RU2325388C2

RU2325388C2 - Новые антихолинергические средства, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств

Info

Publication number: RU2325388C2
Application number: RU2004126441/04A
Authority: RU
Inventors: Георг ШПЕК (DE); Георг Шпек; Кристиан АЙККМАЙЕР (DE); Кристиан Айккмайер; Забине ПЕСТЕЛЬ (DE); Забине Пестель; Забине ГЕРМЕЙЕР (DE); Забине Гермейер; Михаэль П. ПИПЕР (DE); Михаэль П. Пипер; Штеффен БРАЙТФЕЛЬДЕР (DE); Штеффен Брайтфельдер; Маттиас ГРАЮРТ (DE); Маттиас ГРАЮРТ
Original assignee: БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ УНД Ко.КГ
Priority date: 2002-01-31
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2008-05-27
Also published as: TWI260323B; PE20030964A1; HK1077818A1; CN1625556A; JP2005525323A; WO2003064418A1; JP4484521B2; CA2474874C; KR100950870B1; PL369889A1; RU2004126441A; IL162669A0; KR20040081168A; EP1472250B1; TW200404800A; MXPA04007249A; AR038331A1; EP1472250A1; CO5601000A2; CN1291986C

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным циклопропилтропина общей формулы I

в которой X^- обозначает однозарядный анион,

А и В обозначают -СН=СН-,

R обозначает водород, гидроксигруппу, -С₁-С₄алкил,

R¹ и R² имеют идентичные или различные значения и обозначают -C₁-С₅алкил,

R³, R⁴, R^3′ и R^4′ имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или галоген,

R^х и R^x' совместно обозначают простую связь или мостиковую группу -О-,

необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Соединения формулы I являются антагонистами мускаринового рецептора подтипа 3, что позволяет предположить возможность их использования в качестве антихолинергического средства. Описаны также промежуточные соединения, используемые в синтезе соединений I, фармацевтические композиции на основе соединений I и применение последних для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы, спазмов, хронического обструктивного заболевания легких. 5 н. и 4 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым антихолинергическим средствам общей формулы 1

в которой Х^- и остатки A, B, R, R¹, R², R³, R^3', R⁴, R^4', R^x и R^x' могут иметь указанные в формуле изобретения и в последующем описании значения,

к способу их получения, а также к их применению в качестве лекарственных средств.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы 1

в которой X^- обозначает однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и n-толуолсульфонат,

А и В имеют идентичные или различные, предпочтительно идентичные, значения и обозначают -О-, -S-, -NH-, -CH₂-, -CH=CH- или -N(С₁-С₄алкил)-,

R обозначает водород, гидроксигруппу, -С₁-С₄алкил, -С₁-С₄алкилоксигруппу, -С₁-С₄алкиленгалоген, -O-С₁-С₄алкиленгалоген, -С₁-С₄алкилен-ОН, -CF₃, -CHF₂, -С₁-С₄алкилен-С₁-С₄алкилоксигруппу, -O-СОС₁-С₄алкил, -O-СОС₁-С₄алкиленгалоген, -С₁-С₄алкилен-С₃-С₆циклоалкил, -О-COCF₃ или галоген,

R¹ и R² имеют идентичные или различные значения и обозначают -С₃-С₅алкил, который необязательно может быть замещен -С₃-С₆циклоалкилом, гидроксигруппой или галогеном, или

R¹ и R² совместно обозначают -С₃-С₅алкиленовый мостик,

R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилоксигруппу, гидроксигруппу, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ или галоген,

R^x и R^x' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилоксигруппу, гидроксигруппу, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂или галоген либо

R^x и R^x' совместно обозначают простую связь или мостиковую группу, выбранную из -О-, -S-, -NH-, -CH₂-, -СН₂-СН₂-, -N(С₁-С₄алкила)-, -СН(С₁-С₄алкила)- и -С(С₁-С₄алкила)₂-.

Предпочтительны соединения общей формулы

, в которых

X^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат, предпочтительно бромид,

А и В имеют идентичные или различные, предпочтительно идентичные, значения и обозначают -О-, -S-, -NH- или -СН=СН-,

R обозначает водород, гидроксигруппу, -С₁-С₄алкил, -С₁-С₄алкилоксигруппу, -CF₃, -CHF₂, фтор, хлор или бром,

R¹ и R² имеют идентичные или различные значения и обозначают С₁-С₄алкил, который необязательно может быть замещен гидроксигруппой, фтором, хлором или бромом, либо

R¹ и R² совместно обозначают -С₃-С₄алкиленовый мостик,

R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилоксигруппу, гидроксигруппу, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂, фтор, хлор или бром,

R^x и R^x' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилоксигруппу, гидроксигруппу, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂, фтор, хлор или бром либо

R^x и R^x' совместно обозначают простую связь или мостиковую группу, выбранную из -О-, -S-, -NH- и -CH₂-.

Более предпочтительны соединения общей формулы

, в которых

X^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно бромид,

А и В имеют идентичные или различные, предпочтительно идентичные, значения и обозначают -S- или -СН=СН-,

R обозначает водород, гидроксигруппу, метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, -CF₃ или фтор,

R¹ и R² имеют идентичные или различные значения и обозначают метил, этил, -CH₂F или -CH₂-CH₂F, предпочтительно метил или этил,

R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, метил, метилоксигруппу, -CF₃ или фтор,

R^x и R^x' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, метил, метилоксигруппу, -CF₃ или фтор либо

R^x и R^x' совместно обозначают простую связь или мостиковую группу -О-.

Согласно изобретению особо предпочтительны соединения общей формулы

, в которых

R обозначает водород, гидроксигруппу или метил,

R¹ и R² имеют идентичные или различные значения и обозначают метил или

R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, -CF₃ или фтор, предпочтительно водород,

R^x и R^x' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, -CF₃или фтор, предпочтительно водород, либо

К особо предпочтительным соединениям согласно изобретению относятся далее соединения общей формулы

, в которых

X^- обозначает бромид,

А и В обозначают -СН=СН-,

R¹ и R² обозначают метил,

R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или фтор, предпочтительно водород,

R^x и R^x' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или фтор, предпочтительно водород, либо

Объектом изобретения являются соответствующие соединения формулы

, представленные при определенных условиях в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, а также представленные при определенных условиях в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В соединениях общей формулы

каждый из остатков R³, R⁴, R^3' и R^4', если они не обозначают водород, может находиться в орто-, мета- или пара-положении относительно места присоединения к группе "-C-R". Если ни один из остатков R³, R⁴, R^3' и R^4' не обозначает водород, то R³ и R^3' предпочтительно присоединены в пара-положении, а R⁴ и R^4' предпочтительно присоединены в орто- или мета-положении, наиболее предпочтительно в мета-положении. Если же один из остатков R³ и R⁴ и один из остатков R^3' и R^4' обозначает водород, то соответствующий другой остаток предпочтительно присоединен в мета- или пара-положении, наиболее предпочтительно в пара-положении. Если ни один из остатков R³, R⁴, R^3' и R^4' не обозначает водород, то особенно предпочтительны согласно изобретению те соединения общей формулы

, в которых остатки R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичное значение.

Особое значение согласно изобретению имеют далее соединения общей формулы

, в которых оба кольца, содержащие заместители А и В, расположены таким образом, что каждый из заместителей А и В имеет орто-конфигурацию относительно связи с атомом углерода группы "C-R". Эта конфигурация предпочтительна прежде всего в том случае, когда заместители А и В не обозначают группу -СН=СН-. Такие соединения соответствуют общей формуле

Особое значение имеют согласно изобретению соединения общей формулы

, в которых А обозначает -СН=СН- и В обозначает -СН=СН-. Такие соединения соответствуют общей формуле

Особое значение согласно изобретению имеют далее те соединения общей формулы

, в которых сложноэфирный заместитель имеет α-конфигурацию по отношению к азотсодержащему бициклу. Такие соединения соответствуют общей формуле

Предпочтительные согласно изобретению соединения общей формулы

, в которых оба кольца, содержащие заместители А и В, расположены таким образом, что каждый из заместителей А и В имеет орто-конфигурацию относительно связи с атомом углерода группы "C-R", и в которых, кроме того, сложноэфирный заместитель имеет α-конфигурацию по отношению к азотсодержащему бициклу, соответствуют общей формуле

α

Наиболее предпочтительные согласно изобретению соединения общей формулы

, в которых А обозначает -СН=СН- и В обозначает -СН=СН- и в которых сложноэфирный заместитель имеет α-конфигурацию по отношению к азотсодержащему бициклу, соответствуют общей формуле

Особо важное значение имеют согласно изобретению следующие конкретные соединения:

- метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты,

- метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты,

- метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты,

- метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты,

- метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты,

- метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты,

- метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты.

В контексте настоящего описания под алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Для обозначения подобных групп, т.е. метила, этила, пропила или же бутила, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et, Prop или Bu. Если не указано иное, то в понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, а в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.

Под циклоалкильными группами подразумеваются, если не указано иное, алициклические группы с 3-6 атомами углерода. При этом речь идет о таких группах, как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Особое значение в контексте настоящего изобретения имеет циклопропил.

Под алкиленовыми группами имеются в виду, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать метилен, этилен, пропилен или бутилен.

Алкиленгалогеновыми группами обозначаются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода, одно-, дву- или тризамещенные, предпочтительно двузамещенные, атомом галогена. Аналогичным образом алкилен-ОН-группы представляют собой, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода, одно-, дву- или тризамещенные, предпочтительно однозамещенные, гидроксигруппой.

Под алкилоксигруппами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через атом кислорода. В качестве примера при этом можно назвать метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилоксигруппу. В некоторых случаях для обозначения таких групп, т.е. метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппы, используются также соответствующие им сокращенные названия МеО-, EtO-, PropO- или BuO-. Если не указано иное, то в понятия "пропилоксигруппа" и "бутилоксигруппа" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропилоксигруппа" включены н-пропилоксигруппа и изопропилоксигруппа, в понятие "бутилоксигруппа" включены изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа и трет-бутилоксигруппа и т.д. В некоторых случаях в настоящем описании вместо обозначения "алкилоксигруппа" используется также эквивалентное ему понятие "алкоксигруппа". В соответствии с этим для обозначения таких групп, как метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппа, в некоторых случаях используются эквивалентные им понятия метокси", этокси-, пропокси- или бутоксигруппа.

Алкиленалкилоксигруппы представляют собой, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода, одно-, дву- или тризамещенные, предпочтительно однозамещенные, алкилоксигруппой.

Под -O-СО-алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через сложноэфирную группу. При этом алкильные группы непосредственно присоединены к карбонильному атому углерода сложноэфирной группы. Аналогичным образом трактуется и понятие "-O-СО-алкилгалогеновая группа". Группа -O-СО-CF₃ представляет собой трифторацетат.

Галоген в контексте настоящего изобретения представляет собой фтор, хлор, бром или иод. Если не указано иное, то фтор и бром являются предпочтительными галогенами. Группа СО представляет собой карбонильную группу.

Предлагаемые в изобретении соединения частично можно получать, как это более подробно описано ниже, аналогично уже известным из уровня техники методам (схема 1). Производные карбоновых кислот формулы 3 известны из уровня техники или их можно получать по известным из уровня техники методам синтеза. Если из уровня техники известны только соответствующим образом замещенные карбоновые кислоты, то соединения формулы 3 можно также непосредственно получать из них путем катализируемой кислотой или основанием этерификации соответствующими спиртами либо путем галогенирования соответствующими галогенирующими агентами.

Схема 1

Сложные эфиры общей формулы 4 получают исходя из соединений формулы 2 их взаимодействием с производными карбоновой кислоты формулы 3, в которых R' обозначает, например, хлор или С₁-С₄алкилоксигруппу. Если R' представляет собой С₁-С₄алкилоксигруппу, то такое взаимодействие можно проводить, например, в расплаве натрия при повышенной температуре, предпочтительно при примерно 50-150°С, наиболее предпочтительно при примерно 90-100°С, и при пониженном давлении, предпочтительно при давлении менее 500 мбар, наиболее предпочтительно менее 75 мбар. В другом варианте вместо производных формулы 3, в которых R' представляет собой С₁-С₄алкилоксигруппу, можно также использовать соответствующие хлорангидриды кислот (R обозначает Cl).

Полученные таким путем соединения формулы 4 их взаимодействием с соединениями формулы R²-X, в которых R² и Х могут иметь указанные выше значения, можно перевести в требуемые соединения формулы 1. Эту стадию синтеза также можно проводить аналогично рассмотренным в WO 92/16528 примерам синтеза. В том случае, когда R¹ и R² совместно образуют алкиленовый мостик, добавления реагента R²-X, как это очевидно для специалиста, не требуется. В подобном случае соединения формулы 4 содержат соответствующим образом замещенный остаток R¹ (например -С₃-С₅алкиленгалоген) согласно указанным выше для него значениям, а соединения формулы 1, получают при этом путем внутримолекулярной кватернизации амина.

В другом варианте соединения формулы 4, в которых R обозначает галоген, можно также получать методом, проиллюстрированным ниже на схеме 2.

Схема 2

В соответствии с этим методом соединения формулы 4, в которых R обозначает гидроксигруппу, переводят с применением приемлемых галогенирующих агентов в соединения формулы 4, в которых R обозначает галоген. Реакция галогенирования, проводимая в соответствии со схемой 2, достаточно хорошо известна из уровня техники.

Очевидно, что в реакции, проиллюстрированной на схеме 1, важное значение имеют промежуточные продукты общей формулы 4. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения формулы 4

в которой остатки А, В, R, R¹, R³, R^3', R⁴, R^4', R^x и R^x' могут иметь указанные выше значения, необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей. Под такими кислотно-аддитивными солями при этом подразумеваются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-n-толуолсульфонат, предпочтительны из которых гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.

В соединениях общей формулы 4 аналогично соединениям формулы 1 каждый из остатков R³, R⁴, R^3' и R^4', если они не обозначают водород, также может находиться в орто-, мета- или пара-положении относительно места присоединения к группе "-C-R". Если ни один из остатков R³, R⁴, R^3' и R^4' не обозначает водород, то R³ и R^3' предпочтительно присоединены в пара-положении, а R⁴ и R^4' предпочтительно присоединены в орто- или мета-положении, наиболее предпочтительно в мета-положении. Если же один из остатков R³ и R⁴ и один из остатков R^3' и R^4' обозначает водород, то соответствующий другой остаток предпочтительно присоединен в мета- или пара-положении, наиболее предпочтительно в пара-положении. Если ни один из остатков R³, R⁴, R^3' и R^4' не обозначает водород, то особенно предпочтительны согласно изобретению те соединения общей формулы 4, в которых остатки R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичное значение.

Согласно приведенной выше схеме 1 исходными продуктами для получения соединений 1 служат соединения 2. Эти соединения еще не известны из уровня техники. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы 2

в которой R¹ обозначает водород или -С₁-С₅алкил, который необязательно может быть замещен -С₃-С₆циклоалкилом, гидроксигруппой или галогеном, необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей. Под такими кислотно-аддитивными солями при этом подразумеваются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат и метансульфонат.

Предпочтительны соединения общей формулы 2, в которой R¹ обозначает водород или С₁-С₄алкил, который необязательно может быть замещен гидроксигруппой, фтором, хлором или бромом, необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей.

Особо предпочтительны соединения общей формулы формулы 2, в которой R¹ обозначает водород, метил, этил, -CH₂F или -CH₂-CH₂F, предпочтительно метил или этил, необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей.

Согласно изобретению особое значение имеют соединения 2, в которой R¹ обозначает водород, метил или этил, необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей.

Согласно изобретению предпочтительны далее соединения общей формулы 2, в которой R¹ обозначает водород или метил, необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей.

В качестве исходных соединения формулы 2 предпочтительно их использовать согласно изобретению в форме, в которой они имеют α-конфигурацию. В соответствии с этим такие соединения с α-конфигурацией имеют согласно изобретению особое значение и соответствуют общей формуле 2-α

Соединения общей формулы 2-α, в которой R¹ обозначает метил, в последующем описании обозначаются как циклопропилтропин. При этом предполагается, что спиртовая группа находится в α-положении, a циклопропильная группа имеет экзо-конфигурацию (циклопропилтропин соответствует экзо-циклопропил-α-тропину). Соответствующее соединение с β-конфигурацией при определенных условиях обозначается как псевдо-циклопропилтропин, а эндо-изомер - как эндо-циклопропилтропин.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы 2 для получения соединений общей формулы 4. Настоящее изобретение относится далее к применению соединений общей формулы 2 в качестве исходных соединений для получения соединений общей формулы 1.

Соединения общей формулы 2 можно получать аналогично известным из уровня техники методам исходя из соответствующих производных тропенола. В качестве примера приемлемых агентов циклопропилирования можно при этом назвать диазометан.

Ниже настоящее изобретение поясняется на примерах синтеза предлагаемых в нем соединений. Очевидно, что такие примеры носят исключительно иллюстративный характер и служат только для пояснения лежащих в основе изобретения принципов, не ограничивая его объема рассмотренными в последующем описании в качестве примеров конкретными вариантами его осуществления.

Получение соединения формулы 2

Циклопропилтропин 2а

К 35 мл (0,35 моля) 40%-ного водного раствора гидроксида калия добавляют 100 мл диэтилового эфира и охлаждают на ледяной бане. Далее порциями добавляют 23,64 г (0,101 моля) N-метил-N-нитрозомочевины и после этого перемешивают в течение примерно 10 мин. Эфирную фазу удаляют декантированием и полученный раствор используют на последующей стадии синтеза.

К раствору 4,01 г (0,028 моля) тропенола в 25 мл диэтилового эфира и 5 мл метанола при охлаждении на ледяной бане добавляют 25 мл полученного на предыдущей стадии раствора диазометана. После этого добавляют 53,4 мг (0,000139 моля) бис(бензонитрил)дихлорпалладия (II). Затем порциями добавляют еще 28 мл раствора диазометана. По истечении примерно 1,5 ч отгоняют растворитель в вакууме, полученный остаток экстрагируют, этот раствор фильтруют и растворитель удаляют путем перегонки.

Выход 4,25 г соединения 2а в виде желтоватых кристаллов (соответствует 96% от теории).

Пример 1: метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты

1.1: метиловый эфир бензиловой кислоты За

90 г (0,394 моля) бензиловой кислоты растворяют в 900 мл ацетонитрила и при 5°С по каплям смешивают с 109,6 г (0,72 моля) ДБУ. После добавления 204,4 г (1,44 моля) метилиодида смесь в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре (около 20-23°С). Затем раствор упаривают до образования остатка, который растворяют в диэтиловом эфире и экстрагируют водой. Органическую фазу промывают 5%-ным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат и отгоняют растворитель. Продукт очищают путем перекристаллизации из циклогексана.

Выход 77,19 г белых кристаллов (соответствует 81% от теории).

Температура плавления 74-76°С.

1.2: циклопропилтропиновый эфир бензиловой кислоты 4а

5,34 г (0,022 моля) метилового эфира бензиловой кислоты 3а, 1,53 г (0,01 моля) соединения 2а и 0,25 г (0,01 моля) натрия в виде расплава в течение 1 ч нагревают при умеренном встряхивании и при давлении 75 мбар на бане с кипящей водой. После охлаждения остаток натрия растворяют ацетонитрилом, раствор упаривают досуха и остаток экстрагируют смесью дихлорметан/вода. Органическую фазу экстрагируют 10%-ным раствором гидросульфата калия, образовавшуюся в результате водную фазу подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают досуха. Продукт очищают путем перекристаллизации из ацетонитрила.

Выход 2,41 г белых кристаллов (соответствует 66% от теории).

1.3: метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты

0,46 г (0,0013 моля) соединения 4а растворяют в 5 мл ацетонитрила и перемешивают в находящемся под давлением реакционном сосуде при 80°С с 1,53 г (0,0082 моля) 50%-ного раствора метилбромида в ацетонитриле. Через 2 дня раствор упаривают досуха, остаток растворяют в ацетонитриле и фильтруют в горячем состоянии. После охлаждения выпавшие кристаллы отделяют, сушат и перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Выход 0,066 г белых кристаллов (соответствует 11% от теории).

Температура плавления 208-209°С.

Элементный анализ: рассчитано:	С 62,89, Н 6,16 N 3,06;
обнаружено:	С 62.98, Н 6,20 N 3,03.

Пример 2: метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты

2.1: хлорангидрид 2,2-дифенилпропионовой кислоты 3b

К суспензии 25,0 г (0,11 моля) 2,2-дифенилпропионовой кислоты, 100 мл дихлорметана и 4 капель диметилформамида при 20°С по каплям медленно добавляют 52,08 г (0,33 моля) оксалилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С и в течение 0,5 ч при 50°С. После этого отгоняют растворитель и полученный остаток без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии.

2.2: циклопропилтропиновый эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты 4b

2,3 г (0,015 моля) соединения 2a и 2,13 г (0,016 моля) диизопропилэтиламина добавляют к 30 мл дихлорметана и в течение 15 мин смешивают с раствором полученного на стадии 2.1 хлорангидрида кислоты 3b в дихлорметане. После этого в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре и в течение 72 ч при 40°С. Для переработки смесь промывают водой, сушат над MgSO₄ и отгоняют растворитель. Продукт с помощью раствора HCl в диэтиловом эфире переводят в его гидрохлорид. Для очистки выпавший в осадок гидрохлорид растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивают 10%-ным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и отгоняют растворитель.

Выход 2,15 г желтого масла (соответствует 36% от теории).

2.3: метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты

1,8 г (0,005 моля) свободного основания 4b подвергают химическому превращению аналогично стадии 1.3. Продукт очищают путем перекристаллизации из смеси ацетонитрил/диэтиловый эфир.

Выход 1,53 г белых кристаллов (соответствует 67% от теории).

Температура плавления 208-209°С.

Элементный анализ: рассчитано:	С 65,79, Н 6,63, N 3,07;
обнаружено.:	С 65,47, Н 6,77, N (3,03).

Пример 3: метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты

3.1: метиловый эфир 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты 3с

а) Метиловый эфир ксантен-9-карбоновой кислоты

Из 21,75 г (0,95 моля) натрия и 1500 мл этанола приготавливают раствор этилата натрия. В этот раствор порциями добавляют 214 г (0,95 моля) ксантен-9-карбоновой кислоты и затем полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого твердое вещество отделяют, промывают 1500 мл диэтилового эфира, выделенные кристаллы суспендируют в 1500 мл диметилформамида и смешивают с 126,73 мл (2,0 моля) метилиодида. Полученный раствор оставляют стоять на 24 ч при комнатной температуре, после чего разбавляют водой, доводя общий объем раствора до 6 л, кристаллизуют, подвергают вакуум-фильтрации, промывают водой и сушат.

Выход 167 г белых кристаллов (соответствует 74% от теории).

Температура плавления 82°С.

б) Метиловый эфир 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты 3с

48,05 г (0,2 моля) метилового эфира ксантен-9-карбоновой кислоты растворяют в 1200 мл тетрагидрофурана и при 0°С смешивают с 23,63 г (0,2 моля) трет-бутилата калия. Далее в течение 2 ч при температуре в пределах от -10 до -5°С барботируют кислородом, после чего подкисляют 2 н. водной соляной кислотой и большую часть растворителя удаляют путем перегонки. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом и водой, органическую фазу экстрагируют водным раствор Na₂S₂О₅, промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Продукт очищают путем кристаллизации из диизопропилового эфира и циклогексана.

Выход 11,10 г белых кристаллов (соответствует 22% от теории).

3.2: циклопропилтропиновый эфир 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты 4с

6,0 г (0,023 моля) соединения 3с, 3,065 г (0,02 моля) соединения 2а и 0,02 г натрия подвергают взаимодействию между собой аналогично стадии 1.2 с получением соединения 4с.

Выход 2,2 г белых кристаллов (соответствует 25% от теории).

Температура плавления 115-116°С.

3.3: метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты

2,1 г (0,006 моля) свободного основания 4с подвергают химическому превращению аналогично стадии 1.3. Продукт очищают путем перекристаллизации из изопропанола.

Выход 1,05 г бежевых кристаллов (соответствует 37% от теории).

Температура плавления 218°С.

Элементный анализ: рассчитано:	С 61,02, Н 5,55, N 2,97;
обнаружено.:	С (60,40) Н (5,72) N (2,96).

Пример 4: метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты

4.1: 9-метилфлуорен-9-карбоновая кислота 3d

а) Метиловый эфир 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты

Из 7,6 г (0,33 моля) натрия и 300 мл этанола приготавливают раствор этилата натрия, в который порциями добавляют 69,6 г (0,33 моля) 9-флуоренкарбоновой кислоты. По завершении этой операции добавления смесь в течение 2,5 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь упаривают досуха, остаток суспендируют в 600 мл диметилформамида и по каплям добавляют 93,96 г (0,662 моля) метилиодида. После этого смесь перемешивают в течение 3 ч при постоянной температуре. Полученный мутный раствор при охлаждении примешивают к 500 мл воды и 300 мл диэтилового эфира и экстрагируют, органическую фазу промывают водой и 10%-ным раствором карбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат в соотношении 96:4.

Выход 12,61 г белых кристаллов (соответствует 16% от теории).

Температура плавления 108-109°С.

б) 9-Метилфлуорен-9-карбоновая кислота 3d

12,6 г (0,053 моля) метилового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты и 53 мл 2-молярного водного раствора гидроксида натрия в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре в 120 мл 1,4-диоксана. После этого диоксан отгоняют, общий объем смеси доводят добавлением воды до 300 мл и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют 3-молярной водной HCl, кристаллизуют и фильтруют.

Выход 11,25 г белых кристаллов (соответствует 95% от теории).

Температура плавления 168-169°С.

4.2: циклопропилтропиновый эфир 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты 4d

Из 4,0 г (0,018 моля) соединения 3d, 4,53 г (0,036 моля) оксалилхлорида и 4 капель диметилформамида в 40 мл дихлорметана получают хлорангидрид кислоты. В 30 мл дихлорэтана суспендируют 2,48 г (0,016 моля) соединения 2а и 1,91 г (0,019 моля) триэтиламина, к этой суспензии в течение 15 мин при 30°С по каплям добавляют полученный ранее хлорангидрид кислоты в 30 мл дихлорэтана и затем перемешивают в течение 24 ч при 40°С. Далее суспензию экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу промывают уксуснокислой водой, сушат и растворитель удаляют путем перегонки. Полученный продукт переводят в его гидрохлорид. Для очистки выпавший в осадок гидрохлорид растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и отгоняют растворитель. Сырой продукт очищают путем перекристаллизации из ацетонитрила.

Выход 1,81 г бежеватых кристаллов (соответствует 30% от теории).

Температура плавления 138-139°С.

4.3: метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты

1,81 г (0,005 моля) свободного основания 4d подвергают химическому превращению аналогично стадии 1.3. Продукт очищают путем перекристаллизации из ацетонитрила.

Выход: 1,26 г белых кристаллов (соответствует 56% от теории).

Температура плавления 228-229°С.

Элементный анализ: рассчитано:	С 66,09, Н 6,21, N 3,08;
обнаружено.:	С 66,26, Н 6,26, N 3,11.

Пример 5: метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты

5.1: 9-метилксантен-9-карбоновая кислота 3е

а) Метиловый эфир 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают исходя из 9,61 г (0,04 моля) метилового эфира 9-ксантенкарбоновой кислоты (получаемого в соответствии со стадией 3.1.а) аналогично стадии 4.1.а.

Выход 6,05 г белых кристаллов (соответствует 60% от теории).

Температура плавления 91-92°С.

б) 9-Метилксантен-9-карбоновая кислота 3е

Указанное в заголовке соединение получают исходя из 20,34 г (0,08 моля) метилового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты аналогично стадии 4.1.б.

Выход 14,15 г белых кристаллов (соответствует 74% от теории).

Температура плавления 207-208°С.

5.2: циклопропилтропиновый эфир 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты 4е

Из 5,0 г (0,021 моля) соединения 3е, 5,53 г (0,042 моля) оксалилхлорида и 4 капель диметилформамида в 50 мл дихлорметана получают хлорангидрид кислоты. Из 3,06 г (0,02 моля) соединения 2а и полученного ранее хлорангидрида кислоты аналогично стадии 4.2 получают указанное в заголовке соединение.

Выход 1,95 г бежеватых кристаллов (соответствует 26% от теории).

Температура плавления 87-88°С.

5.3: метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты

1,95 г (0,005 моля) свободного основания 4е подвергают химическому превращению аналогично стадии 1.3. Продукт очищают путем перекристаллизации из ацетонитрила.

Выход 0,54 г белых кристаллов (соответствует 23% от теории).

Температура плавления 193-194°С.

Элементный анализ: рассчитано:	С 63,83, Н 6,00 N 2,98;
обнаружено:	С 61,42 Н 6,24 N 2,97.

Пример 6: метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты

6.1: метиловый эфир 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты 3f

50,4 г (0,223 моля) 9-гидрокси-9-флуоренкарбоновой кислоты растворяют в 500 мл метанола, смешивают с 5 мл (0,089 моля) концентрированной серной кислоты и в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 100 мл раствора гидрокарбоната натрия (рН около 8) и практически полностью выпаривают метанол. После этого экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу сушат и упаривают досуха. Продукт очищают путем перекристаллизации из этилацетата.

Выход 50,0 г белых кристаллов (соответствует 93% от теории).

6.2: циклопропилтропиновый эфир 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты 4f

6,0 г (0,025 моля) соединения 3f, 3,45 г (0,023 моля) соединения 2а и 0,03 г натрия подвергают взаимодействию между собой аналогично стадии 1.2 с получением соединения 4f. Продукт очищают путем перекристаллизации из ацетонитрила.

Выход 3,46 г белых кристаллов (соответствует 38% от теории).

Температура плавления 131-132°С.

6.3: метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты

3,36 г (0,009 моля) свободного основания 4f подвергают химическому превращению аналогично стадии 1.3. Продукт очищают путем перекристаллизации из изопропанола.

Выход 3,32 г белых кристаллов (соответствует 79% от теории).

Температура плавления 219-220°С.

Элементный анализ: рассчитано:	С 63,16, Н 5,74, N 3,07;
обнаружено:	С 62,93, Н 5,93, N (3,10).

Пример 7: метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты

7.1 Метиловый эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты 3g

а) 4,4'-Дифторбензиловая кислота

К раствору 49,99 г (1,25 моля) таблетированного NaOH в 300 мл воды при температуре около 100°С по каплям добавляют раствор 24,62 г (0,1 моля) 4,4'-дифторбензила в 250 мл диоксана и перемешивают в течение 2 ч. После этого бóльшую часть диоксана отгоняют, а оставшийся водный раствор экстрагируют дихлорметаном. При подкислении этого водного раствора серной кислотой выпадает осадок, который отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат. Затем фильтрат экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха.

Выход 25,01 г (соответствует 95% от теории).

Температура плавления 133-136°С.

б) Метиловый эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты 3g

К раствору этанолята натрия, свежеприготовленному из 2,17 г (0,095 моля) натрия и 200 мл этанола, при 20°С добавляют 25,0 г (0,095 моля) 4,4'-дифторбензиловой кислоты и перемешивают в течение 3 ч. Далее раствор упаривают досуха, остаток растворяют в ДМФ, затем при 20°С по каплям смешивают с 22,57 г (0,16 моля) метилиодида и перемешивают в течение 24 ч. К полученной суспензии при охлаждении льдом по каплям добавляют 300 мл воды, экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха.

Выход 21,06 г (соответствует 80% от теории).

7.2: циклопропилтропиновый эфир метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты 4g

6,2 г (0,022 моля) соединения 3g, 3,37 г (0,022 моля) соединения 2а и 0,051 г натрия подвергают взаимодействию между собой аналогично стадии 1.2 с получением соединения 4g. Продукт очищают путем перекристаллизации из ацетонитрила.

Выход 4,15 г белых кристаллов (соответствует 47% от теории).

Температура плавления 120-121°С.

7.3: метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты

2,0 г (0,005 моля) свободного основания 4g подвергают химическому превращению аналогично стадии 1.3. Продукт очищают путем перекристаллизации из этанола/диэтилового эфира.

Выход 1,8 г белых кристаллов (соответствует 73% от теории).

Температура плавления 206-207°С.

Элементный анализ: рассчитано:	С 58,31 Н 5,30 N 2,83;
обнаружено.:	С 58,15 Н 5,42 N 2,84).

Предлагаемые в изобретении соединения формулы 1, являются, как было установлено, антагонистами М3-рецептора (мускаринового рецептора подтипа 3). Значения Ki у предлагаемых в изобретении соединений касательно их аффинности к М3-рецептору составляют менее 10 нМ. Эти значения были определены в соответствии с описанной ниже методикой.

Химикаты

³H-NMS с удельной радиоактивностью, равной 3071 ГБк/ммоль (83 Ки/ммоль), приобретали у фирмы Amersham, Брауншвейг. Все остальные реагенты приобретали у фирмы Serva, Гейдельберг, и у фирмы Merck, Дармштадт.

Клеточные мембраны

В опытах в качестве клеточных мембран использовали мембраны клеток СНО (от англ. "chinese hamster ovary", клетки яичника китайского хомячка), трансфектированных соответствующими генами человеческих мускариновых рецепторов подтипов hm1-hm5 (по методу, описанному у Bonner). Клеточные мембраны необходимого подтипа размораживали, вручную ресуспендировали с помощью стеклянного гомогенизатора и разбавляли HEPES-буфером (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота) до конечной концентрации белка, равной 20-30 мг/мл.

Исследования по связыванию с рецептором

Исследования по связыванию с рецептором проводили с использованием смеси конечным объемом 1 мл, состоявшей из 100 мкл немеченого вещества в различных концентрациях, 100 мкл радиоактивного лиганда (³H-N-метилскополамин (³H-NMS)) в концентрации 2 нмоля/л, 200 мкл препарата клеточных мембран и 600 мкл HEPES-буфера (20 ммолей/л HEPES, 10 ммолей/л MgCl₂, 100 ммолей/л NaCl, значение рН 7,4, установленное с помощью 1 моля/л NaOH). Неспецифическое связывание определяли с использованием атропина в концентрации 10 мкмолей/л. Экспериментальную смесь инкубировали в течение 45 мин при 37°С в 96-луночных титрационных микропланшетах (фирма Beckman, материал: полистирол, №267001), проводя опыты двумя параллельными сериями. Инкубацию завершали фильтрацией через фильтр Whatman G-7, используя харвестер Inotech (тип IH 110). Фильтры промывали 3 мл охлажденного льдом HEPES-буфера и сушили перед проведением измерений.

Определение радиоактивности

Радиоактивность, задержанную на фильтровальных матах, измеряли одновременно с помощью двухмерного цифрового авторадиографа (фирма Berthold, Вильдбад, тип 3052).

Обработка результатов

Значения Ki рассчитывали с использованием уравнений в неявном виде, выведенных непосредственно на основе закона действующих масс, на модели реакции между 1 рецептором и 2 лигандами (программное обеспечение SysFit, описанное у Schittkowski).

Литература

Bonner T.I., New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors, Trends Pharmacol. Sci. 10, прилож: 11-15, 1989.

Schittkowski K., Parameter estimation in systems of nonlinear equations, Numer Math. 68, 1994, cc.129-142.

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы 1 обладают широкими возможностями для их применения в терапевтических целях, соответственно обладают высоким терапевтическим потенциалом. Особо при этом следует отметить предпочтительную возможность применения предлагаемых в изобретении соединений формулы 1 благодаря их фармацевтической эффективности в качестве антихолинергического средства. В качестве примера применения предлагаемых в изобретении соединений в этих целях можно назвать терапию астмы или ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких). Соединения общей формулы 1 могут также применяться для лечения связанных с блуждающим нервом (вагальных) синусовых брадикардий и для лечения нарушений сердечного ритма. В целом же предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для лечения спазмов, например, в желудочно-кишечном тракте с достижением соответствующего терапевтического эффекта. Предлагаемые в изобретении соединения могут использоваться также для лечения спазмов в мочевыводящих путях, а также, например, недомоганий при менструациях. Среди перечисленных выше в качестве примера показаний особое значение придается применению предлагаемых в изобретении соединений формулы 1 при терапии астмы и ХОЗЛ.

Соединения общей формулы 1 можно применять индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами формулы 1. При определенных условиях соединения общей формулы 1 можно также применять в сочетании с другими фармакологически активными действующими веществами. При этом речь прежде всего идет о бетамиметиках, противоаллергических средствах, антагонистах фактора активации тромбоцитов (PAF), ингибиторах фосфодиэстеразы типа IV (PDE IV), антагонистах лейкотриена, ингибиторах киназы р38, ингибиторах EGFR-киназы и кортикостероидах, а также о различных сочетаниях таких действующих веществ.

В качестве примера бетамиметиков, которые согласно изобретению можно использовать в сочетании с соединениями формулы 1, можно назвать соединения, выбранные из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторофенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или их гидратов. В качестве бетамиметиков в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями формулы 1 более предпочтительно применять действующие вещества, выбранные из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Среди указанных выше бетамиметиков особенно предпочтительными являются соединения формотерол и салметерол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Согласно изобретению предпочтительными кислотно-аддитивными солями бетамиметиков являются, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат и ксинафоат. В случае салметерола предпочтительными его солями являются гидрохлорид, сульфат и ксинафоат, из которых наиболее предпочтительны ксинафоаты. В случае формотерола предпочтительными его солями являются гидрохлорид, сульфат и фумарат, из которых наиболее предпочтительны гидрохлорид и фумарат. Согласно изобретению особенно предпочтителен фумарат формотерола.

В контексте настоящего изобретения под кортикостероидами, которые при определенных условиях можно применять в сочетании с соединениями формулы 1, подразумеваются соединения, выбранные из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, GW 215864, KSR 592, ST-126 и дексаметазон. Предпочтительные согласно настоящему изобретению кортикостероиды выбраны из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и дексаметазон, среди которых наиболее предпочтительны будесонид, флутиказон, мометазон и циклесонид, прежде всего будесонид и флутиказон. В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия "кортикостероиды" используется также только понятие "стероиды". При упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также соли или производные, которые могут быть образованы стероидами. В качестве примера подобных возможных солей или производных можно назвать натриевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. При определенных условиях кортикостероиды могут быть также представлены в виде их гидратов.

В качестве примера ингибиторов PDE IV, которые согласно изобретению можно использовать в сочетании с соединениями формулы 1, можно назвать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, рофлумиласт, арифло, Вау-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294А и AWD-12-281. Предпочтительные ингибиторы PDE IV выбраны из группы, включающей энпрофиллин, рофлумиласт, арифло и AWD-12-281, среди которых AWD-12-281 является наиболее предпочтительным для применения в сочетании с предлагаемым в изобретении соединением формулы 1. При упоминании указанных выше ингибиторов PDE IV в контексте настоящего изобретения имеются в виду также их возможные фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Под физиологически приемлемыми (совместимыми) кислотно-аддитивными солями, которые можно образовывать с указанными выше ингибиторами PDE IV, согласно изобретению подразумеваются фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или малеиновой кислоты. В этом отношении предпочтительные в соответствии с изобретением соли выбраны из группы, включающей ацетат, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и метансульфонат.

В контексте настоящего изобретения под агонистами допамина, которые при определенных условиях можно применять в сочетании с соединениями формулы 1, подразумеваются соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. Предпочтительными согласно настоящему изобретению агонистами допамина, пригодными для применения в сочетании с соединениями формулы 1, являются прамипексол, талипексол и виозан, из которых наиболее предпочтительным является прамипексол. Под указанными выше агонистами допамина в контексте настоящего изобретения подразумеваются также их возможные фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и при определенных условиях их гидраты. Под физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями, которые могут быть образованы с вышеописанными агонистами допамина, подразумеваются, например, фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.

В качестве примера противоаллергических средств, которые согласно изобретению можно использовать в сочетании с соединениями формулы 1, можно назвать эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклозин. Предпочтительные противоаллергические средства, которые согласно настоящему изобретению можно использовать в сочетании с предлагаемыми в нем соединениями формулы 1, выбраны из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, эбастин, деслоратидин и мизоластин, из которых особенно предпочтительны эпинастин и деслоратидин. Под указанными выше противоаллергическими средствами в контексте настоящего изобретения подразумеваются также их возможные фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

В качестве примера PAF-антагонистов, которые согласно изобретению можно использовать в сочетании с соединениями формулы 1, можно назвать 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3-(4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил]-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин и 6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Н-циклопента[4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин.

В качестве примера наиболее предпочтительных ингибиторов EGFR-киназы, которые согласно изобретению можно использовать в сочетании с соединениями формулы 1, можно назвать 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(S)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}этокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-[(этоксикарбонил)метил]амино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин. При упоминании указанных выше ингибиторов EGFR-киназы в контексте настоящего изобретения имеются в виду также их возможные фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Под физиологически совместимыми, соответственно фармакологически приемлемыми кислотно-аддитивными солями, которые можно образовывать с подобными ингибиторами EGFR-киназы, согласно изобретению подразумеваются фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или малеиновой кислоты. К предпочтительным в соответствии с изобретением солям ингибиторов EGFR-киназы относятся соли уксусной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

В качестве примера наиболее предпочтительных ингибиторов киназы р38, которые согласно изобретению можно использовать в сочетании с соединениями формулы 1, можно назвать 1-[5-трет-бутил-2-n-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил]мочевину, 1-[5-трт-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(1-оксотиоморфолин-4-ил)этокси)нафталин-1-ил]мочевину, 1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-пиридин-4-илэтокси)нафталин-1-ил]мочевину, 1-[5-трет-бутил-2-(2-метоксипиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил]мочевину или 1-[5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил]мочевину. При упоминании указанных выше ингибиторов киназы р38 в контексте настоящего изобретения имеются в виду также их возможные фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Под физиологически совместимыми, соответственно фармакологически приемлемыми кислотно-аддитивными солями, которые можно образовывать с подобными ингибиторами киназы р38, согласно изобретению подразумеваются фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или малеиновой кислоты.

Если соединения формулы 1 предполагается применять в сочетании с другими действующими веществами, то наиболее предпочтительными для использования в подобных комбинациях соединениями среди их указанных выше классов являются стероиды, ингибиторы PDE IV или бетамиметики. При этом особое значение придается применению предлагаемых в изобретении соединений в сочетании с бетамиметиками, прежде всего с бетамиметиками пролонгированного действия. К особенно предпочтительным следует отнести комбинации предлагаемых в изобретении соединений формулы 1 с салметеролом или формотеролом.

В качестве примера лекарственных форм, пригодных для введения в организм соединений формулы 1, можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы и т.д. Особое значение имеет введение предлагаемых в изобретении соединений путем ингаляции (прежде всего при лечении астмы или ХОЗЛ). На долю фармацевтически активного(ых) соединения(ий) в таких лекарственных формах должно приходиться в каждом случае от 0,05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.%, от общей массы препарата. Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетилцеллюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.

Соответствующим образом можно изготавливать драже нанесением на полученные аналогично таблеткам ядра покрытий из обычно применяемых в этих целях материалов, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости ядра драже также можно изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.

В состав микстур на основе предлагаемых в изобретении действующих веществ, соответственно комбинаций действующих веществ дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого микстуры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или защитные вещества (консерванты), такие как n-гидроксибензоаты.

Растворы получают по известной технологии, например с добавлением придающих изотоничность агентов, консервантов, таких как n-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли этилендиаминтетруксусной кислоты с щелочными металлами, и при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при применении воды в качестве разбавителя при необходимости можно использовать органические растворители в качестве гидротропных солюбилизаторов, соответственно вспомогательных растворителей, и затем разливают по бутылкам для инъекций, ампулам или бутылкам для инфузии.

Капсулы, содержащее одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы.

Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно их производные.

В качестве примера вспомогательных веществ, которые можно использовать при изготовлении лекарственных форм, можно назвать воду, фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла), масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как природная мука горных пород (например, каолин, глиноземы, тальк, мел), синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар), эмульгаторы (например, лигнин, сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и скользящие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).

В случае перорального введения в состав таблеток помимо вышеуказанных носителей можно, как очевидно, включать также такие добавки, как, например, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также скользящие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий действующие вещества помимо вышеописанных вспомогательных веществ можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями.

При предпочтительном согласно изобретению применении соединений формулы 1 для терапии астмы или ХОЗЛ наиболее предпочтительно использовать вводимые в организм путем ингаляции лекарственные формы, соответственно фармацевтические препараты. В качестве примера ингалируемых лекарственных форм можно назвать ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом или ингаляционные растворы без пропеллента. В контексте настоящего изобретения под выражением "ингаляционные растворы без пропеллента" подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции. Подобные используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания.

В применяемых согласно изобретению ингаляционных порошках соединения формулы 1 могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами. Если действующие вещества формулы 1 содержатся в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких ингаляционных порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные вспомогательные вещества: моносахариды (например глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы.

Максимальная средняя крупность частиц вспомогательных веществ, применяемых в составе предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшей средней крупностью частиц, составляющей от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшей крупностью частиц также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ микронизированное действующее вещество формулы 1, средняя крупность частиц которого предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы.

В предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолях с пропеллентом действующие вещества формулы 1 могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде. При этом действующие вещества формулы 1 могут содержаться в раздельных лекарственных формах либо в одной единой лекарственной форме, причем указанные компоненты формулы 1 либо оба могут присутствовать в растворенном виде, либо оба могут присутствовать в диспергированном виде, либо только один из них может присутствовать в растворенном, а другой в диспергированном виде.

Используемые для получения ингаляционных аэрозолей пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогензамещенные углеводороды, такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей. Наиболее предпочтительными пропеллентами являются галогенированные производные алкана, выбранные из группы, включающей TG134a и TG227, а также их смеси.

В состав ингаляционных аэрозолей с пропеллентом могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиоксиданты, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения рН. Все такие компоненты известны из уровня техники.

Для введения в организм описанных выше ингаляционных аэрозолей с пропеллентом могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (ингаляторы, выдающие мерную дозу препарата).

Предлагаемые в изобретении действующие вещества формулы 1 можно также вводить в организм в виде ингаляционных растворов и ингаляционных суспензий без пропеллента. В качестве таких растворов могут использоваться водные или спиртовые, предпочтительно этанольные, растворы. Растворителем при этом может служить только вода либо смесь воды с этанолом. Относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%, наиболее предпочтительно до 30 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Значение рН растворов или суспензий, содержащих действующие вещества формулы 1, устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5. Для регулирования значения рН с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например могут использоваться в качестве вкусовых веществ, антиоксидантов или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать соляную кислоту.

Согласно изобретению можно отказаться от включения в состав таких препаратов эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах предусматривается использование этого(их) соединения(ий). В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 100 мг на 100 мл, предпочтительно менее 50 мг на 100 мл, наиболее предпочтительно менее 20 мг на 100 мл. В целом же предпочтительны такие ингаляционные растворы, содержание в которых эдетата натрия составляет от 0 до 10 мг на 100 мл.

К не содержащим пропеллента ингаляционным растворам можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является действующим веществом, но которое можно включать в состав препарата совместно с действующим(и) веществом(ами) в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такого препарата. Эти вещества не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколь-нибудь значительного или по меньшей мере никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановый эфир, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия, в качестве придающих изотоничность агентов.

К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиоксиданты, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферол и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины.

Консерванты могут использоваться для защиты препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Концентрация указанных выше консервантов предпочтительно составляет до 50 мг на 100 мл раствора, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг на 100 мл раствора.

Предпочтительные препараты помимо растворителя, которым является вода, и действующего вещества формулы 1, содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия.

Назначаемая доза предлагаемых в изобретении соединений в существенной степени зависит, как очевидно, от метода их введения в организм и подлежащего лечению заболевания. При введении путем ингаляции выраженный эффект от применения соединений формулы 1 проявляется уже при их введении в дозах, лежащих в микрограммовом диапазоне. Однако соединения формулы 1 целесообразно применять и в дозах, превышающих микрограммовый диапазон. При этом соответствующая доза может, например, лежать в граммовом диапазоне. Предлагаемые в изобретении соединения можно применять в более высоких дозах прежде всего при их введении в организм отличным от ингаляции путем (например, в дозах, составляющих от 1 до 1000 мг, но не ограниченных только указанными пределами).

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, в которых представлены составы некоторых лекарственных форм и которые не ограничивают его объема.

Примеры лекарственных форм

А) Таблетки

Компонент	Содержание в одной таблетке
действующее вещество формулы 1	100 мг
лактоза	140 мг
кукурузный крахмал	240 мг
поливинилпирролидон	15 мг
стеарат магния	5 мг
	500мг

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученный гранулят совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размеров.

Б) Таблетки

Компонент	Содержание в одной таблетке
действующее вещество формулы 1	80 мг
лактоза	55 мг
кукурузный крахмал	190 мг
микрокристаллическая целлюлоза	35 мг
поливинилпирролидон	15 мг
натрийкарбоксиметилкрахмал	23 мг
стеарат магния	2 мг
	400 мг

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном, полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и воды перерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемых размеров.

В) Раствор в ампулах

действующее вещество формулы 1	50 мг
хлорид натрия	50 мг
вода из расчета на одну инъекцию	5 мл

Действующее вещество при собственном значении рН или при определенных условиях при рН от 5,5 до 6,5 растворяют в воде и смешивают с хлоридом натрия в качестве придающего изотоничность агента. Полученный раствор фильтруют в непирогенных условиях и фильтрат в асептических условиях расфасовывают в ампулы, которые затем стерилизуют и запаивают. Такие ампулы могут содержать 5 мг, 25 мг и 50 мг действующего вещества.

Г) Дозированный аэрозоль

действующее вещество формулы 1	0,005 мас.%
сорбитантриолеат	0,1 мас.%
монофтортрихлорметан и
дифтордихлорметан в соотношении 2:3	до 100 мас.%

Суспензию заливают в обычный аэрозольный баллончик, снабженный дозирующим клапаном. Выдаваемая за однократное нажатие на такой клапан порция суспензии предпочтительно составляет 50 мкл. При необходимости действующее вещество можно вводить и в более высоких дозах (например, 0,02 мас.%).

Д) Растворы (в мг/100 мл)

действующее вещество формулы 1	333,3 мг
фумарат формотерола	333,3 мг
бензалконийхлорид	10,0 мг
ЭДТК	50,0 мг
HCl (1 н.)	до рН 3,4

Раствор такого состава можно приготавливать по обычной технологии.

Е) Ингаляционный порошок

действующее вещество формулы 1	6 мкг
фумарат формотерола	6 мкг
моногидрат лактозы	до 25 мг

Ингаляционный порошок указанного состава получают по обычной технологии смешением отдельных компонентов.

Ж) Ингаляционный порошок

действующее вещество формулы 1	10 мкг
моногидрат лактозы	до 5 мг

Claims

1. Соединения общей формулы 1

в которой

X^- обозначает однозарядный анион,

А и В обозначают -СН=СН-,

R обозначает гидроксигруппу или -С₁-С₄алкил,

R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или галоген,

R^х и R^х' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или галоген; либо

R^x и R^x' совместно обозначают простую связь или мостиковую группу -О-, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

2. Соединения общей формулы 1 по п.1, в которых

R¹ и R² имеют идентичные или различные значения и обозначают C₁-С₄алкил,

R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, фтор, хлор или бром,

R^x и R^x' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, фтор, хлор или бром либо R^x и R^x' совместно обозначают простую связь или мостиковую группу -О-, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

3. Соединения общей формулы 1 по п.1, в которых

X^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, предпочтительно бромид,

R¹ и R² имеют идентичные или различные значения и обозначают метил или этил,

R³, R⁴, R^3' и R^4' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или фтор,

R^x и R^x' имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или фтор либо

4. Соединения общей формулы 1 по п.1, в которых

R³, R⁴, R^3' и R^4' обозначают водород,

R^x и R^x' водород, либо

5. Соединения общей формулы 1 по п.1, в которых

X^- обозначает бромид,

R¹ и R² обозначают метил,

R^x и R^x' совместно обозначает простую связь или мостиковую группу -О-, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

6. Применение соединения общей формулы 1 по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), вагальных синусовых брадикардий, нарушений сердечного ритма, спазмов в желудочно-кишечном тракте, спазмов в мочевыводящих путях и недомоганий при менструациях.

7. Фармацевтические композиции, обладающие антихолинергическим действием, содержащие в качестве действующего вещества одно или несколько соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-5 либо их физиологически совместимые соли, необязательно в сочетании с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.

8. Промежуточные продукты общей формулы 4

в которой остатки А, В, R, R¹, R³, R^3', R⁴, R^4', R^x и R^x' могут иметь указанные в пп.1-5 значения, необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей.

9. Соединения общей формулы 2

в которой R¹ может иметь указанные в пп.1-5 значения, необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей.