RU2339631C1 - Method of obtaining esomeprazole - Google Patents

Method of obtaining esomeprazole Download PDF

Info

Publication number
RU2339631C1
RU2339631C1 RU2007113738/04A RU2007113738A RU2339631C1 RU 2339631 C1 RU2339631 C1 RU 2339631C1 RU 2007113738/04 A RU2007113738/04 A RU 2007113738/04A RU 2007113738 A RU2007113738 A RU 2007113738A RU 2339631 C1 RU2339631 C1 RU 2339631C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methoxy
mmol
esomeprazole
chiral
dimethylpyridin
Prior art date
Application number
RU2007113738/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Тать на Михайловна Хоменко (RU)
Татьяна Михайловна Хоменко
Константин Петрович Волчо (RU)
Константин Петрович Волчо
Нариман Фаридович Салахутдинов (RU)
Нариман Фаридович Салахутдинов
Генрих Александрович Толстиков (RU)
Генрих Александрович Толстиков
Original Assignee
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) filed Critical Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН)
Priority to RU2007113738/04A priority Critical patent/RU2339631C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2339631C1 publication Critical patent/RU2339631C1/en

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: method lies in enantioselective oxidation with organic peroxides of (S)-5-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylthio)-1H-benzo[d]imidazole in presence of catalytic complex of titanium (IV) with simultaneously two chiral ligands: chiral diol (preferably D-diethyltartrate) and chiral amine (preferably N,N-dimethyl-(R)-1-phenylethylamin).
EFFECT: increase of target product or its salt output.
1 cl, 1 dwg, 4 ex

Description

Изобретение относится к области химии лекарственных средств, а именно к получению (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) общей формулы I и/или его соли.The invention relates to the field of chemistry of drugs, namely to the preparation of (S) -5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole (esomeprazole ) of the general formula I and / or its salt.

Figure 00000001
Figure 00000001

Эзомепразол (I), современный высокоэффективный противоязвенный препарат, является (S)-энантиомером омепразола и значительно превосходит последний по клиническому эффекту [Лапина Т.Л. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11, №2].Esomeprazole (I), a modern highly effective antiulcer drug, is the (S) -enantiomer of omeprazole and significantly exceeds the latter in clinical effect [T. Lapina Clinical Pharmacology and Therapy, 2002, 11, No. 2].

Единственным доступным эффективным методом получения эзомепразола (I) до 1996 г. было разделение рацемической смеси [Erlandsson P., Isaksson R., Lorentzon P., Lindberg P.J. Chromatogr. 1990, 532, 305; Kohl В., Senn-Bilfinger J. DE 4035455 (1990); Lindberg P., von Unge, S. WO 9427988 (1994); Deng J., Chi Y., Fu F., Cui X., Yu K., Zhu J., Jiang Y. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1729]. В 1996 г.был предложен способ энантиоселективного окисления 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола (II) в эзомепразол (I) [Larsson E.M., Stenhede U.J., Sorensen Н., von Unge Р. О. S., Cotton H.К. WO 9602535 (1996)], включавший в себя приготовление каталитического комплекса изопропилата титана (IV), D-диэтилтартрата (D-DET) и воды в присутствии сульфида (II), выдерживание полученного каталитического комплекса при повышенной температуре (до добавления окислителя), проведение реакции в присутствии основания, предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина, в качестве окислителя использовался гидропероксид кумола (СНР), а растворителя - толуол, катализатор использовался в количестве 30 мольных % (схема 1). После обработки (экстракция водным раствором аммиака, подкисление водного слоя уксусной кислотой, экстракция метилизобутилкетоном), получения натриевой соли и перекристаллизации из ацетонитрила был получен эзомепразол (I) с выходом до 55%. Аналогично могут быть получены и другие, родственные эзомепразолу, оптически активные дигетарилсульфиды. Этот способ выбран нами в качестве прототипа.The only available effective method for the preparation of esomeprazole (I) until 1996 was the separation of the racemic mixture [Erlandsson P., Isaksson R., Lorentzon P., Lindberg P.J. Chromatogr. 1990, 532, 305; Kohl B., Senn-Bilfinger J. DE 4035455 (1990); Lindberg P., von Unge, S. WO 9427988 (1994); Deng J., Chi Y., Fu F., Cui X., Yu K., Zhu J., Jiang Y. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1729]. In 1996, a method was proposed for the enantioselective oxidation of 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole (II) to esomeprazole (I) [ Larsson EM, Stenhede UJ, Sorensen N., von Unge R.O. S., Cotton H.K. WO 9602535 (1996)], which included the preparation of a catalytic complex of titanium (IV) isopropylate, D-diethyl tartrate (D-DET) and water in the presence of sulfide (II), keeping the resulting catalytic complex at elevated temperature (before the addition of oxidizing agent) reactions in the presence of a base, preferably N, N-diisopropylethylamine, cumene hydroperoxide (CHP) was used as an oxidizing agent, and toluene was used as a solvent, and the catalyst was used in an amount of 30 mol% (Scheme 1). After treatment (extraction with aqueous ammonia, acidification of the aqueous layer with acetic acid, extraction with methyl isobutyl ketone), obtaining the sodium salt and recrystallization from acetonitrile, esomeprazole (I) was obtained with a yield of up to 55%. Similarly, other optically active dietethersulfides related to esomeprazole can be obtained. This method is chosen by us as a prototype.

Схема 1.Scheme 1.

Figure 00000002
Figure 00000002

Дальнейшие исследования в этой области в основном сосредоточились на изменениях в обработке реакционной смеси с целью повышения качества получаемого продукта и практически не затрагивали стадии энантиоселективного окисления [Hashimoto H., Maruyama H. WO 2001087874 (2001); Hashimoto H., Urai T. WO 2001083473 (2001)]. В патенте [Kawada M., Yamano Т., Taya N. WO 2001014366 (2001)] к реакционной смеси были дополнительно добавлены молекулярные сита 3А. Замена хирального диола D-DET на монодентантный лиганд - метиловый эфир (S)-(+)-миндальной кислоты, также позволила получить эзомепразол (I), но со значительно меньшим выходом [Thennati R., Rehani R.B., Soni R.R., Chhabada V.C., Patel V.M. WO 2003089408 (2003)].Further research in this area mainly focused on changes in the processing of the reaction mixture in order to improve the quality of the resulting product and practically did not affect the stage of enantioselective oxidation [Hashimoto H., Maruyama H. WO 2001087874 (2001); Hashimoto H., Urai T. WO 2001083473 (2001)]. In the patent [Kawada M., Yamano T., Taya N. WO 2001014366 (2001)], 3A molecular sieves were added to the reaction mixture. Replacing the chiral diol D-DET with a monodentent ligand - methyl ester (S) - (+) - mandelic acid also made it possible to obtain esomeprazole (I), but with a significantly lower yield [Thennati R., Rehani RB, Soni RR, Chhabada VC, Patel vm W02003089408 (2003)].

Задачей изобретения является создание способа получения эзомепразола I и/или его соли, позволяющего получать целевой продукт с высоким выходом и оптической чистотой.The objective of the invention is to provide a method for producing esomeprazole I and / or its salt, which allows to obtain the target product in high yield and optical purity.

Поставленная задача решается способом, заключающимся в асимметрическом окислении 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола (II) органическими пероксидами (предпочтительно гидропероксидом кумола) в органическом растворителе (предпочтительно в толуоле) в присутствии хирального каталитического комплекса, образующегося из хирального диола (предпочтительно D-диэтилтартрата), хирального амина (предпочтительно N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина) и соединения титана (IV) (предпочтительно изопропилата титана (IV)). N,N-Диметил-(R)-1-фенилэтиламин может быть получен метилированием (R)-1-фенилэтиламина по любой из существующих методик, например, водной муравьиной кислотой [I.Angres, Н.Е.Zieger. J.Org. Chem.; 1975; 40(10); 1457-1460].The problem is solved by a method consisting in the asymmetric oxidation of 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole (II) with organic peroxides (preferably cumene hydroperoxide ) in an organic solvent (preferably toluene) in the presence of a chiral catalytic complex formed from a chiral diol (preferably D-diethyl tartrate), a chiral amine (preferably N, N-dimethyl- (R) -1-phenylethylamine) and a titanium compound (IV) (preferably titanium (IV) isopropylate). N, N-Dimethyl- (R) -1-phenylethylamine can be obtained by methylation of (R) -1-phenylethylamine according to any of the existing methods, for example, aqueous formic acid [I. Angres, H.E. Zieger. J. Org. Chem .; 1975; 40 (10); 1457-1460].

Заявляемый способ позволяет существенно повысить выход целевого эзомепразола (I) и/или его соли.The inventive method can significantly increase the yield of the target esomeprazole (I) and / or its salt.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Асимметрический синтез (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) и его натриевой соли с использованием комплекса хиральных лигандов D-диэтилтартрата и N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина.Example 1. Asymmetric synthesis of (S) -5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole (esomeprazole) (I) and its sodium salts using a complex of chiral ligands of D-diethyl tartrate and N, N-dimethyl- (R) -1-phenylethylamine.

К суспензии 0.545 г (1.66 ммоль) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола (II) в 2.5 мл толуола при 55°С добавили 9 мкл (0.50 ммоль) воды, 0.240 г (1.16 ммоль) D-диэтилтартрата и 0.220 г (0.77 ммоль) изопропилата титана (IV), перемешивали 1 ч при 55°С. Реакционную смесь охладили до 30°С и прибавили 0.120 г (0.81 ммоль) N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина, перемешивали 15 мин, затем добавили 0.270 мкл гидропероксида кумола (86.5%-ный раствор в кумоле, 1.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4.5 ч при 30°С. Раствор экстрагировали водным аммиачным раствором (12.5% NH3, 3×3 мл). К объединенным водным фазам добавили 3 мл хлористого метилена, нейтрализовали уксусной кислотой, органическую фазу отделили, водную экстрагировали хлористым метиленом (2×5 мл). Растворитель отогнали, получили 0.537 г смеси, содержащей, по данным ВЭЖХ, 82.3% сульфоксида, 8.8% сульфида и не более 0.3% сульфона, оптическая чистота сульфоксида составила 83.8%.To a suspension of 0.545 g (1.66 mmol) of 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole (II) in 2.5 ml of toluene at 55 ° 9 μl (0.50 mmol) of water, 0.240 g (1.16 mmol) of D-diethyl tartrate and 0.220 g (0.77 mmol) of titanium (IV) isopropylate were added, and they were stirred for 1 h at 55 ° С. The reaction mixture was cooled to 30 ° C and 0.120 g (0.81 mmol) of N, N-dimethyl- (R) -1-phenylethylamine was added, stirred for 15 min, then 0.270 μl of cumene hydroperoxide (86.5% solution in cumene, 1.58 mmol) was added. ) The reaction mixture was stirred for 4.5 hours at 30 ° C. The solution was extracted with aqueous ammonia solution (12.5% NH 3 , 3 × 3 ml). 3 ml of methylene chloride was added to the combined aqueous phases, neutralized with acetic acid, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with methylene chloride (2 × 5 ml). The solvent was distilled off, and 0.537 g of a mixture was obtained containing, according to HPLC, 82.3% sulfoxide, 8.8% sulfide and not more than 0.3% sulfone, the optical purity of sulfoxide was 83.8%.

Для получения натриевой соли к раствору 0.440 г полученной смеси в 3.5 мл ацетонитрила добавили раствор 0.070 г NaOH в 0.075 мл воды, перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали, промыли ацетоном, высушили на фильтре. Получили 0.320 г натриевой соли (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I), общий выход, с учетом доли сырого продукта, взятого для получения соли, составил 64%, оптическая чистота более 99.5%.To obtain the sodium salt, a solution of 0.070 g of NaOH in 0.075 ml of water was added to a solution of 0.440 g of the mixture in 3.5 ml of acetonitrile, stirred for 1 h at room temperature. The precipitate was filtered off, washed with acetone, and dried on a filter. 0.320 g of the sodium salt of (S) -5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole (esomeprazole) (I) was obtained, total yield , taking into account the proportion of crude product taken to obtain salt, amounted to 64%, optical purity more than 99.5%.

Спектр ЯМР 1Н натриевой соли (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) совпал со спектром этого соединения, опубликованным ранее в литературе [Hanna Cotton, Thomas Elebring, Magnus Larsson, Lanna Li, Henrik Sorensen and Sverker von Unge, Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3819-3825].The 1 H NMR spectrum of (S) -5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole (esomeprazole) (I) coincided with a spectrum of this compound previously published in the literature [Hanna Cotton, Thomas Elebring, Magnus Larsson, Lanna Li, Henrik Sorensen and Sverker von Unge, Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3819-3825].

Пример 2. Асимметрический синтез (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) и его натриевой соли с использованием комплекса хиральных лигандов D-диэтилтартрата и N,N-диметил-(S)-1-фенилэтиламина.Example 2. Asymmetric synthesis of (S) -5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole (esomeprazole) (I) and its sodium salts using a complex of chiral ligands of D-diethyl tartrate and N, N-dimethyl- (S) -1-phenylethylamine.

К суспензии 0.545 г (1.66 ммоль) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола (II) в 2.5 мл толуола при 55°С добавили 9 мкл (0.50 ммоль) воды, 0.240 г (1.16 ммоль) D-диэтилтартрата и 0.220 г (0.77 ммоль) изопропилата титана (IV), перемешивали 1 ч при 55°С. Реакционную смесь охладили до 30°С, прибавили 0.120 г (0.81 ммоль) N,N-диметил-(S)-1-фенилэтиламина, перемешивали 15 мин, затем добавили 0.270 мкл гидропероксида кумола (86.5%-ный раствор в кумоле, 1.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4.5 ч при 30°С. Раствор экстрагировали водным аммиачным раствором (12.5% NH3, 3×3 мл). К объединенным водным фазам добавили 3 мл хлористого метилена, нейтрализовали уксусной кислотой, органическую фазу отделили, водную экстрагировали хлористым метиленом (2×5 мл). Растворитель отогнали, получили 0.514 г смеси, содержащей, по данным ВЭЖХ, 82.4% сульфоксида и не более 0.3% сульфона, оптическая чистота сульфоксида составила 79%.To a suspension of 0.545 g (1.66 mmol) of 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole (II) in 2.5 ml of toluene at 55 ° 9 μl (0.50 mmol) of water, 0.240 g (1.16 mmol) of D-diethyl tartrate and 0.220 g (0.77 mmol) of titanium (IV) isopropylate were added, and they were stirred for 1 h at 55 ° С. The reaction mixture was cooled to 30 ° C, 0.120 g (0.81 mmol) of N, N-dimethyl- (S) -1-phenylethylamine was added, stirred for 15 min, then 0.270 μl of cumene hydroperoxide (86.5% solution in cumene, 1.58 mmol) was added. ) The reaction mixture was stirred for 4.5 hours at 30 ° C. The solution was extracted with aqueous ammonia solution (12.5% NH 3 , 3 × 3 ml). 3 ml of methylene chloride was added to the combined aqueous phases, neutralized with acetic acid, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with methylene chloride (2 × 5 ml). The solvent was distilled off, and 0.514 g of a mixture was obtained containing, according to HPLC, 82.4% sulfoxide and not more than 0.3% sulfone, the optical purity of sulfoxide was 79%.

Для получения натриевой соли к раствору 0.498 г полученной смеси в 4 мл ацетонитрила добавили раствор 0.070 г NaOH в 0.075 мл воды, перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали, промыли ацетоном, высушили на фильтре. Получили 0.335 г натриевой соли (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I), общий выход, с учетом доли сырого продукта, взятого для получения соли, составил 57%, оптическая чистота более 99.5%.To obtain the sodium salt, a solution of 0.070 g of NaOH in 0.075 ml of water was added to a solution of 0.498 g of the mixture in 4 ml of acetonitrile, and stirred for 1 h at room temperature. The precipitate was filtered off, washed with acetone, and dried on a filter. 0.335 g of the sodium salt of (S) -5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole (esomeprazole) (I) was obtained, total yield , taking into account the proportion of crude product taken to obtain salt, amounted to 57%, optical purity more than 99.5%.

Пример 3. Асимметрический синтез (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) и его натриевой соли с использованием комплекса хиральных лигандов D-диэтилтартрата и N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина при 35°С.Example 3. Asymmetric synthesis of (S) -5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole (esomeprazole) (I) and its sodium salts using a complex of chiral ligands of D-diethyl tartrate and N, N-dimethyl- (R) -1-phenylethylamine at 35 ° C.

К суспензии 0.530 г (1.61 ммоль) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола (II) в 2.5 мл толуола при 50°С добавили 10 мкл (0.56 ммоль) воды, 0.240 г (1.16 ммоль) D-диэтилтартрата и 0.200 г (0.70 ммоль) изопропилата титана (IV), перемешивали 1 ч при 50°С. Реакционную смесь охладили до 35°С и прибавили 0.120 г (0.81 ммоль) N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина, перемешивали 15 мин, затем добавили 0.260 мкл гидропероксида кумола (86.5%-ный раствор в кумоле, 1.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 35°С. Раствор экстрагировали водным аммиачным раствором (12.5% NH3, 3×3 мл). К объединенным водным фазам добавили 3 мл метилизобутилкетона, нейтрализовали уксусной кислотой, органическую фазу отделили, водную экстрагировали метилизобутилкетоном (2×5 мл). Растворитель отогнали, получили 0.490 г смеси, содержащей, по данным ВЭЖХ, 81.3% сульфоксида, 7.5% сульфида и не более 0.3% сульфона, оптическая чистота сульфоксида составила 82.2%.To a suspension of 0.530 g (1.61 mmol) of 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole (II) in 2.5 ml of toluene at 50 ° 10 μl (0.56 mmol) of water, 0.240 g (1.16 mmol) of D-diethyl tartrate and 0.200 g (0.70 mmol) of titanium (IV) isopropylate were added, and they were stirred for 1 h at 50 ° С. The reaction mixture was cooled to 35 ° C and 0.120 g (0.81 mmol) of N, N-dimethyl- (R) -1-phenylethylamine was added, stirred for 15 min, then 0.260 μl of cumene hydroperoxide (86.5% solution in cumene, 1.52 mmol) was added. ) The reaction mixture was stirred for 4 hours at 35 ° C. The solution was extracted with aqueous ammonia solution (12.5% NH 3 , 3 × 3 ml). 3 ml of methyl isobutyl ketone was added to the combined aqueous phases, neutralized with acetic acid, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with methyl isobutyl ketone (2 × 5 ml). The solvent was distilled off, and 0.490 g of a mixture was obtained containing, according to HPLC, 81.3% sulfoxide, 7.5% sulfide and not more than 0.3% sulfone, the optical purity of sulfoxide was 82.2%.

Пример 4. Асимметрический синтез (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) и его натриевой соли с использованием комплекса хиральных лигандов D-диэтилтартрата и N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина при 25°С.Example 4. Asymmetric synthesis of (S) -5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl) -1H-benzo [d] imidazole (esomeprazole) (I) and its sodium salts using a complex of chiral ligands of D-diethyl tartrate and N, N-dimethyl- (R) -1-phenylethylamine at 25 ° C.

К суспензии 0.560 г (1.70 ммоль) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола (II) в 3 мл толуола при 53°С добавили 10 мкл (0.56 ммоль) воды, 0.260 г (1.26 ммоль) D-диэтилтартрата и 0.200 г (0.70 ммоль) изопропилата титана (IV), перемешивали 1 ч при 50°С. Реакционную смесь охладили до 35°С и прибавили 0.130 г (0.87 ммоль) N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина, перемешивали 25 мин, затем добавили 0.280 мкл гидропероксида кумола (86.5%-ный раствор в кумоле, 1.64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 6 ч при 25°С. Раствор экстрагировали водным аммиачным раствором (12.5% NH3, 3×4 мл). К объединенным водным фазам добавили 3 мл хлористого метилена, нейтрализовали уксусной кислотой, органическую фазу отделили, водную экстрагировали хлористым метиленом (2×5 мл). Растворитель отогнали, получили 0.542 г смеси, содержащей, по данным ВЭЖХ, 74.3% сульфоксида, 14.4% сульфида и не более 0.3% сульфона, оптическая чистота сульфоксида составила 81.7%.To a suspension of 0.560 g (1.70 mmol) of 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole (II) in 3 ml of toluene at 53 ° 10 μl (0.56 mmol) of water, 0.260 g (1.26 mmol) of D-diethyl tartrate and 0.200 g (0.70 mmol) of titanium (IV) isopropylate were added, stirred for 1 h at 50 ° С. The reaction mixture was cooled to 35 ° C and 0.130 g (0.87 mmol) of N, N-dimethyl- (R) -1-phenylethylamine was added, stirred for 25 min, then 0.280 μl of cumene hydroperoxide (86.5% solution in cumene, 1.64 mmol) was added. ) The reaction mixture was stirred for 6 hours at 25 ° C. The solution was extracted with aqueous ammonia solution (12.5% NH 3 , 3 × 4 ml). 3 ml of methylene chloride was added to the combined aqueous phases, neutralized with acetic acid, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with methylene chloride (2 × 5 ml). The solvent was distilled off, and 0.542 g of a mixture was obtained containing, according to HPLC, 74.3% sulfoxide, 14.4% sulfide and not more than 0.3% sulfone, the optical purity of sulfoxide was 81.7%.

Энантиомерный избыток определяли с помощью хиральной ВЭЖХ на колонке Kromasil CHI-DMB (75×2 мм), элюент 10%-ный раствор изопропилового спирта в гексане, скорость подачи 100 мкл/мин, детектируемая длина волны 210 нм. Время удержания (S)-энантиомера составляет 6.1 мин, (R)-энантиомера - 7.5 мин.Enantiomeric excess was determined using chiral HPLC on a Kromasil CHI-DMB column (75 × 2 mm), eluent 10% solution of isopropyl alcohol in hexane, flow rate 100 μl / min, detectable wavelength 210 nm. The retention time of the (S) -enantiomer is 6.1 minutes, and that of the (R) -enantiomer is 7.5 minutes.

Claims (1)

Способ получения эзомепразола формулы (I) и/или его солиA method of producing esomeprazole of formula (I) and / or its salt
Figure 00000003
Figure 00000003
путем энантиоселективного окисления органическими пероксидами 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола формулы (II)by enantioselective oxidation with organic peroxides of 5-methoxy-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylthio) -1H-benzo [d] imidazole of the formula (II)
Figure 00000004
Figure 00000004
в органическом растворителе в присутствии каталитического комплекса титана (IV) с хиральными лигандами, отличающийся тем, что используются одновременно два разных хиральных лиганда - хиральный диол (предпочтительно D-диэтилтартрат) и хиральный амин (предпочтительно N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламин).in an organic solvent in the presence of a catalytic complex of titanium (IV) with chiral ligands, characterized in that two different chiral ligands are used simultaneously - a chiral diol (preferably D-diethyl tartrate) and a chiral amine (preferably N, N-dimethyl- (R) -1 -phenylethylamine).
RU2007113738/04A 2007-04-12 2007-04-12 Method of obtaining esomeprazole RU2339631C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007113738/04A RU2339631C1 (en) 2007-04-12 2007-04-12 Method of obtaining esomeprazole

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007113738/04A RU2339631C1 (en) 2007-04-12 2007-04-12 Method of obtaining esomeprazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2339631C1 true RU2339631C1 (en) 2008-11-27

Family

ID=40193149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007113738/04A RU2339631C1 (en) 2007-04-12 2007-04-12 Method of obtaining esomeprazole

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2339631C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2449787C1 (en) * 2011-01-12 2012-05-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Method of treating erosions and ulcers of gastric mucosa

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2449787C1 (en) * 2011-01-12 2012-05-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Method of treating erosions and ulcers of gastric mucosa

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3795917B2 (en) Synthesis of substituted sulfoxides
JP4195507B2 (en) Method for optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives
US8404853B2 (en) Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds
CN101429192A (en) Novel method for producing chiral sulfoxide derivant
CN102686568B (en) Method for the synthesis of ergothioneine and the like
CN110467555A (en) A kind of axial chirality aryl-indole compounds and its synthetic method
WO2003089408A2 (en) Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
KR101432866B1 (en) A process of sulfoxidation of biologically active compounds
EA009385B1 (en) Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
EP2172443A1 (en) Method for producing optically active amine
RU2339631C1 (en) Method of obtaining esomeprazole
CN102816149A (en) Preparation method for high-enantioselectivity synthesized (S)-omeprazole and salt thereof
JP2013173677A (en) Method for producing (1r,2s)-1-amino-2-vinyl cyclopropane carboxylic acid ester
Khomenko et al. An efficient procedure for the synthesis of Esomeprazole using a titanium complex with two chiral ligands
CN101323609B (en) Method for synthesizing high antipode content benzimidazole derivative by unsymmetrical oxidizing thioether into sulphoxide
WO2011120475A1 (en) A method of manufacturing (s)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyrimidinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole using a chiral complex with mandelic acid
JP2010508334A (en) Aminobenzocycloheptene derivatives, methods for their preparation and their use in therapy
JP2018525376A (en) Novel process for producing chromanol derivatives
RU2380357C2 (en) Enantioselective method of producing sulfoxide derivatives
KR101374706B1 (en) Method for preparation of chiral lactone derivatives
CN113831330B (en) New method for three-step synthesis of drug molecule 3- (2-thiophene-2-methylene) hydrazinoquinoxaline-2-ketone
CN114213298B (en) Method for preparing thiosulfonate compound by directly oxidizing thiophenol
SK13592001A3 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
JP4812434B2 (en) Process for producing optically active (S) -2-methyl-6-oxoheptanoic acid
RU2574734C1 (en) Method for obtaining optically pure chiral pyridylsulphinyl derivatives of benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180413