RU2647438C2 - Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей - Google Patents
Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2647438C2 RU2647438C2 RU2015120055A RU2015120055A RU2647438C2 RU 2647438 C2 RU2647438 C2 RU 2647438C2 RU 2015120055 A RU2015120055 A RU 2015120055A RU 2015120055 A RU2015120055 A RU 2015120055A RU 2647438 C2 RU2647438 C2 RU 2647438C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treamide
- tissue
- cells
- animals
- control
- Prior art date
Links
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 title abstract 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 title description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 3
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 title 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 64
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims abstract description 48
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 48
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000010606 normalization Methods 0.000 abstract description 5
- RIHNPJLBFJQNRE-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis[2-(1h-imidazol-2-yl)ethyl]pentanediamide Chemical compound N=1C=CNC=1CCNC(=O)CCCC(=O)NCCC1=NC=CN1 RIHNPJLBFJQNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 73
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 72
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 72
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 70
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 44
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 44
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 43
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 43
- 230000000920 spermatogeneic effect Effects 0.000 description 39
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 36
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 35
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 24
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 24
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 23
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 22
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000010095 Prostamol-Uno Substances 0.000 description 19
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 19
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 18
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 18
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 14
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 14
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 14
- 230000035941 sexual motivation Effects 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 206010067162 Asthenospermia Diseases 0.000 description 13
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 12
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 10
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 10
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 9
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 9
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 description 9
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 8
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 8
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 8
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- PBBGSZCBWVPOOL-ROUUACIJSA-N 4-[(3r,4r)-4-(4-hydroxyphenyl)hexan-3-yl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 6
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 6
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 5
- 230000036259 sexual stimuli Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 4
- 206010052649 Primary hypogonadism Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010043315 Testicular failure Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 208000016685 primary ovarian failure Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 206010059594 Secondary hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002863 seminiferous tubule Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008294 cold cream Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000000056 copulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 208000037106 male hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 210000004995 male reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007474 nonparametric Mann- Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N sulpiride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции для стимуляции регенерации эпителиальных и/или соединительных тканей, включающей эффективное количество соединения формулы (I) (Треамида):
или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно ткань выбрана из тестикулярной ткани и ткани простаты. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, стимулирующих регенерацию эпителиальных и/или соединительных тканей, в частности тестикулярной ткани и ткани простаты, что приводит к нормализации сниженной мужской фертильности. 1 з.п. ф-лы, 8 пр., 22 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, урологии и андрологии, и касается средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей.
Более конкретно изобретение относится к способу стимуляции регенерации тканей и восстановления сниженных функций тканей, более конкретно регенерации и восстановления сниженных функций тестикулярной ткани и ткани предстательной железы.
Изобретение также относится к средству нормализации сниженной мужской фертильности (лечения мужского бесплодия), которая может быть обусловлена гипогонадотропным гипогонадизмом, эректильной дисфункцией, коррелятивной недостаточностью яичек, тестикулярной недостаточностью и другими заболеваниями.
Изобретение также относится к средству для восстановления подвижности сперматозоидов.
Уровень техники
В прошлые годы ответственность за бесплодие чаще всего возлагалась на женщин. В настоящее время снижение мужской фертильности приводит к уменьшению рождаемости в 36-60% случаев (WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. - WHO, 3-rd ed.: Cambridge University press, 2000; Esteves SC, Miyaoka R, Agarwal A. An update on the clinical assessment of the infertile male. Clinics. 2011; 66(4): 691-700).
Причины угнетения воспроизводящей функции у мужчин могут быть локализованы на разных уровнях и являются следствием нарушений функций многих систем и органов.
Одной из самых частых патологий клиники мужского бесплодия являются воспалительные заболевания придаточных половых желез.
К воспалительным заболеваниям придаточных желез относят заболевания предстательной железы, сопровождающиеся воспалением тканей простаты, такие как: острый бактериальный простатит, хронический бактериальный простатит, ДГПЖ (доброкачественная гиперплазия предстательной железы), а также воспаление семенных пузырьков, такое как острый или хронический везикулит. К заболеваниям предстательной железы относятся также хронический абактериальный простатит, хронический невоспалительный простатит или простатит категории 3Б (Ludwig M, Vidal A, Diemer Th, Pabst W, Failing K, Weidner W. Chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome: seminal markers of inflammation. // World J Urol. 2003. Vol. 21, N 2. P. 82-85).
Указанные выше патологии встречаются у 40-70 % мужчин. У 40% мужчин с патоспермией наблюдается хронический простатит, который в 80 % случаев является абактериальным (Benway B.M., Moon T.D. // Urol Clin North Am 2008 Feb; 35(1): 23-32).
Следует отметить, что хронические воспаления предстательной железы очень часто сопровождаются доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Среди патологий предстательной железы это заболевание считается наиболее распространенным.
Наблюдаемая на фоне ДГПЖ гиперпролактинемия приводит к эректильной недостаточности, к олигоспермии. Это, безусловно, снижает мужской репродуктивный потенциал (Johri A.M., Heaton J.P., Morales A. Severe erectile dysfunction is a marker for hyperprolactinemia // Int J Import Res. 2001.Vol. 13 №3. P. 176-82).
Многие факторы проявления заболеваний простаты оказывают влияние на качество эякулята, так как предстательная железа выделяет факторы, поддерживающие, прежде всего, подвижность сперматозоидов. В связи с этим на фоне их развития выявляется коррелятивная недостаточность яичек (вторичное бесплодие). Таким образом, лечение заболеваний предстательной железы благоприятно сказывается на мужской фертильности.
В настоящее время к числу препаратов, оказывающих положительное действие на факторы, сопровождающие течение абактериальных хронических простатитов и ДГПЖ, принадлежат экстракты, выделенные из Serenoe repens - Простамол Уно (Bayane C.W., Ross M., Donnelly F., Habib F.K. // J. Urol. 2000. Vol. 164, N3, Pt.1. P. 876-881). Однако их эффективность не всегда оказывается достаточно высокой.
К снижению мужской фертильности приводит также угнетение процесса образования андрогенов (гипогонадизм) (Dohie G.R., Diemer A., Giwerman A., Jungwith A., Kora Z., Kraus C. Man Infertility, European Association of Urology 2014. .7.).
Мужской гипогонадизм в настоящее время выявлен у 4-5 млн человек. Гипогонадотропный гипогонадизм (или вторичный гипогонадизм) обусловлен недостаточностью гонадотропинов. Первичный гипогонадизм обусловлен нарушением функции тестикулярной (яичковой) ткани семенника. Его ненаследственные формы (приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм) могут быть следствием внешних воздействий, приема лекарственных препаратов (анаболических стероидов, метоклопрамида, фенотиазида, наркотических средств и др.), лучевой терапии (Filicori M. Endocrine basis of reproductive function. - Bologna: Monduzzi Editore, 2000. - R 605.; Meczekalski B., Tonetti A., Monteleone R et al. Hypothalamic amenorrhea with normal body weight: ACTH, allopregnanolone and cortisol responses to corticotrophin - releasing hormone test // Eur. J. Endocrinol. - 2000. - V.142. - R. 280-285).
Пациентам с вторичным гипогонадизмом назначают тестостерон (Dohie G.R., Diemer A., Giwerman A., Jungwith A., Kora Z., Kraus C. Man Infertility, European Association of Urology 2014, p.35). Однако тестостерон имеет много противопоказаний и побочных эффектов.
Известен препарат Трибестан (производитель Sofarma (Болгария)), который стимулирует у мужчин выработку тестостерона и повышает подвижность сперматозоидов, однако эффективность данного препарата не всегда высока.
Гипогонадизм, обусловленный патологией половых желез (гипергонадотропный гипогонадизм или тестикулярная недостаточность), относится к наиболее частой форме снижения мужской фертильности (Dohie G.R., Diemer A., Giwerman A., Jungwith A., Kora Z., Kraus C. Man Infertility, European Association of Urology 2014, p.8).
К числу причин его возникновения относится действие экзогенных факторов, таких как лекарственные препараты, в том числе цитостатические средства, облучение, повышение температуры. Длительное снижение продуктивности сперматогенеза, вплоть до его полной остановки, является следствием повреждения сперматогоний типа А (Захидов С.Т., Кулибин А.Ю., Маршак Т.Л. Стволовые клетки и клетки ниши сперматогенной системы: Биология стволовых клеток и клеточные технологии / Под ред. М.А. Пальцева. М., Медицина, 2009. С. 311). Восстановление сперматогенеза после повреждения может происходить только за счет этих клеток. Они не теряют специфичность половых клеток, так как необратимо определились как предшественники сперматогенеза, и как стволовые клетки обладают способностью к колониеобразованию. Эти клетки составляют глубокий резерв регенерационной способности сперматогенной ткани.
Известно, что пролиферативный потенциал сперматогенеза может быть восстановлен за счет трансплантации сперматогенных клеток. Для лекарственной терапии гипергонадотропного гипогонадизма рекомендуется применять тестостерон. Он стимулирует заключительную фазу сперматомейоза, то есть постмитотические деления, приводя тем самым к увеличению количества сперматоцитов и к увеличению продуктивности сперматогенеза за счет стимуляции его конечной фазы. Недостатком этого средства является отсутствие эффективности в отношении стимуляции сперматогоний, которые, как известно, делятся митотически.
Средств медикаментозного лечения мужского бесплодия, обусловленного истощением глубокого резерва регенерационной способности сперматогенной ткани, с восстановлением количества коммитированных колониеобразующих сперматогенных клеток, на фармацевтическом рынке не представлено. Предлагаемое в данном изобретении средство восстановления мужской фертильности при тестикулярной недостаточности, обусловленной повреждением стволовых клеток, не имеет аналогов среди существующих средств лечения этой патологии.
Во многих случаях снижение фертильности у мужчин обусловлено нарушением качества спермы. К наиболее частой патологии эякулята относится астеноспермия (Kao S. H. et.al. Increase of oxidative stress in human sperm with lower motility. Fertil. and Steril. 2008; 89: 5: 1183-1190). Нарушение сперматогенеза по типу астеноспермии рассматривают как отдельную нозологическую форму. Она является следствием возрастных изменений, курения, диабета, воспаления, дисгормональных расстройств, воздействия токсических веществ, высоких температур. Лечение астеноспермии зависит от причин ее возникновения. В большинстве случаев рекомендуют хориогонический гонадотропин и тестостерон. Однако эти гормональные лекарственные средства вызывают серьезные побочные эффекты и имеют противопоказания.
Для лечения астеноспермии рекомендуется препарат Спеман, который стимулирует сперматогенез и повышает подвижность сператозоидов (Справочник Vidal. Лекарственные препараты в России. М. АстраФармСервис.1995.С.Г-49). Препарат является дорогостоящим, состоит из сложной композиции лекарственных трав, произрастающих в разных странах мира и имеющих ограниченные сырьевые запасы. В качестве недостатка следует отметить, что он обладает не очень высокой эффективностью.
Таким образом, задачей данного изобретения является разработка средства регенерации и восстановления сниженных функций тканей. Такое средство будет, в частности, способствовать восстановлению мужской репродуктивной функции и позволит преодолеть недостатки известных средств, описанных выше.
Более конкретно первой задачей настоящего изобретения является разработка средства, которое способствует регенерации тканей, в частности тканей, участвующих в функционировании мужских половых желез и ткани придаточных половых желез. Более конкретно средство по изобретению должно способствовать регенерации тестикулярной ткани и ткани предстательной железы.
Следующей задачей настоящего изобретения является разработка средства нормализации сниженной мужской половой активности, обусловленной, в частности, такими патологиями, как гипогонадизм, коррелятивная недостаточность яичек, тестикулярная недостаточность.
Следующей задачей настоящего изобретения является разработка средства восстановления подвижности сперматозоидов, обусловленной, в частности, такими патологиями, как простатит, гипогонадизм, астеноспермия, тестикулярная недостаточность, и другими заболеваниями.
Поставленные задачи решаются тем, что в качестве лекарственного средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановления сниженных функций тканей, предлагается применять Треамид. Последний представляет собой бисамидное производное дикарбоновой кислоты формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль.
Данное соединение было описано в заявке RU 2013116822 (опубл. 20.10.2014), посвященной новым соединениям, пригодным для использования в качестве хелаторов металлов, в том числе и для лечения ассоциированных с хелатированием металлов заболеваний.
Заявителем впервые обнаружено, что Треамид обладает способностью эффективно регенерировать ткани и восстанавливать их сниженную функцию, в частности это касается тканей мужской половой системы. Треамид уменьшает степень выраженности морфологических изменений предстательной железы при абактериальном простатите и ДГПЖ, восстанавливает подвижность сперматозоидов, усиливает половое влечение и копулятивную активность, что в совокупности ведет к восстановлению мужской репродуктивной функции.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для регенерации тканей, включающей эффективное количество соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Также настоящее изобретение относится к лекарственному средству для регенерации тканей, представляющему собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, при этом ткань предпочтительно выбрана группы, включающей тестикулярную ткань и ткань простаты.
Настоящее изобретение также относится к способу регенерации тканей, включающему введение нуждающемуся субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Далее, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для регенерации тканей.
В предпочтительном варианте изобретения ткань представляет собой тестикулярную ткань или ткань простаты.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний, связанных с нарушениями структуры тканей.
В предпочтительном варианте заболевание представляет собой гипогонадизм и ассоциированное с ним нарушение эректильной дисфункции и/или либидо, простатит и ассоциированное с ним нарушение эректильной дисфункции и/или либидо, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, коррелятивную недостаточность яичек, аутоимунный орхит, где гипогонадизм предпочтительно представляет собой гипогонатропный гипогонадизм или гипергонадотропный гипогонадизм. Простатит может представлять собой абактериальный, аутоимунный или простатит категории Б.
Настоящее изобретение кроме того относится к фармацевтической композиции для нормализации сниженной мужской фертильности, включающей эффективное количество соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к лекарственному средству для нормализации сниженной мужской фертильности, представляющему собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способу нормализации сниженной мужской фертильности, включающему введение нуждающемуся субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для нормализации сниженной мужской фертильности.
Снижение мужской фертильности в предпочтительном варианте обусловлено гипогонадизмом, астеноспермией, эректильной дисфункцией, коррелятивной недостаточностью яичек, тестикулярной недостаточностью и другими патологиями. Снижение мужской фертильности может быть также обусловлено угнетением копулятивной активности и либидо, которые, в частности, могут быть спровоцированы заболеваниями, перечисленными выше.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для восстановления подвижности сперматозоидов, включающей эффективное количество соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Также изобретение относится к лекарственному средству для восстановления подвижности сперматозоидов, представляющему собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение далее относится к способу восстановления подвижности сперматозоидов, включающему введение нуждающемуся субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для восстановления подвижности сперматозоидов, где такое снижение может быть обусловлено гипогонадизмом, астеноспермией, эректильной дисфункцией, коррелятивной недостаточностью яичек, тестикулярной недостаточностью. Также снижение подвижности может быть обусловлено угнетением копулятивной активности и либидо разной этиологии.
Подробное описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является средство, которое способствует регенерации тканей, в частности, тканей, участвующих в функционировании мужских половых желез. Более конкретно, средство по изобретению должно способствовать регенерации ткани и восстановлению сниженных функций тканей предстательной железы и тестикулярной ткани. Данное соединение представляет собой бисамидное производное дикарбоновой кислоты формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, известное также под названием Треамид.
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть использованы кислотно-аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), кислотно-аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно хлоргидраты и ацетаты.
Заявителем впервые обнаружено, что Треамид обладает способностью эффективно регенерировать ткани и восстанавливать сниженную функцию тканей, в частности это относится к тканям, участвующим в функционировании мужских половых желез.
К тканям, участвующим в функционировании мужских половых желез, относятся различные виды эпителиальных тканей, в частности эпителий семенных извитых канальцев (тестикулярная ткань), эпителий (ацинусов) структурных единиц простаты (ткань простаты), а также различные виды соединительных тканей.
Заявителем также было обнаружено, что Треамид эффективно нормализует сниженную мужскую половую активность, обусловленную, в частности, такими патологиями, как гипогонадизм, коррелятивная недостаточность яичек, тестикулярная недостаточность.
Заявителем также было обнаружено, что Треамид эффективно восстанавливает подвижность сперматозоидов, нарушение которой обусловлено, в частности, такими патологиями, как простатит, гипогонадизм, астеноспермия, коррелятивная недостаточность яичек, тестикулярная недостаточность..
Треамид вводят в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Соединение формулы (I) может быть введено перорально, местно, парентерально, интраназально, ингаляционно и ректально в виде стандартных дозированных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Используемый в настоящем описании термин «парентеральное введение» означает подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудные инъекции или вливания.
Соединение настоящего изобретения может быть введено пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,0,1 до 25 г/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подлежащего лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы (I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных дозированных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой форме), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального и интраректального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы, такие как крахмальная паста, например кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль. Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции: такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.
В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатиноглицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы мыльноглицериновые.
При приготовлении стандартной дозированной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекци, содержание активного агента в них составляет до 5% по массе. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения.
При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет до 200 мг на стандартную лекарственную форму.
Дозированные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Далее эффективность Треамида подтверждена в представленых экспериментальных примерах, предназначенных для иллюстрации реализации изобретения, и не ограничивающих его объем.
Все данные, полученные в экспериментальных исследованиях, были обработаны статистически с помощью непараметрического U критерия Манна-Уитни. В исследованиях считали достоверным уровень значимости 0, 05.
Пример 1
Исследование эффективности Треамида по восстановлению подвижности сперматозоидов при астеноспермии
Астеноспермию моделировали путем использования препарата Этопозид, обладающего выраженными прооксидантными свойствами. Использование препарата, индуцирующего повышение уровня свободных радикалов, обусловлено тем, что согласно современным представлениям непосредственной причиной астеноспермии является окислительный стресс (Kao S.H. et.al. Increase of oxidativestress in human sperm with lower motility. Fertil. and Steril. 2008; 89: 5: 1183-1190).
Треамид вводили в дозе 5 мг/кг лечебным курсом и лечебно-профилактическим курсом крысам-самцам, имеющим пониженную подвижность зрелых спермиев.
Эксперименты проводили на 50 крысах-самцах породы Вистар (возраст - 3 мес). Этопозид вводили однократно внутривенно в максимально-переносимой дозе - 30 мг/кг.
Исследования проводили в двух сериях.
В первой серии Триамид вводили в дозе 5 мг/кг в течение за 5 дней до и 5 дней после введения этопозида (лечебно-профилактический курс).
Во второй серии Триамид вводили в течение 10 дней после введения этопозида (лечебный курс).
Эффективность Триамида оценивали по проценту подвижных форм сперматозоидов, выделенных из придатка семенника.
В первой серии результаты исследований сравнивали с таковыми при введении препарата сравнения Спеман, который вводили внутрижелудочно в дозе 140 мг/кг.
Результаты исследований представлены в таблицах 1, 2.
| Таблица 1 Количество подвижных спермиев (в %) у животных, получавших Треамид за 5 дней до и 5 дней (лечебно-профилактический курс) после введения этопозида |
||||
| № | Фон | Контроль | Треамид 5,0 мг/кг | Спеман |
| 1 | 87,37 | 75,58 | 74,67 | 78,04 |
| 2 | 94,74 | 66,54 | 85,26 | 74,67 |
| 3 | 96,84 | 70,11 | 77,42 | 78,15 |
| 4 | 83,12 | 63,06 | 79,09 | 66,67 |
| 5 | 91,35 | 58,95 | 82,72 | 70,18 |
| X±m | 90,68±2,48 | 66,85±2,86 # | 79,83±1,88#*◊ | 73,54±2,25 #* |
| Примечания: здесь и далее: # - различия достоверны по сравнению с фоном; * - различия достоверны по сравнению с контролем; ◊- различия достоверны по сравнению с препаратом сравнения |
||||
| Таблица 2 Количество подвижных спермиев (в %) |
|||
| Название группы № самца |
Фон | Контроль | Треамид 5,0 мг/кг в течение 10 дней после введения этопозида |
| 1 | 78,10 | 60,26 | 65,52 |
| 2 | 74,42 | 53,79 | 75,34 |
| 3 | 75,90 | 57,58 | 74,55 |
| 4 | 73,63 | 52,98 | 69,44 |
| 5 | 79,66 | 54,38 | 70,20 |
| M±m | 76,34±1,13 | 55,80±1,36 # | 71,01±1,80* |
Представленные экспериментальные данные показали, что на 5-й и 10-йдень после введения этопозида (контроль) процент подвижных спермиев достоверно снижался и составлял 73-74% от фоновых значений. В каждой из серий эксперимента процент подвижных спермиев на фоне введения Треамида достоверно возрастал по сравнению с контролем (этопозид), в первой серии еще и по сравнению с препаратом Спеман. Во второй серии эксперимента процент подвижных спермиев в опытных группах не отличался от такового у интактных животных (фон). Полученные данные свидетельствуют о том, что Треамид является эффективным средством восстановления подвижности сперматозоидов.
Пример 2
Исследование эффективности Треамида по восстанавлению подвижноси сперматозоидов при гипогонадотропном гипогонадизме
Гипогонадотропных гипогонадизм моделировали введением синестрола. Эстрогены способны ингибировать секрецию ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон). Повышение концентрации эстрогенов в мужском организме сопровождается увеличением содержания сексстероидсвязывающих глобулинов, что ведет к снижению концентрации свободного тестостерона и возникновению астеноспермии.
Эксперименты проводили на 36 крысах породы Вистар (возраст 3 мес). В течение 30 дней после начала эксперимента всем крысам-самцам (кроме группы фон) внутримышечно вводили синестрол в дозе 50 ЕД/кг/сут. Далее с 31-го по 45-й дни опыта животным опытной группы, кроме синестрола, внутрижелудочно вводили Треамид в дозе 0,5 мг/кг или препарат сравнения Трибестан в дозе 70 мг/кг. Оценку эффективности Треамида проводили по количеству подвижных форм спермиев (проценту подвижных форм сперматозоидов), выделенных из придатка семенника. Результаты исследований сравнивались с таковыми при введении синестрола (контроль) и препарата сравнения Трибестан.
Результаты исследований представлены в таблице 3.
| Таблица 3 Количество подвижных спермиев (в %) |
||||
| № | Фон | Контроль | Треамид | Трибестан |
| 1 | 85,43 | 0,00 | 72,63 | 0,00 |
| 2 | 83,69 | 53,06 | 66,67 | 0,00 |
| 3 | 85,26 | 55,97 | 66,99 | 60,21 |
| 4 | 74,72 | 58,87 | 85,55 | 50,00 |
| 5 | 77,66 | 21,43 | 68,08 | 57,53 |
| 6 | 87,64 | 65,91 | 67,04 | 0,00 |
| 7 | 80,22 | 47,22 | 56,84 | 44,93 |
| 8 | 80,89 | 50,00 | 78,65 | 67,04 |
| 9 | 75,26 | 64,93 | 59,09 | 9,09 |
| X±m | 81,20±1,55 | 46,38±7,27 # | 69,06±2,98#*◊ | 32,09±9,69# |
| Примечание: # - различия достоверны по сравнению с фоном; *- различия достоверны по сравнению с контролем; ◊ - различия достоверны по сравнению с препаратом сравнения |
||||
Представленные экспериментальные данные показывают, что процент подвижных форм сперматозоидов у интактных крыс составил 81,20±1,55, что соответствует видовой норме. Введение синестрола животным (контрольная группа) привело к достоверному снижению количества подвижных форм сперматозоидов до 46,38±7,27 %, что составило 57% от фона. В группе экспериментальных животных этот показатель статистически значимо превышал контрольные значения на 49%. Трибестан эффекта не оказал.
Таким образом, Треамид эффективно восстанавливает подвижность сперматозоидов при гипогонадотропном гипогонадизме.
Пример 3
Исследование эффективности Треамида по восстановлению копулятивной активности
Снижение копулятивной активности, обусловленной андрогенной недостаточностью, моделировали путем введения крысам-самцам синестрола.
Модель основана на антогонизме андрогенных и экстрогенных гормонов. Введение синестрола крысам-самцам приводит к угнетению половой активности животных.
Эксперименты проводили на 36 крысах породы Вистар (возраст 3 мес). В течение 30 дней после начала эксперимента всем крысам-самцам (кроме группы фон) внутримышечно вводили синестрол в дозе 50 ЕД/кг/сут. Далее с 31-го по 45-й дни опыта животным опытных групп, кроме синестрола, внутрижелудочно вводили Треамид в дозе 1,5 мг/кг и препарат сравнения Трибестан в дозе 70 мг/кг. Оценку половой активности проводили в тесте парного полового поведения. Для этого в эксперименте использовали крыс-самок, находившихся в стадии эструс, который вызывали предварительным 4-кратным введением синестрола. Эффективность Треамида оценивали по показателям: латентный период первой попытки к спариванию (ЛППС), количество попыток к спариванию (садок), количество эякуляций. Полученные данные сравнивали с таковыми у этих же животных до начала опыта (первое тестирование) и с таковыми в контроле (второе тестирование).
Результаты исследования представлены в таблице 4.
| Таблица 4 Влияние Треамида на показатели полового поведения крыс-самцов, получавших синестрол |
||||||
| № | Первое тестирование | Второе тестирование | ||||
| ЛППС, сек | количество садок, абс. | Эякулирующие животные в % | ЛППС, сек | количество садок, абс. | Эякулирующие животные в % | |
| Фон | 145,89±84, 42 | 4,56±0,71 | 22,22% | 84,67±34,91 | 9,22±1,19 | 44,44 |
| Контроль | 387,78±122,24# | 7,11±2,86 | 0,00 %# | 234,44±55,69# | 5,00±1,46# | 0,00# |
| Треамид 1,5 | 373,89±112,89# | 5,89±1,91 | 0,00 %# | 381,22±115,18# | 8,00±3,12 | ◊ 44,44* |
| Трибестан | 425,67±123,67# | 5,00±1,56 | 0,00 %# | 381,89±123,85# | 5,00±1,41# | ◊ 22,22* |
| Примечание: # - различия достоверны по сравнению с фоном при Р ≤ 005 при сравнении в одном тестировании; *- различия достоверны по сравнению с контролем при Р ≤ 005 при сравнении в одном тестировании; ◊ - различия достоверны при Р ≤ 005 внутри группы при сравнении первого и второго тестирований. |
||||||
Представленные экспериментальные данные показали, что крысы-самцы, получавшие только синестрол, характеризовались отсутствием эякуляций, возрастанием ЛППС. У животных, получавших Треамид, эякуляции выявлялись в 44% случаях (так же, как и у интактных животных-фон). Их количество превышало контрольные значения и таковые у этих же животных при первом тестировании. Кроме того, количество попыток к спариванию в опытной группе восстанавливалось до контрольного уровня. Эффективность препарата сравнения Трибестан была выражена в меньшей степени. Таким образом, лекарственное средство Триамид эффективно восстанавливает копулятивную активность у животных, находящихся в условиях андрогенной недостаточности.
Пример 4
Исследование эффективности Треамида по восстанавлению копулятивной функции и половой мотивации, сниженных возрастными изменениями, у крыс-самцов
Эректильную дисфункцию моделировали путем использования животных позднего и старческого репродуктивного возраста (14-19 мес). Угнетение половой мотивации моделировалиь использованием животных позднего репродуктивного возраста (14 мес).
Эксперименты по изучению влияния Треамида на копулятивную активность проведены на 76 крысах породы Вистар (возраст 14 мес., 19 мес.). Треамид вводили внутрижелудочно, в течение 14 дней в дозе 5 мг/кг. Препарат сравнения силденафил (100 мг, PFIZER PGM, Франция) также вводили внутрижелудочно, что соответствует клиническому применению, в дозе 3 мг/кг два раза в неделю. Оценку половой активности проводили в тесте парного полового поведения. Для этого в эксперименте использовали крыс-самок, находившихся в стадии эструс, который вызывали предварительным 4-кратным введением синестрола. Эффективность Треамида оценивали по показателям: латентный период первой попытки к спариванию (ЛППС), количество попыток к спариванию (КС), количество эякуляций (КЭ). Полученные данные сравнивали с таковыми у этих же животных до введения Треамида и с таковыми в контроле (второе тестирование).
Эксперименты по изучению влияния Треамида на половую мотивацию проведены на 40 крысах-самцах породы Вистар (возраст 14 мес.). В качестве экспериментальной модели сексуального влечения крыс была использована модель, предназначенная для целенаправленного поиска новых средств терапии этой патологии (Xi Chu, Ekaterina S. Zhavbert, Julia L. Dugina, Irina A. Kheyfets, Svetlana A. Sergeeva, Oleg I. Epstein, Anders Agmo Sindenafil and a compound stimulating endothelial NO synthase modity sexual incentive motivation and copulatory behavior in male wistar and fisher 344 // J Sex Med. - 2008. - 5. - P. 2085 - 2009). Эта модель основана на том, что крысы являются общественными животными и стремятся не только к сексуальным, но и к социальным контактам. Определение половой мотивации предполагает определение времени нахождения возле сексуального стимула и балла предпочтения у животных без непосредственных контактов с «социальным» и «сексуальным» стимулами. В качестве сексуального стимула использовали самку, находившуюся в стадии эструс, социального – самца.
Результаты исследований по изучению влияния Треамида на копулятивное поведение и половую мотивацию, проведенных на животных позднего репродуктивного и старческого возраста, представлены в таблицах 5, 6, 7 и 8.
| Таблица 5 Показатели копулятивного поведения крыс-самцов позднего репродуктивного возраста (14 мес) |
||||
| Возраст животных (месяцы) |
Группа | 1 тестирование -до введения препаратов |
||
| ЛППС | КС | КЭ | ||
| 3 | Фон | 166,00±26,41 | 7,25±1,22 | 0,25±0,16 |
| 14 | Контроль | 592,83±87,68 # | 1,50±0,53 # | 0,00±0,00 # |
| Треамид (5 мг/кг) |
559,08±93,55# | 1,42±0,50 # | 0,00±0,00 # | |
| Силденафил (3 мг/кг) |
610,08±88,34 # | 1,58±0,56 # | 0,00±0,00 # | |
| Таблица 6 Показатели копулятивного поведения крыс-самцов позднего репродуктивного возраста после введения Треамида (14 мес) |
||||
| Возраст животных (месяцы) |
Группа | 2 тестирование- После 14-дневного курса введений |
||
| ЛППС | КС | КЭ | ||
| 3 | Фон | 155,88±32,66 | 11,25±1,88 | 0,25±0,16 |
| 14 | Контроль | 455,91±92,22 # | 3,36±0,75 # | 0,00±0,00 # |
| Треамид (5 мг/кг) |
364,80±127,66 | 6,90±1,88 ◊ | 0,60±0,22 ◊ * | |
| Силденафил (3 мг/кг) |
171,09±78,08 ◊ * | 6,27±1,27 ◊ # | 0,00±0,00 # | |
| Примечания: 1 - ЛППС – латентный период первой садки, 2 - КС – количество садок, 3 - КЭ – количество эякуляций, 4 - # – различия достоверны при сравнении с фоном в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 5 - * – различия достоверны при сравнении с контролем в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 6 - ◊ – различия достоверны при сравнении внутри группы с первым тестированием (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни) |
||||
Представленные в таблицах 5 и 6 данные показали, что у крыс позднего репродуктивного возраста наблюдается снижение показателей половой активности (увеличение латентного времени первой садки, снижение количества садок, эякулирующие животные не выявлялись, табл. 5). У животных, получавших Треамид, достоверно сокращалось латентное время первой садки, увеличивалось количества садок, выявлялись эякулирующие животные (табл. 6). Введение силденафила улучшало половую активность животных, но в меньшей степени: латентный период первой садки снижался, количество садок возрастало, но эякулирующие животные не выявлялись.
Таким образом, Треамид является эффективным средством восстановления копулятивной активности у животных позднего репродуктивного возраста.
Результаты исследований, проведенных на животных предстарческого возраста (19 мес), представлены в таблице 7.
| Таблица 7 Показатели копулятивного поведения крыс-самцов предстарческого возраста (19 мес) до введения и после 14-дневного введения Треамида |
|||||||
| Возраст животных (месяцы) |
Название группы | 1 тестирование (до введения препаратов) |
2 тестирование (после 14-дневного курса введений) |
||||
| ЛППС (сек.) | КС (абс.) | КЭ (абс.) | ЛППС (сек.) | КС (абс.) | КЭ (абс.) | ||
| 3 | Фон | 134,80±28,31 | 8,90±1,66 | 0,44±0,18 | 66,70±10,56 | 10,20±1,58 | 0,20±0,13 |
| 19 | Контроль | 318,55±100,11# | 4,00±0,83 # | 0,00±0,00 # | 283,91±106,39 | 6,09±1,52 | 0,00±0,00 # |
| Треамид (5,0 мг/кг) |
310,27±94,59 # | 4,27±1,04 # | 0,00±0,00 # | 297,20±117,04 | 7,90±1,45 ◊ | 0,20±0,13 ◊ * | |
| Примечания: 1 - ЛППС – латентный период первой садки, 2 - КС – количество садок, 3 - КЭ – количество эякуляций, 4 - # – различия достоверны при сравнении с фоном в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 5 - * – различия достоверны при сравнении с контролем в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 6 - ◊ – различия достоверны при сравнении внутри группы с первым тестированием (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни). |
|||||||
Представленные в таблице 7 данные показывают, что у животных контрольной группы оказалось повышенным латентное время первой садки, снижалось количества садок, эякулирующие животные отсутствовали. После 14-дневного введения Треамида в дозе 5 мг/кг отмечалось достоверное возрастание количество садок, выявлялись эякулирующие животные.
Таким образом, проведенное исследование показало, что Треамид при введении в дозе 5 мг/кг в течение 14 дней приводит к восстановлению копулятивной активности крыс позднего и предстарческого возраста.
| Таблица 8 Показатели сексуальной мотивации крыс-самцов позднего репродуктивного возраста до введения и после 14-дневного введения Треамида |
|||||||
| Возраст животных (месяцы) | Группа | 2 тестирование – после введения исследуемого вещества | |||||
| А, сек | Б, сек | БП, усл. ед. | А, сек | Б, сек | БП, усл. ед. | ||
| 3 | Фон | 240,10±26,38 | 85,30±25,78 | 0,74±0,07 | 261,60±36,58 | 64,00±7,32 | 0,77±0,04 |
| 14 | Контроль | 106,92±21,20 # | 113,75±25,31 | 0,48±0,07 # | 157,73±46,24 # | 170,00±42,18 # | 0,49±0,09 # |
| Треамид (5 мг/кг) |
132,30±23,69 # | 113,60±13,77 | 0,51±0,06 # | 154,00±41,83 # ◊ | 95,60±29,66 | 0,64±0,09 ◊ | |
| Силденафил (3 мг/кг) |
166,83±26,27 # | 113,58±22,60 | 0,59±0,06 # | 143,18±48,64 # | 231,18±62,80 # | 0,41±0,12 # | |
| Примечания: 1 - А – время нахождения в зоне «сексуального» стимула, 2 - Б - время нахождения в зоне «социального» стимула, 3 - БП – балл предпочтения =   4 - КК – количество пересеченных квадратов, 5 - # – различия достоверны при сравнении с фоном в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 6 - * – различия достоверны при сравнении с контролем в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 7 - ◊ – различия достоверны при сравнении внутри группы с первым тестированием (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни). |
|||||||
Представленные в таблице 8 данные показывают, что время нахождения возле сексуального стимула и балл предпочтения в контроле оказались сниженными по сравнению с таковыми у интактных животных (первое тестирование). Полученные данные свидетельствуют о том, что в контроле получена модель угнетения половой мотивации, обусловленная использованием 14-месячных животных. Это позволяет проводить тестирование лекарственного средства.
Определение времени нахождения исследуемых крыс-самцов в зоне сексуального стимула и подсчет балла предпочтения до начала эксперимента показали, что значения этих показателей в опыте и контроле достоверно не отличались друг от друга. Это подтверждает корректность проведенной рандомизации и тот факт, что крысы-самки не избегали самцов и были к ним восприимчивы.
При анализе средних показателей времени нахождения интактных крыс-самцов (фон) в зонах социального и сексуального стимулов и балла предпочтения, полученных при первом и втором тестировании, выявлено, что они статистически значимо не отличались друг от друга. Это свидетельствует о стабильности мотивационного поведения крыс-самцов, взятых в эксперимент, и подтверждает данные литературы о том, что сексуальная мотивация остается на одном и том же уровне в течение определенного периода времени (до 55 суток).
Анализ исследуемых показателей первого и второго тестирования крыс контрольной группы показал, что уровень сексуальной мотивации животных остается неизменен.
При введении Треамида в дозе 5 мг/кг время нахождения возле «сексуального» стимула возрастало по сравнению с таковым у этих же животных до введения лекарственного средства. Одновременно с этим снижалось (в 2 раза) по сравнению с контролем время пребывания в зоне «социального» стимула. Балл предпочтения статистически значимо возрастал по сравнению с таковым при первом тестировании и достигал 0,64±0,09. Полученные данные свидетельствуют о том, что введение Треамида в дозе 5 мг/кг оказывает стимулирующее влияние на сексуальную мотивацию крыс-самцов позднего репродуктивного периода. Следует отметить, что балл предпочтения в этой группе крыс статистически значимо не отличался от такового у интактных крыс, т.е. у «молодых» животных.
В группе крыс, которым водили препарат сравнения силденафил (3 мг/кг), среднее значение времени пребывания у самки не возрастало. Однако при этом увеличивалось время пребывания около социального стимула. Балл предпочтения практически не отличался от исходного уровня. Это свидетельствует о том, что силденафил не оказывал влияние на половую мотивацию крыс-самцов.
Таким образом, тестирование Треамида в качестве стимулятора половой мотивации крыс-самцов зрелого репродуктивного возраста (14 мес.) показало, что субстанция стимулирует половую мотивацию животных позднего репродуктивного возраста. Действие проявляется в дозе 5 мг/кг, оптимальный срок терапии - 14 дней.
Препарат сравнения, силденафил, в тесте на половую мотивацию не проявил свою активность. В тесте на копулятивную активность его эффекты оказались недостаточно выраженными и кратковременными.
Пример 5
Исследование эффективности Треамида по восстанавлению копулятивной активности крыс-самцов интактных животных, находящихся в условиях сезонного угнетения копулятивной активности
Сезонное угнетение репродуктивной активности моделировалии проведением экспериментов в зимний период (конец декабря). В качестве фоновой группы использовались интактные животные (возраст 3 мес.) протестированные в июне месяце.
Эксперименты проведены на 27 крысах-самцах репродуктивного возраста (3 мес.) породы Вистар. Треамид в дозе 5 мг/кг и препарат сравнения Силденафил ( в дозе 3 мг/кг 2 раза в неделю, вводили внутрижелудочно 1 раз в сутки в течение 15 дней. Оценку половой активности проводили в тесте парного полового поведения. Тестирование проводили дважды: до начала введения и через 1 ч после последнего введения Треамида. Крысы контрольных групп, получавшие растворитель, тестировались в те же сроки, что и животные опытных групп.
В эксперименте использовали крыс-самок, находившихся в стадии эструс, который вызывали предварительным 4-кратным введением синестрола. Эффективность Треамида оценивали по показателям: латентный период первой попытки к спариванию (ЛППС), количество попыток к спариванию (КС), количество эякуляций (КЭ). Полученные данные сравнивали с таковыми у этих же животных до введения тестируемого соединения и с таковыми в контроле (второе тестирование).
Результаты сравнения копулятивной активности животных контрольной и опытной групп представлены в таблице 9.
| Таблица 9 Влияние Треамида на показатели копулятивного поведения крыс-самцов на модели его сезонного угнетения |
||||||
| № | Первое и второе тестирование | |||||
| ЛППС, сек | количество садок, абс. | количество эякуляций,в % | ЛППС, сек | количество садок, абс. | количество эякуляций, в % | |
| Контроль | 466,56±114,21 | 3,44±1,23 | 0 % | 331,11±116,11 | 4,56±1,28 | 11 % |
| Треамид 5,0 мг/кг | 462,00±117,81 | 3,67±1,34 | 0 % | 251,33±103,86♦ | 6,56±1,68 | 33%♦ |
| Виагра | 473,00±137,58 | 3,33±1,27 | 0 % | 308,22±117,73 | 5,67±1,76 | 0 % |
| ♦ - различия достоверны по сравнению с 1-м тестированием, т.е. до и после введения производной. | ||||||
Результаты тестирования крыс-самцов фоновой группы показали, что животные характеризуются достаточно высокими и стабильными показателями половой активности. Средний латентный период первой садки составил 114 сек, количество садок - 14,7, количество спариваний - 0,33. Сравнение тестируемых показателей в «летнее» время года с таковым в «зимний период» показывает, что латентный период первой попытки к спариванию возрос в 4 раза, количество попыток к спариванию снизилось в 3 ,4 раза (Р≤0.05). Кроме того, самцы контрольной группы, в зимний период не осуществили ни одной эякуляции (Р≤0.05).
Введение силденафила не оказало существенного влияния на половое поведение крыс-самцов, находящихся в условиях сезонного угнетения их половой активности. До и после его введения исследуемые показатели не отличались от таковых друг от друга и с таковыми в контрольной группе. При наблюдении за половой активностью крыс-самцов, которым вводили Треамид в дозе 5 мг/кг, было установлено, что латентный период первой садки после введения достоверно снизился в 1,8 раза по сравнению с таковым до тестирования, что свидетельствует о стимулирующем влиянии лекарственного средства на центры полового влечения и в определенной степени и на копулятивную активность. Общее количество попыток к спариванию возросло на 1,8 раза, но различия оказались статистически незначимыми. При подсчете количества животных в группе, существивших эякуляции, было установлено, что после введений Треамида они выявлялись у 33%, в то время как до введения препарата, эти животные не эякулировали (Р≤0,05).
Таким образом, получены убедительные доказательства способности Треамида восстанавливать половую активность крыс-самцов, находящихся в условиях сезонного снижения ее активности.
Пример 6
Исследование эффективности Треамида по регенерации и нормализации структуры ткани предстательной железы на при хроническом абактериальном простатите (ХАП) или доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ)
Это проявляется в уменьшении степени выраженности морфологических изменений, характерных для этих заболеваний. ХАП моделировали прошиванием вентральной доли железы шелковой нитью, ДГПЖ моделировали введением сульпирида [Боровская Т.Г., Фомина Т.И., Дурнев А.Д. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению простатотропных средств. В кн. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Под. ред. Миронова А.Н. Ч.1. С. 731-732.]. В качестве препарата сравнения использовался Простамол Уно.
Животным с ХАП Терамид вводили внутрижелудочно в дозе 0,5 мг/кг в течение 15 дней.
Животным с ДГПЖ Терамид вводили внутрижелудочно в течение 2 месяцев в дозе 0.5 мг/кг.
1. Исследование эффективности Треамида по регенерации и нормализации структуры ткани предстательной железы на модели хронического абактериального простатита (ХАП)
Эксперименты проведены на 40 крысах-самцах популяции Вистар (возраст 3 мес.). При моделировании хронического абактериального простатита шелковой нитью прошивалась (под наркозом) вентральная доля предстательной железы. Для реализации модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у крыс вызывали гиперпролактинемию, для чего крысам-самцам внутрибрюшинно вводили сульпирид в дозе 40 мг/ кг ежедневно в течение 2 месяцев (эглонил, «Санофи Винтроп Индустрия», Франция).
Через 1 месяц после операции животным экспериментальной группы внутрижелудочно вводили Триамид в дозе 0.5 мг/кг 1 раз в сутки в течение 15 дней По окончании курса введений определяли массу тела животных, проводили их эвтаназию в СО2-камере. Затем препарировали вентральную долю железы, измеряли массу, объем, определяли весовой коэффициент и проводили морфологический анализ. Для этого простату фиксировали в формалине, заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивали на соединительную ткань по Ван-Гизону, для подсчета относительной площади эпителия - гематоксилин-эозином. Далее проводили количественную оценку выраженности атрофических процессов и развивающегося склероза. Оценку проводили на стандартной площади среза железы с помощью компьютерного графического анализа (микрофотографии последовательных 10 полей зрения, выполненные видеокамерой “AxioCam Erc5s”, установленной на микроскопе “AxioLab A1” (объектив ×10, окуляр ×10), с программой передачи изображения на компьютер фирмы “AxioVision LE”, Carl Zeiss). Определяли площадь, занимаемую секреторными отделами, коллагеновыми волокнами соединительнотканных прослоек. Эффективности лекарственного средства оценивали по следующим критериям: меньшая степень выраженности морфологических признаков хронического абактериального простатита (атрофии и склероза): площадь, занимаемая секреторными отделами, коллагеновыми волокнами соединительно-тканных прослоек.
Результаты исследования представлены в таблицах 10, 11.
| Таблица 10 Влияние Треамида на массу и объем передней доли предстательной железы крыс на фоне ХАП |
||||
| Группа | Масса животного в конце эксперимента, г | Масса передней доли предстательной железы, мг | Весовой коэфициент передней доли предстательной железы мг/г | Объем передней доли предстательной железы, см3 |
| Фон | 517,40±34,24 | 682,00±91,56 | 1,33±0,20 | 0,66±0,10 |
| Контроль | 454,40±36,34 | 536,00±111,29 | 1,15±0,22 | 0,49±0,11 |
| Треамид в дозе 0,5 мг/кг | 497,60±34,03 | 976,00±226,62 | 1,97±0,47 | 0,90±0,20 |
| Простамол-Уно 50 мг/кг | 518,40±24,82 | 728,00±61,27 | 1,40±0,09 | 0,71±0,06 |
| Примечания: 1 - # – различия достоверны при сравнении с фоном в (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни) 2 - * – различия достоверны при сравнении с контролем в (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 3 - Ω - различия статистически значимы по сравнению с группой Простамол-Уно (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни). |
||||
| Таблица 11 Морфометрические показатели передней доли предстательной железы крыс на фоне хронического асептического воспаления предстательной железы, % |
||
| Группа | Площадь коллагеновых волокон | Площадь эпителия ацинусов |
| Фон | 0,66±0,27 | 33,08±4,12 |
| Контроль | 3,12 ±0,63 # | 21,89±2,45# |
| Треамид в дозе 0,5 мг/кг | 2,64±0,12# | 26,33±2,63 |
| Простамол-Уно 50 мг/кг | 4,12 ±0,74# | 24,84±3,62# |
| Примечания: | ||
| 1 - # – различия достоверны при сравнении с фоном (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни) 2 - * – различия достоверны при сравнении с контролем (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 3 - Ω - различия статистически значимы по сравнению с группой Простамол-Уно (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни). |
Представленные экспериментальные данные показывают, что масса железы, ее весовой коэффициент, объем во всех сравниваемых группах достоверно не отличались друг от друга (табл. 10). Морфологический анализ (табл. 11) показал, что в предстательной железе крыс контрольных животных достоверно снижалась площадь эпителия ацинусов (атрофия) и возрастала (площадь коллагеновых волокон (склероз). Ведение Треамида крысам-самцам в дозе 0,5 мг/кг приводило к возрастанию (на 22%) площади эпителия ацинусов. Значение этого показателя достоверно не отличалось от фоновых значений, в то время как в контроле он был значимо снижен по сравнению с фоном. Площадь коллагеновых волокон имела тенденцию к снижению. При сравнении полученных данных с таковыми при введении Простамола Уно (Боровская Т.Г., Фомина Т.И., Пахомова А.В. и др. Экспериментальное изучение эффективности импазы в модели хронического асептического воспаления предстательной железы. Бюлл. экспер. Биол.. и мед. 2012. Т. 154. №8. С. 180-182) установлено, что Простамол Уно не оказывает влияния на площадь эпителия ацинусов. Полученные данные позволяют заключить, что использование Треамида в дозе 0,5 мг/кг у крыс с ХАП способствует регенерации эпителиальной ткани предстательной железы. Это выражается в снижении степени выраженности атрофических процессов. Последнее, очевидно, приведет к возрастанию функциональной активности эпителия ацинусов и будет способствовать восстановлению качественных характеристик эякулята.
2. Исследование эффективности Треамида по регенерации и нормализации структуры ткани предстательной железы на модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ)
Изучали способность Треамида нормализовать структуру предстательной железы на фоне введения сульпирида. Треамид вводили внутрижелудочно в течение 2 месяцев в дозе 0.5 мг/кг одновременно с сульпиридом. Контрольные животные получали растворитель (2% крахмальную слизь) в эквивалентном объеме. Животным группы сравнения внутрижелудочно вводили раствор препарата Простамол Уно в дозе 50 мг/кг. По окончании курса введений определяли массу тела животных, проводили их эвтаназию в СО2-камере. Известно, что сульпирид вызывает развитие ДГПЖ в боковой доле железы крыс [Van Coppenolle Fabien, Christian Slomianny, Francoise Carpentier Effects of hyperprolactinemia on rat prostate growth: evidence of androgeno - dependence. // Physiol.Endocrinol. Metab. - 2001. - P. 120-129]. В связи с этим препарировали эту долю. Определяли ее массу, весовой коэффициент, объем. Далее проводили морфологическое исследование. Боковую долю предстательной железы фиксировали в 10% формалине, заливали в парафин, готовили срезы толщиной 5 мкм. Депарафинированные срезы железы окрашивали гематоксилином и эозином. На гистологических срезах определяли наличие пролиферативных центров и наличие дочерних ацинусов на стандартную площадь среза. Кроме того, на стандартной площади гистологического среза измеряли площадь эпителиальных и стромальных структур. Эти показатели определяли с помощью компьютерного графического анализа на стандартной площади гистологического среза (микрофотографии последовательных 10 полей зрения, выполненные видеокамерой “AxioCam Erc5s”, установленной на микроскопе “AxioLab A1”(объектив ×10, окуляр ×10), с программой передачи изображения на компьютер фирмы “AxioVision LE”, Carl Zeisis). Стромально-эпителиальное соотношение определяли как отношение площади стромы к площади эпителия.
Эффективность тестируемого соединения определяли по следующим критериям: меньшая степень выраженности морфологических признаков доброкачественной гиперплазии предстательной железы: снижение количества центров пролиферации и дочерних ацинусов, снижение площади эпителия.
Результаты экспериментов представлены в таблицах 12-16.
| Таблица 12 Масса тела; масса и объем боковой доли предстательной железы крыс на фоне её доброкачественной гиперплазии (ДГПЖ) |
||||
| Название группы | Масса животного в конце эксперимента, г | Масса боковой доли предстательной железы, мг | Весовой коэффициент боковой доли предстательной железы, мг/г | Объем боковой доли предстательной железы, см3 |
| Фон | 559,00±13,39 | 74,00±9,27 | 0,13±0,02 | 0,16±0,02 |
| Контрольный препарат | 564,17±28,17 | 363,33±31,69 # | 0,59±0,08 # | 0,67±0,07 # |
| Треамид в дозе 0,5 мг/кг | 540,673±42,78 | 381,67±70,30 # | 0,69±0,12 # | 0,62±0,14 # |
| Простамол Уно | 496,20±20,34 # | 396,00±82,98 # | 0,81±0,18* # | 0,70±0,17 # |
| Примечания: 1 - # – различия достоверны при сравнении с фоном в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни) 2 - * – различия достоверны при сравнении с контролем в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 3 - Ω - различия статистически значимы по сравнению с группой Простамол-Уно (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни). |
||||
| Таблица 13 Относительная площадь (%) эпителия ацинусов на стандартной площади среза боковой доли предстательной железы крыс-самцов в условиях гиперплазии |
||||
| Группа № жив-го |
Фон | Контроль | Треамид в дозе 0,5 мг/кг | Простамол Уно |
| 1 | 16,24 | 18,87 | 8,61 | 24,02 |
| 2 | 7,11 | 17,02 | 10,26 | 18,02 |
| 3 | 21,33 | 23,10 | 14,09 | 16,63 |
| 4 | 13,78 | 21,49 | 16,30 | 29,10 |
| 5 | 18,67 | 22,45 | 20,19 | 20,05 |
| M±m | 15,43±2,43 | 20,59±1,15 # | 13,89±2,08 * | 21,56±2,26 |
| Примечания: здесь и далее 1 - # – различия достоверны при сравнении с фоном в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни) 2 - * – различия достоверны при сравнении с контролем в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 3 - Ω - различия статистически значимы по сравнению с группой Простамол Уно (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни). |
||||
| Таблица 14 Количество структур (абс.), состоящих из 2-3 плотно прилегающих друг к другу железок, на стандартной площади среза боковой доли предстательной железы крыс-самцов в условиях гиперплазии |
||||
| Группа № жив-го |
Фон | Контроль | Треамид в дозе 0,5 мг/кг | Простамол Уно |
| 1 | 0 | 3 | 0 | 6 |
| 2 | 0 | 0 | 1 | 3 |
| 3 | 0 | 2 | 3 | 0 |
| 4 | 0 | 3 | 4 | 0 |
| 5 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| M±m | 0,00±0,00 | 2,20±0,58 # | 1,60±0,81 # | 1,80±1,20 |
| Таблица 15 Количество дочерних пролиферативных центров (абс.) на стандартной площади среза боковой доли предстательной железы крыс-самцов в условиях гиперплазии |
||||
| Группа № жив-го |
Фон | Контроль | Треамид в дозе 0,5 мг/кг | Простамол Уно |
| 1 | 0 | 8 | 3 | 1 |
| 2 | 0 | 3 | 3 | 2 |
| 3 | 0 | 4 | 1 | 1 |
| 4 | 0 | 3 | 0 | 3 |
| 5 | 0 | 3 | 1 | 2 |
| M±m | 0,00±0,00 | 4,20±0,97 # | 1,60±0,60 # * | 1,80±0,37 # * |
| Таблица 16 Относительная плошадь (%) стромы на стандартной площади среза боковой доли предстательной железы крыс-самцов в условиях гиперплазии |
||||
| Группа № жив-го |
Фон | Контроль | Треамид в дозе 0,5 мг/кг | Простамол Уно |
| 1 | 32,15 | 46,03 | 51,82 | 49,97 |
| 2 | 40,26 | 45,87 | 48,61 | 51,21 |
| 3 | 23,27 | 45,78 | 45,59 | 48,39 |
| 4 | 36,55 | 40,40 | 44,14 | 41,84 |
| 5 | 41,42 | 39,53 | 38,12 | 40,93 |
| M±m | 34,73±3,29 | 43,52±1,46 # | 45,66±2,30 # | 46,47±2,13 # |
| Примечания: 1 - # – различия достоверны при сравнении с фоном в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни) 2 - * – различия достоверны при сравнении с контролем в этом же тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни), 3 - Ω - различия статистически значимы по сравнению с группой Простамол Уно (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни). |
||||
Представленные экспериментальные данные показали, что масса простаты, ее весовой коэффициент во всех сравниваемых группах достоверно не отличались друг от друга (табл. 12). Количественный морфологический анализ показал, что введение сульпирида приводило к достоверному возрастанию на 33% площади эпителия ацинусов на стандартной площади среза (табл. 13), что свидетельствует об его усиленной пролиферации. Морфологически это выражается, прежде всего, в обильном разрастании папилярных выростов эпителия. В простате крыс, получавших сульпидид, отмечалось появление структур, состоящих из 2-3 прилегающих друг к другу железок (табл. 14). Кроме того, на стандартной площади среза выявлялось около 3-8 дочерних центров пролиферации (табл. 15). Относительная площадь стромальных структур достоверно возрастала на 22%.
При введении Треамида признаки ДГПЖ были выражены в меньшей степени. Так, в простате животных этой группы выявлялось достоверное снижение площади эпителия ацинусов (табл. 14), снижение количества дочерних пролиферативных центров (табл. 15). Эти данные свидетельствуют о наличие антипролиферативных свойств тестируемого соединения. Препарат сравнения Простамол Уно также обладал терапевтическим эффектом. Так, его введение крысам-самцам, получавшим сульпирид, приводило к снижению количества дочерних пролиферативных центров (табл. 15). Однако его эффективность оказалась ниже таковой у тестируемого соединения, о чем свидетельствует способность последнего приводить к снижению площади эпителия, что не выявлялось на фоне введения препарата сравнения.
Таким образом, Треамид в дозе 0,5 мг/кг эффективно восстанавливает морфологическое состояние предстательной железы на фоне введения сульпирида, что проявляется в снижении степени выраженности ДГПЖ у экспериментальных животных. Его эффективность превышает таковую препарата сравнения Простамола Уно.
Пример 7
Исследование эффективности Треамида по усилению процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани и лечению тестикулярной недостаточности, обусловленной истощением пролиферативного пула сперматогенеза
Последняя моделировали однократным введением крысам-самцам (возраст 3 мес.) цитостатического препарата паклитаксел (Митотакс, Dr. Reddy's, Индия). Выбор препарата обусловлен тем, что он относится к числу лекарственных средств, повреждающих предшественники сперматогенеза - стволовые клетки.
Паклитаксел вводили животным контрольной и опытной группы однократно внутривенно, в максимально переносимой дозе - 7,6 мг/кг. Треамид вводили животным опытных групп внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг в виде взвеси в 2 % крахмальной слизи в течение 15 дней через 1 месяц после введения паклитаксела. Контрольные животные вместо исследуемого вещества получали растворитель (2 % крахмальная слизь) в эквивалентном объеме.
Для изучения влияния Треамида на глубокий резерв регенерации сперматогенной ткани был использован метод оценки колониеобразующей способности, позволяющий определять количество комметированных стволовых сперматогенных клеток [A.J. Richards, G.C. Enders, J.L Resnick // Biol. Reprod. - 1999. - Vol. 61. - P. 1146-1151].
На 1-й (через 24 ч) день, а также на 45-й и 65-й день после введения паклитаксела проводили эвтаназию животных и препарирование семенников. Далее методом клонирования in vitro определяли содержание клеток-предшественников сперматогенеза в семенниках. Для культивирования клеток-предшественников исследуемого органа использовали подслой, который был представлен клетками адгезирующей фракции. Для приготовления подслоя прилипающих клеток в условиях 5% CO2 и 37°С один семенник интактного животного гомогенизировали в среде DMEM и отмывали центрифугированием (1500 об/мин, 10 мин). Далее полученную взвесь клеток разделяли на адгезирующую и неадгезирующую фракции. Для этого в 24-луночном планшете в каждую лунку помещали по 0,5 мл приготовленной взвеси клеток в концентрации 1×106 /мл в среде для культивирования клеток-предшественников, и далее инкубировали в течение 1 часа в СО2-инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности воздуха. После инкубирования собирали неадгезирующую часть клеток. В лунки, содержащие фракцию прилипших клеток, помещали 0,5 мл среды для культивирования сперматогенных клеток-предшественников и инкубировали в течение 7 суток в СО2-инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности воздуха. Через 7 суток проводили замену культуральной среды с последующим наслоением поверх полученной стромы неадгезирующих клеток семенников опытных животных. Для этого по описанной выше методике клетки разделяли на адгезирующую и неадгезирующую фракции. В чашках Петри инкубировали гомогенат органа в течение 1 часа в СО2 инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности воздуха. Далее собирали неприлипшую фракцию клеток, в камере Горяева подсчитывали количество клеток/мл. Наслоение не прилипших клеток проводили в концентрации 2×105 /мл поверх полученной стромы в объёме 0,5 мл на лунку. Инкубировали в течение 7 суток в СО2-инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности воздуха. После инкубации подсчитывали количество колониеобразующих единиц сперматогенных (КОЕ-Сп) – скопления более 30 клеток округлой формы и различного диаметра. Критерием эффективности используемого средства являлось достоверное увеличение количества клеток, дающих начало КОЕ-Сп, в ткани семенников опытных животных по сравнению с таковым в контроле.
Определение колониестимулирующей активности клеток микроокружения сперматогенной ткани (продукция клетками Сертоли гуморальных регуляторов сперматогенеза) проводили следующим образом. С помощью вышеописанной методики получали гомогенат семенника с последующим выделением адгезирующей фракции клеток. Прилипающие клетки культивировали 24 часа в полной культуральной среде при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности воздуха. Через сутки собирали супернатант, который хранили при температуре 20°С. Для тестирования уровня гуморальных факторов сперматогенеза в супернатанте использовали тест-систему КОЕ-Сп семенников интактных крыс. Полученные результаты выражались количеством колоний, выросших из количества наслоенных неадгезирующих клеток (105 кл/лунка).
Эффективность Треамида определяли по достоверному увеличению колоний, выросших из клеток тест-системы под действием супернатанта клеток семенников опытных животных по сравнению с таковым в контроле.
Для культивирования клеток-предшественников исследуемого органа использовали подслой (представленный клетками адгезирующей фракции), заранее приготовленный в 96-луночном планшете, по вышеописанной методике.
Далее, от двух групп животных (интактные животные и животные, которым за 24 часа до исследования вводили паклитаксел внутривенно), выделяли неадгезирующую фракцию клеток сперматогенной ткани и переносили на полученный подслой в полной культуральной среде (80% DMEM, 20% ЭТС, L-глютамин, антибиотики, гепарин) в концентрации 2×105 /мл. Перед инкубированием в полную культуральную среду добавляли Треамид в концентрациях 1 нг/мл, 3 нг/мл, 10 нг/мл, 30 нг/мл, 100 нг/мл, 300 нг/мл и 1000 нг/мл. Инкубировали в течение 7 суток в СО2-инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности воздуха. После инкубации подсчитывали количество колониеобразующих единиц сперматогенных (КОЕ-Сп) – скопления более 30 клеток округлой формы и различного диаметра.
Эффективность Треамида определяли по достоверному увеличению количества клеток, дающих начало КОЕ-Сп, в культуре при добавлении исследуемого вещества, по сравнению с таковым в контроле.
Морфологическое и функциональное состояние сперматогенной ткани проводили с целью дополнительного подтверждения эффективности стимуляции образования стволовых коммитированных клеток.
Его оценивали по следующим показателям: численность клеточной популяции сперматогоний, среднее количество клеток Сертоли, степень зрелости сперматогенного пласта, количество клеток Лейдига, эндокринная активность семенника, общее количество сперматозоидов, приходящихся на эпидидимис, процент подвижных форм спермиев. Для этого при эвтаназии на 45- и 65-й день и 90-й день эксперимента при вскрытии выделялись хвостовые части эпидидимиса и семенник. Придаток одного семенника гомогенизировали в теплом (37°C) физиологическом растворе и во взвеси клеток эпидидимиса определили количество подвижных форм сперматозоидов. При подсчете общего количества сперматозоидов, приходящихся на придаток (ОКС), была использована гомогенизированная клеточная взвесь второго эпидидимиса в дозированном количестве физиологического раствора с применением лейкоцитарного меланжера и камеры Горяева.
Для морфологического исследования семенники крыс фиксировали в жидкости Карнуа и готовили парафиновые срезы. Депарафинированные срезы толщиной 5 мкм окрасили гематоксилин-эозином. На срезе семенника определили численность клеточной популяции сперматогоний, количество клеток Сертоли, количество клеток Лейдига, определяли эндокринную активность клеток Лейдига. На основании подсчета клеток Сертоли вычисляли степень зрелости сперматогенного пласта. Расчет проводили по формуле для экспериментальных групп y=5,95–0,18х; для группы интактных животных y=6,7-0,23х, где x - среднее количество клеток Сертоли на поперечном срезе извитого семенного канальца, y - индекс, характеризующий степень зрелости сперматогенного пласта. При выборе сроков исследований учитывалась длительность сперматогенеза у крыс, которая составляет полтора месяца. Сроки 45- и 65-е сутки после введения паклитаксела соответствуют проявлению эффектов воздействия на клеточную популяцию сперматогоний.
Критериями стимуляции процесса регенерации тестикулярной ткани явились: увеличение численности клеточной популяции сперматогоний, количества клеток Сертоли, снижение степени зрелости сперматогенного пласта, увеличение продуктивности сперматогенеза. Критерием функциональной активности спермиев является процент их подвижных форм.
Результаты экспериментов представлены в таблицах 17 и 18.
| Таблица 17 Динамика содержания КОЕ-Сп в семенниках крыс при введении паклитаксела и исследуемого вещества Треамид (Х; СКО) |
||
| Сроки исследования, сутки | Группа | КОЕ-Сп, на 2×105 (M; SD, n=10) |
| Фон | 5,8; 0,70 | |
| 1-е | паклитаксел | 3,5; 0,69* |
| 45-е | паклитаксел | 2,9; 0,48* |
| Треамид | 4,2; 0,29# | |
| 65-е | паклитаксел | 2,3; 0,42* |
| Треамид | 3,4; 0,4# | |
| Примечания: 1. * отмечена достоверность различий показателя с интактным контролем (фон), тестировании (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни) 2. # - отмечена достоверность различий между контролем (паклитаксел) и опытными группами (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни). |
||
Представленные экспериментальные данные показали, что в результате изучения содержания количества предшественников сперматогенной ткани в семенниках крыс после введения паклитаксела было обнаружено статистически значимое снижение количества клеток, дающих начало колониям (КОЕ-Сп) на 1-е, 45-е и 65-е сутки опыта (табл. 17). Так, к концу опыта количества колониеобразующих клеток сократилось почти на 40%.
Введение Треамида сопровождалось достоверным увеличением (на 44-48%) количества колониеобразующих клеток во все исследуемые сроки (на 45- и 65-е дни опыта) по сравнению с цитостатическим контролем (табл. 17).
| Таблица 18 Изменение уровней колониестимулирующий активности кондиционных сред клеток семенников (×105 клеток) при введении паклитаксела и исследуемого вещества Треамид (Х; СКО) |
||
| Сроки исследования, сутки | Группа | КОЕ-Сп, на 2×105 |
| Фон | 9,25; 0,67 | |
| 1-е | паклитаксел | 3,0; 0,53* |
| 45-е | паклитаксел | 6,37; 0,32* |
| Треамид | 6,12; 0,29* | |
| 65-е | паклитаксел | 3,25; 0,45* |
| Треамид | 5,88; 0,52*# | |
| Примечания: | ||
| 1. * - отмечена достоверность различий показателя с интактным контролем (р<0,01, U-критерий Манна-Уитни) 2. # - отмечена достоверность различий между контролем (паклитаксел) и опытными группами (р<0,01, U-критерий Манна-Уитни) |
Исследование механизмов снижения колониеобразующей активности стволовых клеток после введения паклитаксела выявило снижение продукции клетками микроокружения сперматогенной ткани гуморальных факторов, стимулирующих рост колоний из предшественников сперматогенной ткани, на 1-, 45- и 65-е сутки исследования (табл. 18). Наиболее существенное угнетение гормональной регуляции (в 2,8 и 3 раза) процессов колониеобразования комитированных сперматогенных клеток выявлялось на 1- и 65-й день опыта. Полученные данные свидетельствуют о том, что паклитаксел оказывал не только прямое токсическое действие на стволовые сперматогонии, но и угнетал функциональную активность клеток микроокружения, тем самым снижал их стимулирующее влияние на процессы обновления клеток, составляющих глубокий резерв сперматогенной ткани. Это свидетельствует об угнетении под действием паклитаксела гормональной регуляции функционирования стволовых сперматогониев.
На 65-е сутки опыта в группе крыс, получавшей Треамид, было отмечено статистически значимое увеличение (на 80%) секреторной активности клеток микроокружения по сравнению с контролем (табл. 18). Это свидетельствует об активации под действием Треамида функционального состояния клеток микроокружения.
Для изучения прямого действия Треамида на предшественники сперматогенной ткани было проведено исследование in vitro с добавлением Треамида в культуры клеток в концентрациях 1, 30, 100, и 1000 нг/мл.
Результаты эксперимента представлены в таблице 19.
| Таблица 19 Влияние Треамида на рост колоний из КОЕ-Сп при добавлении in vitro (M±SD, n=6) |
||
| Концентрация ХС268БГ в культуре | КОЕ-Сп на 4×104 нуклеаров | |
| Клетки семенников интактных крыс | Клетки семенников крыс на 1-е сутки после введения паклитаксела в/в | |
| Контроль | 7,0±0,58 | 2,67; 0,33 * |
| Треамид (1 нг/мл) | 6,83±0,48 | 6,83; 0,60 # |
| Треамид (30 нг/мл) | 6,0±0,36 | 5,17; 0,65 # |
| Треамид (100 нг/мл) | 8,50±0,42* | 4,67; 061 # |
| Треамид (1000 нг/мл) | 11,67±1,81* | 5,67; 0;33 # |
| Примечания: 1. * - различия достоверны при сравнении с интактным контролем (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни); 2. # - различия достоверны при сравнении с цитостатическим контролем на (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни). В результате определения содержания предшественников сперматогенной ткани в семенниках крыс после введения паклитаксела, было обнаружено статистически значимое (табл. 19) снижение колониеобразования на 1-е сутки, что соответствует ранее полученным данным. |
||
При добавлении Треамида (в концентрациях 100 и 1000 нг/мл) в полную культуральную среду, содержащую предшественники сперматогенной ткани интактных животных, было выявлено достоверное увеличение содержания КОЕ-Сп.
Изучение прямого воздействия Треамида in vitro на формирование сперматогенных колоний из клеток, взятых из семенников крыс на 1-е сутки после внутривенного введения паклитаксела, выявило увеличение колониеобразования под влиянием исследуемого вещества при введении его во всех исследуемых концентрациях (табл. 19).
Полученные данные свидетельствуют о наличии у Треамида способности непосредственно стимулировать функциональную активность клеток-предшественников сперматогенной ткани.
Таким образом, введение паклитаксела приводило к снижению регенеративного потенциала семенника, выражающееся в уменьшении количества комитированных колониеобразующих сперматогенных клеток. Это обусловлено не только непосредственным токсическим действием паклитаксела на источники пролиферативного пула сперматогенеза, но и угнетением гуморальных факторов, стимулирующих пролиферацию этих клеток. Введение Треамида повышало регенераторный потенциал ткани. При этом Треамид не только непосредственно стимулировал образование новых источников пролиферативного пула сперматогенеза (стволовых клеток), но и усиливал действие гуморальных факторов, стимулирующих их образование.
При изучении морфологического и функционального состояния сперматогенной ткани через 45 дней после начала опыта было обнаружено, что введение паклитаксела приводило к достоверному снижению (более чем на 30%) численности клеточной популяции сперматогоний, продуктивность сперматогенеза, судя по ОКС, снижалась по сравнению с фоном более чем на 40% (табл. 19).
| Таблица 20 Оценка состояния сперматогенеза крыс через 45 дней после введения Паклитаксела |
|||||
| Группа | Среднее количество сперматогоний (абс.) | Среднее количество клеток Сертоли (абс.) | Степень зрелости сперматогенного пласта (усл.ед.) | Общее количество сперматозоидов (млн.) | Количество подвижных сперматозоидов (%) |
| Фон (интактные животные) | 18,47±0,28 | 1,07±0,03 | 6,45±0,01 | 213,00±0,81 | 80,05±3,20 |
| Контроль (Паклитаксел) | 11,88±0,35* | 1,51±0,02* | 5,68±0,00* | 125,00±5,82* | 63,68±1,50* |
| Опыт Паклитаксел + Треамид | 14,56±0,19*# | 1,61±0,03*# | 5,66±0,01# | 146,00±9,53* | 71,57±3,19# |
| Примечание: * - различия достоверны по сравнению с фоном # - различия достоверны по сравнению с контролем. |
|||||
Одновременно со снижением общего количества зрелых половых клеток выявлялось и статистически значимое уменьшение процента их подвижности. Таким образом, через 45 суток после введения паклитаксела отмечалась тестикулярная недостаточность в виде патоспермии, что является одной из причин мужского бесплодия. Срок 45 суток соответствует проявлению токсического действия на клеточную популяцию сперматогоний. Учитывая, что при этом наблюдается снижение (на 40%) количества клеток-предшественников сперматогенеза, то в настоящем исследовании получена модель тестикулярной недостаточности, обусловленной истощением источников пролиферативного пула сперматогенеза. Судя по таким показателям, как степень зрелости сперматогенного пласта и количество клеток Сертоли, у контрольных животных выявляются признаки активация процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани. Так, количество клеток микроокружения возрастает, а степень зрелости сперматогенного пласта падает (табл. 20). Однако функциональная активность клеток микроокружения является сниженной. Полученные данные свидетельствуют о низком регенерационном потенциале сперматогенной ткани животных, получавших один паклитаксел.
Через 45 дней после сочетанного введения паклитаксела и Треамида (табл. 20) среднее количество сперматогоний статистически значимо возрастало по сравнению с контролем (паклитаксел), продуктивность сперматогенеза достоверно не увеличивалась, но увеличивался процент подвижных форм спермиев. Возрастание общего количества сперматогоний, очевидно, связано с возрастанием количества коммитированных колониеобразующих клеток сперматогенной ткани. В опытной группе выявлялось достоверное возрастание по сравнению с контролем среднего количества клеток Сертоли, но их функциональная активность оставалась сниженной, как в контроле. Степень зрелости сперматогенного пласта не снижалась по сравнению с контрольными значениями. Таким образом, введение лекарственного средства приводило к снижению выраженности патоспермии (судя по проценту подвижных форм), возрастанию количества сперматогоний.
При изучении морфологического функционального состояния сперматогенной ткани крыс, получавших только паклитаксел, было установлено, что через 65 дней опыта численность клеточной популяции сперматогоний, продуктивность сперматогенеза снижалась (табл. 21).
| Таблица 21 Оценка состояния сперматогенеза крыс через 65 дней после введения Паклитаксела |
|||||||
| Группа | Среднее количество сперматогоний (абс.) | Среднее количество клеток Сертоли (абс.) | Степень зрелости сперматогенного пласта (усл.ед.) | Общее количество сперматозоидов (млн.) | Эндокринная активность семенников | Количество клеток Лейдига | Количество подвижных сперматозоидов (%) |
| Фон (интактные животные) | 16,95±0,05 | 2,18±0,06 | 6,18±0,02 | 188,40±8,68 | 4,33±0,10 | 9,72±0,19 | 85,66±2,61 |
| Контроль (Паклитаксел) | 12,20±0,19* | 1,68±0,09* | 5,65±0,01# | 101,40±12,13* | 5,49±0,33 | 9,21±0,36# | 60,48±2,57* |
| Опыт Паклитаксел + Треамид | 13,07±0,28* | 2,30±0,03# | 5,54±0,00*# | 145,20±15,15*# | 4,31±0,24* | 9,48±0,21 | 79,81±1,61* |
| Примечание * - различия достоверны по сравнению с фоном # - различия достоверны по сравнению с контролем. |
|||||||
Это, очевидно, является следствием, отмеченного выше истощения популяции клеток-предшественников сперматогенеза и угнетения гуморальных факторов, стимулирующих их пролиферацию. Оставался сниженным и процент подвижности зрелых половых клеток, что свидетельствует об их частичной неполноценности. Таким образом, и в данный срок наблюдения (через 65 дней опыта) выявлялась тестикулярная недостаточность, обусловленная снижением источников пролиферативного пула сперматогенеза, т.е. воспроизводилась экспериментальная модель патологического процесса. Количество клеток Лейдига оставалось на прежнем уровне. Эндокринная активность клеток Лейдига возрастала. Интенсивность процессов репаративной регенерации не усиливалась. Так, степень зрелости сперматогенного пласта хотя и была снижена по сравнению с контролем, но не уменьшалась по сравнению с предшествующим сроком исследования, не возрастало также и количество клеток Сертоли. Отсутствие положительной динамики в течение регенераторных процессов, очевидно, связано с низким количеством коммитированных колониеобразующих клеток сперматогенной ткани.
У животных, получавших терапию Треамидом, на 65-е сутки исследования численность клеточной популяции сперматогоний не возрастала по сравнению с контролем, но продуктивность сперматогенеза, судя по ОКС, увеличивалась (на 43%) (табл. 21). Возрастал также (на 32%) и процент подвижных форм спермиев. Этот показатель статистически значимо не отличался от фоновых значений. Количество клеток Лейдига находилось на уровне контрольных значений. Эндокринная активность клеток Лейдига нормализовалась и достигала контрольных значений. При оценке степени выраженности процессов репаративной регенерации ткани было установлено, что количество клеток Сертоли возрастало, а степень зрелости сперматогенного пласта снижалась. Степень зрелости сперматогенного пласта, напротив, достоверно снижалась. Эти данные, совместно с данными о возрастании количества клеток-предшественников сперматогенеза, свидетельствуют о том, что введение Треамида крысам, получавшим паклитаксел, стимулировало процессы репаративной регенерации сперматогенной ткани. Тестикулярная недостаточность, судя по проценту подвижных форм, проявлялась в меньшей степени. Следует отметить, что отсутствие положительного влияния на численности клеточной популяции сперматогоний, несмотря на увеличение количества клеток-предшественников сперматогенеза и усиление гуморальной регуляции их жизнедеятельности, очевидно, свидетельствует о том, что для проявления эффекта на клетки-предшественники необходим более длительный промежуток времени. С этой целью было исследовано морфологическое и функциональное состояние сперматогенной ткани на 90-й день опыта.
При изучении морфологического и функционального состояния сперматогенной ткани на 90-й день опыта было установлено, что численность клеточной популяции сперматогоний, ОКС, процент подвижных форм у крыс, получавших один паклитаксел, были сниженными по сравнению с контролем и не возрастали по сравнению с предшествующими сроками исследования (табл. 22). Эти данные свидетельствуют о сохранении тестикулярной недостаточности, обусловленной истощением источников пролиферативного пула сперматогенеза. Количество клеток Лейдига достоверно снижалось, но их эндокринная активность возрастала. Количество клеток Сертоли (табл. 22) не увеличивалось и было сниженным по сравнению с контролем. Однако судя по степени зрелости сперматогенного пласта (этот показатель снижен на 10% от фона, табл. 22), можно говорить о некоторой активности процессов репаративной регенерации ткани, но интенсивность их является явно недостаточной для восстановления исходного количества клеток-предшественников и всего процесса сперматогенеза в целом.
| Таблица 22 Оценка состояния сперматогенеза крыс через 90 дней после введения Паклитаксела |
|||||||
| Группа | Среднее количество сперматогоний (абс.) | Среднее количество клеток Сертоли (абс.) | Степень зрелости сперматогенного пласта (усл.ед.) | Общее количество сперматозоидов (млн.) | Среднее количество клеток Лейдига | Эндокрин-ная активность | Количество подвижных сперматозоидов (%) |
| Фон (интактные животные) | 17,25±0,25 | 2,26±0,04 | 6,18±0,01 | 202,00±7,17 | 10,49±0,20 | 4,66±0,09 | 77,94±4,69 |
| Контроль (Паклитаксел) | 12,73±0,09* | 1,72±0,05* | 5,64±0,01* | 127,70±14,91* | 9,65±0,19# | 5,65±0,20# | 54,24±6,10* |
| Опыт Паклитаксел + Треамид | 14,43±0,21*# | 2,10±0,06*# | 5,57±0,01*# | 186,20±12,74# | 9,93±0,08# | 4,74±4,04* | 67,80±1,14*# |
| Примечание * - различия достоверны по сравнению с фоном. | |||||||
В группе животных, получавших терапию Треамидом, количество сперматогоний оказалось статистически повышенным по сравнению с контролем, что является, очевидно, результатом, отмеченного ранее увеличения количества источников пролиферативного пула сперматогенеза и усиления гуморальных факторов, стимулирующих их пролиферацию. Продуктивность сперматогенеза, судя по ОКС, возрастала (на 46%) по сравнению с контролем и достигала фоновых значений. Увеличилась и функциональная активность спермиев (число подвижных спермиев достоверно превышало контрольные значения). Эти данные свидетельствуют об эффективности проводимого лечения. Количество клеток Лейдиа было сходно с контрольными значениями. Их эндокринная активность нормализовалась. Интенсивность процессов репаративной регенерации ткани, судя по степени зрелости сперматогенного пласта и количеству клеток Сертоли, статистически значимо увеличивалась по сравнению с контролем. Это свидетельствует о том, что регенерационные возможности ткани на фоне введения лекарственного средства остаются на высоком уровне и еще до конца не исчерпаны.
Представленные данные свидетельствуют о том, что Треамид позволяет эффективно стимулировать репаративную регенерацию тестикулярной ткани, угнетение которой было обусловлено снижением количества коммитированных колониеобразующих клеток. Эффективность Треамида подтверждается данными морфологического анализа тестикулярной ткани.
Пример 8
Фармацевтическая композиция
Состав на одну таблетку, мг
| Активное вещество | мг | мг |
| Треамид изводителя | 5,00 | 50,00 |
| Вспомогательные вещества | ||
| Целлюлоза микрокристаллическая (NF, Ph.Eur., JP) | 60,00 | 300,00 |
| Крахмал прежелатинизированный (Ph.Eur., USP, NF) | 27,80 | 114,00 |
| Карбоксиметилкрахмал натрия (Ph.Eur., NF, JP) | 4,00 | 20,00 |
| Тальк (Ph.Eur., USP, JP) | 2,00 | 10,00 |
| Магния стеарат (USP, NF) | 1,00 | 5,00 |
| Кремния диоксид коллоидный (Ph.Eur.) | 0,20 | 1,00 |
| Пленочная оболочка Opadry®II 31F280007 | 3,00 | 15,00 |
| Масса таблетки, покрытой оболочкой | 103,00 | 515,00 |
Заявителем было установлено, что Треамид способствует регенерации ткани и нормализации структуры ткани предстательной железы на моделях хронического абактериального простатита (ХАП) и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Полученные данные позволяют заключить, что использование Треамида способствует регенерации эпителиальной ткани предстательной железы. Это выражается в снижении степени выраженности атрофических процессов. Последнее, очевидно, приведет к возрастанию функциональной активности эпителия ацинусов и будет способствовать восстановлению качественных характеристик эякулята.
Также заявителем экспериментально in vivo показано, что при введении Треамида признаки ДГПЖ были выражены в меньшей степени. Полученные данные свидетельствуют о наличие антипролиферативных свойств Треамида.
Также заявителем обнаружено, что Треамид является средством усиления процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани и может использоваться для лечения тестикулярной недостаточности, обусловленной истощением пролиферативного пула сперматогенеза.
Полученные заявителем экспериментальные данные свидетельствуют о наличии у Треамида способности непосредственно стимулировать функциональную активность клеток-предшественников сперматогенной ткани.
Также заявителем экспериментально подтверждено, что Треамид является перспективным для восстановления регенеративного потенциала семенника. Введение Треамида повышало регенераторный потенциал ткани. При этом лекарственное средство не только непосредственно стимулировало образование новых источников пролиферативного пула сперматогенеза (стволовых клеток), но усиливало действие гуморальных факторов, стимулирующих их образование.
Также заявителем экспериментально доказано, что Треамид восстановливает подвижность сперматозоидов, сниженную вследствие введения паклитаксела.
Представленные заявителем данные свидетельствуют о том, что Треамид позволяет эффективно стимулировать репаративную регенерацию тестикулярной ткани, угнетение которой было обусловлено снижением количества коммитированных колониеобразующих клеток.
Кроме того, заявителем показана способность Треамида восстанавливать подвижность сперматозоидов при астеноспермии. Полученные данные свидетельствуют о том, что Треамид является эффективным средством восстановления подвижности сперматозоидов.
Также заявителем было показано, что Треамид восстанавливает подвижность сперматозоидов, выявляемую при гипогонадотропном гипогонадизме.
Многочисленные эксперименты подтвержают, что Треамид является эффективным средством восстановления копулятивной активности различной этиологии (в том числе возрастное снижение активности, сезонное снижение активности и другие).
Claims (4)
1. Фармацевтическая композиция для стимуляции регенерации эпителиальных и/или соединительных тканей, включающая эффективное количество соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где ткань выбрана из группы, включающей тестикулярную ткань и ткань простаты.
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015120055A RU2647438C2 (ru) | 2015-05-27 | 2015-05-27 | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
| JP2017561321A JP6700312B2 (ja) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | 組織再生及び衰えた組織機能の回復を刺激するための作用物質としてのジカルボン酸のビスアミド誘導体 |
| MX2017015192A MX2017015192A (es) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Derivado de bisamida de acido dicarboxilico como agente que estimula regeneracion de tejidos y recuperacion de funcion tisular disminuida. |
| EA201792565A EA034437B1 (ru) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
| SG11201709654YA SG11201709654YA (en) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Bisamide derivative of dicarboxylic acid as an agent for stimulating tissue regeneration and recovery of diminished tissue function |
| CA2986911A CA2986911C (en) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Bisamide derivative of dicarboxylic acid as an agent for stimulating tissue regeneration and recovery of diminished tissue function |
| AU2016266439A AU2016266439B2 (en) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Bisamide derivative of dicarboxylic acid as an agent for stimulating tissue regeneration and recovery of diminished tissue function |
| MA045829A MA45829A (fr) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Dérivé bisamide d'acide dicarboxylique utilisé comme médicament qui stimule la régénération des tissus et le rétablissement des fonctions réduites des tissus et organes |
| UAA201712838A UA122336C2 (ru) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
| RU2017144851A RU2727142C2 (ru) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
| PCT/RU2016/050015 WO2016190785A1 (ru) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
| US15/576,387 US10076511B2 (en) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Bisamide derivative of dicarboxylic acid as an agent for stimulating tissue regeneration and recovery of diminished tissue function |
| EP16800380.4A EP3305286A4 (en) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | BISAMID DERIVATIVE OF DICARBOXYLIC ACID AS A MEANS FOR STIMULATING TISSUE GENERATION AND FOR RECOVERING REDUCED TISSUE FUNCTION |
| BR112017025283-0A BR112017025283A2 (pt) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | derivado de bisamida de ácido carboxílico como agente estimulando a regeneração de tecidos e a recuperação da função de tecidos diminuídos |
| KR1020177037304A KR102174191B1 (ko) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | 조직 재생 및 저하된 조직 기능의 회복을 자극하기 위한 제제로서의 디카르복시산의 비스아미드 유도체 |
| CN201680044227.3A CN108024978B (zh) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | 二羧酸的双酰胺衍生物作为用于刺激组织再生和恢复减退的组织功能的药剂 |
| IL255899A IL255899B (en) | 2015-05-27 | 2017-11-26 | Derivation of dicarboxylic acid bisamide as an agent for stimulating tissue regeneration and restoration of reduced tissue function |
| HK18106870.2A HK1247126A1 (zh) | 2015-05-27 | 2018-05-25 | 二羧酸的雙酰胺衍生物作爲用於刺激組織再生和恢復減退的組織功能的藥劑 |
| US16/103,264 US10772870B2 (en) | 2015-05-27 | 2018-08-14 | Bisamide derivative of dicarboxylic acid as an agent for stimulating tissue regeneration and recovery of diminished tissue function |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015120055A RU2647438C2 (ru) | 2015-05-27 | 2015-05-27 | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015120055A RU2015120055A (ru) | 2016-12-20 |
| RU2647438C2 true RU2647438C2 (ru) | 2018-03-15 |
Family
ID=57393489
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015120055A RU2647438C2 (ru) | 2015-05-27 | 2015-05-27 | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
| RU2017144851A RU2727142C2 (ru) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017144851A RU2727142C2 (ru) | 2015-05-27 | 2016-05-26 | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10076511B2 (ru) |
| EP (1) | EP3305286A4 (ru) |
| JP (1) | JP6700312B2 (ru) |
| KR (1) | KR102174191B1 (ru) |
| CN (1) | CN108024978B (ru) |
| AU (1) | AU2016266439B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017025283A2 (ru) |
| CA (1) | CA2986911C (ru) |
| EA (1) | EA034437B1 (ru) |
| HK (1) | HK1247126A1 (ru) |
| IL (1) | IL255899B (ru) |
| MA (1) | MA45829A (ru) |
| MX (1) | MX2017015192A (ru) |
| RU (2) | RU2647438C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201709654YA (ru) |
| UA (1) | UA122336C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016190785A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2647438C2 (ru) * | 2015-05-27 | 2018-03-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
| RU2662559C1 (ru) * | 2017-10-27 | 2018-07-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей |
| KR102714537B1 (ko) * | 2017-05-26 | 2024-10-11 | 엘티디 "발렌타-인텔렉트" | 신규한 글루타미닐 고리화효소 억제제 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도 |
| WO2023177328A1 (en) * | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Treamid Therapeutics Gmbh | Bisamide derivative of dicarboxylic acid for use in restoring the external respiratory function after coronavirus infection |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2013116822A (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008059214A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Astrazeneca Ab | Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors |
| RU2647438C2 (ru) * | 2015-05-27 | 2018-03-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей |
| KR102714537B1 (ko) * | 2017-05-26 | 2024-10-11 | 엘티디 "발렌타-인텔렉트" | 신규한 글루타미닐 고리화효소 억제제 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도 |
-
2015
- 2015-05-27 RU RU2015120055A patent/RU2647438C2/ru active
-
2016
- 2016-05-26 MA MA045829A patent/MA45829A/fr unknown
- 2016-05-26 SG SG11201709654YA patent/SG11201709654YA/en unknown
- 2016-05-26 JP JP2017561321A patent/JP6700312B2/ja active Active
- 2016-05-26 AU AU2016266439A patent/AU2016266439B2/en active Active
- 2016-05-26 UA UAA201712838A patent/UA122336C2/ru unknown
- 2016-05-26 WO PCT/RU2016/050015 patent/WO2016190785A1/ru active Application Filing
- 2016-05-26 BR BR112017025283-0A patent/BR112017025283A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-05-26 MX MX2017015192A patent/MX2017015192A/es unknown
- 2016-05-26 US US15/576,387 patent/US10076511B2/en active Active
- 2016-05-26 CN CN201680044227.3A patent/CN108024978B/zh active Active
- 2016-05-26 EP EP16800380.4A patent/EP3305286A4/en active Pending
- 2016-05-26 EA EA201792565A patent/EA034437B1/ru active IP Right Revival
- 2016-05-26 CA CA2986911A patent/CA2986911C/en active Active
- 2016-05-26 KR KR1020177037304A patent/KR102174191B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-26 RU RU2017144851A patent/RU2727142C2/ru active
-
2017
- 2017-11-26 IL IL255899A patent/IL255899B/en unknown
-
2018
- 2018-05-25 HK HK18106870.2A patent/HK1247126A1/zh unknown
- 2018-08-14 US US16/103,264 patent/US10772870B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2013116822A (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| FERRY G. et al. A zinc chelator inhibiting gelatinases exerts potent in vitro anti-invasive effects // European Journal of Pharmacology. 1998. Vol.351, P.225-233;. * |
| FERRY G. et al. A zinc chelator inhibiting gelatinases exerts potent in vitro anti-invasive effects // European Journal of Pharmacology. 1998. Vol.351, P.225-233;. PODYMINOGIN M.A., et al. Synthetic RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNA transcripts // Nucleic Acids Research. 1993. Vol.21, No.25, P.5950-5956. * |
| PODYMINOGIN M.A., et al. Synthetic RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNA transcripts // Nucleic Acids Research. 1993. Vol.21, No.25, P.5950-5956. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017144851A (ru) | 2019-06-27 |
| CA2986911C (en) | 2020-06-23 |
| AU2016266439B2 (en) | 2020-05-14 |
| US10772870B2 (en) | 2020-09-15 |
| HK1247126A1 (zh) | 2018-09-21 |
| SG11201709654YA (en) | 2017-12-28 |
| CN108024978A (zh) | 2018-05-11 |
| CN108024978B (zh) | 2020-11-20 |
| CA2986911A1 (en) | 2016-12-01 |
| WO2016190785A1 (ru) | 2016-12-01 |
| US10076511B2 (en) | 2018-09-18 |
| RU2727142C2 (ru) | 2020-07-21 |
| RU2015120055A (ru) | 2016-12-20 |
| JP2018515584A (ja) | 2018-06-14 |
| US20180353479A1 (en) | 2018-12-13 |
| US20180147184A1 (en) | 2018-05-31 |
| RU2017144851A3 (ru) | 2019-07-17 |
| JP6700312B2 (ja) | 2020-05-27 |
| UA122336C2 (ru) | 2020-10-26 |
| EP3305286A4 (en) | 2019-06-12 |
| IL255899B (en) | 2022-04-01 |
| AU2016266439A1 (en) | 2018-01-25 |
| KR102174191B1 (ko) | 2020-11-05 |
| KR20180035739A (ko) | 2018-04-06 |
| EA201792565A1 (ru) | 2018-04-30 |
| EA034437B1 (ru) | 2020-02-07 |
| MX2017015192A (es) | 2018-08-01 |
| MA45829A (fr) | 2019-06-12 |
| IL255899A (en) | 2018-01-31 |
| EP3305286A1 (en) | 2018-04-11 |
| BR112017025283A2 (pt) | 2018-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101918669B1 (ko) | 신경 장애 치료용 신규 조성물 | |
| KR101937782B1 (ko) | 바클로펜 및 아캄프로세이트에 기초한 신경 장애의 치료 | |
| Biswal et al. | Systemic treatment with a 5HT1a agonist induces anti-oxidant protection and preserves the retina from mitochondrial oxidative stress | |
| RU2647438C2 (ru) | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей | |
| JP2012528818A (ja) | Ｃｍｔ及び関連障害を処置するための新たな組成物 | |
| JP2013545792A (ja) | 眼疾患の処置および防止方法 | |
| US20240082312A1 (en) | Compositions and methods for williams syndrome (ws) therapy | |
| JP2022065024A (ja) | ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有医薬 | |
| JP2024144702A (ja) | 網膜疾患の治療のための眼内または経口投与用医薬組成物 | |
| JP2018150357A (ja) | 治療レジメン | |
| US11439631B2 (en) | Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines | |
| EP4285898A1 (en) | Pathway modulator, pharmaceutical composition having same, use thereof, and therapeutic method using same | |
| US11717513B2 (en) | Mirabegron for the treatment of retinal diseases | |
| JP2015522601A (ja) | バクロフェン及びアカンプロセートに基づいた黄斑変性疾患の治療法 | |
| US20090131339A1 (en) | Compounds having neuroprotective properties | |
| TWI755524B (zh) | 抗過敏劑 | |
| JP6370634B2 (ja) | 男性不妊症の予防乃至治療薬、及び食品乃至飼料 | |
| EP4353234A1 (en) | Use of pyrrolopyrimidine compound | |
| JP4374085B2 (ja) | 虚血再潅流性脳障害軽減剤 | |
| US10576151B2 (en) | Ciclopirox for use in modulation of glucose homeostasis | |
| TW202345790A (zh) | 正丁烯基苯酞的醫藥用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20220329 |