RU2679636C1 - New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining - Google Patents
New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining Download PDFInfo
- Publication number
- RU2679636C1 RU2679636C1 RU2018138004A RU2018138004A RU2679636C1 RU 2679636 C1 RU2679636 C1 RU 2679636C1 RU 2018138004 A RU2018138004 A RU 2018138004A RU 2018138004 A RU2018138004 A RU 2018138004A RU 2679636 C1 RU2679636 C1 RU 2679636C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- histamine
- bis
- malonamide
- imidazol
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title 1
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 40
- MWORBFIKQWWKQH-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]propanediamide Chemical compound C=1N=CNC=1CCNC(=O)CC(=O)NCCC1=CN=CN1 MWORBFIKQWWKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 14
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- -1 hexafluorophosphate (1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium) -3-oxide Chemical compound 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HCWOVPZEAFLXPL-UHFFFAOYSA-N diphenyl propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)CC(=O)OC1=CC=CC=C1 HCWOVPZEAFLXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N malonamic acid Chemical class NC(=O)CC(O)=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- ASVICRPYPUCQCT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]formamide Chemical compound O=CNCCC1=CNC=N1 ASVICRPYPUCQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1Cl ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;hydroiodide Chemical compound I.C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical class C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical class C1=CC=C2N(C(N(C)C)=[N+](C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013173 literature analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- AOXCXILUIVQCHH-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylpropanediamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC(=O)N(C)C AOXCXILUIVQCHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается способа получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида с чистотой выше 99,0% и не содержащего единичной примеси выше 0,1% пригодного для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine, and relates to a method for producing N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity above 99.0% and not containing a single impurity above 0 , 1% suitable for use as a pharmaceutical substance in the production of various types of dosage forms.
Уровень техникиState of the art
Получение амидов малоновой кислоты из самой кислоты или ее эфиров многократно описано в литературе. Поскольку малоновая кислота не стабильна при температурах, характерных для протекания реакции прямого амидирования карбоновых кислот, для синтеза ее амидов, как правило, используются более реакционноспособные производные, с выделением или получаемые in situ. Ниже приведены основные методы получения амидов малоновой кислоты классифицированные по типу ацилирующего агента:The preparation of malonic acid amides from the acid itself or its esters has been repeatedly described in the literature. Since malonic acid is not stable at temperatures characteristic of the direct amidation of carboxylic acids, the synthesis of its amides, as a rule, uses more reactive derivatives, with isolation or obtained in situ . The following are the main methods for producing malonic acid amides classified by type of acylating agent:
Метод активированных эфиров.The method of activated esters.
Метод ацилирования аминов галогенангидридами кислот.Method of acylation of amines with acid halides.
Метод ацилирования аминов имидазолидами карбоновых кислотThe method of acylation of amines with imidazolidides of carboxylic acids
Метод ацилирования аминов эфирами кислот.Method of acylation of amines with acid esters.
Рассмотрим детально описанные в литературе варианты реализации каждого из приведенных выше методов:Consider the implementation options for each of the above methods described in detail in the literature:
Метод активированных эфировActivated Ether Method
Данный метод подразумевает использование специальных вспомогательных веществ, реагируя с которыми, малоновая кислота образует высокореакционноспособные интермедиаты, которые, в свою очередь, быстро и с высокими выходами способны взаимодействовать с аминами, превращаясь в целевые амиды. В качестве активирующих агентов могут быть использованы:This method involves the use of special excipients, reacting with which, malonic acid forms highly reactive intermediates, which, in turn, can quickly and in high yields interact with amines, turning into target amides. As activating agents can be used:
1) Соли (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния)-3-оксида при комнатной температуре в среде абсолютного диметилформамида. (Tan, Guanhai; Yao, Yuchao; Gu, Yunjing; Li, Shuai; Lv, Mengjiao; Wang, Kerang; Chen, Hua; Li, Xiaoliu Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 13, p. 2825-2830).1) Salts of (1- [bis (dimethylamino) methylene] -1 H -1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium) -3-oxide at room temperature in absolute dimethylformamide. (Tan, Guanhai; Yao, Yuchao; Gu, Yunjing; Li, Shuai; Lv, Mengjiao; Wang, Kerang; Chen, Hua; Li, Xiaoliu Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 13, p. 2825 -2830).
2) Соли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониума при комнатной температуре в среде абсолютного диметилформамида (Koval, Vasiliy S.; Arutyunyan, Albert F.; Salyanov, Victor L.; Klimova, Regina R.; Kushch, Alla A.; Rybalkina, Ekaterina Yu.; Susova, Olga Yu.; Zhuze, Alexei L. - Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 9, p. 2302-2309).2) Salts of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium at room temperature in absolute dimethylformamide (Koval, Vasiliy S .; Arutyunyan, Albert F .; Salyanov, Victor L .; Klimova, Regina R .; Kushch, Alla A .; Rybalkina, Ekaterina Yu .; Susova, Olga Yu .; Zhuze, Alexei L. - Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 9, p. 2302-2309) .
3) Дициклогексилкарбодиимид при комнатной температуре в различных растворителях (Cipolla, Laura; Sgambato, Antonella; Forcella, Matilde; Fusi, Paola; Parenti, Paolo; Cardona, Francesca; Bini, Davide - Carbohydrate Research, 2014, vol. 389, # 1, p. 46-49. Wu, Hua; He, Yu-Ping; Xu, Lue; Zhang, Dong-Yang; Gong, Liu-Zhu - Angewandte Chemie - International Edition, 2014, vol. 53, # 13, p. 3466-3469, Angew. Chem., 2014, vol. 126, # 13, p. 3534-3537). Возможно так же проведение реакции с дициклогексилкарбодиимидом в присутствии бензотриазол-1-ола (Burghardt, Stephan; Hirsch, Andreas; Schade, Boris; Ludwig, Kai; Boettcher, Christoph -Angewandte Chemie - International Edition, 2005, vol. 44, # 19, p. 2976-2979). Использование бензотриазол-1-ола позволяет, в некоторых случаях, увеличить выход целевого продукта.3) Dicyclohexylcarbodiimide at room temperature in various solvents (Cipolla, Laura; Sgambato, Antonella; Forcella, Matilde; Fusi, Paola; Parenti, Paolo; Cardona, Francesca; Bini, Davide - Carbohydrate Research, 2014, vol. 389, # 1, p. 46-49. Wu, Hua; He, Yu-Ping; Xu, Lue; Zhang, Dong-Yang; Gong, Liu-Zhu - Angewandte Chemie - International Edition, 2014, vol. 53, # 13, p. 3466 -3469, Angew. Chem., 2014, vol. 126, # 13, p. 3534-3537). It is also possible to conduct a reaction with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of benzotriazole-1-ol (Burghardt, Stephan; Hirsch, Andreas; Schade, Boris; Ludwig, Kai; Boettcher, Christoph-Angewandte Chemie - International Edition, 2005, vol. 44, # 19, p. 2976-2979). The use of benzotriazole-1-ol allows, in some cases, to increase the yield of the target product.
4) Гидрохлорид (1-(3-диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида в диметил-формамиде при 25°С в присутствии основания (Goldberg, Joel; Jin, Qing; Ambroise, Yves; Satoh, Shigeki; Desharnais, Joel; Capps, Kevin; Boger, Dale L. - Journal of the American Chemical Society, 2002, vol. 124, # 4, p. 544-555.) Возможно так же проведение реакции с дициклогексилкарбодиимидом в присутствии бензотриазол-1-ола (SANOFI-AVENTIS - US2009/69368, 2009, A1). Как и в случае с дициклогексилкарбодиимидом, использование бензотриазол-1-ола позволяет, в некоторых случаях, увеличить выход целевого продукта.4) (1- (3-Dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in dimethylformamide at 25 ° С in the presence of a base (Goldberg, Joel; Jin, Qing; Ambroise, Yves; Satoh, Shigeki; Desharnais, Joel; Capps , Kevin; Boger, Dale L. - Journal of the American Chemical Society, 2002, vol. 124, # 4, p. 544-555.) It is also possible to carry out a reaction with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of benzotriazole-1-ol (SANOFI-AVENTIS - US2009 / 69368, 2009, A1). As in the case of dicyclohexylcarbodiimide, the use of benzotriazole-1-ol allows, in some cases, to increase the yield of the target product.
5) Соли 1-метил-2-хлорпиридиния в присутствии основания в различных растворителях (Tyler; Webster - Chemical Communications, 2014, vol. 50, # 73, p. 10665-10668. Evans, Vikki; Mahon, Mary F.; Webster, Ruth L. - Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 41, p. 7593-7597).5) Salts of 1-methyl-2-chloropyridinium in the presence of a base in various solvents (Tyler; Webster - Chemical Communications, 2014, vol. 50, # 73, p. 10665-10668. Evans, Vikki; Mahon, Mary F .; Webster , Ruth L. - Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 41, p. 7593-7597).
Однако как было показано в ходе исследований метод активированных эфиров не позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой более 99% с приемлемым выходом для использования процесса в промышленности.However, as was shown during the studies, the activated ester method does not allow obtaining N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity of more than 99% with an acceptable yield for industrial use.
Метод ацилирования аминов галогенангидридами кислотMethod for Acylation of Amines with Acid Halides
Реакцию между дихлорангидридом малоновой кислоты и аминами, как правило, проводят при охлаждении в присутствии основания (или используя в качестве основания избыток ацилируемого амина), в широком спектре растворителей. (Lei, Shan; Jin, Bo; Zhang, Qingchun; Zhang, Zhichao; Wang, Xiaofang; Peng, Rufang; Chu, Shijin - Polyhedron, 2016, vol. 119, p. 387-395. Das, Swagatika; Das, Umashankar; Sakagami, Hiroshi; Umemura, Naoki; Iwamoto, Shoko; Matsuta, Tomohiko; Kawase, Masami; (…)Gorecki, Dennis K.J.; Dimmock, Jonathan R. - European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 51, p. 193-199). Однако, как было показано в ходе исследований, данный метод не позволяет добиться высоких выходов целевого продукта, в связи с наличием, помимо основной реакции, побочной реакции гидролиза малонилхлорида. К тому же, для промышленных синтезов нежелательно использование хлорированных производных в целях безопасности.The reaction between malonic acid dichloride and amines is usually carried out under cooling in the presence of a base (or using an excess of an acylated amine as a base) in a wide range of solvents. (Lei, Shan; Jin, Bo; Zhang, Qingchun; Zhang, Zhichao; Wang, Xiaofang; Peng, Rufang; Chu, Shijin - Polyhedron, 2016, vol. 119, p. 387-395. Das, Swagatika; Das, Umashankar ; Sakagami, Hiroshi; Umemura, Naoki; Iwamoto, Shoko; Matsuta, Tomohiko; Kawase, Masami; (...) Gorecki, Dennis KJ; Dimmock, Jonathan R. - European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 51, p. 193 -199). However, as was shown in the course of research, this method does not allow to achieve high yields of the target product, due to the presence, in addition to the main reaction, of an adverse reaction of hydrolysis of malonyl chloride. In addition, for industrial syntheses, it is undesirable to use chlorinated derivatives for safety reasons.
Метод ацилирования аминов имидазолидами карбоновых кислотThe method of acylation of amines with imidazolidides of carboxylic acids
Имидазолид малоновой кислоты может быть получен из малоновой кислоты реакцией с 1,1'-карбонилдиимидазолом, в различных растворителях (Nguyen, M. V. D.; Nicolas, L.; Gaudemer, A.; Brik, M. E. - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, vol. 8, # 3, p. 227-232).Malonic acid imidazolid can be obtained from malonic acid by reaction with 1,1'-carbonyldiimidazole in various solvents (Nguyen, MVD; Nicolas, L .; Gaudemer, A .; Brik, ME - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, vol. 8, # 3, p. 227-232).
Низкий выход продукта, так же, как и в случае использования метода активированных эфиров, объясняется необходимостью удалить из реакционной смеси имидазол который имеет сопоставимые значения растворимости в воде и спиртах.The low yield of the product, as well as in the case of the activated ester method, is explained by the need to remove imidazole from the reaction mixture, which has comparable solubilities in water and alcohols.
Метод ацилирования аминов эфирами кислотMethod of acylation of amines with acid esters
Данный метод подразумевает взаимодействие амина со сложными эфирами малоновой кислоты. Данные соединения относительно малореакционноспособны, но в силу своей термической стабильности, позволяют проводить реакцию при относительно высоких температурах (150-180°С). В качестве ацилирующих агентов в литературе описано использование диэтилового эфира малоновой кислоты (Devarasetty, Kiran; Tharikoppula, Giri; Sridhar, Tailor; Eppakayala, Laxminarayana; Kyasani, Mahesh; Arumugam, Premkumar; Pusuluri, Srinivas - Synthetic Communications, 2016, vol. 4 6, # 3, p. 263-274) и 2,4,6-трихлорфениловго эфира малоновой кислоты (Barbeau, Olivier R.; Cano-Soumillac, Celine; Griffin, Roger J.; Hardcastle, Ian R.; Smith, Graeme C. M.; Richardson, Caroline; Clegg, William; Harrington, Ross W.; Golding, Bernard T. - Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 16, p. 2670-2677.).This method involves the interaction of an amine with esters of malonic acid. These compounds are relatively unreactive, but due to their thermal stability, they allow the reaction to be carried out at relatively high temperatures (150-180 ° C). The use of malonic acid diethyl ester (Devarasetty, Kiran; Tharikoppula, Giri; Sridhar, Tailor; Eppakayala, Laxminarayana; Kyasani, Mahesh; Arumugam, Premkumar; Pusuluri, Srinivas - Synthetic Communications, 2016, 4. , # 3, p. 263-274) and 2,4,6-trichlorophenyl malonic acid ester (Barbeau, Olivier R .; Cano-Soumillac, Celine; Griffin, Roger J .; Hardcastle, Ian R .; Smith, Graeme CM ; Richardson, Caroline; Clegg, William; Harrington, Ross W .; Golding, Bernard T. - Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 16, p. 2670-2677.).
Существование широкого разнообразия методов получения амидов малоновой кислоты связано с зависимостью селективности протекания реакции, выхода целевого продукта, а также легкость его выделения и очистки от природы ацилируемого амина.The existence of a wide variety of methods for producing malonic acid amides is related to the dependence of the selectivity of the reaction, the yield of the target product, as well as the ease of its isolation and purification from the nature of the acylated amine.
Очевидно, что легкость очистки и выделения особенно важны в случае получения веществ, являющихся фармацевтическими субстанциями, т.к. требования к химической чистоте фармацевтических субстанций особенно высоки. По этой причине оптимизация метода синтеза является важной задачей для технологии производства фармацевтических субстанций.It is obvious that the ease of purification and isolation is especially important in the case of obtaining substances that are pharmaceutical substances, because The requirements for the chemical purity of pharmaceutical substances are particularly high. For this reason, the optimization of the synthesis method is an important task for the production technology of pharmaceutical substances.
Таким образом, существует потребность в разработке способа получения таких соединений, который реализуем в промышленных условиях пригоден для получения значительных количеств продукта, пригодного для использования в фармацевтике. Thus, there is a need to develop a method for producing such compounds, which is marketable under industrial conditions, suitable for producing significant quantities of a product suitable for use in pharmaceuticals.
Как было показано на основании анализа литературных источников, для получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида могут быть применены различные синтетические подходы. Конкретной синтетической стратегии, обеспечивающей получения целевого продукта с высоким выходом и чистотой выше 99,0%, а так же не содержащего единичной примеси выше 0,1% в промышленных масштабах, заявителем в уровне техники не обнаружено.As was shown on the basis of literature analysis, various synthetic approaches can be used to obtain N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide. A specific synthetic strategy that provides the target product with high yield and purity above 99.0%, as well as not containing a single impurity above 0.1% on an industrial scale, was not found by the applicant in the prior art.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы (I)The objective of the present invention is to develop a method for producing N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of the formula (I)
позволяющего получать целевой продукт чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1%, пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.allowing to obtain the target product with a purity higher than 99.0% and not containing a single impurity higher than 0.1%, suitable for use as a pharmaceutical substance in the production of various types of dosage forms.
Под единичной примесью в данном изобретении подразумевается любое индивидуальное химическое соединение, которое может образовываться в ходе осуществления процесса синтеза по изобретению.By a single impurity in this invention is meant any individual chemical compound that may be formed during the synthesis process of the invention.
Техническим результатом данного изобретения является предоставление способа, который позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид формулы (I) чистотой выше 99,0 мас.%, указанный продукт не содержит единичной примеси более 0,1 мас.%, указанный продукт пригоден для использования в качестве фармацевтической субстанции для производства различных видов лекарственных форм.The technical result of this invention is the provision of a method that allows you to get N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of the formula (I) with a purity higher than 99.0 wt.%, The specified product does not contain a single impurities of more than 0.1 wt.%, the specified product is suitable for use as a pharmaceutical substance for the production of various types of dosage forms.
Указанный технический результат достигается путем нагревания диметилового эфира малоновой кислоты (2) с гистамином (1) в бутаноле при температуре 90-110°С.The specified technical result is achieved by heating dimethyl ester of malonic acid (2) with histamine (1) in butanol at a temperature of 90-110 ° C.
Схема получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида может дополнительно включать стадию очистки путем кристаллизации из воды или органического растворителя.The scheme for producing N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide may further include a purification step by crystallization from water or an organic solvent.
Соединение (N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид формулы (I) и способ его получения путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты и гистамина, описаны в патенте на изобретение RU 2 665 688. Воспроизведение описанной в нем методики позволяет получать образец N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида с чистотой менее 90%.The compound (N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of formula (I) and a method for its preparation by reacting malonic acid diethyl ester and histamine are described in
Попытки осуществить синтез N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида путем нагревания стехиометрических соотношений диэтилмалоната и гистамина до 170°С приводили к значительному осмолению реакционной смеси и образованию по данным ВЭЖХ значительного количества (до 38%) побочных продуктов.Attempts to synthesize N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by heating the stoichiometric ratios of diethyl malonate and histamine to 170 ° C led to a significant resinification of the reaction mixture and the formation of a significant amount (up to HPLC) 38%) by-products.
Неожиданно было обнаружено, что замена диэтилмалоната на диметилмалонат, позволила снизить температуру проведения реакции, добиться высокой конверсии. Кроме того, использование в разработанной методике растворителя (бутанола) позволило сделать методику масштабируемой для получения соединения формулы (I) в промышленных количествах. В результате проведенной оптимизации, удалось увеличить общий выход целевого соединения с 44% до 60%, при этом продукт по данным ВЭЖХ не содержит каких-либо примесей.It was unexpectedly found that the replacement of diethyl malonate with dimethyl malonate, allowed to lower the reaction temperature, to achieve high conversion. In addition, the use of a solvent (butanol) in the developed procedure allowed us to make the procedure scalable to obtain industrial compounds of the formula (I). As a result of the optimization, it was possible to increase the total yield of the target compound from 44% to 60%, while the product according to HPLC does not contain any impurities.
Не желая связывать себя теорией, Заявитель предполагает, что найденная им комбинация используемых исходных соединений и растворителя позволяет эффективно провести реакцию в более мягких условиях и, как следствие, замедлить скорость протекания побочных реакций, в том числе процесс образования продуктов термической деградации (осмоления) а также приводит к отсутствию локальных перегревов (они также способствуют осмолению, что затрудняет извлечение реакционной массы из реактора).Not wanting to be bound by theory, the Applicant suggests that the combination of the starting compounds used and the solvent used by him allows one to efficiently carry out the reaction under milder conditions and, as a result, slow down the rate of side reactions, including the formation of thermal degradation products (resins) and leads to the absence of local overheating (they also contribute to resinification, which makes it difficult to extract the reaction mass from the reactor).
Краткое описание фигурBrief Description of the Figures
Фиг. 1. Кривые ВЭЖХ анализа образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из этанола с обработкой горячего раствора активированным углем. FIG. 1. HPLC curves for analysis of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained by the interaction of dimethyl malonate and histamine in butanol at 100 ° C and recrystallization from ethanol with treatment of a hot solution with activated carbon.
Фиг. 2. Кривые ВЭЖХ анализа образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из метанола с обработкой горячего раствора активированным углем. FIG. 2. HPLC curves for analysis of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained by the interaction of dimethyl malonate and histamine in butanol at 100 ° C and recrystallization from methanol with treatment of a hot solution with activated carbon.
Фиг. 3. Кривые ВЭЖХ анализа образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из воды с обработкой горячего раствора активированным углем. FIG. 3. HPLC curves for analysis of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained by the interaction of dimethyl malonate and histamine in butanol at 100 ° C and recrystallization from water with treatment of a hot solution with activated carbon.
Фиг. 4. Спектр ядерного магнитного резонанса 1H (Bruker DRX500,13, 500,13 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида. FIG. 4. 1 H nuclear magnetic resonance spectrum (Bruker DRX500.13, 500.13 MHz, DMSO-d6) of sample N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide.
Фиг. 5. Спектр ядерного магнитного резонанса 13С (Bruker DRX500,13 125,76 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида. FIG. 5. 13 C nuclear magnetic resonance spectrum (Bruker DRX500.13 125.76 MHz, DMSO-d6) of sample N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide.
Фиг. 6. Масс-спектр высокого разрешения образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида. FIG. 6. High-resolution mass spectrum of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide.
Подробное раскрытие изобретенияDetailed Disclosure of Invention
Для решения задачи получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы (I) чистотой выше 99,0% и не содержащего единичной примеси выше 0,1%, исходя из литературных данных, был осуществлен синтез данного соединения согласно всем описанным методам с целью определения выхода и оценки методов выделения и очистки N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида и произведено сравнение со способом по изобретению.To solve the problem of obtaining N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of the formula (I) with a purity higher than 99.0% and not containing a single impurity higher than 0.1%, based on published data , this compound was synthesized according to all the described methods in order to determine the yield and evaluate methods for the isolation and purification of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide and a comparison was made with the method of the invention.
Анализ образцов методом ВЭЖХ осуществляли на жидкостном хроматографе с автосэмплером, УФ-детектором, оснащенным колонкой Gemini C18, 4.6×250 мм, 5μм.Analysis of the samples by HPLC was carried out on a liquid chromatograph with an autosampler, a UV detector equipped with a Gemini C18 column, 4.6 × 250 mm, 5 μm.
Анализ образцов методом ЯМР осуществляли на приборе Bruker DRX с рабочей частотой 500,13, 500,13 МГц, в ДМСО-d6.NMR analysis of the samples was carried out on a Bruker DRX instrument with an operating frequency of 500.13, 500.13 MHz, in DMSO-d6.
Анализ образцов методом масс-спектрометрии осуществляли на приборе Bruker micrOTOF-Q с ионизацией электрораспылением.The analysis of samples by mass spectrometry was carried out on a Bruker micrOTOF-Q instrument with electrospray ionization.
Пример 1. (сравнительный) Синтез N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида методом активированных эфировExample 1. (comparative) Synthesis of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by the method of activated esters
Реакцию между гистамином и малоновой кислотой в присутствии гексафторфосфата (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния)-3-оксида (метод а1), тетрафторбората O-(бензтриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониума (метод а2), гидрохлоридом (1-(3-диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (метод а4), и гидройодидом 1-метил-2-хлорпиридиния (метод а5) проводили в среде диметилформамида, являющегося полярным, апротонным растворителем, способным хорошо растворять гистамин и являющимся наиболее используемым растворителем в данном типе превращений. Реакции проводили при комнатной температуре по следующей процедуре:The reaction between histamine and malonic acid in the presence of hexafluorophosphate (1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium) -3-oxide (method a1), tetrafluoroborate O- (benztriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium (method a2), (1- (3-dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (method a4), and 1-methyl- hydroiodide 2-chloropyridinium (method a5) was carried out in a medium of dimethylformamide, which is a polar, aprotic solvent, capable of dissolving histamine well and being the most used solvent in this type of transformation. The reactions were carried out at room temperature according to the following procedure:
к раствору 22,2 г (0,2 моль) гистамина в 120 мл безводного, дегазированного диметилформамида прибавляли при перемешивании 10,4 г (0,1 моль) высушенной в вакууме малоновой кислоты, 35 мл (~0,25 моль) безводного триэтиламина и 0,22 моль активирующего агента. Реакционную смесь перемешивали 4 часа, растворители удаляли в вакууме, остаток суспендировали в 100 мл холодной воды, осадок отфильтровывали и промывали водой до исчезновения по данным ВЭЖХ сопутствующих продуктов реакции.to a solution of 22.2 g (0.2 mol) of histamine in 120 ml of anhydrous, degassed dimethylformamide, 10.4 g (0.1 mol) of vacuum-dried malonic acid, 35 ml (~ 0.25 mol) of anhydrous triethylamine were added with stirring and 0.22 mol of activating agent. The reaction mixture was stirred for 4 hours, the solvents were removed in vacuo, the residue was suspended in 100 ml of cold water, the precipitate was filtered off and washed with water until the accompanying reaction products disappeared by HPLC.
Несмотря на высокую конверсию (по данным ВЭЖХ) исходных веществ, общий выход N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида в качестве продукта оказался чрезвычайно низким. Это связано с тем, что сопутствующие продукты реакции, образующиеся из активирующего агента, хоть и имеют более высокую, по равнению с N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамидом растворимость в воде, однако объемы воды, требуемые для их полного удаления (до уровня менее 5%) оказались достаточно велики, что привело к значительным потерям целевого вещества, а плохая растворимость целевого продукта в несмешивающихся с водой растворителях (дихлорметан, бензол, гексан) не позволяла выделять продукт экстракцией из водной фазы.Despite the high conversion (according to HPLC) of the starting materials, the overall yield of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide as a product was extremely low. This is due to the fact that the accompanying reaction products formed from the activating agent, although they have a higher solubility in water compared to N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide, however the volumes of water required for their complete removal (to a level of less than 5%) were quite large, which led to significant losses of the target substance, and the poor solubility of the target product in water-immiscible solvents (dichloromethane, benzene, hexane) did not allow the product to be isolated by extraction from water phase.
Также была осуществлена реакция образования амида (целевого продукта формулы (I)) под действием дициклогексилкарбодиимида, т.к. известно, что образующаяся из него в результате синтеза дициклогексилмочевина обладает низкой растворимостью в воде. Реакцию проводили в тетрагидрофуране и диметилформамиде без добавления дополнительных оснований (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина). В результате с высоким выходом был получен N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид, который однако, даже после двукратного горячего фильтрования водного раствора содержал примесь дициклогексилмочевины. Полученные результаты экспериментальных исследований получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида методом активированных эфиров приведены в Таблице 1.The reaction of the formation of amide (the target product of the formula (I)) under the action of dicyclohexylcarbodiimide was also carried out. it is known that dicyclohexylurea formed from it has low solubility in water. The reaction was carried out in tetrahydrofuran and dimethylformamide without the addition of additional bases (for example, triethylamine, diisopropylethylamine). As a result, N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide was obtained in high yield, which, however, even after doubly filtering the aqueous solution, contained an admixture of dicyclohexylurea. The results of experimental studies on the preparation of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by the method of activated esters are shown in Table 1.
Таблица 1Table 1
метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния)-3-оксида
(метод а1)hexafluorophosphate (1- [bis (dimethylamino)
methylene] -1 H -1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium) -3-oxide
(method a1)
(метод а2)tetrafluoroborate O- (benztriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium
(method a2)
(метод а4)(1- (3-Dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
(method a4)
(метод а5)1-methyl-2-chloropyridinium hydroiodide
(method a5)
Как видно из полученных данных, метод активированных эфиров не позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой более 99% с приемлемым выходом.As can be seen from the data obtained, the activated ester method does not allow the production of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity of more than 99% with an acceptable yield.
Пример 2 (сравнительный) Синтез N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида ацилированием гистамина малоилхлоридомExample 2 (comparative) Synthesis of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by acylation of histamine with maloyl chloride
Первоначально реакцию ацилирования гистамина малоилхлоридом проводили с концентрированным водным раствором гистамина (~20% (масс.)) при охлаждении. Данный эксперимент был осуществлен в двух вариантах: в первом было использовано стехиометрическое соотношение реагентов, а во втором двукратный избыток гистамина. В обоих случаях, даже на количествах вещества, типично используемых в масштабах лаборатории, происходило быстрое загустевание реакционной смеси делающее невозможным ее дальнейшее перемешивание, и как следствие, обеспечение адекватного массо- и теплообмена.Initially, the histamine acylation reaction with maloyl chloride was carried out with a concentrated aqueous solution of histamine (~ 20% (mass.)) Under cooling. This experiment was carried out in two versions: in the first, the stoichiometric ratio of the reagents was used, and in the second, a twofold excess of histamine. In both cases, even on quantities of a substance typically used on a laboratory scale, a rapid thickening of the reaction mixture occurred, making it impossible to further mix it, and as a result, ensuring adequate mass and heat transfer.
Следствием этого стала низкая конверсия гистамина и образование целого ряда трудноотделимых побочных продуктов.The consequence of this was the low conversion of histamine and the formation of a number of intractable by-products.
Попытка проведения реакции в разбавленным раствором (~5% (масс.)), показала, что в данном случае в качестве основной реакции, протекает гидролиз малонилхлорида, а не ацилирование гистамина.An attempt to carry out the reaction in a dilute solution (~ 5% (mass.)) Showed that in this case, as the main reaction, hydrolysis of malonyl chloride proceeds, rather than histamine acylation.
Попытка использовать в качестве среды для ацилирования диметилформамида хоть и позволила обеспечить высокие конверсию гистамина и выход продукта, приводила к формированию ряда трудноудаляемых примесей, в частности N-формилгистамина и бисдиметиламида малоновой кислоты. Образование данных примесей, по-видимому, связано с относительно высокой реакционной способностью диметилформамида по отношению к сильным нуклеофилам. Несмотря на низкую температуру проведения реакции (-5-(-)10°С) и интенсивное перемешивание, локальные перегревы приводили к протеканию данных побочных реакций.An attempt to use dimethylformamide as the acylation medium, although it allowed to ensure high histamine conversion and product yield, led to the formation of a number of difficult to remove impurities, in particular N-formylhistamine and malonic acid bisdimethylamide. The formation of these impurities is apparently associated with the relatively high reactivity of dimethylformamide with respect to strong nucleophiles. Despite the low temperature of the reaction (-5 - (-) 10 ° С) and vigorous stirring, local overheating led to the occurrence of these adverse reactions.
Таким образом выделение продукта, полученного по данному методу, осложнялось образованием трудноотделяемых, из-за близких значений растворимости, примесей. Так, перекристаллизация образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного данным способом из воды или этанола, практически не повлияла на содержание примесей в образце.Thus, the isolation of the product obtained by this method was complicated by the formation of hardly separated impurities due to close solubility values. Thus, recrystallization of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide, obtained by this method from water or ethanol, practically did not affect the content of impurities in the sample.
Принимая во внимание необходимость дальнейшего использования гетерогенных ионообменных носителей для выделения свободного основания N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, данный подход так же был признан неудовлетворительным. Полученные результаты экспериментальных исследований получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида взаимодействием малонилхлорида с гистамином приведены в Таблице 2.Taking into account the need for further use of heterogeneous ion-exchange carriers for the isolation of the free base of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide, this approach was also considered unsatisfactory. The results of experimental studies of the preparation of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by the interaction of malonyl chloride with histamine are shown in Table 2.
Таблица 2table 2
Пример 3 (сравнительный) Ацилирование гистамина бисимидазолидом малоновый кислотыExample 3 (comparative) Acylation of histamine with bisimidazolid malonic acid
Имидазолид малоновой кислоты был получен из малоновой кислоты и карбонилдиимидазола in situ и не выделялся.Malonic acid imidazolid was obtained from malonic acid and carbonyldiimidazole in situ and did not stand out.
Ацилирование проводилось по следующей методике: к раствору 10,4 г (0,1 моль) малоновой кислоты в 200 мл безводного тетрагидрофурана прибавили 34,0 г (0,21 моль) карбонилдимидазола. Реакционную смесь перемешивали 30 мин. при комнатной температуре, а затем еще 2 часа при 50°С. Реакционную смесь охлаждали и прибавляли 22,2 (0,2 моль) гистамина и перемешивали 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме, к остатку прибавляли 100 мл холодной воды, осадок отфильтровывали и промывали холодной водой 3×50 мл. Выход N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида 13,6 г (47%).The acylation was carried out according to the following procedure: 34.0 g (0.21 mol) of carbonyldimidazole was added to a solution of 10.4 g (0.1 mol) of malonic acid in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. at room temperature, and then another 2 hours at 50 ° C. The reaction mixture was cooled and 22.2 (0.2 mol) of histamine was added and stirred for 18 hours. The solvent was removed in vacuo, 100 ml of cold water was added to the residue, the precipitate was filtered off and washed with 3 × 50 ml cold water. Yield of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide 13.6 g (47%).
Низкий выход продукта, так же как и в случае использования метода активированных эфиров, можно объяснить необходимостью удалить из реакционной смеси имидазол который имеет сопоставимые значения растворимости в воде и спиртах.The low yield of the product, as well as in the case of the activated ester method, can be explained by the need to remove imidazole from the reaction mixture, which has comparable solubilities in water and alcohols.
Так же, в результате анализа ВЭЖХ было найдено, что в качестве побочного продукта в данной реакции образуется бис(2-этил-4(5)-имидазолил)мочевина.Also, by HPLC analysis, it was found that bis (2-ethyl-4 (5) -imidazolyl) urea was formed as a by-product in this reaction.
Совокупность полученных данных свидетельствует о нецелесообразности применения данного метода для решения задачи настоящего изобретения.The totality of the data indicates the inappropriateness of the application of this method to solve the problem of the present invention.
Пример 4. Ацилирование гистамина различными сложными эфирами малоновой кислотыExample 4. Acylation of histamine with various esters of malonic acid
Как указано выше, был известен способ получение соединения формулы (I) путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты с гистамином в отсутствии растворителя.As indicated above, a method was known for preparing a compound of formula (I) by reacting malonic acid diethyl ester with histamine in the absence of a solvent.
Заявителем было изучено взаимодействие с гистамином дифенилового и диметилового эфиров малоновой кислоты. Реакцию проводили в различных растворителях. Результаты экспериментальных исследований получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида путем взаимодействия сложных эфиров малоновой кислоты с гистамином приведены в таблице 3.The applicant has studied the interaction with histamine of diphenyl and dimethyl malonic acid esters. The reaction was carried out in various solvents. The results of experimental studies on the preparation of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by the interaction of malonic acid esters with histamine are shown in table 3.
Таблица 3 Table 3
Таблица 3 - ПродолжениеTable 3 - continued
(сравнительный)-
(comparative)
Как видно из приведенных данных, наиболее перспективным представляется проведение реакции дифенил- и диметилмалоната с гистамином в бутаноле при температуре около 100°С. Данные условия обеспечивают высокую конверсию гистамина и приводят к образованию N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, не содержащего значительного количества примесей. С целью решения задачи данного изобретения была изучена возможность дальнейшей очистки образцов N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида полученных из дифенил- и диметилмалоната с гистамином в бутаноле при 100°С. Результаты экспериментальных исследований по очистке N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида представлены в таблице 4.As can be seen from the data presented, the most promising is the reaction of diphenyl and dimethyl malonate with histamine in butanol at a temperature of about 100 ° C. These conditions provide a high conversion of histamine and lead to the formation of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide, which does not contain a significant amount of impurities. In order to solve the problem of the present invention, the possibility of further purification of samples of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained from diphenyl and dimethyl malonate with histamine in butanol at 100 ° C was studied. The results of experimental studies on the purification of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide are presented in table 4.
Таблица 4Table 4
малонамид полученный реакцией гистамина с диметил-малонатомN, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl]
malonamide obtained by the reaction of histamine with dimethyl malonate
малонамид полученный реакцией гистамина с дифенил-малонатомN, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl]
malonamide obtained by the reaction of histamine with diphenyl malonate
Данные ВЭЖХ, подтверждающие чистоту продуктов по опытному методу 13 (таб. 4), приведены на фигурах 1, 2 и 3, соответственно.HPLC data confirming the purity of the products by the experimental method 13 (tab. 4) are shown in figures 1, 2 and 3, respectively.
Также для опытного образца, полученного методом 13 (таб. 4), очищенного путем кристаллизации из воды с обработкой горячего раствора активированным углем были получены спектры ЯМР:Also for the prototype obtained by method 13 (tab. 4), purified by crystallization from water with treatment of a hot solution with activated carbon, NMR spectra were obtained:
1one H (Bruker DRX500,13, 500,13 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида. (H (Bruker DRX500.13, 500.13 MHz, DMSO-d6) of sample N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide. ( 1one H NMR (500 MHz, DMSO-H NMR (500 MHz, DMSO- dd 66 ) ) δδ : 11.82 (s, 1H, NH: 11.82 (s, 1H, NH имидазолimidazole ,), 8.09 (t, ,), 8.09 (t, JJ =5.6 Hz, 1H, CONH), 7.51 (s, 1H, H= 5.6 Hz, 1H, CONH), 7.51 (s, 1H, H 22 ), 6.79 (s, 1H, H), 6.79 (s, 1H, H 55 ), 3.28 (q, ), 3.28 (q, JJ =7.2 Hz, 2H, H= 7.2 Hz, 2H, H αα ), 3.01 (s, 2H, COCH), 3.01 (s, 2H, COCH 22 CO), 2.63 (t, CO), 2.63 (t, JJ =7.2 Hz, 2H, H= 7.2 Hz, 2H, H ββ ).)
13С (Bruker DRX500,13 125,76 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида: δ: 166.9 (CO), 134.7 (C 5 ), 134.3 (C 3 ), 116.9 (C 2 ), 43.5 (CH2), 39.0 (C α ), 26.8 (C β ). 13 C (Bruker DRX500.13 125.76 MHz, DMSO-d6) sample N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide: δ : 166.9 ( C O), 134.7 ( C 5 ), 134.3 ( C 3 ), 116.9 ( C 2 ), 43.5 ( C H 2 ), 39.0 ( C α ), 26.8 ( C β ).
Указанные спектры 1H и 13C образца приведены на фиг.4 и фиг.5., соответственно а также на фиг.6 приведен масс-спектр высокого разрешения.These spectra 1H and 13C of the sample are shown in figure 4 and figure 5., respectively, and also figure 6 shows the mass spectrum of high resolution.
Данные спектрального анализа образца подтверждают высокую чистоту исследуемого опытного образца.The data of spectral analysis of the sample confirm the high purity of the test sample.
В ходе создания настоящего изобретения найдено, что реакция гистамина с диметилмалонатом в бутаноле при температуре предпочтительно до 100°С, в сочетании с кристаллизацией продукта из этанола, метанола или воды с обработкой горячего раствора активированным углем позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1% (см. фиг. 1), пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.During the development of the present invention, it was found that the reaction of histamine with dimethyl malonate in butanol at a temperature preferably of up to 100 ° C, in combination with crystallization of the product from ethanol, methanol or water with the treatment of a hot solution with activated carbon, allows one to obtain N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity higher than 99.0% and not containing a single impurity higher than 0.1% (see Fig. 1), suitable for use as a pharmaceutical substance in the production of various types of dosage forms.
Резюмируя приведенные экспериментальные данные, авторы отмечают, что поскольку диметилмалонат, в отличии от дифенилмалоната, является в настоящий момент более коммерчески доступным реагентом, и образцы, полученные с его использованием, являются более высокочистыми, чем образцы, полученные из дифенилмалоната, применение диметилмалоната для ацилирования гистамина представляется наиболее целесообразным.Summarizing the experimental data presented, the authors note that since dimethyl malonate, unlike diphenyl malonate, is currently a more commercially available reagent, and samples obtained using it are more pure than samples obtained from diphenyl malonate, the use of dimethyl malonate for histamine acylation seems most appropriate.
Claims (10)
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018138004A RU2679636C1 (en) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining |
EA202191158A EA202191158A1 (en) | 2018-10-29 | 2019-10-25 | A NEW METHOD FOR OBTAINING N, N'-BIS [2- (1H-IMIDAZOL-4-YL) ETHYL] MALONAMIDE |
PCT/RU2019/050199 WO2020091632A1 (en) | 2018-10-29 | 2019-10-25 | Novel method for producing n,n'-bis[2-(1н-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide |
CN201980086518.2A CN113227075A (en) | 2018-10-29 | 2019-10-25 | Novel process for the production of N, N' -bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl ] malonamide |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018138004A RU2679636C1 (en) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2679636C1 true RU2679636C1 (en) | 2019-02-12 |
Family
ID=65442779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018138004A RU2679636C1 (en) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113227075A (en) |
EA (1) | EA202191158A1 (en) |
RU (1) | RU2679636C1 (en) |
WO (1) | WO2020091632A1 (en) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2745265C2 (en) * | 2019-09-12 | 2021-03-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Novel 2-(imidazol-4-yl)-ethanamide of pentandioic-1,5 acid compositions for treating and preventing viral diseases |
WO2023224519A1 (en) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Novel crystalline form of n,n'-bis-[2-(1н-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide and pharmaceutical use thereof |
RU2823162C2 (en) * | 2022-05-19 | 2024-07-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Novel crystalline form of n,n'-bis-[2-(1n-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide and pharmaceutical use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2287524C1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-11-20 | ООО "Фарминтерпрайсез" | Aspartyl derivatives of histamine, method for their preparing, pharmaceutical composition and their using as modulators of enzyme activity of antioxidant protection |
WO2014168523A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017205622A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Savant Neglected Diseases, Llc | Method of making benznidazole |
-
2018
- 2018-10-29 RU RU2018138004A patent/RU2679636C1/en active
-
2019
- 2019-10-25 EA EA202191158A patent/EA202191158A1/en unknown
- 2019-10-25 WO PCT/RU2019/050199 patent/WO2020091632A1/en active Application Filing
- 2019-10-25 CN CN201980086518.2A patent/CN113227075A/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2287524C1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-11-20 | ООО "Фарминтерпрайсез" | Aspartyl derivatives of histamine, method for their preparing, pharmaceutical composition and their using as modulators of enzyme activity of antioxidant protection |
WO2014168523A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2745265C2 (en) * | 2019-09-12 | 2021-03-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Novel 2-(imidazol-4-yl)-ethanamide of pentandioic-1,5 acid compositions for treating and preventing viral diseases |
WO2023224519A1 (en) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Novel crystalline form of n,n'-bis-[2-(1н-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide and pharmaceutical use thereof |
RU2823162C2 (en) * | 2022-05-19 | 2024-07-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Novel crystalline form of n,n'-bis-[2-(1n-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide and pharmaceutical use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113227075A (en) | 2021-08-06 |
EA202191158A1 (en) | 2021-07-20 |
WO2020091632A1 (en) | 2020-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2641897B1 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
UA108381C2 (en) | METHOD OF PREPARATION OF QUINOLINE-3-CARBOXAMIDES | |
RU2679636C1 (en) | New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining | |
JPH0479349B2 (en) | ||
KR20140013232A (en) | Process for the preparation of n-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and nicorandil | |
JP2011511053A (en) | New method for manufacturing vorinostat | |
US10501403B2 (en) | Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride | |
CN111302966A (en) | Preparation method of mirabegron intermediate | |
CA2975072A1 (en) | Method for producing pyrazinecarboxamide compound and synthetic intermediate thereof | |
JP4097291B2 (en) | Method for producing substituted valinamide derivative | |
EA040924B1 (en) | A NEW METHOD FOR OBTAINING N,N'-BIS[2-(1H-IMIDAZOL-4-YL)ETHYL]MALONAMIDE | |
EP3710427A1 (en) | Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib | |
CN111848423B (en) | Preparation method of tert-butyl 3-oxocyclobutylcarbamate | |
CN112272665B (en) | Process for preparing ritalst | |
JP2001521498A (en) | Method for producing O- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -hydroxymic acid halide | |
US20230348412A1 (en) | Method for preparing glp-1 receptor agonist | |
JP6325139B2 (en) | Safe and efficient production of carmustine | |
JP2020535192A (en) | Crystal form of lenalidomide | |
RU2799639C1 (en) | 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetra-cyclo[5,5,0,03.11,05.9]dodecane as an analgesic and a method of its obtaining | |
CN112521298B (en) | Synthesis method of lidocaine | |
KR20130134407A (en) | Process for preparing gefitinib and an intermediate used for preparing thereof | |
KR20120113263A (en) | Methods for the preparation of indazole-3-carboxyclic acid and n- (s) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt | |
JP2717995B2 (en) | Production method of 1,2,3-triazole | |
US10252999B2 (en) | Process for preparing alkyl esters of 4-(5-(bis(2-hydroxyethyl)amino-1-methyl-1H-benzo[D]imidazol-2-yl)butyric acid | |
US4066833A (en) | 2,3,7,8-Tetraazaspiro [4.4]nonane, 2,3,7,8-tetraazaspiro-[4.4]nona-2,7-diene and derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20211025 |