PT99463A

PT99463A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de triazoloisoindolinona

Info

Publication number: PT99463A
Application number: PT99463A
Authority: PT
Inventors: Harald Zilch; Bernhard Koenig; Herbert Leinert; Alfref Mertens; Ulrike Leser; Hans Seidel
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1990-11-10
Filing date: 1991-11-08
Publication date: 1992-09-30
Also published as: CA2095249A1; ES2069313T3; WO1992008457A1; CN1061341A; EP0556245A1; TW198680B; ATE117552T1; EP0556245B1; IE913898A1; MX9101948A; IL99989A0; DE59104441D1; AU8865091A; US5397794A; JPH06501690A; DE4035809A1; ZA918862B

Description

Descrição referente à patente de invenção de BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em 6800 Mannheim 31, República Federal Alemã, (inventores: Dr.rer.nat. Harald ZILCH, Dr.rer.nat. Alfref MER-TENS, Dr.Ing. Herbert LEINERT, Dr. Ulrike LESER, Dr.rer.nat. Bernhard KOENIG e Dr.rer.nat. Hans SEIDEL, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS DE TRIAZOLOISOINDOLI-NONA".

Descrição A presente invenção refere-se a uma nova utilização de derivados de triazolo-isoindolinona para a preparação de composições farmacêuticas com acção anti-viral.

Deste modo a presente invenção refere-se à utilização de compostos de fórmula geral:

• em que 0 radical R representa um átomo de hidrogénio ou um ra- - 1 -

dioal alifático saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada possuindo até 7 átomos de carbono, o qual pode ser facultativamente substituído por um grupo fenilo, ou o radical R representar um anel fenilo o qual é facultativamente substituído uma ou várias vezes por grupos alquilo (C^-C^), alcoxi (C^--C^), hidroxilo, trifluoro-metilo ou alquil (Ci-Ci|)sulfonilo ou por átomos de halogéneo, por exemplo, fluor, cloro ou bromo, e o símbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2, e também aos seus tautómeros e sais farmacologicamente compatíveis para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de i,nfec-ções virais e retrovirais.

Mo pedido de patente norte-americana n2 3334113 encontra-se descrito, inter alia, o composto 9b-fenil-2,3-di-hi-drotiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona como medicamento inibidor de inflamações e anti-convulsivo. São conhecidos outros derivados de tiazolo-isoindolinona com acção semelhante e toxicidade inferior descritos no pedido de patente Suiça ns CH-469773 (R = alquilo, n = 0) e descritos no pedido de patente belga n2 659528 e descritos no pedido de patente norte-americana nS 3646022.

No pedido de patente norte-americana n2 2860985 e no pedido de patente belga n^ 564592 os compostos tiazolo-isoindo linonas são utilizados para a estabilização e como agentes de contraste para emulsões fotográficas.

Independentemente dos pedidos de patente anteriormen-te referidos, a síntese desses compostos encontra-se descrita também na publicação J. Org. Chem. , 3jí, 165/1969.

Surpreendentemente verificou-se agora que esses compostos exibem uma notável acção anti-viral e consequentemente são especialmente bem adequados para o tratamento de infecções virais e retrovirais.

As infecções virais nos mamíferos e especialmente nos seres humanos encontram-se bastante disseminadas. Apesar dos esforços intensivos não foi até agora possível preparar agentes . quimioterápicos eficazes que interfiram causativa ou sintomati- - 2 -

oamente com ocorrências de doenças provocadas virai ou retrovi-ralmente, com um sucesso nitidamente comprovado. Até ao presente não tem sido possível curar ou influenciar de uma forma qui-mioterapicamente favorável os sintomas de algumas doenças virais, por exemplo, o síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA), o complexo associado à SIDA (CAS) e correspondentes fases preliminares, virus do herpes, citomegalovirus (CMV), virus influenza e outras infecções virais. Actualmente, por exemplo, para o tratamento da SIDA, só existe praticamente disponível o composto S^azido-S^desoxitimidina (AZT) o qual é conhecido pela designação de zidovudina ou Retrovir . Todavia, o composto AZT caracteriza-se por um domínio terapêutico muito apertado e por níveis de toxicidade muito graves os quais ocorrem no domínio correspondente ao intervalo terapêutico (veja-se M.S. Hirsch, J. Infec. Dis., 157, 427-431/1988). Os compostos de fórmula geral I não apresentam estas desvantagens: actuam anti-viralmente sem serem citotóxicos nas doses farmacologicamente relevantes.

Os compostos de acordo com a presente invenção exibem valiosas propriedades farmacológicas. Em particular podem ser utilizados para a terapia e para a profilaxia de infecções provocadas por virus de ADN, por exemplo, vitus simplex herpes, citomegalovitus, papilovirus, virus zoster da varicela e virus Epstein-Barr, e virus de ARN, por exemplo, togavirus e especialmente pelos retrovirus, por exemplo, os oncovirus HTLV-I e II, e também os lentivirus visna e ainda os virus HIV-I e II da imunodeficiência humana.

Admite-se que os compostos de fórmula geral são especialmente bem adequados para o tratamento de manifestações clinicas de infecções retrovirais de HIV em seres humanos, por exemplo, nos casos de linfadenopatia persistente e generalizada (LPG), fases avançadas do complexo associado à SIDA (CAS) e manifestações clinicamente completas da SIDA. Ê possível demonstrar agora que os compostos de fórmula geral I inibem a multiplicação dos virus de ADN e de ARN na fase da transcrição do ADN e do ARN específica dos virus. - 3 -

“ Através da inibição da enzima transcriptase inversa, esses compostos podem influenciar a multiplicação dos retrovirus (cf. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 83, 1911/1986 and Nature, 325» 773/1987).

Uma vez que existe uma enorme necessidade de agentes quimioterapêuticos que interfiram tão especificamente quanto possível com as doenças provocadas por retrovirus ou com os seus sintomas sem influenciarem as funções normais corporais que ocorrem naturalmente, esses compostos podem vantajosamente ser utilizados profiláctica ou terapeuticamente para o tratamento de doenças nas quais uma infecção retroviral seja de relevância patofisiológica, sintomática ou clínica.

Na fórmula geral I anteriormente representada, o símbolo R representa um radical alifático saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada e especialmente representa um radical alquilo possuindo até 7 e de preferência até 4 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo, etilo ou isopropilo. 0 radical alifático também pode ser substituído por um radical fenilo de tal modo que o símbolo R representa um radical fenil--alquilo, por exemplo, um radical benzilo. Os radicais insatu-rados podem ser radicais alquenilo (02~0γ) e alquinilo (02~0γ). Além disso o símbolo R pode representar um radical fenilo o qual pode ser insubstituído ou substituído uma ou várias vezes. 0 radical fenilo é preferencialmente substituído uma ou duas vezes. Os substituintes podem ser, por exemplo, radicais metilo, etilo, metoxi ou etoxi. 0 símbolo R representa preferencialmente um radical fenilo que pode ser substituído uma, duas ou tris vezes pelos radicais seguintes: alquilo (C^-C^), especialmente metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo; halogéneo, especialmente fluor, cloro ou bromo; trifluoro-metilo, hidroxilo, alcoxiCCi-Cjj), especialmente metoxi ou etoxi. São especialmente preferenciais os derivados nos quais a posição 3 ou 4 do anel fenilo suporta um substituinte. Os radicais fenilo dissubstituídos são preferencialmente aqueles derivados que são substituídos nas posi-] Ções 3,5; 3,4; 2,4 ou 2,5. - 4 - 235852

As composições farmacêuticas que incorporam pelo menos um composto de fórmula geral I podem ser administradas por via enteral ou parenteral, no estado líquido ou no estado sólido, para o tratamento de infecções virais. Podem ser utilizadas em formas convencionais de administração, por exemplo, comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, soluções e suspensões. Se forem utilizadas como injecções, é preferível utilizar água que contenha os aditivos habituais no caso das soluções injectá-veis, por exemplo, agentes estabilizadores, agentes solubiliza-dores e tampões. Esses aditivos englobam, por exemplo, os tampões tartrato e citrato, etanol, agentes formadores de complexos (tais como o ácido etileno-diemina-tetra-acético e seus sais não tóxicos) polímeros de elevado peso molecular (tais como o óxido de polietileno no estado líquido) para regulação da viscosidade. As substâncias no estado líquido utilizadas como veículos para soluções injectáveis devem ser estéreis e devem preferencialmente estar contidas em ampolas. As substâncias no estado sólido utilizadas como veículos englobam, por exemplo, o amido, a lactose, o manitol, a metil-celulose, o talco, os ácidos silícicos altamente dispersados, os ácidos gordos de elevado peso molecular (tais como o ácido esteárico), a gelatina, a gelose, o fosfato de cálcio, o estearato de magnésio, as gorduras de origem animal e vegetal, os polímeros no estado sólido de elevado peso molecular, (tais como os polietileno-glicóis) e semelhantes. As composições adequadas para administração oral podem conter, se desejado, agentes aromatizantes e edulcorantes. A dosagem pode depender de diversos factores tais como o modo de administração, as espécies, a idade e o estado clínico do indivíduo. Os compostos de acordo com a presente invenção são administrados normalmente em quantidades variáveis entre 0.1 e 100 mg e de preferência compreendidas entre 0.2 e 80 mg por dia e por quilograma de peso corporal. É preferível dividir a dose diária em duas a cinco sub-doses de tal modo que se efectuará a administração de um ou dois comprimidos com um conteúdo em substâncias activas compreendido entre 0.5 e 500mg. Os comprimidos também podem ser de libertação retardada pelo que o número de administração diárias pode ser reduzido para um 5 número entre 1 e 3. 0 conteúdo em substâncias activas nos comprimidos de libertação retardada pode variar entre 2 e 1000 mg. A substância activa também pode ser administrada por infusão contínua, sendo nesse caso suficientes quantidades diárias compreendidas entre 5 e 1000 mg.

Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados em conformidade com procedimentos conhecidos na especialidade descritos nas referências literárias e nas memórias descritivas dos pedidos de patentes anteriormente referidas.

Para além dos compostos referidos nos exemplos seguin tes e para além dos compostos obtidos por combinação de todas as possíveis significações que os substituintes possam assumir em conformidade com as reivindicações, no âmbito geral da presente invenção, é possível utilizar também os seguintes compostos de fórmula geral I: 1. 9b-(2,4-dimetil-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo-[2,3-a]isoindol--5(9bH)-ona 2. 9b-(4-trifluoro-metil-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]-isoindol-5(9bH)-ona 3. 9b-(4-etoxi-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol--5(9bH)-ona 4. 9b-(3-fluoro-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol--5(9bH)-ona 5. 9b-(4-metil-sulfonil-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]-isoindol-5(9bH)-ona 6. 1-óxido de 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol--5(9bH)-ona

Os exemplos que se seguem tem como objectivo ilustrar a presente invenção: - 6 -

Exemplo 1

Inibição da transoriptase inversa por acção do composto 9b--fenil-2>3-di-hldrofciazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona. 0 teste de rastreio contem a transoriptase inversa (RT) proveniente de HIV-1, a qual foi expressada pelos métodos da tecnologia genética em Escherichia coli, e também os componentes do complexo de iniciação, tais como as transcrições in vitro dos virus HÍV-LTR com o sítio de ligação precursor vizinho como matriz e com o oligonucleótico l8mero como precursor complementar do sítio de ligação precursor. Mediu-se a incorporação de [^H]-timidina-5’-trifosfato efectuando a contagem num contador de rais jp. Os resultados obtidos encontram-se resumidos no Quadro seguinte:

Quadro

Composto Inibição de HIV-RT CI50 [M] 3'-azido-3’-desoxi-timidina-5'-trifosfato [AZT-TP] 6.0 x 10"6 3.2 4.0 x 10"6 3.4 4.0 x 10~6 3.8 0.8 x 10-6 3.12 1.1 x 10"6 3.15 1.0 x 10“6 3.18 0.95 x 10“6 3.30 0.7 x 10"6 4 1.4 x 10"6 - 7 -

2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona

Preparou-se este composto com um rendimento de 64# em relação ao valor teórico por analogia com o processo descrito em J.A.C.S., 80_, 702/1958 e deixou-se recristalizar a partir de etanol; p.f. 101 - 102°C (literatura: 97 - 10O°C).

Exemplo 3

9b-(3»5-dimetil-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol--5(9bH)-ona

Dissolveu-se 10 mmol de ácido 2-(3,5-dimetil-benzoil2 -benzóico em 100 ml de xileno e após a adição de 20 mmol de cisteamina e também após a adição de uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico, manteve-se a mistura de reacção em ebulição durante 2 horas ao refluxo num aparelho com separa- · dor de água. Depois removeu-se o solvente no vácuo e deixou-se recristalizar o resíduo a partir de etanol. 0 rendimento conseguido foi de 53# do valor teórico; p.f. 163°C.

Os compostos foram preparados por um processo análogo ao do Exemplo 3:

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exemplo R rendimento o o • Cm • (X 3.1 4-metoxifenilo 31% óleo 3.2 4-clorofenilo 47% 127-131 3.3 4-metilfenilo 81% 72-75 3.4 3,4-diclorofenilo 60% óleo 3.5 3,4-dimetilfenilo 51% 155-157 3.6 4-isopropilfenilo 30% óleo 3.7 3-metilfenilo 78% 120-122 3.8 2,3-dimetilfenilo 74% 191-195 3.9 3-isopropilfenilo 42% 99-101 3.10 3-etilfenilo 27% óleo 3.11 3-clorofenilo 49% 132-134 3.12 3-metoxifenilo 49% 141 3.13 3,5-diclorofenilo 77% 108 3.14 4-fluorofenilo 56% 68 3.15 3-trifluorometilfenilo 40% 105 3.16 2-hidroxi-4-metoxifenilo 37% 176 3.17 4-hidroxifenilo 43% 240 3.18 2,5-dimetilfenilo 74% 91 3.19 4-bromofenilo 66% 145-147 3.20 3-hidroxifenilo 45% 138-140 3.21 4-etilfenilo 71% óleo 3.22 2-clorofenilo 49% 150 3.23 2-metilfenilo 37% 110 3.24 benzilo 18% 106-110 3.25 pentilo 72% óleo 3.26 butilo 61% óleo 3.27 metilo 48% óleo 3.28 propilo 77% 78-83 3.29 hexilo 67% óleo 3.30 fenilo 91% 108-110 9

Exemplo 4 1,1-dióxido de 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol--5(9bH)-ona

Dissolveu-se 1.3 g de 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona em 12.5 ml de dicloro-metano e misturou-se depois com uma solução de 1.54 g de permanganato de potássio em 25 ml de água e a seguir adicionou-se 0.6 g de cloreto de benzil-trietil-amónio. Depois de se ter agitado a mistura de reacção durante 4 horas à temperatura ambiente separou--se a fase orgânica, lavou-se duas vezes com água e após a secagem sobre sulfato de sódio anidro procedeu-se à evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica 60 utilizando como eluente uma mistura de dicloro-meta-no/metanol (9:1 v/v), seguindo-se a cristalização a partir de éter dietílico. Obteve-se um total de 0.77 g (rendimento correspondente a 53$ do valor teórico); p.f. 190 - 193°C.

Exemplo 5 1-óxido de 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)--ona

Dissolveu-se uma quantidade de 0.5 g de 9b-fenil-2,3--di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona em 5 ml de ácido acético glacial e depois de se lhe ter adicionado 0.3 ml de peróxido de hidrogénio a 30$ agitou-se durante 10 horas à temperatura ambiente. Decorrido metade desse tempo adicionou-se--lhe mais 0.2 ml de peróxido de hidrogénio a 30$. Decorrido o tempo especificado evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica 60 utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano/meta-nol (97:3 v/v). Obteve-se um total de 145 mg (rendimento correspondente a 27$ do valor teórico); p.f. 174 - 177°C. 10

Claims

REIVINDICAÇÕES - 13 - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de infecções virais ou retrovi-rais caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral (I):

(I), em que o radical R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo até 7 átomos de carbono o qual pode ser facultativamente substituído por fenilo ou representa um anel fe-nilo ou representa um anel fenilo o qual é facultativamente substituído uma ou várias vezes por grupos alquiloí^-C^), al-coxi(C<|-Cjj) , hidroxilo, trifluoro-metilo , alquil(C'|-Ci|)-sulfo-nilo ou por átomos de halogéneo e o símbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2, os seus tautómeros ou seus sais farmacologica-mente compatíveis numa proporção que permita a administração do ingrediente activo em quantidades variáveis desde 0.1 até 100 mg por dia e por quilograma de peso do corpo do paciente. - 2S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical R representar o átomo de hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada contendo até 7 átomos de carbono. - 3ã _ 11

Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o radical R representar um grupo al-quilo(C^-Cy) o qual pode ser substituído por um radical fenilo. - - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de o radical R representar um grupo fenilo o qual é insubstituído ou é substituído uma, duas ou três vezes com grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C||) ou hidroxilo ou com átomos de halogéneo. _ 5a _ Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de 0 substituinte halogéneo facultativo no radical fenil representado pelo símbolo R ser um átomo de fluor, cloro ou bromo. - 6^ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de se incorporar um composto selecciona-do entre o grupo constituído por: 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo--[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona, 9b-(4-metil-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona, 9b-(3,4-dimetil-fenil)-2,3- -di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5-(bH)-ona, 9b-(3-metil-fenil) -2 ,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona, 9b—(3— -cloro-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona, 9b—(3,5-dioloro-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]isoindol--5(9bH)-ona e 9b-(4-cloro-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo[2,3-a]-isoindol-5(9bH)-ona. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 10 de Novembro de 1990, sob 12 ο Ν2. Ρ 40 35 809.7. Lisboa, 8 de Novembro de 1991 © Λ3ΞΠΊΓΞ BFI'CIAiL BA BlBBlíBBABE EIBBSIMAL

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