SE445112B - 2-oxa-3-oxo-bicyklo/3,3,0/oktan-derivat till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av tienyl-prostaglandiner - Google Patents

Description

7910057-4 2 a? 0/\_ š 5 I / X -O-R 2 š1 É OR där R1 betyder väte eller p-bifenylkarbonyl, R2 en år eller få-tienylgrupp eller en dr eller' ß-tienylmetylgrupp, vilka i sin tur kan vara substituerade 1 - 3 gånger i kärnan med alkyl med 1 F 6 kolatomer, alkoxy med 1 - 6 kolatomer eller med fenyL eller cyklopentano-fb]-tiofen och X betyder en rakkedjig eller grenad alkyliden- eller alkylengrupp med 1 - 7 kolatomer eller en rakkedjig eller grenad alkoxyalkylengrupp med 1 - 8 kolato- mer, vilka föreningar är användbara som mellanprodukter vid framställning av nya, i naturen icke förekommande analoger av prostansyror med den allmänna formeln II HO '42 , 1/ f COOH CW 2 H X R \\\o//f \ R3 ä4 \\\ s* o H där R2 och X har ovan angivna betydelse och R3 och R4 är olika och var för sig representerar väte eller en hydroxylgrupp, och dessas fysiologiskt fördragbara salter med organiska och oorganiska baser samt estrar med alifatiska, cykloalifatiska eller aralifatiska alkoholer med 1 - 8 C-atomer.

Formeln II omfattar såväl de optiskt aktiva föreningar- na med den naturliga konfigurationen som de racemiska före- ningarna.

Föreningarna med formeln I ingår som mellanleden med formlerna VI och VII i ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln II, vid vilket förfarande man a) omsätter aldehyden med formeln III 3 7910057-4 °ï-~gíifiï=o III I CH = 0 //\ med ett fosfonat med formeln IV C110 ° 3\¥ Iv -cu -c-x-0_ 2 2 R cn3ø/ där X och R2 har samma betydelse som i formeln I, till en omättad keton med formeln V / \ -c-ö b) reducerar ketonen med formeln V med en komplex metallhydrid till epimerblandningen av alkoholerna med for- meln VI VI där X och 32 har samma betydelse som i formeln I, och separe- rar den erhâllna epimerblandningen av alkoholerna eventuellt därefter med hjälp av pelarkromatografi i S- och R-epimeren, 7910057-4 4 c) överför alkoholerna (epimerblandningarna eller ren S- eller R-epimer) med formeln VI som epimerblandning eller som S- eller R-epimer till en diol med formeln VII vid rums- temperatur med ett vattenfritt alkali- eller jordalkalikarbo- nat i alkoholiskt medium, dk. ' där X och R2 har samma betydelse som i formeln I, d) överför den erhållna diolen med formeln VII genom surt katalyserad addition av 2,3-dihydropyran till en di- tetrahydropyranyleter med formeln VIII VIII yfil' h" x-0-H2 uu lll! örflr ÖTHP där X och R2 har samma betydelse som i formeln I, e) reducerar den erhållna di-tetrapyranyletern med for- meln VIII med en komplex aluminiumhydrid i ett aprotiskt lös- ningsmedel till en laktol med formeln IX :Il V 4:) Hull :n X_O_R z Ix 9 u - 2 ÖTHP öra? där X och R har samma betydelse som i formeln I, ll! f) överför laktolen med formeln IX med yliden ur 4- "-karboxi-butyl-trifenylfosfoniumbromid i en lösning av natrium- hydrid i dimetylsufoxid i en inert atmosfär till en syra med “formeln X 7910057-4 QH 1% N“\\c::ff*\~/*\ _ coon x x-ø-n 2 s§- \\4f\!/ ÛTHP ÉTHP där X och R2 har samma betydelse som i formeln I och g) avspjälkar tetrahydropyranylskyddsgrupperna i en före- ning med formeln X genom sur hydrolys och eventuellt överför den erhållna föreningen med formeln II till ett fysiologiskt fördragbart salt eller en alkylester.

Av de i fråga om substituenterna X angivna grupperna föredrages metylen-, etylen-, etyliden-, samt de med avseende på förbindning möjliga isomera isopropylengrupperna och metoxi- etylengrupperna.

Av de i fråga om substituenterna R2 angivna grupperna föredras de osubstituerade cl- eller 13-tienylgrupperna och (x,- eller ß-tienylmetylgruppernm vidare N- eller gp-tienyl- och -tienylmetylgrupperna, som i sin tur är substituerade 1-3 gånger med metoxi eller metyl. Som substituenter i tiofengrup- perna föredras vidare fenylgruppen. Lämpliga som substituent R2 är vidare cyklopentano[B]tienylgruppen.

Synnerligen lämpliga i fråga om R3 är följande grupper: 3-tienyl, 2-(2'-metyl)-tienyl, 2-(3-metoxi)-tienyl, 2-(3-metoxi)-tienylmetyl, 3-(2',3'-dimetyl)-tíenyl, 3-(3'-metyl)-tienyl, 3-(3'-fenyl)-tienyl, 3-(2'-metyl)-tienyl, 3-cyklopentanolbftienyl, 2-cyklopentanofhftienyl.

Förfarandet utgår från aldehyden med formeln III, som framställes enligt tyska Offenlegungsschrift DT-OS 24 16 193 ur den primära bicykliska alkoholen med formeln XI ü X1 7910057-4 6- genom oxidationsmedel, såsom t.ex. med ett komplex ur tioani- sol och klor eller komplexföreningen ur CrO3 och pyridin, i ett aprotiskt lösningsmedel vid temperaturer mellan -50°C och rumstemperatur, helst mellan -30°C och -5°C i inert atmosfär.

Som lösningsmedel ifrâgakommer därvid t.ex. aromatiska kol- väten såsom koltetraklorid.

Aldehyden med formeln III omsättes enligt Horner, Wittíg och Emmons med en fosfonsyraester med formeln IV till en omät- tad keton med formeln V, varvid en lämplig utföringsform av reaktionen består däri, att man framställer natriumsaltet av fosfonsyraestern med natriumhydrid i glykoldimetyleter, därpå tillsätter en aldehyd_med formeln III och bringar omsättningen att försiggå vid rumstemerpatur 2 - 6 h.

Fosfonsyraestrarna med formeln IV kan framställas genom omsättning av en ester med formeln R2 - OX - C02 - alkyl i närvaro av överskott av butyllitium och metylfosfonsyradimetyl- ester (t.ex. enligt Corey, J. Am. Chem. Soc. §§, 5654 (1966) ).

Ur ketonen med formeln V erhåller man genom reduktion med en komplex metallhydrid, företrädesvis med ett alkali- eller zinkboranat i eterhaltig lösning, helst vid temperaturer mellan OOC och rumstemperatur, epimerblandningen av alkoholerna med formeln VI. Zinkboranatet framställes helst in situ ur zink- klorid och natriumborhydrid i absolut eterhaltig lösning.

Alkoholerna med formeln VI lämpar sig i synnerhet för se- parering i S- och R-epimererna, företrädesvis med hjälp av pe- larkromatografi på kiselgel, dock kan den ytterligare omsätt- ningen även företas med epimerblandningen och epimerseparatio- nen utföras i slutproduktsteget.

Den efterföljande hydrolytiska avspjälkningen av p-fenyl- bensoylgruppen i alkoholen med formeln VI genomföres i alko- holiskt medium med hjälp av alkali- eller jordalkalikarbonater.

En lämplig utföringsform består i att behandla alkoholen eller motsvarande epimerblandning i absolut metanol vid rumstempera- tur med vattenfritt kaliumkarbonat, varvid bildas en diol med formeln VII.

Framställningen av di-tetrahydropyranyletern med formeln VIII sker i en eterhaltig eller bensenhaltig lösning av alko- holerna med formeln VII i närvaro av vanliga sura katalysatoren såsom tfex. toluensulfonsyra. 7 7910057-4 Föreningen med formeln VIII reduceras med en komplex alu- miniumhydrid i ett aprotiskt lösningsmedel till en laktol med formeln IX. Helst arbetar man med diisobutylaluminiumhydrid i toiuen vid -6o°c till -7o°c.

Den erhållna laktonen med formeln IX kan omsättas till en karbonsyra med formeln X utan ytterligare rening enligt Wittig. Den lämpliga utföringsformen följer därvid vad som föreskrivs i J. Org. Chem. gå, 1128 (1963). _ Avspjälkningen av eterskyddsgrupperna i en förening med formeln X sker genom skonande sur hydrolys av tetrahydropyranyl- etergrupperna med hjälp av vattenhaltiga organiska syror, före- trädesvis i 2-procentig vattenhaltig alkoholisk oxalsyralös- ning vid 20° till 50°C eller genom värmning 1 - 2 h i 60- till 70-procentig ättiksyra vid 40°C, varvid bildas en karbonsyra med formeln II.

Om ingen epimerseparation skett på stadiet för alkoholer- na med formeln VI, kan en separation av 15-8- från 15-R-epimeren genomföras helst på stadiet för en förening med formeln II. Där- vid sker separationen företrädesvis på kiselgel (Merck, 70-230 mesh), varvid 15-S-epimeren i de flesta fall elueras efter 15-R~epimeren.

Som eluermedel lämpar sig för den pelarkromatografiska separationen av föreningarna med formeln I en blandning av ät- tiksyraetylester och isättika i förhållandet 97,5 : 2,5.

Föreningarna med formeln II kan eventuellt överföras till fysiologiskt fördragbara salter eller estrar enligt brukliga metoder.

Slutprodukterna med formeln II utgör i naturen icke före- kommande analoger av prostansyror, vilka kan användas som läke- medel på grund av sina farmakologiska verkningar.

De naturliga prostaglandinerna PGEHU PGEZM , PGFZOL el- ler PGA2 har den nackdelen, att de aktiveras så snabbt i den levande kroppen, att de icke kan upprätthålla sin farmakologiska verkan under den för terapin nödvändiga tidsperioden.

I motsats härtill utmärker sig föreningarna med formeln II för en längre verkningstid och en kraftigare verkan.

Föreningarna med formeln II kan användas som läkemedel med blodtryckssänkande och diuretisk verkan, pmofylædjsk aflitera- peutisk verkan vid tromboser, födelseinledande verkan, son abortframkallande 7910057-4 medel, kontraceptionsmedel, som medel för att hämma magsaftssekre- tionen samt som medel mot magsår och mot astma. I synnerhet lämpar sig föreningarna som kontraceptiva för användning på människor samt även för synkronisering av brunsten hos olika djurarter.

De kan användas som fri syra, i form av fysiologiskt ofarliga oorganiska eller organiska salter eller som estrar av alifatiska, cykloalifatiska eller aralifatiska alkoholer. Som salter ifrågakom~ mer exempelvis bensylammonium-, trietylammonium- eller morfolinsalter samt alkalisalter, som estrar helst estrarna av omättade grenade el- ler ogrenade lägre alifatiska alkoholer såsom metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-,isobutyl- eller pentylester samt bensylestern. 7 Syror liksom salter eller estrar kan användas i form av sina vattenhaltiga lösningar eller suspensioner eller också som lösningar i farmakologiskt fördragbara lösningsmedel såsom t.ex. en- eller fler- värda alkoholer, dimetylsulfoxid eller dimetylformamid, även i när- varo av farmakologiskt fördragbara polymerbärare såsom t.ex. poly- etylenglykol 400.

Som beredningar ifrâgakommer de vanliga galeniska infusions- eller injektionslösningarna och tabletterna, samt lokalt användbara beredningar såsom krämer, emulsioner, suppositorier eller aerosoler.

Föreningarna kan användas ensamma för sig eller tillsammans med andra farmakologiskt aktiva substanser såsom t.ex. diuretika el- ler antidiabetika.

Enhetsdosen för användning på djur, i synnerhet nötkreatur, hästar eller får utgör 0,05-50 mg, företrädesvis 0,5-30 mg, dags- dosen 0,1-100 mg, företrädesvis 1-60 mg. För användning på människor ifrågakommer i synnerhet infusionslösningar. Dosen utgör t.ex. 0,2- -0,5 mg/2 h.

Framställning av utgângsföreningen: Syntes av 2-oxa-3-oxo-6syn-formyl-7-anti-p-bifenyl-karboxi-cis- -bicyklo-ß, 3, ojoktan (III) .

I en 2 1 fyrhalskolv införes 1,34 l av en lösning ur 21,3 g C12 i 1,5 l abs. CCl4 under argonatmosfär och nedkyles till -10°C, varpå man tilldroppar 33,3 g tioanisol. En vit fällning bildas.

Efter avslutad tillsats nedkyles till -20°C och omröres 30 min.

Under tiden bereder man en lösning av 30 g laktonalkohol(XI)i.maxümdt 9 7910057-4 300 ml CH2Cl2 absolut. Denna lösning tilldroppas under omrörning vid -20°C och omröres därpå 2 - 3 h vid -20°C.

Därefter tilldroppas långsamt under loppet av 1 h 5k,3 ml tri- etylamin löst i 50 ml CH2Gl2 absolut, varvid temperaturen får stiga till -5°C vid slutet av tilldroppningen.

Därefter hålles reaktionsblandningen i en iskyld lösning ur 600 ml l-procentig H01 och 1,5 l diisopropyleter. Den utfållda, vita fällningen (2h g) avsugs på en så stor nutsch som möjligt och tvättas med eter. Filtratet sättas till en skiljetratt och den organiska fasen avskiljes, torkas och indrives vid högst +l5°C till en volym av ca 750 ml. De utfällda kristallerna avsugs efter god kylning (5 g) och förenas med filteràterstoden.

Utbyte: 29 g vita kristaller (98 %).

Tunnskiktskromatogram: (Lösningsmedel kloroform-metanol l5:l) af = 0,63 Kärnresonansspektrum (i CD0l ) <¶-värden: 1,9 - h,0 multiplett 6 H (-CH2-, 2-CH-), 5,0 - 5,34 tríplett l H (-Qfi-OCO), 5,65 - 5,9 mnltiplett 3 H (sgg-000), 7,3 - 8,2 multiplett 9 H (aromatiska protoner) 9,8 singulett l H (gg = 0). -' Exemgel 1 a) Syntes av dimetyl-2-oxo-3-(3-tienyloxi)-propyl-fosfonat (IV a) s9_g aimeeyiaetyifesfonat neakyles till -7o°c 1 250 mi tetra- hydrofuran under argonatmosfär. Under omrörning tilldroppas 220 ml av en 20-procentig n-butyllitiumlösning i hexan. Efter Zš h tilldroppas h0,6 g 3-tíenyloxiättiksyra-metylester i 100 ml tetrahydrofuran vid -70°C. Därefter omrördes 2 h. Man neutraliserar med 52 ml isättika.

Lösníngsmedlet avdríves i vakuum, återstoden upptas i kloroformoch tvättas med vatten, kloroformfasen torkas med MgS0¿, indrives och åter- stoden destilleras i vakuum.

Utbyte: 70,2 g röd olja IV a pelarkromatografi med kiselgel och toluen- ättiksyraester i förhållandet 1:1 som eluermedel, gav i fraktio- nerna 90 - 150 42 g gul olja (óh % av det teoretiska utbytet) Elementaranalys: G H P S Beräknat för C9Hl305PS hO,9 5,0 11,? 12,1 Funnet ß1,l 5.2 l1,h 11,9 Kärnmagnetisk resonans (i CDCI3) 5-värden: 3,28 duplett 2 H (CH2-P) J = 22 Hz, 3,78 àuplett 6 H (OCH3) 4,68 singuiett 2 n'TIocH2co-), 6,2 - 7,3 multiplett 3 H (tiofen). 7910057-4 10 b) Dimetyl-2-oxo-3,3-dimetyl-3-(3-tienyloxi)-propyl-fosfonat (IT b) 89 g dimetylmetylfosfonat gav 220 ml 20-procentig litiumbutyl- lösning 1 hexan samt med LO g dimetyl-3-tienyloxi-ättiksyrametylester 67 g röd olja. Pelarkromatografi liksom under a) gav 25,1 g gul olja (A6 % av det teoretiska utbytet), vilken kristalliserar och har smält- punkten hl°C.

Elementaranalys: C H P ' S Beräknat för Cl1Hl7O5PS Å5,2 5.9 10,6 11,0 Funnet hh,9 5,8 10,3 10,9 Kärnmagnetisk resonans (i CDCl3) <§-värden: 1,5 Singulett 6 H ICHB), 3,h duplett 2 H (CH2-P) J = 22 Hz 3,8 duplett 6 H (OCH3), 6,3 - 7,3 mu1tipleÉÉ_3 H (tiofen). c) Dimetyl-2-oxo-3-(5-metyl-2-tienyloxi)-propyl-fosfonat Kärnmagnetisk resonans (i CDCl3) <§-värden: E muiuiplent viqóg, ppm (in, S) [CH ) 3 43 nublem vid 6,04 ppm (J = 4 Hz, m, j i ) s o 0 Singulett vid k,68 ppm (2H, OQQZÉ) Dublett vid 3,82 ppm (J = ll Hz, 6 H, 2 x-OCH3) Dublett vid 3,3 ppm (J = 22 Hz, 2 H, -CH2P) munen; vid 2,36 ppm (J = 1,5 Hz, 3 H, -cuz-l! S I d) Dimetyl-2-oxo-3-(2-tienylmetyloxi)-propyl-fosfonat Kärnmagnetisk resonans (i CDC13) á-vârden: Muluipiem vid 7,3 ppm (1 H) ' Multiplett vid 7,0 ppm (2 H) Singulett vid k,8 ppm (2H, -CB2-n S I ) w O » n Singulett vid 4,2 ppm (2 H, -OCHZ-C-) Dublett vid 3,8 ppm (6 H, J = ll Hz, 2 X -CH30) Dublett vid 3,2 ppm (2 H, J = 22 Hz, -CH2P) e) Dimetyl-2-oxo-3-(3,5-dimetyl-2-tíenyloxi)-propyl-fosfonat RF = 0,35.(etylacetat/metanol = 10 :,1) - Kärnmagnetísk resonans (i CDCIB) <5-värden: tiofen-H n 7910057-4 6,15 ppm (l H, tienyl-H) 0 h,5 ppm (2 H, S, -O-CH2-5-) 3,7 ppm (6 H, d, 0CH3, J = ll Hz) 0 3,2 ppm (2 H, a, 3-CH2-, J = 22 Hz) 2,28 ppm (3 H, d, CH3, J = 1,5 Hz) 2,0 ppm (3 H, s, CH3) f) Dimetyl-Å_2-oxo-3-(cyk1opentanoÅfb_7tienyl-3-oxi)-n-propy1;7- fosfonat Kärnmagnetisk resonans (CDCIB, cf-värden) -cH2-cH2-cH2- = 2,2 - 3,0 (6 H, m) H-cH2-%- = 3,3 (2 H, d J = 23 Hz) O Û OCH3 : 3,7 (3 H, S), 3,9 (3 H, S) -C-CH 0- : 4,6 (2 H, s) Ö CH (ticfen) : 6,1 (1 H, s) 2 g) Dimetyl-[f2-oxo-3-(2-fenyl-3-tienyl-3-oxi)-n-propyl_7-fosfonat Kärnmagnetisk resonans (CDC13, ó'~värden) §-cH2-E- = 3,3 (2 P, a J = 23 Hz 0 0 -OCH3 = 3,7 (BP, s); 3,9 (3 P, S) C-CH2-0 : h,7 (2 P, s) ö Tiofenprotoner: 6,1 (1 P, d J = 2 Hz); 7,1 (1 P, d J = 2 Hz) Fenylprotoner: 7,3 - 7,7 (5 P; m) h) Dimetyl-[fä-oxo-3~(2-metyl-3-tienyloxi)-n-propy1;7-fosfonat Kärnmagnetisk resonans i C001, <§ -värden: I 2,3 singuletu (3 H, CH3) ' 3,2 duplett (2 H, H-CH2-, J = 22 Hz) 0 3,8 duplett (6 H, OCHB, J = ll Hz) h,6 síngulett (2 H, -E-CH2-0-) 0 6,55 dublett (1 H, tíofen) 6,85 dublett (1 H, tiofen). 7910057-4 i) Dimetyl-[f2-oxo-3-(3-metoxi-2-tienylmetyloxi)-n-propyl_7-fosfonat Kärnmagnetisk resonans i CDCl3 J-värden: 3¿2 duplett (2 H, ä-CH2-, J = 22 Hz) 0 3,8 duplett (6 H, OCH3, J = ll Hz) 3,83 singulett (3 H, tiofen-OCH3) L,l singulett (2 H, tíofen-CH2-) 4,6 singulett (2 H, -E-CH2-O-) O 6,8 dublett (1 H, tiofen) 7,2 dublett (l H, tiofen) 12 Exempel 2 a) Syntes av 2-oxaf3-oxo-6-(3-oxo-A-(3-tienyloxi)-l-butenyl)-7- (h-bifenylkarbonyloxi)-bicyklqL_3,3,Q_7oktan Va Till en uppslamning av 0,67 g natriumhydrid (80-procentig suspen- sion i olja)i 100 ml abs. 1,2-dimetoxietan sätter man 5,9 g fosfonat IV a droppvis under argonatmosfär inom loppet av 15 minuter. En lös- ning bildas under utveckling av vätgas. Man rör om ytterligare 40 min och tilldroppar därpå 7,1 g laktonaldehyd III inom loppet av 10 min.

Man rör om ytterligare l h, neutraliserar med isàttika, klarar med ringa mängd djurkol, frànfiltrerar och indriver i vakuum. Man omkristallise- rar återstoden ur 800 ml isopropanol. Härvid erhålles L,l g av den önskade produkten.

Utbyte: 40 % av det teoretiska utbytet. Smp. l47°C.

Elementaranalys: C H S Beräknat för C28H2¿06S 68,8 5,0 6,6 Funnet 70,0 5,2 6,h Kårnmagnetisk resonans(i CDCl3) ¿§-värden: 2,2 - 3,2 multiplett 6 H (-CH2-, -CH-), 4,65 síngulett, 2 H (-OCHZCO-) 4,8 - 5,6 multiplett 2 H (-000-GH-), 6,2 - 8,2 multiplett lh H (olefiniska protoner, aromatiskE_protoner) _ Tunnskíktskromatogram (framkallarlösning, metylenklorid-ättiksyra- etylester 10 : 1) af = 0,62 b) Syntes av 2-oxa-3-oxi-6-(3-oxo-4,h-dimetyl-h-(3-tienyl-oxi-l- bunenyl)-7-(lvfl-bifenylkarbonyloxiLbicykloffs,3,o_7<>ktan v b _ Analogt med Via omsattes 6,5 g av föreningen IV b med 7,0 g _laktonaldehyd III. Efter upparbetning erhölls som utbyte av föreningen V b 5,6 g vita kristaller med smältpunkten 155 - 15700 (#9 %). 13 7910057-4 Elementaranalys: C H S Beräknat för C3OH¿806S 69,7 5,5 6,2 Funnet 69,9 5,6 6,3 Kärnmagnetísk resonans (1 CDCl3) cf-värden: 1,5 singulett 6 H (CH3), 2,2 ~ 3,2 multiplett 6 H (-CH2-, -GH-) h,8 - 6,5 multiplett 2 H (-C00¿§§~), 6,1 - 8,2 mnltiplett lb H (olefiniska protener, aromatiska protener) Tunnskiktskromatogram (framkallarlösning, mety1enklorid-ättik- syraetylester 10 : 1) ' Ef = 0,52 c) 2-oxa-3-øxo-6-(3-oxo-h(5-metyl-2~tienyloxi)-l-butenyl-7- (4-bifenylxarbonyloxi)-b1cyx1q¿'3.3.Q;7oknan v c Framställdes på analogt sätt ur II och fosfonatet l c.

Kärnmagnetisk resonans (CDC13): Dublett vid 2,3 ppm (Ifv2 Hz): 3 H(CH3-tiofen) multiplettfám 2,3 till 3,2 ppm: 6 H (-eng-, Q? 9 singulett L,65 ppm: 2 H(-OCHZ-C-) 0 mulniplenu 4,8 - 5,6 ppm: 2 H(c§-oö-) dublett vid 6 ppm, I 4 Hz :> 2_ti°fen_H multíplett vid 6,2 - 6,4 ppm dublett 6,h; 6,66: l olefiniskt H multiplett av 6,7 - 8,2 ppm: 9 aromatiska + 1 olefiniskt H d) 2-oxa-3-oxo-6(3-oxo-A-(2-tienyl-metylcxi)-l-butenyl-7- (4-bifenyl-karb0ny1°xi)-b1cyk1q¿'3,3,Q;7°ktan v d Framställdes ur II och fosfonatet 1 d.

Kärnmagnetisk resonans (CDBIB, 6'-värden) šultiplett 2,3 - 3,1 ppm: 6 H (-CH2, CH) 0 síngulett 4,2 ppm: 2 H(OCH2ë-) síngulett 4,75 ppm: 2 H, (OCEZ-tiofen) 0 mulcipletu 4,9 _ 5,5 ppm: 2 H(-og-oë-) dublecu 6,30; 6,55 ;} 2 °lef_ H dubbel dublett 7,1 till 6,? multiplett av 6,9 - 8,2; 9 aromatiska + 3 tíofen-H 7910057-4 14 Exempel 2 a) Syntes av 2-oxa~3-oxi-6-(3-hydroxi-L-(3-tienyloxi)-l-butenyl)- 7-(A-bifenylkarbonyloxi)-bicyklo[f3,3,Q;7oktan VI 3,5 g av föreningen V a löstes i #5 ml 1,2-dimetoxietan. Man tillsañe därefter 30 ml av en 0,5-molar zinkborhydridlösning (framställd på följande sätt: 2,8 g zinkklorid suspenderades i 45 ml 1,2-dimetoxi- eter och försattes under kylning och omrörning med l,52 g natriumbor- hydrid, omrördes å h och filtrerades från olöst snabbt under argon- atmosfär) vid 0°C. Man omrörde Zš h vid rumstemperatur. Därefter sön- derdelades överskott av reagens med isättika vid 0°C. Den eftersökta produkten extraherades med etylacetat-vatten. Den organiska fasen tor- kades med MgS0 , filtrerades och indrevs i vakuum.

Utbytet av föreningen VI a utgjorde 3,h g färglös olja (98 å). 15 S-och 15 R-epimererna kan lätt skiljas från varandra genom pelarkromatografi med ren dietyleter.

Rf-värdd;§ör 15 S-epímeren 1 tunnskiktsdiagram (eter) = 0,28. af-vära¿§P¶s R-epimeren = o,19.

Absorptioner i ínfrarödspektrum (utan lösningsmedel): 3455 (OH-band) 2920, l77h (lakton-karbonyl), 1720 (ester-karbonyl). b) 2-oxa-3-oxo-6-(3-hydroxí-4-(5-metyl-3-tienyloxi)-l-butenyl)-?- (A-bifenylkarboxyloxi)-bicyklo(3,3,0)oktan V1 b g Kärnmagnetísk resonans (CDCl3, Å-värden) Dublett vid 2,3 ppm, Irv 2 Hz, 3 H(EÉå:tiofen) multiplett av 2,3 till 3,2 ppm: 7 H (»CH2-, CH, Qä) multiplett av 3,8 till 4,7 ppm: 3 H (CH-CH2-O) ön multiplett av 4,8 till 5,5 ppm: 2 H (CH-OC0) multiplett av 5,6 - 5,9 ppm: 2 H (olef. H) dublett vid 6,0 ppm Ifflh Hz :} 2 tí0fen_H multiplett vid 6,2 - 6,b ppm multiplett av 7,2 till 8,2 ppm: 9 aromat. protoner. c) 2~oxe-3~oxo-6-(3-hydroxi-h-(2-tienylmetyloxí)-l-butenyl)-7- (L-bifenylkarbonyloxí)-bicyklo(3,3,0)oktan VI c 0 Multiplett av 2,0 - 3,3 ppm; 7 H (-CH2-,,QH¿, Og) multíplett av 3,h v h,2 ppm; 3 H (äfl-CH2-O )" U H singulett vid 4,75 ÉPM 2*H; 0C§2-tiofen 15 0 7910057-4 multiplect av u,9 _ 5,5 ppm; 2 H (cg-øë-) multiplett av 5,6 - 5,9 ppm: 2 (olef. H) multiplett av 6,9 - 8,2 (12 aromatiskt H).

Exempel Q a) Syntes av 2-exa-3-oxi-6(3-hydroxi-h-(3-tienyloxi)-l-butenyl)- 7-hyd rom -bicykløf 3 , 3 , ojoman v11 3,25 g av föreningen VI a löstes i 30 ml absolut metanol, varpå 1,05 g finpulvriserat kaliumkarbonat tillsattes vid rumstemperatur och det hela omrördes under argonatmosfär 1 2% h. Därpå utföll p-difenyl- karbonsyrametylestør som kristallinísk fällning. Man surgjorde med 1 N saltsyra till pH 2 under ískylning. p-difenylkarbonsyrametylestern av- sögs och filtratet försattes med etylacetat-vatten. Den organiska fasen avskildes efter extraktionen, torkades med MgSO4 och lösningsmedlet av- lägsnades i vakuum. Utbytet av föreningen VII a utgjerde 1,86 g färglös olja {9l ¶). , Tunnskiktskromatografi (framkallarlösning; metanol-kloroform ~ l : 4) - fosformolybdensyra som sprutreagens Rf = 0.75. b) 2-oxa-3-oxo-6-(3-hydroxi-A-(5-metyl-2-tienyloxi-l¿buteny1)-?- hydroxi-bicyk1o(3,3,0)oktan VII b Kärnmagnetisk resonans.

Dublett vid 2,3 ppm (I«u2 Hz); 3 H (CH3-tiofen) multiplett av 2,2 - 3,2 ppm 8 H (-cflz-, cfl-, og) multiplent av 3,6 till 4,6 ppm; L H (êgz-, cg-o) multiplett av 4,7 till 5,1: l H (Cë-OC-) 8 multiplett av 5,5 - 5,7; 2 vinyl-H dublett vid 6,0 ppm, Ifv h Hz multiplett vid 6,3 ~ 6,4 ppm 3 ti°fe"'H c) 2-oxa-3-oxo-6(3-hydroxi-4-(2-tienyl-metyloxi)-1-butenyl-7- hydroxi-bicyklo(3,3,0)oktan VII c Kärnmagnetisk resonans.

Multiplett av 2,0 - 3,3 ppm: 8 H (CQ2, Cg, Og ) multiplett av 3,3 - L,3 ppm: A H (çfl-Cfl2O-, CQOH OH singulett vid h,75 ppm (0Qfl2-tiofen) I 0 multiplett vid h,7 ~ 5,1 ppm: 1 H (Cfi-08) 7910057-4 W multiplett vid 5,? ~ 5,3 ppm: 2 olef. H multíplett av 6,8 - 7,1 " av 7,1 - 7,!+ Exemgel § a) Syntes av 2-oxa-2-oxi-6(3-tetrahydropyranyloxi-k-(3-tienyloxi)-l- butenyl)-7-tetrahydnpyranyloxi-bicyklolfä,3,Q_7oktan VII a 3-tiofen-H 1,86 g av föreningen VII a löstes i 50 ml absolut metylenklorid, varpå tillsattes 6,3 g 2,3-dihydropyren och 1 ml av en 0,5-procentig lösning av p-toluensulfonsyra i metylenklorid. Det hela omrördes 3 h vid rumstemperatur, varpå etylacetat tillsattes och det hela försattes med mättad natriumvätekarbonatlösning. Den organiska fasen avskildes, torkades med magnesiumsulfat, lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden (4,9 g färglös olja) underkastades pelarkromatografi på kisel- gel Merck (70 - 230 mesh). Fraktionerna 223 - 355 innehöll 2,05 g färglös olja (72 %)av föreningen VIII a.

Tunnskiktskromatogram (framkallarlösning: toluen-etylacetat 4:1). af = 0,1.

Kärnmagnetisk resonans (i CDCIB) ç§-värden: 1,2 - 1,9 multiplett 12 H (-CH2-), 1,9 - 2,8 multíplett §_H (-cnz-, -cH-) 3,2 - Ä,2 mnltiplett 8 H (-OCH2-, -OCHQ), h,§-h,7 multiplett 2 H (-O-?H- 'O')| h,7 - 5,2 multiplett 1 H (-CO0¿g§-1, 5,k - 5,8 multiplett 2 H (olefiníska protoner), 6,2 - 7,3 multiplett 3 H (tiofen). b) 2-oxa-3-oxo-6-(3-tetrahydropyranyloxi-A-(2-tienylmetyloxi)- 1-butenyl)-7-tetra-hydropyranyloxi-bicyklo(3,3,0)oktan DC: Rf 0,32, toluen/etylacetat l : 1.

I Kärnmagnetisk resonans: multiplett 1,2 1,9: 12 H (-CH2-) multíplett 1,9 2,8: 6 H (-CH2, OH) mnltíplett 3,2 - 4,5: 8 H ( CH20, Cëü) 9 multiplett 4,5 5,2: 5 H ( CH-0, OCH2-tíofen, -C§-0C- ) multiplett 5,4 - 5,7: 2 olefíniska H muâtiplett 6,9 ~ 7,1 ppm; 3 tíofen-H .vmultiplett 7,2 ~ 7,ß ppm) 7910057-4 17 Exemgel 6 a) Syntes av 2-oxa-3-hydroxi-6(3V-tetrahydropyranyloxi-h-(3-tienyl- oxi)-l-butenyl)-7-tetrahydropyranyloxi-bicykloÄ_3,3,Q;7oktan IX a 2,0 g av föreningen VIII a löstes i LO ml toluen, varpå lösningen kyldes till -70°C. Inom loppet av 3 min och under en atmosfär av argen- gas tilldroppades därefter 10,4 ml av en 1,2 M lösning av diisobutyl- aluminiumhydrid i toluen. 2 h vidareomrördes vid -70°C, varpå över- skott av hydreringsreagens sönderdelades med lO ml metanol. Reaktions- produkten extraherades med etylacetat och halvmättad natriumkloridlös- ning. Den organiska fasen avskildes, torkades med magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Utbytet av föreningen VIII a utgjorde 1,9 g färglös olja (9h,5 ß).

'Iünnskiktskromatogram (framkallarlösning: bensen-etylacetat A : 1) Rf = 0,06 * Absorptioner i infrarött spektrumfutan lösningsmedel): 3405 (OH-band), 2935, inget karbonylband. b) 2-oxa-3-hydroxi-6(3-tetrahydropyranyloxi-4-(2-tienylmetyloxi)- 1-butenyl)-7-tetrahydropyranyloxi-bicyk1o(3,3,0)oktan Erhölls i vardera 6-procentigt utbyte i enlighet med 6 a ur 5 b.

DC: Rf (toluen/etylacetat l/1) ma O,2h IR! OH-band vid BLOG (brett), inget C-O-band.

Exemgel Z a) Syntes av 9i-hydroxi-lla, 151-ditetrahydropyranyloxí-l6- (3-tienyloxi)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensyra I a O,h3 g natriumhydrid (80-procentig suspension i olja) försattes med 5 ml abs. dimetylsulfoxid under argongas och omrördes l h vid 60°C, tills vätgasutvecklíngen upphörtv Efter avkylning till rumstemperatur tilldroppades till denna lösning droppvis 3,3b g h-karboxibutyltrifenyl- fosfoniumbromid (torkad vid l20°C i högvakuum) löst i 7 ml abs. dime- tylsulfoxid. Därvid bildades under intensiv rödfärgning den för Wittig- reaktionen nödvändiga fosforyliden. Man rörde om ytterligare 30 min vid 30?C. Därefter tillsattes 1,9 g av föreningen IX a i 5 ml dimetyl- sulfoxid droppvis. lan rörde om 2% h vid rumstemperatur och hällde därpå det hela på isvatten, som överskiktats med dietyleter. Man extra- herar de neutrala substanserna och surgör den vattenhaltiga lösningen med 5-procentig natriumvätesulfatlösning under iskylning till pH 2 och extraherar genast med eter. Eterlösningen extraheras därpå med 0,5 N natronlut, den vattenhaltiga alkyliska fasen avskiljes och surgörs på nytt under iskylning samt extraheras med eter. Eterlösningen torkas 7910057~4 18 ned magnesiumsulfat, filtreras och indrives i vakuum. Utbytet av före- ningen IX a utgör efter pelarkromatografi på 250 g kiselgel (lösnings- medelssystem: etylacetat-ättiksyra 97,5:2,5) 1,3 g lätt gul olja (57 %).

Tunnskiktskromatogram (framkallarlösning: etylacetat-ättiksyra 97,5:2,5) Rf = 0,51.

Absorptioner i infrarödspektrum (utan lösningsmedel) : 3405 (OH-band), 2950,1725 (karbonyl-band). b) 90fl-hydroxi-11ck,15-bis-tetrahydropyranyloxi-16-(2-tienyimetyloxir 5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensyra framställdes på analogt sätt.

DC (etylacetat/isättika 97, 5/2, 5).

RF ßw0,55.

Exemgel 8a Syntes av 9=x,11 u.,15-trihydroxi-16-(3-tienyloxi)-5-cis-13-trans- -tetranor-prostadiensyra II 15 S och 15 R epimerer. 1,3 g av föreningen X a löstes i 1,3 ml tetrahydrofuran, varpå tillsattes 9 ml av en blandning av ättiksyra och vatten i förhållan- det 2 : 1 samt omrördes blandningen 3 h vid 40°C under argongas.

Lösningsmedlen avlägsnades genom flerfaldig indunstning i vakuum i närvaro av bensen. Därvid erhölls ett râutbyte av I a av 1,1 g (lätt gul olja).

Efterföljande pelarkromatografi med etylacetat-ättiksyra 97,5: 2,5 (på 180 g kiselgel-Merck (70-230 mesh) ) gav (detaljfraktion: 4 ml) 156 mg 15 R-epimer 195 mg 15 S-epimer Utbyte: 0,35 g (45,2 %).

Tunnskiktskromatogram (lösningsmedel såsom pelarkromatografi) 15 R-epimer Rf = 0,24 15 S-epimer Rf = 0,18 Kärnresonansspektra (i CDCl3) 8 -värderu (Spektra för 15 R- och 15 S-epimeren inom ramen för vanlig upplösning praktiskt taget iden- tiska). 0,8 - 2,6 multiplett 12 H (-CH2~, -CH-), 3,5 - 4,8 multiplett s H egg-on) (-cH2-o-) 5,2 - 5,8 multiplett 4 H (olefiniska protoner) 5,8 - 6,2 bred singulett 4 H_(3 x Qg, 1 x QQQÉ), 6,2 - 7,3 multiplett 3 H (tiofen). 19 7910057-4 Gencm H/D-utbyte kan signalen vid 5,8 - 6,2 ppm avlägsnas. b) 9a,lla,15-trihydroxi-16,16-dimetyl-16-(3-tienyloxi)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensyra Kärnresonansspektrum (i CDCl3) c;-värden: 7,6- 6,h ppm (3 H, tianyl-H) multiplett 6,2 - 5,9 PPm (hfl, 1 x COOH, 3 x OH) bred signal 5,8 - 5,2 ppm (4 H, olefiniska protoner) multiplett 4,4 - 3,8 ppm (3 H, Cfi-OH) multiplett 2,7 ~ l,h ppm (12 H, -CH2-) multíplett 1,35 ppm (6 H, -c(cu3)2) singulèun c) 9a,llc,15-trihydroxi-16-(5-metyl-2~tienyloxi)-5-cis-l3-trans- tetranor-prostadiensyra Kärnresonansspektrum ( CDCl3) 6-värden: multiplett av 6,2 - 6,4 PP% (1 H, tiofen) dublett vid 6,0 ppm (l H, tiofen) bred singulett av 5,7 - 5,9 ppm (3 x OH, 1 x COOH) multiplett av 5,2 - 5,8 ppm (4 olefiniska H) multiplett av 3,3 - h,5 ppm_(5 H, CH-OH, CH2-O-) dubleuc vid 2,3 ppm (3 H, cH3, J = 1,5 Hz) multiplett av 0,8 ~ 3,2 ppm (12 H) d) 9a,lla,15-trihydroxi-16-(2-tienylmetyloxi)-5-cis-l3-trans- tetranor-prostadiensyra Kärnmagnetisk resonans (i CDCl3) <§-värden: multiplett: 7,6 - 7,0 ppm (7 H, 3 tiofen-H, 3 OH, 1 COOH) multiplettz 5,2 - 5,8 ppm (h olefiniska H) singulett vid h,7 ppm (2H, -OCH2-H S Ü ) muluipletnz 3,2 till 4,5 ppm (5 H, -cn-on, cnzo-) multiplett: 0,8 ppm - 3,6 ppm (12 H) e) 9a,lla,l5-trihyüroxí-16-(3,5-dímetyl-2-tienyloxi)-5-cis-l3- trans-tetranor-prostadíensyra Kärnmagnetisk resonans (i CDCl3) ç§-värden: 6,15 ppm (1 H, tienyl-H) bred singulett: 6,4 - 6,7 ppm (3 x OH, 1 x COOH) multiplett 5,2 ~ 5,8 ppm (4 H, olefiniska protoner) multiplettz 3,3 - h,h ppm (5 H -CH-OH, -CH20-) 7910057-4 E multiplett: 1,1 - 3,5 Ppm (12 H) duplett: 2,28 ppm (3 H, J = 1,5 Hz, CH3) singulett: 2,0 ppm (BH, CH3) f) 9u,lla,15-trihydroxi-16-(cyklopantano[fb;7tienyl-3-oxi)-5-cis, 13-trans-tetranor~prostadiensyra Kärnmagnetisk resonans i ç§-wërden (i CDCl3): 6,1 síngulett (CH-tiofen) 5,2 - 5,8 multiplett (Å H, olefiniska protoner) 5,0 - 5,3 bred singulett (3 x OH, 1 x COOH, Ä H) 3,à h,5 multiplett (5 H, CH-OH, CH20) 1,2 3,3 mulcipletu (18 H, -cflz-, -CH-) I g) 9a,lla,15-tríhydrøxi-l6-(2-fenyl-tienyl-3-oxi)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensyra Kärnmagnetisk resonans ¿§-värden (1 CDCl3): 7,7 - 7,3 multiplett (fenylprotoner, 5 H) 7,1 duplett (l H, J = 2 Hz, tíofen) 6,1 duplott (1 H, J f 2 Hz, tiofen) 5,2 - 5,8 multiplett (4 H, olefiniska protoner) _ 4,9 - 5,1 bred singulett (3 x OH, l x COOH, 4 H) 3,2 - h,5 multiplett (5 H, -CH-OH, CH2-0) 1,1 - 3,2 multíplett (12 H, -CH2-, -CH-) * I h) ' 9a,lla,l5-trihydroxi-l6-(2-meuyl-3-tíenyloxi)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensyra Kärnmagnetisk resønans ¿§-värden (i CDCl3): 7,0 - 6,5 multiplett (2 H, tiofen) 6,u _ 6,0 bred singulenu (4 H, 3 x ou, 1 x coon) 5,2 - 5,75 multíplett (L H, olefiniska protoner) 3,3 - 4,3 multiplett (S H, -CH-OH, -CH2-O-) 2,3 singuleuz (3_H, CH3) 1,2 - 3,l5multiplett (12 H, -CH2-, -?H-) 1) 9u,llm,15-trihydroxi-16-(3-metoxi-2-tíenyl-metyloxi)-5~cis, 13-trans-tetranor-prostadiensyra Kärnmagnetísk resonans ef-värden (íCDCl3): 7,2 - 6,8 multiplett (2 H, tíofen) _ 6,2 - 6,4 bred singulenc (A H, 3 x on, 1 x coon 5,15 - 5,8 multíplett (A H, olefiniska protoner) 21 7910057-4 3,3 _ 4,6 muluipleu (7 n, -cu-on, -ocH2-) 3,8 singnlett (BH, 00113) 1,2 - 3,2 mulnipleu; (12 H, 41112-, -<'>H-)

Claims (1)

1. '7910057-4 22 PATENTKRAV Föreningar med formeln O WMO w~> X-O-R / å QR1 0 511m där R1 betyder väte eller p-bifenylkarbonyl, R2 en, dr eller 13-tienylgrupp eller en de eller _fi-tienylmetylgrupp, vil- ka i sin tur kan vara substituerade 1-3 gånger i kärnan med alkyl med 1-6 kolatomer, alkoxy med 1-6 kolatomer eller med fenyl, eller cyklopentano-[B]-tiofen och X betyder en rak- kedjig eller grenad alkyliden- eller alkylengrupp med 1 - 7 kolatomer eller en rakkedjig eller grenad alkoxyalkylengrupp med 1-8 kolatomer, till användning som mellanprodukter vid fram- ställning av farmakologiskt aktiva föreningar med formeln II 1, I f [fr å [ coon \ R ¿š\ \\\¿â4\ï>(,X~\\0//I af \ R3 äé H där R2 och X har ovan angivna betydelse och R3 och R4 är olika och var för sig representerar väte eller en hydroxylgrupp, och dessas fysiologiskt fördragbara salter med organiska och o- organiska baser samt estrar med alifatiska, cykloalifatiska eller aralifatiska alkoholer med 1-8 C-atomer.