SE521084C2 - Process for Preparation of Paroxetine Hydrochloride Anhydrate from a Paroxetine Hydrochloride Solvate - Google Patents

Process for Preparation of Paroxetine Hydrochloride Anhydrate from a Paroxetine Hydrochloride Solvate

Info

Publication number
SE521084C2
SE521084C2 SE9600406A SE9600406A SE521084C2 SE 521084 C2 SE521084 C2 SE 521084C2 SE 9600406 A SE9600406 A SE 9600406A SE 9600406 A SE9600406 A SE 9600406A SE 521084 C2 SE521084 C2 SE 521084C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
paroxetine hydrochloride
solvate
propan
hydrochloride anhydrate
anhydrate
Prior art date
Application number
SE9600406A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE9600406L (en
SE9600406D0 (en
Inventor
Victor Witold Jacewicz
Neal Ward
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27267578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE521084(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9502297.6A external-priority patent/GB9502297D0/en
Priority claimed from GBGB9503112.6A external-priority patent/GB9503112D0/en
Priority claimed from GBGB9509807.5A external-priority patent/GB9509807D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SE9600406D0 publication Critical patent/SE9600406D0/en
Publication of SE9600406L publication Critical patent/SE9600406L/en
Publication of SE521084C2 publication Critical patent/SE521084C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. The present invention relates to paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound propan-2-ol, several forms of the above, processes for preparing the above, new intermediates useful in preparing the above and methods of treating and/or preventing certain diseases by administering the compounds of the invention to a sufferer in need thereof.

Description

521 084 _2_ Föreliggande uppfinning tillhandahåller också paroxetin- hydroklorid-anhydrat, som är väsentligen fritt från bundet orga- niskt lösningsmedel.. The present invention also provides paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound organic solvent.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller också paroxetin- hydroklorid-anhydrat, som är väsentligen fritt från propanol-2- ol, med förbehållet att den har annan form än Z.The present invention also provides paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of propanol-2-ol, with the proviso that it has a form other than Z.

Väsentligen fri från bundet organiskt lösningsmedel skall tolkas så att det är mindre än den mängd av propan-2-ol, som bundet, kristallgitter under betingelser med konventionell torkning i skulle kvarstå i solvatiserad form, dvs. i produktens vakuumugn.Substantially free from bound organic solvent should be interpreted as meaning that it is less than the amount of propan-2-ol, which bound, crystal lattice under conditions of conventional drying in would remain in solvated form, i.e. in the vacuum oven of the product.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller också paroxetin- hydroklorid-solvat, som är andra än propan-2-ol-solvatet, som prekursorer vid framställning av paroxetin-hydroklorid-anhydrat som är väsentligen fritt från bundet organiskt lösningsmedel.The present invention also provides paroxetine hydrochloride solvates other than the propan-2-ol solvate as precursors in the preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound organic solvent.

Exempel på sådana solvat är bl.a. solvat av alkoholer (andra än propan-2-ol) såsom propan-l-ol och etanol; solvat från organiska syror såsom ättiksyra; solvat från organiska baser såsom pyridin; solvat från nitriler såsom acetonitril; solvat från ketoner såsom aceton; solvat från etrar såsom tetrahydrofuran och solvat från klorerade kolväten såsom kloroform och solvat av kolväten såsom toluen.Examples of such solvates are e.g. solvates of alcohols (other than propan-2-ol) such as propan-1-ol and ethanol; solvates from organic acids such as acetic acid; solvates from organic bases such as pyridine; solvates from nitriles such as acetonitrile; solvates from ketones such as acetone; solvates from ethers such as tetrahydrofuran and solvates from chlorinated hydrocarbons such as chloroform and solvates of hydrocarbons such as toluene.

Det är föredraget att paroxetin-hydroklorid-anhydrat, sonxär tillhandahålls i Lämpligt är' att paroxetin-hydroklorid- väsentligen fritt från bunden propan-2-ol, väsentligen ren form. anhydratet som är väsentligen fritt från bunden propan-2-ol har en renhet av paroxetin-hydroklorid-anhydrat, som är större än 50%, företrädesvis större än 60%, mera föredraget större än 70%, än mera föredraget större än 80% och än mer föredraget större än 90%. tillhandahålls i väsentligen ren form, dvs. att paroxetin-hydro- Mest föredraget är att paroxetin-hydroklorid-anhydratet klorid-anhydratet, som är väsentligen fritt från propan-2-ol, har en renhet som är större än 95%.It is preferred that paroxetine hydrochloride anhydrate, sonxar, be provided in. It is convenient that paroxetine hydrochloride be substantially free of bound propan-2-ol, substantially pure form. the anhydrate which is substantially free of bound propan-2-ol has a purity of paroxetine hydrochloride anhydrate which is greater than 50%, preferably greater than 60%, more preferably greater than 70%, more preferably greater than 80% and even more preferably greater than 90%. provided in a substantially pure form, i.e. Most preferably, the paroxetine hydrochloride anhydrate chloride chloride anhydrate, which is substantially free of propan-2-ol, has a purity greater than 95%.

Det skall förstås att föreliggande uppfinning, som innefat- tar paroxetin-hydroklorid-anhydrat, sonlär väsentligen fritt från bunden propan-2-ol, kan innehålla obundet vatten, dvs. vatten som är annat än kristallvatten.It is to be understood that the present invention, which comprises paroxetine hydrochloride anhydrate, which is substantially free of bound propan-2-ol, may contain unbound water, i.e. water other than crystal water.

I typfallet bör mängden organiskt lösningsmedel, baserat på vikten, vara mindre än 2,0%, företrädesvis mindre än 1,8%, mera 10 A15 20 25 30 35 521 084 _ 3 _ föredraget mindre än l,5%, än mer föredraget mindre än l,0%, ännu mer föredraget mindre än 0,5% och mest föredraget mindre än 0,1%.Typically, the amount of organic solvent, based on the weight, should be less than 2.0%, preferably less than 1.8%, more preferably less than 1.5%, even more preferably less than 1.0%, even more preferably less than 0.5% and most preferably less than 0.1%.

Generellt sett är alla häri angivna procentsatser viktbase- rade, om inte annat anges.In general, all percentages given herein are weight-based, unless otherwise indicated.

Föredragna former av paroxetin-hydroklorid-anhydrat, som är väsentligen fria från bunden propan-2-ol eller väsentligen fria från bundet organiskt lösningsmedel är bl.a.: i) paroxetin-hydroklorid-anhydrat i Forn1 A (enligt den här givna definitionen), ii) paroxetin-hydroklorid-anhydrat i Forn1 B (enligt den här givna definitionen), iii) paroxetin-hydroklorid-anhydrat i Forn1 C (enligt den här givna definitionen), iv)_ paroxetin-hydroklorid-anhydrat i Forn1 D (enligt den här givna definitionen).Preferred forms of paroxetine hydrochloride anhydrate which are substantially free of bound propan-2-ol or substantially free of bound organic solvent include: i) paroxetine hydrochloride anhydrate of Forn1 A (as defined herein). , ii) paroxetine hydrochloride anhydrate in Forn1 B (according to the definition given here), iii) paroxetine hydrochloride anhydrate in Forn1 C (according to the definition given here), iv) paroxetine hydrochloride anhydrate in Forn1 D (according to the given definition).

Formerna av paroxetin-hydroklorid-anhydrat kan särskiljas från varandra och materialet bildas som resultat av att man utför procedurer som nämns i EP-B-0 223 403 och International Journal (1988), 135 till 143, lösningsmedelsanalys eller tekniker såsom IR, smältpunkt, rönt- of Pharmaceutics 42, genom kristallform, gendiffraktion, NMR, DSC, mikroskopi och godtyckliga andra ana- lystekniker, som skiljer en form från en annan.The forms of paroxetine hydrochloride anhydrate can be distinguished from each other and the material is formed as a result of performing procedures mentioned in EP-B-0 223 403 and International Journal (1988), 135 to 143, solvent analysis or techniques such as IR, melting point, X-ray of Pharmaceutics 42, by crystal form, gene diffraction, NMR, DSC, microscopy and any other analytical techniques which distinguish one form from another.

Exempelvis kan Formen A, som är väsentligen fri från lös- ningsmedel, särskiljas från andra former genom följande analys- data. Form A har en smältpunkt av ca 123-125°C när den erhålls i liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 1, vilket kan bestämmas med konventionella metoder såsom HPLC, och signifi- kanta IR-band (Figur 1) vid ca 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm“.For example, Form A, which is substantially free of solvent, can be distinguished from other forms by the following assay data. Form A has a melting point of about 123-125 ° C when obtained in similar purity as the material described in Example 1, which can be determined by conventional methods such as HPLC, and significant IR bands (Figure 1) at about 513 , 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248 , 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm “.

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visar ett maximum vid ca 126°C med användning av en öppen panna och ett maximum av ca 12l°C med användning av en sluten panna. Form A har också röntgendiffraktogram som väsentligen liknar det som visas i Figur 4, exempelvis finns det karakteristiska toppar vid 6,6, 8,0, 11,2, state-NMR-spektrum som det som visas i Figur 7 med exempelvis 141,6, 13,1 grader 2 theta och ett väsentligen likartat solid karakteristiska toppar vid 154,3, 149,3, 138,5 ppm. 10 15 20 25 830 35 521 084 ...4_ Formen B i väsentligen lösningsmedelsfri form kan särskiljas från andra former genom följande analysdata, dvs. den har en smältpunkt av ca 138°C när den erhålls i liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 7, som kan bestämmas med kon- ventionella metoder såsom HPLC och signifikanta IR-band (Fig. 2) Vid Ca 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 Cmq.The DSC exotherm, measured at 10 ° C per minute, shows a maximum at about 126 ° C using an open boiler and a maximum of about 12l ° C using a closed boiler. Form A also has X-ray diffractograms substantially similar to that shown in Figure 4, for example there are characteristic peaks at 6.6, 8.0, 11.2, state NMR spectrum as that shown in Figure 7 with for example 141.6 , 13.1 degrees 2 theta and a substantially similar solid characteristic peaks at 154.3, 149.3, 138.5 ppm. Form 15 B in substantially solvent-free form can be distinguished from other forms by the following assay data, i.e. it has a melting point of about 138 ° C when obtained in a similar purity as the material described in Example 7, which can be determined by conventional methods such as HPLC and significant IR bands (Fig. 2) at Ca 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 Cmq.

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visar ett maximum av ca l37°C i både öppna och slutna pannor. Formen B har i huvudsak likartat röntgendiffraktogram som det som visas i Figur 5; exem- pelvis finns det karakteristiska toppar vid 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 grader 2 theta och ett väsentligen likartat solid state NMR- spektrum som det som visas i Figur 8, exempelvis med karakte- ristiska toppar vid 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.The DSC exotherm, measured at 10 ° C per minute, shows a maximum of about 137 ° C in both open and closed boilers. Form B has essentially the same X-ray diffractogram as that shown in Figure 5; for example, there are characteristic peaks at 5.7, 11.3, 12.4, 14.3 degrees 2 theta and a substantially similar solid state NMR spectrum as that shown in Figure 8, for example with characteristic peaks at 154.6, 148.3, 150.1, 141.7, 142.7, 139.0 ppm.

Formen C kan särskiljas från andra former genom följande analysdata, nämligen att den har en smältpunkt av ca l64°C när den erhålls i liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 8, som kan bestämmas med konventionella metoder såsom HPLC, och har signifikanta IR-band (Figur 3) vid ca 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm*.Form C can be distinguished from other forms by the following analytical data, namely that it has a melting point of about 164 ° C when obtained in similar purity as the material described in Example 8, which can be determined by conventional methods such as HPLC, and has significant IR band (Figure 3) at about 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm *.

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visar ett maximum av ca 161°C i både öppna och slutna pannor.The DSC exotherm, measured at 10 ° C per minute, shows a maximum of about 161 ° C in both open and closed boilers.

Formen C har väsentligen likartat röntgendiffraktogram som det som visas i Figur 6; exempelvis finns det karakteristiska toppar vid 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 grader 2 theta och väsentligen likartat solid state NMR-spektrum som det i Figur 7, exempelvis med karakteristiska toppar vid 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.Form C has essentially the same X-ray diffractogram as that shown in Figure 6; for example, there are characteristic peaks at 10.1, 12.1, 13.1, 14.3 degrees 2 theta and substantially similar solid state NMR spectrum as in Figure 7, for example with characteristic peaks at 154.0, 148.5 , 143.4, 140.4 ppm.

Formen D kan särskiljas från andra former genom följande analysdata i det att den föreligger som en halvkristallin fast substans med en smältpunkt av ca 125°C, när den erhålls med liknande renhet som materialet som beskrivs i Exempel 14 som kan bestämmas med konventionella metoder såsom HPLC.Form D can be distinguished from other forms by the following analytical data in that it is present as a semi-crystalline solid with a melting point of about 125 ° C, when obtained with similar purity as the material described in Example 14 which can be determined by conventional methods such as HPLC .

Formen D kan också karakteriseras genom att den har väsent- ligen likartade fysikaliska egenskaper när den framställs från ett toluenprekursor-solvat med användning av de här generellt beskrivna metoderna, varvid nämnda toluenprekursorsolvat har 10 15 20 25 30 35 521 084 _5_ signifikanta IR-band vid ca 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 och 465 cm* diffraktionstoppar vid 7,2, 9,3, och karakteristiska röntgen- 12,7 och 14,3 grader 2 theta.Form D can also be characterized in that it has substantially similar physical properties when prepared from a toluene precursor solvate using the methods generally described herein, said toluene precursor solvate having significant IR bands at ca 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818 , 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 and 465 cm * diffraction peaks at 7.2, 9.3, and characteristic X-rays 12.7 and 14.3 degrees 2 theta.

Frågan om vilken speciell form ett speciellt prov av paroxe- tin-hydroklorid-anhydrat har, kan lätt fastställas av fackmannen på området med användning av konventionella tekniker och med ledning av ovan angivna data, som de ges i exemplen, och andra konventionella hjälpmedel.The question of the particular form of a particular sample of paroxetine hydrochloride anhydrate can be readily determined by those skilled in the art using conventional techniques and from the above data, as given in the examples, and other conventional aids.

Föredraget är att formerna A och B föreligger i form av nålar och formen C föreligger som nålar eller prismor.It is preferred that the shapes A and B be in the form of needles and the shape C is in the form of needles or prisms.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller också ett förfarande för- framställning av paroxetin-hydroklorid-anhydrat, som är väsentligen fritt från propan-2-ol, vilket omfattar att man kristalliserar paroxetin-hydroklorid i antingen: i) ett organiskt lösningsmedel eller blandning av organiska lösningsmedel, sonlbildar ett solvat med paroxetin-hydroklo- riden och som inte kan tas bort med konventionella tork- ningstekniker, eller ii) ett organiskt lösningsmedel eller blandning av organiska lösningsmedel, som bildar eller inte bildar ett solvat med paroxetin-hydrokloriden, men som kan avlägsnas med konven- tionell torkning i vakuumugn, därefter, i fallet i) undantränger det solvatiserade lösningsmed- let eller lösningsmedlen med användning av ett undanträngnings- medel och i fallet ii) genom borttagande av lösningsmedletf Föreliggande uppfinning tillhandahåller också ett förfarande för framställning av andra paroxetin-hydroklorid-solvater än propan-2-ol-solvatet, vilketomfattar att man kristalliserar paroxetin-hydroklorid i. ett organiskt lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel som bildar ett solvat med paroxetin- hydrokloriden och som inte kan avlägsnas med konventionella torkningstekniker.The present invention also provides a process for the preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of propan-2-ol, which comprises crystallizing paroxetine hydrochloride in either: i) an organic solvent or mixture of organic solvents, e.g. a solvate with the paroxetine hydrochloride and which cannot be removed by conventional drying techniques, or ii) an organic solvent or mixture of organic solvents which form or do not form a solvate with the paroxetine hydrochloride, but which can be removed with the convex The present invention also provides a process for the preparation of other paroxetine hydrochlorides. solvates than the propan-2-ol solvate, which includes crisis tallens paroxetine hydrochloride in an organic solvent or mixture of solvents which forms a solvate with the paroxetine hydrochloride and which cannot be removed by conventional drying techniques.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även ett förfarande som är vilket förfarande omfattar undanträngning av det solvatiserade lösnings- medlet eller for framställning av aroxetin-hydroklorid-anhydrat, TW I' väsentligen fritt från bundet organiskt lösningsmedel, -lösningsmedlen från ett paroxetin-hydroklorid- 10 15 20 25 30 35 521 084 _6_. solvat med användning av ett undanträngningsmedel.The present invention also provides a process which is a process comprising displacing the solvated solvent or for the preparation of aroxetine hydrochloride anhydrate, TW I 'substantially free of bound organic solvent, the solvents from a paroxetine hydrochloride. 30 35 521 084 _6_. solvate using a displacer.

I en föredragen aspekt av uppfinningen åstadkommes kristal- lisationen av paroxetin-hydroklorid-anhydrat genom att man för en lösning av paroxetin som fri bas i ett eller flera organiska lös- ningsmedel i kontakt med torr klorvätegas.In a preferred aspect of the invention, the crystallization of paroxetine hydrochloride anhydrate is accomplished by passing a solution of paroxetine as a free base in one or more organic solvents in contact with dry hydrogen chloride gas.

Alternativt kan vatten avlägsnas genom azeotrop destillation före kristallisationen av paroxetin-hydrokloriden. Lämpliga lösningsmedel innefattar därför dem som bildar en azeotrop med vatten såsom pyridin och propan-2-ol. Det skall också förstås att blandningar av lösningsmedel också kan användas för att bidra till det azeotropa borttagandet av vatten.Alternatively, water can be removed by azeotropic distillation before the crystallization of the paroxetine hydrochloride. Suitable solvents therefore include those which form an azeotrope with water such as pyridin and propan-2-ol. It is also to be understood that mixtures of solvents may also be used to contribute to the azeotropic removal of water.

I en ytterligare aspekt av uppfinningen kristalliseras sålunda paroxetin-hydroklorid-anhydrat genom upplösning av paro- xetin-hydroklorid-hemihydrat i något lämpligt lösningsmedel, som är väsentligen fritt från vatten och bildar en azeotrop med vatten. Lämpligt är att lösningsmedlet avlägsnas genom destilla- tion och färskt lösningsmedel, som är väsentligen fritt från vatten, tillsätts tills allt vatten har tagits bort.Thus, in a further aspect of the invention, paroxetine hydrochloride anhydrate is crystallized by dissolving paroxetine hydrochloride hemihydrate in any suitable solvent which is substantially free of water and forms an azeotrope with water. It is convenient that the solvent is removed by distillation and fresh solvent, which is substantially free of water, is added until all water has been removed.

Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat eller den fria basen av detta kan framställas enligt de procedurer, som generellt skisse- ras i EP-B-O 223 403.Paroxetine hydrochloride hemihydrate or the free base thereof can be prepared according to the procedures generally outlined in EP-B-0 223 403.

De organiska lösningsmedlen bör vara väsentligen fria från vatten i sådan utsträckning, att det vid kristallisationstillfäl- let finns otillräckligt med vatten närvarande för omvandling till hydroklorid-hemihydratet. väsentligen fria från vatten, Organiska lösningsmedel, vilka är kan erhållas på konventionellt sätt. Exempelvis kan de torkas med konventionella tekniker såsom torkning över molekylsiktar eller också kan de inköpas.The organic solvents should be substantially free of water to such an extent that at the time of crystallization there is insufficient water present for conversion to the hydrochloride hemihydrate. substantially free of water, Organic solvents which are obtainable by conventional means. For example, they can be dried by conventional techniques such as drying over molecular sieves or they can be purchased.

Faktorer som påverkar vilken form av produkten man kommer att få, är bl.a. det speciella valet av ett eller flera organiska lösningmedel och vilken speciell form av produkten som man efter- strävar.Factors that affect the form of the product you will receive are, among other things. the special choice of one or more organic solvents and the special form of the product that is sought.

Det skall också förstås att metoden för lösningsmedelsbort- tagandet också beror på vilken speciell form av produkt som man eftersträvar. cknll Hot Fñvctåc att att oïïnv Vi H 'FF-šwf-Fnv-:anrïnxrar viu kvikukuuvv uk Q . . V . . M V V . V i U V M U M o o V V V V * i vi v :ni-nn í\ anton i, flera organiska lösningsmedel, som bildar ett solvat med den kristalliserade paroxetin-hydrokloriden och som inte kan tas bort med konventionella torkningstekniker, kan bestämmas genom rutin- 10 15 20 25 30 35 521 084 _7_ försök. Exempel på sådana organiska lösningsmedel innefattar men är på intet sätt begränsade till alkoholer, särskilt alkanoler såsom propan-2-ol, etanol och propan-1-ol; organiska syror såsom ättiksyra; organiska baser såsom pyridin; nitriler såsom aceto- nitril; ketoner såsom aceton; etrar såsom tetrahydrofuran och klorerade kolväten såsom kloroform.It should also be understood that the method of solvent removal also depends on the particular form of product being sought. cknll Hot Fñvctåc att att oïïnv Vi H 'FF-šwf-Fnv-: anrïnxrar viu kvikukuuvv uk Q. . V. . M V V. V i UVMUM oo VVVV * i vi v: ni-nn í \ anton i, several organic solvents which form a solvate with the crystallized paroxetine hydrochloride and which cannot be removed by conventional drying techniques can be determined by routine 25 30 35 521 084 _7_ try. Examples of such organic solvents include but are by no means limited to alcohols, especially alkanols such as propan-2-ol, ethanol and propan-1-ol; organic acids such as acetic acid; organic bases such as pyridine; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone; ethers such as tetrahydrofuran and chlorinated hydrocarbons such as chloroform.

Paroxetin-hydroklorid-solvatet, som framställts med för- farandevarianten i), isoleras och torkas lämpligen med konven- tionella metoder såsom torkning i vakuum för att ta bort en del eller allt fritt eller obundet lösningsmedel. Det skall förstås att det är föredraget och oväntat att torkningsgraden styrs så att bara fritt lösningsmedel tas bort. Det bundna lösningsmedlet undanträngs sedan med ett undanträngningsmedel såsom vatten eller överkritisk koldioxid. Det är möjligt att använda andra undan- trängningsmedel, som kan utväljas med hjälp av rutinförsök.The paroxetine hydrochloride solvate, prepared by process variant i), is conveniently isolated and dried by conventional methods such as vacuum drying to remove some or all of the free or unbound solvent. It is to be understood that it is preferred and unexpected that the degree of drying be controlled so that only free solvent is removed. The bound solvent is then displaced with an displacer such as water or supercritical carbon dioxide. It is possible to use other means of displacement, which can be selected by means of routine experiments.

Gas- eller vätskeformigt vatten kan med fördel användas som undanträngningsmedel. Det är viktigt att paroxetin-hydroklorid- solvatet förs i kontakt med tillräckligt mycket vatten och under tillräckligt lång tid för att undantränga lösningsmedlet, men som är otillräckligt för att orsaka omvandling till hydroklorid-hemi- hydratet.Gaseous or liquid water can advantageously be used as a displacement agent. It is important that the paroxetine hydrochloride solvate is contacted with sufficient water and for a sufficient time to displace the solvent, but which is insufficient to cause conversion to the hydrochloride hemihydrate.

Mängden vatten, vattnets form t.ex. flytande eller gasformig och hur lång tid som paroxetin-hydroklorid-solvatet står i kon- takt med vattnet, varierar från solvat till solvat. Detta beror till stor del på lösligheten hos ifrågavarande solvat.The amount of water, the shape of the water e.g. liquid or gaseous and the length of time the paroxetine hydrochloride solvate is in contact with the water varies from solvate to solvate. This is largely due to the solubility of the solvate in question.

Speciella förhållanden paroxetin-hydroklorid-solvat till vatten redovisas i de efterföljande exemplen (Exempel 1, 4_till 6, 9 till 11, 13 och 15). antas vara mera lösligt i vatten än exempelvis propan-2-ol-solva- Det skall förstås att pyridinsolvatet tet. Användning av den vanliga joneffekten vid användning av utspädd saltsyra kan sålunda bidra till att förhindra upplösning av solvatet och efterföljande omvandling till hydroklorid-hemi- hydratet.Particular ratios of paroxetine hydrochloride solvate to water are reported in the following examples (Examples 1, 4 to 6, 9 to 11, 13 and 15). is believed to be more soluble in water than, for example, propan-2-ol-solvate. Thus, use of the usual ionic effect using dilute hydrochloric acid can help prevent dissolution of the solvate and subsequent conversion to the hydrochloride hemihydrate.

Efter kontakt med vatten för att undantränga det bundna lösningsmedlet torkas produkten lämpligen, exempelvis i vakuum vid förhöjd temperatur. Lämplig torkning kan ske över torkmedel såsom fosforpentoxid.After contact with water to displace the bound solvent, the product is suitably dried, for example in vacuo at elevated temperature. Appropriate drying can be done over desiccants such as phosphorus pentoxide.

Vid användning av superkritisk koldioxid skall det förstås att flödeshastigheten, temperaturen och trycket på koldioxiden lO 15 '20 25 30 35 521 084 _ 8 _ kan kontrolleras så att man får optimalt borttagande av lösnings- medel från paroxetin-hydroklorid-solvatet. I allmänhet kan man använda koldioxid av högt tryck, exempelvis vid ca 2500 psi.When using supercritical carbon dioxide, it is to be understood that the flow rate, temperature and pressure of the carbon dioxide can be controlled so as to obtain optimal removal of solvent from the paroxetine hydrochloride solvate. In general, one can use high pressure carbon dioxide, for example at about 2500 psi.

Förhöjda temperaturer kan också med fördel användas, t.ex. mellan 50-80°C, mera föredraget 55-75°C.Elevated temperatures can also be used to advantage, e.g. between 50-80 ° C, more preferably 55-75 ° C.

Förfarandevarianten i) används företrädesvis för framställ- ning av Form A.The process variant i) is preferably used for the preparation of Form A.

Kristallisationen av paroxetin-hydroklorid-anhydratets Form A-prekursorsolvat kan företrädesvis underlättas genonlympning med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A-prekursorsolvat.The crystallization of the Form A precursor solvate of the paroxetine hydrochloride anhydrate can preferably be facilitated by inoculation with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A precursor solvate.

Alternativt kan ympning med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A användas för att underlätta kristallisationen av paroxe- tin-hydroklorid-anhydrat Form A-prekursorsolvat. _ Vid förfarandevarianten ii) skall det förstås att ett orga- niskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösnings- medel, som bildar eller inte bildar ett solvat med paroxetin- hydrokloriden, men som kan tas bort med torkning i konventionell vakuumugn, kan fastställas genom rutinförsök.Alternatively, grafting with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A can be used to facilitate the crystallization of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A precursor solvate. In process variant (ii) it is to be understood that an organic solvent or a mixture of organic solvents, which form or do not form a solvate with the paroxetine hydrochloride, but which can be removed by drying in a conventional vacuum oven, can be determined by routine experimentation. .

Ett exempel på ett lösningsmedel, vilket_bildar ett bundet solvat med paroxetin-hydrokloriden men som kan tas bort genom konventionell torkning i vakuumugn är toluen.An example of a solvent which forms a bonded solvate with the paroxetine hydrochloride but which can be removed by conventional drying in a vacuum oven is toluene.

Toluen används företrädesvis för framställning av Form D.Toluene is preferably used to prepare Form D.

Kristallisationen av paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form D- prekursorsolvat kan underlättas genonl ympning med paroxetin- hydroklorid-anhydrat Form D-prekursorsolvat.The crystallization of paroxetine hydrochloride anhydrate Form D precursor solvate can be facilitated by inoculation with paroxetine hydrochloride anhydrate Form D precursor solvate.

Ympning med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form D kan an- vändas för att underlätta kristallisation av paroxetin-hydro- klorid-anhydrat Form D-prekursorsolvat.Grafting with paroxetine hydrochloride anhydrate Form D can be used to facilitate crystallization of paroxetine hydrochloride anhydrate Form D precursor solvate.

Exempel på lösningsmedel, som inte bildar ett bundet solvat med paroxetin-hydroklorid men som kan avlägsnas genom torkning i konventionell vakuumugn, är butan-1-ol och etylacetat.Examples of solvents which do not form a bonded solvate with paroxetine hydrochloride but which can be removed by drying in a conventional vacuum oven are butan-1-ol and ethyl acetate.

Butan-1-ol används företrädesvis för framställning av Form B och denna butan-1-ol eller etylacetat används företrädesvis för framställning av Form C.Butan-1-ol is preferably used for the preparation of Form B and this butan-1-ol or ethyl acetate is preferably used for the preparation of Form C.

Om Form B krävs kan denna framställas enligt de procedurer, som skisserats i Exempel 7, eller analogt därmed.If Form B is required, it can be prepared according to the procedures outlined in Example 7, or analogously.

Användning av ympgroddar med Form B kan med fördel användas för att underlätta kristallisation av Form B.The use of graft seeds of Form B can be advantageously used to facilitate crystallization of Form B.

Om Form C krävs kan denna framställas enligt, eller analogt 10 15 20 25 30 35 521 084 -9_ med, de procedurer, som har skisserats i Exemplen 8 och 12.If Form C is required, it may be prepared according to, or analogously to, the procedures outlined in Examples 8 and 12.

Det skall också förstås att ympning med Form C kan användas för att underlätta kristallisation av Form C.It is also to be understood that inoculation with Form C may be used to facilitate crystallization of Form C.

Ympkristaller av Formerna A, B, C och D kan framställas enligt de här beskrivna procedurerna eller vid begäran fås fritt från Corporate Intellectual Property SmithKline Beecham plc, New Frontiers Science Park, Third Avenue, CMl9 5AW, United Kingdom. Form A är BRL 2906OF; Form B är BRL 29060G; Form C är BRL 29060H; Form D är BRL 29060H. Prover av groddar av Formerna A, B, C och D kan också erhållas från NCIMB, 23 St.Inoculum crystals of Forms A, B, C and D can be prepared according to the procedures described herein or upon request obtained freely from Corporate Intellectual Property SmithKline Beecham plc, New Frontiers Science Park, Third Avenue, CM19 5AW, United Kingdom. Form A is BRL 2906OF; Form B is BRL 29060G; Form C is BRL 29060H; Form D is BRL 29060H. Samples of sprouts of Forms A, B, C and D can also be obtained from NCIMB, 23 St.

Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Scotland, United Kingdom. sonl är väsentligen fritt Harlow, Essex, Paroxetin-hydroklorid-anhydrat, från propan-2-ol, och Formerna A, B, C och D (vilka alla nedan betecknas som "produkterna enligt uppfinningen") kan användas för att behandla och förhindra följande störningar: alkoholism, ångest, depression, tvångsföreställningar, paniktillstånd, kro- nisk smärta, obesit, senil demens, migrän, bulimi, anorexi, social fobi, premenstruellt syndrom (PMS), adolescent depression, trikotillomani, dystymi, drogmissbruk.Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Scotland, United Kingdom. sonl is substantially free of Harlow, Essex, Paroxetine hydrochloride anhydrate, from propan-2-ol, and Forms A, B, C and D (all of which are hereinafter referred to as "the products of the invention") may be used to treat and prevent the following disorders: alcoholism, anxiety, depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, chronic pain, obesity, senile dementia, migraine, bulimia, anorexia, social phobia, premenstrual syndrome (PMS), adolescent depression, trichotillomania, dysthymia, drug abuse.

Dessa störningar betecknas i det följande som "Störningar- na".These disturbances are hereinafter referred to as the "Disturbances".

Föreliggande uppfinning omfattar vidare ett förfarande för behandling och/eller förhindrande av en eller flera av Stör- ningarna genom administrering av en verksam och/eller profylak- tisk mängd av produkterna enligt uppfinningen till en person som har behov därav.The present invention further comprises a method of treating and / or preventing one or more of the Disorders by administering an effective and / or prophylactic amount of the products of the invention to a person in need thereof.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller vidare en farmaceu- tisk komposition för användning vid behandling och/eller för- hindrande av Störningarna, vilket omfattar att man blandar pro- dukterna enligt uppfinningen med en farmaceutiskt godtagbar bärare.The present invention further provides a pharmaceutical composition for use in the treatment and / or prevention of the Disorders, which comprises mixing the products of the invention with a pharmaceutically acceptable carrier.

Föreliggande uppfinning avser även användning av produkterna enligt uppfinningen för behandling och/eller förhindrande av Störningarna.The present invention also relates to the use of the products according to the invention for the treatment and / or prevention of the disorders.

Uppfinningen avser även användning av produkterna enligt uppfinningen vid framställning av ett läkemedel för behandling och/eller förebyggande av Störningarna.The invention also relates to the use of the products according to the invention in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of the disorders.

Föredragna störningar är bl.a. depression, OCD och panik.Preferred disorders include depression, OCD and panic.

Kompositionerna enligt uppfinningen anpassas vanligen för 10 15 20 25 30 LU (TI 521 084 _10_ oral administrering, men beredningar för upplösning för parente- ral administrering ligger också inom ramen för uppfinningen.The compositions of the invention are usually adapted for LU (TI 521 084 oral administration), but formulations for dissolution for parenteral administration are also within the scope of the invention.

Kompositionen presenteras vanligen som en enhetsdoskomposi- tion, som innehåller från 1 till 200 mg aktiv ingrediens räknat på en fri bas, vanligare från 5 till 100 mg, t.ex. 10 till 50 mg såsom 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 eller 40 mg för en humanpatient.The composition is usually presented as a unit dose composition containing from 1 to 200 mg of active ingredient based on a free base, more commonly from 5 to 100 mg, e.g. 10 to 50 mg such as 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 or 40 mg for a human patient.

Mest föredragna enhetsdoser innehåller 20 mg aktiv ingrediens räknat som fri bas. En sådan komposition intas normalt från 1 till 6 gånger dagligen, exempelvis 2, 3 eller 4 gånger dagligen, så att den totala mängden administrerat aktivt medel ligger i intervallet 5 till 400 mg aktiv ingrediens, räknat på den fria basen. Mest föredraget är att enhetsdosen tas en gång dagligen.Most preferred unit doses contain 20 mg of active ingredient calculated as free base. Such a composition is normally taken from 1 to 6 times daily, for example 2, 3 or 4 times daily, so that the total amount of active agent administered is in the range of 5 to 400 mg of active ingredient, based on the free base. Most preferred is that the unit dose be taken once daily.

Föredragna enhetsdosformer är bl.a. tabletter och kapslar.Preferred unit dosage forms are e.g. tablets and capsules.

Kompositionerna enligt uppfinningen kan formuleras med konventionella blandningsmetoder såsom blandning, påfyllning och pressning.The compositions of the invention may be formulated by conventional mixing methods such as mixing, filling and pressing.

Lämpliga bärare för användning vid uppfinningen inbegriper spädningsmedel, bindemedel, desintegreringsmedel, färgämnen, aromämnen och/eller konserveringsmedel. Dessa medel kan användas på konventionellt sätt, exempelvis på liknande sätt som de som redan används för marknadsförda antidepressiva medel.Suitable carriers for use in the invention include diluents, binders, disintegrants, dyes, flavors and / or preservatives. These agents can be used in a conventional manner, for example in a manner similar to those already used for marketed antidepressants.

Speciella exempel på farmaceutiska kompositioner inbegriper de som beskrivs i EP-B-0 223 403 och US 4 007 196 där produkterna enligt föreliggande uppfinning används som aktiva ingredienser.Particular examples of pharmaceutical compositions include those described in EP-B-0 223 403 and US 4 007 196 where the products of the present invention are used as active ingredients.

De följande exemplen illustrerar föreliggande uppfinning.The following examples illustrate the present invention.

Exempel 1 - Kristallint paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat son1 är väsentligen fritt från bunden propan-2-ol (Form A) i) Paroxetin-hvdroklorid-Dropan-2-ol-solvat Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat (150 g) omrördes med pro- (iooo ml) hettades till kokning. Lösningsmedel avdrevs genom destillation, pan-2-ol och toluen (300 ml) i en rundkolv och upp- varvid den totala volymen upprätthölls genom tillsats av färsk propan-2-ol tills kokpunkten uppgick till ca 82°C, vilket in- dikerar att allt vatten hade avdrivits.Example 1 - Crystalline paroxetine hydrochloride-anhydrated son1 is substantially free of bound propan-2-ol (Form A) i) Paroxetine hydrochloride-Dropan-2-ol solvate Paroxetine hydrochloride hemihydrate (150 g) was stirred with (100 ml) was heated to boiling. Solvent was evaporated by distillation, pan-2-ol and toluene (300 ml) in a round bottom flask and the total volume was maintained by adding fresh propan-2-ol until the boiling point was about 82 ° C, indicating that all water had been evaporated.

Blandningen fick svalna till ca 50°C varvid den kristallise- rade spontant. Innehållet i kolven satte sig snabbt till en tjock (ca 500 ml) och omrördes pasta, som späddes med propan-2-ol 10 15 20 25 30 35 521 084 _11.. kraftigt. Den bildade suspensionen fick svalna till ca 30°C och filtrerades under vakuum, varvid man såg till att undvika absorp- tion av atmosfärsfuktl Den med lösningsmedel vätta kakan torkades i högvakuum över fosforpentoxid.The mixture was allowed to cool to about 50 ° C whereupon it crystallized spontaneously. The contents of the flask quickly settled to a thick (about 500 ml) and stirred paste, which was diluted with propan-2-ol vigorously. The resulting suspension was allowed to cool to about 30 ° C and filtered under vacuum, taking care to avoid absorption of atmospheric moisture. The solvent-wet cake was dried in high vacuum over phosphorus pentoxide.

Utbytet av solvatiserad paroxetin-hydroklorid var 151 g, propan-2-ol-halten 13% (uppskattad med NMR).The yield of solvated paroxetine hydrochloride was 151 g, the propan-2-ol content 13% (estimated by NMR).

Infrarödspektrum (Nujol mull) visade bl.a. ett karakteris- tiskt band vid 667 cmq. ii) Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Paroxetin-hydroklorid-propan-2-ol-solvat (110 g, propan-2- ol-halt 13,0%) omrördes i en bägare med vatten (275 ml) under 20 minuter. Blandningen filtrerades under vakuum och den fuktiga fasta substansen torkades i vakuum över fosforoxipentoxid till konstant vikt.Infrared spectrum (Nujol mull) showed i.a. a characteristic band at 667 cmq. ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) Paroxetine hydrochloride-propan-2-ol solvate (110 g, propan-2-ol content 13.0%) was stirred in a beaker with water (275 ml) for 20 hours. minutes. The mixture was filtered under vacuum and the moist solid was dried in vacuo over phosphorus oxypentoxide to constant weight.

Utbytet av paroxetin-hydroklorid-anhydrat Forn1A.var 91,0 g.The yield of paroxetine hydrochloride anhydrate Forn1A. was 91.0 g.

Vattenhalten var 0,13% (KF), (uppskattad med NMR). Smältpunkt: 123-125°C.The water content was 0.13% (KF), (estimated by NMR). Melting point: 123-125 ° C.

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visade ett maximum propan-2-ol-halten var 0,05% vid ca 126°C med användning av en öppen panna och ett maximum vid ca 121°C med användning av en sluten panna.The DSC exotherm, measured at 10 ° C per minute, showed a maximum propan-2-ol content was 0.05% at about 126 ° C using an open boiler and a maximum at about 121 ° C using a closed forehead.

IR-spektrum (Nujol mull) visade bl.a. karakteristiska band vid 665, 3631 och 3402 cm* (se Figur 1).IR spectrum (Nujol mull) showed i.a. characteristic bands at 665, 3631 and 3402 cm * (see Figure 1).

Elementaranalys: Paroxetin-hydroklorid-anhydrat kräver: C 62,38 H 5,79 N 3,83% C 62,10 H 5,89 N 3,67% Funnet: Provet undersöktes också med röntgenpulverdiffraktion (se Figur 4) och solid state C13 NMR (se Figur 7).Elemental analysis: Paroxetine hydrochloride anhydrate requires: C 62.38 H 5.79 N 3.83% C 62.10 H 5.89 N 3.67% Found: The sample was also examined by X-ray powder diffraction (see Figure 4) and solid state C13 NMR (see Figure 7).

Exempel 2 Paroxetin-hydroklorid-propan-2-ol-solvat Fri bas av paroxetin (42,09 g) löstes i propan-2-ol (Fisons SLR-grade, 210 ml). innehöll propan-2-ol (157 g) tills 20,8 g väteklorid hade absor- Klorvätegas bubblades in i en kyld kolv som berats. 39 g av denna lösning (som innehöll ca 4,6 g klorväte) sattes snabbt till paroxetinlösningen och blandningen rördes om kraftigt. Efter ca 1 minut uppstod begynnande kristallisation och blandningen övergick snabbt till en ej omrörbar pasta, som fick 10 15 20 25 30 35 521 084 _12- stå under lh. Produkten uppsamlades genom filtrering, tvättades med propan-2-ol (50 ml) och torkades under vakuum vid rumstempe- ratur till konstant vikt i en torkapparat, som innehöll fos- foroxid. Provet analyserades med NMR-spektrometri och befanns innehålla ca 6 vikt-% propan-2-ol. En del av provet sattes i en vakuumugn inställd på 50°C och torkades vidare till konstant vikt, vilket tog ytterligare 4 dygn. NMR-spektrometri visade att provet innehöll ca 2 vikt-% propan-2-ol.Example 2 Paroxetine hydrochloride-propan-2-ol solvate Free base of paroxetine (42.09 g) was dissolved in propan-2-ol (Fisons SLR grade, 210 ml). contained propan-2-ol (157 g) until 20.8 g of hydrogen chloride had absorbed. 39 g of this solution (which contained about 4.6 g of hydrogen chloride) was quickly added to the paroxetine solution and the mixture was stirred vigorously. After about 1 minute, incipient crystallization occurred and the mixture quickly turned into a non-stirring paste, which was allowed to stand for 1 h. The product was collected by filtration, washed with propan-2-ol (50 ml) and dried under vacuum at room temperature to constant weight in a dryer containing phosphorus oxide. The sample was analyzed by NMR spectrometry and found to contain about 6% by weight of propan-2-ol. A portion of the sample was placed in a vacuum oven set at 50 ° C and further dried to constant weight, which took another 4 days. NMR spectrometry showed that the sample contained about 2% by weight of propan-2-ol.

Exempel 3 Paroxetin-hvdroklorid-prooan-2-ol-solvat Paroxetin som fri bas (52,37 g) löstes i torr propan-2-ol (250 ml) och en lösning av klorvätegas i torr propan-2-ol (50 g lösning som innehöll ca 5,8 g väteklorid) tillsattes snabbt med kraftig omrörning. Efter ca 30 sekunder började kristallisation och blandningen omrördes under ytterligare 30 minuter vid rums- temperatur för att fullborda kristallisationen. Produkten isole- rades genom vakuumfiltrering, tvättades med 25 ml torr propan-2- ol och torkades i torkapparat, som innehöll fosforoxiklorid, vid rumstemperatur under vakuum.Example 3 Paroxetine hydrochloride-prooan-2-ol solvate Paroxetine as free base (52.37 g) was dissolved in dry propan-2-ol (250 ml) and a solution of hydrogen chloride gas in dry propan-2-ol (50 g solution containing about 5.8 g of hydrogen chloride) was added rapidly with vigorous stirring. After about 30 seconds, crystallization began and the mixture was stirred for another 30 minutes at room temperature to complete the crystallization. The product was isolated by vacuum filtration, washed with 25 ml of dry propan-2-ol and dried in a desiccator containing phosphorus oxychloride at room temperature under vacuum.

Efter 3 dagar analyserades ett prov med NMR och befanns innehålla l0,5% propan-2-ol. Resten av materialet torkades under ytterligare 3 dygn till konstant vikt under vakuum med färsk fosforoxid i torkapparat. NMR-analys visade att produkten inne- höll 5,7 vikt-% propan-2-ol.After 3 days, a sample was analyzed by NMR and found to contain 10.5% propan-2-ol. The rest of the material was dried for a further 3 days to constant weight under vacuum with fresh phosphorus oxide in a dryer. NMR analysis showed that the product contained 5.7% by weight of propan-2-ol.

Exempel 4 _ Kristallint paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat sonx är väsentligen fritt från bundet Dvridin (Form A) i) Framställning av paroxetin-hvdrokloridpvridin-solvat Paroxetin-hydroklorid, som innehöll ca 2% propan-2-ol (20,0 g), löstes i varm pyridin (200 ml) och en del av lösnings- medlet avdrevs genom destillation. Kolven tätades och fick sval- na, varefter den blekröda lösningen kristalliserade spontant. Den tjocka suspensionen omrördes väl, filtrerades, varvid man undvek alltför stor exponering för atmosfärisk fukt, och den fasta substansen tvättades på filtret med pyridin (25 ml). Produkten torkades under högvakuum över fosforpentoxid. Utbyte 22,0 g.Example 4 - Crystalline paroxetine hydrochloride-mopped sonx is substantially free of bound dyridine (Form A) i) Preparation of paroxetine hydrochloride pyridine solvate Paroxetine hydrochloride containing about 2% propan-2-ol (20.0 g) was dissolved in hot pyridine (200 ml) and part of the solvent was evaporated by distillation. The flask was sealed and allowed to cool, after which the pale red solution crystallized spontaneously. The thick suspension was stirred well, filtered, avoiding excessive exposure to atmospheric moisture, and the solid was washed on the filter with pyridine (25 ml). The product was dried under high vacuum over phosphorus pentoxide. Yield 22.0 g.

Mikroskopisk undersökning visade att produkten hade formen 10 15 20 25 30 35 521 084 _13.. av nålformade kristaller och analys med NMR visade närvaro av 15,12 vikt-% pyridin (teoretiskt för ett 1:1-solvat 17,77%). IR-- spektrum (Nujol mull) för pyridinsolvatet skilde sig både från det för hemihydrat och anhydrat Form A och visade speciellt inga signifikanta band i regionen 3000 cmq. Pyridinsolvatet gav också ett distinkt röntgenpulverdiffraktionsmönster. ii) Framställnind av Daroxetin-hvdroklorid-anhydrat (Form A) Paroxetin-hydroklorid-pyridinsolvat (5,00 g) sattes till 5 molar saltsyra (25 ml) i en bägare och omrördes under 5 minuter.Microscopic examination showed that the product was in the form of acicular crystals and analysis by NMR showed the presence of 15.12% by weight of pyridine (theoretically for a 1: 1 solvate 17.77%). The IR spectrum (Nujol mull) of the pyridine solvate differed from that of both hemihydrate and anhydrate Form A and showed in particular no significant bands in the region 3000 cmq. The pyridine solvate also gave a distinct X-ray powder diffraction pattern. ii) Preparation of Daroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) Paroxetine hydrochloride pyridine solvate (5.00 g) was added to 5 molar hydrochloric acid (25 ml) in a beaker and stirred for 5 minutes.

Blandningen filtrerades, dränerades väl och tvättades med vatten (15 ml). pentoxid. Utbyte 4,00 g.The mixture was filtered, drained well and washed with water (15 ml). pentoxide. Yield 4.00 g.

Kristallerna torkades under högvakuum över fosfor- IR-spektrum (Nojul mull) var förenligt med paroxetinhydro- klorid-anhydrat Form A och inget pyridin kunde detekteras vid NMR-analys.The crystals were dried under high vacuum over phosphorus IR spectrum (Nojul mull) was compatible with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and no pyridine could be detected by NMR analysis.

Exempel 5 Paroxetin-hvdroklorid-anhydrat som är väsentligen fritt från bunden ättiksvra (Form Al i) Framställnind av paroxetin-hvdroklorid-ättiksyra-solvat Paroxetin-hydroklorid, som innehöll ca 2% propan-2-ol (30,0 g), löstes i varm isättika (120 ml) och en del av lösnings- medlet avdrevs genom destillation. Kolven tätades och fick svalna över natten. Den klara, blekgula lösningen ympades med paroxetin- hydroklorid-anhydrat Form A, ultrasonikerades och omrördes vid rumstemperatur under flera timmar. Blandningen fick stå under 2411, torkapparat som innehöll kaliumhydroxid. Utbyte 17,29 g. ättiksyra filtrerades'och produkten torkades under högvakuum i en Analys med NMR. visade närvaro av 13,5 vikt-% (teoretiskt för ett 1:1-solvat 14,10%). för ättiksyrasolvatet skilde sig både från detsamma för paroxe- IR-spektrum (Nujol mull) tin-hydroklorid-hemihydrat och anhydrat Form A och uppvisade spe- ciellt ett kraftigt band vid 1705 cm”, vilket tyder på bunden ättiksyra och inga signifikanta band i regionen 3000 cm”. Ättik- syrasolvatet gav också ett distinkt röntgenpulver-diffraktions- mönster. 10 15 20 25 30 521 084 _.l4_ ii) Framställninq av paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Paroxetin-hydroklorid-ättiksyrasolvat (1,00 g) behandlades med 5 molar saltsyra (5 ml) och omrördes under 5 minuter. Bland- ningen filtrerades, dränerades väl och kristallerna torkades under högvakuunli torkapparat som innehöll fosforpentoxid. Utbyte 0,80 g.Example 5 Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound acetic acid (Form Al i) Preparation of paroxetine hydrochloride acetic acid solvate Paroxetine hydrochloride containing about 2% propan-2-ol (30.0 g) was dissolved in hot glacial acetic acid (120 ml) and part of the solvent was evaporated by distillation. The flask was sealed and allowed to cool overnight. The clear, pale yellow solution was seeded with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A, ultrasonicated and stirred at room temperature for several hours. The mixture was allowed to stand for 2411, a dryer containing potassium hydroxide. Yield 17.29 g. Acetic acid was filtered and the product was dried under high vacuum in an NMR analysis. showed the presence of 13.5% by weight (theoretical for a 1: 1 solvate 14.10%). for the acetic acid solvate differed both from the same for the paroxy-IR spectrum (Nujol mull) tin hydrochloride hemihydrate and anhydrate Form A and showed a particularly strong band at 1705 cm 3000 cm ”. The acetic acid solvate also gave a distinct X-ray powder diffraction pattern. Ii) Preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) Paroxetine hydrochloride acetic acid solvate (1.00 g) was treated with 5 molar hydrochloric acid (5 ml) and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered, drained well and the crystals were dried under a high vacuum dryer containing phosphorus pentoxide. Yield 0.80 g.

IR-spektrum (Nujol mull) bekräftade att produkten var paro- xetin-hydroklorid-anhydrat Form A. Analys med NMR visade närvaro av ca 0,4% ättiksyra. Mikroskopisk granskning visade att materia- let hade formen av fragmenterade nålar.IR spectrum (Nujol mull) confirmed that the product was paroxetine hydrochloride anhydrate Form A. Analysis by NMR showed the presence of about 0.4% acetic acid. Microscopic examination showed that the material was in the form of fragmented needles.

Exempel 6 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat soul är väsentligen fritt från bunden acetonitril (Form A) i) Framställnind av Daroxetin-hvdroklorid-acetonitri1-solvat Paroxetin-hydroklorid-anhydrat (Forn1A), som framställts med användning av metoden i Exempel 1 (lO,8 g), löstes i varm vatten- fri acetonitril (40 ml) i en konisk kolv, tätades och kyldes i kylskåp under lh och under denna tid separerade en del kristal- ler. Blandningen ultrasonikerades, återfördes till kylskåpet och fick stå över natten. Innehållet satte sig till en tjock pasta.Example 6 Paroxetine hydrochloride-anhydrous soul is substantially free of bound acetonitrile (Form A) i) Preparation of Daroxetine hydrochloride acetonitrile solvate Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form 8 g), was dissolved in hot anhydrous acetonitrile (40 ml) in a conical flask, sealed and cooled in a refrigerator for 1 h, during which time some crystals separated. The mixture was ultrasonicated, returned to the refrigerator and allowed to stand overnight. The contents settled into a thick paste.

Efterföljande morgon bröts pastan upp med hjälp av kraftig skak- ning och ultrasonikering och blandningen filtrerades. Produkten torkades under högvakuum i en torkapparat, som innehöll fosfor- pentoxid.The following morning, the paste was broken up by vigorous shaking and ultrasonication and the mixture was filtered. The product was dried under high vacuum in a dryer containing phosphorus pentoxide.

Utbyte 9,30 g, acetonitrilhalt 2,5% (enligt NMR). ii) Framställniñd av paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Paroxetin-hydroklorid-acetonitril-solvat (4,23 g) omrördes i vatten (20,6 g) under 10 minuter. Den fasta substansen uppsam- lades genom vakuumfiltrering, tvättades på filtret med vatten (10 ml) och torkades i vakuumugn, som innehöll fosforpentoxid, vid 50°C. Utbyte 3,75 g.Yield 9.30 g, acetonitrile content 2.5% (according to NMR). ii) Preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) Paroxetine hydrochloride acetonitrile solvate (4.23 g) was stirred in water (20.6 g) for 10 minutes. The solid was collected by vacuum filtration, washed on the filter with water (10 ml) and dried in a vacuum oven containing phosphorus pentoxide at 50 ° C. Yield 3.75 g.

IR-spektrum visade att produkten var paroxetin-hydroklorid- anhydrat Form A.IR spectrum showed that the product was paroxetine hydrochloride anhydrate Form A.

Ar-ni-nn-ii-rílhzali-on var Ca (_) Lxvvvv|.A.4.v...¿_4.;¿M4.v~.-41 v* 10 15 20 25 30 35 521 084 _15..Ar-ni-nn-ii-rílhzali-on var Ca (_) Lxvvvv | .A.4.v ... ¿_4.; ¿M4.v ~.-41 v * 10 15 20 25 30 35 521 084 _15 ..

Exempel 7 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form B) Paroxetin som fri bas (l0,0 g) löstes i butan-1-ol (25 ml) vid rumstemperatur och en lösning av klorvätegas (l,25 g) i butan-1-ol (15 ml) tillsattes. Den klara blekröda/bruna lösningen förseglades och förvarades i kylskåp över natten. En liten mängd kristallint material bildades på bottnen av kolven och ultrasoni- kering användes för att åstadkomma kristallisation av bulkmate- rialet. Blandningen förvarades åter i kylskåp över natten, fick sedan anta rumstempeatur och filtrerades. Produkten torkades under högvakuum i torkapparat, som innehöll fosforpentoxid.Example 7 Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form B) Paroxetine as free base (10.0 g) was dissolved in butan-1-ol (25 ml) at room temperature and a solution of hydrogen chloride gas (1.25 g) in butane-1- ol (15 ml) was added. The clear pale red / brown solution was sealed and stored in a refrigerator overnight. A small amount of crystalline material formed on the bottom of the flask and ultrasonication was used to effect crystallization of the bulk material. The mixture was again stored in a refrigerator overnight, then allowed to warm to room temperature and filtered. The product was dried under high vacuum in a desiccator containing phosphorus pentoxide.

Mikroskopisk granskning' med ett polariserande mikroskop visade att provet hade formen av fjäderformade kristaller. Smp. l37¿l38°C.Microscopic examination with a polarizing microscope showed that the sample was in the form of spring-shaped crystals. M.p. l37¿l38 ° C.

NMR standardprov av paroxetin-hydroklorid. Elementaranalys var fören- (CDCl3)-spektrum överensstämde med detsamma för ett lig med vattenfri paroxetin-hydroklorid: cl 9,69% cl 9,62%.NMR standard sample of paroxetine hydrochloride. Elemental analysis was consistent (CDCl 3) spectrum was similar for one lig with anhydrous paroxetine hydrochloride: cl 9.69% cl 9.62%.

CwHÜNClFO3 kräver: C 62,38 c 62,08 H 5,79 H 5,75 N 3,83 funnet: N 3,81 Pulverröntgendiffraktogram bekräftade att provet var kris- tallint detsamma för hemihydratet och för anhydratet Form A.C

IR-spektrum (Nujol mull) skilde sig också både från det för (se Figur 5). Diffraktogrammet skilde sig' både från hemihydratet och anhydratet Form A (se Figur 2).The IR spectrum (Nujol mull) also differed from that for (see Figure 5). The diffractogram differed from both the hemihydrate and the anhydrate Form A (see Figure 2).

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visade ett maximum vid ca l37°C i både öppna och stängda pannor. Provet undersöktes också med solid state C13-NMR (se Figur 8). _ Exempel 8 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form C) (300 g) (1200 ml) upphettades under återflöde och vattnet avdrevs med använd- Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat och toluen ning av en Dean-Stark-apparat. När inget vatten längre kunde uppsamlas drevs huvuddelen av toluenet bort genom destillation och ersattes med vattenfri butan-1-ol. Destillationen fortsattes tills destillationstemperaturen nådde ca ll7°C, vilket indikerar att all toluen hade avdrivits. Blandningen späddes till ca 1200 ml med butan-1-ol och fick svalna. Ympkristaller av paroxetin- 10 15 20 25 30 35 521 084 _ ._ hydroklorid-anhydrat Form B (nålar) tillsattes vid ca 42°C. Även om kristallisation sedan påbörjades observerades att produkten hade formen av väl formade prismor, vilket tyder på att produkten kristalliserade i en annan form än de tillsatta ympkristallerna.The DSC exotherm, measured at 10 ° C per minute, showed a maximum at about 137 ° C in both open and closed boilers. The sample was also examined by solid state C13-NMR (see Figure 8). Example 8 Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form C) (300 g) (1200 ml) was heated under reflux and the water was evaporated using Paroxetine hydrochloride hemihydrate and toluene from a Dean-Stark apparatus. When no more water could be collected, most of the toluene was driven off by distillation and replaced with anhydrous butan-1-ol. The distillation was continued until the distillation temperature reached about 117 ° C, indicating that all the toluene had been evaporated. The mixture was diluted to about 1200 ml with butan-1-ol and allowed to cool. Seed crystals of paroxetine hydrochloride anhydrate Form B (needles) were added at about 42 ° C. Although crystallization was then started, it was observed that the product was in the form of well-formed prisms, indicating that the product crystallized in a form other than the added seed crystals.

Blandningen fick stå över natten och filtrerades sedan. Kristal- lerna tvättades på filtret med butan-1-ol och torkades sedan i vakuum vid 50°C över fosforpentoxid. Utbyte 250 g. Smp. 162-l64°C.The mixture was allowed to stand overnight and then filtered. The crystals were washed on the filter with butan-1-ol and then dried in vacuo at 50 ° C over phosphorus pentoxide. Yield 250 g. M.p. 162-164 ° C.

Analys med NMR (CDCl3) bekräftade att produkten var paroxe- tin-hydroklorid och visade på närvaro av spår av butan-1-ol (ca 0,1 vikt-%). IR-spektrum (Nujol mull) skilde sig både från Form A och B (se Figur 3).Analysis by NMR (CDCl 3) confirmed that the product was paroxetine hydrochloride and showed the presence of traces of butan-1-ol (about 0.1% by weight). The IR spectrum (Nujol mull) differed from both Form A and B (see Figure 3).

Vattenhalt 0,06% (KF).Water content 0.06% (KF).

Elementaranalysen var förenlig med vattenfri paroxetin- hydroklorid: Cl 9,69% Cl 9,74% kräver: C 62,38 C 62,23 H 5,79 H 5,67 N 3,83 N 3,83 cwHmNc1Fo funnet: DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visade ett maximum vid ca l61°C i både öppna och stängda pannor.Elemental analysis was consistent with anhydrous paroxetine hydrochloride: Cl 9.69% Cl 9.74% requires: C 62.38 C 62.23 H 5.79 H 5.67 N 3.83 N 3.83 cwHmNc1Fo Found: DSC- the exotherm, measured at 10 ° C per minute, showed a maximum at about 161 ° C in both open and closed boilers.

Röntgenpulverdiffraktogram bekräftade att provet var kris- tallint (se Figur 6). Diffraktogrammet skilde sig både från det för anhydrat Form A och anhydrat Form B. Provet undersöktes också med solid state C13 NMR (se Figur 9).X-ray powder diffractograms confirmed that the sample was crystalline (see Figure 6). The diffractogram differed from both that of anhydrate Form A and anhydrate Form B. The sample was also examined by solid state C13 NMR (see Figure 9).

Exempel 9 Paroxetin-hvdroklorid-anhydrat som är väsentligen fritt från bundet aceton (Form A) i) Paroxetin-hvdroklorid-aceton-solvat (1o,51 g) torkad med 4Å molekylsiktar) (1,31 g) i torr aceton (10 ml) tillsattes under omrörning. Kris- Paroxetin som fri bas löstes i aceton (40 ml, och en lösning av klorvätegas tallisation uppstod spontant inom 1 minut och blandningen blev inom kort omöjlig att omröra. Efter ca 1/2h filtrerades produk- ten, placerades i torkapparat över fosforpentoxid och torkades vid rumstemperatur över natten.Example 9 Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound acetone (Form A) i) Paroxetine hydrochloride acetone solvate (10, 51 g) dried with 4Å molecular sieves) (1.31 g) in dry acetone (10 ml ) was added with stirring. Cris-Paroxetine as a free base was dissolved in acetone (40 ml, and a solution of hydrogen chloride gas talisation arose spontaneously within 1 minute and the mixture soon became impossible to stir. at room temperature overnight.

Produktens vikt: 11,24 g. Acetonhalt (enligt NMR) 4 vikt-%.Product weight: 11.24 g. Acetone content (according to NMR) 4% by weight.

IR-spektrum visade ett karakteristiskt band vid 667 cm”.IR spectrum showed a characteristic band at 667 cm ”.

Ungefär hälften av produkten placerades i en vakuumugn inställd på 50°C och torkades vidare till konstant vikt. NMR- 10 15 20 25 30 35 521 084 ._l7_ analys av den bildade produkten visade på närvaro av 1,2 vikt-% aceton. ii) Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Ett prov av acetonsolvatet (5,l8 g) omrördes i vatten (20 ml) under 10 minuter, filtrerades och torkades vid 50%I i en vakuumugn, som innehöll fosforpentoxid.About half of the product was placed in a vacuum oven set at 50 ° C and further dried to constant weight. NMR analysis of the product formed showed the presence of 1.2% by weight of acetone. ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) A sample of the acetone solvate (5.18 g) was stirred in water (20 ml) for 10 minutes, filtered and dried at 50% I in a vacuum oven containing phosphorus pentoxide.

Produktvikt: 4,63 g. NMR-analys visade närvaro av 0,6 vikt-% aceton. IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin-hydroklo- rid-anhydrat Form A och visade ett karakteristiskt band vid 665 cm”.Product weight: 4.63 g. NMR analysis showed the presence of 0.6% by weight of acetone. The IR spectrum corresponded to the spectrum of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 665 cm 2.

Exempel 10 Paroxetin-hydroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från bunden etanol (Form A) i) Paroxetin-hvdroklorid-etanol-solvat Paroxetin som fri bas (1l,25 g), löstes i absolut etanol (40 ml) och en lösning av klorvätegas (1,9 g) löst i absolut etanol (20 ml) tillsattes under omrörning. Det fanns inga tecken på kristallisation efter 10 minuter, så den klara lösningen ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A. Efter 30 minuter fanns fortfarande inga tecken på kristallisation, varför lösningen indunstades vid reducerat tryck till ungefär halva volymen och ympades åter. Denna gång observerades långsam kristallisation och blandningen fick stå under ytterligare lh. Den bildade kristal- lina massan torkades vid rumstemperatur i vakuumtorkapparat, som innehöll fosforpentoxid. _ Produktvikt: 11,87 g. Etanolhalt (enligt NMR) 4 vikt-%. IR- spektrum visade ett karakteristiskt band vid 667 cm*.Example 10 Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound ethanol (Form A) i) Paroxetine hydrochloride-ethanol solvate Hydrogen chloride gas (1.9 g) dissolved in absolute ethanol (20 ml) was added with stirring. There was no evidence of crystallization after 10 minutes, so the clear solution was inoculated with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A. After 30 minutes, there was still no evidence of crystallization, so the solution was evaporated under reduced pressure to about half volume and inoculated again. This time slow crystallization was observed and the mixture was allowed to stand for an additional 1 h. The crystalline mass formed was dried at room temperature in a vacuum dryer containing phosphorus pentoxide. Product weight: 11.87 g. Ethanol content (according to NMR) 4% by weight. IR spectrum showed a characteristic band at 667 cm *.

Ett litet prov placerades i vakuumugn inställd på 50°C och torkades ytterligare. NMR-analys av den bildade produkten visade närvaro av 0,7 vikt-% etanol. IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A och visade ett karakteris- tiskt band vid 665 cm“. ii) Paroxetin-hydroklorid-anhvdrat (Form A) Ett prov av etanolsolvatet (5,3 g) omrördes i vatten (20 ml) under 10 minuter, filtrerades och torkades över natten vid rums- temperatur i en torkapparat som innehöll fosforpentoxid. Produk- 10 15 20 25 30 521 084 _18- tens vikt: 4,56 g. NMR-analys visade närvaro av mindre än 0,4 vikt-% etanol. hydroklorid-anhydrat Form A och visade ett karakteristiskt band vid 665 cm*.A small sample was placed in a vacuum oven set at 50 ° C and further dried. NMR analysis of the product formed showed the presence of 0.7% by weight of ethanol. The IR spectrum corresponded to the spectrum of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 665 cm ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) A sample of the ethanol solvate (5.3 g) was stirred in water (20 ml) for 10 minutes, filtered and dried overnight at room temperature in a dryer containing phosphorus pentoxide. Weight of the product: 4.56 g. NMR analysis showed the presence of less than 0.4% by weight of ethanol. hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 665 cm -1.

IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin- Exempel 11 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från, bunden kloroform (Form A) i) Paroxetin-hydroklorid-kloroform-solvat Paroxetin som fri bas (8,54 g) löstes i kloroform (30 ml) och en lösning av klorvätegas (l,05 g) löst i kloroform (10 ml) tillsattes under omrörning. Det fanns inga tecken på kristalli- sation efter 5 minuter, varför den klara lösningen ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A. Efter 15 minuter fanns fortfarande inga tecken på kristallisation, varför klorvätegas bubblades genom lösningen tills den orange färgen försvann. Efter lh kunde man se tecken på mycket långsam kristallisation, med stora nålkristaller som var synliga för blotta ögat. Blandningen fick stå för att kristallisera i en proppförsedd kolv under ytterligare lh, filtrerades sedan och torkades vid rumstemperatur i vakuumtorkapparat som innehöll fosforpentoxid.IR spectrum corresponded to the spectrum of paroxetine Example 11 Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound chloroform (Form A) i) Paroxetine hydrochloride-chloroform solvate 30 ml) and a solution of hydrogen chloride gas (1.05 g) dissolved in chloroform (10 ml) was added with stirring. There was no evidence of crystallization after 5 minutes, so the clear solution was seeded with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A. After 15 minutes, there was still no evidence of crystallization, so hydrogen chloride gas was bubbled through the solution until the orange color disappeared. After lh, one could see signs of very slow crystallization, with large needle crystals that were visible to the naked eye. The mixture was allowed to crystallize in a stoppered flask for an additional 1 h, then filtered and dried at room temperature in a vacuum dryer containing phosphorus pentoxide.

Produktens vikt: 5,65 g. Kloroformhalt (uppskattat med NMR) 12,5 vikt-%. cm“.Weight of the product: 5.65 g. Chloroform content (estimated by NMR) 12.5% by weight. cm “.

IR-spektrum visade ett karakteristiskt band vid 667 Ett litet prov placerades i vakuumugn vid 50°C och torkades ytterligare. NMR-analys av den bildade produkten visade närvaro av 3,4 vikt-% kloroform. - ii) Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Ett prov av kloroformsolvatet, som innehöll l2,5% kloroforml (2,0 g), omrördes i vatten (8 ml) under 10 minuter, filtrerades och torkades över natten i en vakuumugn inställd på 50°C. Pro- duktens vikt: 1,09 g. NMR-analys visade på närvaro av ca 0,8 vikt-% kloroform. IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin- hydroklorid-anhydrat Form A och uppvisade ett karakteristiskt band vid 665 cm4. 10 15 20 25 30 35 521 084 _ 19 _ Exempel 12 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form C) Paroxetin som fri bas (8,5 g) löstes i etylacetat (40 ml) och klorvätegas bubblades in tills vikten av kolven och innehål- let hade ökat med 1,1 g. Det fanns inga tecken på kristallisation efter 15 minuter, varför den klara lösningen ympades med paroxe- tin-hydroklorid-anhydrat Form A. Efter omrörning under ytterli- gare lh kunde man se tecken på mycket långsam kristallisation.IR spectrum showed a characteristic band at 667 A small sample was placed in a vacuum oven at 50 ° C and further dried. NMR analysis of the product formed showed the presence of 3.4% by weight of chloroform. - ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) A sample of the chloroform solvate containing 1.2%% chloroform / 2.0 g) was stirred in water (8 ml) for 10 minutes, filtered and dried overnight in a vacuum oven set to 50 ° C. Weight of the product: 1.09 g. NMR analysis showed the presence of about 0.8% by weight of chloroform. The IR spectrum corresponded to the spectrum of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 665 cm 4. Example 12 Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form C) Paroxetine as free base (8.5 g) was dissolved in ethyl acetate (40 ml) and hydrogen chloride gas was bubbled in until the weight of the flask and contained in the mixture. There was no evidence of crystallization after 15 minutes, so the clear solution was seeded with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A. After stirring for an additional hour, signs of very slow crystallization .

Blandningen fick stå med omrörning över natten för att kristalli- sera i en proppförsedd kolv, filtrerades sedan och torkades vid som innehöll fosfor- rumstemperatur i en vakuumtorkapparat pentoxid.The mixture was allowed to stir overnight to crystallize in a stoppered flask, then filtered and dried at which contained phosphorus room temperature in a vacuum dryer pentoxide.

Produktens vikt: 7,56 g. Etylacetathalt (uppskattat med NMR) 0,4 vikt-%. IR-spektrum skilde sig från både paroxetin-hydroklo- rid-hemihydratet och anhydratet Form A och var förenligt med det IR-spektrum som erhållits i Exempel 8.Product weight: 7.56 g. Ethyl acetate content (estimated by NMR) 0.4% by weight. The IR spectrum differed from both the paroxetine hydrochloride hemihydrate and the Form A anhydrate and was consistent with the IR spectrum obtained in Example 8.

Exempel 13 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från bunden Dropan-1-ol (Form A) i) Framställning av Daroxetin-hvdroklorid-DroDan-1-ol-solvat Paroxetin som fri bas (10,6 g) löstes i propan-1-ol (30 ml) och klorvätegas (l,25 g) inleddes i lösningen. Den varma lös- ningen ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Fornx B och ultrasonikerades, varpå den blekröda lösningen snabbt kristalli- serade. Den tjocka suspensionen späddes med propan-1-ol (25 ml), filtrerades under undvikande av alltför stor exponering- för atmosfärisk fukt och produkten torkades i vakuum över fosfor- pentoxid. Utbyte 10,3 g.Example 13 Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound Dropan-1-ol (Form A) i) Preparation of Daroxetine hydrochloride-DroDan-1-ol solvate Paroxetine as free base (10.6 g) was dissolved in propane -1-ol (30 ml) and hydrogen chloride gas (1.25 g) were introduced into the solution. The hot solution was seeded with paroxetine hydrochloride anhydrate Fornx B and ultrasonicated, after which the pale red solution rapidly crystallized. The thick suspension was diluted with propan-1-ol (25 ml), filtered to avoid excessive exposure to atmospheric moisture and the product was dried in vacuo over phosphorus pentoxide. Yield 10.3 g.

NMR-analys visade på närvaro av ca 7 vikt-% propan-1-ol. IR- spektrum (Nujol mull) visade att produkten inte var Form B, utan en solvatiserad form som hade ett signifikant band vid ca 667 4 cm Propan-1-ol-solvatet gav också ett distinkt röntgenpulver- diffraktionsmönster. mställning av par xetin-nvdroklorid-awhvdrat (Form A) M |_J \_I In H m Paroxetin-hydroklorid propn-1-ol-solvat (5,24 g) omrördes i vatten (25 ml) under 10 minuter. Blandningen filtrerades och produkten tvättades med vatten (10 ml). Kristallerna torkades i 10 15 20 25 iso 35 521 084 _20- högvakuum över fosforpentoxid vid 50°C. Utbyte 4,35 g.NMR analysis showed the presence of about 7% by weight of propan-1-ol. IR spectrum (Nujol mull) showed that the product was not Form B, but a solvated form that had a significant band at about 667 4 cm The propan-1-ol solvate also gave a distinct X-ray powder diffraction pattern. Preparation of par xetine hydrochloride-dehydrated (Form A) M The mixture was filtered and the product was washed with water (10 ml). The crystals were dried in a high vacuum over phosphorus pentoxide at 50 ° C. Yield 4.35 g.

IR-spektrum (Nujol mull) bekräftade att produkten var an- hydrat Form A. Analys med NMR visade närvaro av ca 0,25 vikt-% propan-1-ol.IR spectrum (Nujol mull) confirmed that the product was anhydrated Form A. Analysis by NMR showed the presence of about 0.25% by weight of propan-1-ol.

Exempel 14 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form D) i) Framställninq av paroxetin-hvdroklorid-toluensolvat (100 g) återflöde i toluen (1000 ml) och vattnet togs bort med användning Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat omrördes under av en Dean-Stark-apparat. Lösningen fick svalna, ympades med paroxetin-hydroklorid Forn1A och ultrasonikerades. Ingen kristal- lisation uppstod, men efter 40 minuters omrörning vid rumstempe- ratur satte sig innehållet i kolven snabbt till en tjock pasta.Example 14 Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form D) i) Preparation of paroxetine hydrochloride toluene solvate (100 g) Reflux in toluene (1000 ml) and the water was removed using Paroxetine hydrochloride hemihydrate was stirred under by a Dean-Stark apparatus. The solution was allowed to cool, inoculated with paroxetine hydrochloride Forn1A and ultrasonicated. No crystallization occurred, but after 40 minutes of stirring at room temperature, the contents of the flask quickly settled to a thick paste.

Produkten uppsamlades genom filtrering och torkades i vakuum över fosforpentoxid.The product was collected by filtration and dried in vacuo over phosphorus pentoxide.

Analys av produkten med NMR visade närvaro av ca 10 vikt-% toluen. Toluensolvatet gav ett distinkt IR-spektrum, som visar ett karakteristiskt band vid 672 cm“.Analysis of the product by NMR showed the presence of about 10% by weight of toluene. The toluene solvate gave a distinct IR spectrum, showing a characteristic band at 672 cm

Ovanstående procedurer upprepades, under ympning med toluen- solvatet, och produkten torkades i vakuum över fosforpentoxid. 1o6,7 g.The above procedures were repeated, inoculating with the toluene solvate, and the product was dried in vacuo over phosphorus pentoxide. 1o6.7 g.

Analys av produkten med NMR visade närvaro av ca 10 vikt-% Utbyte av toluensolvat: toluen. Produkten gav ett distinkt röntgenpulverdiffraktogram. ii) Desolvaterind av toluensolvatet (20,0 g) upphettades under 18h vid 80°C i vakuum över fosforpentoxid. NMR-analys visade på närvaro av ca 0,3 vikt-% toluen. Vattenhalt 0,08% (KF). Smp. ca 125°C.Analysis of the product by NMR showed the presence of about 10% by weight Yield of toluene solvate: toluene. The product gave a distinct X-ray powder diffractogram. ii) Desolvaterind of the toluene solvate (20.0 g) was heated for 18 hours at 80 ° C in vacuo over phosphorus pentoxide. NMR analysis showed the presence of about 0.3% by weight of toluene. Water content 0.08% (KF). M.p. about 125 ° C.

Toluensolvatet Exempel 15 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från bunden tetrahydrofuran (Form A) i) Paroxetin-hvdroklorid-tetrahydrofuran-solvat Paroxetin som fri bas (10,26 g) löstes i torr tetrahydro- furan (35 ml) och en lösning av klorvätegas (1,3 g), löst i torr tetrahydrofuran (15 ml), tillsattes med kraftig omrörning. Efter en kort tid då lösningen förblev klar började snabb kristalli- sation så att blandningen inom några minuter inte kunde omröras. 10 15 20 25 30 521 084 _21_ Efter ytterligare 1/2h uppsamlades produkten genom filtrering och torkades vid rumstemperatur i en vakuumtorkapparat, som innehöll fosforpentoxid.The toluene solvate Example 15 Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound tetrahydrofuran (Form A) i) Paroxetine hydrochloride tetrahydrofuran solvate Paroxetine as free base (10.26 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (35 ml) and a solution of hydrogen chloride gas (1.3 g), dissolved in dry tetrahydrofuran (15 ml), was added with vigorous stirring. After a short time when the solution remained clear, rapid crystallization began so that the mixture could not be stirred within a few minutes. After an additional 1/2 hour, the product was collected by filtration and dried at room temperature in a vacuum dryer containing phosphorus pentoxide.

Produktens vikt: 12,31 g. Tetrahydrofuranhalt (enligt NMR) 11,4 vikt-%. IR-spektrum visade ett karakteristiskt solvatband vid 667 cnfl.Product weight: 12.31 g. Tetrahydrofuran content (according to NMR) 11.4% by weight. IR spectrum showed a characteristic solvate band at 667 cn fl.

Ett litet prov placerades i en vakuumugn inställd på 50°C och torkades över veckoslutet. NMR-analys av den bildade pro- dukten visade på närvaro av 1,3 vikt-% tetrahydrofuran. ii) Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Ett prov av tetrahydrofuran-solvatet, som innehöll 11,4% tetrahydrofuran (5,0 g), omrördes under 10 minuter i vatten (20 ml), filtrerades och torkades i en vakuumugn vid 50°C. Produktens vikt: 3,79 g. NMR-analys visade på närvaro av ca 0,02 vikt-% tetrahydrofuran. IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin- hydroklorid-anhydrat Form A och visade ett karakteristiskt band vid 665 cm”.A small sample was placed in a vacuum oven set at 50 ° C and dried over the weekend. NMR analysis of the product formed showed the presence of 1.3% by weight of tetrahydrofuran. ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) A sample of the tetrahydrofuran solvate containing 11.4% tetrahydrofuran (5.0 g) was stirred for 10 minutes in water (20 ml), filtered and dried in a vacuum oven at 50 ° C. Product weight: 3.79 g. NMR analysis showed the presence of about 0.02% by weight of tetrahydrofuran. The IR spectrum corresponded to the spectrum of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 665 cm 2 ”.

Exempel 16 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från bunden propan-2-ol (Form A) Paroxetin-hydroklorid-propan-2-ol-solvat (70 mg, som inne- höll 11,6% propan-2-ol) (Exempel 2 eller 3) behandlades med en 55°C och 2500 psi). Efter 30 minuter reducerades halten av propan-2-ol till 5,2% och efter totalt 120 minuter hade den reducerats ytterligare till 0,4%. ström av koldioxid (3 ml/minut, Temperaturen höjdes sedan till 75°C och efter 30 minuter befanns halten propan-2-ol vara 0,13%. Efter ytterligare 60 minuter vid 75°C var propan-2-ol-halten 0,07%.Example 16 Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound propan-2-ol (Form A) Paroxetine hydrochloride-propan-2-ol solvate (70 mg, which contained 11.6% propan-2-ol ) (Example 2 or 3) was treated with a 55 ° C and 2500 psi). After 30 minutes, the propan-2-ol content was reduced to 5.2% and after a total of 120 minutes it had been further reduced to 0.4%. stream of carbon dioxide (3 ml / minute, the temperature was then raised to 75 ° C and after 30 minutes the propan-2-ol content was found to be 0.13%. After another 60 minutes at 75 ° C the propan-2-ol content was 0 .07%.

I ett speciellt försök extraherades 70 mg propan-2-ol-solvat med koldioxid (3 ml/minut, 75°C och 2500 psi). Efter 150 minuter befanns halten av propan-2-ol vara 0,19%.In a special experiment, 70 mg of propan-2-ol solvate was extracted with carbon dioxide (3 ml / minute, 75 ° C and 2500 psi). After 150 minutes, the propan-2-ol content was found to be 0.19%.

Detta försök upprepades med ett större prov av solvatet (350 mg) under samma betingelser och propan-2-ol-halten befanns vara 0,16% efter 150 minuter. 10 15 20 25 30 35 521 084 _22...This experiment was repeated with a larger sample of the solvate (350 mg) under the same conditions and the propan-2-ol content was found to be 0.16% after 150 minutes. 10 15 20 25 30 35 521 084 _22 ...

Exempel 17 Kristallisation av paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat Form C ur 2- butanon genom vmpning Paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form C (7,0 g) upphettades till kokning i vattenfri 2-butanon (40 ml) och lösningen fick svalna till ca 40°C. Groddar av Form C tillsattes och den omrörda blandningen fick svalna till rumstemperatur. Produkten uppsam- lades genom filtrering, tvättades med vattenfri 2-butanon (20 ml) och torkades i en ugn vid 100°C.Example 17 Crystallization of paroxetine hydrochloride anhydrate Form C from 2-butanone by stirring Paroxetine hydrochloride anhydrate Form C (7.0 g) was heated to boiling in anhydrous 2-butanone (40 ml) and the solution was allowed to cool to about 40 °. C. Germs of Form C were added and the stirred mixture was allowed to cool to room temperature. The product was collected by filtration, washed with anhydrous 2-butanone (20 ml) and dried in an oven at 100 ° C.

Den torra produktens vikt 5,95 g. Smältpunkt 162-163°C.Weight of the dry product 5.95 g. Melting point 162-163 ° C.

IR-spektrum (Nujol mull) var förenligt med paroxetin-hydro- klorid-anhydrat Form C.IR spectrum (Nujol mull) was compatible with paroxetine hydrochloride anhydrate Form C.

' Exempel 18 Kristalltion av paroxetin-hvdroklorid från toluen genom vmpnino <20,0 g) kokande toluen (200 ml) och ca 50 ml av lösningen sattes till var Paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form C löstes i och en av fyra koniska kolvar. Varje kolv upphettades åter till kokning, så att en del toluenånga fick flöda ut och avlägsna ympkristallerna. Kolven 1 tätades omedelbart med en glaspropp och ställdes att svalna. De återstående kolvarna tätades med folie och fick svalna något innan ympkristaller tillsattes enligt följande: Kolv 2 ympades med paroxetin-hydroklorid-toluensolvat Kolv 3 ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form B Kolv 4 ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form C.Example 18 Crystallization of paroxetine hydrochloride from toluene by quenino <20.0 g) boiling toluene (200 ml) and about 50 ml of the solution were added to which Paroxetine hydrochloride anhydrate Form C was dissolved in one of four conical flasks. Each flask was reheated to boiling so that some toluene vapor was allowed to flow out and remove the seed crystals. The flask 1 was immediately sealed with a glass stopper and allowed to cool. The remaining flasks were sealed with foil and allowed to cool slightly before seed crystals were added as follows: Flask 2 was inoculated with paroxetine hydrochloride toluene solvate Flask 3 was inoculated with paroxetine hydrochloride anhydrate Form B Flask 4 was inoculated with paroxetine hydrochloride anhydrate Form C.

De tillsatta_ympkristallerna förblev olösta. Kolvarna täta- des med. grunda glasproppar, omrördes försiktigt under några sekunder och ställdes sedan att svalna. kristallisera mycket lätt, medan kristallisationen i Kolvarna 3 Kolv 2 observerades och 4 förlöpte långsammare. Vid denna punkt förblev Kolv 1 helt klar och alla fyra kolvarna fick stå vid rumstemperatur över natten. Följande morgon innehöll Kolv 1 bara några få kristaller, medan Kolvarna 2, 3 och 4 hade kristalliserat ymnigt.The added graft crystals remained undissolved. The pistons were sealed with. shallow glass stoppers, stirred gently for a few seconds and then allowed to cool. crystallize very easily, while the crystallization in Flasks 3 Flask 2 was observed and 4 proceeded more slowly. At this point, Flask 1 remained completely clear and all four flasks were allowed to stand at room temperature overnight. The following morning, Flask 1 contained only a few crystals, while Flasks 2, 3 and 4 had crystallized profusely.

Kolven 1 omrördes försiktigt under flera timmar, under vilken tid.huvuddelen av paroxetin-hydrokloriden kristalliserade.The flask 1 was gently stirred for several hours, during which time the majority of the paroxetine hydrochloride crystallized.

Produkten från varje kolv uppsamlades genom filtrering och torkades vid 50°C under vakuum. 10 15 20 25 30 35 521 084 _. _ Kolv 1 (ej ympad) Produktvikt: Utseende: 4,25 g korta nålar/stavar IR-spektrum: förenligtxmxiparoxetin-hydroklorid-anhydrat Form C Smältpunkt: 161-162°C Kolv 2 (vmpad med toluensolvat) Produktvikt: 3,80 g Utseende: långa fina nålar IR-spektrum: förenligt med paroxetin-hydroklorid-toluen- solvat Lösningsmedelshalt: 11 vikt-% toluen enligt NMR Smältpunkt: initial smältning vid ca 70°C, följt av åter- stelning och fortsatt smältning vid 161-l62°C Kolv 3 (vmoad med anhvdrat Form B) Produktvikt: 4,20 g Utseende: nålar IR-spektrum: förenligt:malparoxetin-hydroklorid-anhydrat Form B Lösningsmedelshalt: 0,8 vikt-% toluen enligt NMR Smältpunkt: 138-140°C* Kolv 4 (vmpad med anhvdrat Form C) Produktvikt: 4,93 g Utseende: nålar - IR-spektrum: förenligtlmxiparoxetin-hydroklorid-anhydrat Form C Lösningsmedelshalt: 0,8 vikt-% toluen enligt NMR Smältpunkt: 161-l62°C Exempel 19 Kristallint paroxetin-hydroklorid-anhvdrat sonl är väsentligen fritt från bunden Droøan-2-ol (Form A) -J- ._ 1 k. ^”“ ' "ct rkat yaro"etln-n anaumugns o 'droklorid-propan-2-ol~solvat, som innehöll 2,6% propan-2-ol (1 g), placerades i ett glasrör.The product from each flask was collected by filtration and dried at 50 ° C under vacuum. 10 15 20 25 30 35 521 084 _. Flask 1 (not inoculated) Product weight: Appearance: 4.25 g short needles / rods IR spectrum: compatible with oxy-paroxetine hydrochloride anhydrate Form C Melting point: 161-162 ° C Flask 2 (inoculated with toluene solvate) Product weight: 3.80 g Appearance: long fine needles IR spectrum: compatible with paroxetine hydrochloride toluene solvate Solvent content: 11% by weight toluene according to NMR Melting point: initial melting at about 70 ° C, followed by recovery and continued melting at 161-162 ° C Flask 3 (vmoad with used Form B) Product weight: 4.20 g Appearance: needles IR spectrum: compatible: malparoxetine hydrochloride anhydrate Form B Solvent content: 0.8 wt% toluene by NMR Melting point: 138-140 ° C * Flask 4 (inoculated with form C) Product weight: 4.93 g Appearance: needles - IR spectrum: Compatible ismyparoxetine hydrochloride anhydrate Form C Solvent content: 0.8 wt% toluene by NMR Melting point: 161-162 ° C Example Crystalline paroxetine hydrochloride-soldered son is substantially free of bound Drooan-2-ol (Form A) -J- ._ 1 k. The hydrochloride-propane-2-ol solvate containing 2.6% propan-2-ol (1 g) was placed in a glass tube.

Röret doppades omedelbart i ett vattenbad inställt på 50°C och kvävgas, som mättats med vattenånga vid en temperatur av 40°C, lO 15 20 25 30 35 521 084 _24- leddes genom provet. Efter 10h togs ett litet prov och analysera- des med NMR, vilket visade att nivån av propan-2-ol hade fallit till 2,0%. 80°C och den temperatur, vid vilken den genom provet passerande gasen mättades, ökade till 70°C. Efter 10h togs åter prover av Temperaturen på det röret omgivande badet ökades till innehållet i röret och analyserades med NMR, vilket visade att nivån av propan-2-ol hade fallit ytterligare till 1,0%.The tube was immediately dipped in a water bath set at 50 ° C and nitrogen gas, saturated with water vapor at a temperature of 40 ° C, was passed through the sample. After 10 hours, a small sample was taken and analyzed by NMR, which showed that the level of propan-2-ol had dropped to 2.0%. 80 ° C and the temperature at which the gas passing through the sample saturated increased to 70 ° C. After 10 hours, samples were taken again of The temperature of the bath surrounding the tube was increased to the contents of the tube and analyzed by NMR, which showed that the level of propan-2-ol had fallen further to 1.0%.

Exempel 20 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat~ som är väsentligen fritt från bunden aceton (Form A) i) Framställning av paroxetin-hvdroklorid-acetonsolvat En suspension av paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form C (prismor, 5,0 g), i aceton (75 ml) upphettades till kokning så att man fick en massa av fina nålar. Kolven tätades och fick stå vid rumstemperatur över natten. Lösningsmedlet avlägsnades vid låg temperatur med användning av en rotationsförångare och ersat- tes med hexan (100 ml). Lösningsmedlet drevs åter bort vid låg temperatur till att ge acetonsolvatet som en kristallin återstod. (l2,2 vikt-%) och IR- (Nujol mull) visade karakteristiska band vid 667 och Analys med NMR visade närvaro av aceton spektrum 1714 cm*. ii) Framställning enl paroxetin-hydroklorid-anhvdrat (Form IH från acetonsolvatet Paroxetin-hydroklorid Form C (5,3 g) omvandlades till ace- tonsolvatet på liknande sätt som det ovan beskrivna. Vatten (50 ml) tillsattes och den bildade suspensionen skakades försiktigt under 10 minuter. Den vita fasta substansen uppsamlades genom filtrering, dränerades ordentligt och torkades i vakuumugn vid 50°C. Utbyte 4,60 g. Acetonhalt (NMR) 0,1 vikt-%.Example 20 Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound acetone (Form A) i) Preparation of paroxetine hydrochloride acetone solvate A suspension of paroxetine hydrochloride anhydrate Form C (prisms, 5.0 g), in acetone ( 75 ml) was heated to boiling to give a mass of fine needles. The flask was sealed and allowed to stand at room temperature overnight. The solvent was removed at low temperature using a rotary evaporator and replaced with hexane (100 ml). The solvent was again driven off at low temperature to give the acetone solvate as a crystalline residue. (1.2.2% by weight) and IR- (Nujol mull) showed characteristic bands at 667 and Analysis by NMR showed the presence of acetone spectrum 1714 cm -1. ii) Preparation according to paroxetine hydrochloride anhydrate (Form IH from the acetone solvate Paroxetine hydrochloride Form C (5.3 g) was converted to the acetone solvate in a similar manner to that described above. Water (50 ml) was added and the resulting suspension was gently shaken for 10 minutes The white solid was collected by filtration, drained thoroughly and dried in a vacuum oven at 50 ° C. Yield 4.60 g Acetone content (NMR) 0.1% by weight.

(Nujol mull) överensstämde med detsamma för ett standardprov av IR-spektrum paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A.(Nujol mull) was consistent with a standard sample of IR spectrum paroxetine hydrochloride anhydrate Form A.

Exempel 21 aroxetin-hvdroklorid-annydrat Form D 'TJ i Framställning av paroxetin-hvdroklorid-toluensolvat En vattenfri lösning av paroxetin-hydroklorid i toluen bereddes genom återflödning av en blandning av paroxetin-hydro- 10 15 521 084 _ 25 _ klorid-hemihydrat i toluen i en Dean-Stark-apparat tills inget vatten längre kunde uppsamlas. Lösningen fick svalna och ympades med paroxetin-hydroklorid-toluensolvat. Produkten uppsamlades genom filtrering, tvättades med toluen och torkades i vakuumugn vid 50°C. Analys med NMR visade närvaro av 18 vikt-% toluen. IR- spektrum, registrerat vid 22°C med användning av en Perkin-Elmer l72OX FT-IR-spektrometer kopplad till ett Spectra-Tech IR-Plan mikroskop, visas i Figurerna 10A och 1OB. ii) Framställninq av paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat Form D Ett litet prov av paroxetin-hydroklorid-toluensolvat (to- luenhalt 18 vikt-%) upphettades vid 80°C och det bildade paroxe- tin-hydroklorid-anhydratet FormI)granskades med IR-mikrospektro- metri med användning av en Perkin-Elmer l72OX FT-IR-spektrometer kopplad till ett Spectra-Tech IR-Plan mikroskop. Det erhållna IR- spektrat visas i Figurerna 11A och l1B.Example 21 aroxetine hydrochloride anhydrate Form D 'TJ in Preparation of paroxetine hydrochloride toluene solvate An anhydrous solution of paroxetine hydrochloride in toluene was prepared by refluxing a mixture of paroxetine hydrochloride-chloride hydride toluene in a Dean-Stark apparatus until no more water could be collected. The solution was allowed to cool and inoculated with paroxetine hydrochloride toluene solvate. The product was collected by filtration, washed with toluene and dried in a vacuum oven at 50 ° C. Analysis by NMR showed the presence of 18% by weight of toluene. The IR spectrum, recorded at 22 ° C using a Perkin-Elmer 72OX FT-IR spectrometer coupled to a Spectra-Tech IR-Plan microscope, is shown in Figures 10A and 1OB. ii) Preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate Form D A small sample of paroxetine hydrochloride toluene solvate (toluene content 18% by weight) was heated at 80 ° C and the formed paroxetine hydrochloride anhydrate FormI) was examined with IR microspectrometry using a Perkin-Elmer l72OX FT-IR spectrometer connected to a Spectra-Tech IR-Plan microscope. The obtained IR spectrum is shown in Figures 11A and 11B.

Claims (8)

52-1 084 _15- PATENTKRAV52-1 084 _15- PATENT REQUIREMENTS 1. Förfarande fór framställning av paroxetin-hydroklorid-anhydrat med mindre än 2 % propan-2-ol, vilket omfattar att man kristalliserar paroxetin- hydroklorid i ett organiskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel, som bildar ett solvat med paroxetin-hydrokloriden och som inte kan avlägsnas med konventionell torkning i vakuumugn och därefter undantränger det eller de solvaterade lösningsmedlen med användning av ett undanträngningsmedel.A process for the preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate with less than 2% propan-2-ol, which comprises crystallizing paroxetine hydrochloride in an organic solvent or a mixture of organic solvents to form a solvate with the paroxetine hydrochloride and which cannot be removed by conventional drying in a vacuum oven and then displaces the solvated solvent (s) using an displacer. 2. Förfarande för framställning av paroxetin-hydroklorid-anhydrat med mindre än 2 % bundet organiskt lösningsmedel, vilket omfattar att man undantränger det eller de solvaterade lösningsmedlen från ett paroxetin- hydroklorid-solvat med användning av ett undanträngningsmedel.A process for the preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate with less than 2% bound organic solvent, which comprises displacing the solvated solvent or solvents from a paroxetine hydrochloride solvate using a displacing agent. 3. Paroxetin-hydroklorid-anhydrat med mindre än 2 % propan-2-ol erhållet med förfarandet i patentkrav 1.Paroxetine hydrochloride anhydrate with less than 2% propan-2-ol obtained by the process of claim 1. 4. Paroxetin-hydroklorid-anhydrat med mindre än 2 % propan-2-ol erhållet med förfarandet i patentkrav 2.Paroxetine hydrochloride anhydrate with less than 2% propan-2-ol obtained by the process of claim 2. 5. Paroxetin-hydroklorid-anhydrat kristalliserat ur propan-2-ol med mindre än 2 % bunden propan-2-ol i Form A, kännetecknat av att det har en smältpunkt på ca 123-125°C då det erhålls i liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 1 och har signifikanta IR-band (Figur 1) vid ca 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402 och 3631 cm'1 och DSC-exotermen, mätt vid 10 C per minut, visar ett maximum vid 126°C vid användning av en öppen panna och vid ca 121°C vid användning av en sluten panna; och även har ett röntgendiffiraktogram som väsentligen liknar det som visas i Figur 4, inklusive karakteristiska toppar vid 6,6, 8,0, 11,2 och 13,1 grader theta och ett väsentligen likartat solid state-NMR-spektrum som det som visas i Figur 7 inklusive karakteristiska toppar vid 154,3, 149,3, 141,6 och 138,5 ppm. v. H. 52-1 084 -2¥.Paroxetine hydrochloride anhydrate crystallized from propan-2-ol with less than 2% bound propan-2-ol in Form A, characterized in that it has a melting point of about 123-125 ° C when obtained in a similar purity as the material described in Example 1 and has significant IR bands (Figure 1) at about 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966 , 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402 and 3631 cm -1 and the DSC exotherm, measured at 10 ° C per minute , shows a maximum at 126 ° C when using an open boiler and at about 121 ° C when using a closed boiler; and also has an X-ray diffraction that is substantially similar to that shown in Figure 4, including characteristic peaks at 6.6, 8.0, 11.2 and 13.1 degrees theta and a substantially similar solid state NMR spectrum to that shown in Figure 7 including characteristic peaks at 154.3, 149.3, 141.6 and 138.5 ppm. v. H. 52-1 084 -2 ¥. 6. Paroxetin-hydroklorid-anhydrat kristalliserat ur aceton med mindre än 1,2 % bunden aceton i Form A, kännetecknat av att det har en smältpunkt på 123-125°C då det erhålls med liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 1 och har signifikanta IR-band (Figur 1) vid ca 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402 och 3631 cm-l och DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visar ett maximum vid 126°C vid användning av en öppen panna och vid ca 121°C vid användning av en sluten panna; och även har ett röntgendiffiaktogram som väsentligen liknar det som visas i Figur 4, inklusive karakteristiska toppar vid 6,6, 8,0, 11,2 och 13,1 grader theta och ett väsentligen likartat solid state- NMR-spektrum som det som visas i Figur 7 inklusive karakteristiska toppar vid 154,3, 149,3, 141,6 och 138,5 ppm.Paroxetine hydrochloride anhydrate crystallized from acetone with less than 1.2% bound acetone in Form A, characterized in that it has a melting point of 123-125 ° C when obtained with similar purity as the material described in Example 1 and has significant IR bands (Figure 1) at about 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402 and 3631 cm-1 and the DSC exotherm, measured at 10 ° C per minute, shows a maximum at 126 ° C when using an open boiler and at about 121 ° C when using a closed boiler; and also has an X-ray diff fi actogram substantially similar to that shown in Figure 4, including characteristic peaks at 6.6, 8.0, 11.2 and 13.1 degrees theta and a substantially similar solid state NMR spectrum as that shown in Figure 7 including characteristic peaks at 154.3, 149.3, 141.6 and 138.5 ppm. 7. Farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 3 till 6 och en farmaceutiskt godtagbar bärare.A pharmaceutical composition according to any one of claims 3 to 6 and a pharmaceutically acceptable carrier. 8. Användning av en komposition enligt något av patentkraven 3 till 6 for beredning av ett läkemedel för behandling och/eller fórhindrande av en eller flera av störningar-na, nämligen alkoholism, ångest, depression, tvångsfóreställningar, paniktillstånd, kronisk smärta, obesit, senil demens, migrän, bulimi, anorexi, social fobi, premenstruellt syndrom (PMS), adolescent depression, trikotillomaní, dystymi och drogmissbruk.Use of a composition according to any one of claims 3 to 6 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of one or more of the disorders, namely alcoholism, anxiety, depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, chronic pain, obesity, senile dementia, migraine, bulimia, anorexia, social phobia, premenstrual syndrome (PMS), adolescent depression, trichotillomania, dysthymia and drug abuse.
SE9600406A 1995-02-06 1996-02-05 Process for Preparation of Paroxetine Hydrochloride Anhydrate from a Paroxetine Hydrochloride Solvate SE521084C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9502297.6A GB9502297D0 (en) 1995-02-06 1995-02-06 Novel compound
GBGB9503112.6A GB9503112D0 (en) 1995-02-17 1995-02-17 Novel compound
GBGB9509807.5A GB9509807D0 (en) 1995-05-15 1995-05-15 Novel compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9600406D0 SE9600406D0 (en) 1996-02-05
SE9600406L SE9600406L (en) 1996-08-07
SE521084C2 true SE521084C2 (en) 2003-09-30

Family

ID=27267578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9600406A SE521084C2 (en) 1995-02-06 1996-02-05 Process for Preparation of Paroxetine Hydrochloride Anhydrate from a Paroxetine Hydrochloride Solvate

Country Status (47)

Country Link
EP (3) EP0808314B1 (en)
JP (2) JP2915338B2 (en)
KR (1) KR100289885B1 (en)
CN (3) CN1289496C (en)
AR (2) AR001982A1 (en)
AT (1) AT407528B (en)
AU (2) AU701518C (en)
BE (1) BE1009112A3 (en)
BG (1) BG62967B1 (en)
BR (1) BR9600534A (en)
CA (4) CA2210023C (en)
CH (3) CH688353A5 (en)
CZ (1) CZ297171B6 (en)
DE (3) DE69631298T2 (en)
DK (2) DK11996A (en)
DZ (1) DZ1989A1 (en)
ES (1) ES2114471B1 (en)
FI (3) FI111544B (en)
FR (1) FR2730232B1 (en)
GR (1) GR1002466B (en)
HK (1) HK59397A (en)
HU (1) HUP9600255A1 (en)
IE (1) IE80500B1 (en)
IL (1) IL117035A (en)
IT (1) IT1289532B1 (en)
LU (1) LU88711A1 (en)
LV (1) LV11618B (en)
MA (1) MA23802A1 (en)
MC (1) MC2411A1 (en)
MX (1) MX9600484A (en)
MY (1) MY132529A (en)
NL (1) NL1002248C2 (en)
NO (3) NO301009B1 (en)
NZ (1) NZ280943A (en)
OA (1) OA10261A (en)
PL (1) PL189247B1 (en)
PT (1) PT101827B (en)
RO (1) RO112426B1 (en)
RU (1) RU2125052C1 (en)
SE (1) SE521084C2 (en)
SG (1) SG43787A1 (en)
SI (2) SI21923B (en)
SK (1) SK283608B6 (en)
TR (1) TR199600096A2 (en)
TW (1) TW503238B (en)
UA (1) UA49796C2 (en)
WO (1) WO1996024595A1 (en)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3882224B2 (en) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 Method for producing paroxetine
DE69739561D1 (en) 1996-06-13 2009-10-15 Sumitomo Chemical Co Piperidine derivatives as intermediates for the preparation of paroxetines and process for their preparation
WO1998002556A2 (en) * 1996-07-15 1998-01-22 Smithkline Beecham Plc Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
KR100543614B1 (en) * 1997-06-10 2006-01-20 신톤 비.브이. 4-phenylpiperidine compounds
ES2150808T3 (en) * 1997-08-08 2000-12-01 Aventis Pharma Gmbh CRYSTALLINE FORM OF (4-TRIFLUOROMETIL) -ANILIDA ACID 5-METHYLISOXAZOLE-4-CARBOXILICO.
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2323896A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Andrew Simon Craig Crystalline form of paroxetine
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
JP3796351B2 (en) * 1998-04-13 2006-07-12 住友化学株式会社 Method for drying paroxetine hydrochloride anhydrous
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
CH689805A8 (en) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Paroxetine methanesulfonate, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it.
ES2138937B1 (en) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa PAROXETINE MALEATE POLYMORPH AND CONTAINING PHARMACEUTICAL FORMULATIONS.
PT1100796E (en) * 1998-08-07 2003-09-30 Smithkline Beecham Plc METHOD FOR PREPARING A PAROXETINE CHLORIDRATE IN AN ANTI-CRYSTALLINE FORM
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2211232T3 (en) * 1998-11-30 2004-07-01 Smithkline Beecham Plc MIXED SOLVATES OF PAROXETINA-PROPAN-2-OL.
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2000054775A1 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Basf Ag Stable pharmaceutical application form for paroxetin anhydrate
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919001D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923439D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923445D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
JPWO2002022609A1 (en) * 2000-09-14 2004-01-22 旭硝子株式会社 Process for producing paroxetine salts substantially free of organic solvents
AU2002259114A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
WO2007062147A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
DE3688827T2 (en) * 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its manufacture and its use as a medicine.
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
DK715988D0 (en) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As ETHERIFICATION AND DEALKYLING OF PIPERIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES
DK716088D0 (en) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As REDUCTION OF PIPERIDIN-DION DERIVATIVES AND INTERMEDIATE
KR930702000A (en) * 1990-11-24 1993-09-08 데이빗 로버츠 Use of parosetin for the treatment of old age dementia, edema, migraine headaches, or poor food
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
ES2114471B1 (en) 1999-08-16
CA2210022A1 (en) 1996-08-07
NO20015070D0 (en) 2001-10-18
TW503238B (en) 2002-09-21
JPH11228571A (en) 1999-08-24
MX9600484A (en) 1997-01-31
DE69621777D1 (en) 2002-07-18
MA23802A1 (en) 1996-10-01
NO960472D0 (en) 1996-02-05
HUP9600255A1 (en) 1997-03-28
DE19603797A1 (en) 1996-08-14
FI111544B (en) 2003-08-15
NO20015070L (en) 1996-08-07
DK200100223A (en) 2001-02-12
FR2730232A1 (en) 1996-08-09
FI960519A (en) 1996-08-07
CA2210023C (en) 1999-02-09
GR1002466B (en) 1996-11-06
DE69631298D1 (en) 2004-02-12
LV11618A (en) 1996-12-20
SI9600036B (en) 2006-12-31
NO311519B1 (en) 2001-12-03
CZ32096A3 (en) 1996-08-14
AR036856A2 (en) 2004-10-06
NL1002248A1 (en) 1996-08-06
EP1378508A1 (en) 2004-01-07
ITMI960203A1 (en) 1997-08-05
PT101827B (en) 1997-08-29
MC2411A1 (en) 1996-12-02
MY132529A (en) 2007-10-31
KR960031409A (en) 1996-09-17
CA2168829C (en) 1997-12-16
RU2125052C1 (en) 1999-01-20
ES2114471A1 (en) 1998-05-16
AR001982A1 (en) 1998-01-07
IL117035A (en) 2000-02-29
CN1636993A (en) 2005-07-13
DK11996A (en) 1996-08-07
DZ1989A1 (en) 2002-10-15
CN1143643A (en) 1997-02-26
FI960519A0 (en) 1996-02-05
IT1289532B1 (en) 1998-10-15
HU9600255D0 (en) 1996-03-28
SG43787A1 (en) 1997-11-14
CN1090187C (en) 2002-09-04
NO301009B1 (en) 1997-09-01
FI20030370A (en) 2003-03-12
CH689229A5 (en) 1998-12-31
FI20030162A (en) 2003-02-03
EP1136490B1 (en) 2004-01-07
CH688353A5 (en) 1997-08-15
DE69631298T2 (en) 2004-11-18
DE19603797C2 (en) 1998-11-12
HK59397A (en) 1997-05-16
NO970939L (en) 1996-08-07
AU701518B2 (en) 1999-01-28
RO112426B1 (en) 1997-09-30
NO301009B3 (en) 2003-01-06
SI21923A (en) 2006-06-30
CN1310180A (en) 2001-08-29
DE69621777T2 (en) 2003-01-02
SE9600406L (en) 1996-08-07
MX198371B (en) 2000-08-29
ATA21096A (en) 2000-08-15
BE1009112A3 (en) 1996-11-05
IL117035A0 (en) 1996-09-12
NZ280943A (en) 1997-01-29
LV11618B (en) 1997-04-20
IE80500B1 (en) 1998-08-12
SK14396A3 (en) 1996-11-06
EP1136490A1 (en) 2001-09-26
PL312646A1 (en) 1996-08-19
CA2210022C (en) 2005-09-13
CN1216055C (en) 2005-08-24
BR9600534A (en) 1997-05-13
FR2730232B1 (en) 1997-08-01
CA2211522C (en) 1999-12-07
NO960472L (en) 1996-08-07
WO1996024595A1 (en) 1996-08-15
PT101827A (en) 1996-09-30
AU4332896A (en) 1996-08-15
NO970939D0 (en) 1997-02-28
PL189247B1 (en) 2005-07-29
IE960104A1 (en) 1996-08-07
JP2915338B2 (en) 1999-07-05
UA49796C2 (en) 2002-10-15
BG100333A (en) 1996-08-30
CA2210023A1 (en) 1996-08-07
CZ297171B6 (en) 2006-09-13
BG62967B1 (en) 2000-12-29
OA10261A (en) 1997-09-19
TR199600096A2 (en) 1996-08-21
CA2168829A1 (en) 1996-08-07
JPH08245620A (en) 1996-09-24
EP0808314B1 (en) 2002-06-12
ITMI960203A0 (en) 1996-02-05
EP0808314A1 (en) 1997-11-26
AT407528B (en) 2001-04-25
SE9600406D0 (en) 1996-02-05
NL1002248C2 (en) 1996-09-11
SI21923B (en) 2006-12-31
SI9600036A (en) 1996-10-31
SK283608B6 (en) 2003-10-07
AU4786496A (en) 1996-08-27
CH689804A5 (en) 1999-11-30
AU701518C (en) 2006-12-07
LU88711A1 (en) 1996-08-23
CN1289496C (en) 2006-12-13
CA2211522A1 (en) 1996-08-07
KR100289885B1 (en) 2001-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE521084C2 (en) Process for Preparation of Paroxetine Hydrochloride Anhydrate from a Paroxetine Hydrochloride Solvate
US6133289A (en) Paroxetine hydrochloride form A or C
GB2297550A (en) Forms of paroxetine hydrochloride
AU740561B2 (en) Paroxetine hydrochloride anhydrate
CA2211521A1 (en) Novel paroxetine hydrochlorine anhydrate forms
LT4100B (en) Paroxetine hydrochloride anhydrate and process for preparing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
CANC Patent cancelled, revoked after opposition
NUG Patent has lapsed