PL216525B1 - 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów - Google Patents
5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydówInfo
- Publication number
- PL216525B1 PL216525B1 PL380846A PL38084606A PL216525B1 PL 216525 B1 PL216525 B1 PL 216525B1 PL 380846 A PL380846 A PL 380846A PL 38084606 A PL38084606 A PL 38084606A PL 216525 B1 PL216525 B1 PL 216525B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sup
- group
- atom
- oxygen
- acyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 20
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 4
- -1 primary amino acid amide Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 27
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 10
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC2=C1NC=N2 HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- PNWOYKVCNDZOLS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-chloro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Cl PNWOYKVCNDZOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethenyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound BrC=CC1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorouracil Chemical compound ClC1=CNC(=O)NC1=O ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract 5
- CPZULIHZICLSQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC(Br)=NC2=C1NC=N2 CPZULIHZICLSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- HNVWCTKMOZAOJT-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC(I)=NC2=C1NC=N2 HNVWCTKMOZAOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-bromo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Br QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims abstract 4
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 16
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 14
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 14
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical group F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Chemical group 0.000 claims 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 2
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PAIJFGAVPJOVTI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-iodopyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=CN(I)C(=O)N=1 PAIJFGAVPJOVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 16
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 16
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Chemical class 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 3
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- PBBBVRMFQSDGTP-UHFFFAOYSA-N 1h-quinolin-2-ylidenemethanone Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=C=O)NC2=C1 PBBBVRMFQSDGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KBOSIRPMGVGOEP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=NO1 KBOSIRPMGVGOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100002068 Bacillus subtilis (strain 168) araR gene Proteins 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000822020 Homo sapiens Equilibrative nucleoside transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010011356 Nucleoside phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- TXXLHVGFLJBCPS-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxathiaphospholan-2-yl)carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NP1(=O)SCCO1 TXXLHVGFLJBCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 101150044616 araC gene Proteins 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045714 human SLC29A1 Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- BNFWTQBPQLRMBN-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxathiaphospholan-2-yl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)NP1(=O)OCCS1 BNFWTQBPQLRMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N tezacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N 0.000 description 1
- 229950006410 tezacitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydy o ogólnym wzorze 1, 12 w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, 1
B1 oznacza resztę adeniny, 2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogeno1 cytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-halogenouracylu, i 2-pirymidonu, W1 oznacza atom tlenu lub węgla 2 2 1 2 lub grupę metylidenową, W2 oznacza atom węgla lub W2 łącznie z A1 i A2 oznacza atom siarki lub 12 atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, 12 grupę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową, albo łącz1 2 1 2 nie A1, A2, Z1 i Z2 oznacza podwójne wiązanie, X oznacza atom siarki, Y oznacza atom siarki, 1
R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów o ogólnym wzorze 7, wybranych z grupy obejmującej pochodne alaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH3, fenyloalaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH2Ph, waliny gdzie R7 oznacza grupę CH3CHCH3, R8 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą grupę alfa-aminową aminokwasów, wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, trifluoroacetylową, benzyloksykarbonylową, dimetoksytrifenylową lub tert-butyloksykarbonylową oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1, A2, B1, W1, W2, Z1, Z2, R1, X i Y mają wyżej podane znaczenie.
Analogi nukleozydów purynowych i pirymidynowych takie jak np.: 3'-azydo-2',3'-dideoksytymidyna (AZT); 5-fluoro-2'-deoksyurydyna (5FdU); 2',3'-dideoksyinozyna (ddl); 2',3'-dideoksyadenozyna (ddA); 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyna (d4T); cytarabina (araC, Ι-β-D-arabinofuranozylcytozyna), gemcytabina (2'-deoksy-2',2'-difluorocytydyna), cladribina (2-chloro-2'-deoksyadenozyna), clofarabina (Cl-F-ara-A, 2-chloro-2'-fluoro-2'-deoksy-9-e-D-arabinofuranozyladenina), BVdU [5-(2-bromowinylo)-2'-deoksyurydyna], 3TC (2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyna), FTC (2',3'-dideoksy-5-fluoro-3'-tiacytydyna), zebularyna (1-e-D-rybofuranozyl-2-pirimidon) stanowią ważną grupę związków o działaniu przeciwwirusowym i przeciwnowotworowym.
Analogi nukleozydów są pobierane poprzez komórki dzięki aktywności białek pełniących funkcję transportowe dla tych molekuł, i po pokonaniu bariery błony komórkowej ulegają trójstopniowemu procesowi enzymatycznej fosforylacji tworząc pochodne 5'-trójfosforanowe (5'-NTP). Modyfikacja pierścienia cukrowego poprzez zastąpienie atomu węgla w pozycji 2' lub 3' innym heteroatomem tylko nieznacznie wpływa na proces fosforylacji tych nukleozydów.
Jednakże aktywność biologiczna w serii nukleozydów z tą samą modyfikacją części cukrowej różni się znacznie w obrębie nukleozasad, gdyż związki te z różną wydajnością ulegają metabolicznej konwersji w odpowiednie 5'-trójfosforany. Spośród trzech kolejnych procesów fosforylacji pierwszy etap odgrywa kluczową rolę, gdyż katalizujące ten proces kinazy nukleozydowe wykazują znaczną specyficzność substratową, zależną od typu aglikonu.
Aktywność cytotoksyczna 5'-NTP może występować dzięki działaniu kilku mechanizmów, które albo zaburzają normalne funkcje DNA i RNA, bądź też zakłócają proces enzymatycznej syntezy kwasów nukleinowych (Obata, T., Y. Endo, et al. The molecular targets of antitumor 2'-deoxycytidine analogues. Curr. Drug. Targets. 2003, 4, 305-13). Występuje szereg ograniczeń bezpośredniego użycia niemodyfikowanych nukleozydów purynowych i pirymidynowych jako leków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych, takich jak pojawianie się oporności na działanie przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe wynikające z obniżonej aktywności białek transportujących (Spratlin, J., R. Sangha, et al. The absence of human equilibrative nucleoside transporter 1 is associated with reduced survival in patients with gemcitabine-treated pancreas adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2004, 10, 6956-61) bądź niedostatecznej aktywności fosforylującej kinazy tymidynowej bądź kinazy deoksycytydynowej (Galmarini, C. M., L. Jordheim, et al. Pyrimidine nucleoside analogs in cancer treatment, Expert Rev. Anticancer Ther. 2003, 3, 717-28). W celu uniknięcia i ominięcia tych trudności aktualne strategie badawcze w kierunku poszukiwania bardziej aktywnych i efektywnych leków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych skupiają się na otrzymywaniu tzw. proleków nukleozydów, które wykorzystują alternatywne mechanizmy transportu dokomórkowego oraz metabolizmu wewnątrzkomórkowego.
Koncepcja proleków nukleozydowych polega na wyeliminowaniu pierwszego etapu enzymatycznej fosforylacji poprzez dokomórkowe podawanie tych związków w postaci monofosforanów z przyłączonymi nośnikami, najczęściej o charakterze lipofilowym, umożliwiającymi transport dokomórkowy. Te nukleotydy, nazywane pronukleotydami, po podaniu winny ulegać w organizmie chePL 216 525 B1 micznym i enzymatycznym przemianom mającym na celu uwolnienie odpowiedniego monofosforanu nukleozydu wywołującego pożądany efekt farmakologiczny.
Pronukleotydowe pochodne związków przeciwnowotworowych, jak i strukturalnie podobnych związków przeciwwirusowych, były obszarem niezwykle aktywnych badań ostatniego dziesięciolecia. Szczegółowe informacje o tej burzliwie rozwijającej się dziedzinie współczesnej chemii medycznej są przedmiotem wyczerpujących prac przeglądowych (Parang, Κ., L. I. Wiebe, et al. Novel approaches for designing 5'-O-ester prodrugs of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine (AZT). Curr Med Chem 2000, 7, 995-1039.; Peyrottes, S., D. Egron, et al. SATE pronucleotide approaches: an overview. Mini Rev. Med. Chem. 2004, 4, 395-408).
Większość strategii fizjologicznej degradacji dotychczas zbadanych pronukleotydów opiera się na założeniu, iż niespecyficzne enzymy, między innymi takie jak fosfodiesterazy lub karboksyesterazy, będą powodowały uwolnienie leku z pronukleotydu drogą usunięcia jednej bądź dwóch grup ochronnych z funkcji 5'-fosforanowej. Karboksyesterazy przyciągały uwagę jako hydrolazy grupy karboksymetylowej. Taki mechanizm aktywacji stanowił racjonalną przesłankę dla zaprojektowania proleków o strukturze amidofosforanów nukleozydów, pochodnych karbometoksyaminokwasów. (Cahard, D.; McGuigan, C.; Balzarini, J. „Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides” Mini-Rev. Med Chem 2004, 4, 371-382; Wagner, C.R.; Iyer, V.v.; Mclntee, E.J. „Pronucleotides: towards the in vivo Delivery of Antiviral and anticancer Nucleotides” Med. Res. Rev. 2000, 20, 417-451).
Wybór takich związków opierał się na założeniu, iż enzymatyczne uwolnienie funkcji karboksylowej spowoduje wewnątrzcząsteczkowy katalityczny efekt rozszczepienia wiązania fosfor-azot.
W kontekście niniejszego zgłoszenia patentowego należy zaznaczyć, iż mechanizmy protekcji i deprotekcji funkcji fosforanowej są różne. Według przeprowadzonych badań literaturowych (Chemical Abstract i PubMed) oraz patentowych (Delphion) brak jest informacji dotyczących syntezy 5'-O-[(N-acylo)amido(tio)(ditio)(seleno)fosforano]nukleozydów jako prolekowych form nukleozydów o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwwirusowym. Obecność funkcji P-N czyni te związki podatnymi na działanie fosforamidaz, a uwalnianie w komórce odpowiedniego nukleozydo-5'-O-fosforanu pozwala ominąć najbardziej restrykcyjny etap pierwszej enzymatycznej fosforylacji. Kolejne fosforylacje pod wpływem odpowiednich kinaz powodują konwersję do docelowego nukleozydo-5'-O-trifosforanu.
Po raz pierwszy synteza N-acyloamidofosforanów została przedstawiona w 1962 roku jako wynik reakcji bezpośredniej estryfikacji kwasów N-acyloamidofosforanowych (Zioudrou C. “Reaction of N-acylphosphoamidic acid with alcohols” Tetrahedron, 1962, 18, 197-204). Kilka lat później N-acyloamidofosforany zostały otrzymane w reakcji fosforynu trialkilowego z N-halogenoamidami (Desmarchelier J., M.; Fukuto T.R. Reaction of trialkyl phosphites with haloamides. J. Org. Chem. 1972, 37, 4218-4220). Alternatywną drogą syntezy tej klasy połączeń była reakcja anionu karboksyamidowego z chlorofosforanem (Mizrahi V., Modro T.A. Phosphoric carboxylic imides. I. Preparation and fragmentation behavior of dialkylphosphoryl (and phosphinyl) acetyl (and benzoyl) imides and related systems. J. Org. Chem. 1982, 47, 3533-3539).
Jednakże żadna z tych reakcji nie posiadała ogólnego charakteru a ich cechą charakterystyczną była niska wydajność oczekiwanych produktów. Najprostszą metodą syntezy N-acylowanych amidofosforanów wydawała się być reakcja bezpośredniego acylowania amidofosforanów. Niestety, reakcji tej towarzyszyło rozerwanie wiązania P-N w N-acylowanych amidofosforanach i utworzenie karboksyamidów.
W 1995 roku (Robles J.; Pedroso E.; Grandas A. „Peptide-Oligonucleotide Hybrids with N-Acylphosphoramidate Linkages” J. Org. Chem. 1995, 60, 4856-4861) w oparciu o chemię amidofosforynową zostały zsyntezowane koniugaty peptydów z oligonukleotydami zawierającymi wiązanie N-acyloamidofosforanowe. Według analogicznego podejścia w 2000 roku (Moriguchi T.; Yanagi T.; Kunimori M.; Wada T.; Sekine M. „Synthesis and Properties of Aminoacylamido-AMP: Chemical Optimization for the Construction of an N-Acyl Phosphoramidate Linkage” J. Org. Chem. 2000, 65, 8229-8238) zostały otrzymane aminoacyloadenylany.
1
5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydy o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom 21 fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny,
2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogenocytozyny, azacytozyny, tyminy, 12
5-halogenouracylu, i 2-pirymidonu, W1 oznacza atom tlenu lub węgla lub grupę metylidenową, W2 2 1 2 1 oznacza atom węgla lub W2 łącznie z A1 i A2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, Z1 oznacza atom 2 wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, grupę 1 2 1 2 1 2 metylową, lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową, albo łącznie A1, A2, Z1 i Z2 oznacza
PL 216 525 B1 1 podwójne wiązanie, X oznacza atom siarki i Y oznacza atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów o ogólnym wzorze 7, wybranego z grupy obejmującej pochodne alaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH3, fenyloalaniny gdzie
R7 oznacza grupę -CH2Ph lub waliny gdzie R7 oznacza grupę CH3CHCH3, R8 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą grupę alfa-aminową aminokwasów, wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, trifluoroacetylową, benzyloksykarbonylową, dimetoksytrifenylową lub tert-butyloksykarbonylową.
Sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O1 2 1 1 1 2 1
-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1, A2, B1, R1, W1, W2, Z1, 2
Z2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że nukleozyd o ogólnym 2 1 3 wzorze 2, w którym A2, W1 mają wyżej podane znaczenie, A3 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub grupę hydroksylową zablokowaną grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową,
4,4'-dimetoksytrytylową [bis(4-metoksyfenylo)fenylometylową], benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza 2 2 3 2 trimetylosililową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A2, A3, W2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, 2
B2 oznacza resztę adeniny, 2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogeno5 cytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-halogenouracylu, lub 2-pirymidonu, o wzorach 3, 4, 5 w których Z5 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję egzaminową, wybraną z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylenową lub (dialkiloamino)etylidenową, Z6 oznacza atom wodoru albo atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, 72
Z7 oznacza atom wodoru lub fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo B2 oznacza resztę adeniny,
2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogenocytozyny, azacytozyny, tyminy, 3
5-halogenouracylu lub 2-pirymidonu, a Z3 oznacza atom wodoru, fluoru, lub grupę hydroksylową zablokowaną grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową, 4,4'-dimetoksytrytylową
[bis(4-metoksyfenylo)fenylometylową], benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową, Z4 3 oznacza atom wodoru, fluoru, zablokowaną grupę hydroksylową lub grupę metylową, lub łącznie Z3 i Z4 oznacza grupę fluorometylenową lub łącznie A2, A3, Z3, Z4 oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji kondensacji ze związkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R2, R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru, prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, R6 oznacza atom wodoru, prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, albo R6 oznacza resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów o ogólnym wzorze 7, wybranego z grupy obejmującej pochodne alaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH3, fenyloalaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH2Ph lub waliny gdzie R7 oznacza grupę CH3CHCH3, R8 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą grupę alfa-aminową aminokwasów wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, trifluoroacetylową, benzyloksykarbonylową, dimetoksytrifenylową lub tert-butyloksykarbonylową, X oznacza atom siarki lub selenu, a Y oznacza atom siarki, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące zwłaszcza w reakcji solwolizy.
Jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub aminy, takie jak; imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
Kondensację korzystnie prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, Ν,Ν-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, związki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają atom tlenu, korzystnie, otrzymuje się z wytworzonych związków o wzorze 1, w których X=S, Y=S lub Y=O, albo X=Se i Y=O w reakcji utlenienia za pomocą znanych odczynników utleniających, zwłaszcza wody utlenionej.
Sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O1 2 1 1 1 2 1
-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1, A2, B1, R1, W1, W2, Z1, 2
Z2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że kondensacji poddaje się pierwszorzędowe amidy kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym R6CONH2, w którym podstawnik R6 ma wyżej podane znaczenie lub oznacza amidy aminokwasów, których reszty przedstawia wzór 7, gdzie R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, z pochodnymi nukleozydów o ogólnym wzorze 8, gdzie A2, A3, B2, R2, R3, R4, R5, W1, W2, Z3, Z4 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu, siarki lub selenu, Y oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące funkcję alfa-aminowe aminokwasów, grupy 2' i 3'-hydroksylowe oraz grupy blokujące funkcje egzoaminowe nukleozydów w znany sposób.
PL 216 525 B1
Jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub aminy, takie jak; imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
Kondensację korzystnie prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, Ν,Ν-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, związki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają atom tlenu, korzystnie, otrzymuje się z wytworzonych związków o wzorze 1, w których X=S, Y=S lub Y=O, albo X=Se i Y=O w reakcji utlenienia za pomocą znanych odczynników utleniających, zwłaszcza wody utlenionej. Sposób według wynalazku ma charakter ogólny, który może służyć do bezpośredniej syntezy N-acyloamidofosforanów o ogólnym wzorze 1.
Sposobem według wynalazku wytwarza się 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)1 amidotiofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydy o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogenocytozyny, azacytozyny, 1 tyminy, 5-halogenouracylu, lub 2-pirymidonu, W1 oznacza atom tlenu lub węgla lub grupę metylideno2 1 2 2 1 wą, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A1, A2, W2 oznacza atom siarki łub atom tlenu, Z1 oznacza 2 atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, gru1 2 1 2 1 2 pę metylową lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową, albo łącznie A1, A2, Z1 i Z2 oznacza 1 podwójne wiązanie, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów.
Sposób według wynalazku zilustrowano w podanych niżej przykładach.
P r z y k ł a d I.
5'-O-[(N-benzoilo)amidotiofosforano]gemcytabina.
3'
Do roztworu 1 mmola N,O3'-dibenzoilogemcytabiny w 10 ml chlorku metylenu dodano 1 mmol
DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)benzamidu w 5 ml
CH2CI2. Reakcję prowadzono w temp. 40°C przez 48 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 56% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.25 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 46.8, 47.5 ppm. FAB-MS m/z: (M+1) 463.
P r z y k ł a d II.
3'-Azydo-5'-O-[N-(karbonylo-4-pirydyno)]amidofosforan-3'-deoksytymidyny
Do 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)izonikotynamidu rozpuszczonego w 5 ml CH3CN dodano mieszaninę składającą się z 1 mmola AZT rozpuszczonego w 7 ml CH3CN oraz 1 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. Otrzymany produkt wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 48% techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh, stosując jako eluent mieszaninę chloroform-metanol-woda (10:6:1).
31P NMR (D2O) δ: -4.2 ppm FAB-MS m/z: (M-1) 451.
P r z y k ł a d III.
5'-O-[N-(acetylo)amidoditiofosforano]cytarabina.
Do roztworu 1 mmola acetamidu w 8 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 1 mmol DBU, a na23 stępnie wkroplono roztwór N,O2',O3'-tribenzoilocytarabino-N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanu) w 3 ml DMF. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 20 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 35% techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.5 M; pH=7.5).
31P NMR (D2O) δ: 103.2 ppm FAB-MS m/z: (M-1) 395.2.
P r z y k ł a d IV.
5'-O-[N-(Proliloamido)amidoselenofosforano]clofarabina.
Do roztworu 1 mmola N6,N6,O3'-tribenzoiloclofarabiny w 10 ml pirydyny dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-seleno-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-N-a-dimetoksytrytyloprolinoamidu w 5 ml CH3CN. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 12 godz. (kontrola TLC,
PL 216 525 B1 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano roztwór kwasu trifluorooctowego w CH2CI2 (1:1, 30 ml); mieszanie kontynuowano przez 30 min. Produkt wyizolowano z 52% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.25 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 43.1 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 542.2
P r z y k ł a d V.
5'-O-[(N-fenyloacetylo)amidotiofosforano]gemcytabina.
3
Do roztworu 1 mmola N,O3'-dibenzoilogemcytabiny w 10 ml chlorku metylenu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)fenyloacetamidu w 5 ml CH2CI2. Reakcję prowadzono w temp. 40°C przez 60 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano amoniak (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 52% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.25 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 46.8, 47.5 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 475.
P r z y k ł a d VI.
5'-O-[N-(2-hydroksybenzoilo)amidofosforano]zebularyna.
Do 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-2-acetyloksybenzamidu rozpuszczonego w 5 ml CH3CN dodano mieszaninę składającą się z 1 mmola 2',3'-dibenzoilozebularyny rozpuszczonej w 10 ml CH3CN oraz 1 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano amoniak (20 ml) (temp. pokojowa, 2 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 60% techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.3 M; pH=7.5).
31P NMR (D2O) δ: -4.9 ppm FAB-MS m/z: (M-1) 426.2.
P r z y k ł a d VII.
5'-O-[N-((S)-2-amino-3-fenylopropionokarbonylo)amidofosforano]azacytydyna
Do roztworu 1 mmola N,2',3'-trienzoiloazacytydyny w 10 ml acetonitrylu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-(N-a-Boc-fenyloalanyloamidu w 5 ml CH3CN. Reakcję prowadzono w temp. 30°C przez 36 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano amoniak (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano roztwór kwasu trifluorooctowego w CH2CI2 (1:1, 30 ml); mieszanie kontynuowano przez 30 min. Produkt wyizolowano z 44% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.20 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: -5.0 ppm. FAB-MS m/z: (M+1) 471.2.
P r z y k ł a d VIII.
5'-O-[2-(6-metoksy-2-naftylo)propanokarbonylo]amidofosforano-troksacytabina
Do 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-2-(6-metoksy-2-naftylo)propanamidu rozpuszczonego w 5 ml dioksanu dodano mieszaninę składającą się z 1 mmola troksacytabiny rozpuszczonej w 7 ml CH3CN oraz 1 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. Otrzymany produkt został wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 60% techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh stosując jako eluent mieszaninę chloroformmetanol-woda (9:6:0.5).
31P NMR (D2O) δ: -4.2 ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 503.4.
P r z y k ł a d IX.
5'-O-[2-(6-metoksy-2-naftylo)propanokarbonylo]amidoditiofosforano-troksacytabina.
Do 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanylo)-2-(6-metoksy-2-naftylo)propanamidu rozpuszczonego w 5 ml acetonitrylu dodano mieszaninę składającą się z 1 mmola troksacytabiny rozpuszczonej w 7 ml CH3CN oraz 1 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. Otrzymany produkt został wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 53% techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh stosując jako eluent mieszaninę chloroform-metanol-woda (9:6:0.5).
31P NMR (D2O) δ: 105.4ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 535.2.
PL 216 525 B1
P r z y k ł a d X.
5'-O-[N-(trifluoroacetylo)amidoditiofosforano]clofarabina
Do roztworu 1 mmola trifluoroacetamidu w 8 ml chlorku metylenu dodano 3 mmole imidazolu, 3' a następnie wkroplono roztwór Ν,Ο 3'-dibenzoiloclofarabino-N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanu) w 3 ml chlorku metylenu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 48 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt został wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 42% techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.6 M; pH=7.5).
31P NMR (D2O) δ: 104.3 ppm FAB-MS m/z: (M-1) 455.70.
P r z y k ł a d XI.
5'-O-[N-(trifluoroacetylo)amidofosforano]tezacytabina
Do roztworu 1 mmola trifluoroacetamidu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 3 mmole imidazolu,
3' a następnie wkroplono roztwór Ν,Ο -diizopropoksyacetylotezacytabino-N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanu) w 5 ml tetrahydrofuranu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 48 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 2 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt został wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 38% techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.45 M; pH=7.5).
31P NMR (D2O) 8. - 3.8 ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 377.3.
P r z y k ł a d XII.
5'-O-[N-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)acetylo]amidotiofosforano]clofarabina.
Do roztworu 1 mmola N6,N6,O3'-tribenzoiloclofarabiny w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-[ 2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-2-(13-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)acetamidu w 5 ml tetrahydrofuranu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 12 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.), po czym oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 40% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.35 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 47.1 ppm; 47.3 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 585.7.
P r z y k ł a d XIII.
5'-O-[N-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)acetylo]amidoselenofosforano]cladribina.
Do roztworu 1 mmola N6,N6,O3'-triacetylocladribiny w 10 ml acetonitrylu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-seleno-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)acetamidu w 5 ml acetonitrylu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.), po czym oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 35% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.4 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 42.8 ppm, 42.95 ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 613.9.
P r z y k ł a d XIV.
5'-O-[N-(S)-2-amino-propionokarbonylo)amidofosforano]troksacytabina.
Do roztworu 1 mmola troksacytabiny w 10 ml pirydyny dodano 4 mmole
4-dimetyloaminopirydyny, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-(N-a-dimetoksytrifenylo-alanyloamidu) w 5 ml CH3CN. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 40 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano roztwór kwasu trifluorooctowego w CH2CI2 (1:1, 30 ml); mieszanie kontynuowano przez 30 min. Produkt wyizolowano z 30% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.20 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: -5.4ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 362.3.
PL 216 525 B1
P r z y k ł a d XV.
5'-O-[N-(S)-2-amino-propionokarbonylo)amidotiofosforano]cladribina
3'
Do roztworu 1 mmola O3'-acylocladribiny w 10 ml acetonitrylu dodano 4 mmole 1-metyloimidazolu, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-(N-a-Boc-alanyloamidu) w 5 ml CH3CN. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 40 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano amoniak (20 ml) (temp. pokojowa, 2 godz.), po tym czasie mieszaninę reakcyjną ponownie zatężono i następnie dodano roztwór kwasu trifluorooctowego w CH2CI2 (1:1, 30 ml); mieszanie kontynuowano przez 30min. Produkt wyizolowano z 30% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.5 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 46.8, 47.5 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 450.7.
P r z y k ł a d XVI.
5'-O-[N-(5-metylo-izoksazolo-3-karbonylo)amidotiofosforano]troksacytabina
Do roztworu 1 mmola troksacytabiny w 10 ml pirydyny dodano 1 mmole DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-[N-(5-metylo-izoksazolo-3-amidu) w 5 ml pirydyny. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 30 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 50% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.4 M;
pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: -45.8 ppm i 46.2 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 416.3.
P r z y k ł a d XVII.
5'-O-[N-(4-karbonylo-piperydyno]amidofosforano]clofarabina
Do roztworu 1 mmola N6,N6,O3'-tribenzoiloclofarabiny w 10 ml acetonitrylu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)piperydyno-4-karboksy31 amidu w 5 ml acetonitrylu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 10 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.), po czym oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 38% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.5 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: -4,8 ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 492.7.
P r z y k ł a d XVIII.
5'-O-[(N-(2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-acetylo)amidoditiofosforano]gemcytabina
3'
Do roztworu 1 mmola N,O3'-diizobutyrylogemcytabiny w 10 ml DMF dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanylo)-2-benzo[1,3]-5-yl-acetamidu w 5 ml DMF. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 48 godz. (kontrola TLC, 31P NMR).
Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 60% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.5 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 106.1 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 536.1.
P r z y k ł a d XIX.
5'-O-(N-(2-karbonylo-chinolino)amidotiofosforano]2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyna
Do roztworu 1 mmola 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyny (d4T) w 10 ml acetonitrylu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)chinolino-2-karboksy amidu w 5 ml CH2CI2. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. (kontrola
TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wyizolowano z 68% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.35 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 44.9, 45.2 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 474.2.
P r z y k ł a d XX.
5'-Azydo-5'-O-(N-benzoilo)amidofosforan 3'-deoksytymidyna
3'-Azydo-5'-O-(N-benzoilo)amidotiofosforan 3'-deoksytymidyny (1 mmol) rozpuszczono w 25 ml 3% wody utlenionej i całość mieszano 1 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowano wodę pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej
PL 216 525 B1 z wydajnością 80% techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh, stosując jako eluent mieszaninę chloroform-metanol (7:3).
31P NMR (D2O) δ: -4.6 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 449.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe 11. 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]pochodne nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-chloroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-fluorocytozyny, 5-bromocytozyny, 5-jodocytozyny, 5-chlorocytozyny, azacytozyny, tyminy,5-fluorouracylu, 5-bromouracylu, 5-jodouracylu, 5-chlorouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, 2-piry12 midionu, W1 oznacza atom tlenu lub węgla lub grupę metylidenową, W2 oznacza atom węgla lub łącz1 2 2 1 nie A1, A2, W2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylo2 1 2 wą, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 ozna1212 cza grupę fluorometylenową, albo łącznie A1, A2, Z1, Z2 oznacza podwójne wiązanie, X oznacza atom 1 siarki, Y oznacza atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów.
- 2. Sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O1-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-chloroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-fluorocytozyny, 5-bromocytozyny, 5-jodocytozyny, 5-chlorocytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, 15-bromouracylu, 5-jodouracylu, 5-chlorouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, 2-pirymidionu, W1 oznacza2 1 2 2 atom tlenu lub węgla lub grupę metylidenową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A1, A2, W2 oznacza 12 atom siarki lub atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wo12 doru, fluoru, grupę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową,1212 albo łącznie A1, A2, Z1, Z2 oznacza podwójne wiązanie, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, Y oznacza 1 atom tlenu lub atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszo21 rzędowych amidów aminokwasów, znamienny tym, że nukleozyd o ogólnym wzorze 2, w którym A2, W1 3 mają wyżej podane znaczenie, A3 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub zablokowaną grupę hy2 2 3 2 2 droksylową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A2, A3, W2 oznacza atom siarki, B2 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2- chloroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cyto5 zyny, o wzorach 3, 4, 5 w których Z5 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję egzaminową, wybraną z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylenową lub (dialkiloamino)etylidenową, Z6 oznacza atom wodoru albo atom chlo72 ru, fluoru, bromu lub jodu, Z7 oznacza atom wodoru lub fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo B2 oznacza resztę tyminy albo resztę azacytozyny, albo resztę 5-fluorouracylu, 5-chlorouracylu, 2-bromouracylu, 35- jodouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, albo resztę 2-pirymidionu, a Z3 oznacza atom wodoru, fluoru, lub grupę hydroksylową zablokowaną grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową, 4,4-dimetoksytrifenylową, benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową, Z4 oznacza atom wodoru, fluoru, zablokowaną grupę hydroksylową lub grupę metylową, lub łącznie Z3 i Z4 oznacza grupę2334 fluorometylenową, albo łącznie A2, A3, Z3, Z4 oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji kondensacji ze związkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R2, R3, R4, R5 oznaczają atom wodoru, prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, natomiast R6 oznacza aromatyczny lub niearomatyczny 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 1-3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki; przy czym aryl lub heterocykl są ewentualnie podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, atom chlorowca, CHF2, CF3, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, grupę alkilotio, lub R6 oznacza alkil lub fenyl lub cykloalkil ewentualnie podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, alkoksyl, alkenyloksyl, alkinyloksyl, cykloalkil, cykloalkenyl, cykloalkiloksyl, cykloalkenyloksyl, fenyl i atom chlorowca, a fenyl jest ewentualnie podstawiony 1-5 atomami chlorowca i/lub 1 - 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, chlorowcoalkil, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, grupę alkilotio- i grupę chlorowcoalkilotio-, przy czym grupa fenyloamidowa może być skondensowana z nasyconym lub nienasyconym 5- lub6- członowym pierścieniem ewentualnie podstawionym jedną lub większą liczbą grup alkilowych i/lub ewentualnie zawierającym heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siar10PL 216 525 B1 ki, albo R6 oznacza resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów o wzorze ogólnym 7, gdzie R7 oznacza łańcuch boczny aminokwasów, R8 oznacza atom wodoru lub znaną grupę blokującą grupę alfa-aminową aminokwasów, wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, trifluoroacetylową, 4,4-dimetoksytrifenylową, benzyloksykarbonylową, tert-butyloksykarbonylową, a X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące w znany sposób, zwłaszcza w reakcji hydrolizy.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub aminy, takie jak: imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że, związek o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają atom tlenu, otrzymuje się z wytworzonych uprzednio związków o wzorze 1, w których X=S, Y=S lub Y=O, albo X=Se i Y=O, prowadząc reakcję utlenienia za pomocą znanych odczynników utleniających, zwłaszcza wody utlenionej.
- 6. Sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O1-[(N-acylo)amidoditiofosforano]- o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-chloroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-fluorocytozyny, 5-bromocytozyny, 5-jodocytozyny, 5-chlorocytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, 2-bromouracylu, 15-jodouracylu, 5-chlorouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, 2-pirymidionu, W1 oznacza atom tlenu lub2 1 2 2 węgla lub grupę metylidenową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A1, A2, W2 oznacza atom siarki lub 12 atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, gru1 2 1 pę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową, albo łącznie A1,212A2, Z1, Z2 oznacza podwójne wiązanie, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, Y oznacza atom tlenu lub 1 atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów, znamienny tym, że kondensacji poddaje się pierwszorzędowe amidy kwasów karboksylowych, o wzorze ogólnym R6CONH2,w którym R6 ma wyżej podane znaczenie lub amidy aminokwasów, których reszty przedstawia wzór 7, gdzie R7 i R8 maja wyżej podane znaczenie, z pochodnymi nukleozydów o wzorze ogólnym 8, gdzie A2, A3, B2, R2, R3, R4, R5, W1, W2, Z3, Z4 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące, zwłaszcza w reakcji hydrolizy.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub aminy, takie jak imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
- 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
- 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że, związek o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają atom tlenu, otrzymuje się z wytworzonych uprzednio związków o wzorze 1, w których X=S, Y=S lub Y=O, albo X=S i Y=O, prowadząc reakcję utlenienia za pomocą znanych odczynników utleniających, zwłaszcza wody utlenionej.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL380846A PL216525B1 (pl) | 2006-10-17 | 2006-10-17 | 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów |
| EP07834897A EP2097430A1 (en) | 2006-10-17 | 2007-10-16 | 5'-o-[(n-acyl)amidophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidothiophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidodithiophosphate]- and 5'-o-[n- acyl)amidoselenophosphate-derivatives of nucleosides and processes for the manufacture thereof |
| US12/444,774 US20100137576A1 (en) | 2006-10-17 | 2007-10-16 | 5' o [(n acyl)amidophosphate] and 5' o [(n acyl)amidothiophosphate] and 5' o [(n acyl)amidodithiophosphate] and 5' o [(n acyl)amidoselenophosphate] derivatives of nucleosides and processes for the manufacture thereof |
| PCT/PL2007/000069 WO2008048128A1 (en) | 2006-10-17 | 2007-10-16 | 5'-o-[(n-acyl)amidophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidothiophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidodithiophosphate]- and 5'-o-[(n- acyl)amidoselenophosphate]-derivatives of nucleosides and processes for the manufacture thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL380846A PL216525B1 (pl) | 2006-10-17 | 2006-10-17 | 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL380846A1 PL380846A1 (pl) | 2008-04-28 |
| PL216525B1 true PL216525B1 (pl) | 2014-04-30 |
Family
ID=39016029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL380846A PL216525B1 (pl) | 2006-10-17 | 2006-10-17 | 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100137576A1 (pl) |
| EP (1) | EP2097430A1 (pl) |
| PL (1) | PL216525B1 (pl) |
| WO (1) | WO2008048128A1 (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| KR20100102107A (ko) * | 2007-11-06 | 2010-09-20 | 파마이센시아 코퍼레이션 | β-뉴클레오시드의 새로운 합성 방법 |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| CN104017020B (zh) | 2010-03-31 | 2017-04-12 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| US8871737B2 (en) | 2010-09-22 | 2014-10-28 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
| CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
| ME03009B (me) | 2011-09-16 | 2018-10-20 | Gilead Pharmasset Llc | Metode za lecenje hcv-a |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| WO2013096680A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| EP2828277A1 (en) | 2012-03-21 | 2015-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
| EP2827876A4 (en) | 2012-03-22 | 2015-10-28 | Alios Biopharma Inc | PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG |
| WO2014047117A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| HUE047777T2 (hu) | 2013-01-31 | 2020-05-28 | Gilead Pharmasset Llc | Két vírusellenes vegyület kombinációs készítménye |
| JP2016529293A (ja) | 2013-08-27 | 2016-09-23 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤 |
| MY188089A (en) | 2014-08-25 | 2021-11-17 | Medivir Ab | Prodrugs for the treatment of cancer |
| KR20220025914A (ko) | 2015-03-06 | 2022-03-03 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
| KR20220146668A (ko) | 2016-09-07 | 2022-11-01 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
| KR102592899B1 (ko) | 2017-02-01 | 2023-10-24 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염 |
| WO2019200005A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hcv infected patients with cirrhosis |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5359052A (en) * | 1991-08-05 | 1994-10-25 | Polish Academy Of Sciences | Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates |
| US5856465A (en) * | 1996-05-24 | 1999-01-05 | Polska Akademia Nauk Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych | Compositions and methods for the synthesis of chirally pure organophosphorus nucleoside derivatives |
| PL184612B1 (pl) * | 1997-04-25 | 2002-11-29 | Pan | Sposób wytwarzania modyfikowanych P chiralnych analogów nukleotydów |
| US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| WO2012040126A1 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
-
2006
- 2006-10-17 PL PL380846A patent/PL216525B1/pl unknown
-
2007
- 2007-10-16 EP EP07834897A patent/EP2097430A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-16 WO PCT/PL2007/000069 patent/WO2008048128A1/en active Application Filing
- 2007-10-16 US US12/444,774 patent/US20100137576A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008048128A1 (en) | 2008-04-24 |
| EP2097430A1 (en) | 2009-09-09 |
| PL380846A1 (pl) | 2008-04-28 |
| US20100137576A1 (en) | 2010-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL216525B1 (pl) | 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów | |
| AU2003217863B2 (en) | Nucleotide mimics and their prodrugs | |
| AU2012223012B2 (en) | Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer | |
| EP3904365B1 (en) | Chemical compounds | |
| AU757724B2 (en) | Novel nucleosides having bicyclic sugar moiety | |
| US20040132684A1 (en) | Polymeric nucleoside prodrugs | |
| WO2006121820A1 (en) | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection | |
| JPH07103150B2 (ja) | ２’―０―アルキルヌクレオチド並びにこのようなヌクレオチドを含むポリマー | |
| WO2006130217A2 (en) | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates | |
| AU2005254790B2 (en) | Purine nucleotide derivatives | |
| Králíková et al. | Nucleoside 5′-C-phosphonates: reactivity of the α-hydroxyphosphonate moiety | |
| Raju et al. | Synthesis and biological properties of purine and pyrimidine 5'-deoxy-5'-(dihydroxyphosphinyl)-. beta.-D-ribofuranosyl analogs of AMP, GMP, IMP, and CMP | |
| Zheng et al. | Synthesis of isomeric nucleoside phosphonates: Cyclic analogs of the anti-HIV active compound, PMEA | |
| JP2011512390A (ja) | 可溶性担体上での合成によりヌクレオチドおよびアナログを調製する方法、ならびにこうして調製された生物学的ツール | |
| PL211703B1 (pl) | Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| Weinschenk et al. | Chemical syntheses of nucleoside triphosphates | |
| CN111836823B (zh) | β修饰磷酸化合物前体、β修饰磷酸化合物、反应阻碍剂和包含这些化合物的医药品以及反应阻碍方法 | |
| Villard et al. | An original pronucleotide strategy for the simultaneous delivery of two bioactive drugs | |
| Groaz et al. | Nucleoside phosphate-conjugates come of age: Catalytic transformation, polymerase recognition and antiviral properties | |
| Nair et al. | Synthesis of the 5′-phosphonate of 4 (S)-(6-amino-9H-purin-9-yl) tetrahydro-2 (S)-furanmethanol [S, S-IsoddA] | |
| Dabkowski et al. | Synthesis of phosphorofluoridates and phosphorofluoridothioates via the phosphoramidite approach | |
| Persson et al. | Thienyl-substituted nucleosides and their triphosphates | |
| Migaud | Nucleotides and nucleic acids: mononucleotides | |
| PL202608B1 (pl) | 5'-O-(amidotiofosforano)-i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy (54) oraz sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-,5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów | |
| Daverio | Design, synthesis and biological evaluation of some novel phosphoramidate prodrugs |