RU2685277C1 - Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных - Google Patents
Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685277C1 RU2685277C1 RU2018119193A RU2018119193A RU2685277C1 RU 2685277 C1 RU2685277 C1 RU 2685277C1 RU 2018119193 A RU2018119193 A RU 2018119193A RU 2018119193 A RU2018119193 A RU 2018119193A RU 2685277 C1 RU2685277 C1 RU 2685277C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- histamine
- pharmaceutically acceptable
- type
- nostril
- Prior art date
Links
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 title claims description 6
- -1 bisamide malonic acid derivative Chemical class 0.000 title description 7
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 35
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 9
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 22
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 22
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 16
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 5
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- MWORBFIKQWWKQH-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]propanediamide Chemical compound C=1N=CNC=1CCNC(=O)CC(=O)NCCC1=CN=CN1 MWORBFIKQWWKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 2
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000003382 histamine H3 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOWHZHNGJXGHG-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 IQOWHZHNGJXGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YANGEESWIGIKOP-UUWRZZSWSA-N 2-[[(2r)-1-[4-[4-[3-(azepan-1-yl)propoxy]phenyl]butyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]-4-[(4-chlorophenyl)methyl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C[C@@H]1N(CCCCC=2C=CC(OCCCN3CCCCCC3)=CC=2)CCC1 YANGEESWIGIKOP-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012398 clinical drug development Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000021907 regulation of circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение описывает применение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата в качестве антагониста гистаминовых рецепторов третьего типа. Также раскрываются фармацевтическая композиция, содержащая соединение 1, способы предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа, и применения соединения формулы 1. Технический результат заключается в получении эффективного антагониста гистаминового рецептора третьего типа, характеризующегося высокой активностью и фармокинетическими характеристиками, позволяющими использовать соединение 1 при применении для терапии аллергических заболеваний. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 табл., 6 пр.(1).
Description
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается терапии заболеваний, связанных с избыточной активацией гистаминового рецептора третьего типа на пресинаптических гистаминергических нейронах, в частности для терапии аллергических заболеваний, предпочтительно терапии круглогодичного и персистирующего аллергического ринита посредством применения соединения, обладающего эффективностью в подавлении активности гистаминового рецептора третьего типа, вовлеченного, в частности, в процессы вазодилатации, развития отека в назальной полости и возникновения болевой симптоматики.
Уровень техники
Рецепторы гистамина третьего типа были впервые обнаружены в 1983 году в головном мозге человека и ряда лабораторных животных (Nature 1983; 302(5911):832-837). Гистаминовые рецепторы третьего типа экспрессируются в областях мозга, которые имеют решающее значение для познания (кора головного мозга и гиппокамп) и регуляции циркадных ритмов (гипоталамус) (Expert Opin Investig Drugs 2004; 13(10):1237-1248). Гистамин является высокоактивным агонистом H3-рецептора. Активация H3-рецепторов головного мозга под действием H3-агонистов регулирует высвобождение и синтез гистамина и ряда других нейротрансмиттеров, которые играют роль в регуляции внимания, импульсивности и потребления пиши. Поэтому антагонисты H3-рецептора в настоящее время изучаются в нескольких терапевтических областях, включая когнитивные расстройства и нарушения сна (Expert Opin Investig Drugs 2007; 16(7):967-985). Таким образом H3-рецепторы центральной нервной системы является привлекательной лекарственной мишенью как для научных исследований, так и для фармацевтической промышленности (Biochem Pharmacol 2007; 73(8):1084-1096, Biochem Pharmacol 2006; 71(8):1103-1113). Необходимо однако отметить, что воздействие на H3-рецепторы головного мозга может привести к ряду нежелательных побочных эффектов, таких как развитие депрессии, нарушения сна и т.д.
Позднее было обнаружено, что рецепторы гистамина третьего типа также экспрессируются в периферических тканях и локализуются на эпителии и нервах слизистой оболочки носа человека (Mol Pharmacol 1999; 55(6):1101-1107). Это открытие позволило рассматривать периферические рецепторы гистамина третьего типа как перспективную мишень для терапии некоторых аллергических состояний и, в частности, аллергического ринита. Аллергическая реакция в назальной полости инициирует дегрануляцию тучных клеток и выделение гистамина, который в свою очередь воздействует на постсинаптические рецепторы H1, вызывая экстравазацию H1-мезонами, вазодилатацию и секрецию слизи. Кроме того, гистамин вызывает вазодилатацию путем активации пресинаптических рецепторов H3, расположенных на постганглионарных симпатических нейронах, что приводит к уменьшению высвобождения норадреналина, увеличению проницаемости сосудов, развитию отека и болевой симптоматики. Помимо этого, активация H3-рецепторов, расположенных на ноцицептивных сенсорных нервах индуцирует высвобождение вещества P, что в свою очередь вызывает ринорею и заложенность носа (Am Rev Respir Dis 1991; 144:630-5; J Pharmacol Sci 2008; 108:206-11).
В различных моделях на животных, а также в исследованиях на здоровых добровольцах, было показано, что блокада периферических H3-рецепторов существенно снижает назальное сопротивление и выраженность симптомов аллергического ринита (Br J Pharmacol. 2005 Mar;144(6):867-74). Так например, интраназальное введение R-альфа-метилгистамина, агониста H3-рецептора, вызывает назальную блокаду у людей, которая снижается при местном применении антагониста H3 рецептора тиоперидамида (Br J Pharmacol. 2005 Mar;144(6):867-74). В in vitro исследованиях образцов ткани, взятых у свиней и людей, было показано, что R-альфа-метилгистамин вызывает вазодилатацию, уменьшая высвобождение вазоконстриктора норадреналина из носовых симпатических нервных окончаний (Eur J Pharmacol 2004; 484:83-9; Eur J Pharmacol 2002; 452:339-45).
Несколько антагонистов гистаминовых рецепторов третьего типа (H3-рецепторов) были изучены в ходе клинических исследований для терапии аллергического ринита. Все три препарата показали эффективность в клинических исследованиях второй фазы для контроля симптоматики аллергического ринита. Однако, поскольку все три препарата обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать H3-рецепторы центральной нервной системы, все данные лекарственные кандидаты в большей или меньшей степени ассоциированы с развитием побочных эффектов. Таким образом, существующие антагонисты H3-рецептора, или не обладают селективностью относительно H3-рецептора (тиоперидамид), или проникают через гематоэнцефалический барьер (JNJ-39220675, PF-03654746) и не подходят для клинической разработки лекарственных средств для терапии аллергического ринита.
Таким образом на сегодняшний день нет ни одного препарата, действующего как антагонист гистаминового рецептора третьего типа, который бы применяли в терапии аллергических заболеваний человека. Поэтому сохраняется потребность в создании и внедрении в клинику новых эффективных лекарственных средств на основе антагонистов гистаминового рецептора третьего типа.
Данное изобретение касается применения химического соединения, обладающего эффективностью в подавлении активности гистаминового рецептора третьего типа, в терапии аллергических заболеваний (таких как круглогодичный и персистирующий аллергический ринит), а также других заболеваний, связанных с избыточной стимуляцией гистаминового рецептора третьего типа на пресинаптических гистаминергических нейронах.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, являющегося антагонистом гистаминового рецептора третьего типа, и эффективного для терапии аллергических заболеваний, предпочтительно для терапии круглогодичного и персистирующего аллергического ринита, а также других заболеваний, связанных с активностью гистаминового рецептора третьего типа на пресинаптических гистаминергических нейронах.
Техническим результатом данного изобретения является разработка и получение эффективного антагониста гистаминового рецептора третьего типа, характеризующегося высокой активностью и фармакокинетическими характеристиками, позволяющими использовать данное соединение, в частности, при пероральном и интраназальном применении для терапии аллергических заболеваний, таких как круглогодичный и персистирующий аллергический ринит.
Указанный технический результат достигается путем предоставления антагониста гистаминовых рецепторов третьего типа, представляющего собой соединение: N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид (Соединение I)
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват.
Объектом настоящего изобретения является применение антагониста, описанного выше, для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа, включая аллергические расстройства, в частности круглогодичный или персистирующий аллергический ринит.
Указанный технический результат достигается также посредством применения соединения N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа, содержащая терапевтически эффективное количество антагониста, описанного выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. При этом расстройство, связанное с активностью гистаминового рецептора третьего типа, включает аллергическое расстройство, в частности круглогодичный или персистирующий аллергический ринит.
При этом фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или несколько других терапевтических агентов, где другой дополнительный терапевтический агент включает выбранные из антигистаминного средства, кромогликата натрия, интраназального глюкокортикоида, ипратропиум бромида, сосудосуживающего средства, антибиотика, нестероидного противовоспалительного препарата или обезболивающего средства.
Указанный технический результат достигается также посредством применения соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с избыточной стимуляцией гистаминового рецептора третьего типа на пресинаптических гистаминергических нейронах.
Кроме того, изобретение предусматривает фармацевтические композиции для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа, и отличающиеся тем, что они содержит эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах воплощениях изобретения вспомогательное вещество представляет собой фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
Изобретение также включает способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с избыточной активацией гистаминового рецептора третьего типа в организме, включающий введение в указанный организм соединения I по изобретению. Такое расстройство, связанное с активностью гистаминового рецептора третьего типа, представляет собой аллергическое заболевание, в особенности заболевание легких и дыхательных путей. В некоторых неограничивающих вариантах воплощения изобретения заболевание представляет круглогодичный и/или персистирующий аллергический ринит. В частных случаях воплощения изобретения организм представляет собой организм человека или животного.
Также, изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения I указанному субъекту.
Также, изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения круглогодичного и/или персистирующего аллергического ринита у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества Соединения I указанному субъекту.
Изобретение относится также к применению Соединения I для получения лекарственного средства.
Также, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей Соединение I в сочетании с одним или несколькими другими дополнительными терапевтическими агентами.
Соединение N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид известно и описано в заявке на изобретение RU 2013/116822.
Подробное раскрытие изобретения
Получение Соединения 1 описано в заявке на изобретение RU 2013/116822. В указанной патентной заявке описаны производные бисамидов дикарбоновых кислот, обладающие способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов, а также их применение в качестве средства для профилактики и/или лечения вирусного гепатита, ВИЧ-инфекции, онкологических, нейродегенеративных, сердечнососудистых, воспалительных заболеваний, диабета, геронтологических заболеваний, заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, а также алкоголизма, алкогольного цирроза печени, анемии, поздней порфирии, отравлений солями переходных металлов.
Автором настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что Соединение I является антагонистом гистаминового рецептора третьего типа. Применение Соединения I перспективно для терапии аллергических заболеваний, в частности для терапии круглогодичного и персистирующего аллергического ринита.
Таким образом, Соединение I является новым антагонистом гистаминового рецептора третьего типа, который может применяться для терапии аллергических заболеваний, таких, как круглогодичный и персистирующий аллергический ринит.
Термины и определения
Термин «Соединение I» относится к N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамиду, также представленному структурной формулой:
Термин «С», когда он используется со ссылкой на температуру, означает стоградусную шкалу или температурную шкалу Цельсия.
Термин «IC 50 » означает концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование фермента.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Термин «вспомогательное вещество» означает любое фармацевтически приемлемое вещество неорганического или органического происхождения, входящее в состав лекарственного средства или используемое в процессе производства, изготовления лекарственного средства для придания ему необходимых физико-химических свойств.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Соединение I перспективно для лечения заболеваний, связанных активностью и в частности с избыточной стимуляцией гистаминового рецептора третьего типа, в частности для терапии аллергических заболеваний, имеющих как системный, так и локальный характер, в том числе, связанных с различными заболеваниями или обусловленных длительным приемом некоторых лекарственных препаратов.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение I или фармацевтическая композиция, содержащая соединение I, может быть введено в организм пациента в любом приемлемом количестве (предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 0,5 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 5-50 мг/сутки) и любым путем введения (предпочтительно, пероральный путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически приемлемым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).
В том случае, когда соединение 1 используется в составе компонентов режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, являющиеся компонентами комбинированной терапии, могут вводить в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение 1 (или пролекарственную форму или другое фармацевтически приемлемое производное, в частности, соль, гидрат или сольват) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением 1, и которые не влияют на фармакологическую активность этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения 1.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединение I совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, скользящие материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые скользящие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные средства - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, ингаляционно, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственные средства данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
При получении лекарственного средства, например в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими приемлемыми эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.
Лекарственное средство в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая Соединение I с другими компонентами и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Примеры фармацевтических композиций
Cоединение I может быть использовано для профилактики и/или лечения болезней человека, или животных в виде следующих составов (под «Веществом» понимается активный ингредиент в виде соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольват:
Таблетка I мг/таблетка
Вещество 2,0
Микрокристаллическая целлюлоза 73,2
Карбоксиметилкрахмал натрия 4,0
Магния стеарат 0.8
Таблетка II мг/таблетка
Вещество 10,0
Микрокристаллическая целлюлоза 366,0
Карбоксиметилкрахмал натрия 20,0
Магния стеарат 4,0
Таблетка III мг/таблетка
Вещество 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза 732,0
Карбоксиметилкрахмал натрия 40,0
Магния стеарат 8,0
Таблетка IV мг/таблетка
Вещество 50
Лактоза Ph. Eur 223.75
Кроскармеллоза натрия 6.0
Кукурузный крахмал 15
Поливинилпироллидон (5% w/v паста) 2.25
Стеарат магния 3.0
Таблетка V мг/таблетка
Вещество 200
Лактоза Ph. Eur 182.75
Кроскармеллоза натрия 12.0
Кукурузный крахмал (5% w/v паста) 2.25
Стеарат магния 3.0
Капсула мг/капсула
Вещество 10
Лактоза Ph. Eur 488.5
Магнезия 1.5
Состав для инъекций I (50 мг/мл)
Вещество 5.0% w/v
1M раствор гидроксида натрия 15.0% w/v
1M раствор соляной кислоты до pH 7.6
Полиэтиленгликоль 400 4.5% w/v
Вода для инъекций до 100%
Мазь (мл)
Вещество 40 мг
Этанол 300 мкл
Вода 300 мкл
1-додецилазациклогептанон 50 мкл
Пропиленгликоль до 1 мл
Состав для интраназального введения I (мг/мл)
Вещество 10,0
Натрия цитрата дигидрат 3,823
Лимонной кислоты моногидрат 0,609
Глицерин 25,0
Декстроза 5,5
Бензиловый спирт 2,5
Вода до 100%
Состав для интраназального введения II (мг/мл)
Вещество 10,0
Натрия цитрата дигидрат 3,823
Лимонной кислоты моногидрат 0,609
Глицерин 25,0
Декстроза 5,5
Вода до 100%
Состав для интраназального введения III (мг/мл)
Вещество 10,0
Натрия дигидрофосфата дигидрат 3,38
Динатрия гидрофосфата дигидрат 2,08
Глицерин 25,0
Декстроза 5,5
Бензиловый спирт 2,5
Вода до 100%
Состав для интраназального введения IV (мг/мл)
Вещество 10,0
Натрия дигидрофосфата дигидрат 3,38
Динатрия гидрофосфата дигидрат 2,08
Глицерин 25,0
Декстроза 5,5
Бензиловый спирт 2,5
Вода до 100%
Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными методиками. Таблетки (I)-(V) могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой с использованием, например, ацетат-фталата целлюлозы.
Применение Соединения 1 в комбинированной терапии
Несмотря на то, что Соединение 1 по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного ингредиента, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими активными ингредиентами, в частности, другой активный ингредиент может представлять собой антигистаминный препарат, кромогликат натрия, интраназальный глюкокортикоид, ипратропиум бромид, сосудосуживающие средство, антибиотик, нестероидный противовоспалительный препарат (НПВС) или другое противовоспалительное средство и т.д. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут быть помещены в разные лекарственные формы, которые вводят одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединений данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами, означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, также как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.
Таким образом, введение соединения данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных и противовоспалительных препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.
Если лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединение данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение 1 по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
Примеры
Получение соединения 1
Получение Соединения 1 описано в заявке на изобретение RU 2013/116822. В той же заявке описана способность Соединения 1 к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов.
Характеристика биологической активности соединений по изобретению
Биологическая активность Соединения 1 была изучена в различных in vitro и in vivo экспериментах. В частности, при изучении активности Соединения 1 в различных in vitro и in vivo моделях было показано ингибирующее действие Соединения 1 в модели овальбумин-индуцированного аллергического ринита у морских свинок. Данное биологическая активность Соединения 1 не может быть предсказана или объяснена основе предшествующих знаний о способности Соединения I к хелатированию ионов металлов.
Исследования биологической активности Соединения 1 in vitro, позволили установить, что Соединение 1 является антагонистом гистаминового рецептора третьего типа. По-видимому, активность Соединения 1 в моделях аллергического ринита связана с действием на вышеуказанный рецептор.
Пример 1. Исследование влияния Соединения 1 на активность гистаминового рецептора третьего типа
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 8 концентрациях тестируемого соединения, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки CHO, экспрессирующие гистаминовый рецептор человека третьего типа, которые после преинкубации с гистамином инкубировали с Соединением 1. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации сAMP методом флуоресцентной спектроскопии (Lim, H.D. et al. (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 314: 1310-1321).
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является антагонистом гистаминового рецептора третьего типа c IC50=20 мкM.
Пример 2. Исследование активности Соединения 1 в модели овальбумин-индуцированного аллергического ринита у морских свинок
Модель аллергического ринита реализовали по стандартной методике [Thakare V.N., Osama M.M.,Naik S.R.Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergic rhinitis in guinea pigs. Int Immunopharmacol. 2013. V. 17(1). P. 18-25]. Морских свинок (250-300 гр) иммунизировали 4х кратным (на 0, 7, 14 и 21 сутки) внутрибрюшинным введением смеси овальбумина (100 мкг/свинка) и гидроксида аллюминия (5 мг/свинка), разведенных и суспендированных в физиологическом растворе. На 28-е сутки исследования раствор овальбумина (60 мг/мл) животным вводили интраназально по 20 мкл в каждую ноздрю. На 35-е сутки животным вводили раствор овальбумина (200 мкг/мл, 25 мкл) внутрикожно, предварительно выбрив участок кожи на спине. Подтверждением наличия сенсибилизации было формирование отека и покраснения в месте инъекции. На 42-е сутки исследования проводили интраназальное введение раствора овальбумина (60 мг/мл, 20 мкл/ноздря). С целью контроля формирования именно аллергического воспаления была сформирована группа ложноиммунизированных животных: на 0, 7, 14 и 21 сутки свинки получали раствор гидроксида аллюминия (5 мг/свинка), на 28-е и 35-е сутки - физ. раствор, на 42-е овальбумина (60 мг/мл, 20 мкл/ноздря).
Таблица 1 - Клинические проявления патологии у морских свинок на экспериментальной модели аллергического ринита при пероральном введении (M±m, n=10)
Соединение 1 вводили животным внутрижелудочно за 48, 24 и 1 ч до интраназального введения овальбумина. В течение 2 ч после последнего введения овальбумина проводили оценку клинических проявлений ринита: подсчитывали количество чихов, почесываний носа.
Учет клинических проявлений аллергического ринита в течение 2х часов после последнего интраназального введения овальбумина животным показал выраженное увеличение у экспериментальных животных количества чихов и почесываний носа, что свидетельствует о корректности реализованной модели аллергического ринита. Внутрижелудочное введение Соединения 1 снижало количество клинических проявлений ринита (таблица 1). Полученные результаты дают основание заключить, что Соединение 1 при пероральном введении оказывает выраженный терапевтический эффект при аллергическом рините.
Пример 3. Исследование активности 1% раствора Соединения 1 при назальном введении морским свинкам на модели аллергического ринита
Модель аллергического ринита реализовали по стандартной методике [Thakare V.N., Osama M.M.,Naik S.R.Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergic rhinitis in guinea pigs. Int Immunopharmacol. 2013. V. 17(1). P. 18-25]. Морских свинок (250-300 гр) иммунизировали 4х кратным (на 0, 7, 14 и 21 сутки) внутрибрюшинным введением смеси овальбумина (100 мкг/свинка) и гидроксида алюминия (5 мг/свинка), разведенных и суспендированных в физиологическом растворе. На 28-е сутки исследования раствор овальбумина (60 мг/мл) животным вводили интраназально по 20 мкл в каждую ноздрю. На 35-е сутки животным вводили раствор овальбумина (200 мкг/мл, 25 мкл) внутрикожно, предварительно выбрив участок кожи на спине. Подтверждением наличия сенсибилизации было формирование отека и покраснения в месте инъекции. На 42-е сутки исследования проводили интраназальное введение раствора овальбумина (60 мг/мл, 20 мкл/ноздря). С целью контроля формирования именно аллергического воспаления была сформирована группа ложноиммунизированных животных: на 0, 7, 14 и 21 сутки свинки получали раствор гидроксида алюминия (5 мг/свинка), на 28-е и 35-е сутки - физ. раствор, на 42-е овальбумина (60 мг/мл, 20 мкл/ноздря).
1% раствор Соединения 1 вводили животным интраназально однократно за 1 ч или за 3 ч до интраназального введения овальбумина в объеме 10 мкл/ноздря. В течение 2 ч после последнего введения овальбумина проводили оценку клинических проявлений ринита: подсчитывали количество чихов, почесываний носа.
Таблица 2 - Клинические проявления патологии у морских свинок на экспериментальной модели аллергического ринита при назальном введении Соединения 1 (M±m, n=10)
| Группы | Режим введения Соединения I | Количество чихов | Количество почесываний носа |
| Интактные | 3,9±1,0 | 5,6±1,3 | |
| Ложная иммунизация | 7,4±0,8* | 22,5±4,6* | |
| Контроль | Однократно, интраназально, за 1 ч до последнего интраназального введения овальбумина | 16,3±1,4*# | 40,8±3,5*# |
| Соединение 1 (1% раствор) | 3,1±1,2 #& | 14,5±4,4 & | |
| Контроль | Однократно, интраназально, за 3 ч до последнего интраназального введения овальбумина | 17,2±1,2*# | 37,2±3,3*# |
| Соединение 1 (1% раствор) | 3,9±1,5 & | 10,7±2,1 #& | |
| Примечания: * - отличие от интактной группы по t-критерию Стьюдента при p<0,05 # - отличие от группы ложной иммунизации по t-критерию Стьюдента при p<0,05. & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05 |
|||
Учет клинических проявлений аллергического ринита в течение 2х часов после последнего интраназального введения овальбумина животным показал выраженное увеличение у экспериментальных животных количества чихов и почесываний носа, что свидетельствует о корректности реализованной модели аллергического ринита. Интраназальное введение 1% раствора Соединения 1 снижало количество клинических проявлений ринита (таблица 2). Терапевтический эффект в равной степени проявлялся при обоих режимах введения 1% раствора Соединения 1: при однократном введении за 1 ч до последнего интраназального введения овальбумина и при однократном введении за 3 ч до последнего интраназального введения овальбумина.
Полученные результаты дают основание заключить, что Соединение 1 оказывает выраженный терапевтический эффект при аллергическом рините. Длительность терапевтического эффекта составляет не менее 3 ч.
Пример 4. Исследование активности 1% раствора Соединения 1 при назальном введении на модели гистамин-индуцированной заложенности носа у морских свинок
Модель гистамин-индуцированной заложенности носа у морских свинок реализовали по стандартной методике [Slack RJ1, Russell LJ, Hall DA, Luttmann MA, Ford AJ, Saunders KA, Hodgson ST, Connor HE, Browning C, Clark KL. Pharmacological characterization of GSK1004723, a novel, long-acting antagonist at histamine H(1) and H(3) receptors// Br J Pharmacol. 2011. V. 164(6). P. 1627-1641]. Морских свинок наркотизировали, выделяли трахею и вставляли через нее канюлю в носоглотку. Канюлю подсоединяли к датчику давления и аппарату искусственного дыхания (Ugo Basile). Ингалировали раствор гистамина с концентрацией 0.2% в течение 3 минут. В течение 15 минут после окончания ингалирования раствора гистамина оценивали сопротивление воздушному потоку в носовых ходах. Соединение I вводили морским свинкам однократно интраназально в виде 1% раствора (10 мкл/ноздря) за 1 ч и 4 ч до начала ингаляции гистамина. Для объективной оценки был введен интегральный показатель - площадь под кривой (AUC), характеризующий сопротивление воздушному потоку в носовых ходах на временных точках - 0-15 минут.
Таблица 3 - Сопротивление потоку воздуха в носовых ходах у морских свинок на экспериментальной модели гистамин-индуцированной заложенности носа при назальном введении, см H
2
O×c, AUC(M±m)
| Группы | Режим введения | Количество животных в группе | Сопротивление в носовых ходах, AUC |
| Интактные | 30 | 164,47±13,87 | |
| Контроль | Однократно, интраназально за 1 ч до ингаляции гистамина | 30 | 467,94±38,4* |
| Соединение I (1% раствор) | 30 | 317,95±24,49*& | |
| Интактные | 20 | 155,74±23,58 | |
| Контроль | Однократно, интраназально за 4 ч до ингаляции гистамина | 20 | 479,75±46,28* |
| Соединение I (1% раствор) | 20 | 281,75±52,44*& | |
| Примечания: * - отличие от интактной группы по t-критерию Стьюдента при p<0,05 & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05. |
|||
Однократное интраназальное введение 1% раствора Соединения 1 морским свинкам на модели гистамин-индуцированной заложенности носа существенно снизило сопротивление потоку воздуха в носовых ходах (таблица 3). Терапевтический эффект проявлялся при обоих режимах введения 1% раствора Соединения 1: при введении за 1ч до ингаляции гистамина и при введении за 4 ч до ингаляции гистамина.
Полученные результаты дают основание заключить, что 1% раствор Соединения 1 оказывает выраженный терапевтический эффект на модели гистамин-индуцированной заложенности носа у морских свинок. Длительность терапевтического эффекта составляет не менее 4 ч.
Пример 5. Исследование активности 1% раствора Соединения I при назальном введении на модели гистамин-индуцированной заложенности носа у собак
Модель гистамин-индуцированной заложенности носа у собак реализовали по стандартной методике [Tiniakov R.L., Tiniakova O.P., McLeod R.L., Hey J.A., Yeates D.B. Canine model of nasal congestion and allergic rhinitis// J Appl Physiol. 2003. V. 94(5). P. 1821-1828]. Собакам породы Бигль в носовую полость впрыскивали 5% раствор гистамина в объеме 250 мкл/ноздря. До введения гистамина, через 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 и 60 минут после введения гистамина с помощью ринометра производили измерение объема носовой полости правой и левой ноздри. Было проведено 5 экспериментов, в которых Соединение 1 вводили интраназально однократно в виде 1% раствора в объеме 50 мкл на разных временных сроках: 1) через 5 минут после введения гистамина; 2) прямо перед введением гистамина; 3) за 3 ч до введения гистамина; 4) за 6 ч до введения гистамина; 5) за 8 ч до введения гистамина.
Результаты проведенного исследования показали, что ингаляция 5% раствора гистамина собакам снижает объем носовой полости ноздрей животных. Однократное интраназальное введение 1% раствора Соединения 1 выраженно дозозависимо увеличило сниженный объем носовой полости ноздрей собак (таблица 4). Скорость наступления терапевтического эффекта введения Соединения 1 составила не более 5 минут, длительность терапевтического эффекта была не менее 8 ч.
Таким образом, Соединение 1 при интраназальном пути введения является сильным деконгестантом с высокой скоростью наступления эффекта и продолжительностью действия не менее 8 ч.
Пример 6. Исследование активности Соединения I при пероральном введении на модели гистамин-индуцированной заложенности носа у собак
Модель гистамин-индуцированной заложенности носа у собак проводили по стандартной методике [Tiniakov R.L., Tiniakova O.P., McLeod R.L., Hey J.A., Yeates D.B. Canine model of nasal congestion and allergic rhinitis// J Appl Physiol. 2003. V. 94(5). P. 1821-1828]. Собакам породы Бигль в носовую полость впрыскивали 5% раствор гистамина в объеме 250 мкл/ноздря. До введения гистамина, через 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 и 60 минут после введения гистамина с помощью ринометра производили измерение объема носовой полости правой и левой ноздри. Было проведено 3 эксперимента, в которых Соединение 1 вводили перорально однократно на разных временных сроках: 1) за 30 минут до введения гистамина; 2) за 1 ч до введения гистамина; 3) за 6 ч до введения гистамина, и один эксперимент, в котором Соединение 1 вводили перорально ежедневно 1 раз в сутки в течение 14 дней, последнее введение осуществляли за 1 ч до введения гистамина.
Результаты проведенного исследования показали, что ингаляция 5% раствора гистамина собакам снижает объем носовой полости ноздрей животных. Однократное пероральное введение Соединения 1 выраженно дозозависимо увеличило сниженный объем носовой полости ноздрей собак. Терапевтический эффект Соединение 1 оказывало как при введении за 30 минут, за 1 ч, так и за 6 ч до ингаляции гистамина (таблицы 5-7). Многократное ежедневное введение Соединения 1 в течение 14 дней также увеличивало сниженный объем носовой полости ноздрей собак. От длительности введения Соединения 1 выраженность терапевтического эффекта не менялась (таблица 8).
Полученные данные позволяют заключить, что Соединение 1 оказывает выраженный терапевтический эффект, снижая заложенность носа. Наступление терапевтического эффекта происходит в течение первых 30 минут после однократного введения Соединения 1, длительность эффекта составляет не менее 6 ч. Соединение I снижает заложенность носа как при однократном применении, так и при многократном. Толерантность к Соединению 1 не формируется.
Таблица 5 - Объем носовой полости правой и левой ноздри у собак на экспериментальной модели гистамин-индуцированной заложенности носа при пероральном введении за 30 минут до введения гистамина, см
3
(M±m, n=9)
| Группа | Доза, мг/кг | До введения гистамина | Время после введения гистамина, минуты | ||||||||||
| 5 | 10 | 15 | 20 | ||||||||||
| Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
||||
| Контроль | 4,4±0,2 | 4,4±0,2 | 3,0±0,2$ | 2,9±0,2$ | 2,2±0,2$ | 2,0±0,2$ | 1,9±0,1$ | 1,8±0,1$ | 1,5±0,1$ | 1,5±0,1$ | |||
| Соединение 1 | 0.005 | 4,3±0,3 | 4,6±0,3 | 3,5±0,2$ | 3,4±0,1$ | 2,6±0,2 $ | 2,5±0,2$ | 2,2±0,2 $ | 2,1±0,2$ | 1,9±0,3 | 2,0±0,2 $ | ||
| 0.05 | 4,3±0,2 | 4,2±0,2 | 3,4±0,1$ | 3,3±0,2$ | 2,5±0,1 $ | 2,4±0,2$ | 2,8±0,1&$ | 2,6±0,2&$ | 3,3±0,1&$ | 3,3±0,3&$ | |||
| 0.54 | 4,5±0,1 | 4,5±0,3 | 2,9±0,1$ | 3,0±0,2$ | 2,6±0,1 $ | 2,5±0,1$ | 3,7±0,3&$ | 3,8±0,1&$ | 3,8±0,2& | 3,7±0,1&$ | |||
| Примечания: $ - отличие от фона по t-критерию Стьюдента при p<0,05 & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05. |
|||||||||||||
Продолжение таблицы 5
| Группа | Доза, мг/кг | Время после введения гистамина, минуты | |||||||
| 30 | 40 | 50 | 60 | ||||||
| Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
||
| Контроль | 2,1±0,1$ | 2,2±0,2$ | 3,5±0,1$ | 3,3±0,1$ | 3,6±0,1$ | 3,4±0,2$ | 4,0±0,1 | 3,9±0,2 | |
| Соединение I | 0.005 | 2,5±0,1&$ | 2,8±0,2&$ | 3,9±0,1& | 3,8±0,2& | 3,9±0,1& | 4,0±0,2& | 4,0±0,1 | 3,5±0,1$ |
| 0.05 | 4,1±0,1& | 3,8±0,1& | 4,2±0,3& | 4,2±0,2& | 4,2±0,1& | 4,5±0,1& | 4,3±0,1 | 4,5±0,3 | |
| 0.54 | 3,8±0,1&$ | 3,8±0,2&$ | 4,2±0,3& | 4,2±0,3& | 3,9±0,2 $ | 4,0±0,3 | 4,0±0,1 $ | 4,2±0,3 | |
| Примечания: $ - отличие от фона по t-критерию Стьюдента при p<0,05 & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05. |
|||||||||
Таблица 6 - Объем носовой полости правой и левой ноздри у собак на экспериментальной модели гистамин-индуцированной заложенности носа при пероральном введении за 1 час до введения гистамина, см
3
(M±m, n=9)
| Группа | Доза, мг/кг | До введения гистамина | Время после введения гистамина, минуты | ||||||||||||
| 5 | 10 | 15 | 20 | ||||||||||||
| Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
||||||
| Контроль | 4,2±0,2 | 4,1±0,1 | 3,4±0,4 | 3,3±0,1$ | 2,3±0,2$ | 2,2±0,3$ | 1,9±0,2$ | 1,6±0,2$ | 1,6±0,2$ | 1,4±0,2$ | |||||
| Соединение 1 | 0.005 | 3,9±0,2 | 4,3±0,2 | 3,1±0,2$ | 3,1±0,5$ | 2,4±0,4 $ | 2,1±0,1 $ | 2,2±0,2$ | 2,8±0,5$ | 2,3±0,1&$ | 2,6±0,4$ | ||||
| 0.05 | 4,0±0,3 | 4,2±0,2 | 2,8±0,1$ | 2,8±0,3$ | 3,1±0,2&$ | 3,5±0,2&$ | 3,1±0,1&$ | 2,6±0,2$ | 2,5±0,1&$ | 2,5±0,1&$ | |||||
| 0.54 | 4,1±0,1 | 4,4±0,1 | 2,6±0,1$ | 3,0±0,4$ | 3,4±0,1&$ | 3,0±0,2&$ | 2,5±0,2$ | 3,0±0,2&$ | 2,5±0,2&$ | 2,8±0,3&$ | |||||
| Примечания: $ - отличие от фона по t-критерию Стьюдента при p<0,05 & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05. |
|||||||||||||||
Продолжение таблицы 6
| Группа | Доза, мг/кг | Время после введения гистамина, минуты | |||||||
| 30 | 40 | 50 | 60 | ||||||
| Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
||
| Контроль | 2,4±0,2$ | 2,5±0,3$ | 3,0±0,2$ | 3,0±0,1$ | 3,4±0,2$ | 3,1±0,2$ | 3,2±0,1$ | 3,2±0,2$ | |
| Соединение 1 | 0.005 | 2,0±0,2 $ | 3,0±0,5 $ | 3,6±0,2 | 3,4±0,2 $ | 3,3±0,2 $ | 3,7±0,2&$ | 3,4±0,1 $ | 3,5±0,2 $ |
| 0.05 | 3,6±0,2& | 3,5±0,3& | 3,7±0,3& | 3,7±0,2& | 3,2±0,1 $ | 3,2±0,1 $ | 3,2±0,1 $ | 3,5±0,1 $ | |
| 0.54 | 3,8±0,2& | 3,6±0,2&$ | 3,6±0,1&$ | 3,6±0,2&$ | 3,3±0,3 $ | 3,4±0,1 $ | 3,3±0,2 $ | 3,2±0,2 $ | |
| Примечания: $ - отличие от фона по t-критерию Стьюдента при p<0,05 & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05. |
|||||||||
Таблица 7 - Объем носовой полости правой и левой ноздри у собак на экспериментальной модели гистамин-индуцированной заложенности носа при пероральном введении за 6 часов до введения гистамина, см
3
(M±m, n=9)
| Группа | Доза, мг/кг | До введения гистамина | Время после введения гистамина, минуты | ||||||||
| 5 | 10 | 15 | 20 | ||||||||
| Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
||
| Контроль | 4,4±0,1 | 4,5±0,1 | 2,5±0,1$ | 2,4±0,2$ | 2,2±0,2$ | 2,2±0,1$ | 1,5±0,1$ | 1,5±0,1$ | 1,4±0,1$ | 1,4±0,1$ | |
| Соединение 1 | 0.005 | 4,4±0,1 | 4,4±0,2 | 2,0±0,3$ | 2,1±0,3$ | 1,9±0,1 $ | 2,0±0,1 $ | 2,4±0,2&$ | 2,4±0,1&$ | 3,2±0,2&$ | 3,2±0,2&$ |
| 0.05 | 4,2±0,2 | 4,1±0,1 | 2,2±0,1$ | 2,2±0,2$ | 2,4±0,2 $ | 2,3±0,2 $ | 2,0±0,2&$ | 2,0±0,1&$ | 3,3±0,1&$ | 3,2±0,2&$ | |
| 0.54 | 4,1±0,2 | 4,1±0,2 | 2,7±0,2$ | 2,7±0,3$ | 2,8±0,2&$ | 2,8±0,2&$ | 2,8±0,1&$ | 2,8±0,2&$ | 3,4±0,1&$ | 3,5±0,1&$ | |
| Примечания: $ - отличие от фона по t-критерию Стьюдента при p<0,05 & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05. |
|||||||||||
Продолжение таблицы 7
| Группа | Доза, мг/кг | Время после введения гистамина, минуты | ||||||||
| 30 | 40 | 50 | 60 | |||||||
| Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
|||
| Контроль | 2,0±0,2$ | 2,0±0,2$ | 3,2±0,2$ | 3,2±0,2$ | 3,1±0,1$ | 3,2±0,1$ | 3,3±0,1$ | 3,3±0,1$ | ||
| Соединение I | 0.005 | 3,3±0,1&$ | 3,4±0,1&$ | 3,3±0,2 $ | 3,4±0,1 $ | 3,4±0,1 $ | 3,5±0,2 $ | 3,6±0,2$ | 3,4±0,2 $ | |
| 0.05 | 3,4±0,2&$ | 3,4±0,1&$ | 3,1±0,1 $ | 3,1±0,1 $ | 3,4±0,1 $ | 3,4±0,1 $ | 3,6±0,1 $ | 3,5±0,1 $ | ||
| 0.54 | 3,5±0,2&$ | 3,4±0,1&$ | 3,5±0,1 $ | 3,5±0,1 $ | 2,9±0,1 $ | 2,9±0,2 $ | 2,9±0,1 $ | 3,0±0,1 $ | ||
| Примечания: $ - отличие от фона по t-критерию Стьюдента при p<0,05 & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05. |
||||||||||
Таблица 8 - Объем носовой полости правой и левой ноздри у собак на экспериментальной модели гистамин-индуцированной заложенности носа при пероральном введении в течение 14 дней, см
3
(M±m, n=9)
| Группа | Доза, мг/кг | До введения гистамина | Время после введения гистамина, минуты | |||||||||||
| 5 | 10 | 15 | 20 | |||||||||||
| Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
|||||
| Контроль | 4,4±0,1 | 4,5±0,2 | 2,7±0,3$ | 2,7±0,2$ | 2,5±0,2$ | 2,6±0,1$ | 1,7±0,2$ | 1,7±0,1$ | 1,5±0,1$ | 1,5±0,1$ | ||||
| Соединение 1 | 0.13 | 4,5±0,1 | 4,5±0,1 | 2,7±0,2$ | 2,7±0,2$ | 3,2±0,2*$ | 3,3±0,2*$ | 2,5±0,2*$ | 2,5±0,1*$ | 2,4±0,2*$ | 2,4±0,2*$ | |||
| 0.27 | 4,5±0,2 | 4,5±0,1 | 2,8±0,2$ | 2,7±0,2$ | 3,6±0,2*$ | 3,6±0,2*$ | 2,8±0,3*$ | 2,8±0,2*$ | 2,7±0,1*$ | 2,7±0,2*$ | ||||
| 0.54 | 4,4±0,1 | 4,2±0,1 | 3,1±0,3$ | 2,7±0,2$ | 3,4±0,2*$ | 3,4±0,1*$ | 2,6±0,1*$ | 2,6±0,1*$ | 2,5±0,2*$ | 2,5±0,2*$ | ||||
| Примечания: $ - отличие от фона по t-критерию Стьюдента при p<0,05 & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05. |
||||||||||||||
Продолжение таблицы 8
| Группа | Доза, мг/кг | Время после введения гистамина, минуты | |||||||
| 30 | 40 | 50 | 60 | ||||||
| Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
Левая ноздря |
Правая ноздря |
||
| Контроль | 2,5±0,2$ | 2,5±0,2$ | 3,2±0,1$ | 3,2±0,1$ | 3,5±0,2$ | 3,4±0,1 $ | 3,6±0,2 $ | 3,6±0,2 $ | |
| Соединение 1 | 0.13 | 3,2±0,2*$ | 3,2±0,2*$ | 3,6±0,2*$ | 3,6±0,2 $ | 3,7±0,2 $ | 3,7±0,2 $ | 3,8±0,1 $ | 3,8±0,1 $ |
| 0.27 | 3,3±0,2*$ | 3,3±0,1*$ | 3,8±0,2*$ | 3,8±0,2*$ | 3,7±0,1 $ | 3,7±0,1 $ | 3,8±0,1 $ | 3,8±0,1 $ | |
| 0.54 | 3,5±0,1*$ | 3,5±0,2*$ | 3,7±0,1*$ | 3,7±0,2*$ | 3,7±0,1 $ | 3,7±0,2 $ | 3,8±0,1 $ | 3,8±0,1 $ | |
| Примечания: $ - отличие от фона по t-критерию Стьюдента при p<0,05 & - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при p<0,05. |
|||||||||
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (20)
1.Применение соединения 1:
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата в качестве антагониста гистаминовых рецепторов третьего типа.
2. Применение соединения 1
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата в качестве антагониста гистаминовых рецепторов третьего типа, для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа, включая аллергические расстройства, в частности круглогодичный или персистирующий аллергический ринит.
3. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где расстройство, связанное с активностью гистаминового рецептора третьего типа, включает аллергическое расстройство, в частности круглогодичный или персистирующий аллергический ринит.
5. Применение соединения формулы 1
6. Способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью гистаминового рецептора третьего типа, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1
9. Способ предупреждения и/или лечения круглогодичного или персистирующего аллергического ринита у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1
10. Применение соединения формулы 1
11. Применение соединения формулы 1
12. Применение по п.11, где расстройство представляет собой круглогодичный или персистирующий аллергический ринит.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018119193A RU2685277C1 (ru) | 2018-05-24 | 2018-05-24 | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных |
| US17/058,105 US11571411B2 (en) | 2018-05-24 | 2019-05-22 | Use of a bisamide derivative of malonic acid for treating allergic and other diseases in humans and animals |
| GEAP201915523A GEP20237493B (en) | 2018-05-24 | 2019-05-22 | Use of malonic acid bisamide derivative for treating allergic and other diseases in humans and animals |
| MDA20200086A MD4879C1 (ru) | 2018-05-24 | 2019-05-22 | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных |
| PCT/RU2019/050066 WO2019226082A1 (ru) | 2018-05-24 | 2019-05-22 | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных |
| CN201980042868.9A CN112334464B (zh) | 2018-05-24 | 2019-05-22 | 丙二酸的双酰胺衍生物用于在人和动物中治疗变应性疾病和其他疾病的用途 |
| KR1020207037178A KR20210015895A (ko) | 2018-05-24 | 2019-05-22 | 인간 및 동물에서 알레르기 질환 및 다른 질환의 치료를 위한 말론산의 비스아미드 유도체의 용도 |
| EA202092763A EA202092763A1 (ru) | 2018-05-24 | 2019-05-22 | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018119193A RU2685277C1 (ru) | 2018-05-24 | 2018-05-24 | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2685277C1 true RU2685277C1 (ru) | 2019-04-17 |
Family
ID=66168282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018119193A RU2685277C1 (ru) | 2018-05-24 | 2018-05-24 | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11571411B2 (ru) |
| KR (1) | KR20210015895A (ru) |
| CN (1) | CN112334464B (ru) |
| EA (1) | EA202092763A1 (ru) |
| GE (1) | GEP20237493B (ru) |
| MD (1) | MD4879C1 (ru) |
| RU (1) | RU2685277C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019226082A1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2808034C2 (ru) * | 2022-05-18 | 2023-11-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики ринита |
| WO2023224519A1 (ru) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новая кристаллическая форма n,n'-бис-[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамида и ее фармацевтическое применение |
| WO2023224518A1 (ru) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Жидкая фармацевтическая композиция n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида для лечения и/или профилактики ринита |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2287524C1 (ru) * | 2005-03-31 | 2006-11-20 | ООО "Фарминтерпрайсез" | Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты |
| WO2014168523A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9711149A (pt) * | 1996-08-16 | 1999-08-17 | Schering Corp | Tratamento de respostas al-rgicas das vias respiratÄrias superiores com uma combina-Æo de antagonistas de receptor de histamina |
| KR102714537B1 (ko) * | 2017-05-26 | 2024-10-11 | 엘티디 "발렌타-인텔렉트" | 신규한 글루타미닐 고리화효소 억제제 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도 |
-
2018
- 2018-05-24 RU RU2018119193A patent/RU2685277C1/ru active
-
2019
- 2019-05-22 US US17/058,105 patent/US11571411B2/en active Active
- 2019-05-22 GE GEAP201915523A patent/GEP20237493B/en unknown
- 2019-05-22 WO PCT/RU2019/050066 patent/WO2019226082A1/ru active Application Filing
- 2019-05-22 KR KR1020207037178A patent/KR20210015895A/ko unknown
- 2019-05-22 CN CN201980042868.9A patent/CN112334464B/zh active Active
- 2019-05-22 MD MDA20200086A patent/MD4879C1/ru active IP Right Grant
- 2019-05-22 EA EA202092763A patent/EA202092763A1/ru unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2287524C1 (ru) * | 2005-03-31 | 2006-11-20 | ООО "Фарминтерпрайсез" | Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты |
| WO2014168523A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2808034C2 (ru) * | 2022-05-18 | 2023-11-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики ринита |
| WO2023224518A1 (ru) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Жидкая фармацевтическая композиция n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида для лечения и/или профилактики ринита |
| WO2023224519A1 (ru) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новая кристаллическая форма n,n'-бис-[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамида и ее фармацевтическое применение |
| RU2823162C2 (ru) * | 2022-05-19 | 2024-07-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новая кристаллическая форма n,n'-бис-[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамида и ее фармацевтическое применение |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210361624A1 (en) | 2021-11-25 |
| CN112334464B (zh) | 2023-11-24 |
| MD4879C1 (ru) | 2024-07-31 |
| CN112334464A (zh) | 2021-02-05 |
| US11571411B2 (en) | 2023-02-07 |
| MD20200086A2 (ru) | 2021-04-30 |
| WO2019226082A1 (ru) | 2019-11-28 |
| KR20210015895A (ko) | 2021-02-10 |
| EA202092763A1 (ru) | 2021-03-17 |
| GEP20237493B (en) | 2023-04-10 |
| MD4879B1 (ru) | 2023-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5683719B2 (ja) | ベポタスチン組成物 | |
| EP3054952B1 (en) | Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer | |
| JP2011520992A (ja) | エウスタキオ管機能障害を有する哺乳動物の治療方法 | |
| RU2749189C2 (ru) | Композиции и способы лечения ксеростомии | |
| TWI804743B (zh) | 治療特發性肺纖維化的方法 | |
| KR102347721B1 (ko) | 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 ppar 화합물 | |
| JP2010515682A (ja) | 喘息などの５−リポキシゲナーゼ活性上昇および／またはロイコトリエン活性上昇に関連する状態における使用のためのｒ−ジロートン | |
| US20170114023A1 (en) | Hdac inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy | |
| JPH09506622A (ja) | α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノキサリン化合物 | |
| JP6697808B2 (ja) | 感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための化合物と方法 | |
| JP2001506600A (ja) | α―２アドレナリン受容体作動薬として有用なグアニジニル複素環式化合物 | |
| RU2685277C1 (ru) | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных | |
| WO2022061196A1 (en) | Novel formulations of psilocybin and psilocin compounds as serotonin agonists in combination with 3,4 methylenedioxymethamphetamine (mdma) | |
| US20230026277A1 (en) | Composition for prevention, alleviation, or treatment of respiratory disease | |
| EP3485883B1 (en) | Methods of treating eye diseases associated with inflammation and vascular proliferation | |
| CN112204025B (zh) | 用于治疗疼痛的化合物，包含其的组合物以及使用其的方法 | |
| WO2023155837A1 (zh) | 具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其用途 | |
| US20100105685A1 (en) | S-Nitrosothiol Compounds and Related Derivatives | |
| WO2023134732A9 (en) | Prevention or treatment of cardiovascular diseases with high penetration prodrugs of aspirin and other nsaids | |
| US20120029005A1 (en) | Spiperone derivatives and methods of treating disorders | |
| EA041030B1 (ru) | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных | |
| WO2002024205A1 (en) | TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE BY THE ADMINISTRATION OF Δ5-ANDROSTENE-3β-OL-7,17 DIONE AND METABOLIZABLE PRECURSORS THEREOF | |
| EP3870159B1 (en) | Drug for treating tinnitus | |
| WO2009110526A1 (ja) | ３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオールを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤 | |
| WO2024229096A1 (en) | Modified forms of ambroxol for therapeutic use |