SE448377B - (3-alkylamino-2-hydroxipropoxi)-furan-2-karbonsyraanilider och syraadditionssalter derav samt beta-adrenolytiskt verksamt lekemedel vars aktiva substans utgores av nemnda foreningar - Google Patents

Description

448 _ 327' FMV h (II) med en aikyiamifi Aamèaíi den. ¿ilímgnna i Pêktive resterna_R formeln H _ 1: Rå; R3 har samma betyd Reakti0flên_qen0mföres i I 7 lösningsmedel, t.ek. 2NfR1, varvid de res~ ' r @ _ else som i formeln I. ärvaro av ett organiskt 1 isöpropanol vid rumstempe- 'Eñ annan variant av detta förfa- frånvaroe eller 'n metanol, etanol (I1I)"* vari Hal beteoknar en kïorÉ,"brom~ eller jodatom, med en alkyl- amin med den allmänna formeln HZN-RT_ Denna reaktion 9en0mfÖreSV; i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel; företrädesvis.i, autoklav vid förhöjd temperatur. 'b) Dessa föreningar I kan även erhållas genom kondensation av en fenol med den allmänna formeln IV¿ (IV) -med en förening med den allmänna formeln XÉCHZ-NH~Rí, vari X är a a 0 a de =.¶f *- _' -- gruppen CH2 CH; eller gruppen -CHf0H}Cn-Y, varvid Y beteck-: nar en radikal, som kan spaltas av, företrädesvis en halogenatom. ,>...,,.........,..___..,'.f.: , -- ~,.,..._...._-_-- 448 s77f ¿c).Föreningarna med formeln I kan även framställas genom omsätt- ' ning av ett aminoderivat med formeln V_ (v) i ', med en förening med formeln HalR1, vari Hal betecknar en klor-, brom- eller jodatom, eller.tolüen-p-sulfonyloxi-radikalen. Denna jfreaktion genomföres lämpligen i närvaro av en bas, t.ex. natrium- eller kaliumkarbonat i ett lösningsmedel, t.ex, etanol eller 'isopropanolfvid förhöjd temperatur;f De nya föreningarna med formeln I innehåller en asymmetrisk kol- atom i 2-ställning i sidokedjan och kan därför föreligga som ra- cemat eller d- eller l-isomerer. De senare kan på i 'och för sig känt sätt erhållas genom spaltning av den racemiska produkten, t.ex. genom fraktionerad kristallisation av ett salt, som bildats D med en optiskt aktiv syra.

Föreningarna med formeln I kan föreligga som syraadditionssalter, som framställes på det vanliga sättet med oorganiska eller orga- niska syror. Lämpliga syror, som ger farmaceutiskt fördragbara salter av föreningarna enligt uppfinningen, är klorväte-, svavel-,= fosfor-, ättikf, mjölk-, malein- eller fumarsyra.

Föreningarna enligt nnnfiningen och fysiologiskt fördragbara syr '_raadditionssalter därav har värdefülla terapeutiska i synnerhet Åjadrenolytiska egenskaper, och kan därför användas inom humanme-f dicinen t.ex§.för behandling eller profylax av sjukdomar i hjär- tats~kranskärl och för behandling av hjärtarvtmier, i synnerhet takykardier. Även de överraskande snabbt igångsättande och lång- variga blodtryckssänkande egenskaperna hos föreningarna enligt nppfinningen är terapentiskt intressanta. De har i jämförelse med kända ßkreceptorfblockerande medel, t.e3, handelsprodukten 1-iso- propylamino-3-(1-naftyloxi)-propan:2-ol-hydroklorid_qpropanololq3 -i 448 Kvik onyaraklaria) den fördelen att de náf lägre toxicitet och bättre Iverkan. Den terapeutiska fördelen med f§receptorblockerare be-; står bland annat däri att de kan hamna de oönskade adrenerga ret; ningarna av det symnatiska nervsystemet i synnerhet på myokardiaf la fiïreeeptorer. Därför användes både i djurexperiment och även*7'> inom den kliniska farmakolö§in sänkningen av effekten av isopren-en _-alin¿ ett känt ßeadrenergieantagonistiskt~medel, som mått på styr- kan av verkningen_från sådana_föreningar. Därvid registreras både den kronotropa (frekvensökande) och den inotropa (kontraktionsë J kraftsökande) verkningen av isoprenalinet på hjärtverksamheten.

De farmakoloqiska~egenskaperna.hos produkten enligt uppfinningen undersöktes med följande metoder: » Försök 1 , ff v ¶ 7 ¶ r För test in vitrovpreparerades det högra och vänstra hjärtförmaket -från marsvin (Pirbright white) med försöksanordningen enligt Holtz *och Westermann (Naunyn SChmiedeberg's Archiv Exp. Path. Pharmakol. 225 (1955) 421) ooh enligt Wagner och medarbetare (Arzneimittel- drorschung 22 (1972) 1oa1) och deras kqntraktionskraft och slagfrek- -vens registrerades; Som ED50-värde bestämdes de koncentrationer av föreningarna enligt uppfinningen (så kallad probitanalys), som till 'hälften reducerar isoprenalin-effekten (3,2 . 10-8 molär för det 9 *vänstra och 5,8 ,~10%^ holar för det högra hjärtförmaket). Resultat ten framgår av tabellen.

- Eërsök 2 1 På hundar av blandras, sövda med kloralosfuretan,>upnmättes förutom *andra blodomlopnsparañetrar_ventrikeltrycket ooh den maximala tryckökningshastigheten (dp/dtàaxY_§enom differentiering (räkne- förstärkare HSE,_Hngstetten) med hjälp av eníi den vänstra hjärt- ventrikeln införd Millar~Tip~Katheter (Typ BC 350 A, Millar InstruÅ_ ments, Houston; Texas). Tryokökningshastioheten gäller som mått¶ för kontraktionskraften; I experimenten bestämdes vid intravenös respektive.intradnodenal administrering den dos av föreningarna _ enligt uppfinningen; som kunde redgcera den kontraktionsökande verk- ningen från 0,5 pg isoprenalinlkg i.v- till hälften. Resultaten fram- går av tabellen,z'f í*'x1 K I ' ¶vFöfsök 3 -- _ Den akuta tofiíoiteten bestämdes på NMRÉ-höss genom intravenös res? Um 448 377 .S77 pektive¿oral'administrering¿av ökande doser av föreningen enligt uppfinningen. Antalet döda djnr fastställdes nnder den 7 dagar långa ündersökningen4_óCh.den medelletala dosen bestämdes-med'* hjälp av probitananalys¿_ 7 De_i nedanstående tabell upptagna resultaten visar att förenings _en enligt uppfinningen både på det isolerade organet och på hela' djuret har en stark Å¥reéeptorblookerande'verkan och sålunda ger >*ett terapeutiskt användbart skydd mot en patologiskt förhöjd sym- * patikotonus. Jämförelsen med tvâ kända referenssubstanser i denna indikationsklass visar den fördelaktiga verkningen hos föreningen enligt nppfinningen. Den kända propranolol-hydrokloriden utgör det viktigaste och oftast använda läkemedlet i denna indikationsgrupp.

I synnerhet skall framhållas den goda verkningen av föreningen i exempel J vid intraduodenal administrering, som ofta är represen- tativ för enteral administrering} De båda referenssubstanserna överträffas i detta hänseende av den.nämnda föreningen. Dess toxi- citet ligger vid jämforelse med de redan kända substanserna mycket fördelaktigt så att vid beräkningen av kvoten mellan värdena för 7 tokiciteten (LDSOL ooh verkan (ED50) som ett mått på den "terapeu- tiska bredden" erhålles-ett 1,5n- 3 gånger högre värde. Härav fram- 'går den utmärkta lämpligheten för-föreningen enligt uppfinningen såsom terapentikum; Föreningarna enligt exemplen 3-6 visar i jämfö- relse med referenssubstanserna liknande fördelaktig farmakologisk verkan som föreningen enligt exempel T. rD__ f44s377_¥ umflflnm mcflcmnmw _æHoaouxmum lflofloømumonm _mGfi:xmmHw©c5 xmwmofloxmñnmw "HHmnmB_ ; ~ _: § _ ßxmflwßum pwfifimnnw ^N mwflmcmuflnonm >d mflmws wwñ umflflwnuw AH _ _ _ _~.~\~_m »o>x wwmw_ mmflm oowfl _ =wwmHn xmflvøommH0v= _1w mxxma Non w¥\ma «>w~_ mx\me omm _ uflmgo _ _ _ maa .~.fl _wx\mE mm mM\mE_mwfl mM\mE ce #m©fl0>mHunfl _mSE .H.m Aflomoq fifiomnfl ^HomQfl uwufiufiXou_#5#m_ _.m_ Qmmømfixmmuwmuä ___ _ _ _ _ ; ßflßcmfloøfi lmcofluxwflvzox ¶umHwuSwøw_ mM\mE _Hfl~o_ __wM\mE_mÅo_ _ _mx\mE N~o_ _|mnßnw ßcflamcunmowfl www VM mflwnëmfl .m.m _ _ .___ _ _ _ _ _ nmmnflßxmwflmmäx _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ |mc0HvMmHua0M_m©mu0onUnfl __ _._@xxm%_mNowof ; rmM\mE N_Q mM\mE mwoyø__IwmUcw>wnuQH wnfiflmcmuflomm :mv >m_mcwGEwn @H.N fiwßmflm _ _ÄNamQm ___^womfim 1 _ _ _ _ vass wmnmmflunfi%wM_ _JN_ _ _ __ _ _ _, _ _ __ 3 _ _ _ ___mflHnfimmfim>xmuw wmHw0_ w_uNfiOEm|oHvw.m _¿Hmfi¶ïßLofl»H§> Hmfi0ENfiofi»m;H_.Q _ a@mn_ _LflmQfl|fiwHmcw#m0mfl %n_m%flnEmfl .Nvfl_ _ .__ _ _ _ 3 __ __ _ _ :mwøwnxmmuwmux__ _ _ _ _ _ . _ _ __ _1mnofl»xmH»nox_mwmnmowmcfl. __ »«Hns>«QH.m_~ Mmfioa +QH.m_N Hmfloa>|Q».m_« _; H _wmn_ lflflflwawflwowfi qww_>m_mnfisswc .fl.H_ Aflflmnm _ ___^flo¶nfi _ _ _~HomQm _ _ MmEHmwwH>muwE umMwH0mH_ .a _Ä©fluoflMowwwsv_ wauøfixouuæn _UHwoax0nvwfl mcfluwuvm xmmnßw H_HwmEmwm xflaflfiwm ._ ...H-_ -wïnw _ . qwiq-v-nnvu-qww-wv-u, ny. 44siz77f *Föreningarna'enligt_uppfinningen framställes med de i och för sig .vanliga förfarandena a), b) och c) ovan. Det första förfarandet -ra) genomföras i frånvaro eller närvaro av ett organiskt lösnings- 7,medel,'t.e3;_metanol,*etanol§ isopropanol vid rumstemperatur el- fler förhöjd temperatur. Vid den andra varianten av förfarandet a) -kondenseras den ifrågavarande klorhydrinen med en motsvarande amin f med den allmänna formeln HZN-R1. Denna reaktion genomföras i närva- ro eller frånvaro av ett lösningsmedel och man arbetar företrädes- vis i autoklaver vid förhöjd temperatur. l'Enligt~förfarandet b) kondenseras en förening med den allmänna for- meln IV t.ex; med en 1-halogeno-2-hydroxi-3-alkylaminopropan med den allmänna formeln Y-CHå-CHOH-CH2-NH-Rí, vari Y betecknar en ha- _ logenatom; Vid förfarandet c) arbetar man lämpligen i närvaro av en bas, t.ex. natrium- eller kaliumkarbonat i ett lösningsmedel, såsom t.ex. etanol eller isopropanol och vid förhöjd temperatur» Föreningarna enligt uppfinningen med formeln II innehåller en asym- metrisk kolatom i 2-ställning i sidokedjan och kan därför förelig- ga som racemat eller d- eller 1-isomerer. De senare kan erhållas med i och för sig kända förfaranden genom spaltning av den racemis- ska produkten, t.exÅ genom fraktionerad kristallisation av ett salt, som bildats med en optiskt aktiv syra.

'De fysiologiskt fördragbara syraadditionssalterna och föreningar- ' na med formeln I framställes på vanligt sätt genom omsättning med motsvarande oorganiska eller organiska syror. Lämpliga syror är - t.ex. klorväte-, svavel-, fosfor-, ättik-, mjölk-, malein- eller l-.fumarsyra.

Föreningarna enligt nppfinningen kan administreras i vanliga använd- ningsformer, såsom tabletter, dragêer, lösningar, emulsioner, pul- ver, kapslar eller depåformer med hänsynstagande till administre- .ringssättet och vanliga farmaceutiska förfaringssätt. De på vanligt sätt konditionerade föreningarna kan administreras oralt eller pa- renteralt. Motsvarande tabletter erhålles t.ex. genom blandning av _den verksamma substansen med kända hjälpsubstanser, t.ex. inerta _utdrygningsmedel såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller mjölk- gQCker,»sprängmedel~sågQm.majsstärkelse eller alginsyra, bindeme- - del såsom stärkelse eller gelatin, smörjmedel såsom magnesiumstea- _ rat eller-talk, dch medel för att uppnå en depåeffekt, karboxipoly- metylen,fkarnoximetylcellulosa,'eellulosaacetatftalat eller poly-I vinylacetat. I Z I ' I Ekempel 1 :_ En blandning av 23 g ZF§(2,Bßepoxiepropoxil-furan-2-karbonsyraani- f ilid, 7¿3 g t¿-butylamin och 50 ml isopropanol återloppskokas 10 otimmar.~Vid'avkylning kristalliserar från lösningen 2'-(2-hydroxi- -3-t.4butylaminopropoxi~furan-2-karbonsyraaniliden ut. Genom omë * krïstallisation ur ättikester erhålles den kromatografiskt rena ba- sen såsom vit fast substans med en smältpunkt av 112-11300. Utby; tet utgör 12 g. Den färglösa kristallina basen löses i alkohol,' alkoholiskt HCl tillsättes och hydrokloriden bringas att kristallie sera genom droppvis tillsats av eter. Efter separation omkristalli- seras saltet ytterligare en gång ur etanol, Man erhåller 10 g avd hydrokloriden med en smältgunkt av 189¥19lpC. g * [Den ovan såsom ntgångsmaterial använda 2'4(2,3~epoxipropoxi)-inram- -2-karbonsyraaniliden framställdes på följande sätt:_till en sus- _ pension av 2Ü,3 g (O}T_mol) 2'Fhydroxi-furan-2-karbonsyraanilid och 27,8 g (0,3 mol) epiklorhydrin sättes vid rumstemperatur under 5 :timmar 120 ml lN NàOH. Därefter omröres 10 timmar och slutligen extraheras med 2 x_50 ml eter; De förenade eterextrakten tvättas med vatten, torkas over natriumsulfat och indunstas under sänktV" tryok. 2'-(2,3-epoxipropoxi1-furanF2-karbonsyraaniliden kristalli- serar.ut nr eter. Man erhåller 23Tg av föreningen med en smältpunkt - av 77-so°C._i i e i i i i i Exempel 2 ,í . V f En-tlandning av 29 g (0,1 mol) Z'EI3-klor-2-hydroxi-propoxi)-furan-I -2-karbonsyraanilid) 30dg f0,4:mol)ït.-butylamin och 50 ml isoproe panol värmas 10 timmar i autoklav vid 10OPC. Därefter destillerasf överskott av àmin och lösningsmedel av under sänkt tryck, och åter: staden upptageš 1-1N Hcl; Efter filtrering försattes blandningen med natronlutl Den ntfällda fällningen filtreras av, tvättas medf vatten, torkas i vaküum och omfiristalliseras nr ättikester. Man Z _erhåller 12'g 2'-(24hydroXif3-t.-butylaminopropoxi)Pfnran-2-kar- ibonsyraanilid; Föreningens blandsmältpunkt med de enligt exempel 11 H, * oerhâllna kristallerna ger ingen sänkning.

Iya m.

'Den ovan såsom utgângsmaterial använda 2'~hydroxi4X-furylakrylsy- Û raaniliden erhålles genom omsättning avflå~furylakrylsyra-p-nitro- . .,-._.. .__.___;..íf-§,-+....._.......,...___. 448 377 Éxemnel-37 _, _ _ -rf . 7 16*g_(0§07'mol) 2'-hydroxi-dvfurylakrylsyraanilid löses i 210 ml TN NaOH vid rümstemperatur och försättes med 14 g (0,07 mol) 1? ~klorÉ2-hydroxi-Éátfl-Dutylaminopropanhydroklorid. Blandningen om-_ _röres 20 timmar vid rumstemperatur, den utfällda fällningen filt~ nreras av, tvättas med vatten och torkas. Den erhållna 2'-(2-hydr- oxi-34t,hutylwaminopropoxi)AW-furylakrvlsyraaniliden omkristalli- ._ seras ur ättikester. Utbyte 19 g, smältpunkt 101-102°C. Den ana-D logt med_exempel 1 framställda hydrokloriden smälter vid 126-129°C. fenylester med ofaminofenol i dioxan.

Exempel 4 7' _' _ __ En blandning av 26,9 5'-klor-2'-(3+klor-2-hydroxipropoxi)-furan-2- I -karhonsyraanilid, 15dg t.-hutylamin och 100 ml isopropanol återÉ« " lofipskokas 40 timmar] Därefter indunstas till torrhet, återstoden uoptages med ntspädd hCl, och de neutrala substanserna skakas ut med attikester. Vattenfasen justeras alkaliskt med utspädd natron- ~lut och extraheras med 2 x 50 ml kloroform. De förenade kloroform- extrakten tvättas med vatten, torkas med natriumsulfat och induns-~ 'tas i vakuum. Den bruna-oljan löses i isopropanol, och hydroklori-" den utfälles med eteriskt klorväte, Man erhåller 5'~klor-2'~(3~ -tQbutylamino-2-hydroxipropoxi)-furan~2-karbonsyraanilidhydroklorid.

Efter omkristallisation av föreningarna ur etanol erhålles 10,3 g av förenlngen_med-smältpunktenn212-213°Cr Den ovan såsom utgångsmaterial använda 5'-klor-2'-(3-klor-2~hydr~ oxipropoxi)-furan-2-kárhonsyraanillden framställes på följande sätt: Till 23}7 g (0,1 molj 5'-klor-2'fhydroxi~furan-2-karbonsyraanilid och 27,8 g (O,3 mol) epiklorhydrin sättes vid rumstemperatur under' 3 timmar 120 ml 1N NaOH droppvis. Därefter omröres 12 timmar, A'den utfällda fällningen suges av, tvättas och torkas. Man erhåller 26_g 5'-klor-2'~(3-klor-2-hydroxipropoxi)~furan-2-karbonsyraanilid t Å med en smältpunkttay ï15_o_-15_3°c. 5f-klor;2'ehydroxiëfuran-2-karbonsvraaniliden erhålles genom om- sättning av furanf2*karbonsyraklorid med ekvimolära mängder 5-klor- -Zfhydroxianilin i kloroform. at-44s(s77)(É, "(10) Exempel SV H 'fEn blandning av 1§:g Zff(2,Seepoxiepropoxi)Ffnran~2-ättiksyraani- "lid, 7,2 g t.-butylamin och 30 ml isopropanol återloppskokas 12 _-timmarg Den eftei indunstning i vakunm erhållna återstoden för-- delas mellan 1 N-saltsyra ooh 50 ml ättikester. Med lN natronlut - 'justeras vattenfasen alkaliskt och extraheras med 2 x 50 ml klofio- fonm. De förenade klorofonmenttakten indunstae till torrhet, Åter- f _ q 'stoden renaš via en sllika§elkolonn. Fraktionen eluerad med en blandning av kloroform och 15% metanol, ger 6,5 q ren 2f-(2-hydr- oxi-3ft.butylamino-propoxi)~furan-2-ättiksyraanilid. * * Analogt med exempel 1 framställes hydrokloriden. Man erhåller 2,6 g av föreningen med en smältpnnkt av 129f1319C.

Den såsom utgångsmatenial använda 21-(2,3-epoxiproponi)-furan-2- fättikeyraaniliden framställes analogt med exempel 4 från 2'-nydr- _ oxifuran-2-ättiksyraanilid.j Exempel 6 o, o Enligt exempel T-5_framställés med användning av motsvarande nt- gângssubstanšer följande föreningar: " " Smp. f (hydroklorid) a) 2'~(&fleopfopylamínof2fhynroxipnopoxi)- _ 194-196°C _' -furanf2~ka;bonsyraanilid ,' ¿_ l (metanol) f b), 2'-(3Fsek.-butylamlnow2-hydroxipropoxi)- f m165-T66oC *~furan-2-kanbonsyraanilid **_ Å (etanol) _ c) 2f-(3-oyklopentylamino-2-hydroxipropoxi)-W 183~186°C ~furan-2-karbonsyraanilid*(1_ lf .a (etanol) d) a2'-(3-çyklopropylamino-2-hydroxipropoxi)4 _ 195-19600 ¿furana2-karbonsyraanilid _ (etanol) eä 2'É(3-tÄbutylamlnoa2éhyd;oxipro§oxi)4 189-T910C -5-brom-furan-2-karboneyraanilid ' ~(etanol) f) 2'-(3*t§fbutylamino~äfhydroxipnopoxi)- 'o 202-203°C Q _ -5-nitto-furan-Éfkanbonsyfaanilid" J ' (etanol) ' g) 5'+metyl-2'-(3-t.-bntylamlno42+hydroxi- 7 177-179°C 7 propoxi)~furan-Ä-karbonsyraanilid : (etanol) É n) 5'-nit;o-2'-(3-isopiopylaminó-2éhyaroxi- e 239-z41°c propoxi)~furanf24karbonsyraanilid ” (metanol) Id T1. _i>e.5¿~n1tro-2*=(Bet,-bpty1ami¿§Q2=hyarQxif fpropqxi)-furan-2-kàibonsyraanilid j) :5'-metoxi-ZÄE(3$t¿4butylamino-2-hydroxi- 'propoxiIÄfuran-åfkarbonàyhaenilid e Forfiulerinqsexempel- j ¿eTabletter§:v l l e l¶ ¶ 7 7e,2*?(34:,ëbutylamlnóiëfhydfoxiprøppxij> f'-fnran-2-käfbonsYreániliåhydróklorid Jmajsstärkelse' 7 ll ' *: ' 'l“ " sék.~kaleiumfošfafif ma§nesiümstearatÜ Framställning 448 577 234-z35°c. (aceton) 207-zosqc (etanol) e 4o,o mge 164,0 mg 240,0 mg 1,0 mg 445,0 mg_ De enškilda besÉåndšdelaine.blandas intenšivt med varandra, och blandningen granuleras på Vánligtesätt, Granulatet pressas till. verksam subsfians.*7 _ tabletter med en Vikt av 445 mg, eom'var_och en innehåller 40 mg

Claims (1)

fe44a s77Éef_ V Patentkrag _ ¶¶ ' "_ ß

1. (3~alkylamino-2-heqioxiprepoxí)-furanèz-karbonsyraanilíder 3,! med den.a11männa formeln I '0_ , _ _ 4 '_ 1,1 CH? en cnz NH nl . 0He “_ . varl 1 1 - Rl betecknar eh rek eiler §renad_Cl¿C5-alkylqrupp eller en cyklopropyl: eller cyklopeqtylgruppe ¶ R2 beteckna; en väte- eller halogenatom. en metyl-. metoxi-. níçro- eller acety1grupp.: R3 beteckner~eg_vätëatom eller en halogenatom eller en _ nítrogrupp och ” V V A betecknar en enkel $indning elier -CH ~ el1er_-CH=CH;gru@- _ 2 _ epen och fygíologískt fördragbara~sypaaäditíonssalter därav- 2; Läkemedel med fäfadrehelytíšk verkan k ä n¶n e t e c k- Ü a t av ett det såsom aktiv substans innehåller en förening med formeln I ehliqt'k§aV l_ I ¶R3 e í eeo-cnz-ervcrlxzí-NH-R “ * v íeon lr' "49 fal) varíe' -alkylgrfipp eller l 5 1*R beteeknaf"eh'tekie1lei_grenad'Cl-C f: 'lå 448 377 en èyklopropylèíglleæ cyklópgntylgrupp 7 R2¶betécknar en väte- ellgf halogenatom. en metyl-. metoxí-. nítro- eller acety1grupb,¶. _ __ R3bet§cknar en-väfieàtom eller en halogenatom eller en nitro- šrupp och í í A betecknar en enkel bindning eller -CH2-.eller -CH=CH-grup_ p§n oChífysíologísktflfördragbara>syraaddjtíonssalter därav och 'vänliga farmaceutïska hjälpsubstanser.