücü ilaçlari veya insülin enjeksiyonlarini da içerebilir. Metformin, oral yoldan uygulanan bir biguanid yapisina sahip antidiyabetiktir. Metformin hidroklorür beyaz ila kirli beyaz kristalin bir bilesiktir ve suda serbestçe çözünür ve aseton, eter ve kloroformda pratik olarak çözünmez. Metforminin oral dozlari genellikle günde 500 ila 2500 mg araliginda tavsiye edilir ve tek bir doz 500 ila 850 mg arasinda degisebilir. Tek basina veya sülfonilüreler, alfa-glukozidaz inhibitörleri veya insülin ile kombinasyon halinde kullanilir. Metformin hidroklorürün kimyasal adi 1,1-dimetilbiguanid hidroklorürdür, asagidaki Formül I'in kimyasal yapisina sahiptir. 3 ..NÄN MH, Formül I Empagliflozin, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolde tedavi veya iyilestirme için tarif edilen bilinen bir SGLT2 inhibitörüdür. Empagliflozinin kimyasal adi 1-kloro-4-(3-D-glukopiranos-1 -il)- 2-[4- ((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen olup kimyasal yapisi Formül II'de gösterilmistir. Formül II Empagliflozin ve metformin hidroklorürün kombinasyon ürünü Synjardy® ticari markasi altinda pazarlanmaktadir. Kombinasyonun, T2D'li kisilerde kan glikozunu kontrol etmeye yardimci olmasi beklenmektedir. Bir sodyum glikoz ko-tasiyici-2 (SGLTZ) inhibitörü olan empagliflozin, böbrekte glikoz yeniden emilimini bloke ederek fazla glikozu idrar yoluyla uzaklastirir. Etkin bilesenlerin formülasyon ve proseste bazi dezavantajlari vardir. Empagliflozin içeren formülasyonlar hazirlanirken karsilasilan temel problem, dagilma ve çözünme sürelerinde zorluklara yol açan düsük çözünürlüktür. Ayrica bilindigi gibi metformin çok zayif sikistirilabilir bir etkin maddedir ve metformin bir kompozisyonda yüksek miktarlarda bulunur. Bu, örnegin, homojenlik, akiskanlik ve çözünme profili gibi bir takim problemlere neden olur. W basvurusu, bir SGLT-2 inhibitör ilacinin ve bir ortak ilacin sabit doz kombinasyonlarini içeren farmasötik bilesimleri, bunlarin hazirlanmasina yönelik prosesleri ve bunlarin belirli hastaliklari tedavi etmek için kullanimlarini açiklar. CN basvurusu, empagliflozin ve metforminin farmasötik bir kompozisyonunu, bir hazirlama yöntemini ve bunun uygulamasini açiklar. Kompozisyon asagidaki bilesenleri içerir: i.) empagliflozin; ii.) metformin hidroklorür; ve bir veya daha fazla dolgu maddesi; bir veya daha fazla yapistirici; bir veya daha fazla akis yardimcisi ve bir veya daha fazla lubrikant. Önceki teknikte, oral farmasötik dozaj formlarinda empagliflozin ve metformin hidroklorürü açiklayan birkaç patent de bulunmaktadir. Bununla birlikte, empagliflozinin çözünme problemi ve metforminin yetersiz sikistirilabilirligi nedeniyle, etkili bir formülasyon ve yöntem henüz açiklanmamistir. Teknikte yüksek çözünürlüge, mükemmel farmakomekanik özelliklere ve buna bagli olarak yüksek bir biyoyararlanima ve yine etkili bir proses kullanilarak elde edilen uzun vadeli bir stabiliteye sahip olan empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren, gelismis bir film kapli tablet saglanmasina hala bir ihtiyaç vardir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, sikistirilabilirlik, akiskanlik, homojenlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel fizikokimyasal özelliklere sahip olan, önceki teknige ait yukarida açiklanan problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlari bulunan, empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren film kapli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, istenen düzeyde çözünme hizina ve yüksek stabiliteye sahip olan empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren film kapli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren film kapli bir tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses saglamaktir. Proses, basit, hizli, maliyet etkin, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Empagliflozin içeren formülasyonlar hazirlanirken karsilasilan temel problem, dagilma ve çözünme sürelerinde zorluklara yol açan düsük çözünürlüktür. Ayrica, metformin çok zayif sikistirilabilir bir etkin maddedir ve metformin bir kompozisyonda yüksek miktarlarda bulunur. Bu, örnegin, homojenlik, akiskanlik ve çözünme profili gibi bir takim problemlere neden olur. Bu nedenle, kullanilan eksipiyanlar ve proses adimlari çok önemlidir. Özellikle akiskanlik için sodyum stearil fumarat kullaniminin problemleri ortadan kaldirdigini bulduk. Akiskanlik, tablet formülasyonunda önemli bir parametredir. Bu özellikle yüksek miktarda etkin madde içeren formülasyonlarda bir problem olabilmektedir. Bir formülasyonda, akiskanlikla ilgili problem içerik tekdüzeligini olumsuz etkiler ve içerik tekdüzeligi ile ilgili problem de çözünme profilini olumsuz etkiler. Bu formülasyonda hem metformin HCI'nin yüksek miktarda olmasi hem de metforminin halihazirda akiskanlik ve sikistirilabilirlik problemlerinin olmasi nedeniyle seçilen eksipiyanlar çok önemlidir. Bu bulusta, özellikle iyi seçilmis bir lubrikantin bu problemlerin üstesinden geldigini bulduk. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, metformin hidroklorür ve empagliflozin içeren film kapli bir tablet, bir lubrikant olarak sodyum stearil fumarat içerir. Toz/granüllerin iyi akiskanligini saglayan film kapli tablet elde edilir. Bu lubrikant seçimi, her iki etkin maddenin dezavantajlarini ortadan kaldirir ve etkili bir tablet formülasyonu saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, toplam kompozisyonda sodyum stearil fumarat miktari agirlikça %0.1 ila %5.0'tir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, metformin hidroklorür miktari toplam kompozisyonda agirlikça %70.0 ila %90.0'dir. Tercihen, metformin hidroklorür miktari toplam kompozisyonda Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, empagliflozin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %0.1 ila %5.0'tir. Tercihen, empagliflozin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %03 ila %2.5'tir. Formülasyonlar gelistirilirken karsilasilan problem, metformin HCI'nin üretimi zorlastiran akiskanlik problemi ve sikistirilabilirligidir. En az bir seyreltici kullanmak bu sorunun üstesinden gelmeye yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet ayrica en az bir seyreltici ve en az bir baglayici ve en az bir glidant içerir. Uygun seyrelticiler, misir nisastasi, mikrokristalin selüloz, laktoz, susuz laktoz, nisasta, manitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, nötr peletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, seyreltici, misir nisastasidir. Dolgu maddesi, toz karisiminin akiskanligini ve sikistirilabilirligini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, seyrelticilerin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %1.0 ila %12.0'dir. Tercihen, seyrelticilerin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %2.0 ila %8.0'dir. Uygun baglayicilar, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, önceden jelatinize edilmis nisasta, polivinilpirrolidon, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, kitosan, dekstroz, etilselüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil nisasta, magnezyum alüminyum silikat, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, polioksietilen-alkil eterler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici, hidroksipropil metil selüloz veya hidroksipropil selülozdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayicilarin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %2.0 ila %15.0'tir. Tercihen, baglayicilarin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %2.0 ila %10.0'dur. Uygun glidantlar, susuz kolloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat, magnezyum oksit, silikon dioksit, talk, polietilen glikol, stearik asit, alüminyum silikat, magnezyum silikat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidant, susuz kolloidal silikon dioksittir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, toplam kompozisyonda glidantlarin miktari agirlikça %0.1 ila yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet, en az bir film kaplama maddesi ile kaplanir. Uygun film kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, hidroksipropil metil selüloz, laktoz monohidrat, talk, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), gliserin, polivinil alkol- polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilpirolidon, polivinilpirolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), demir oksit sari, demir oksitler, tüm Opadry® türleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, boyar maddeler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet sunlari içerir; a) Metformin HCI b) Empagliflozin c) Misir nisastasi d) Hidroksipropil Selüloz veya hidroksipropil metilselüloz e) Susuz kolloidal silikon dioksit f) Sodyum stearil fumarat. Mevcut bulusa ait film kapli tablet, yas granülasyon yoluyla hazirlanir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Metformin HCl, empagliflozin, misir nisastasi ve hidroksipropil selüloz veya hidroksipropil metilselülozun karistirilmasi, b) Karisimin bir solvent ile granüle edilmesi, c) Yas granüllerin kurutulmasi, d) Susuz kolloidal silikon dioksit ve sodyum sterail fumaratin ilave edilerek karistirilmasi, e) Karisimin tabletler halinde basilmasi, f) Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, yas granülasyonda bir solvent kullanilir. Uygun solventler, saf su, diklorometan, 0.1N HCI, metanol, etanol, izopropil alkol, benzil alkol, propilen glikol, polietilen glikol, siklometikon veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Tercihen solvent sudur. Bu bulusta, film kapli tabletin istenen bir akiskanligi ve sikistirilabilirligi ve istenen bir içerik tekdüzeligi elde edilmekte olup, bu endüstriyel üretim lehine basit ve düsük maliyetli bir hazirlama prosesine sahiptir. Örnek 1: Tablet formülasyonu Bilesenler Agirlikça % Metformin HCI 70.0-90.0 Empagliflozin 0.1 - 5 Misir nisastasi 1.0 - 12.0 Hidroksipropil Selüloz veya 2.0 - 15.0 hidroksipropil metilselüloz Susuz kolloidal silikon dioksit 0.1 - 6.0 Sodyum stearil fumarat 0.1 - 5.0 TOPLAM 100 Örnek 1 için bir proses; a) Metformin HCl'ni 2 mm elekten geçirilmesi, b) Metformin HCl, empagliflozin, misir nisastasi ve hidroksipropil selüloz veya hidroksipropil metilselülozun karistirilmasi, c) Karisimin bir solvent (örnegin; saf su) ile granüle edilmesi, d) Yas granülün 8 mm elekten geçirilmesi, e) Yas granüllerin 50 °C'de kurutulmasi ve 1.5 mm elekten geçirilmesi, f) Susuz kolloidal silikon dioksit ve sodyum sterail fumaratin ilave edilerek karistirilmasi, g) Karisimin tabletler halinde basilmasi, h) Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. TR TR TR TR TR TRDESCRIPTION A COMBINATION COMPRISING EMPAGLIFLOZIN AND METFORMIN HYDROCHLORIDE Field of the Invention The present invention relates to a film-coated tablet comprising metformin hydrochloride and empagliflozin, using sodium stearyl fumarate as a lubricant. The tablet provides pharmacotechnical properties and the desired dissolution profile. The present invention also relates to a simple, rapid, cost-effective, time-saving and industrially suitable method for preparing the tablet. Background of the Invention Diabetes mellitus is a group of disorders of carbohydrate metabolism in which insulin action is reduced or absent due to impaired secretion, decreased insulin activity, or a combination of both factors. There are two main types of diabetes; Type 1 and Type 2: Type 1 diabetes occurs due to damage to the insulin-producing cells (beta cells) of the pancreas. In type 1 diabetes, the pancreas makes little or no insulin, so sugar cannot enter the body's cells to be used as energy. People with type 1 diabetes must use insulin injections to control blood glucose. In type 2 diabetes, the pancreas makes insulin but either does not produce enough or the insulin does not work properly. This type of diabetes is most common in people over age 40 and who are overweight. Type 2 diabetes can sometimes be controlled with a combination of diet, weight management, and exercise. However, treatment may also include oral glucose-lowering medications or insulin injections. Metformin is an orally administered biguanide antidiabetic. Metformin hydrochloride is a white to off-white crystalline compound that is freely soluble in water and practically insoluble in acetone, ether, and chloroform. Oral doses of metformin are generally recommended to range from 500 to 2500 mg per day, and a single dose can range from 500 to 850 mg. It is used alone or in combination with sulfonylureas, alpha-glucosidase inhibitors, or insulin. The chemical name for metformin hydrochloride is 1,1-dimethylbiguanide hydrochloride and has the chemical structure of Formula I. 3 ..NÄN MH, Formula I Empagliflozin is a known SGLT2 inhibitor prescribed for the treatment or improvement of glycemic control in patients with type 2 diabetes. The chemical name of empagliflozin is 1-chloro-4-(3-D-glucopyranos-1-yl)- 2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene and its chemical structure is shown in Formula II. Formula II The combination product of empagliflozin and metformin hydrochloride is marketed under the trade name Synjardy®. The combination is expected to help control blood glucose in people with T2D. Empagliflozin, a sodium glucose cotransporter-2 (SGLTZ) inhibitor, blocks glucose reabsorption in the kidney and removes excess glucose via the urine. The active ingredients have some disadvantages in formulation and processing. The main problem encountered when preparing formulations containing empagliflozin is low solubility, which leads to difficulties in dispersion and dissolution times. It is also known that metformin is a very poorly compressible active ingredient and metformin is present in high amounts in a composition. This causes a number of problems, such as homogeneity, fluidity and dissolution profile. Application W discloses pharmaceutical compositions comprising fixed dose combinations of an SGLT-2 inhibitor drug and a co-drug, processes for their preparation, and their use to treat certain diseases. Application CN discloses a pharmaceutical composition of empagliflozin and metformin, a method of preparation, and its administration. The composition includes the following components: i.) empagliflozin; ii.) metformin hydrochloride; and one or more fillers; one or more adhesives; one or more flow aids; and one or more lubricants. Several patents also exist in the prior art that disclose empagliflozin and metformin hydrochloride in oral pharmaceutical dosage forms. However, due to the dissolution problem of empagliflozin and the insufficient compressibility of metformin, an effective formulation and method have not yet been disclosed. There is still a need in the art to provide an improved film-coated tablet containing empagliflozin and metformin hydrochloride having high solubility, excellent pharmacomechanical properties and hence high bioavailability and long-term stability using an effective process. Detailed Description of the Invention The main object of the present invention is to provide a film-coated tablet containing empagliflozin and metformin hydrochloride having excellent physicochemical properties such as compressibility, flowability, homogeneity and content uniformity, overcoming the above-described problems of the prior art and having additional advantages over them. Another object of the present invention is to provide a film-coated tablet containing empagliflozin and metformin hydrochloride having a desired dissolution rate and high stability. Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a film-coated tablet containing empagliflozin and metformin hydrochloride. The process is simple, rapid, cost-effective, time-saving and industrially suitable. The main problem encountered when preparing formulations containing empagliflozin is low solubility, which leads to difficulties in dispersion and dissolution times. Furthermore, metformin is a very poorly compressible active ingredient and metformin is present in high amounts in a composition. This causes a number of problems, such as homogeneity, flowability and dissolution profile. Therefore, the excipients and process steps used are very important. We have found that the use of sodium stearyl fumarate, especially for flowability, eliminates these problems. Flowability is an important parameter in tablet formulation. This can be a problem especially in formulations containing high amounts of active ingredient. In a formulation, a problem with flowability negatively affects the content uniformity and a problem with content uniformity negatively affects the dissolution profile. In this formulation, the choice of excipients is very important both because of the high amount of metformin HCl and because metformin already has flowability and compressibility problems. In the present invention, we have found that a particularly well-chosen lubricant overcomes these problems. According to one embodiment of the present invention, a film-coated tablet containing metformin hydrochloride and empagliflozin contains sodium stearyl fumarate as a lubricant. A film-coated tablet providing good flowability of the powder/granules is obtained. This choice of lubricant eliminates the disadvantages of both active ingredients and provides an effective tablet formulation. According to one embodiment of the present invention, the amount of sodium stearyl fumarate is 0.1 to 5.0 wt% in the total composition. According to one embodiment of the present invention, the amount of metformin hydrochloride is 70.0 to 90.0 wt% in the total composition. Preferably, the amount of metformin hydrochloride is 0.1 to 5.0 wt% in the total composition. According to one embodiment of the present invention, the amount of empagliflozin is 0.3 to 2.5 wt% in the total composition. The problem encountered when developing formulations is the flowability problem and compressibility of metformin HCl, which make it difficult to manufacture. Using at least one diluent helps to overcome this problem. According to one embodiment of the present invention, the film-coated tablet further comprises at least one diluent and at least one binder and at least one glidant. Suitable diluents are selected from the group consisting of corn starch, microcrystalline cellulose, lactose, anhydrous lactose, starch, mannitol, calcium hydrogen phosphate dihydrate, dicalcium hydrogen phosphate anhydrate, calcium phosphate trihydrate, neutral pellets, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the diluent is corn starch. The filler provides flowability and compressibility of the powder mixture. According to one embodiment of the present invention, the amount of diluents is 1.0 to 12.0 wt% of the total composition. Preferably, the amount of diluents is from 2.0 to 8.0% by weight of the total composition. Suitable binders are selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, cellulose acetate phthalate, chitosan, dextrose, ethylcellulose, glyceryl behenate, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl starch, magnesium aluminum silicate, poloxamer, polycarbophil, polydextrose, polyethylene oxide, polymethacrylates, polyoxyethylene-alkyl ethers or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the binder is hydroxypropyl methyl cellulose or hydroxypropyl cellulose. According to one embodiment of the present invention, the amount of binders is from 2.0 to 15.0 wt% of the total composition. Preferably, the amount of binders is from 2.0 to 10.0 wt% of the total composition. Suitable glidants are selected from the group consisting of anhydrous colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, magnesium oxide, silicon dioxide, talc, polyethylene glycol, stearic acid, aluminum silicate, magnesium silicate or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the glidant is anhydrous colloidal silicon dioxide. According to one embodiment of the present invention, the amount of glidants in the total composition is from 0.1 to wt%. According to one embodiment of the present invention, the film-coated tablet is coated with at least one film-coating agent. Suitable film coating materials are selected from the group consisting of polymethacrylates, hydroxypropyl methyl cellulose, lactose monohydrate, talc, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene glycol (PEG), glycerin, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (Kollicoat® IR), ethylcellulose dispersions (Surelease®), polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (PVP-VA), iron oxide yellow, iron oxides, all Opadry® types, pigments, dyes, titanium dioxide, dyes or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the film-coated tablet comprises; a) Metformin HCl b) Empagliflozin c) Corn starch d) Hydroxypropyl Cellulose or hydroxypropyl methylcellulose e) Anhydrous colloidal silicon dioxide f) Sodium stearyl fumarate. The film-coated tablet of the present invention is prepared by wet granulation. According to one embodiment of the present invention, a process for preparing the film-coated tablet comprises the following steps: a) Mixing metformin HCl, empagliflozin, corn starch and hydroxypropyl cellulose or hydroxypropyl methylcellulose, b) Granulating the mixture with a solvent, c) Drying the wet granules, d) Adding and mixing anhydrous colloidal silicon dioxide and sodium stearyl fumarate, e) Compressing the mixture into tablets, f) Coating the tablets with a film-coating agent. According to this embodiment of the present invention, a solvent is used in wet granulation. Suitable solvents are selected from the group consisting of pure water, dichloromethane, 0.1N HCl, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, benzyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, cyclomethicone or mixtures thereof. Preferably, the solvent is water. In the present invention, a desired fluidity and compressibility of the film-coated tablet and a desired content uniformity are obtained, which has a simple and low-cost preparation process in favor of industrial production. Example 1: Tablet formulation Ingredients % by weight Metformin HCl 70.0-90.0 Empagliflozin 0.1 - 5 Corn starch 1.0 - 12.0 Hydroxypropyl Cellulose or 2.0 - 15.0 hydroxypropyl methylcellulose Anhydrous colloidal silicon dioxide 0.1 - 6.0 Sodium stearyl fumarate 0.1 - 5.0 TOTAL 100 A process for Example 1; a) Passing metformin HCl through a 2 mm sieve, b) Mixing metformin HCl, empagliflozin, corn starch and hydroxypropyl cellulose or hydroxypropyl methylcellulose, c) Granulating the mixture with a solvent (e.g. purified water), d) Passing the wet granules through an 8 mm sieve, e) Drying the wet granules at 50 °C and passing them through a 1.5 mm sieve, f) Adding anhydrous colloidal silicon dioxide and sodium stearate and mixing, g) Compressing the mixture into tablets, h) Coating the tablets with a film-coating agent. TR TR TR TR TR TR

Claims

STEMS

It is a film-coated tablet containing metformin hydrochloride and empagliflozin, and its feature is that it contains sodium stearyl fumarate as a lubricant.

It is a film-coated tablet according to claim 1, characterized in that the amount of sodium stearyl fumarate is 0.1 to 5.0% by weight in the total composition.

It is a film-coated tablet according to claim 1, further characterized by at least one diluent and at least one binder and

It is a film-coated tablet according to claim 3, and its feature is that the diluents are corn starch, microcrystalline cellulose, lactose, anhydrous lactose, starch, mannitol, calcium hydrogen phosphate dihydrate, dicalcium hydrogen phosphate anhydrate, calcium phosphate trihydrate, neutral pellets, magnesium carbonate, magnesium oxide. , maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides or mixtures thereof.

It is a film-coated tablet according to claim 3, and its feature is that the diluent is corn starch.

Film-coated tablet according to claim 3, characterized in that the amount of diluents is 1.0 to 12.0% by weight in the total composition.

It is a film-coated tablet according to claim 3 and its feature is that the binders are hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, cellulose acetate phthalate, chitosan, dextrose, ethylcellulose, glyceryl behenate, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylcellulose. sulose, hydroxypropyl starch , magnesium aluminum silicate, poloxamer, polycarbophil, polydextrose, polyethylene oxide, polymethacrylates, polyoxyethylene-alkyl ethers or mixtures thereof.

It is a film-coated tablet according to claim 3, and its feature is that the binder is hydroxypropyl methyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.

Film-coated tablet according to claim 3, characterized in that the amount of binders is 2.0 to 15.0% by weight in the total composition.

10) It is a film-coated tablet according to claim 3, characterized in that the glidants are selected from the group consisting of anhydrous colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, magnesium oxide, silicon dioxide, talc, polyethylene glycol, stearic acid, aluminum silicate, magnesium silicate or mixtures thereof.

11) It is a film-coated tablet according to claim 3, and its feature is that glidantin is anhydrous colloidal silicon dioxide.

12) It is a film-coated tablet according to claim 1, and its feature is that the film-coated tablet contains the following; Metformin HCl Empagliflozin Corn starch Hydroxypropyl Cellulose or hydroxypropyl methylcellulose Anhydrous colloidal silicon dioxide Sodium stearyl fumarate.

13) A process for the preparation of a film-coated tablet, which includes the following steps: Mixing metformin HCl, empagliflozin, corn starch and hydroxypropyl cellulose or hydroxypropyl methylcellulose, Granulating the mixture with a solvent, Drying the wet granules, Adding anhydrous colloidal silicon dioxide and sodium steryl fumarate. mixing, pressing the mixture into tablets, f) coating the tablets with a film coating material.

14) It is a process according to claim 13, and its feature is that the solvent is water.