RU2679636C1 - New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining - Google Patents

New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining Download PDF

Info

Publication number
RU2679636C1
RU2679636C1 RU2018138004A RU2018138004A RU2679636C1 RU 2679636 C1 RU2679636 C1 RU 2679636C1 RU 2018138004 A RU2018138004 A RU 2018138004A RU 2018138004 A RU2018138004 A RU 2018138004A RU 2679636 C1 RU2679636 C1 RU 2679636C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
histamine
bis
malonamide
imidazol
ethyl
Prior art date
Application number
RU2018138004A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Владимир Евгеньевич Небольсин
Татьяна Александровна Кромова
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority to RU2018138004A priority Critical patent/RU2679636C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2679636C1 publication Critical patent/RU2679636C1/en
Priority to EA202191158A priority patent/EA202191158A1/en
Priority to PCT/RU2019/050199 priority patent/WO2020091632A1/en
Priority to CN201980086518.2A priority patent/CN113227075A/en

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.SUBSTANCE: method of the N,N'-bis[2-(1H-imidazol-4-yl) ethyl]malonamide of formula (I) obtaining by the dimethyl malonate with histamine reaction in the polar organic solvent at a temperature of 85–120 °C, comprising crystallization from the water and/or the polar organic solvent..EFFECT: method allows to obtain a product with a purity of 99 wt% and is suitable for the substance production in the pharmaceutical industry.6 cl, 6 dwg, 4 ex, 4 tbl

Description

Область техникиTechnical field

Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается способа получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида с чистотой выше 99,0% и не содержащего единичной примеси выше 0,1% пригодного для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine, and relates to a method for producing N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity above 99.0% and not containing a single impurity above 0 , 1% suitable for use as a pharmaceutical substance in the production of various types of dosage forms.

Уровень техникиState of the art

Получение амидов малоновой кислоты из самой кислоты или ее эфиров многократно описано в литературе. Поскольку малоновая кислота не стабильна при температурах, характерных для протекания реакции прямого амидирования карбоновых кислот, для синтеза ее амидов, как правило, используются более реакционноспособные производные, с выделением или получаемые in situ. Ниже приведены основные методы получения амидов малоновой кислоты классифицированные по типу ацилирующего агента:The preparation of malonic acid amides from the acid itself or its esters has been repeatedly described in the literature. Since malonic acid is not stable at temperatures characteristic of the direct amidation of carboxylic acids, the synthesis of its amides, as a rule, uses more reactive derivatives, with isolation or obtained in situ . The following are the main methods for producing malonic acid amides classified by type of acylating agent:

Метод активированных эфиров.The method of activated esters.

Метод ацилирования аминов галогенангидридами кислот.Method of acylation of amines with acid halides.

Метод ацилирования аминов имидазолидами карбоновых кислотThe method of acylation of amines with imidazolidides of carboxylic acids

Метод ацилирования аминов эфирами кислот.Method of acylation of amines with acid esters.

Рассмотрим детально описанные в литературе варианты реализации каждого из приведенных выше методов:Consider the implementation options for each of the above methods described in detail in the literature:

Метод активированных эфировActivated Ether Method

Данный метод подразумевает использование специальных вспомогательных веществ, реагируя с которыми, малоновая кислота образует высокореакционноспособные интермедиаты, которые, в свою очередь, быстро и с высокими выходами способны взаимодействовать с аминами, превращаясь в целевые амиды. В качестве активирующих агентов могут быть использованы:This method involves the use of special excipients, reacting with which, malonic acid forms highly reactive intermediates, which, in turn, can quickly and in high yields interact with amines, turning into target amides. As activating agents can be used:

1) Соли (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния)-3-оксида при комнатной температуре в среде абсолютного диметилформамида. (Tan, Guanhai; Yao, Yuchao; Gu, Yunjing; Li, Shuai; Lv, Mengjiao; Wang, Kerang; Chen, Hua; Li, Xiaoliu Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 13, p. 2825-2830).1) Salts of (1- [bis (dimethylamino) methylene] -1 H -1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium) -3-oxide at room temperature in absolute dimethylformamide. (Tan, Guanhai; Yao, Yuchao; Gu, Yunjing; Li, Shuai; Lv, Mengjiao; Wang, Kerang; Chen, Hua; Li, Xiaoliu Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 13, p. 2825 -2830).

2) Соли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониума при комнатной температуре в среде абсолютного диметилформамида (Koval, Vasiliy S.; Arutyunyan, Albert F.; Salyanov, Victor L.; Klimova, Regina R.; Kushch, Alla A.; Rybalkina, Ekaterina Yu.; Susova, Olga Yu.; Zhuze, Alexei L. - Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 9, p. 2302-2309).2) Salts of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium at room temperature in absolute dimethylformamide (Koval, Vasiliy S .; Arutyunyan, Albert F .; Salyanov, Victor L .; Klimova, Regina R .; Kushch, Alla A .; Rybalkina, Ekaterina Yu .; Susova, Olga Yu .; Zhuze, Alexei L. - Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 9, p. 2302-2309) .

3) Дициклогексилкарбодиимид при комнатной температуре в различных растворителях (Cipolla, Laura; Sgambato, Antonella; Forcella, Matilde; Fusi, Paola; Parenti, Paolo; Cardona, Francesca; Bini, Davide - Carbohydrate Research, 2014, vol. 389, # 1, p. 46-49. Wu, Hua; He, Yu-Ping; Xu, Lue; Zhang, Dong-Yang; Gong, Liu-Zhu - Angewandte Chemie - International Edition, 2014, vol. 53, # 13, p. 3466-3469, Angew. Chem., 2014, vol. 126, # 13, p. 3534-3537). Возможно так же проведение реакции с дициклогексилкарбодиимидом в присутствии бензотриазол-1-ола (Burghardt, Stephan; Hirsch, Andreas; Schade, Boris; Ludwig, Kai; Boettcher, Christoph -Angewandte Chemie - International Edition, 2005, vol. 44, # 19, p. 2976-2979). Использование бензотриазол-1-ола позволяет, в некоторых случаях, увеличить выход целевого продукта.3) Dicyclohexylcarbodiimide at room temperature in various solvents (Cipolla, Laura; Sgambato, Antonella; Forcella, Matilde; Fusi, Paola; Parenti, Paolo; Cardona, Francesca; Bini, Davide - Carbohydrate Research, 2014, vol. 389, # 1, p. 46-49. Wu, Hua; He, Yu-Ping; Xu, Lue; Zhang, Dong-Yang; Gong, Liu-Zhu - Angewandte Chemie - International Edition, 2014, vol. 53, # 13, p. 3466 -3469, Angew. Chem., 2014, vol. 126, # 13, p. 3534-3537). It is also possible to conduct a reaction with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of benzotriazole-1-ol (Burghardt, Stephan; Hirsch, Andreas; Schade, Boris; Ludwig, Kai; Boettcher, Christoph-Angewandte Chemie - International Edition, 2005, vol. 44, # 19, p. 2976-2979). The use of benzotriazole-1-ol allows, in some cases, to increase the yield of the target product.

4) Гидрохлорид (1-(3-диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида в диметил-формамиде при 25°С в присутствии основания (Goldberg, Joel; Jin, Qing; Ambroise, Yves; Satoh, Shigeki; Desharnais, Joel; Capps, Kevin; Boger, Dale L. - Journal of the American Chemical Society, 2002, vol. 124, # 4, p. 544-555.) Возможно так же проведение реакции с дициклогексилкарбодиимидом в присутствии бензотриазол-1-ола (SANOFI-AVENTIS - US2009/69368, 2009, A1). Как и в случае с дициклогексилкарбодиимидом, использование бензотриазол-1-ола позволяет, в некоторых случаях, увеличить выход целевого продукта.4) (1- (3-Dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in dimethylformamide at 25 ° С in the presence of a base (Goldberg, Joel; Jin, Qing; Ambroise, Yves; Satoh, Shigeki; Desharnais, Joel; Capps , Kevin; Boger, Dale L. - Journal of the American Chemical Society, 2002, vol. 124, # 4, p. 544-555.) It is also possible to carry out a reaction with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of benzotriazole-1-ol (SANOFI-AVENTIS - US2009 / 69368, 2009, A1). As in the case of dicyclohexylcarbodiimide, the use of benzotriazole-1-ol allows, in some cases, to increase the yield of the target product.

5) Соли 1-метил-2-хлорпиридиния в присутствии основания в различных растворителях (Tyler; Webster - Chemical Communications, 2014, vol. 50, # 73, p. 10665-10668. Evans, Vikki; Mahon, Mary F.; Webster, Ruth L. - Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 41, p. 7593-7597).5) Salts of 1-methyl-2-chloropyridinium in the presence of a base in various solvents (Tyler; Webster - Chemical Communications, 2014, vol. 50, # 73, p. 10665-10668. Evans, Vikki; Mahon, Mary F .; Webster , Ruth L. - Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 41, p. 7593-7597).

Однако как было показано в ходе исследований метод активированных эфиров не позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой более 99% с приемлемым выходом для использования процесса в промышленности.However, as was shown during the studies, the activated ester method does not allow obtaining N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity of more than 99% with an acceptable yield for industrial use.

Метод ацилирования аминов галогенангидридами кислотMethod for Acylation of Amines with Acid Halides

Реакцию между дихлорангидридом малоновой кислоты и аминами, как правило, проводят при охлаждении в присутствии основания (или используя в качестве основания избыток ацилируемого амина), в широком спектре растворителей. (Lei, Shan; Jin, Bo; Zhang, Qingchun; Zhang, Zhichao; Wang, Xiaofang; Peng, Rufang; Chu, Shijin - Polyhedron, 2016, vol. 119, p. 387-395. Das, Swagatika; Das, Umashankar; Sakagami, Hiroshi; Umemura, Naoki; Iwamoto, Shoko; Matsuta, Tomohiko; Kawase, Masami; (…)Gorecki, Dennis K.J.; Dimmock, Jonathan R. - European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 51, p. 193-199). Однако, как было показано в ходе исследований, данный метод не позволяет добиться высоких выходов целевого продукта, в связи с наличием, помимо основной реакции, побочной реакции гидролиза малонилхлорида. К тому же, для промышленных синтезов нежелательно использование хлорированных производных в целях безопасности.The reaction between malonic acid dichloride and amines is usually carried out under cooling in the presence of a base (or using an excess of an acylated amine as a base) in a wide range of solvents. (Lei, Shan; Jin, Bo; Zhang, Qingchun; Zhang, Zhichao; Wang, Xiaofang; Peng, Rufang; Chu, Shijin - Polyhedron, 2016, vol. 119, p. 387-395. Das, Swagatika; Das, Umashankar ; Sakagami, Hiroshi; Umemura, Naoki; Iwamoto, Shoko; Matsuta, Tomohiko; Kawase, Masami; (...) Gorecki, Dennis KJ; Dimmock, Jonathan R. - European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 51, p. 193 -199). However, as was shown in the course of research, this method does not allow to achieve high yields of the target product, due to the presence, in addition to the main reaction, of an adverse reaction of hydrolysis of malonyl chloride. In addition, for industrial syntheses, it is undesirable to use chlorinated derivatives for safety reasons.

Метод ацилирования аминов имидазолидами карбоновых кислотThe method of acylation of amines with imidazolidides of carboxylic acids

Имидазолид малоновой кислоты может быть получен из малоновой кислоты реакцией с 1,1'-карбонилдиимидазолом, в различных растворителях (Nguyen, M. V. D.; Nicolas, L.; Gaudemer, A.; Brik, M. E. - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, vol. 8, # 3, p. 227-232).Malonic acid imidazolid can be obtained from malonic acid by reaction with 1,1'-carbonyldiimidazole in various solvents (Nguyen, MVD; Nicolas, L .; Gaudemer, A .; Brik, ME - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, vol. 8, # 3, p. 227-232).

Низкий выход продукта, так же, как и в случае использования метода активированных эфиров, объясняется необходимостью удалить из реакционной смеси имидазол который имеет сопоставимые значения растворимости в воде и спиртах.The low yield of the product, as well as in the case of the activated ester method, is explained by the need to remove imidazole from the reaction mixture, which has comparable solubilities in water and alcohols.

Метод ацилирования аминов эфирами кислотMethod of acylation of amines with acid esters

Данный метод подразумевает взаимодействие амина со сложными эфирами малоновой кислоты. Данные соединения относительно малореакционноспособны, но в силу своей термической стабильности, позволяют проводить реакцию при относительно высоких температурах (150-180°С). В качестве ацилирующих агентов в литературе описано использование диэтилового эфира малоновой кислоты (Devarasetty, Kiran; Tharikoppula, Giri; Sridhar, Tailor; Eppakayala, Laxminarayana; Kyasani, Mahesh; Arumugam, Premkumar; Pusuluri, Srinivas - Synthetic Communications, 2016, vol. 4 6, # 3, p. 263-274) и 2,4,6-трихлорфениловго эфира малоновой кислоты (Barbeau, Olivier R.; Cano-Soumillac, Celine; Griffin, Roger J.; Hardcastle, Ian R.; Smith, Graeme C. M.; Richardson, Caroline; Clegg, William; Harrington, Ross W.; Golding, Bernard T. - Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 16, p. 2670-2677.).This method involves the interaction of an amine with esters of malonic acid. These compounds are relatively unreactive, but due to their thermal stability, they allow the reaction to be carried out at relatively high temperatures (150-180 ° C). The use of malonic acid diethyl ester (Devarasetty, Kiran; Tharikoppula, Giri; Sridhar, Tailor; Eppakayala, Laxminarayana; Kyasani, Mahesh; Arumugam, Premkumar; Pusuluri, Srinivas - Synthetic Communications, 2016, 4. , # 3, p. 263-274) and 2,4,6-trichlorophenyl malonic acid ester (Barbeau, Olivier R .; Cano-Soumillac, Celine; Griffin, Roger J .; Hardcastle, Ian R .; Smith, Graeme CM ; Richardson, Caroline; Clegg, William; Harrington, Ross W .; Golding, Bernard T. - Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 16, p. 2670-2677.).

Существование широкого разнообразия методов получения амидов малоновой кислоты связано с зависимостью селективности протекания реакции, выхода целевого продукта, а также легкость его выделения и очистки от природы ацилируемого амина.The existence of a wide variety of methods for producing malonic acid amides is related to the dependence of the selectivity of the reaction, the yield of the target product, as well as the ease of its isolation and purification from the nature of the acylated amine.

Очевидно, что легкость очистки и выделения особенно важны в случае получения веществ, являющихся фармацевтическими субстанциями, т.к. требования к химической чистоте фармацевтических субстанций особенно высоки. По этой причине оптимизация метода синтеза является важной задачей для технологии производства фармацевтических субстанций.It is obvious that the ease of purification and isolation is especially important in the case of obtaining substances that are pharmaceutical substances, because The requirements for the chemical purity of pharmaceutical substances are particularly high. For this reason, the optimization of the synthesis method is an important task for the production technology of pharmaceutical substances.

Таким образом, существует потребность в разработке способа получения таких соединений, который реализуем в промышленных условиях пригоден для получения значительных количеств продукта, пригодного для использования в фармацевтике. Thus, there is a need to develop a method for producing such compounds, which is marketable under industrial conditions, suitable for producing significant quantities of a product suitable for use in pharmaceuticals.

Как было показано на основании анализа литературных источников, для получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида могут быть применены различные синтетические подходы. Конкретной синтетической стратегии, обеспечивающей получения целевого продукта с высоким выходом и чистотой выше 99,0%, а так же не содержащего единичной примеси выше 0,1% в промышленных масштабах, заявителем в уровне техники не обнаружено.As was shown on the basis of literature analysis, various synthetic approaches can be used to obtain N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide. A specific synthetic strategy that provides the target product with high yield and purity above 99.0%, as well as not containing a single impurity above 0.1% on an industrial scale, was not found by the applicant in the prior art.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы (I)The objective of the present invention is to develop a method for producing N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of the formula (I)

Figure 00000001
Figure 00000001

позволяющего получать целевой продукт чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1%, пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.allowing to obtain the target product with a purity higher than 99.0% and not containing a single impurity higher than 0.1%, suitable for use as a pharmaceutical substance in the production of various types of dosage forms.

Под единичной примесью в данном изобретении подразумевается любое индивидуальное химическое соединение, которое может образовываться в ходе осуществления процесса синтеза по изобретению.By a single impurity in this invention is meant any individual chemical compound that may be formed during the synthesis process of the invention.

Техническим результатом данного изобретения является предоставление способа, который позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид формулы (I) чистотой выше 99,0 мас.%, указанный продукт не содержит единичной примеси более 0,1 мас.%, указанный продукт пригоден для использования в качестве фармацевтической субстанции для производства различных видов лекарственных форм.The technical result of this invention is the provision of a method that allows you to get N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of the formula (I) with a purity higher than 99.0 wt.%, The specified product does not contain a single impurities of more than 0.1 wt.%, the specified product is suitable for use as a pharmaceutical substance for the production of various types of dosage forms.

Указанный технический результат достигается путем нагревания диметилового эфира малоновой кислоты (2) с гистамином (1) в бутаноле при температуре 90-110°С.The specified technical result is achieved by heating dimethyl ester of malonic acid (2) with histamine (1) in butanol at a temperature of 90-110 ° C.

Figure 00000002
Figure 00000002

Схема получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида может дополнительно включать стадию очистки путем кристаллизации из воды или органического растворителя.The scheme for producing N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide may further include a purification step by crystallization from water or an organic solvent.

Соединение (N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид формулы (I) и способ его получения путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты и гистамина, описаны в патенте на изобретение RU 2 665 688. Воспроизведение описанной в нем методики позволяет получать образец N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида с чистотой менее 90%.The compound (N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of formula (I) and a method for its preparation by reacting malonic acid diethyl ester and histamine are described in patent RU 2 665 688. Reproduction of the procedure described in it allows you to get a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity of less than 90%.

Попытки осуществить синтез N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида путем нагревания стехиометрических соотношений диэтилмалоната и гистамина до 170°С приводили к значительному осмолению реакционной смеси и образованию по данным ВЭЖХ значительного количества (до 38%) побочных продуктов.Attempts to synthesize N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by heating the stoichiometric ratios of diethyl malonate and histamine to 170 ° C led to a significant resinification of the reaction mixture and the formation of a significant amount (up to HPLC) 38%) by-products.

Неожиданно было обнаружено, что замена диэтилмалоната на диметилмалонат, позволила снизить температуру проведения реакции, добиться высокой конверсии. Кроме того, использование в разработанной методике растворителя (бутанола) позволило сделать методику масштабируемой для получения соединения формулы (I) в промышленных количествах. В результате проведенной оптимизации, удалось увеличить общий выход целевого соединения с 44% до 60%, при этом продукт по данным ВЭЖХ не содержит каких-либо примесей.It was unexpectedly found that the replacement of diethyl malonate with dimethyl malonate, allowed to lower the reaction temperature, to achieve high conversion. In addition, the use of a solvent (butanol) in the developed procedure allowed us to make the procedure scalable to obtain industrial compounds of the formula (I). As a result of the optimization, it was possible to increase the total yield of the target compound from 44% to 60%, while the product according to HPLC does not contain any impurities.

Не желая связывать себя теорией, Заявитель предполагает, что найденная им комбинация используемых исходных соединений и растворителя позволяет эффективно провести реакцию в более мягких условиях и, как следствие, замедлить скорость протекания побочных реакций, в том числе процесс образования продуктов термической деградации (осмоления) а также приводит к отсутствию локальных перегревов (они также способствуют осмолению, что затрудняет извлечение реакционной массы из реактора).Not wanting to be bound by theory, the Applicant suggests that the combination of the starting compounds used and the solvent used by him allows one to efficiently carry out the reaction under milder conditions and, as a result, slow down the rate of side reactions, including the formation of thermal degradation products (resins) and leads to the absence of local overheating (they also contribute to resinification, which makes it difficult to extract the reaction mass from the reactor).

Краткое описание фигурBrief Description of the Figures

Фиг. 1. Кривые ВЭЖХ анализа образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из этанола с обработкой горячего раствора активированным углем. FIG. 1. HPLC curves for analysis of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained by the interaction of dimethyl malonate and histamine in butanol at 100 ° C and recrystallization from ethanol with treatment of a hot solution with activated carbon.

Фиг. 2. Кривые ВЭЖХ анализа образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из метанола с обработкой горячего раствора активированным углем. FIG. 2. HPLC curves for analysis of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained by the interaction of dimethyl malonate and histamine in butanol at 100 ° C and recrystallization from methanol with treatment of a hot solution with activated carbon.

Фиг. 3. Кривые ВЭЖХ анализа образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из воды с обработкой горячего раствора активированным углем. FIG. 3. HPLC curves for analysis of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained by the interaction of dimethyl malonate and histamine in butanol at 100 ° C and recrystallization from water with treatment of a hot solution with activated carbon.

Фиг. 4. Спектр ядерного магнитного резонанса 1H (Bruker DRX500,13, 500,13 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида. FIG. 4. 1 H nuclear magnetic resonance spectrum (Bruker DRX500.13, 500.13 MHz, DMSO-d6) of sample N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide.

Фиг. 5. Спектр ядерного магнитного резонанса 13С (Bruker DRX500,13 125,76 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида. FIG. 5. 13 C nuclear magnetic resonance spectrum (Bruker DRX500.13 125.76 MHz, DMSO-d6) of sample N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide.

Фиг. 6. Масс-спектр высокого разрешения образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида. FIG. 6. High-resolution mass spectrum of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide.

Подробное раскрытие изобретенияDetailed Disclosure of Invention

Для решения задачи получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы (I) чистотой выше 99,0% и не содержащего единичной примеси выше 0,1%, исходя из литературных данных, был осуществлен синтез данного соединения согласно всем описанным методам с целью определения выхода и оценки методов выделения и очистки N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида и произведено сравнение со способом по изобретению.To solve the problem of obtaining N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of the formula (I) with a purity higher than 99.0% and not containing a single impurity higher than 0.1%, based on published data , this compound was synthesized according to all the described methods in order to determine the yield and evaluate methods for the isolation and purification of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide and a comparison was made with the method of the invention.

Анализ образцов методом ВЭЖХ осуществляли на жидкостном хроматографе с автосэмплером, УФ-детектором, оснащенным колонкой Gemini C18, 4.6×250 мм, 5μм.Analysis of the samples by HPLC was carried out on a liquid chromatograph with an autosampler, a UV detector equipped with a Gemini C18 column, 4.6 × 250 mm, 5 μm.

Анализ образцов методом ЯМР осуществляли на приборе Bruker DRX с рабочей частотой 500,13, 500,13 МГц, в ДМСО-d6.NMR analysis of the samples was carried out on a Bruker DRX instrument with an operating frequency of 500.13, 500.13 MHz, in DMSO-d6.

Анализ образцов методом масс-спектрометрии осуществляли на приборе Bruker micrOTOF-Q с ионизацией электрораспылением.The analysis of samples by mass spectrometry was carried out on a Bruker micrOTOF-Q instrument with electrospray ionization.

Пример 1. (сравнительный) Синтез N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида методом активированных эфировExample 1. (comparative) Synthesis of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by the method of activated esters

Реакцию между гистамином и малоновой кислотой в присутствии гексафторфосфата (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния)-3-оксида (метод а1), тетрафторбората O-(бензтриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониума (метод а2), гидрохлоридом (1-(3-диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (метод а4), и гидройодидом 1-метил-2-хлорпиридиния (метод а5) проводили в среде диметилформамида, являющегося полярным, апротонным растворителем, способным хорошо растворять гистамин и являющимся наиболее используемым растворителем в данном типе превращений. Реакции проводили при комнатной температуре по следующей процедуре:The reaction between histamine and malonic acid in the presence of hexafluorophosphate (1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium) -3-oxide (method a1), tetrafluoroborate O- (benztriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium (method a2), (1- (3-dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (method a4), and 1-methyl- hydroiodide 2-chloropyridinium (method a5) was carried out in a medium of dimethylformamide, which is a polar, aprotic solvent, capable of dissolving histamine well and being the most used solvent in this type of transformation. The reactions were carried out at room temperature according to the following procedure:

к раствору 22,2 г (0,2 моль) гистамина в 120 мл безводного, дегазированного диметилформамида прибавляли при перемешивании 10,4 г (0,1 моль) высушенной в вакууме малоновой кислоты, 35 мл (~0,25 моль) безводного триэтиламина и 0,22 моль активирующего агента. Реакционную смесь перемешивали 4 часа, растворители удаляли в вакууме, остаток суспендировали в 100 мл холодной воды, осадок отфильтровывали и промывали водой до исчезновения по данным ВЭЖХ сопутствующих продуктов реакции.to a solution of 22.2 g (0.2 mol) of histamine in 120 ml of anhydrous, degassed dimethylformamide, 10.4 g (0.1 mol) of vacuum-dried malonic acid, 35 ml (~ 0.25 mol) of anhydrous triethylamine were added with stirring and 0.22 mol of activating agent. The reaction mixture was stirred for 4 hours, the solvents were removed in vacuo, the residue was suspended in 100 ml of cold water, the precipitate was filtered off and washed with water until the accompanying reaction products disappeared by HPLC.

Несмотря на высокую конверсию (по данным ВЭЖХ) исходных веществ, общий выход N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида в качестве продукта оказался чрезвычайно низким. Это связано с тем, что сопутствующие продукты реакции, образующиеся из активирующего агента, хоть и имеют более высокую, по равнению с N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамидом растворимость в воде, однако объемы воды, требуемые для их полного удаления (до уровня менее 5%) оказались достаточно велики, что привело к значительным потерям целевого вещества, а плохая растворимость целевого продукта в несмешивающихся с водой растворителях (дихлорметан, бензол, гексан) не позволяла выделять продукт экстракцией из водной фазы.Despite the high conversion (according to HPLC) of the starting materials, the overall yield of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide as a product was extremely low. This is due to the fact that the accompanying reaction products formed from the activating agent, although they have a higher solubility in water compared to N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide, however the volumes of water required for their complete removal (to a level of less than 5%) were quite large, which led to significant losses of the target substance, and the poor solubility of the target product in water-immiscible solvents (dichloromethane, benzene, hexane) did not allow the product to be isolated by extraction from water phase.

Также была осуществлена реакция образования амида (целевого продукта формулы (I)) под действием дициклогексилкарбодиимида, т.к. известно, что образующаяся из него в результате синтеза дициклогексилмочевина обладает низкой растворимостью в воде. Реакцию проводили в тетрагидрофуране и диметилформамиде без добавления дополнительных оснований (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина). В результате с высоким выходом был получен N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид, который однако, даже после двукратного горячего фильтрования водного раствора содержал примесь дициклогексилмочевины. Полученные результаты экспериментальных исследований получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида методом активированных эфиров приведены в Таблице 1.The reaction of the formation of amide (the target product of the formula (I)) under the action of dicyclohexylcarbodiimide was also carried out. it is known that dicyclohexylurea formed from it has low solubility in water. The reaction was carried out in tetrahydrofuran and dimethylformamide without the addition of additional bases (for example, triethylamine, diisopropylethylamine). As a result, N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide was obtained in high yield, which, however, even after doubly filtering the aqueous solution, contained an admixture of dicyclohexylurea. The results of experimental studies on the preparation of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by the method of activated esters are shown in Table 1.

Таблица 1Table 1

No. Активирующий реагентActivating reagent Конверсия гистамина, %The conversion of histamine,% Выход продукта, %Product yield,% КомментарииComments 1one гексафторфосфат (1-[бис(диметиламино)
метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния)-3-оксида
(метод а1)
hexafluorophosphate (1- [bis (dimethylamino)
methylene] -1 H -1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium) -3-oxide
(method a1)
9797 2727 Низкий выход продукта связан с сопоставимой растворимостью продуктов реакции в водеLow yield associated with comparable solubility of reaction products in water
22 тетрафторборат O-(бензтриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониума
(метод а2)
tetrafluoroborate O- (benztriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium
(method a2)
9292 2424
33 гидрохлорид (1-(3-диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида
(метод а4)
(1- (3-Dimethylamino) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
(method a4)
9090 3131
4four гидройодид 1-метил-2-хлорпиридиния
(метод а5)
1-methyl-2-chloropyridinium hydroiodide
(method a5)
7878 1616
55 Дициклогескил-карбодиимидDicycloheskyl carbodiimide 9393 86 (42)86 (42) Первоначально, с выходом 86% получен продукт содержащий 0,73% дициклогексилмочевины. В скобках приведен выход продукта после двух перекристаллизаций комбинированных с горячим фильтрованием раствора. Содержание дициклогексилмочевины при этом составило 0,57%Initially, in 86% yield, a product containing 0.73% dicyclohexylurea was obtained. In parentheses is the product yield after two recrystallizations combined with hot filtration of the solution. The content of dicyclohexylurea was 0.57%

Как видно из полученных данных, метод активированных эфиров не позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой более 99% с приемлемым выходом.As can be seen from the data obtained, the activated ester method does not allow the production of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity of more than 99% with an acceptable yield.

Пример 2 (сравнительный) Синтез N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида ацилированием гистамина малоилхлоридомExample 2 (comparative) Synthesis of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by acylation of histamine with maloyl chloride

Первоначально реакцию ацилирования гистамина малоилхлоридом проводили с концентрированным водным раствором гистамина (~20% (масс.)) при охлаждении. Данный эксперимент был осуществлен в двух вариантах: в первом было использовано стехиометрическое соотношение реагентов, а во втором двукратный избыток гистамина. В обоих случаях, даже на количествах вещества, типично используемых в масштабах лаборатории, происходило быстрое загустевание реакционной смеси делающее невозможным ее дальнейшее перемешивание, и как следствие, обеспечение адекватного массо- и теплообмена.Initially, the histamine acylation reaction with maloyl chloride was carried out with a concentrated aqueous solution of histamine (~ 20% (mass.)) Under cooling. This experiment was carried out in two versions: in the first, the stoichiometric ratio of the reagents was used, and in the second, a twofold excess of histamine. In both cases, even on quantities of a substance typically used on a laboratory scale, a rapid thickening of the reaction mixture occurred, making it impossible to further mix it, and as a result, ensuring adequate mass and heat transfer.

Следствием этого стала низкая конверсия гистамина и образование целого ряда трудноотделимых побочных продуктов.The consequence of this was the low conversion of histamine and the formation of a number of intractable by-products.

Попытка проведения реакции в разбавленным раствором (~5% (масс.)), показала, что в данном случае в качестве основной реакции, протекает гидролиз малонилхлорида, а не ацилирование гистамина.An attempt to carry out the reaction in a dilute solution (~ 5% (mass.)) Showed that in this case, as the main reaction, hydrolysis of malonyl chloride proceeds, rather than histamine acylation.

Попытка использовать в качестве среды для ацилирования диметилформамида хоть и позволила обеспечить высокие конверсию гистамина и выход продукта, приводила к формированию ряда трудноудаляемых примесей, в частности N-формилгистамина и бисдиметиламида малоновой кислоты. Образование данных примесей, по-видимому, связано с относительно высокой реакционной способностью диметилформамида по отношению к сильным нуклеофилам. Несмотря на низкую температуру проведения реакции (-5-(-)10°С) и интенсивное перемешивание, локальные перегревы приводили к протеканию данных побочных реакций.An attempt to use dimethylformamide as the acylation medium, although it allowed to ensure high histamine conversion and product yield, led to the formation of a number of difficult to remove impurities, in particular N-formylhistamine and malonic acid bisdimethylamide. The formation of these impurities is apparently associated with the relatively high reactivity of dimethylformamide with respect to strong nucleophiles. Despite the low temperature of the reaction (-5 - (-) 10 ° С) and vigorous stirring, local overheating led to the occurrence of these adverse reactions.

Таким образом выделение продукта, полученного по данному методу, осложнялось образованием трудноотделяемых, из-за близких значений растворимости, примесей. Так, перекристаллизация образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного данным способом из воды или этанола, практически не повлияла на содержание примесей в образце.Thus, the isolation of the product obtained by this method was complicated by the formation of hardly separated impurities due to close solubility values. Thus, recrystallization of a sample of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide, obtained by this method from water or ethanol, practically did not affect the content of impurities in the sample.

Принимая во внимание необходимость дальнейшего использования гетерогенных ионообменных носителей для выделения свободного основания N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, данный подход так же был признан неудовлетворительным. Полученные результаты экспериментальных исследований получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида взаимодействием малонилхлорида с гистамином приведены в Таблице 2.Taking into account the need for further use of heterogeneous ion-exchange carriers for the isolation of the free base of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide, this approach was also considered unsatisfactory. The results of experimental studies of the preparation of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by the interaction of malonyl chloride with histamine are shown in Table 2.

Таблица 2table 2

No. РастворительSolvent Содержание гистамина в раствор, % (масс.)The content of histamine in solution,% (mass.) Стехиометрическое соотношение гистамина: малонилхлоридаThe stoichiometric ratio of histamine: malonyl chloride ПримечаниеNote 66 ВодаWater 20twenty 2:12: 1 Из-за сильного загустения реакционной смеси удалось добавить только треть расчетного количества малонил хлоридаDue to the strong thickening of the reaction mixture, only a third of the calculated amount of malonyl chloride was added. 4:14: 1 Из-за сильного загустения реакционной смеси удалось добавить только половину расчетного количества малонилхлоридаDue to the strong thickening of the reaction mixture, only half of the calculated amount of malonyl chloride was added. 55 2:12: 1 Основной реакцией является реакция гидролиза малонилхлоридаThe main reaction is the hydrolysis of malonyl chloride 4:14: 1 Основной реакцией является реакция гидролиза малонилхлоридаThe main reaction is the hydrolysis of malonyl chloride 77 Диметил-формамидDimethyl formamide 1010 2:12: 1 Образование трудноотделимых примесей N-формилгистамина и бис-диметилмалонамидаFormation of difficultly separated impurities of N-formylhistamine and bis-dimethyl malonamide

Пример 3 (сравнительный) Ацилирование гистамина бисимидазолидом малоновый кислотыExample 3 (comparative) Acylation of histamine with bisimidazolid malonic acid

Имидазолид малоновой кислоты был получен из малоновой кислоты и карбонилдиимидазола in situ и не выделялся.Malonic acid imidazolid was obtained from malonic acid and carbonyldiimidazole in situ and did not stand out.

Ацилирование проводилось по следующей методике: к раствору 10,4 г (0,1 моль) малоновой кислоты в 200 мл безводного тетрагидрофурана прибавили 34,0 г (0,21 моль) карбонилдимидазола. Реакционную смесь перемешивали 30 мин. при комнатной температуре, а затем еще 2 часа при 50°С. Реакционную смесь охлаждали и прибавляли 22,2 (0,2 моль) гистамина и перемешивали 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме, к остатку прибавляли 100 мл холодной воды, осадок отфильтровывали и промывали холодной водой 3×50 мл. Выход N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида 13,6 г (47%).The acylation was carried out according to the following procedure: 34.0 g (0.21 mol) of carbonyldimidazole was added to a solution of 10.4 g (0.1 mol) of malonic acid in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. at room temperature, and then another 2 hours at 50 ° C. The reaction mixture was cooled and 22.2 (0.2 mol) of histamine was added and stirred for 18 hours. The solvent was removed in vacuo, 100 ml of cold water was added to the residue, the precipitate was filtered off and washed with 3 × 50 ml cold water. Yield of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide 13.6 g (47%).

Низкий выход продукта, так же как и в случае использования метода активированных эфиров, можно объяснить необходимостью удалить из реакционной смеси имидазол который имеет сопоставимые значения растворимости в воде и спиртах.The low yield of the product, as well as in the case of the activated ester method, can be explained by the need to remove imidazole from the reaction mixture, which has comparable solubilities in water and alcohols.

Так же, в результате анализа ВЭЖХ было найдено, что в качестве побочного продукта в данной реакции образуется бис(2-этил-4(5)-имидазолил)мочевина.Also, by HPLC analysis, it was found that bis (2-ethyl-4 (5) -imidazolyl) urea was formed as a by-product in this reaction.

Совокупность полученных данных свидетельствует о нецелесообразности применения данного метода для решения задачи настоящего изобретения.The totality of the data indicates the inappropriateness of the application of this method to solve the problem of the present invention.

Пример 4. Ацилирование гистамина различными сложными эфирами малоновой кислотыExample 4. Acylation of histamine with various esters of malonic acid

Как указано выше, был известен способ получение соединения формулы (I) путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты с гистамином в отсутствии растворителя.As indicated above, a method was known for preparing a compound of formula (I) by reacting malonic acid diethyl ester with histamine in the absence of a solvent.

Заявителем было изучено взаимодействие с гистамином дифенилового и диметилового эфиров малоновой кислоты. Реакцию проводили в различных растворителях. Результаты экспериментальных исследований получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида путем взаимодействия сложных эфиров малоновой кислоты с гистамином приведены в таблице 3.The applicant has studied the interaction with histamine of diphenyl and dimethyl malonic acid esters. The reaction was carried out in various solvents. The results of experimental studies on the preparation of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide by the interaction of malonic acid esters with histamine are shown in table 3.

Таблица 3 Table 3

No. РеагентReagent РастворительSolvent Время реакции, часыReaction time, hours Т, °СT, ° С Конверсия гистамина, %The conversion of histamine,% Содержание примесейImpurity content 1010 Диметил-малонатDimethyl malonate - (сравнительный)- (comparative) 33 170170 9292 Примеси более 30%Impurities over 30% МетанолMethanol 1212 6565 20twenty Анализ не проводился из-за низкой конверсии гистаминаNo analysis due to low histamine conversion ЭтанолEthanol 1212 8080 3434 БутанолButanol 66 100one hundred 9696 Примеси менее 5%Impurities less than 5% 4four 120120 9999 Примеси более 10%Impurities over 10% 11eleven Диэтил-малонат Diethyl malonate - (сравнительный)- (comparative) 33 170170 6767 Примеси более 10%Impurities over 10% МетанолMethanol 1212 6565 <5<5 Анализ не проводился из-за низкой конверсии гистаминаNo analysis due to low histamine conversion ЭтанолEthanol 1212 8080 88 БутанолButanol 1212 120120 2121

Таблица 3 - ПродолжениеTable 3 - continued

No. РеагентReagent РастворительSolvent Время реакции, часыReaction time, hours Т, °СT, ° С Конверсия гистамина, %The conversion of histamine,% Содержание примесейImpurity content 1212 Дифенил-малонатDiphenyl malonate -
(сравнительный)
-
(comparative)
33 170170 8282 Примеси более 10%Impurities over 10%
МетанолMethanol 1212 6565 15fifteen Анализ не проводился из-за низкой конверсии гистаминаNo analysis due to low histamine conversion ЭтанолEthanol 1212 8080 4747 БутанолButanol 4four 100one hundred 9797 Примеси менее 5%Impurities less than 5%

Как видно из приведенных данных, наиболее перспективным представляется проведение реакции дифенил- и диметилмалоната с гистамином в бутаноле при температуре около 100°С. Данные условия обеспечивают высокую конверсию гистамина и приводят к образованию N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, не содержащего значительного количества примесей. С целью решения задачи данного изобретения была изучена возможность дальнейшей очистки образцов N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида полученных из дифенил- и диметилмалоната с гистамином в бутаноле при 100°С. Результаты экспериментальных исследований по очистке N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида представлены в таблице 4.As can be seen from the data presented, the most promising is the reaction of diphenyl and dimethyl malonate with histamine in butanol at a temperature of about 100 ° C. These conditions provide a high conversion of histamine and lead to the formation of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide, which does not contain a significant amount of impurities. In order to solve the problem of the present invention, the possibility of further purification of samples of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained from diphenyl and dimethyl malonate with histamine in butanol at 100 ° C was studied. The results of experimental studies on the purification of N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide are presented in table 4.

Таблица 4Table 4

No. ОбразецSample Способ очисткиCleaning method Содержание примесейImpurity content Выход продукта, %Product yield,% 1313 N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]
малонамид полученный реакцией гистамина с диметил-малонатом
N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl]
malonamide obtained by the reaction of histamine with dimethyl malonate
Кристаллизация из этанола с обработкой горячего раствора активированным углемCrystallization from ethanol with activated carbon treatment of a hot solution 0,325%0.325% 6363
Кристаллизация из метанола с обработкой горячего раствора активированным углемCrystallization from methanol with activated carbon hot solution Примеси отсутствуютNo impurities 5454 Кристаллизация из воды с обработкой горячего раствора активированным углемCrystallization from water with activated carbon treatment of a hot solution Примеси отсутствуютNo impurities 6161 14fourteen N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]
малонамид полученный реакцией гистамина с дифенил-малонатом
N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl]
malonamide obtained by the reaction of histamine with diphenyl malonate
Кристаллизация из этанола с обработкой горячего раствора активированным углемCrystallization from ethanol with activated carbon treatment of a hot solution Сумма примесей 1,67%. Из них фенола 1,10%The amount of impurities is 1.67%. Of which phenol is 1.10% 5252
Кристаллизация из метанола с обработкой горячего раствора активированным углемCrystallization from methanol with activated carbon hot solution Сумма примесей 1,24%. Примесь фенола 0,98%The amount of impurities is 1.24%. An admixture of phenol 0.98% 4646 Кристаллизация из воды с обработкой горячего раствора активированным углемCrystallization from water with activated carbon treatment of a hot solution Сумма примесей 1,36%. Примесь фенола 1,23%The amount of impurities is 1.36%. Admixture of phenol 1.23% 4848

Данные ВЭЖХ, подтверждающие чистоту продуктов по опытному методу 13 (таб. 4), приведены на фигурах 1, 2 и 3, соответственно.HPLC data confirming the purity of the products by the experimental method 13 (tab. 4) are shown in figures 1, 2 and 3, respectively.

Также для опытного образца, полученного методом 13 (таб. 4), очищенного путем кристаллизации из воды с обработкой горячего раствора активированным углем были получены спектры ЯМР:Also for the prototype obtained by method 13 (tab. 4), purified by crystallization from water with treatment of a hot solution with activated carbon, NMR spectra were obtained:

1one H (Bruker DRX500,13, 500,13 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида. (H (Bruker DRX500.13, 500.13 MHz, DMSO-d6) of sample N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide. ( 1one H NMR (500 MHz, DMSO-H NMR (500 MHz, DMSO- dd 66 ) ) δδ : 11.82 (s, 1H, NH: 11.82 (s, 1H, NH имидазолimidazole ,), 8.09 (t, ,), 8.09 (t, JJ =5.6 Hz, 1H, CONH), 7.51 (s, 1H, H= 5.6 Hz, 1H, CONH), 7.51 (s, 1H, H 22 ), 6.79 (s, 1H, H), 6.79 (s, 1H, H 55 ), 3.28 (q, ), 3.28 (q, JJ =7.2 Hz, 2H, H= 7.2 Hz, 2H, H αα ), 3.01 (s, 2H, COCH), 3.01 (s, 2H, COCH 22 CO), 2.63 (t, CO), 2.63 (t, JJ =7.2 Hz, 2H, H= 7.2 Hz, 2H, H ββ ).)

13С (Bruker DRX500,13 125,76 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида: δ: 166.9 (CO), 134.7 (C 5 ), 134.3 (C 3 ), 116.9 (C 2 ), 43.5 (CH2), 39.0 (C α ), 26.8 (C β ). 13 C (Bruker DRX500.13 125.76 MHz, DMSO-d6) sample N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide: δ : 166.9 ( C O), 134.7 ( C 5 ), 134.3 ( C 3 ), 116.9 ( C 2 ), 43.5 ( C H 2 ), 39.0 ( C α ), 26.8 ( C β ).

Указанные спектры 1H и 13C образца приведены на фиг.4 и фиг.5., соответственно а также на фиг.6 приведен масс-спектр высокого разрешения.These spectra 1H and 13C of the sample are shown in figure 4 and figure 5., respectively, and also figure 6 shows the mass spectrum of high resolution.

Данные спектрального анализа образца подтверждают высокую чистоту исследуемого опытного образца.The data of spectral analysis of the sample confirm the high purity of the test sample.

В ходе создания настоящего изобретения найдено, что реакция гистамина с диметилмалонатом в бутаноле при температуре предпочтительно до 100°С, в сочетании с кристаллизацией продукта из этанола, метанола или воды с обработкой горячего раствора активированным углем позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1% (см. фиг. 1), пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.During the development of the present invention, it was found that the reaction of histamine with dimethyl malonate in butanol at a temperature preferably of up to 100 ° C, in combination with crystallization of the product from ethanol, methanol or water with the treatment of a hot solution with activated carbon, allows one to obtain N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity higher than 99.0% and not containing a single impurity higher than 0.1% (see Fig. 1), suitable for use as a pharmaceutical substance in the production of various types of dosage forms.

Резюмируя приведенные экспериментальные данные, авторы отмечают, что поскольку диметилмалонат, в отличии от дифенилмалоната, является в настоящий момент более коммерчески доступным реагентом, и образцы, полученные с его использованием, являются более высокочистыми, чем образцы, полученные из дифенилмалоната, применение диметилмалоната для ацилирования гистамина представляется наиболее целесообразным.Summarizing the experimental data presented, the authors note that since dimethyl malonate, unlike diphenyl malonate, is currently a more commercially available reagent, and samples obtained using it are more pure than samples obtained from diphenyl malonate, the use of dimethyl malonate for histamine acylation seems most appropriate.

Claims (10)

1. Способ получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы1. The method of obtaining N, N'-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of the formula
Figure 00000003
Figure 00000003
реакцией диметилмалоната с гистамином в полярном органическом растворителе при температуре 85-120°С, включающий стадию кристаллизации из воды и/или полярного органического растворителя.the reaction of dimethyl malonate with histamine in a polar organic solvent at a temperature of 85-120 ° C, including the stage of crystallization from water and / or polar organic solvent. 2. Способ по п.1, включающий проведение реакции в растворе, содержащем 3-30 мас.% гистамина.2. The method according to claim 1, comprising carrying out the reaction in a solution containing 3-30 wt.% Histamine. 3. Способ по п.1 или 2, включающий проведение реакции в бутаноле, пропаноле, изопропаноле, этиленгликоле, диоксане, или комбинации указанных растворителей, или их смесях с водой.3. The method according to claim 1 or 2, comprising carrying out the reaction in butanol, propanol, isopropanol, ethylene glycol, dioxane, or a combination of these solvents, or mixtures thereof with water. 4. Способ по п.1, включающий использование на стадии кристаллизации воды, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, этиленгликоля и других спиртов, или их смеси с водой и/или друг с другом.4. The method according to claim 1, including the use at the stage of crystallization of water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethylene glycol and other alcohols, or mixtures thereof with water and / or with each other. 5. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий внесение затравки в раствор для кристаллизации продукта формулы (I).5. The method according to any one of claims 1 to 4, further comprising introducing seed in a solution for crystallization of the product of formula (I). 6. Способ по любому из пп.1-5, включающий следущие стадии:6. The method according to any one of claims 1 to 5, comprising the following stages: к 15% (по массе) раствору гистамина в бутаноле, или изопропаноле, или этаноле, необязательно в виде смеси друг с другом, при этом смесь необязательно содержит воду в количестве до 10 мас.%, прибавляют диметилмалонат в количестве 0,4-0,55 моль-экв.,to a 15% (by weight) solution of histamine in butanol or isopropanol or ethanol, optionally as a mixture with each other, the mixture optionally containing water in an amount of up to 10 wt.%, dimethyl malonate in an amount of 0.4-0 is added, 55 mol-equiv., полученную смесь выдерживают при температуре от 90 до 110°С до достижения содержания гистамина в реакционной смеси менее 3% (мас.) в течение 4-8 часов, охлаждают, осадок отфильтровывают, растворяют в горячей воде, добавляют 1-10% (мас.) активированного угля, перемешивают, горячий раствор фильтруют и оставляют для кристаллизации.the resulting mixture is maintained at a temperature of from 90 to 110 ° C until the histamine content in the reaction mixture reaches less than 3% (wt.) for 4-8 hours, cooled, the precipitate is filtered off, dissolved in hot water, 1-10% (wt. ) activated carbon, stirred, the hot solution is filtered and left to crystallize.
RU2018138004A 2018-10-29 2018-10-29 New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining RU2679636C1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018138004A RU2679636C1 (en) 2018-10-29 2018-10-29 New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining
EA202191158A EA202191158A1 (en) 2018-10-29 2019-10-25 A NEW METHOD FOR OBTAINING N, N'-BIS [2- (1H-IMIDAZOL-4-YL) ETHYL] MALONAMIDE
PCT/RU2019/050199 WO2020091632A1 (en) 2018-10-29 2019-10-25 Novel method for producing n,n'-bis[2-(1н-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide
CN201980086518.2A CN113227075A (en) 2018-10-29 2019-10-25 Novel process for the production of N, N' -bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl ] malonamide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018138004A RU2679636C1 (en) 2018-10-29 2018-10-29 New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2679636C1 true RU2679636C1 (en) 2019-02-12

Family

ID=65442779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018138004A RU2679636C1 (en) 2018-10-29 2018-10-29 New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN113227075A (en)
EA (1) EA202191158A1 (en)
RU (1) RU2679636C1 (en)
WO (1) WO2020091632A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745265C2 (en) * 2019-09-12 2021-03-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Novel 2-(imidazol-4-yl)-ethanamide of pentandioic-1,5 acid compositions for treating and preventing viral diseases
WO2023224519A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Novel crystalline form of n,n'-bis-[2-(1н-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide and pharmaceutical use thereof
RU2823162C2 (en) * 2022-05-19 2024-07-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Novel crystalline form of n,n'-bis-[2-(1n-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide and pharmaceutical use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2287524C1 (en) * 2005-03-31 2006-11-20 ООО "Фарминтерпрайсез" Aspartyl derivatives of histamine, method for their preparing, pharmaceutical composition and their using as modulators of enzyme activity of antioxidant protection
WO2014168523A1 (en) * 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017205622A1 (en) * 2016-05-25 2017-11-30 Savant Neglected Diseases, Llc Method of making benznidazole

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2287524C1 (en) * 2005-03-31 2006-11-20 ООО "Фарминтерпрайсез" Aspartyl derivatives of histamine, method for their preparing, pharmaceutical composition and their using as modulators of enzyme activity of antioxidant protection
WO2014168523A1 (en) * 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745265C2 (en) * 2019-09-12 2021-03-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Novel 2-(imidazol-4-yl)-ethanamide of pentandioic-1,5 acid compositions for treating and preventing viral diseases
WO2023224519A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Novel crystalline form of n,n'-bis-[2-(1н-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide and pharmaceutical use thereof
RU2823162C2 (en) * 2022-05-19 2024-07-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Novel crystalline form of n,n'-bis-[2-(1n-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN113227075A (en) 2021-08-06
EA202191158A1 (en) 2021-07-20
WO2020091632A1 (en) 2020-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2641897B1 (en) A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
UA108381C2 (en) METHOD OF PREPARATION OF QUINOLINE-3-CARBOXAMIDES
RU2679636C1 (en) New method of the n,n&#39;-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining
JPH0479349B2 (en)
KR20140013232A (en) Process for the preparation of n-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and nicorandil
JP2011511053A (en) New method for manufacturing vorinostat
US10501403B2 (en) Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
CN111302966A (en) Preparation method of mirabegron intermediate
CA2975072A1 (en) Method for producing pyrazinecarboxamide compound and synthetic intermediate thereof
JP4097291B2 (en) Method for producing substituted valinamide derivative
EA040924B1 (en) A NEW METHOD FOR OBTAINING N,N&#39;-BIS[2-(1H-IMIDAZOL-4-YL)ETHYL]MALONAMIDE
EP3710427A1 (en) Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib
CN111848423B (en) Preparation method of tert-butyl 3-oxocyclobutylcarbamate
CN112272665B (en) Process for preparing ritalst
JP2001521498A (en) Method for producing O- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -hydroxymic acid halide
US20230348412A1 (en) Method for preparing glp-1 receptor agonist
JP6325139B2 (en) Safe and efficient production of carmustine
JP2020535192A (en) Crystal form of lenalidomide
RU2799639C1 (en) 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetra-cyclo[5,5,0,03.11,05.9]dodecane as an analgesic and a method of its obtaining
CN112521298B (en) Synthesis method of lidocaine
KR20130134407A (en) Process for preparing gefitinib and an intermediate used for preparing thereof
KR20120113263A (en) Methods for the preparation of indazole-3-carboxyclic acid and n- (s) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
JP2717995B2 (en) Production method of 1,2,3-triazole
US10252999B2 (en) Process for preparing alkyl esters of 4-(5-(bis(2-hydroxyethyl)amino-1-methyl-1H-benzo[D]imidazol-2-yl)butyric acid
US4066833A (en) 2,3,7,8-Tetraazaspiro [4.4]nonane, 2,3,7,8-tetraazaspiro-[4.4]nona-2,7-diene and derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20211025