NO323631B1

NO323631B1 - Triazaspiro[5,5]undekan-derivater, og farmasoytiske preparater, kjemokiner/kjemolinregulatorer, og midler for forebygging og/eller behandling omfattende slike som en aktiv bestanddel.

Info

Publication number: NO323631B1
Application number: NO20022609A
Authority: NO
Inventors: Hiromu Habashita; Shin-Ichi Hamano; Shiro Shibayama; Yoshikazu Takaoka
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2007-06-18
Also published as: WO2001040227A1; KR100613176B1; CN1246321C; PT1236726E; EP1236726B1; ES2233479T3; NO20022609D0; KR20030003218A; NZ519183A; DE60016454T2; US7119091B2; ATE283854T1; JP4721087B2; EP1236726A1; CA2394679A1; EP1236726A4; TWI224597B; DE60016454D1; CN1433419A; NO20022609L

Description

BESKRIVELSE

Triazaspiro[5.5]undekan-derivater, og farmasøytiske preparater, kjemokiner/- kjemokinregulatorer, og midler for forebygging eller behandling omfattende slike som en aktiv bestanddel.

TEKNISK OMRÅDE

Den foreliggende oppfinnelse vedrører triazaspiro[5.5]undekan-derivater, og farmasøytiske preparater, kjemokiner/kjemokinregulatorer, og midler for forebygging eller behandling omfattende slike som en aktiv bestanddel.

Mer spesielt vedrører oppfinnelsen triazaspiro[5.5]undekan-derivater med formelen (I)

(hvori alle symbolene har den samme betydning som definert i det etterfølgende), kvaternære ammoniumsalter derav, N-oksyder derav, ikke-toksiske salter derav,

og farmasøytiske preparater, kjemokiner/kjemokinregulatorer, og midler for forebygging eller behandling omfattende slike som en aktiv bestanddel.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Kjemokin er kjent som et basisk protein som har endogene leukocytt-kjemotak-tiske og aktiverende evner og sterk heparinbindingsevne. For tiden vurderes det at kjemokin er relatert til ikke bare kontrollen av infiltrasjon av spesifikt leukocytt ved tidspunktet for inflammasjoner og immunresponser men også utviklingen og hjemsøking (homing) av lymfocytt under fysiologiske betingelser og migrasjon av hemocyttforløperceller og somatiske celler.

Differensiering, prolrferasjon og celledød av hemocytter kontrolleres<1> av ulike typer cytokin. I den levende kroppen finnes inflammasjoner topisk og differensiering, maturasjon og lignende av lymfocytter utføres ved visse spesifiserte seter. Det vit si at forskjellige nødvendige celler migrerer inn i visse spesifiserte seter og akkumuleres deri til å forårsake en serie av inflammasjoner og immunresponser. Følgelig er migrasjon av celler også et ufravikelig fenomen i tillegg til differensiering, proliferasjon og død av celler.

Migrasjon av hemocytter i den levende kroppen begynner først i utviklingstrinnet ved forskyvningen av hematopoese igangsatt i AGM-regionen til permanent hematopoese i benmarg via føtal lever. Videre migrerer forløperceller av T-celler og thymus-dendrittiske celler fra den føtale tever inn i benmargen og deretter inn i thymuskjertelen og cytodifferensierer under thymus-miljø. T-cellen som mottok ktonseleksjon migrerer inn i sekundære lymfoide vev og tar del i en immunre-spons i periferien. Langerhans celle i huden aktivert og differensiert ved fanging av et antigen migrerer inn i T-celleregionen av en topisk lymfekjertel og aktiverer naiv T-celle deri som en dendrittisk celle. Hukommelses-T-cellen utfører sin hjemsøking igjen inn i lymfekjertelen via lymfe- og blodkar. B-celle, T-celle i tarmepitelet, y6 T-celle, NKT-celle og dendrittisk celle migrerer også fra benmarg uten å passere gjennom thymuskjertelen og differensierer tii å ta del i en immun-respons.

Kjemokin er dypt relatert til migreringen av disse forskjellige celler. For eksempel spiller MIP3p\ SLC og dets reseptor CCR7 en viktig rolle i migrasjonen og hjem-søkingen av naiv T-celle, hukommelses-T-celle og den mature dendrittiske celle som fanget et antigen inn i et topisk lymfoid vev for at de dendrittiske celler effek-tivt skal støte sammen med T-cellene. T-cellen og den dendrittiske cellen som er nødvendig for å kontrollere antigen-spesifikke immunresponser observeres knapt i den sekundære lymfekjertelen hos en PLT-mus som har mangelfullhet i ekspre-sjonen av SLC (j. Exp. Med., 189(3), 451 (1999)).

MDC, TARC og dets reseptor CCR4 spiller en viktig rolle i migrasjonen av Th2-celle inn i topiske seter i immunresponser og inflammatoriske responser hvori. Th2-cellen er relatert. I en rotte-fluminant hepatittmodell (P. acnes + LPS) undertrykket et anti-TARC antistoff økning av mengden av ALT i blod og økning av de uttrykkende mengder av TNFa og FasL i leveren og forbedret også letalitet hos rottene (J. din. Inve$ tt 102, 1933 (1998)). Videre reduserte et anti-MDC antistoff antallet eosinofiler akkumulert i lungemellomrpmmet og undertrykket luftveis-hypersensitivitet i en OVA-indusert luftveishypersensitivitets-musemodell { J. Immunology, 163, 403 (1999)).

MCP-1 og dets reseptor CCR2 er relatert til infiltrasjonen av makrofag inn i inflammasjonsseter. Et anti-MCP-1 antistoff utviste en effekt med hensyn til å undertrykke infiltrasjon av monocytt og makrofag inn i glomerulus i en anti-Thy1.1 antistoff glomerulonefritt-rottemodell ( Kidney Int., 51, 770 (1997)).

Kjemokin-reseptorer er således i høy grad relatert til kontrollen av inflammasjon og immunresponser gjennom en mekanisme hvori de uttrykkes ved visse spesifiserte perioder i forskjellige spesifikke celler og effektorcellene akkumuleres i en region hvor kjemokin produseres.

Ervervet immunsviktsyndrom (betegnet AIDS) som induseres av humant immun-sviktvirus (i det etterfølgende referert til som "HIV ) er en av sykdommene hvor-av deres terapeutiske metoder er mest alvorlig ønsket i de senere år. Så snart infeksjon med HIV er fullført i en CD4-positiv celle som er en prinsipal targetcelle, gjentar HIV sin proliferasjon i kroppen til pasienten og, før eller senere, ødelegger fullstendig T-celler som tar seg av den immunologiske funksjonen. Under denne prosessen reduseres den immunologiske funksjonen gradvis og forårsaker feber, diaré, forstørrelse av lymfekjertler og lignende forskjellige immundefekttilstander som er velegnet til å forårsake komplikasjoner med pneumocystis carinii-pneu-moni og lignende forskjellige opportunistiske infeksjoner. Slike tilstander er begynnelsen av AIDS, og det er velkjent at de induserer og forverrer Kaposis sarkom og lignende maligne tumorer.

Som de nyere forebyggende og terapeutiske metoder for AIDS, er det blitt gjort forsøk på f.eks. (1) å hemme vekst av HIV ved administrering av en revers tran-skriptase-inhibitor eller en protease-inhibitor og (2) å forebygge eller lindre opportunistiske infeksjoner ved administrering av et medikament som har immunpotensieringsaktivitet.

Hjelper-T-celler som tar seg av det sentrale av immunsystemet er hovedsakelig infisert med HIV. Det er kjent siden 1985 at HIV benytter membranprotein CD4-uttrykking på membranen av T-celler i infeksjonen (Ce//, 52, 631 (1985)). CD4-molekylet er sammensatt av 433 aminosyrerester, og ekspresjon av dette kan finnes i makrofager, enkelte B-celter, vaskulære endotelceller, Langerhans celler i hudvev, dendrittiske celler i lymfoide vev, glia celler i sentralnervesystemet og lignende, i tillegg til de mature hjelper-T-celier. Siden det imidlertid er blitt åpenbart at infeksjonen med HIV ikke fullføres av CD4-molekylet alene, er det blitt foreslått muligheten for tilstedeværelsen av andre faktorer enn CD4-molekylet, som er relatert til infeksjonen av celler med HIV.

11996 ble et cellemembranprotein betegnet Fusin identifisert som en annen faktor enn CD4-molekylet, som er relatert til HIV-infeksjonen ( Science, 272, 872 (1996)). Det ble bekreftet at dette Fusin-molekylet er en reseptor (det vil si CXCR4) av stroma-avledet faktor-1 (i det etterfølgende referert til som "SDF-1"). I tillegg ble det bekreftet også in vitro at SDF-1 spesifikt hemmer infeksjon av T-celle-trop (X4) HIV ( Nature, 382, 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)). Det vil si at det er vurdert at HIV-infeksjonen ble hemmet ved bindingen av SDF-1 til CXCR4 forut for HIV, og derved fratar HIV et fotfeste for infisering av celler.

Også på den tid ble det oppdaget at en annen kjemokinreseptor CCR5, som er en reseptor av RANTES, MIP-1a og MIP-1p, også anvendes ved tidspunktet for infeksjonen med et makrofag-trop (R5) HIV ( Science, 272, 1955 (1996)).

Substanser som kan konkurrere med CXCR4 og CCR5 for HIV, eller som kan binde til HIV-virus og således gjør viruset ute av stand til å binde til CXCR4 og CCR5, kunne følgelig bli inhibitorer av HIV-infeksjon. Der er også et tilfelle hvori en lavmolekylær forbindelse initialt oppdaget som en inhibitor av HIV-infeksjon faktisk var en CXCR4-antagonist ( Nature Medicine, 4, 72 (1998)).

Basert på det ovennevnte vurderes det at kjemokin/kjemokinreseptorene er dypt relatert til inflammasjonen, immunsykdommen eller HIV-infeksjonen. For eksempel er det vurdert at de er relatert til inhiberingen av forskjellige inflammatoriske sykdommer, astma, atopisk dermatitt, neslefeber, allergiske sykdommer (allergisk bronkopulmonal aspergillose, allergisk eosinofil gastroenteritt og lignende), glomerulonefritt, nefropåti, hepatitt, artritt, kronisk revmatoid artritt, psoriasis, rhinitt, konjunktivitt og iskemi-reperfusjonsskade, i behandlingen av multippel sklerose, ulcerøs kolitt, akutt lungesviktsyndrom, sjokk ledsaget av bakterieinfeksjon, diabetes mellitus og autoimmune sykdommer, og i avstøtningsreaksjoner ved trans-planterte organer, immunsuppresjon, forebygging av metastase og ervervet immunsviktsyndrom.

På den annen side, er det i beskrivelsen til WO97/11940, beskrevet at forbindelser med formelen (Z)

(hvori atomene A'z og B^<2> er uavhengig valgt fra karbon, nitrogen, oksygen eller svovel, forutsatt at minst ett atom av A|<Z> er karbon, og minst ett atom B<*> er karbon,

ringene av spirobisyklusen dannet av henholdsvis A<z> og BjZ kan eventuelt være delvis umettet,

pZ og qZ er uavhengig tall fra 2 til 6,

mz er ét tali fra 0 til pZ,

R10<Z> er de samme eller forskjellige og er en ikke-forstyrrende substituent uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, halosubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, =0, =S etc,

nZ er et tall fra 0 til qZ,

R<oz> er de samme eller forskjellige og er en ikke-forstyrrende substituent uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, halosubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, =0, =S etc,

bindingsgruppen -(L<z>)- er en binding eller en divalent substituert eller usubstituert kjede med fra 1 til 10 atomer valgt fra gruppen bestående av karbon, nitrogen, svovel og oksygen,

Q<z> er en basisk gruppe inneholdende ett etler flere basiske radikaler, og

R<3Z> er en sur gruppe inneholdende ett eller flere syreradikater)

er nyttige ved inhibering av blodplateaggregasjon.

I beskrivelsen til WO98/25605, er det beskrevet at forbindelser med formelen (Y)

(hvori mY eller IY er hver uavhengig 0, 1, 2, 3, 4 eller 5,

R<1Y> er hydrogen, C1-8 alkyj, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl etc,

W<Y> er en binding, C1-3 alkyl eller C1-3 alkyl substituert med okso etc, Q<Y> er -NR<2->, -O-, -S-, -S(O)- eller -S02-,

XY er en binding, C1-3 alkyl eller C1-3 alkyl substituert med okso etc, Y<Y->Z<Y> ring er fényl, naftyl eller heteroaryl.

Med den betingelse at definisjonen av hvert symbol er et delvis utdrag) er nyttige som modulatorer av kjemokinreseptorene.

OMTALE AV OPPFINNELSEN

De foreliggende oppfinnere har forsket for å finne forbindelser som regulerer kjemokin/kjemokinreseptorer, og de foreliggende oppfinnere har således funnet at formålet er blitt oppnådd ved triazaspiro[5.5]undekan-derivater med formelen (I).

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et triazaspiro[5.5]undekanderivat, kjennetegnet ved at det har formelen (I)

[hvori R<1> er

(1) hydrogen,

(2) C1-18alkyl,

(3) C2-18 alkenyl,

(4) C2-18 alkynyl,

(5) -COR<6>,

(6) -CONR<7>R<8>,

(7) -COOR<9>,

(8) -S02R<10>,

(9) -COCOOR<11>,

(10) -CONR12COR<13>,

(11) Cyk 1, eller

(12) C1-18 alkyl, C2-18 alkenyl eller C2-18 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) -CONR<7>R8, (c) -COOR<9>, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR16R17 (g) -NR<18>COR<19>, (h) -SO2NR<20>R<21>, (i) -OCOR22 (j) -NR<23>S02R<24>, (k) - NR2<5>COOR<26>, (I) -NR<27>CONR<28>R<29>, (m) Cyk 1, (n) keto eller (o) -N(S02R<24>)2, (hvori R<6->R<9>, R11-R21, R2<3>, R25 og R27-R2<9> er hver uavhengig (1) hydrogen,

(2) C1-8 alkyl,

(3) C2-8 alkenyl,

(4) C2-8 alkynyl,

(5) Cyk 1, eller

(6) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) Cyk 1, (b) halogen, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33 (f) -COOR<34>, (g) -CONR35R3<6>, (h) -NR<37>COR38, (i) -NR<39>S02R<40> eller (j) -N(SO2R<40>)2, eller R<7> og R8, R<20> og R<2>1, R2<8> og R<29>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -{C2-6 alkylen)-NR<195->(C2-6 alkylen)-, (hvori R195 er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl),

R<1>0, R22, R2<4> og R<26> er hver uavhengig

(1) C1-8 alkyl,

(2) C2-8 alkenyl,.

(3) C2-8 alkynyl,

(4) Cyk 1, eller (5) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) Cyk 1, (b) halogen, (c) -OR30, (d) -SR<31>, (e) -NR32R33 (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR<37>COR<38>, (i) -NR<39>S02R<40> eller (j) -N(SO2R40)2, (hvori R<3>0-R37 og R<39> er hver uavhengig hydrogen, C1-8 alkyl, Cyk 1 eller C1-8 alkyl substituert med Cyk 1, eller

R35 og R<36>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -{C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 aikylen)-NR<196->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<196> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl), R<38> og R40 er hver uavhengig C1-8 alkyl, Cyk 1 eller C1-8 alkyl substituert med Cyk1),

Cyk 1 er C3-15 mono-, bi- eller tri-(kondensert eller spiro) karbocyklisk ring eller 3-15-leddet mono-, bi- eller tri-(kondensert eller spiro) cyklisk heteroring inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-3 oksygenatomer og/eller 1-3 svovelatomer, med den betingelse at Cyk 1 kan være fritt substituert med 1-5 av R<51>,

R51 er

(1) C1-8 alkyl,

(2) C2-8 alkenyl,

(3) C2-8 alkynyl,

(4) halogen,

(5) nitro,

(6) trifluormetyl,

(7) trifluormetoksy,

(8) nitril,

(9) keto,

(10) Cyk 2

(11) -OR52,

(12) -SR53,

(13) -NR54R55,

(14) -COOR<56>,

(15) -CONR57R58,

(16) -NR<59>COR<60>,

(17) -S02NR61R62,

(18) -OCOR63,

(19) -NR<64>S02R<65>,

(20) -NR<66>COOR<67>,

(21) -NR<68>CONR<69>R<70>,

(22) -B(OR<71>)2,

(23) -S02R72,

(24) -N(S02R<72>)2, eller

(25) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) Cyk 2, (c) -OR52, (d) -SR<53>, (e) -NR54R55, (f) -COOR<56>, (g) -CONR57R58 (h) -NR<59>COR<60>, (i) -S02NR<61>R<62>, (j) -OCOR63, (k) -NR64S02R<65>, (I) -NR66COOR67 (m) -NR68CONR69R70, (n) -B(OR71)2, (o) -S02R72 , (p) -N(S02R<72>)2 eller (q) keto),

(hvori R52-R62 R64, R66 og R68-R71 er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) C2-8 alkenyl, 4) C2-8 alkynyl, 5) Cyk 2 eller 6) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 2, -OR<73>, -COOR<74> eller -NR75R76, eller R<57> og R58, R6<1> og R<62>, R69 og R<70>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -{C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR<197->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<197> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl),

R63 R65 R6<7> og R<72> er nver uavnengjg 1) C1-8 alkyl, 2) C2-8 alkenyl, 3) C2-8 alkynyl, 4) Cyk 2 eller 5) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 2, -OR<73>, -COOR<74> eller -NR<75>R76,

(hvori R73-R<76> er uavhengig hydrogen, C1-8 alkyl, Cyk 2 eller C1-8 alkyl substituert med Cyk 2),

Cyk 2 har den samme betydning som Cyk 1,

med den betingelse at Cyk 2 kan være fritt substituert med 1-5 av R<77>,

R<77> er

1) C1-8 alkyl,

2) halogen,

3) nitro,

4) trifluormetyl,

5) trifluormetoksy,

6) nitril,

7) -OR<78>,

8) -NR<79>R<80>,

9) -COOR<81>,

10) -SR<82>,

11) -CONR<83>R<84>,

12) C2-8 alkenyl,

13) C2-8 alkynyl,

14) keto,

15) Cyk 6,

16) -NR<161>COR<162>,

17) -S02NR<163>R<164>,

18) -OCOR<165>,

19) -NR166S02R167

20) -NR<168>COOR169,

21) -NR<170>CONR<171>R<172>,

22) -S02R<173>,

23) -N(S02R<167>)2, eller

24) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) -OR<78>, (c) -NR79R<80>, (d) -COOR<81>, (e) -SR<82>, (f) -CONR83R84, (g) keto, (h) Cyk6, (i) -NR161COR162, (j) -S02NR163R164, (k) -OCOR165, (I) -NR<166>S02R<167>, (m) -NR16<8>COOR<169>, (n) -NR<170>CONR171R17<2>, (o) -S02<R173 >eller (p) -N(S02R167)2),

(hvori R<78->R<8>4, R161-R164, R166, R<168> og R170-R<172> er hver uavhengig (a) hydrogen, (b) C1-8 alkyl, (c) C2-8 alkenyl, (d) C2-8 alkynyl, (e) Cyk 6 eller (f) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 6, -OR<174>, -COOR175, -NR176R<177> eller -CONR178R<179>, eller

R83 og R<8>4, R1<63> og R<16>4, R171 og R<172>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR19<8->(C2-6 alkylen)-, (hvori R19<8> er hydrogen, C1-8 alkyl, fehyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl),

R165, R167, R169 og R<173> er hver uavhengig (a) C1-8 alkyl, (b) C2-8 alkenyl, (c) C2-8 alkynyl, (d) Cyk 6 eller (e) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl substituert med Cyk 6, -OR<174>, -COOR<175>, -NR<176>R177 eller -CONR<1>78R179),

(hvori R<17>4-R17<7> er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) Cyk 6 eller 4) C1-8 alkyl substituert med Cyk 6, eller

R<1>78 og R<179>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)^ eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR<199->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<199> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl),

Cyk 6 er C3-8 monokarbocyklisk ring eller 3-8-leddet monocyklisk heteroring inneholdende .1-4 nitrogenatomer, 1-2 oksygenatomer og/eller 1-2 svovelatomer, med den betingelse at Cyk 6 kan være fritt substituert med 1-5 av R<180>, R<180> er

(1) C1-8 alkyl,

(2) halogen,

(3) nitro,

(4) trifluormetyl,

(5) trifluormetoksy,

(6) nitril,

(7) -OR<181>, (8)-NR182R183,

(9) -COOR<184>,

(10) -SR<185>, eller

(11) -CONR186R187,

(hvori R181-R<187> er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) fenyl eller 4) C1-8 alkyl substituert med fenyl,

R<182> og R<18>3, R186 og R<187>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkyien)-NR<200->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<200> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller Cl-8 alkyl substituert med fenyl),

R<2> er

(1) hydrogen,

(2) C1-8 alkyl,

(3) C2-8 alkenyl,

(4) C2-8 alkynyl,

(5) -OR<90>,

(6) Cyk 3, eller

(7) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) -OR90, (c) -SR91, (d) -NR9<2>R93, (e) -COOR<94>, (f) -CONR95R<96>, (g) -NR<97>COR<98>, (h) -SO2NR<99>R<10>°, (i) -OCOR<101>, (j) -NR<102>SO2R<103>, (k) - NR10<4>COOR10<5>, (I) -NR<106>CONR107R10<8>, (m) Cyk 3, (n) keto eller (o) - N(SO2R<103>)2,

(hvori R90-R100, R1<0>2, R1<04> og R<106->R<108> er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) C2-8 alkenyl, 4) C2-8 alkynyl, 5) Cyk 3 eller 6) C1-8 alkyl. C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 3, etler R95 og R96, R99 og R100, R107 og R<108>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6

alkylen)-NR<201->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<201> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl),

R<1>01, R10<3> og R<105> er hver uavhengig 1) C1-8 alkyl, 2) C2-8 alkenyl, 3) C2-8 alkynyl eller 4) Cyk 3, eller C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 3,

Cyk 3 har den samme betydning som Cyk 1,

med den betingelse at Cyk 3 kan være fritt substituert med 1-5 av R<109>,

R10<9> har den samme betydning som R5<1>),

R3 og R<4> er hver uavhengig

(1) hydrogen,

(2) C1-8 alkyl,

(3) C2-8 alkenyl,

(4) C2-8 alkynyl,

(5) -COOR<120>,

(6) -CONR<121>R122,

(7) Cyk 4, eller

(8) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) nitril, (c) Cyk 4, (d) -COOR<120>, (e) -CONR<12>1R122, (f)-OR<123>, (g) -SR1<24>, (h) -NR<125>R<126>, (i) -NR<127>COR<128>, (j) -S02NR<129>R<130>, (k) -OCOR<131>, (I) - NR1<32>S02R<133>, (m) -NR13<4>COOR<135>, (n) -NR<136>CONR137R<138>, (o) -S-SR<139>, (p) -NHC(=NH)NHR<140>, (q) keto, (r) -NR<145>CONR146COR<147> eller (s) -N(S02R133)2, (hvori R120-R130, R132, R1<3>4, R136-R138, R145 og R14<6> er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) C2-8 alkenyl, 4) C2-8 alkynyl, 5) Cyk 4 eller 6) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 4, halogen, -OR<148>, -SR14<9>, -COOR<150> eller -NHCOR<141>, eller

R12<1> og R<12>2, R12<9> og R<13>0, R137 og R13<8>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR<202->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<202> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl),

R131, R133, R1<3>5, R139 og R<147> er hver uavhengig 1) C1-8 alkyl, 2) C2-8 alkenyl, 3) C2-8 alkynyl, 4) Cyk-4 eller 5) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 4, halogen, -OR<148>, -SR<149>, -COOR150 eller -NHCOR141, R14<0> er hydrogen, -COOR<142> eller -S02R<143>,

(hvori R141-R14<3> er hver uavhengig 1) C1-8 alkyl, 2) C2-8 alkenyl, 3) C2-8 alkynyl, 4) Cyk 4 eller 5) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 4, R148.R<150> er nver uavnengig t) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) C2-8 alkenyl, 4) C2-8 alkynyl, 5) Cyk 4 eller 6) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 4,

Cyk 4 har den samme betydning som Cyk 1,

med den betingelse at Cyk 4 kan være fritt substituert med 1-5 av R<144>, R14<4> har den samme betydning som R<51>) eller

R3 og R<4>, tatt sammen, er

(hvori R19<0> og R<191> har hver uavhengig den samme betydning som R<3> eller R<4>), R<5> er

(1) hydrogen,

(2) C1-8 alkyl,

(3) Cyk 5, eller

(4) C1-8 alkyl substituert med Cyk 5,

(hvori Cyk 5 har den samme betydning som Cyk 1,

med den betingelse at Cyk 5 kan være fritt substituert med 1-5 av R<160>,

R16<0> har den samme betydning som R51)],

kvaternære ammoniumsalter derav, N-oksyder derav eller ikke-toksiske salter derav.

Andre utførelsesformer av triazaspiro[5.5]undekan-derivåtet i henhold til oppfinnelsen fremgår av de uselvstendige patentkravene 2-6.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter et triazaspiro[5.5]undekan-derivat med formelen (I) i henhold til oppfinnelsen, et kvaternært ammoniumsalt derav, et N-oksyd derav eller et ikke-toksisk salt derav, som en aktiv bestanddel.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en kjemokin/kjemokinreseptor, kjennetegnet ved at den omfatter et triazaspiro[5.5]undekan-derivat med formelen (I) i henhold til oppfinnelsen, et kvarternært ammoniumsalt derav, et N-oksyd derav eller et ikke-toksisk salt derav, som en aktiv bestanddel.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et middel for forebygging og/eller behandling av astma, atopisk dermatitt, urticaria (neslefeber), allergisk bronkopulmonal aspergillose, allergisk eosinofil gastroenteritt, nefritt, nefropati, hepatitt, artritt, revmatoid artritt, psoriasis, rhinitt, konjunktivitt, iskemisk reperfusjonsskade, multippel sklerose, ulcerøs kolitt, akutt lungesviktsyndrom, cytotoksisk sjokk, diabetes, autoimmun sykdom, multippel organsvikt, immunsuppresjon, cancermetastase og ervervet immunsviktsyndrom, kjennetegnet ved at det omfatter et triazaspiro[5.5]yndekan-derivat med formelen. (I) i henhold til oppfinnelsen, et kvarternært ammoniumsalt derav, et N-oksyd derav eller et ikke-toksisk salt derav, som en aktiv bestanddel.

I den foreliggende oppfinnelse betyr C1-18 alkyl metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl, tridekyl, tetradekyl, penta-dekyl, heksadekyl, heptadekyl, oktadekyl eller isomere grupper derav.

C2-18 alkenyl betyr C2-18 alkylen som valgfritt har 1-9 dobbeltbindinger (foretrukket 1-4 dobbeltbindinger), konkret vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, dekenyl, undekenyl, dodekenyl, tridekenyl, tetrade-kenyl, pentadekenyl, heksadekenyt, heptadekenyl, oktadekenyl, butadienyl, penta-dienyl, heksadienyl, heptadienyl, oktadienyl, nonadienyl, dekadienyl, undeka-dienyl, dodekadienyl, tridekadienyl, tetradekadienyl, pentadekadienyl, heksadeka-dienyl, heptadekadienyl, oktadekadienyl, heksatrienyl, heptatrienyl, oktatrienyl, nonatrienyl, dekatrienyl, undekatrienyl, dodekatrienyl, tridekatrienyl, tetradeka-trienyl, pehtadekatrienyl, heksadekatrienyl, heptadekatrienyl, oktadekatrienyl eller isomere grupper derav.

C2-18 alkynyl betyr C2-18 alkylen som valgfritt har 1-9 trippelbindinger (foretrukket 1-4 trippelbindinger), konkret etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, dekynyl, undekynyl, dodekynyl, tridekynyl, tetradeky-nyl, pentadekynyl, heksadekynyl, heptadekynyl, oktadekynyl, butadiynyl, penta-diynyl, heksadiynyl, heptadiynyl, oktadtynyl, nonadiynyl, dekadiynyl, undekadiynyl, dodekadiynyl, tridekadiynyl, tetradekadiynyl, pentadekadiynyl, heksadekadiynyl, heptadekadiynyl, oktadekadiynyl, heksatriynyl, heptatriyhyl, oktatriynyl, nonatri-ynyl, dekatriynyl, undekatriynyl, dodekatriynyl, tridekatriynyl, tetradekatriynyl, pentadekatriynyl, heksadekatriynyl, heptadekatriynyl, oktadekatriynyl eller isomere grupper derav.

Halogen er klor, brom, fluor eller jod.

C1-8 alkyl betyr metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl eller isomere grupper derav.

C2-8 alkenyl betyr C2-8 alkylen som valgfritt har 1-4 dobbeltbindinger, konkret vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, butadienyl, penta-dienyl, heksadienyl, heptadienyl, oktadienyl, heksatrienyl, heptatrienyl, oktatrienyl eller isomere grupper derav.

C2-8 alkynyl betyr C2-8 alkylen som valgfritt har 1-4 trippelbindinger, konkret etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl, butadiynyl, penta-diynyl, heksadiynyl, heptadiynyl, oktadiynyl, heksatriynyl, heptatriynyl, oktatriynyl eller isomere grupper derav.

C2-6 alkylen betyr metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksa-metyien eller isomere grupper derav.

C3-15 mono-, bi- eller tri-(kondensert eller spiro)karbocyklisk ring betyr konkret cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, cyklopenten, cykloheksen, cyklohepten, cyklookten, cyklopentadien, cykloheksadien, cykloheptadien, cyklooktadien, benzen, inden, naftalen, indan, tet ra hyd ro-naftalen, bicyklo[3.3.0]oktan, bicyklo[4.3.0]nonan, bicyklo[4.4.01dekan, spiro[4.4]nonan, spiro[4.5]dekan, spiro[5.5]undekan, bicyklo[3.1.1]heptan, bicyklo[3.3.1]hept-2-en, fluoren eller antracen etc.

3-15-leddet mono-, bi- eller tri-(kondensert eller spiro) cyklisk heteroring inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-3 oksygenatomer og/eller 1-3 svovelatomer betyr 3-15-leddet mono-, bi- eller tri-(kondensert eller spiro)cyklisk heteroaryl inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-3 oksygenatomer og/eller 1-3 svovelatomer, og delvis eller fullstendig mettet sådan.

3-15-leddet mono-, bi- eller tri-(kondensert eller spiro)cyklisk heteroaryl inneholdende i-4 nitrogenatomer, 1-3 oksygenatomer og/eller 1-3 svovelatomer er pyrrol, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, azepin, diazepin, furan, pyran, oksepin, tiofen, tiain (tiopyran), tiepin, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, furazan, oksadiazol, oksazin, oksadiazin, oksazepin, oksadiazepin, tiadiazol, tiazin, tiadiazin, tiazepin, tiadiazepin, indol, isoindol, benzofuran, isobenzofuran, benzotiofen, isobenzotiofen, indazol, kinolin, isokinolin, ftalazin, naftyridin, kinoksalin, kinazolin, cinnolin, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, benzoksepin, benzoksazepin, benzoksadiazepin, benzotiepin, benzotiazepin, benzotiadiazepin, benzazepin, benzodiazepin, benzofurazan, benzotiadiazol, benzotriazol, karbazol, akridih, dibenzofuran eller dibenzotiofen etc.

I den ovennevnte 3-15-leddede mono-, bi- eller tri-(kondensert eller spiro)cykliske heteroring inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-3 oksygenatomer og/eller 1-3 svovelatomer, er en delvis eller fullstendig mettet sådan pyrrolin, pyrrolidin, imidazol in, imidazolidin, pyrazolin, pyrazolidin, triazolin, triazolidin, tetrazolin, tetrazo-iidin, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, dihydropyrazin, tetrahydropyrazin, piperazin, dihydropyrimidin, tetrahydropyrimidin, perhydropyrimidin, dihydropyridazin, tetrahydropyridazin, perhydropyridazin, dihydroazepin, tetrahydfoazepin, perhydroazepin, dihydrodiazepin, tetrahydrodiazepin, perhydrodiazepin, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrotiofen, tetrahydrotiofen, dihydrotiain (dihydrotiopyran), tetrahydrotiain (tetrahydrotiopyran), dihydrooksazol, tetrahydrooksazol, dihydroisoksazol, tetrahydroisoksazol, dihydrotiazol, tetrahydrotiazol, dihydroisotiazol, tetrahydrotsotiazol, dihydrooksadiazol, tetrahydrooksadiazol, dihydrotiodiazol, tetrahydrotiodiazol, tetrahydrooksadiazin, tetrahydrotiadiazin, tetrahydrooksazepin, tetrahydrooksadiazepin, perhydrooksa-. zepin, perhydrooksadiazepin, tetrahydrotiazepin, tetrahydrotiadiazepin, perhydrotiazepin, perhydrotiadiazepin, morfolin, tiomorfolin, indolin, isoindolin, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzotiofen, perhydrobenzotiofen, dihydroisobenzotiofen, perhydroisobenzotiofen, dihydroindazol, perhydroindazol, dihydrokinolin, tetra-hydrokinolin, perhydrokinolin, dihydroisokinolin, tetrahydroisokinolin, perhydroiso-kinolin, dihydroftalazin, tetrahydroftalazin, perhydrotfalazin, dihydroriaftyridin, tetrahydronaftyridin, perhydronaftyridin, dihydrokinoksalin, tetrahydrokinoksalin, perhydrokinoksalin, dihydrokinazolin, tetrahydrokinazolin, perhydrokinazolin, dihydrocinnolin, tetråhydrocinnolin, perhydrocinnolin, dihydrobenzoksazol, perhydrobenzoksazol, dihydrobenzotiazol, perhydrobenzotiazol, dihydrobenzi-midazol, perhydrobenzimidazol, dihydrokarbazol, tetrahydrokarbazol, perhydro-karbazol, dihydroakridin, tetrahydroakridin, perhydroakridin, dihydrodibenzofuran, dihydrodibenzotiofen, tetrahydrodibenzofuran, tetrahydrodibenzotiofen, perhydro-dibertzofuran, perhydrodibenzotiofen, dioksolan, dioksan, ditiolan, ditian, benzo-dtoksalan, benzodioksan, benzoditioian, benzoditian, 2,4,6-trioksaspiro[bicyklo-[3.3.0]oktan-3,1'-cykloheksan], 1,3-dioksolano[4,5-g]kromen, eller 2-oksabicyklo-[2.2.1]heptan etc.

C3-8 monokarbocyklisk ring er konkret cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, cyklopenten, cykloheksen, cyklohepten, cyklookten, cyklopentadien, cykloheksadien, cykloheptadien, cyklooktadien eller benzen etc.

3-8-leddet monocyklisk heteroring inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-2 oksygenatomer og/eller 1-2 svovelatomer betyr 3-8-leddet monocyklisk heteroaryl inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-2 oksygenatomer og/eller 1-2 svovelatomer og delvis eller fullstendig mettet sådan.

3-8-leddet monocyklisk heteroaryl inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-2 oksygenatomer og/eller 1-2 svovelatomer er pyrrol, imidazot, triazol, tetrazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, azepin, diazepin, furan, pyran, oksepin, tiofen, tiain (tiopyran), tiepin, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, furazan, oksadiazol, oksazin, oksadiazin, oksazepin, oksadiazepin, tiadiazol, tiazin, tiadiazin, tiazepin eller tiadiazepin etc.

I den ovennevnte 3-8-leddede monocykliske heteroring inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-2 oksygenatomer og/eller 1-2 svovelatomer, er en delvis eller fullstendig mettet sådan pyrrolin, pyrrolidin, imidazolin, imidazoiidin, pyrazolin, pyrazolidin, triazolin, triazolidin, tetrazolin, tetrazolidin, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, dihydropyrazin, tetrahydropyrazin, piperazin, dihydropyrimidin, tetrahydropyrimidin, perhydropyrimidin, dihydropyridazin, tetrahydropyridazin, pérhydropyridazin, dihydroazepin, tetrahydroazepin, perhydroazepin, dihydrodiazepin, tetrahydrodiazepin, perhydrodiazepin, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrotiofen, tetrahydrotiofen, dihydrotiain (dihydrotiopyran), tetrahydrotiain (tetrahydrotiopyran), dihydrooksazol, tetrahydrooksazol, dihydroisoksazol, tetrahydroisoksazol, dihydrotiazol, tetrahydrotiazol, dihydroisotiazol, tetrahydroisotiazol, dihydrooksadiazpl, tetrahydrooksadiazol, dihydrotiodiazol, tetrahydrotiodiazol, tetrahydrooksadiazin, tetrahydrotiadiazin, tetrahydrooksazepin, tetrahydrooksadiazepin, perhydrooksazepin, perhydrooksadiazepin, tetrahydrotiazepin, tetrahydrotiadiazepin, perhydrotiazepin, perhydrotiadiazepin, morfolin, tiomorfolin, dioksolan, dioksan, ditiolan eller ditian etc.

I den foreliggende oppfinnelse er hver gruppe representert ved R<1>, R<2>, R<3>, R<4 >eller R<5> alle foretrukket.

Foretrukket R<1> er C1-18 alkyl substituert med Cyk 1, C2-18 alkenyl substituert med Cyk 1 eller C2-18 alkynyl substituert med Cyk 1, og mer foretrukket ér R<1 >C1-6 alkyl substituert med Cyk 1.

Foretrukket Cyk 1 er C3-10 mono- eller bi-(kondensert eller spiro)karbocyklisk ring eller 3-10-leddet mono- eller bi-(kondensert eller spiro)cyklisk heteroring inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-2 oksygenatomer og/eller 1-2 svovelatomer, og mer foretrukket Cyk 1 er C5-7 monokarbocyklisk aryl eller 5-10-leddet monocyklisk heteroring inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 2 oksygenatomer og/etler 1 svovelatom.

Foretrukket Cyk 1 er konkret benzen, pyrazol, imidazol, furan, tiofen, benzodioksan, tiazol eller kinolin.

Foretrukket R<51> som er en substituent på Cyk 1, er Cyk 2, -OR52, -SR<53> eller _NR54R55 Foretrukket R52, R53, R5<4> og R5<5> er C1-8 alkyl eller Cyk 2, og mer foretrukket R52, R<53>, R5<4> og R5<5> er metyl, etyl, propyl eller fenyl.

Foretrukket Cyk 2 er C5-7 monokarbocyklisk aryl eller 5-7-leddet monocyklisk heteroaryl inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1 oksygen atom og/eller 1 svovelatom, og mer foretrukket Cyk 2 er benzen.

Foretrukket R<77> som er en substituent på Cyk 2 er -CONR83R84, -NR16<1>COR162, -S<0>2NR163R1<64>, -NR1<66>S02R167, C1-8 alkyl substituert med -CONR<83>R84, C1-8 alkyl substituert med -NR161COR162 C1-8 alkyl substituert med -S02NR<1>63R164 eller C1-8 alkyl substituert med -NR166S02R167 Foretrukket R83, R84, R1<61>, R162, R163, R1<6>4, R166 og R<167> er C1-8 alkyl, Cyk 6, C1-8 alkyl substituert méd -NR176R177, og mer foretrukket R<83>, R<84>, R<161>, R162, R163, R164, R166 og R167 er metyl, etyl, propyl, fenyl eller dimetylaminoetyl etc.

Mest foretrukket R<1> er fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl, fenylpentyl, fenylheksyl, 4-metoksyfenylmetyl, 4-propyloksyfenylmetyl, 4-fenyloksyfenylmetyl, 3,5-dimetyM-fenylpyrazol-4-ylmetyl, 2-fenylimidazol-4-ylmetyl, 5-etylfuran-2-ylmetyl, 5-etyltiofen--2-ylmetyl, 3-klor-5-metyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl, 1,4-benzodioksan-6-ylmetyl, 4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl, 4-(4-(2-dimetylaminoetylsulfonyl-amino)fenyloksy)fenylmetyl, 4-(4-dimetylaminosulfbnylfenyloksy)fenylmetyl, 4-(4-metylkarbonylaminofenyloksy)fenylmetyl, 4-(4-(2-dimetylaminoetylkarbonyl-amino)fenyloksy)fenylmetyl eller 4-(4-dimetylaminokarbonylfenyloksy)fenylmetyl etc.

Foretrukket R<2> er C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C1-8 alkyl substituert med Cyk 3. Mest foretrukket R2 er C1-4.alkyl, C2-4 alkenyl eller C2-4 alkynyl.

Mest foretrukket R<2> er etyl, propyl, butyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-propynyl, fenylmetyl, tiofen-2-ylmetyl eller 2-butynyl etc.

Foretrukket R<3> eller R<4> er hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkyl substituert med Cyk 4, C1-8 alkyl substituert med -OR<123>, C1-8 alkyl substituert med Cyk 4 og -OR<123>, C1-8 alkyl substituert med -NR12<7>COR<128>, C1-8 alkyl substituert med -NR<132>S02R<133>, C1-8 alkyl substituert med -NR<134>COOR<135> eller C1-8 alkyl substituert med -NR<136>CONR137R13<8>. Mer foretrukket R<3> eller R<4> er C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituert med Cyk 4, C1-4 alkyl substituert med -OR<123>, C1-4 alkyl substituert med Cyk 4 og -OR<123>, C1-4 alkyl substituert med -NR<127>COR128, C1-4 alkyl substituert med -NR132S02R<1>33, C1-4 alkyl substituert med -NR1<34>COOR<135> eller C1-4 alkyl substituert med -NR136C0NR137R138

Foretrukket Cyk 4 er benzen eller cykloheksan.

Foretrukket R<123> er hydrogen, C1-4 alkyl, Cyk 4 eller C1-4 alkyl substituert med Cyk 4, og mer foretrukket R<123> er hydrogen, metyl, etyl, fenyl eller fenylmetyl.

Foretrukket R127, R132, R1<3>4, R136 og R13<8> er hydrogen eller metyl.

Foretrukket R128, R13<3>, R135 og R137 er Cyk 4 eller C1-4 alkyl substituert med Cyk 4, og mer foretrukket R128, R133, R135 og R<137> er fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl.

Foretrukket R<144> som er en substituent på Cyk 4, er Ci-4 alkyl, halogen, fenyl eller fehyloksy, og nier foretrukket R144 er metyl, fluor, klor, fenyl eller fenyloksy.

Mest foretrukket R<3> eller R<4> er propyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, cykloheksylmetyl, 1-hydroksy-2-metylpropyl, 1-hydroksy-l-cykloheksylmetyl, 3-(cyklopentyl-etylkarbonyl)aminobutyl, 3-(benzyloksykarbonyl)aminopropyl, 3-(fenylkarbonyl)-aminobutyl, 3-(fenylmetylkarbonyl)aminobutyl, 3-(fenyletylkarbonyl)aminobutyl, 3-(fenyletenylkarbonyj)aminobutyl, 3-(4-fenylfenylkarbonyl)aminobutyl, 3-(4-fenylok-syfenylaminokarbonyl)aminobutyl, 3-(4-klorfenylaminokarbonyl)aminobutyl, 3-(4-fluorfenylaminokarbonyl)aminobutyl, 3-(fenylmetylaminokarbonyl)aminobutyl, 3-(4-trifluormetylsulfonyl)aminobutyl, 4-(cyklopentyletylkarbonyl)aminobutyl, 4-(benzyloksykarbonyl)aminobutyl, 4-(fenylkarbonyl)aminobutyl, 4-(fenylmetylkarbonyl)-aminobutyl, 4-(fenyletylkarbonyi)aminobutyl, 4-(fenyletenylkarbonyl)aminobutyl, 4-(4-fenylfenylkarbonyl)aminobutyl, 4-(4-fenyloksyfenylaminokarbonyl)aminobutyl, 4-(4-klorfenylaminokarbonyI)aminobutyl, 4-(4-fluorfenylaminokarbonyl)aminobutyl, 4-(fenylmetylaminokarbonyl)aminobutyl eller 4-(4-trifluormetylsulfonyl)aminobutyl.

Foretrukket R<5> er hydrogen eller metyl.

I forbindelsene i henhold til deri foreliggende oppfinnelse med formel (I), er forbindelsen med formelen (la)

(hvori R<2> er C1-8 alkyl,

R<3> er C1-8 alkyl eller C3-7 cykloalkyl(C1-4)alkyt,

R<5> er hydrogen eller C1-8 alkyl,

A er en binding eller C1-10 alkylen,

Ring D er C3-10 mono- eller bi-(kondensert eller spiro)karbocyklisk ring eller 3-10-leddet mono- eller bi-(kondensert eller spiro)cyklisk heteroring,

m er 0 eller et helt tall 1-4,

R30<0> er C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy, fenyl, fenoksy eller benzyloksy)

foretrukket.

Foretrukket C3-10 karbocyklisk ring representert ved ring D er C3-10 mono- eller bikarbocyklisk ring/og mer foretrukket C3-10 karbocyklisk ring er C3-7 monokarbocyklisk ring eller C8-10 bikarbocyklisk ring.

Foretrukket 3-10-leddet cyklisk heteroring representert ved ring D er 3-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-2 oksygenatomer og/eller 1 svovelatom eller delvis eller fullstendig mettet sådan. Mer foretrukket 3-10-leddet cyklisk heteroring er 5-7-leddet mono- eller 8-10-leddet bicyklisk heteroaryl inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-2 oksygenatomer og/eller 1 svovelatom eller delvis eller fullstendig mettet sådan.

Med mindre annet er spesifisert, er alle isomerer inkludert i den foreliggende oppfinnelse. For eksempel inkluderer alkyl-, alkoksy- og alkylengrupper rette eller forgrenede sådanne. I tillegg er isomerer på dobbeltbinding, ring, kondensert ring (E-, Z-, cis-, transisomer), isomerer frembragt fra asymmetrisk(e) karbonatom(er)

(R-, S-, a-, fJ-tsomer, enantiomer, diastereomer), optisk aktiv isomer (D-, L-, d-, l-isomer), polare forbindelser frembragt ved kromatografisk separasjon (mer polar forbindelse, mindre polar forbindelse), iikevektsforbindelser, blandinger derav ved frivillige forhold og racemiske blandinger også inkludert i den foreliggende oppfinnelse.

[Salter]

Ikke-toksiske salter i henhold til den foreliggende oppfinnelse inkluderer alle farmasøytisk akseptable salter, for eksempel generelle salter, syreaddisjonssalter, hydratsalter.

Forbindélsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) kan omdannes til de tilsvarende salter ved hjelp av konvensjonelle metoder. Vannoppløselige salter er foretrukket. Egnede salter inkluderer for eksempel: salter av alkalimetaller (f.eks. kalium, natrium), salter av jordalkali-metaller (f.eks. kalsium, magnesium), ammoniumsalter, salter av farmasøytisk akseptable organiske aminer (f.eks. tetrametylammonium, trietylamin, metylamin, dimetylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenetylamin, piperidin, monoetano-lamin, dietanolamin, tris(hydroksymetyl)amin, lysin, arginin, N-metyl-D-glukamin).

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) kan omdannes til de tilsvarende syreaddisjonssalter ved hjelp åv konvensjonelle metoder. Vannoppløselige salter er foretrukket. Egnede salter inkluderer for eksempel: salter av uorganiske syrer, f.eks. hyd roki orid, hydro-bromid, sulfat, fosfat, nitrat; salter av organiske syrer, f.eks. acetat, trifluoracetat, laktat, tartrat, oksalat, fumarat, maleat, citrat, benzoat, metansulfonat, etansul-fonat, benzensulfonat, toluensulfonat, isetionat, glukuronat, glukonat. -

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formel (I) og salter derav kan omdannes til de tilsvarende hydrater ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Alle forbindelsene med formel (l) etler ikke-toksiske salter derav er foretrukket, konkret forbindelsene beskrevet i eksemplene eller ikke-toksiske salter derav.

Kvaternære ammoniumsalter av forbindelsene med formelen (I) er forbindelsene hvor nitrogen i forbindelsene representert ved formelen (I) er kvaternisert ved R°.

R° er C1-8 alkyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl.

N-oksyder av forbindelsene representert ved formelen (I) er forbindelsene hvor nitrogen i forbindelsene representert ved formelen (I) er oksydert.

[Metoder for fremstilling av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse]

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formelen (I) kan fremstilles ved hjelp av de følgende metoder eller metodene beskrevét i eksempler.

Blant forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formelen (l) kan forbindelsene hvor nitrogener ikke er kvaternære ammoniumsalter eller N-oksyder, dvs. forbindelsene med formelen (1-1)

(hvorr R1*1, R<2>"<1>, R3"1, R4"<1> og R5"<1> har den samme betydning som henholdsvis R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5>, og N<1> er nitrogen. Med den betingelse at hvilket eller hvilke som helst nitrogener ikke er kvaternære ammoniumsalter eller N-oksyder) fremstilles ved hjelp av de etterfølgende metoder. Blant forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (1-1) kan forbindelsene hvori hvilken eller hvilke som helst R<1>"<1>, R<2>"<1>, R<3>"1, R4"<1> og R<5>"<1> ikke er en gruppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino eller tiol, dvs. forbindelsene med formelen formelen (1-1 A)

(hvori R1"1A, R2*1A, R3"1<A>, R<4>"<1A> og R<5>"<1A> har den samme betydning som henholdsvis R<1>"<1>, R<2*1>, R<3*1>, R4"<1> og R5"1. Med den betingelse at alle disse ikke er en gruppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino. eller tiol, og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) fremstilles ved hjelp av de etterfølgende metoder.

Blant forbindelsene med formelen (I-1A), kan forbindelsene hvori R<1> ikke representerer hydrogen, dvs. forbindelsene med formelen (1-1A-1)

(hvori R<1>-<1A>"<1> har den samme betydning som R<1*1A.> Med den betingelse at R1~1A*<1> ikke er hydrogen og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående)

fremstilles ved ringdannelse av forbindelsene med formelen (11-1)

(hvori X-L-NH- er en aminoterminus av aminert polystyrenharpiks, og de andre symbolene har den samme betydning som definert i det foregående), eller forbindelsene med formelen (II-2)

(hvori T er C1-8 alkyl, C3-8 monokarbocyklisk ring eller C1-8 alkyl substituert méd C3-8 monokarbocyklisk ring).

Ringdannelsen av forbindelser med formelen (11-1) er velkjent. Den kan for eksempel utføres ved oppvarming i et organisk løsningsmiddel (toluen etc.) i nærvær av syre (eddiksyre, trifluoreddiksyre eller saltsyre etc.) ved 60-120°C. Denne ringdannelsesreaksjonen utføres med spalting fra polystyrenharpiks.

Om nødvendig kan omdanningen til ønskede ikke-toksiske salter utføres ved hjelp av en konvensjonell metode etter denne reaksjonen.

Ringdannelsen av forbindelser med formelen (li-2) er velkjent. Den kan for eksempel utføres ved oppvarming i et organisk løsningsmiddel (dikloretan eller toluen etc), med tertiært amin (trietylamin eller diisopropyietylamin etc.) ved 60-120°C. Denne ringdannelsesreaksjonen utføres med spalting av T-gruppe.

Blant forbindelsene med formelen (1-1 A), kan forbindelsene hvori R<1> er hydrogen, dvs. forbindelsene med formelen (I-1A)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert.i det foregående)

fremstilles ved fjerning av en aminobeskyttelsesgruppe for forbindelsene hvori R1A"<1> er en aminobeskyttelsesgruppe, dvs. forbindelsene med formelen (I-1A-1-1)

(hvori R<1>"<1A>'<1>-<1> er en aminobeskyttelsesgruppe^ og de andre symbolene har den samme betydningen som definert i det foregående).

En beskyttelsesgruppe for amino inkluderer for eksempel benzyl, benzyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl eller trifluoracetyl etc.

Beskyttelsesgruppen for amino inkluderer den ovennevnte, i tillegg den andre beskyttelsesgruppen som kan fjernes selektivt og enkelt, for eksempel en som er beskrevet i T. W. Greene et. al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wlley-lnterscience, New York, 1999.

Fjerningen av en beskyttelsesgruppe for amino er velkjent. Dette er for eksempel (1) alkalisk hydrolyse,

(2) fjerning av en beskyttelsesgruppe i sure betingelser,

(3) fjerning av en beskyttelsesgruppe ved hydrogenolyse, eller

(4) fjerning av en beskyttelsesgruppe ved anvendelse av metallkompleks etc.

Konkrete beskrivelser av disse metodene er som følger:

(1) Fjerning av beskyttelsesgruppe ved alkaliske hydrolysebetingelser (f.eks. trifluoracetylgruppej kan utføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (metanol, tetrahydrofuran eller dioksan etc.) med hydroksyd av alkalimetall (natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd etc), hydroksyd av jordalkalimetall (bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd etc), karbonat (natrium-karbonat eller kaliumkarbonat etc), eller en vandig oppløsning derav eller en blanding derav ved 0-40°C. (2) Fjerning av beskyttelsesgruppe i sure betingelser (f.eks. t-butoksykarbonyl-gruppe) kan utføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (diklormetan, kloroform, dioksan, etylacetat eller anisol etc), organisk syre (eddiksyre, trifluor-éddiksyre eller metansulfonsyre etc.) eller uorganisk syre (saltsyre eller svovel-syre etc), eller en blanding derav (hydrogenbromid/eddiksyre etc.) ved 0-100°C. (3) Fjerning av en beskyttelsesgruppe ved hydrogenolyse (f.eks. benzyl, benzyloksykarbonyl eller allyloksykarbonyl) kan utføres for eksempel i et løsningsmiddel (eter (tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietyleter etc), alkohol (metanol eller etanol etc), benzen (benzen eller toluen etc), keton (aceton eller metyletylketon etc), nitril (acetonitril etc), amid (dimetylformamid etc), vann, etylacetat, eddiksyre eller en blanding derav etc) i nærvær av en katalysator (palladium på karbon, kolloidalt palladium, palladiumhydroksyd, platinaoksyd, Raney-nikkel etc), ved atmosfærisk eller overtrykk under en atmosfære av hydrogen eller i nærvær av ammoniumformiat ved 0-200°C. (4) Fjerning av en beskyttelsesgruppe ved anvendelse av metallkompleks kan utføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (diklormetan, dimetylformamid eller tetrahydrofuran etc.) i nærvær av et innfangingsreagens (tributyltinnhydrid eller dimedon etc) og/eller en organisk syre (eddiksyre etc) med metallkompleks (tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) kompleks etc.) ved 0-40<*>0.

Forbindelsene med formelen (1-1A-1) kan dessuten fremstilles med forbindelsene med formelen (1-1A-2) ved hjelp av de etterfølgende metodene (a)-(g).

1A 1

(a) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1), kan forbindelsene hvori R<1>""' er C1-18 alkyl, C2-18 alkenyl, C2-18 alkynyl, eller C1-18 alkyl, C2-18 alkenyl eller C2-18 alkynyl substituert med forskjellige substituenter, og hvori R<1A>"<1> binder med N<1> gjennom -CH2-, dvs. forbindelsene med formelen (1-1 A-1 a)

(hvori R<1>-<1>A-la er C1-17 alkyl, C2-17 alkenyl, C2-17 alkynyl, eller C1-17 alkyl, C2-17 alkenyl eller C2-17 alkynyl substituert med 1-5 eventuelt valgt fra (a) halogen, (b) -CONR<7>R8, (c) -COOR<9,> (d) -OR<14>, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR<18>COR<19>, (h) -SO2NR<20>R<21>, (i) -OCOR<22>, fl) -NR<23>S02R<24>, (k) -NR<25>COOR<26>, (I) -NR<27>CONR28R2<9>, (m) Cyk 1, (n),keto, (o) -N(S02R<24>)2. Med den betingelse at Ri-1A-Ia j^g er en grUppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino eller tiol, og de andre symbolene har den samme betydning som definert i det foregående) fremstilles ved reduktiv aminering av forbindelsene med formelen (1-1A-2) med forbindelsene med formelen (III)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående).

Den reduktive aminering er velkjent. Den kan for eksempel utføres i et organisk løsningsmiddel (dikloretan, diklormetan, dimetylformamid, eddiksyre eller en blanding derav etc.) i nærvær av et reduksjonsmiddel (natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid etc.) ved 0-40°C.

Dessuten kan den reduktive aminering utføres med forbindelsene hvori nitrogen i R<1> oksyderes til N-oksyd.

(b) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1), kan forbindelsene hvori R<1A>"<1> er C1-18 alkyl, C2-18 alkenyl, C2-18 alkynyl, eller C1-18 alkyl, C2-18 alkenyl eller C2-18 alkynyl substituert med forskjellige substituenter, og hvori R<1A>"<1> binder med N<1> gjennom -CHRA-1b- (hvori RA-1b er C1-17 alkyl, C2-17 alkenyl eller C2-17 alkynyl), dvs. forbindelsene med formeien (1-1 A-1 b)

(hvori RA-<1>b er C1-17 alkyl, C2-17 alkenyl eller C2-17 alkynyl, og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) fremstilles ved reduktiv aminering av forbindelsene med formelen (1-1A-2) med forbindelsene med formelen (IV)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående).

Den reduktive aminering er velkjent. Den kan for eksempel utføres i et organisk løsningsmiddel (dikloretan eller diklormetan etc.) i nærvær av tertiært amin (trietylamin eller diisopropyletylamin etc.) med Lewis-syre (titantetraklorid etc), ved 0-40°C, og deretter ved tilsetning av et reduksjonsmiddel (natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid etc.) ved 0-40°C.

(c) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1) kan forbindelsene hvori R<1A>~<1> er COR<6>, dvs. forbindelsene med formelen (1-1 A-1 c)

(hvori r<6*1a>-<1>c har den samme betydning som R6. Med den betingelse at R<6>"<1A>" <1>c ikke er en gruppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino eller tiol, og hvilket eller hvilke som helst nitrogenatomer ikke er kvaternært ammoniumsalt eller N-oksyd, og de andre symbolene har den samme betydning som definert i det foregående) fremstilles ved amidering av forbindelsene med formelen (1-1 A-2) med forbindelsene med formelen (V)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående).

Amideringen er velkjent. Den kan for eksempel utføres i et organisk løsnings-middel (kloroform, diklormetan, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid etc.) i nærvær av tertiært amin (isopropyletylamin, pyridin, triétylamin, dimetylanilin eller dimetylaminopyridin etc.) eller en vandig alkali-oppløsning (oppløsning av bikarbonat eller oppløsning av natriumhydroksyd etc.) ved 0-40°C.

(d) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1), kan forbindelsene hvori rI-<1A>"<1> er S02R<10>, dvs. forbindelsene med formelen (1-1 A-1 d)

(hvori R<1>°-<1>A-<1>d har den samme betydning som R<10>, med den betingelse at <pi>(<MA>-id jj^<g> eren grUppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino eller tiol, og hvilket eller hvilke som helst nitrogenatomer ikke er kvaternært ammoniumsalt eller N-oksyd, og de andre symbolene har den samme betydning som definert i det foregående) fremstilles ved sulfonamidering av forbindelsene med formelen (1-1 A-2) med forbindelsene med formelen (VI)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående).

Sulfonamideringen er velkjent. Den kan for eksempel utføres i et inert løsnings-middel (kloroform, diklormetan, dikloretan, dietyleter eller tetrahydrofuran etc.) i nærvær av tertiært amin (diisopropyletylamin, pyridin, trietylamin, dimetylanilin eller dimetylaminopyridin etc.) ved 0-40<6>C.

(e) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1), kan forbindelsene hvori P<J>"<1A>"<1> er CONR<7>R<8>, dvs. forbindelsene med formelen (l-1A-1e)

(hvori R<7>'<1A>'<1e> og R<8>-<1A>_<1e> har den samme betydning som R<7> og R<8>, med den betingelse at R<1>°-<1>A-<1>d jkke er en gruppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino eller tiol, og hvilket eller hvilke som helst nitrogenatomer ikke er kvaternært ammoniumsalt eller N-oksyd, og de andre symbolene har den samme betydning som definert i det foregående) fremstilles ved reaksjon av forbindelsene med formelen (1-1 A-2) med forbindelsene med formelen (VII-1)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) eller med forbindelsene med formelen (Vll-2)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående).

Reaksjonen med forbindelsene med formelen (VI1-1) er velkjent. Den kan for eksempel utføres i et organisk løsningsmiddel (kloroform, diklormetan, dietyleter eller tetrahydrofuran etc), i nærvær av et tertiært amin (isopropyletylamin, pyridin, trietylamin, dimetylanilin eller dimétylaminopyridin etc) ved 0-40°C.

Reaksjonen med forbindelsene med formelen (VII-2) er velkjent. Den kan for eksempel utføres i et inert organisk løsningsmiddel (kloroform, diklormetan, dikloretan, dimetylformamid, dietyleter eller tetrahydrofuran etc.) ved 0-40°C.

(f) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1), kari forbindelsene hvori R<1*1A>"<1> er

-CH2-CH(OH)-RA-1f(R<A>"<1f> er C1-16 alkyl, C2-16 alkenyl, C2-16 alkynyl, eller C1-16 alkyl, C2-16 alkenyl eller C2-16 alkynyl substituert med forskjellige substituenter), dvs. forbindelsene med formelen (1-1 A-1 f)

(hvori R<A>_<1f> er C1-16 alkyl, C2-16 alkenyl, C2-16 alkynyl, eller C1-16 alkyl, C2-16 alkenyl eller C2-16 alkynyl substituert med 1-4 eventuelt valgt fra (a) halogen, (b) -CONR7R<8>, (c) -COOR<9>, (d) -OR<14>, (e) -SR<15>, (f) -NR16R1<7>, (g) -NR<18>COR<19>, (h) -SO2NR<20>R<21>, (i) -OCOR<22>, 0) -NR<23>S02R<24>, (k) -NR<25>COOR<26>, (I) -NR2<7>CONR28R2<9>, (m) Cyk 1, (n) keto, () -(S02R<24>)2, og hvilket elter hvilke som helst nitrogenatomer er ikke kvaternært ammoniumsalt eller N-oksyd og de andre symbolene har den samme betydning som definert i det foregående) fremstilles

ved reaksjon av forbindelsene med formelen (1-1 A-2) med forbindelsene formelen

(VIII)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående).

Reaksjonen er velkjent, og den kan utføres i et organisk løsningsmiddel (metanol, etanol, 2-propanol, tetrahydrofuran eller acetonitril etc), i nærvær eller fravær av et tertiært amin (trietylamin eller N-metylmorfolin etc) ved 40-100°C.

(g) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1) kan forbindelsene hvori R<1>"<1A>"<1> er

-CH2-C(=0)-R<A>"'9 (RA"1g har den samme betydning som R<A>'<1f>), dvs. forbindelsene med formelen (1-1 A-1 g)

(hvori R<A>"<1g> har den samme betydning som R<A>"<1f>, og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) fremstilles ved reaksjon av forbindelsene med formelen (1-1 A-2) med forbindelsene med formelen (IX-1)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) eller med forbindelsene med formelen (IX-2)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående).

Reaksjonen er velkjent, og den kan utføres i et organisk løsningsmiddel (kloroform, diklormetan, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid etc.) i nærvær av et tertiært amin (isopropyletylamin, pyridin, trietylamin, dimetylanilin eller dimetylaminopyridin etc.) ved 0-40°C.

Forbindelsene med formelen (1-1 A-1) kan dessuten fremstilles ved hjelp av metodene beskrevet i (h).

(h) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1) kan forbindelsene hvori R<1>"<1A>"<1> er 2-propenyl (-CH2CH=CH2), dvs.forbindelsene med formelen (1-1 A-1 h)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) fremstilles ved reaksjon av forbindelsene hvori R<1>"<1A>"<1> er 2-propenyloksykarbonyl (-COO-CH2CH=CH2) blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1) fremstilt ved hjelp av den ovennevnte metode, dvs. forbindelsene med formelen (1-1 A-1-2)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) med et metallkompleks.

Reaksjonen med et metallkompleks er velkjent, og den kan utføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (tetrahydrofuran eller eddiksyre etc.) med et metallkompleks (tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) kompleks etc), ved 0-40°C.

Blant forbindelsene med formelen (1-1) kan forbindelsene hvori minst én gruppe av R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> representerer en gruppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino eller tiol, dvs. forbindelsene med formelen (1-1B)

(hvori R1'1B R<2>"<1B>, R3"1B R4*1B og R<5>_<1B> har de samme betydninger som henholdsvis R1*1, R<2>"1, R3*<1>, R<4>"<1> og R<5>"<1>. Med den betingelse at minst én gruppe representerer en gruppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino eller tiol, og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) fremstilles ved fjerning av en beskyttelsesgruppe for forbindelsene hvori minst én gruppe av R1"1, R2"<1>, R3"1, R4"<1> eller R<5>"<1> representerer en gruppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino og tiol beskyttet med en beskyttelsesgruppe, dvs. forbindelsene med formelen (I-1A-3)

(hvori R1-1A'<3>, R<2>'<1>A'3, R3-1A-3, R4"1A"3 og R5-1A'<3> har de samme betydninger som henholdsvis R<1>"<1>, R<2>"1, R3"1, R<4>"1 og R5"1. Med den betingelse at minst én gruppe representerer en gruppe inneholdende karboksyl, hydroksy, amino eller tiol beskyttet med en beskyttelsesgruppe og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående).

En beskyttelsesgruppe for karboksyl inkluderer for eksempel metyl, etyl, t-butyl, benzyl eller allyl.

En beskyttelsesgruppe for hydroksy inkluderer for eksempel metoksymetyl, 2-tetrahydropyranyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, acetyl eller benzyl.

En beskyttelsesgruppe for amino inkluderer for eksempel benzyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, trifluoracetyl eller 9-fluorenyl-metoksykarbonyl.

En beskyttelsesgruppe for tiol inkluderer for eksempel benzyl, metoksybenzyl, acetoamidometyl, trifenylmetyl eller acetyl.

Beskyttelsesgruppen for karboksyl, hydroksy, amino eller tiol inkluderer den ovennevnte, og i tillegg den andre beskyttelsesgruppen som kan fjernes selektivt og enkelt, for eksempel en som er beskrevet i T. W. Greene et. al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-lnterscience, New York, 1999.

Fjerningen av en beskyttelsesgruppe for amino kan utføres ved hjelp av metoden beskrevet i det foregående.

Fjerningen av en beskyttelsesgruppe for karboksyl, hydroksy eller tiol er velkjent. Den er for eksempel

(1) alkalisk hydrolyse,

(2) fjerning av en beskyttelsesgruppe i sure betingelser,

(3) fjerning av en beskyttelsesgruppe ved hydrogenolyse, eller

(4) fjerning av en beskyttelsesgruppe inneholdende siiyl eller

(5) fjerning av en beskyttelsesgruppe ved anvendelse av metallkompleks etc.

Blant disse metodene kan (1), (2), (3) og (5) utføres ved hjelp av de samme metoder som for fjerningen av en beskyttelsesgruppe for amino.

Konkret beskriver (4) at fjerningen av en beskyttelsesgruppe inneholdende silyl kan utføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (tetrahydrofuran etler acetonitril etc.) med tetrabutylammoniumfluorid ved 0-40°C.

Som det er velkjent for en fagmann på området, kan de tilsiktede forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse enkelt fremstilles ved valg av disse fjerningene av en beskyttelsesgruppe.

Forbindelsene med formelen (1-1 A-1) kan dessuten fremstilles ved hjelp av metodene beskrevet i (j)-(m) med forbindelsene med formelen (1-1B-1)

(hvori R<1>"<1B>'\R2"16"1, R<3>'<18>"<1>, r<4>-<1>8*1 og R5"<1B>"<1> harde samme betydninger som henholdsvis R<1*1>, R<2>"<1>, R3"1, R4"<1> og R<5*1>. Med den betingelse at minst én gruppe representerer en gruppe inneholdende amino, og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående). 0) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1) kan forbindelsene hvori minst én gruppe av R1*1A"<1>, R<2>"1A, R3"1A, R<4>"1A og R<6>"<1A> representerer en gruppe inneholdende amid, dvs. forbindelsene med formelen (I-lA-1 j)

(hvori R1-1<A>'1j, R2-1A-<1>i, R3-1A-<1*>, R<4>-<1A>'<1j> og R5"1^ har de samme betydninger som henholdsvis R<1>"<1>, R<2>"<1>, R<3>"<1>, R4*<1> og R5*1. Med den betingelse at minst én

gruppe representerer en gruppe inneholdende amid og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående)

fremstilles ved amidering av forbindelsene med formelen (1-1B-1).

Amideringen kan utføres ved-metoden beskrevet i det foregående.

(k) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1) kan forbindelsene hvori minst én gruppe av R<1>"<1A>"\ R<2>"<1A>, R3~1A R4*1<A> og R<5>"<1A> representerer en gruppe inneholdende sulfonamid, dvs. forbindelsene med formelen (1-1 A-1 k)

(hvori r1*1*-<1*>, R<2>-iA-iki R3-iA-ik R<4>-iA-ik og R<5>-iA-ik har de samme betydninger som henholdsvis R<1>"<1>, R2*1, R3"1, R4"<1> og R5"<1>. Med den betingelse at minst én gruppe representerer en gruppe inneholdende sulfonamid og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående)

fremstilles ved sulfonamidering av forbindelsene méd formelen (1-1 B-1).

Sulfonamideringen kan utføres ved metoden beskrevet i det foregående.

(m) Blant forbindelsene med formelen (1-1 A-1) kap forbindelsene hvori minst én gruppe av R1~1A"\ R<2>"<1A>, R<3*1A>, R<4>"<1A> og R<5>"<1A> representerer en gruppe inneholdende urea, dvs. forbindelsene med formelen (1-1 A-1 m)

(hvori R1;1A-1m, R2-1A-1in R3-1A-1in R<4->1A-1m og R5-1A-1m nar de samme betydninger som henholdsvis R<1>"<1>, R<2>"1, R3*<1>, R<4>"<1> og R<5>'<1>. Med den betingelse at minst én gruppe representerer en gruppe inneholdende urea og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående)

fremstilles ved ureadannelse av forbindelsene med formelen (1-1 B-1).

Ureadannelsen kan utføres ved metoden beskrevet i det foregående.

Blant forbindelsene med formelen (1-1) kan forbindelsene hvori minst én gruppe av R1"1, R2"<1>, R<3>"1, R4*<1> og R<5>"<1> representerer en gruppe inneholdende hydroksy, og/eller R<1> representerer en gruppe inneholdende karboksyl, dvs. forbindelsene med formelen (1-1B-2)

(hvori R<1*16>"<2>, R2"18"2, R3"18"2, R4"1<8>"<2> og R5*18"<2> harde samme betydninger som henholdsvis R1"1, R<2>"1, R3*1, R<4>"1 og R5*1. Med den betingelse at minst én gruppe av R1"18"<2>, R<2>"<18>"<2>, r<3>-16'2, r4*1 8-2 og R5"18"<2> representerer en gruppe inneholdende hydroksy og/eller R<18*2> inkluderer karboksyl og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) fremstilles ved metoden beskrevet i (n).

(n) Blant forbindelsene med formelen (1-1 B-2) kan forbindelsene hvori R<1>"<18>"<2> er C1-18 alkyl, C2-18 alkenyl, C2-18 alkynyl eller C1-18 alkyl, C2-18 alkenyl eller C2-18 alkynyl substituert med forskjellige substituenter, og hvori R<1>"<18>"<2> binder til N<1> atom gjennom -CH2-, dvs. forbindelsene med formelen (1-1 B-1 n)

(hvori R<1>"<1B>-<2>n er C1-17 alkyl, C2-17 alkenyl, C2-17 alkynyl, eller C1-17 alkyl, C2-17 alkenyl eller C2-17 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) -CONR7R<8>, (c) -COOR9, (d) -OR<14>, (e) -SR<15>, (f) -NR16R1<7>, (g) -NR18COR<19>, (h) -SO2NR<20>R<21>, (i) -OCOR<22>, (j) -NR<23>S02R<24>, (k) -NR<25>COOR<26>, (l) -NR2<7>CONR28R2<9>, (m) Cyk 1, (n) keto, (o) -N(S02R<24>)2. Med den betingelse at minst én gruppe av R1-1B*2<n>, R<2>"<1>5*2, R3"16"2, R<4>"<1>B"2 og R5"16"<2> representerer en gruppe inneholdende hydroksy, og/eller R<1B*2n> representerer en gruppe inneholdende karboksyl, og hvilket eller hvilke som helst nitrogenatomer ikke er kvaternært ammoniumsalt eller N-oksyd og de andre symbolene har den samme betydning som definert i det foregående) fremstilles ved reduktiv aminering av forbindelsene hvori R<1> er hydrogen, og minst én gruppe av R<2>"<1>, R<3>"<1>, R4'<1> og R5"1 representerer en gruppe inneholdende hydroksy blant forbindelsene med formelen (1-1B) fremstilt ved den ovennevnte metode, dvs. forbindelsene med formelen (1-1B-3)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående) med forbindelsene med formelen (X)

(hvori alle symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående).

Den reduktive aminering kan utføres ved metoden beskrevet i det foregående.

Den reduktive aminering kan dessuten utføres i forbindelsene hvori nitrogen i R<1 >representerer N-oksyd.

Blant forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formelen (I) kan forbindelsene hvori minst ett nitrogen er kvaternært ammoniumsalt, dvs. forbindelsene med formelen (I-2)

(hvori R1"2, R<2>"<2>, R3"2, R4*<2> og R<5>"<2> har de samme betydninger som henholdsvis R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5>, og N<2> er nitrogen. Med den betingelse at minst ett nitrogen er kvaternært ammoniumsalt og Q er halogen) fremstilles ved reaksjon av forbindelsene med formelen (1-1) med forbindelsene med formelen (XI)

(hvori R° er C1-8 alkyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl og Q er halogen).

Reaksjonen er velkjent og den kan utføres for eksempel i et organisk løsningsmiddel (aceton, dimetylformamid eller metyletylketon etc.) ved 0-40<*>C.

Blant forbindelsene med formelen (I) kan forbindelsene hvori minst ett nitrogen representerer N-oksyd, dvs. forbindelsene med formelen (1-3)

(hvori R<1>"<3>, R2"3, R3"3, R4"3 og R5"<3> har de samme betydninger som henholdsvis R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5>, og N<3> er nitrogen. Med den betingelse at minst ett nitrogen representerer N-oksyd)

fremstilles ved oksydasjpn av forbindelsene med formelen (1-1).

Oksydasjonen er velkjent og den kan utføres for eksempel i et passende organisk løsningsmiddel (diklormetan, kloroform, benzen, heksan eller t-butylalkohol etc.) i nærvær av et oksyderende reagens i overskudd (hydrogenperoksyd, natriumperjodat, acylnitritt, natriumperborat, peroksydert syre (for eksempel 3-klorperbenzosyre, pereddiksyre etc), OXONE (varenavn, kaliumperoksymono-sulfat er forkortet som OXONE), kaliumpermanganat eller kromsyre etc) ved 20-60°C.

Forbindelsene med formelen (11-1) kan fremstilles i samsvar med de følgende skjemaer 1-3. Skjemaene er X polystyrenharpiks, L er eri bivalent gruppe og de andre symbolene har de samme betydninger som definert i det foregående.

Bivalent gruppe representert ved L er, skjønt den avhenger av den anvendte type harpiks, f.eks. metylen eller Rink. Rink er 4-(2,4-dimetoksybenzyl)fenoksymetyl.

I den foreliggende oppfinnelse kan f.eks. aminometylert polystyrenharpiks eller 9-fluorenylmetyloksykarbonylamino-Rink-harpiks etc. anvendes som terminal aminopolystyrenharpiks.

Som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema, kan harpiksen med formelen (XVI) fremstilles fra aminometylert polystyrenharpiks eller 9-fluorenylmetyloksy-karbohylåmino-Rink-harpiks.

I reaksjonen som anvender polystyrenharpiks i den foreliggende oppfinnelse kan reaksjonsproduktene renses ved hjelp av konvensjonelle metoder, for eksempel

■ vasking med et løsningsmiddel (dimetylformamid, diklormetan, metanol,

tetrahydrofuran, toluen eller eddiksyre/toluen etc.) ved flere tidspunkter. Dessuten kan de oppnådde produktene renses ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Rensing kan for eksempel utføres ved destillasjon ved atmosfærisk eller redusert trykk, ved høyytelses-væskekromatografi, ved tynnsjiktskromatografi eller ved kolonnekromatografi under anvendelse av silikagei eller magnesium-silikat, ved vasking eller ved rekrystalliséring.

Forbindelsene med formelen (11-2) kan fremstilles i samsvar med det følgende skjema 5.

De andre utgangsmaterialene og hver av testforbindelsene i den foreliggende oppfinnelse er kjent per se eller kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder.

[Farmakologiske aktiviteter]

Effektiviteten til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen representert ved generell formel (I) ble bekreftet, f.eks. ved hjelp av de etterfølgende tester.

Som beskrevet i det foregående, for å utføre screening av en forbindelse som er i stand til å inhibere binding av HIV til CXCR4 eller CCR5 som er en reseptor på den CD4-positive cellen, er det en mer direkte metode å utføre den i et analysesystem som benytter HIV-virus. Anvendelsen av en stor mengde HIV-virus i screeningen er imidlertid ikke praktisk på grunn av vanskeligheter med å håndtere denne. På den annen side, siden både makrofag-trop (R5) HIV-1 og ligandene, dvs. RANTES, MIP-1 a og MIP-1B, binder til CCR5, kan det formodes at visse felles egenskaper er tilstede i CCR5-bindingssetene av HIV siden og RANTES, MIP-1 a og MIP-1 p sidene, og i bindingssidene av CCR5 til ligandene, det vil si RANTES, MlP-1a og MIP-1JJ, og HIV. For å finne en forbindelse som er i stand til å inhibere ådsorpsjon av HIV-virus til celler, som har en inhiberende mekanisme som er forskjellig fra alminnelig utbredte anti-AIDS-medikamenter (revers transkripsjon-inhibitorer og protease-inhibitorer), er det følgelig mulig å anvende et analysesystem som benytter en endogen CCR5 ligand, RANTES, MIP-1 a eller MIP-1 p i stedet for HIV.

Spesifikt, f.eks. siden CCR5 er en G protein-koblet reseptor av syv transmembran-type, kan et analysesystem hvori effekten av RANTES på den forbigående økningen av Ca-ion indusert via CCR5 måles bli utført som et analysesystem for screening av en forbindelse som er i stand til å inhibere binding av RANTES til CCR5. Siden både T-celle-trop (X4) HIV og SDF-1 binder til CXCR4, kan en lignende idé vurderes.

[Testmetoder]

(1) Isolering av humant CCR5-gen

Humant placentalt cDNA ble fremstilt ved anvendelse av Marathon cDNA amplifikasjonssett (Clontech). PCR primere hCCR5Xbal-F1:

og > hCCR5Xbal-R1:

ble designet basert på sekvensen til GenBank U54994.

Ved anvendelse av humant placentalt cDNA som templat og anvendelse av Ex Taq (Takara), ble PCR-reaksjon (2 minutter ved 95°C -»(30 sekunder ved 95°C, 45 sekunder ved 60°C, 1 minutt ved 72°C) x 35 ganger) utført. Det således amplifiserte PCR-produkt ble underkastet en 1% agarose-gel-elektroforese, renset ved anvendelse av QIAquick Gel Extraction Kit (QUIAGEN) og deretter spaltet med et restriksjonsenzym Xba\. De spaltede fragmenter ble ligert til en ekspresjonsvektor pEF-BOS-bsr ved anvendelse av DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara) og transformert inn i Escherichia coli DH5a. Ved preparering av det resulterende plasmid pEF-BOS-bsr/hCCR5, ble dets DNA-sekvens bekreftet.

(2) Dyrking av CHO-celle

CHO-dhfr(-) ble dyrket ved anvendelse av Ham s F-12 (inneholdende føtalt bovint serum (10%), penicillin (50 U/ml) og streptomycin (50 mg/ml)). Videre ble den transduserte cellen dyrket ved tilsetning av blasticidin (5 mg/ml) til det ovennevnte medium.

(3) Transduksjon inn i CHO-celle

Plasmidet pEF-BOS-bsr/hCCR5 ble transdusert inn i CHO-dhfr(-)-cellen ved anvendelse av DMRIE-C reagens (Gibco BRL). Etter 48 timer ble mediet erstattet med et medium inneholdende 5 mg/ml blasticidin for å utføre seleksjonen, idet en stabilt overuttrykkende celle derved etableres.

(4) Inhiberingstest på bindingen av RANTES til CCR5 (aktivitet av RANTES til å indusere forbigående økning av Ca-ion)

Den således etablerte human CCR5 stabilt overuttrykkende CHO-celle (CCR5/CHO-celle) ble suspendert i Ham's F-12 medium inneholdende FBS (10%) og utdelt i porsjoner på 3,0x10<6> celler/brønn i en 96-brønns plate. Ett døgn etter dyrking ved 37°C ble kultur-supernatanten kastet, og Ham's F-12 medium (inneholdende Fura-2AM (5 \ xM), Probenecid (2,5 mM) og HEPES

(20 mM, pH 7.4)) dispensert i porsjoner på 80 ul/brønn for å utføre 1 time med

inkubasjon ved 37°C under formørkede betingelser. Etter vasking to ganger med 1x Hanks/HEPES (20 mM, pH 7,4) oppløsning,, ble den samme oppløsningen dispensert i porsjoner på 100 fit/brønn. Hver av testforbindelsene ble tilsatt til den således Fura-2AM-innlemmede CCR5/CHO-celle, og 3 minutter etter dette ble en rekombinant human RANTES (PeproTach) fortynnet med 1x Hanks/HEPES (20 mM, pH 7,4) oppløsning tilsatt dertil til en sluttkonsentrasjon på 10 nM. Forbigående økning i den intracellulære Ca<2+> konsentrasjon indusert ved human RANTES ble målt under anvendelse av en Ca<2+> detektor for 96-brønns anvendelse (Hamamatsu Photonics), og inhiberingsforhold (%) av testforbindelsen ble beregnet ved hjelp av den følgende beregningsformel.

Ec: målt verdi av Ca<2+> forbigående økning ved RANTES

Ea: målt verdi av Ca<2+> forbigående økning ved RANTES når en testforbtndeise var tilsatt

Som et resultat utviste forbindelsene i henhold tii oppfinnelsen et inhiberingsforhold på 50% etler mer ved 10 jiM. For eksempel utviste forbindelsen i henhold til eksempel 2(1) en IC50 verdi på 0,05 fiM, og forbindelsen i henhold til eksempel 2(2) utviste en IC50 verdi på 0,05 (iM.

Et analysesystem for å finne en forbindelse som har adsorpsjonsinhtberingseffekt på CCR5 retningsbestemt HIV-stamme ble beskrevet i det foregående, og det er selvfølgelig mulig å finne en forbindelse som er i stand til å inhibere aktiviteten av CCR5 eller en ligand derav ved anvendelse av dette systemet. På samme måte er det mulig å finne en forbindelse som er i stand til å inhibere aktiviteten av annen kjemokinreseptor eller en ligand derav. Det kan for eksempel konstrueres et system for å finne en forbindelse som er i stand til å inhibere aktiviteten av CCR2 eller en ligand derav. Siden CCR2 er en G protein-koblet reseptor av syv transmembran-type på lignende måte som tilfellet med CCR5, kan det utføres ved måling av effekten av en ligand av CCR2, f.eks. MCP-1 på den forbigående økning av Ca-ion indusert via CCR2.

(5) Inhiberingstest på bindingen av MCP-1 til CCR2 (aktivitet av MCP-1 tii å indusere forbigående økning av Ca-ion)

En human CCR2-uttrykkende celle, f.eks. en human monocyttcellestamme THP-1 (ATCC No. TIB-202), ble suspendert i RPMI 1640 medium inneholdende FBS (10%), Fura-2AM (5 uM), Probenecid (2,5 mM) og HEPES (20 mM, pH 7,4) til en densitet på 5,0x10<6> celler/ml og inkubert ved 37°C i 30 minutter under formørkede betingelser. Dette ble blandet med 4 til 8 volumer av 1x Hanks/- HEPES (20 mM, pH 7,4)/ Probenecid (2,5 mM) og ytterligere inkubert ved 37"C i 30 minutter under formørkede betingelser. Etter vasking med 1x Hanks/ HEPES (20 mM, pH 7,4)/ Probenecid (2,5 mM) oppløsning, ble de således vaskede cellene på ny suspendert i den samme oppløsningen til en densitet på 2,0x10<6 >celler/ml og dispensert i porsjoner på 100 uJ/brønn i en 96-brønns plate. Hver av testforbindelsesoppløsningene ble tilsatt dertil, og 3 minutter etter dette ble en rekombinant human MCP-1 (PeproTach) fortynnet med 1x Hanks/HEPES (20 mM, pH 7,4)/Probenecid (2,5 mM) tilsatt dertil til en sluttkonsentrasjon på 30 nM. Forbigående økning i den intracellulære Ca<2*> konsentrasjon indusert ved human MCP-1 ble målt ved anvendelse av en Ca<2+> detektor for 96-brønns anvendelse (Hamamatsu Photonics), og inhiberingsforhold (%) av testforbindelsen ble beregnet ved hjelp av den følgende beregningsformel.

Ec: Målt verdi av Ca<2+> forbigående økning ved MCP-1

Ea: Målt verdi av Ca<2+> forbigående økning ved MCP-1 når en testforbindelse var tilsatt

Som et resultat utviste forbindelsene i henhold til oppfinnelsen et inhiberingsforhold på 50% eller mer ved 10 p.M. For eksempel utviste forbindelsen i henhold til eksempel 5(2) en IC50 verdi på 3 nM.

[Toksisitet]

Toksisiteten av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er svært lav og forbindelsene kan derfor anses for å være sikre for farmasøytisk anvendelse.

INDUSTRIELL ANVENDELIGHET

[Anvendelse for farmasøytiske midler]

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med formelen (I) regulerer effekten av kjemokin/kjemokinreseptor i dyr inkludert mennesker, særlig mennesker, slik at de anvendes for forebygging og/eller behandling av forskjellige inflammatoriske sykdommer, astma, atopisk dermatitt, urticaria (neslefeber), allergiske sykdommer (allergisk bronkopulmonat aspergillose, allergisk eosinofil gastroenteritt O.I.), nefritt, nefropati, hepatitt, artritt, revmatoid artritt, psoriasis, rhinitt, konjunktivitt, iskemisk reperfusjonsskade, multippel sklerose, ulcerøs kolitt, akutt lungesviktsyndrom, cytotoksisk sjokk, diabetes, autoimmun sykdom, multippel organsvikt, immunsuppresjon, cancermetastase og ervervet immunsviktsyndrom.

For det ovenfor beskrevede formål kan forbindelsene med formel (I), ikke-toksiske salter derav, syreaddisjonssalter eller hydrater derav normalt administreres systemisk eller lokalt, vanligvis ved oral eller parenteral administrering.

Dosene som skal administreres bestemmes avhengig av for eksempel alder, kroppsvekt, symptom, den ønskede terapeutiske effekt, administreringsruten og varigheten av behandlingen. Hos voksne mennesker er dosene pr. person generelt fra 1 mg til 1000 mg, ved oral administrering, opp til flere ganger pr. døgn, og fra 1 mg til 100 mg, ved parenteral administrering (foretrukket intravenøs administrering), opp til flere ganger pr. døgn, eller kontinuerlig administrering fra 1 tii 24 timer pr. døgn fra åre/vene.

Som nevnt ovenfor avhenger dosene som skal anvendes av forskjellige betingelser. Det er derfor tilfeller hvor det kan anvendes doser som er lavere enn eller større enn de områder som er spesifisert ovenfor.

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av for eksempel faste former for oral administrering, flytende former for oral administrering, injeksjoner, linimenter eller suppositorier for parenteral administrering.

Faste former for oral administrering inkluderer sammenpressede tabletter, piller, kapsler, dispergerbare pulvere, og granuler. Kapsler inkluderer harde kapsler og myke kapsler.

I slike faste former kan en eller flere av de aktive forbindelser blandes med vehikler (slik som laktose, mannitol, glukose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse), bindemidler (slik som hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrroiidon eller magnesiummetasilikataluminat), desintegrasjonsmidler (slik som cellulosekalsium-glykolat), smøremidler (slik som magnesiumstearat), stabiliseringsmidler og oppløsningsadjuvanser (slik som glutaminsyre eller asparaginsyre) og fremstilles i samsvar med metoder som er velkjent innen alminnelig farmasøytisk praksis. De faste formene kan om ønsket være belagt med belegningsmidler (slik som sukker, gelatin, hydroksypropylcellulose eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat), eller være belagt med to eller flere filmer. Videre kan betegning inkludere inne-stutting i kapsler av absorberbare materialer slik som gelatin.

Flytende fonner for oral administrering inkluderer farmasøytisk akseptable oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, siruper og eliksirer. I slike former kan en etler flere av de aktive forbindelser være oppløst, suspendert eller emulgert inn i fortynningsmiddel eller fortynningsmidler som alminnelig anvendes på området (slik som renset vann, etanol eller en blanding derav). Dessuten kan slike flytende former også omfatte enkelte tilsetningsstoffer slik som fuktemidler, suspensjonsmidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, smaksmidier, aromamiddei, konserveringsmiddel eller bufringsmiddel.

Injeksjoner for parenteral administrering inkluderer sterile vandige suspensjoner, emulsjoner og faste former som er oppløst eller suspendert i løsningsmiddel eller løsningsmidler for injeksjon umiddelbart før bruk. I injeksjoner kan en eller flere av de aktive forbindelser være oppløst, suspendert eller emulgert i løsningsmiddel eller løsningsmidler. Løsningsmidlene kan inkludere destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltoppløsning, vegetabilsk olje, propylenglykol, polyetylenglykol, alkohol, for eksempel etanol, eller en blanding derav. Injeksjoner kan omfatte enkelte tilsetningsstoffer slik som stabiliseringsmidler, oppløsningsadjuvanser (slik som glutaminsyre, asparaginsyre eller POLYSORBATE80 (registrert varemerke)), suspensjonsmidler, emulgeringsmidler, lindrende middel, bufringsmidler, konserveringsmiddel. De kan steriliseres i et sluttrinn, eller kan fremstilles og kompenseres i overensstemmelse med sterile metoder. De kan også produseres i form av sterile faste former slik som frysetørkede produkter, som kan oppløses i sterilt vann eller annet sterilt fortynningsmiddel eller fortynningsmidier for injeksjon umiddelbart før bruk.

Andre former for parenteral administrering inkluderer væsker for utvortes bruk, salver og endermatiske linimenter, inhalasjoner, sprayer, suppositorier og pessarer for vaginal administrering som omfatter en eller flere av de aktive forbindelser og kan fremstilles ved hjelp av metoder som er i og for seg kjente.

Sprayer kan omfatte andre ytterligere substanser enn fortynningsmidier, slik som stabiliseringsmidler (slik som natriumsulfat), isotoniske buffere (slik som natriumklorid, natriumcitrat eller sitronsyre). For fremstilling av slike sprayer kan det for eksempel anvendes den metode som er beskrevet i US patent nr. 2.868.691 eller 3,095.355.

BESTE MATE FOR UTFØRELSE AV OPPFINNELSEN

De etterfølgende referanseeksempler og eksempler er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse.

I kromatografiske separasjoner og TLC viser løsningsmidlene i parentes eluerings- og utviklingsløsningsmidlene og forholdene av de anvendte løsnings-midler er på volumbasis.

Løsningsmidlene i parentes i NMR viser løsningsmidlene benyttet for måling.

R<*> og S<*> representerer ikke den absolutte posisjon men den relative posisjon.

Referanseeksempel 1 : fremstilling av harpiks ( 2)

Aminometylpolystyrenharpiks-hydroklorid (harpiks (1), X er polystyrenharpiks) (30,0 g) (1% diyinyibenzen-kopolymer; Watanabe Kagaku, katalog nr. A00062) ble vasket med dimetylformamid (300 ml), 10 % diisopropyletylamin-dimetylforrriamidoppløsning (300 ml) og dimetylformamid (300 ml) i rekkefølge, og ble suspendert i dimetylformamid (200 ml). Til suspensjonen ble det tilsatt maursyre (10,2 ml) og diisopropylkarbodiimid (42,3 ml) under avkjøling med is, og suspensjonen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Harpiksen ble samlet ved filtrering fra reaksjonsoppløsningen, og ble vasket med dimetylformamid (250 ml x 3), diklormetan (250 ml x 4), metanol (250 ml x 2) og diklormetan (250 ml x 4) til å gi harpiks (2).

IR (KBr): v 1682cm~1.

Referanseeksempel 2 : fremstilling av harpiks ( 3^

Til en suspensjoa-av harpiks (2) fremstilt i referanseeksempel 1 i diklormetan (300 ml) ble det tilsatt trietylamin (18,8 ml), karbontetraklorid (13,0 ml) og trifenylfosfin (35,4 g), og dette ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjons-oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og harpiksen ble samlet ved filtrering. Harpiksen ble vasket med diklormetan (250 ml x 3), metanol (250 ml x 1) og diklormetan (250 ml x 2) og tørket under redusert trykk til å gi harpiks (3)

(28,2 g).

IR (KBr) : v2147cnrf1.

Referanseeksempel 3 : fremstilling av forbindelse (~\)

Til en suspensjon av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2 (2,5 g) i

i tetrahydrofuran/metanol (1 : 1, 25 ml) ble det tilsatt N-allyloksykarbonyl-4-piperidon (2,15 g), n-propylamin (0,97 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl) leucin (2,93 g), og dette bie omrørt i 16 timer ved 65°C. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt tit romtemperatur, og harpiksen ble samlet ved filtrering. Den oppnådde

harpiks ble vasket med tetrahydrofuran (25 ml x 2), metanol (25 ml x 2) og diklormetan (25 ml x 2) til å gi forbindelse (1).

Referanseeksempel 4 : fremstilling av forbindelse ( 2)

Til en suspensjon av forbindelsen (1) fremstilt i referanseeksempel 3 i diklormetan (25 ml) bie det tilsatt eddiksyre (0,81 ml), tributy iti n n hyd rid (1,90 ml) qg tetrakis(trifenylfosfih)palladium (0) kompleks (270 mg), og detté ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble samlet ved filtrering fra reaksjonsopp-.løsningen, og ble vasket med diklormetan (25 ml x 3), metanol (25 ml x 2), . diklormetan (25 ml x 2) og dimetylformamid (25 ml x 3) til å gi forbindelse (2).

Referanseeksempel 5 : fremstilling av forbindelse ( 3)

Til en suspensjon av forbindelsen (2) fremstilt i referanseeksempel 4 i dimetylformamid (25 ml) ble det tilsatt 3,5-dimetyl-1-feiryh4-formylpyrazol (1,41 g), natriumtriacetoksyborhydrid (1,50 g) og eddiksyre (0,2 ml), og dette ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Harpiks ble samlet ved filtrering fra reaksjonsopp-løsningen, og ble vasket med dimetylformamid (20 ml x 2), diklormetan (20 ml x 2), metanol (20 ml x 2) og diklormetan (20 ml x 4) tit å gi forbindelse (3).

Referanseeksempel 6 : fremstilling av forbindelse ( 4 )

Forbindelsen (3) fremstilt i referanseeksempel 5 ble suspendert i 50% trifluoreddiksyre-diklormetanoppløsning (25 ml), og suspensjonen ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert. Den oppnådde harpiks ble suspendert i 50% trifluoreddiksyre-diklormetanoppløsning (25 ml), og dette ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Harpiksen ble samlet ved filtrering fra reaksjonsoppløsningen og ble vasket med diklormetan (25 ml x 4), toluen (25 ml x 4) og 1,25 M eddiksyre-toluenoppløsning (25 ml x 1) til å gi forbindelse (4).

Referanseeksempel 7 : fremstilling av harpiks ( 5)

9-fluorenylmetyloksykarbonylamino-Rink-harpiks (harpiks (4)) (5,0 g) (1% divinylbenzen-kopolymer, Watanabe Kagaku, katalog nr. A00102) ble vasket med dimetylformamid (50 ml x 3) og 20% piperidin-dimetylformamidoppløsning (50 ml x 2). Den vaskede harpiks ble suspendert i 20% piperidin-dimetylformamid-oppløsning (50 ml), og suspensjonen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert. Den oppnådde harpiks ble vasket med dimetylformamid (50 ml x 5). Til en suspensjon av den vaskede harpiks i dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt etylformiat (30 ml), og dette ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur g ble filtrert. Den filtrerte harpiks ble vasket med dimetylformamid (50 ml x 2), i diklormetan (50 ml x 4), metanol (50 ml x 4) og diklormetan (50 ml x 4), og tørket under redusert trykk til å gi harpiks (5) (4,34 g).

IR (KBr) : v 1693 cm'<1>,

Referanseeksempel 8 : fremstilling av harpiks ( 6)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 2 under anvendelse av harpiks (4) fremstilt i referanseeksempel 7 (4,0 g), ble harpiks (6) (3,56 g) oppnådd.

IR (KBr) : v 2136 cm'<1>.

Referanseeksempel 9 : fremstilling av forbindelse ( 5)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 under anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (1,0 g), N-(6-fenyk heksyl)-4-piperidon (0,44 g), n-propylamin (0,14 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl)-L-leucin (0,42 g), ble forbindelse (5) oppnådd..

Referanseeksempel 10 : fremstilling av forbindelse ( 6)

Til en suspensjon av forbindelsen (5) fremstilt i referanseeksempel 9 i 1,5 M 2,6-lutidin-diklormetan (4 ml) ble det tilsatt 1M trimetylsilyltrifluormetansulfonat-diklormetanoppløsning (4 ml), og dette ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Harpiksen ble samlet ved filtrering fra reaksjonsoppløsningen. Den oppnådde harpiks ble igjen suspendert i 1,5 M 2,6-lutidin-diklormetanoppløsning (4 ml), og 1M trimetylsilyltrifluormetansulfonat-diklormetanoppløsning (4 ml) ble tilsatt dertil. Dette ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Harpiksen ble samlet ved filtrering fra reaksjonsoppløsningen. Harpiksen ble vasket med diklormetan (6 ml x 4), metanol (6 ml x 4), og toluen (6 ml x 5) til å gi forbindelse (6).

Eksempel 1

9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metyl-1 -prppyl)-1 -propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

Forbindelsen (4) fremstilt i referanseeksempel 6 ble suspendert i 1,25 M eddiksyre-toluenoppløsning (25 ml), og suspensjonen ble omrørt i 24 timer ved 90°C og ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert. Den oppnådde harpiks ble vasket med klofoform-metanol (1 : 1, 20 ml x 2). Filtratet og vaskeløsningene ble konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Fuji Silysia Chemical Ltd., FL60D; kloroform : metanol = i 30 : 1). En oppløsning av den oppnådde rest i metanol ble surgjort ved tilsetning av 1N saltsyre, og ble konsentrert til å gi den i overskriften angitte forbindelse (703 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0,50 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.68 - 7.50 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (dd, J - 7.8, 5.2 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 9H); IR (KBr): v 3424, 3215, 2960, 2873, 2492, 1671, 1645, 1554, 1501, 1468, 1418, 1370, 1330, 1297, 1243, 1148, 958, 928, 754, 698 crn'1;

MS (MALDI, Pos., a-CHCA): 488 (M + Na)<+>, 466 (M + H)<+>, 185. elementæranålyse: beregnet (C27H39N502 . 2HCI) C: 60,22%, H: 7,67%, N: 13,00%.

funnet C: 59,89%, H: 7,67%, N: 12,79%.

Eksempel 2m - 2( 3)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 referanseeksempel 4 under anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2 og N-allyloksykarbonyl-4-piperidon, under anvendelse av de tilsvarende forbindelsene henholdsvis i stedet for h-propylamin og N-(t-butyloksy-karbonyl)leucin, og videre ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 5 -> referanseeksempel 6 -> eksempel 1 ved anvendelse av den tilsvarende forbindelse i stedet for 3,5-dimetyl-1-fenyl-4-formylpyrazol, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 2( 1)

9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1-butyI-3-cykloheksylmetyl-2t5-diokso-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklbrid

TLC : Rf 0,63 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD) : 6 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 4H), 2.43 (iri, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 7H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.10 - 0.80 (m, 5H); IR (KBr) : v 3436, 2926, 2852, 2511, 1675, 1645, 1591, 1511, 1418, 1374, 1294, 1261, 1068, 1050, 930, 888 cm<*1>;

MS (MALDI, Pos., a-CHCA): 484 (M + H)<+>, 149.

elementæranalyse: beregnet (C28<H>41N304 . HCI) C: 64,66%, H: 8,14%,

N: 8,08%.

funnet C: 64,00%, H: 7,94%, N: 7,90%.

Eksempel 2( 2)

1-butyl-3-cykloheksylmetyl-2,5-diokso-9-(2-fenylimidazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,25 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.05 - .7.94 (m, 3H), 775 - 7.60 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.05

f (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.68 (m, 2H),

2.19 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 6H), 1.60 - 1.45 (m, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 3H), 1.10-0.80 (m, 5H);

IR (KBr) : v 3423, 2927, 2854, 2664, 1672, 1644, 1421, 1373, 1177, 775, 709, 688 cm"<1>;

MS (MALDI, Pos., a-CHCA): 492 (M + H)<+.>

elementæranalyse: beregnet (C29H41N502 • 2HCI 2.8H20) C: 56,63%,

H: 7,96%, N: 11,39%.

funnet C: 56,90%, H: 7,23%, N: 10,78%.

Eksempel 2 ( 3 )

1 -butyl-3-(2-metyl-1 -propyl)-2,5-diokso-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,63 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.60 -

3.35 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.00 -0.90 (m, 9H);

IR (KBr) : v 3440, 3221, 3066, 2957, 2871, 2559, 1673, 1590, 1509, 1489, 1419, 1371, 1329, 1242, 1172, 873, 693 cm"<1>;

MS (MALDI, Pos., a-CHCA): 478 (M + H)+ , 183.

elementæranalyse: beregnet (C2gH39N303 • HCl) C: 67,75%, H: 7,84%,

N: 8,17%.

Funnet C: 67,29%, H: 7,70%, N: 8,06%.

Eksempel 2( 4)

(3S)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(6-fenylheksyl)-1 -propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]uridekari. hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av forbindelse (6) fremstilt i referanseeksempel 10, ble den i overskriften angitte forbindelse (69 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol =10:1); . NMR (CD3OD) : 8 7.18 (m, 5H), 4.02 (dd, J - 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3;56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95 - 1.50 (m, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.00 - 0.89 (m, 9H);

IR (KBr) : v 3435, 3205, 3082, 3026, 2935, 2870, 2493, 2361, 1674, 1454, 1417, 1370, 1331, 1155, 1071, 1004, 961, 750, 700 cm<*1>;

MS (FAB, Pos., gtyserin-m-nitrobenzylalkohol) : 442 (M + H)<+>, 232, 171, 79 (basistopp).

i elementæranalyse : beregnet (C27<H>43<N>302 . HCI) C : 67,83%, H : 9,28%, N: 8,79%.

funnet C : 67,56%, H : 9,50%, N : 8,71%.

Eksempel 2( 5)

(3R)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(6-fénylheksyl)-1-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan• hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 9 -» referanseeksempel 10 -> eksempel 1 under anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (1,0 g), N-(6-fenylheksyl)-4-piperidon (0,44 g), n-propylamin (0,14 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl)-D-leucin (0,42 g), ble den i overskriften angitte forbindelse (63 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.18 (m, 5H); 4.02 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95 - 1.50 (m, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.00 - 0.89 (m, 9H);

IR (KBr) : v 3441, 3204, 3082, 3026, 2935, 2870, 2660, 2499, 2413, 2361, 1674, 1455, 1417, 1370, 1330, 1267, 1205, 1154, 1070, 1003, 960, 928, 899, 750,

700 cm"1;

MS (FAB, Pos., glyserin-m-nitrobenzylalkohol): 442 (M + H)<+> (basistopp), 294,

232,202,171,79.

elementæranalyse : beregnet (CjyH^^Oj. HCI) C : 67,83%, H : 9,28%,

N : 8,79%.

funnet C : 67,52%, H : 9,51%, N : 8,70%.

Eksempel 3( 1) ~ 3( 4)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 referanseeksempel 4 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2 og N-allyloksyka'rbonyl-4-piperidon, under anvendelse av de tilsvarende forbindelser henholdsvis i stedet for n-propylamin og N-(t-butyloksykarbonyl)leucin, og videre ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 5 referanseeksempel 6 -»■ eksempel 1 ved anvendelse av den tilsvarende forbindelse i stedet for 3,5-dimetyl-1-fenyl-4-formylpyrazol, ble de følgende forbindelser j henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 3( 1)

1-butyl-9-((3,5-dimetyl-1-fenyl)-4-pyrazolyl)metyl)-2,5-diokso-3-(2-metyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.52 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.70 - 7.48 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 4H), 1.05 - 0.90 (m, 6H).

Eksempel 3( 2)

1 -butyl-3-cykloheksylmetyl-2,5-diokso-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.73 (kloroform : metanol =10:1); NMR (CD3OD): 5 7.74 - 7.56 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 7H), 1.60 -1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.10 - 0.80 (m, 5H). Eksempel 3( 3) 9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1-butyl-3-(2-metyl-1-propyl)-2,5-diokso-1,4,9-trtazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.53 (kloroform : metanol =10 :1);

NMR (CD3OD) : 5 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.80 (rn, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 9H).

Eksempel 3( 4)

9-(4-benzyloksyfenylmetyl)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metyl-1-propyl)-1,4,9-» triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0.59 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 6 7.54 - 7.25 (m, 7H), 7.10 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.90 - 1.25 (m, 7H), 1.00 -0.90 (m, 9H).

Eksempel 4

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(6-fenylheksyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 -» referanseeksempel 6 eksempel 1 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, N-(6-fenylheksyl)-4-piperidon, n-butylamin og N-(t-butyloksykarbonyl)leucin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.62 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.30 - 7.06 (m, 5H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.46 (m,

2H), 2.18 (m, 2H), 1.95 - 1.50 (m, 9H), 1.50 -1.25 (m, 6H), 0.97 (m, 9H).

Eksempel 5( 1) ~ 5( 12)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 9 referanseeksempel 10 -» eksempel 1 ved anvendelse av de tilsvarende forbindelser henholdsvis i stedet for N-(6-fenylheksyl)-4-piperidon, n-propylamin og N-(t-butyloksykarbony1)-L:leucin, ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 5( 1)

(3S)-1-(2-metylpropyl)-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5,5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.52 (kloroform : metanol =10:1); NMR (CD3OD) : 6 7.33 (m, 10H), 5.07 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.61 i (m, 5H), 3.39 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 1.92 (m, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H). Eksempel 5( 2) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-i 1,4,9-triazaspiro[5.5Jundekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.41 (kloroform.: metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD) : 5 7.33 (m, 10H), 5.06 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.86 (rn, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 5( 3)

(3R)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.41 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.33 (m, 10H), 5.06 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.76 (rn, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (m, 2H)t 1.86 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 5( 4)

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(3-fenylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.43 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.33 (m, 5H), 7.26 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85 - 3.30 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 5( 5)

(3R)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(3-fenylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.43 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.33 (m, 5H), 7.26 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85 - 3.30 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 0.94.(t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 5( 6)

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.44 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.33 (m, 5H), 7.22 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85 - 3.38 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.54 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 5( 7)

(3R)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.44 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.33 (m, 5H), 7.22 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85 - 3.38 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.74 (m,

6H), 1.54 (m,4H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

i

Eksempel 5( 8)

(3S)-1-benzyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-bénzyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

J

TLC : Rf 0.57 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.48 (m, 5H), 7.23 (m, 5H), 4.82 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.17

(dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Eksempel 5( 9)

(3R)-1-benzyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-benzyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0.57 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): ,5 7.48 (m, 5H), 7.23 (rn, 5H), 4.82 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Eksempel 5H0)

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-(2-fenyl-5-metyloksa2ol-4-yl)etyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.45 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.01 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.34 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.25 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 5( 11)

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-(2-klorfenylmetyl)oksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.33 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.33 (m, 9H), 5.17 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 5.2, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.39 (m, 3H), 3.14 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.20 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 5( 12)

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-[3-(3-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)guanidino)propyl]-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.39 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.32 (m, 5H), 7.05 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 6( 1) ~ 6( 32)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3

referanseeksempel 4 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, N-åtlyloksykarbonyl-4-piperidon, de tilsvarende aminderivater og de tilsvarende aminosyrederivater, og videre ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 5 -> referanseeksempel 6 -► eksempel 1 ved anvendelse av de tilsvarende aldehydderivater, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 6( 1)

1 -propyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

I TLC : Rf 0.61 (kloroform : metanol =10 :1);

NMR (CD3OD) : 8 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.60 - 3.30 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95 - 1.40 (m, 5H), 0.94 (m, 9H).

Eksempel 6( 2)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

i

TLC : Rf 0.63 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (rn, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 7H), 1.55 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 2H), 1.08 - 0.80 (m, 5H).

Eksempel 6( 3)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-allyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.57 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.06 (m,

1H), 5.41 (m, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 7H), 1.60 -1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 3H), 1.10 - 0.80 (m, 5H).

Eksempel 6( 4)

(3S)-1-propyl-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD) : 8 7.65 - 7.45 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.64 (m, 2H); 1.00 - 0.90 (m, 9H), Eksempel 6( 5) (3R)-1-propyl-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-2,5-dioks6-3-(2-metyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.65 - 7.45 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 9H).

Eksempel 6( 6)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-fenytmetyl-1,4p9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.54 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.64 - 7.44 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 2.60 -2.30 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 2H), 1.10 - 0.80 (m, 9H).

Eksempel 6( 7)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-benzyloksykarbonyl-1,4l9-triazaspiro[5.5]undekan

TLC : Rf 0.41 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CDCI3) : 6 7.45-7.28 (m, 5H), 6.31 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 1.99-1.14 (ni, 11H), 1.02-0.88 (m, 9H).

Eksempel 6( 8)

1 -biityl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CDCI3) : 5 7.40-7.29 (m, 5H), 5.98 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.60-1.10 (m, 10H), 1.10-0.85 (m, 5H).

Eksempel 6( 9)

1 -benzyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0.66 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD): 5 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.12 (m, 8H), 7.10 - 6.98 (m, 4H), 4.82 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.65 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

Eksempel 6( 10)

1-butyl-2,5-diokso-3-propyl-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-tirazaspiro[5.5]undekan

. hydroklorid

TLC : Rf 0.36 (kloroform : metanol =10:1); NMR (CD3OD) : 6 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 5.7, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.66 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 4H), 2.47-2.09 (m, 4H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.61-1.21 (m, 6H), 1.01-0.90 (m, 6H). Eksempel 6( 11) 1-butyl-2,5-diokso-3-metoksymetyl-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydrokloricL.

TLC : Rf 0.48 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD): 8 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H), 7.17

(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.58-3.39 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.48-2.13 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.53-1.28 (m, 3H), 0.95 (t, J 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 6f12)

1 -(1 -metylpropyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.43 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 1H), 3.44-3.15 (m, 3H), 2.4 2-2.00 (m, 4H), 1.88-1.56 (m, 5H), 1.46-1.37 (m, 3H), 0.99-0.85 (m, 9H).

Eksempel 6M3)

1-(2-metylbutyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.49 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD): 5 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.83-3.21 (m, 6H), 2.45-2.12 (m, 4H), 1.92-1.56 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.00-0.83 (m, 12H). Eksempel 6( 14) 1 -(2-metylpropyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.17

(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.81-3.54 (m, 2H), 3.52-3.21 (m, 4H), 2.46-2.11 (m, 4H), 2.00-1.57 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 6( 15)

1 -(2-dimetylaminoetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropy()-9-(4-fenyloksyfenylmetyf)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.87 (kloroform : metanol: 28% NH4OH = 80 : 10 : 1);

NMR (CD3OD): 5 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.99-3.63 (m, 4H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.70-2.49 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.93-1.56 (m, 3H), 0.94 (d, J 6.6 Hz, 6H).

Eksempel 6( 16)

1-(2-metoksyetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan• hydroklorid

TLC : Rf 0.40 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.75-3.34 (m, 8H), 3.31 (s, 3H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.90-1.57 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 6( 17)

1-(2-metyltioetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0.43 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.81-3.49 (m, 4H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.74-2.51 (m, 2H), 2.39-2.10 (m, 7H), 1.90-1.56 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 6( 18)

1 -benzyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.55 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.40 - 7.15 (m, 5H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.25 (s, 4H)r 4.21 - 4.10 (m, 3H), 3.80 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 2.60 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

Eksempel 6( 19)

1 -benzyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-benzyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.53 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.50 - 7.15 (m, 12H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.60 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Eksempel 6( 20) 1 -benzyl-2,5-diokso-3-(2-metytpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol =10:1); NMR (CD3OD) : 6 7.70 -7.45 (m, 5H), 7.40 - 7.15 (m, 5H), 4.92 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 2.85 - 2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.60 (m, 3H), 1.00 (d, J 5.4 Hz, 6H). Eksempel 6( 21) 1 -(3-metylfenylmetyl)-2,5-d iokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)- 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.56 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.85 (m, 6H), 4.77 (m, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.19 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.60 - 2.30 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.60 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

Eksempel 6( 22)

1-(3-metylfenylmetyl)-2,5-diokso-3-^ ylmetyl)-1,4,.9-triazaspiro[5.5"undekan .2 hydroklorid

TLC : Rf 0.59 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.70 - 7.45 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.90 - 2.50 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 2H), 1.00 (d, J = 5.8 Hz, 6H).

Eksempel 6( 23)

1 -(1 -metylbutyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.49, 0.56 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 1H), 3.54-3.33 (m, 3H), 2.47-2.29 (m, 2H), 2.2 6-2.03 (m, 3H), 1.87-1.71 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 3H), 1.48-1.16 (m, 5H), 1.02-0.90 (m, 9H).

Eksempel 6( 24)

1-(3-metylbutyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.54 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.71 (m, 2H), 3.56-3.34 (m, 4H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.90-1.56 (m, 4H), 1.55-1.32 (m, 2H), 1.04-0.85 (m, 12H).

Eksempel 6( 25)

1-(2-metoksyfenylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-((3,5-dimetyl-1-fenyl)-4-pyrazolyl)metyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.38 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.59-7.41 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.99-6.84 (m, 3H), 4.74 (brs, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.68 (rn, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.60-2.14 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.00-163 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

Eksempel 6( 26)

1 -(3-metoksyfenylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-((3,5-dimetyl-1 -fenyl)-4-pyrazolyl)metyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC ; Rf 0.33 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.65-7.48 (m, 5H), 7.2Q (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 4.90 (brs, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.84-2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H), 2.00-1.65 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

Eksempel 6( 27)

1-(2-metylfenylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.35 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 5 7.63-7.46 (m, 5H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 1H), 4.81 (brs, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.66 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.75-2.40 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00-1.65 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

Eksempel 6( 28)

1-(3-metylfenylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0.48 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 7.53-7.46 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 7H), 4.85-4.65 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.58-2.25 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.95-1.62 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

Eksempel 6( 29)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(5-etyltiofen-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.62 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.83-1.10 (m, 17H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05-0.85 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 6( 30)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(5-etylfuran-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro"5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.62 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.05 (m, 17H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05-0.85 (m, 2H), 0.96 (t, J - 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 6( 31)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmety1)-1,4,9-triazaspiro"5,5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.47 (kloroform : metanol - 10 :1);

NMR (CD3OD): 8 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J - 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.75-3.40 (m, 5H), 3.26-3.09 (m, 1H), 2.56-2.08 (m, 4H), 1.82-1.60 (m, 2H), 1.50-1.30 (rn, 3H), 1.05-0.89 (m, 9H).

Eksempel 6( 32) .

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0.47 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.75-3.40 (m, 5H), 3.26-3.09 (m, 1H), 2.56-2.08 (m, 4H), 1.82-1.60 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 9H).

Eksempel 7

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-allyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 9 -> referanseeksempel 10 -» eksempel 1 ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8, N-allyloksykårbonyl-4-piperidon, n-propylamin og N-(t-butyloksykarbonyl)-N'-(benzyloksykarbonyl)-L-lysin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd. TLC : Rf 0.24 (etylacetat: heksan = 4:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.35 (m, 5H), 6.40 (m, 1H), 5.96 (ddt, J = 17.2, 10.2, 5.6 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 1.94 (m, 6H), 1.51 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 8

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 4 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 7, og dessuten rensing ved hjelp av kationbytterharpiks og kolonnekromatografi på silikagel, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data

i

oppnådd.

TLC : Rf 0.56 (kloroform : metanol: 28% NH4OH = 20 : 5 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.40-7.20 (m, 10H), 5.06 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.55-3.18 (m, 4H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.20-1.70 (m, 6H), 1.70-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 8( 1)

1-propyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 7 - > eksempel 8 ved anvendelse av N-(t-butyloksykarbonyl)leucin i stedet for N-(t-butyloksy-karbonyl)-N'^(benzyloksykarbonyl)-L-lysin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.44 (kloroform : metanol: trietylamin = 18:2:1);

NMR (CD3OD) : 8 3.99 (d, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.10-1.75 (m, 5H), 1.75-1.40 (mi, 4H), 1.00-0.85 (m, 9H).

Eksempel 9

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 6(7) (202 mg) i metanol

(5 ml) ble det tilsatt 5% palladium på karbon (20 mg). Under en atmosfære av hydrogen ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite (varenavn). Filtratet ble konsentrert til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (127 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0.61 (kloroform : metanol : 28% NH4OH = 20 : 5 : 1);

NMR (CD3OD) : S 3.97 (dd, J = 7.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.48-3.22 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.12-1.60 (m, 11H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J - 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 9( 1)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 6(8) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 6(7), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.65 (kloroform : metanol: 28% NH4OH 20 : 5 : i);

NMR (CD3OD) : 5 4.00 (dd, J = 7.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.46-3.24 (m, 4H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.08-1.08 (m, 19H), 1.05-0.84 (m, 5H).

Eksempel 10

(3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-dihydroksyboranfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

Forbindelsen fremstilt i eksempel 8 (70 mg) ble oppløst i 1% eddiksyre-dimetylformamidoppløsning (2 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (46 mg) og 4-formylfenylborsyre (30 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 46 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10% eddiksyre-metanoloppløsning. Denne oppløsningen ble fylt på kationbytterharpiks (BondElut-SCX, Varian Co. Ltd., 0,6 mmol/g, 500 mg/3 ml), og harpiksen ble vasket med metanol og ble deretter eluert med 10% trietylamin-metanoloppløsning. Kun oppløsning som var eluert med 10% trietylamin-metanqloppløsning ble konsentrert. Den oppnådde resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform : metanol = 1 : 0 -» 30 : 1 -> 10 : 1) til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (45 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0.24 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.73 (br, 2H), 7.52 (br, 2H), 7.32 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.10 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.37 (br, 2H), 2.22 (br, 2H), 1.92-1.66 (m, 2H), 1.60-1.28 (m, 7H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Eksempel 10( 1)

(3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)amtnobutyl)-9-(1,3-benzodioksalan-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekart. hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av 2,3-(metylendioksy)benzaldehyd i stedet for 4-formylfenylborsyre, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.25 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.32 (m, 5H), 6.96 (m, 3H), 6.05 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (t, J=4.5 Hz, 1H), 3.98-3.54 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.11

(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.37 (br, 2H), 2.22 (br, 2H), 1.98-1.76 (m, 2H), 1.61-1.28 (m, 5H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Eksempel 11

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1 -(1,4-benzodioksan-6-yl)etyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

Under en atmosfære av argon ble det til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 9 (315 mg) i diklormetan (5 ml) tilsatt 1,4-benzodioksan-6-ylmetylketon (285 mg), trietylamin (0.354 ml) og en oppløsning av titantetraklorid i diklormetan (1,0 M, 0,63 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en oppløsning av natriumcyanoborhydrid

(133 mg) i metanol (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Den oppnådde rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Fuji Silysia Chemical Ltd., BW235; kloroform : metanol = 50 : 1). Den oppnådde rest ble oppløst i metanol. Oppløsningen ble surgjort ved tilsetning av 1N saltsyre, og ble konsentrert til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (176 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.92

(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.98 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.82-3.17 (m, 6H), 2.55-2.04 (m, 4H), 1. 87-1.28 (m, 10H), 1.04-0.85 (m, 9H).

Eksempel 11( 1'

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1-(4-fenyloksyfenyl)etyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 11 ved

anvendelse av 4-fenoksyacetofenon i stedet for 1,4-benzodioksan-6-ylmetylketon, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd. TLC : Rf 0.58, 0.62 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.51 { 6, j = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.17

(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz,

1H), 3.80-3.17 (m, 6H), 2.56-2.28 (m, 2H), 2.28-2.03 (m, 2H), 1.88-1.24 (m, 7H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04-0.86 (m, 9H).

Eksempel 12

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1-(1,4-benzodioksan-6-yl)etyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 11 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 9(1) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 9, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.02 (d, J - 1.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.80-3.20 (m, 6H), 2.50-2.02 (m, 4H), 1.82-1.13 (m, 18H), 1.04-0.83 (m, 5H).

Eksempel 13

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-allyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

Under en atmosfære av argon ble det til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 7 (225 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt tetrakis(trtfenylfosfin)palladium (0) (51 mg) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fylt på kationbytterharpiks (BondElut-SCX, Varian Co. Ltd., 0.6 mmol/g, 500 mg/3 ml), og harpiksen ble vasket med metanol og ble deretter eluert med 10% trietylamin-metanoloppløsning (20 ml). Kun oppløsning som var eluert med 16% trietylamin-metanoloppløsning bie konsentrert. Den oppnådde rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform : metanol = 20 : 1) til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (122 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC Rf 0.34 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.34 (m, 5 H), 6.00 (m, 1 H), 5.62 (m, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.07 (t, J = 5^2 Hz, 1 H), 3.77 (m, 4 H), 3.44 (m, 4 H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.39 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.54 (m, 4 H), 1.37 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

Eksempel 14

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-aminobutyl)-9-fenyletyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 5(11) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 6(7), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.66 (kloroform : metanol : 28% NH4OH = 20 : 5 : 1);

NMR (CD3OD),: 8 7.23 (m, 5H), 4.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.98 (m, 3H), 2.81 (m, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.53 (m, 3 H), 1.48 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 15

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-(4-fenyl)fenylkarbonyl)aminobutyl)-9-fenyletyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 14 (42 mg) in dikloretan

(2 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (35 ul) og 4-fenylbenzoylklorid (33 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fylt på kationbytterharpiks (BondElut-SCX, Varian Co. Ltd.,

0.6 mmol/g, 500 mg/3 ml), og harpiksen ble vasket med metanol og ble deretter eluert med 10% trietylamin-metanoloppløsning (20 ml). Kun oppløsning som var eluert med 10% trietylamin-metanoloppløsning ble konsentrert. Den oppnådde

rest ble renset ved kolonnekromatogråfi på silikagel (kloroform : metanol = 10:0 -♦10:1). Til den oppnådde forbindelsen ble det tilsatt 4N hydrogenklorid-etyl-acetatoppløsning til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (66 mg) som har de følgende fysiske data .

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.89 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 6H), 4.11 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.42 (br, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.68-1.28 (m, 7H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Eksempel 16

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-metyl-9-(1-(1,4-benzodioksan-6-yl)etyl)-1,4-diaza-9-azoniaspiro[5.5]undekanjodid

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 2(1) (50 mg) i kloroform

(2 ml) ble det tilsatt 1N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (2 mi).. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Det vandige laget av reaksjonsblandingen ble fjernet. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Til en oppløsning av den oppnådde resten i aceton (2 mi) ble det tilsatt metyljodid (118 pJ). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, pen oppnådde rest bie bragt i fast form ved hjelp av dietyleter tii å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (58 mg) som har de følgende fysiske data .

TLC : Rf 0.23(etylacetat: eddiksyre : vann = 8:1: 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.10 - 6.90 (rn, 3 H), 4.60 + 4.49 (s + s, 2 H), 4.29 (s, 4 H), 4.20 - 4.00 (m, 3 H), 3.70 -3.35 (m, 4 H), 3.11 + 2.99 (s + s, 3 H), 2.80 - 2.30 (m, 2 H), 2.30 - 2.00 (m, 2 H), 1.90 - 1.10 (m, 15 H), 1.10 - 0.80 (m, 5 H).

Eksempel 17

(3S)-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-2,5-diokso-9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-1 -propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 (0,01 g) i 2-propanol

(0,4 ml) ble det tilsatt styrenoksyd (10 Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og ble fylt på ionebytterharpiks (OASIS MCX, Waters, 60 mg) vasket med metanol (3 ml) før bruk. Harpiksen ble vasket med metanol (2 ml), og ble eluert med 10% trietylamin-metanoloppløsning (2 ml). Elusjonen ble konsentrert til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (13 mg) som har de følgende fysiske data .

TLC : Rf 0.34 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.40-7.20 (m, 10H), 5.06 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.10-2.60 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.70-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Eksempel 18

(3S)-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-2,5-diokso-9-(2-okso-2-fenyletyl)-1 - propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

v

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 (0,01 g) i dimetylformamid (0,4 ml) ble det tilsatt trietylamin (6 uJ) og fenacylbromid (9 mg). Reaksjonsblandingen fikk stå i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av eddiksyre (0,4 ml). Reaksjonsblandingen ble fylt på ionebytterharpiks (OASIS MCX, Waters, 120 mg) vasket med metanol (6 ml) før bruk. Harpiksen bie vasket med metanol (2 ml), og ble eluert med 10% trietylamin-metanoloppløsning (4 ml). Elusjonen ble konsentrert til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (12 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0.33 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 8.01 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 5H), 1.68-1.20 (m, 7H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Eksempel 19

(3S)-1-(2-metylpropyl)-2,5-diokso-3-metyl-9-allyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Til en suspensjon av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (300 mg) i tetrahydrofuran (1,5 ml) og metanol (1,5 ml) ble det tilsatt N-allyloksykarbonyl-4-piperidon (403 mg), isobutylamin (0,22 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl)-L-alanin (381 mg) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og harpiksen ble samlet ved filtrering. Den oppnådde harpiks ble vasket med tetrahydrofuran (3ml x 4) og diklormetan (3 ml x 5), og tørket. Harpiksen (384 mg) ble oppnådd. Tii en oppløsning av den oppnådde harpiks (146 mg) i 1,5 M 2,6-lutidin-diklormetan (2 ml) ble det tilsatt 1M trimetylsilyltrifluormetansulfonat-diklormetanoppløsning

(2 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og harpiksen ble vasket med diklormetan (2 ml x 3). Den oppnådde harpiks ble suspendert i 1,5 M 2,6-lutidin-diklormetanoppløsning (2 ml) og 1M trimetylsilyltrifiuormetansulfonat-diklormetanoppløsning (2 ml) ble tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Harpiksen ble samlet ved filtrering fra reaksjonsoppløsningen, og ble vasket med diklormetan (2 ml x 4), metanol (2 ml x 4) og diklormetan (2 ml x 4), tørket, og harpiksen ble oppnådd. Den oppnådde harpiks ble suspendert i 1,25 M eddiksyre-toluenoppløsning (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og harpiksen ble vasket med toluen (2 ml x 3) og metanol (2 ml x 4). Filtratet ble konsentrert til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (19 mg) som har de følgende fysiske data

TLC : Rf 0.39 (kloroform : metanol = 10:1);

MS (ESI, Pos., 20 V) : 388 (M + H)<+>;

HPLC betingelse : F;

HPLC retensjonstid : 3,40 min;

NMR (CD3OD) : 5 5.98 (ddt, J = 15.8, 10.4, 5.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.2, 7.2Hz, 1H), 2.10-1.70 (m, 5H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.2 Hz, 6H).

Eksempel 19( 1)

(3S)-1-(2-metylpropyl)-2,5-diokso-3-metyl-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (200 mg), N-(2-fenyletyl)-4-piperidon (252 mg), isobutylamin (0.123 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl)-L-alanin (235 mg), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (50 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd. TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol = 10:1);

MS (ESI, Pos., 20 V): 358 (M + H)<+>;

HPLC betingelse : F;

HPLC retensjonstid : 3,14 min;

NMR (CD3OD): 6 7.40 - 7.20 (m, 5 H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.55 - 3.35 (m, 3 H), 3.25 - 3.05 (m, 3 H), 3.05 - 2.90 (rn, 3 H), 2.50 - 2.05 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 6

H).

Eksempel 19( 2)

(3S)-1-(2-metylpropyl)-2,5-diokso-3-(4-(N-benzytoksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5"undekan . acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (200 mg), N-(2-fenyletyl)-4-piperidon (252 mg), isobutylamiri (0.123 ml) og N-(t-butyl-oksykarbonyl)-N<*->(benzyloksykarbonyl)-L-lysin (472 mg), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (71 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.44 (kloroform : metanol = 10:1);

MS (ESI, Pos., 20 V): 549 (M + H)<+>;

HPLC betingelse : F;

HPLC retensjonstid : 3,49 min;

NMR (CD3OD): 8 7.40 - 7.20 (m, 10 H), 5.06 (s, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.60 - 3.40 (m, 3 H), 3.28 - 3.05 (m, 5 H), 3.05 - 2.90 (m, 3 H), 2.50 - 2.10 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H), 2.05 - 1.70 (m, 3 H), 1.65 - 1.20 (m, 4 H), 0.92 (t, J = 6.2 Hz, 6 H).

Eksempel 19( 3)

(3S)-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2,5-diokso-3-metyl-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (200 mg), N-(2-fenyletyl)-4-piperidon (252 mg), 4-amino-1-benzylpiperidin (0,253 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl)-L-alanin (235 mg), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (41 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd. TLC : Rf 0.10 (kloroform : metanol = 10:1);

MS (ESI, Pos., 20 V): 475 (M + Hf;

HPLC betingelse : F;

HPLC retensjonstid : 3,09 min;

NMR (CD3OD) : 5 7.47 (m, 5 H), 7.40 - 7.20 (m, 5 H), 4.19 (s, 2 H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3^80 - 3.53 (m, 4 H), 3.53 - 3,35 (m, 4 H), 3.30 - 3.15 (m, 2 H), 3.15

- 2.90 (m, 3 H), 2,55 - 2.30 (m, 3 H), 2.30 - 2.00 (m, 2 H), 1.98 (s, 6 H), 1.85 - 1.70 (m, 3 H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). Eksempel 19( 4) (3S)-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (200 mg), N-(2-fenyletyl)-4-piperidon (252 mg), 4-amino-1-benzylpiperidin (0,253 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl)-N'-(benzyloksykarbonyl)-L-lysin (472 mg), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (33 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.12 (kloroform : metanol = 10:1);

MS (ESI, Pos., 20 V): 666 (M + H)<+>;

HPLC betingelse : F;

HPLC retensjonstid : 3,36 min;

NMR (CD3OD): 8 7.46 (m, 5 H), 7.40 - 7.20 (m, 10 H), 5.03 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.99 (m, 1 H), 3.80 - 3.40 (m, 6 H), 3.30 - 2.85 (m, 9 H), 2.50 - 2.10 (m, 6 H), 1.98 (s, 6 H), 1.95 - 1.60 (m, 4 H), 1.60 - 1.40 (m, 4 H).

Eksempel 19( 5)

(3S)-1-(2,2-difenylpropyl)-2,5-diokso-3-metyl-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (200 mg), N-(2-fenyletyl)-4-piperidon (252 mg), 2,2-difenytpropylamin (307 mg) og N-(t-butyloksykarbonyl)-L-alanin (235 mg), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (22 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd. TLC : Rf 0.42 (kloroform : metanol = 10:1);

MS (ESI, Pos., 20 V) : 496 (M + H)<+>;

HPLC betingelse : F;

HPLC retensjonstid : 3,58 min;

NMR (CD3OD): 5 7.40 - 7.10 (m, 15 H), 4.79 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.10 - 2.80 (m, 5 H), 1.98 (s, 3 H), 1.95 - 1.82 (m, 2 H), 1.70-1.15 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.70 (m, 1

H).

Eksempel 19( 6)

(3S)-1-(2,2-difenylpropyl)-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (200 mg), N-(2-fenyletyl)-4-piperidon (252 mg), 2,2-difenylpropylamin (307 mg) og N-(t-butyloksykarbonyl)-N'-(benzyloksykarbonyl)-L-lysin (472 mg), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (18 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

MS (ESI, Pos., 20 V) : 687 (M + H)<+>;

HPLC betingelse : F;

HPLC retensjonstid : 3.80 min;

TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.40 - 7.00 (m, 20 H), 5.06 (s, 2 H), 4.16 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.30 - 3.10 (m, 2 H), 3.10 - 2.80 (m, 6 H), 1.98 (s, 3 H), 1.95 - 1.85 (m, 2 H), 1.80 (s, 3 H), 1.70 - 1.30 (m, 8 H).

Eksempel 19( 7)

(3S)-1 -propyl-2,5-d iokso-3-(4-benzyloksyfenylmetyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8 (0,5 g), N-(2-fenyletyl)-4-piperidon (0,32 g), n-propylamin (0,13 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl)-0-benzyl-L-tyrosin (0,58 g), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (68 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.51 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.50-7.10 (m, 10H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.28-3.13 (m, 4H), 3.13-2.80 (rn, 6H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.80-1.35 (m, 4H), 0.91 (t, J 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 19( H1- 1) 190H13- 62)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av harpiks (6) fremstilt i referanseeksempel 8, de tilsvarende 4-piperidonderivater, de tilsvarende aminderivater og de tilsvarende aminosyrederivater, ble forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse,hvis navn er vist i den etterfølgende Tabell 1Ar1 - 13A-9, og hvis strukturer er vist i den etterfølgende Tabell 1B-1 - 13B-7, oppnådd, Videre er fysiske data for de ovennevnte forbindelser vist i den etterfølgende Tabell 1C-1 - 13C-3.

I tabellene i den foreliggende beskrivelse

er ^bindingssete for R<1>,

X2 er bindingssete for R<2>,

X3 er bindingssete for R<3>,

X4 er bindingssete for R<4>,

X5 er bindingssete for R<5>.

For eksempel er strukturen til eksempel 19(H1-1) vist som følger:

Videre er betingelsene for høyytelses-væskekromatografi (HPLC) i tabellene i den foreliggende beskrivelse vist nedenfor:

Betingelse A

Kolonne : YMC-Pack FL-ODS, 50 x 4.6mim I.D., S-5um, 120A Strømningshastighet: 1 ml/min

Elueringsmiddel

Komponent A : 0,1% vandig trifluoreddiksyreoppløsning

Komponent B : metanol

Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 90/10 i 2 minutter fra igangsettelse av måling. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 20/80 i 20 minutter. Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 20/80 i 5 minutter. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 90/10 i 1 minutt.

Betingelse B

Kolonne : YMC-Pack FL-ODS, 50 x 4.6mm I.D., S-5um, 120A Strømningshstighet: 1 ml/min

Elueringsmiddel

Komponent A : 0.1% vandig trifluoreddiksyreoppløsning

Komponent B : metanol,

Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 80/20 i 2 minutter fra igangsettelse av måling. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 20/80 i 20 minutter. Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 20/80 i 5 minutter. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 80/20 i 1 minutt.

Betin<g>else C

Kolonne : YMC-Pack FL-ODS, 50 x 4.6mm I.D., S-5um, 120A Strømningshastighet: 1 ml/min

Elueringsmiddel

Komponent A : 0.1% vandig trifluoreddiksyreoppløsning

Komponent B : metanol

Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 90/10 i 1 minutt fra igangsettelse av måling. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 10/90 i 16 minutter. Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 10/90 i 1 minutt. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret tit 90/10 i 1 minutt.

Betingelse D

Elueringsmiddel

Komponent A : 0.1% vandig trifluoreddiksyreoppløsning

Komponent B: metanol

Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 90/10 ved igangsettelse av måling. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 10/90 i 16 minutter. Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt tii 10/90 i 0,5 minutt. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 90/10 i 0,5 minutt.

Betingelse E

Kolonne : YMC-Pack FL-ODS, 50 x 4.6mm I.D., S-5u , 120A Strømningshastighet: 3 ml/min

Elueringsmiddel

Komponent A : 0.1% vandig trifluoreddiksyreoppløsning

Komponent B : metanol

Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 90/10 i ved igangsettelse av måling. Blandingsforholdet av A og B bie lineært endret til 10/90 i 5 minutter. Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 10/90 i 0,5 minutt. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 90/10 i 0,1 minutt.

Betingelse F

" Kolonne : Xterra™ MS C18 5 um, 4.6 x 50mm LD.

Strømningshastighet: 3 ml/min

Elueringsmiddel

Komponent A : 0,1% vandig trifluoreddiksyreoppløsning

Komponent B : 0,1% trifluoreddiksyre-acetonitriloppløsning

Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 95/5 i 0,5 minutt fra igangsettelse av måling. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 0/100 i 2,5 minutter. Blandingsforholdet av A og B ble fastsatt til 0/100 i 0,5 minutt. Blandingsforholdet av A og B ble lineært endret til 95/5 i 0,01 minutt.

Eksempel 20 (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(2,4,6-trimetoksybenzyl)-1,4,9-triazaspiro<*>5.5]undekan

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 (0,01 g) i dikloretan

(0.2 ml) ble det tilsatt 2,4,6-trimetoksybenzaldehyd (0,013 g), natriumtriacetoksyborhydrid (0,015 g) og dimetylformamid (0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fylt på ionebytterharpiks (OASIS MCX, Waters, 60 mg) vasket med metanol (3 ml) før bruk. Harpiksen ble vasket med metanol (2 ml), og bie eluert med 10% trietylamin-metanoloppløsning (2 ml). Elusjonen ble konsentrert til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (4,4 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0.33 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.33 (m, 5H), 6.21 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 9H), 3.59 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05-2.75 (m, 4H), 2.40-2.00 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.65-1.25 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 20( 1)

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(2,2-dimetylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 20 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 (0,01 g) og pivalaldehyd (8 pil), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (2,5 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.53 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.33 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 3.00-2.60 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.70-1.20 (m, 7H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 (s, 9 H).

Eksempel 20( H14- 1) ~ 20( H 15- 77)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 20 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 eller 8(1) og de tilsvarende aidehydderivater, ble forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvis navn er vist i den etterfølgende tabell 14A-1 - 15A-10, og hvis strukturer er vist i den etterfølgende tabell 14B-1 - 15B-12, oppnådd. Videre er fysiske data for de ovennevnte forbindelser vist i den etterfølgende tabell 14C-1 - 15C-3.

Eksempel 21 (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(benzylkaoronylamino)butyl)-9-(3-fenylpropanoyl)-1t4,9-triazaspiro[5.5]undekari

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 (0,01 g) i dikloretan

(0,2 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (6 yJ), 3-fenylpropanoylklorid (5 |o.l). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ført gjennom en kolonne med aminometylert polystyren-2% divinylbenzen-kopolymerharpiks (NovaBiochem, AM Resin, 50 mg). Harpiksen bie vasket med dikloretan og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (14 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0,55 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.40-7.10 (m, 10H), 5.06 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.28-3.00 (m, 5H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.00-1.65 (m, 6H), 1.65-1.40 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 21( 1)

(SSJ-l-propyl^.S-diokso-S^-fbenzylkarbonylaminoJbutyO-g-benzensulfonyH^^ triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet I eksempel 21 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 (0,01 g), diisopropyletylamin (6 yl) og benzensulfonylklorid (4,5 |nl),ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (16 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd. TLC : Rf 0.58 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.80 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.28-2.90 (m, 6H), 2.20-1.65 (m, 6H), 1.65-1.20 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 21( 2)

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-benzylaminokarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 21 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 (0,01 g) og benzylisocyanat (4 ui), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (16 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.45 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) 5 7.40-7.10 (m, 10H), 5.05 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.10-1.70 (m, 6H), 1.65-1.20 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Eksempel 21 f H16- 1) - 21 ( H19- 71)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 21, 21(1) eller 21(2), ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 eller 8(1) og de tilsvarende syrekloridderivater, sulfonylkloridderivater eller isocyanatderivater, bie forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvis navn er vist i den etterfølgende tabell 16A-1 - 19A-9 og hvis strukturer er vist i den etterfølgende tabell 16B-1 ~ 19B-11, oppnådd. Videre er fysiske data for de ovennevnte forbindelser vist i den etterfølgende tabell 16C-1 - 19C-3.

Eksempel 22 (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(3-fenylpropanoyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1l4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 14 (5 mg) i dikloretan

(0,5 ml) ble det tilsatt pyridin (2 pil), 3-fenylpropanoylklorid (4 yl). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metanol, og blandingen ble fylt på ionebytterharpiks (OASIS MCX, Waters, 60 mg) vasket med metanol (3 ml) før bruk. Harpiksen ble vasket med metanol (2 ml), og ble eluert med 10% trietylamin-metanoloppløsning (2 ml). Elusjonen ble konsentrert til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (1,6 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0.49 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.40-7.10 (m, 10H), 4.03 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.06-2.90 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.70-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 22m

(3S)-1 -propyl-2,5-d iokso-3-(4-benzensulfonylaminobutyl)-9-(2-fenyietyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 22 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 14 (5 mg), pyridin (2 yl), benzensulfonylklorid (3 u.l), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (4,4 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.49 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): S 7.84 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.34-7.10 (m, 5H), 4.01 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.70-1.20 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Eksempel 22( 2)

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzylkarbamoyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 22 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 14 (5 mg), og benzylisocyanat (3 yl), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (7 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.40-7.10 (m, 10H), 4.30 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.35-2.05 (m, 2H), 2.02-1.70 (m, 4H), 1.70-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Eksempel 22( H20- 1) 22CH21- 77)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 22, 22(1) eller 22(2) ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 14 og de tilsvarende syrekloridderivater, sulfonylkloirdderivater eller isocyanatderivater, ble forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvis navn er vist i den etterfølgende tabell 20A-1 - 21 A-11 og hvis strukturer er vist i den etterfølgende tabell 20B-1 - 21 B-12, oppnådd. Videre er fysiske data for de ovennevnte forbindelser vist i den etterfølgende tabell 20C-1 - 21C-3.

Eksempel 23 .

1 -cyklopropylmetyl-2[5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenoksyfenyl)-1,3,9-triazaspiro[5.5]undekan • acetat

Til en suspensjon av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2 (0,5 g) i tetrahydrofuran/metanol (1 :1; 5 ml) ble det tilsatt N-allyloksykarbonyl-4-piperidon (0,396 g), cyklopropylmetylamin (0,189 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl)leucin (0,542 g), og dette ble omrørt i 18 timer ved 65°C. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og harpiksen ble samlet ved filtrering. Den oppnådde harpiks ble vasket med dimetylformamid (5 ml x 2), diklormetan (5 ml x 2), metanol (5 ml x 2) og diklormetan (5 ml x 2). Til en suspensjon av den oppnådde harpiks i diklormetan (5 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,149 ml), tributyltinnhydrid (0,351 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (50 mg), og dette ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Harpiksen b|e samlet ved filtrering fra reaksjonsoppløsningen, og ble vasket med diklormetan (5 ml x 4) og dimetylformamid (5 ml x 3). Den oppnådde harpiks ble suspendert i 1% eddiksyre-dimetylformamidoppløsning (5 ml), og 4-fenyloksybenzaldehyd (0,252 g), og natriumtriacetoksyborhydrid (0,277 g) ble tilsatt dertil. Dette ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble samlet ved filtrering fra reaksjonsblandingen, og ble vasket med metanol (5 ml x 1), dimetylformamid

(5 ml x 3), metanol (5 ml x 4) og diklormetan (5 ml x 4). Den oppnådde harpiks ble suspendert i 50% trifluoreddiksyre-diklormetanoppløsning (5 ml), og dette ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert g den

oppnådde harpiks ble suspendert i 50% trifluoreddiksyre-diklormetanoppløsning (5 ml), og dette ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Harpiksen oppnådd ved filtrering fra reaksjonsoppløsningen ble vasket med diklormetan (5 mt x 3) og 1,25 M eddiksyre-toluenoppløsning (5 ml x 3). Den oppnådde harpiks ble suspendert i 1,25 M eddiksyre-toluenoppløsning (5 ml), og dette ble omrørt i 23 timer ved 90°C. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert. Den oppnådde harpiks ble vasket med kloroform-metanol (1 : '1; 2 ml x 2). Filtratet og vaskeløsningene ble konsentrert til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (274 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0.40 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 6 7.49 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.04 (m, 3 H), 4.33 (s, 2 H), 4.04 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1 H), 3.78 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.45 - 2.10 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H, CH3COOH), 1.97 - 1.58 (m, 4 H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 0.51 (m, 2 H), 0.36 (m, 2 H).

Eksempel 23( 1)

1-(tiofen-2-ylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenoksy.fenyl)-1,3l9-triazaspiro[5.5]undekan • acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 23 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2 (0,5 g), N-allyloksykarbonyl-4-piperidon (0,396 g), tiofen-2-ylmetylamin (0,205 ml) og N-(t-butyloksykarbonyl)leucin (0,542 g), 4-fenoksybenzaldehyd (0,252 g), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (274 mg) som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0.39 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 7.48 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.04 (m, 4 H), 6.91 (m, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.12 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.77 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 2.60 - 2.30 (m, 2 H), 2.19 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.97 - 1.58 (m, 3 H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 6 H).

Eksempel 23( H22- 1) ~ 230H31- 31)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 23 eller 23(1), ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, de tilsvarende 4-piperidonderivater, de tilsvarende aminderivater, dé tilsvarende aminosyrederivater og de tilsvarende aldehydderivater, ble forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvis navn er vist i den etterfølgende tabell 22A-1 - 31A-4, og hvis strukturer er vist i den etterfølgende tabell 22B-1 - 31B-5, oppnådd. Videre er fysiske data for de ovennevnte forbindelser vist i den etterfølgende tabell 22C-1 - 31C-2.

Eksempel 24( 1) - 24( 119)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 -» referanseeksempel 4 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2 og N-allyloksykarbonyl-4-piperidon, ved anvendelse av de tilsvarende forbindelser henholdsvis i stedet for n-propylamin og N-(t-butyloksykarbonyl)-leucin, og dessuten ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 5 -» referanseeksempel 6 -» eksempel 1 ved anvendelse av den tilsvarende forbindelse i stedet for 3,5-dimetyl-1-fenyl-4-formylpyrazol, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 24( 1)

(3S)-1 -buty l-2,5-diokso-3-(4-metoksyfenylmetyl)-9-cykloheksylmetyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.44 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD): 5 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J 9.0 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 4.5, 3.6 Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.49-3.30 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.91-1.64 (m, 7H), 1.56-1.14 (m, 7H), 1.09-0.91 (m, 5H), 0.26 (m, 1H). Eksempel 24( 2) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metyIpropyl)-9-(2-(4-klofrenyl)tiofen-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.60 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.61 (brs, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.72 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.50-2.12 (m, 4H), 1.89-1.45 (m, 5H), 1.45-1.28 (m, 2H), 1.13-0.89 (m, 9H).

Eksempel 24( 3)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-(4-metoksyfenyl)tiofen-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.60 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.58 (brs, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.71 (m, 5H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.49-2.12 (m, 4H), 1 .90-1.45 (m, 5H), 1.45-1.28 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 9H).

Eksempel 24( 4)

1 -((2E)-2-butenyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.32 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.75-5.60 (m, 1H), 5.52-5.38 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-3.93 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.66 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.52-2.35 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.90-1.57 (m, 3H), 1.65 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 24( 5)

1-(furan-2-ylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.33 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.33 (m, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 2.65-2.38 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.90-1.56 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 24( 6)

1-(tiofen-2-ylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.39 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.92 (brs, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.68-2.46 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.95-1.59 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Eksempel 24( 7)

1-cyklopropylmetyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyioksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.40 (kloroform : metanol = 20 :1);

NMR (CD3OD) : 5 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.68 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.46-3.35 (m 2H), 2.56-2.35 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.95-1.58 (m, 3H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.56-0.45 (m, 2H), 0.42-0.34 (m, 2H).

Eksempel 24( 8)

1 -(2-fluorfenylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-trlazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.43 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 5 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 4H), 4.80 (brs, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 3H), 1.94-1.62 (m, 3H), 0.97 (d, J - 6.3 Hz, 6H).

Eksempel 24( 9)

1-(3-metyl-2-butenyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.29 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J - 7.5

Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 4.97 (br, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.90-1.56 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 24( 10)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(kinolin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro-[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.25 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.35 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.05-0.83 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 24( 11)

1-butyl-2,5-diokso-3-(benzyloksykarbonylmetyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.74 (kloroform : metanol = 9:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 17.7, 4.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.7, 3.0 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 24( 12)

1-(3-metyl-2-butenyl)-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1,4-benzodtoksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.63 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.43-2.08 (m, 4H), 1.84-1.42 (m, 13H), 1.38-1.12 (m, 4H), 1.04-0.85 (m, 2H).

Eksempel 24( 13)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-((2E)-3-fenyl-2-propenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.28 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.53-7.48 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.95 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.42-2.18 (m, 4H), 1.82-114 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 24( 14)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(1,1 -dimetyletyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 5 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.46 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 15)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(1,1 -dimetyletyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.47 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.07 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.11 (m. 2H), 1.64-1.5 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 16) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-metyltiazol-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.67 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.34 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 24( 17)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(5-metyltiazol-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0.66 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.34 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.04 (dd, J - 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.84-1.18 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 24M8)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-metyltiazol-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.63 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.63 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.72-3,58 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.80-1.12 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 24( 19)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-rhetylpropyl)-9-(5-metyltiazol-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.70 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.63 (s, 1H), 4.69 (ors, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.32-2.12 (m, 2H), 1.88-1.46 (m, 5H), 1.45-1 .31 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 9H).

Eksempel 24( 20)

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.59 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.24 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 5,0 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.39-2.11 (m, 4H), 1.78-1.17 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

HPLC betingelse

Kolonne : YMC CHIRAL-CD BR, 0.46 x 25cm, YMC, DB12S05-2546WTI, Strømningshastighet: 0,5 ml/min,

Elueringsmiddel

Komponent A : 0,1 M vandig kaliumdihydrogenfosfatoppløsning

Komponent B : acetonitril

A:B = 84:16,

UV : 235 nm,

Retensjonstid : 18 min.

Eksempel 24( 21)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cyktoheksylmetyl-9-(1,4-benzodioksan-6-ytmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.59 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.24 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.39-2.11 (m, 4H), 1.78- 1.17 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

HPLC betingelse

Elueringsmiddel

Komponent A : 0,1 M vandig katiumdihydrogenfosfatoppløsning

Komponent B : acetonitril

A : B = 84 : 16,

UV: 235 nm,

Retensjonstid : 20 min.

Eksempel 24( 22)

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -metyipropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.59 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 3.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.53- 3.44 (m, 4H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.61-1.21 (m, 6H), 1.00-0.89 (m, 9H).

Eksempel 24( 23)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.59 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 3.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.53- 3.44 (m, 4H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.06-1.98 (rn, 1H), 1.61-1.21 (m, 6H), 1.00-0.89 (m, 9H).

Eksempel 24( 24)

1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.70 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 4.33 (brs, 2H), 4.28-4.10 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 2.59-2.40 (m, 2H), 2.34-2.15 (m, 2H), 1.89-1.57 (m, 6H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 24( 25)

1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.52 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.18 (brs, 2H), 4.07 (dd, J = 6.9, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.57-2.40 (m, 2H), 2.32-2.12 (m, 2H), 1.85-1.42 (m, 11H), 1.38-1.13 (m, 3H), 1.04-0.85 (m, 2H).

Eksempel 24( 26)

l-pentyl^.S-diokso-S-cykloheksylmetyl^-tl^-benzodioksan-e-ylmetyO-l^^-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.61 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD): 8 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.22 (ors, 2H), 4.03 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.52-3.33 (m, 4H), 2.43-2.07 (m 4H), 1.83-1.42 (m, 9H), 1.41-1.13 (m, 8H), 1.04-0.85 (m, 5H).

Eksempel 24( 27)

1-(3-metoksyfenylmetyl)-2,5-diokso-3-(benzyloksymetyl)-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5"undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.45 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.60-7.43 (m, 5H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.72 (m, 3H), 4.96-4.70 (m, 2H), 4.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4 .02 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.58-2.05 (m, 10H).

Eksempel 24( 28)

(3R)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.29 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.84-1.20 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

HPLC betingelse

Kolonne : CHIRALCEL OD-R, 0.46 x 25cm, DAICEL, ODR0CE-HD028, Strømningshastighet: 0,4 ml/min,

Elueringsmiddel

Komponent A : 0,2 M vandig kaliumdihydrogenfosfatoppløsning

Komponent B : acetonitril

A : B = 64 : 36,

UV : 235 nm,

Retensjonstid : 30 min.

Eksempel 24( 29)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.29 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CDgOD) : 6 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J o 8.7 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (dd, J - 8..1, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H 1.80-1.30 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

HPLC betingelse

Kolonne : CHIRALCEL OD-R, 0.46 x 25cm, DAICEL, ODR0CE-HD028; Strømningshastighet: 0,4 ml/min,

Elueringsmiddel

Komponent A : 0,2 M vandig kaliumdihydrogenfosfatoppløsning

Komponent B : acetonitril

A : B = 64 : 36,

UV : 235 nm,

Retensjonstid : 28 min.

Eksempel 24( 30)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cyklopentyimetyl-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5Jundekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.53 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2 .36 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.59 (m, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 31)

1 -propyl-2,5-diokso-3-(cykloheksylmetyloksymetyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.63 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : S 7.59-7.46(m, 5H), 4.33 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.83 (rn, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.25 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.21 (ni, 4H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (m, 2H).

Eksempel 24( 32)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(1-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.47 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.06-6.90 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 4H), 2.56-2.30 (m, 2H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.54-1.00 (m, 7H ), 0.99 (d, J 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 24( 33)

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(1-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.47 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD): 5 7.06-6.91 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 4H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.62-1.17 (m, 7H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 24( 34)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(5-fenylmetyltiofen-2-ytmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.56 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 7.32-7.21 (m, 5H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.51 (s,2H), 4.17 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.72

(m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.42-2.14 (m, 4H), 1 .84-1.30 (m, 7H), 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 24( 35)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-fenylmetyltiofen-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.59 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.32-7.21 (m, 5H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.44-2.08 (m, 4H), 1.81-1.07 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 24( 36)

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.41 (kloroform : metanof = 20 :1);

NMR (CD3OD): 5 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 3.83- 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H ), 3.38 (m, 2H), 2.35 (rn, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 37)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.41 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (st 4H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 3.83- 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 2H ), 3.38 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.99 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 1.55 (dd, J 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 38)

(3R)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2l2-dimetylpropyt)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.60 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CDjOD): 5 7.51 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (brs, 2H), 4.33-4.09 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.59-2.41 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.03 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 1.75 (brs, 3H), 1.56 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H).

Eksempel 24( 39)

(3S)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.60 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD) : 8 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J - 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (brs, 2H), 4.33-4.09 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.58-3.43 (rn, 2H), 2.59-2.41 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.03 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 1.75 (brs, 3H), 1.56 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H).

Eksempel 24( 40)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheptylmetyl-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.70 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.37- 2.11(m, 4H), 1.80-1.49 (m, 15H), 1.36(m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 24( 41)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2,4,6-trimetoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.55 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 6.31 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.54-3.33 (m, 4H), 2.44-2.25 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.84-1.12 (m, 15H), 1.06-0.85 (m , 5H).

Eksempel 24( 42)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(3-cykloheksylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 071 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.05-6.91 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.44-2.08 (m, 4H), 1.90-1.16 (m, 19H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 24( 43)

1-butyt-2,5-diokso-3-(3-cykIoheksylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.76 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.53-7.49 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.48-2.12 (m, 4H), 1.86-1.10 (m, 19H), 0.95 (t, J 7.5 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 24( 44)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(3-cykloheksylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazasptro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.64 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.59-7.45 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.63-3.37 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.85-1.6 8 (m, 7H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 1.23 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (m, 2H).

Eksempel 24( 45)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro"5.5"undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.52 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 4.32 (brs, 2H), 4.29 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.46-2.21 (m, 4H), 2.18 (dd, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 1.61-1.43 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 24( 46)

1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.41 (kloroform ': metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.61-7.45 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.92r1.59 (m, 6H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 24( 47)

1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.37 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 7.60-7.43 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.23 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 2.66-2.51 (m, °2H), 2,38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 10H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.38-1.12 (m, 3H), 1.06-0.87 (m, 2H).

Eksempel 24( 48)

1-butyl-2,5-diokso73-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyt-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.35 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.63-7.48 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.07 (m, 2H), 1.84-1.10 (m, 15 H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 24( 49)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-fenyloksypyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.23 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 8.19 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.54-2.16 (m, 4H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 24( 50)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-fenyloksypyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.62 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 8.19 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29-7.19 (rn, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95-0.84 (m, 2H).

Eksempel 24( 51)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-metylbenzomorfolin-7-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.69 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CDCI3): 8 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.38-2.06 (m, 4H), 1.78-1.63 (m, 8H), 1.63-1.42 (m, 3H), 1.40-1.18 (m, 6H), 1.05-0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 24( 52)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-metylbenzomorfolin-7-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.56 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CDClg) : 8 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7:8, 4.5 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H)i 1.71-1.46 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 24( 53)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(N-metyl-N-fenylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.40 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.40-7.28 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.94-6.86 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.90-1.42 (m, 5H), 1.44-1.26 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 9H).

Eksempel 24( 54)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(N-metyl-N-fenylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro*5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.52 (kloroform : metanol = 20 :1);

NMR (CD3OD): 6 7.40-7.28 (m, 4H), 7.20-7.12 (m, 3H), 6.93-6.86 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.85-3.66 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.44-2.07 (m, 4H), 1.84-1.40 (m, 10H), 1.40-1.10 (m, 5H), 1.06-0.85 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 24( 55)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-5-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.58 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD): 8 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.86-1.30 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)..

Eksempel 24( 56)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-5-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.61 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (m; 2H), 3.42 (m, 4H), 2.38 (m, 2H ), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.80-1.16 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 24( 57)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dietyl-1-(4-klorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.47 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 6 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.90-1.56 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99-0.94 (m, 12H).

Eksempel 24( 58)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dietyl-1-(4-klorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro"5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.51 (kloroform : metanol = 20 :1);

NMR (CD3OD) : 6 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.85-1.10 (m, 15H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04-0.85 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 24( 59)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(6-fenyloksypyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.65 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 5 8.32 (s, 1H), 8.06 (m, 1H); 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.36 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 9H).

Eksempel 24( 60)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(6-fenyloksypyridin-3-ylmetyl):1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.67 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (f, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.58-2.36 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.80-1.42 (m, 10H), 1.42-1.17 (m, 5H), 1.05-0.85 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 24( 61)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1,3-benzodioksolan-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.38 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.05-7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.42-2.10 (m, 4H), 1.88-1.32 (m, 7H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 24( 62)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1,3-benzodioksolan-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.42 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.06-7.01 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.48-2.10 (m, 4H), 1.82-1.16 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7 .5 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 24( 63)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-hydroksy-4-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.88 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.77 (m, 5H), 3.47 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.69 (rn, 6H), 1.52 (m, 4H), 1.31 (m, 5H), 0.95 (m, 5H).

Eksempel 24( 64)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-metyltiofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.83 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.11 (m, 4H), 1.69 (m, 10H), 1.39-1.23 (m, 5H), 0.95 (m, 5H).

Eksempel 24( 65)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-métylpropyl)-9-(4-(N,N-difenylamino)feriylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0.48 (kloroform : metanol = 20 :1);

NMR (CD3OD): 5 7.40-7.25 (m, 6H), 7.13-7.01 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.68 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.48-2.32 (m; 2H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.90-1.44 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 24( 66)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(N,N-difenylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.53 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 6 7.41-7.26 (m, 6H), 7.14-7.00 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.84-1.44 (m, 10H), 1.44-1.14 (m, 5H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Eksempel 24( 67)

(3S)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.32 (kloroform : metanol - 20 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.59-7.46 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.88-1.66 (m, 10H), 1.53 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 24( 68)

(3S)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.43 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.60-7.46 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.06 (dd, J 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.89-1.61 (m, 6H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J - 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 24( 69)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.57 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.59-7.45 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.16 (m, 2H), 1.80-1.17 (m, 15H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 70)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-metylfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.52-2.18 (m, 4H), 1.90-1.32 (m, 7H), 0.96 (t, J 7.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 24( 71)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-metylfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5*undekån . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.51 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.56-2.14 (m, 3H), 1.84-1.16 (m, 15H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H).

Eksempel 24( 72)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-klorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ♦ 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.30 (kloroform : metanol = 20 :1);

NMR (CD3OD) : 5 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 73)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dtmetyl-1-(4-klorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.27 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.57 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J - 8.5 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.27-2.14 (m, 2H), 1.80 -1.51 (m, 9H), 1.44-1.17 (m, 6H), 1.03-0.89 (m, 5H).

Eksempel 24( 74)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-trifluormetylfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.23 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.43 (rn, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 75)

1-butyl-2,5-diokso-3-cyklohéksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-trifluormetylfenyl)pyrazol-i 4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.37 (kloroform : metanol = 20 : 1); NMR (CD3OD) : 5 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.80-1.51 (m, 9H), 1.44-1.21 (m, 6H), 1.03-0.93 (m, 5H).

Eksempel 24( 76)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dietyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.70 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 7,61-7.53 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.47 (br, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.83-1.46 (m, 3H), 1.41-1.29 (m, 4H), 0.98-0.91 (m, 15H).

Eksempel 24( 77)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dietyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.67 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.61-7.53 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.47-3.31 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 4H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 2H) , 1.80-1.43 (m, 9H), 1.43-1.15 (m, 8H), 0.98-0.91 (m, 9H).

Eksempel 24( 78)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-fenyitiazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.62 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 8.03-8.00 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.7 8-1.43 (m, 9H), 1.40-1.15 (m, 6H), 1.10-0.90 (m, 5H).

Eksempel 24( 79)

1-butyl-2,5-dtokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-fenyltiazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0.38 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CDgOD) : 5 8.02-8.01 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.03-3.86 (m, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H)t 2.50-2.34 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.88-1.45 (m, 5H). 1.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97-0.93 (m, 9H).

Eksempel 24( 80)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropy()-9-(2-(1,4-benzodioksan-2-yl)tiazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.36 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.88 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 3H), 5.66 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.48-2.16 (m, 4H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 24( 81)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-trifluormetyl-2-(morfolin-1-yl)tiazol-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.78 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 4.63 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4,8 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 6H), 3.58 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.88-1.32 (m, 8H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 24( 82)

1-butyl-2,5-diokso-3-(tetrahydropyran-4-ylmetyl)-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.31 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.60-7.46 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 4H), 2.58-2.16 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.84-1.20 (m, 11H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 24( 83)

1-butyl-2,5-diokso-3-(tetrahydropyran-4-ylmetyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.34 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.06-6.92 (m, 3H), 4.27 (s, 4H), 4,24 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m,2H), 3.52 - 3.36 (m, 6H), 2.44-2.10 (m, 4H), 1.82-1.22 (m, 11H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 24( 84)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-karboksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.58 (kloroform : metanol: eddiksyre = 20 : 2 : 1);

NMR (CD3OD): 8 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.84-1.12 (m, 15H), 1.06-0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 24( 85)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-cykloheksyletyl)-9-(3,5-dimety 1-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.47 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): S 7.56-7.45 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 5H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.32-1.08 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H).

Eksempel 24( 86)

1 -butyl-2,.5-diokso-3-(2-cykloheksylety1)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 3H), 3 .38-3.30 (m, 1H), 2.43-2.06 (m, 4H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 5H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.30-1.08 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.88 (m, 2H).

Eksempel 24( 87)

(3R)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.43 (kloroform : metanol = 10 :1); NMR (CD3OD) : 8 7.61-7.48 (m, 5H), 4.33 (s. 2H), 4.06 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.82-1.12 (m, 15H), 0.97 (t, J = 7 .2 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H). Eksempel 24( 88) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-metyl-2-fenyltiazol-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5"undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.75 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.98-7.95 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 2H), 1.8 8-1.48 (m, 5H), 1.48-1.30 (m, 2H), 6.97-0.93 (m, 9H).

Eksempel 24( 89)

1 -butyl-2,.5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-(tiofen-1 -yl)tiazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]uridekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.60 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J =. 5.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.42 (t, J - 7 .5 Hz, 2H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.86-1.42 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 9H).

Eksempel 24( 90)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-(pyridin-4-yl)tiazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro'5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.51 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 8.98 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2 .25-2.08 (m, 2H), 1.88-1.46 (m, 5H), 1.46-1.35 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 24( 91)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,4-dimetoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.28 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88-3.64 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 4H), 2.58-2.37 (m, 2H), 2 .24-2.08 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 24( 92)

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.31 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.60 (t, J .= 1.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (rn, 2H).

Eksempel 24( 93)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(5-(pyridin-2-yl)furan-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.39 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.76 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (ddd, J = 8.1, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.49 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72-2.55 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.90-1.27 (m, 7H), 1.00-0.89 (m, 9H).

Eksempel 24( 94)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(5-(pyridin-3-yl)furan-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.45 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 6 9.34 (d. J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.77 (m, 2H), 3.63-3.43 (m, 4H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.89-1.27 (m, 7H), 1.00-0.89 (m, 9H).

Eksempel 24( 95)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(3,5-dimetylpyrazol-1 -yl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.52 (kloroform : metanol =10:1); NMR (CD3OD): 6 7,94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 4H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.88-1.45 (m, 5H), 1.45-1.34 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H). Eksempel 24( 96) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(5-klorpyridin-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.57 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 6.54 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 4H), 2.64-2.46 (m, 2 H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.86-1.42 (m, 5H), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 24f97)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyrimidin-2-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.61 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.72 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 4H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.90-1.45 (m, 5H), 1.45-1.36 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 9H).

Eksempel 24( 98)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.61 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : S 8.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.72 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.68-2.48 (m, 2H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.90-1.46 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 9H).

Eksempel 24( 99)

1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-metylfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.28 (kloroform : metanol =19:1);

NMR (CD3OD): 8 7.39-7.29 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.92-1.60 (m, 6H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 24( 100)

(3R)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.29 (kloroform : metanol = 19 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.59-7.43 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 4.25 (q, J = 2.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.85 (dt, J - 3.0, 12.3 Hz, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.83-1.43 (m, 8H), 1.75 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.38-1.12 (m, 3H),.0.96 (m, 2H).

Eksempel 24( 101)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-hydroksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 4H), 2.48-2.3 0 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 5H), 1.44-1.28 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 24( 102) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyridin-2-yl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD) : 5 8.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 4H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.84-1.44 (m, 5H), 1.44-1.34 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 24( 103)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.47 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 9.24 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.88-1.48 (m, 5H),'1.48-1.32 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 24( 104)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-karboksyfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.27 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.90-1.46 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 9H).

Eksempel 24( 105)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyrazin-2-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.48 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 6 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.52-2.34 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.43 (m, 5H), 1.43-1.26 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 9H).

Eksempel 24( 106)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-karboksyfenyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.20 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.55-2.3 8 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 24( 107)

1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyridin-4-yt)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.91. (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.96 - 0.93 (m, 9H).

Eksempel 24( 108)

1-butylr2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyridin-2-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 6 8.44-8.15 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.70 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.6 4-2.42 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.92-1.28 (m, 7H), 0.97 - 0.94 (m, 9H).

Eksempel 24( 109)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(naftalen-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.71 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.08-7.93 (m, 4H), 7.64-7.57 (m. 3H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.42-2.08 (m, 4H), 1.82-1.16 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 24( 110)

1-bu1yl-2,5-diokso-3-cykloheksylme1yl-9-(6-metoksynatfalen-2-ylmetyl)-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.75 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.42-3.36 ( m\ 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 24( 111)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-karboksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.27 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.56-2.3 8 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.84-1.44 (m, 5H), 1.44-1.39 (m, 2H), 0.98-0.93 (m,.9H).

Eksempel 24( 112)

. 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(5-(pyridin-4-yl)f uran-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0.39 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5, Hz, 1H), 3.99-3.79 (m, 2H), 3.65-3.43 (m, 4H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.88-1.26 (m, 7H), 1.00-0.84 (m, 9H).

Eksempel 24M13)

1-butyl-2,5-diokso-3-cyklopentylmetyl-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0.66 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.37 (m , 2H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.58 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 114)

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0.52 (kloroform : metanol = 20 :1);

NMR (CD3OD): 8 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H) , 3.50 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 115)

(3S)-1 -butyl-2,5-d iokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.52 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H) , 3.50 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 24( 116) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-nitrofenylmetyl)-1,4,9-trtazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.68 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.33 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03 (dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.83-1.14 (m, 15H), 1.04-0.86 (m, 5H).

Eksempel 24( 117)

(3R)-1-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-2,5-diokso-3-fenylmetyl-9-(4-fenylbutyl)-1,4I9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.55 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CDCI3): 6 7.38-7.14 (m, 10H), 6.00 - 5.75 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 2H), 3.92-3.58 (m, 3H), 3.58,2.25 (m, 13H), 2.18-1.45 (m, 10H).

Eksempel 24( 118)

(3S)-1-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-2,5-diokso-3-fenylmetyl-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0.55 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CDCI3): 8 7.40-7.15 (m, 10 H), 6.05 - 5.80 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 2 H), 3.90-3.55 (m, 3 H), 3.55-2.20 (m, 13 H), 2.18-1.45 (m, 10 H).

Eksempel 24( 119)

(3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(3-(benzyloksykarbonylamino)propyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0.32 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : S 7.40 - 7.20 (m, 10 H). 5.06 (s, 2 H), 4.09 (dd, J = 5.2, 4.6 Hz, 1 H), 4.00 - 3.70 (m, 2 H), 3.70 - 3.55 (m, 2 H), 3.50 - 3.30 (m, 4 H), 3.20 - 3.00 (m, 4 H), 2.65 - 2.35 (m, 2 H), 2.30 - 2.10 (m, 2 H), 2.00 - 1.75 (m, 2 H), 1.70 - 140 (rn, 4 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).

Eksempel 25

1-butyl-2,5-diokso-3-(karboksymetyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 24(11) (173 mg) i metanol (5 ml) ble det tilsatt 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 4 ved tilsetning av 2N saltsyre, og ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den oppnådde resten ble oppløst i 1,4-dioksan, og 4N hydrogénklorid-1,4-dioksanoppløsnihg ble tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Den oppnådde rest ble vasket med dietyleter og tørket til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (127 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC Rf 0,51 (kloroform : metanol: eddiksyre = 20 : 4 : 1);

NMR (CD3OD) : 7.55^7.53 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.54-3.38 (m,4H), 2.97 (dd, J = 18.0, 4.8 H z, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 4.8 Hz, 1H), 2.50-2.36 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 26( 1) - 26( 3)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 ->•

referanseeksempel 4 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2 og N-allyloksykarbonyl-4-piperidon, ved anvendelse av de tilsvarende forbindelser henholdsvis i stedet for n-propylamin og N-(t-butyloksykarbonyl)-leucin, deretter ved hjelp av den samme prosedyren som beskrevet i referanseeksempel 5 referanseeksempel 6 eksempel 1 ved anvendelse av den tilsvarende forbindelse i stedet for 3,5-dimetyl-1-fenyl-4-formylpyrazol, og deretter ved hjelp av den samme prosedyren som beskrevet i eksempel 25 på grunn av acetylerihg av en del av hydroksygruppe, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 26( 1)

1 -(3-hyd roksybutyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,49 (kloroform,: metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : .5 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.51 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.85-1.57 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 9.0 Hz, 6H).

Eksempel 26( 2)

1 -(3-hyd roksypropyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,46 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 3.80 (rri, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H)„ 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

Eksempel 26( 3)

1-(2-hydroksybutyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,49 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (Cb3OD) : 5 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.96-3.41 (m, 6H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 3H), 1.94-1.24 (m, 5H), 1.08-0.82 (m, 9H).

Eksempel 27

1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-aminofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

Under en atmosfære av argon ble det til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 24(116) (50 mg) i metanol tilsatt 5% palladium på karbon (10 mg). Under en atmosfære av hydrogen ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite (varenavn). . Filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform : metanol = 50 : 1 -> 30 :1 20 : 1). Den oppnådde forbindelsen ble oppløst i metanol, og 4N-hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt dertil. Blandingen ble konsentrert. Den oppnådde rest ble vasket med dietyleter og tørket til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (34 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0,21 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.80-1.16 (m, 15H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (m, 2H).

Eksempel 28

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-((4-metylfenyl)sulfonylamino)-fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

Til en oppløsning a<y> forbindelsen fremstilt i eksempel 28 (33 mg) i pyridin (2 ml) ble det tilsatt p-totuensulfonylklorid (21 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 27 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt dertil. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform : metanol = 10 : 1). Den oppnådde forbindelsen ble oppløst i metanol og 4N hydrogenklorid/etylacetat-oppløsning ble tilsatt dertil, og blandingen bie konsentrert. Resten ble vasket med dietyleter og tørket til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (27 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0,63 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.42-2.06 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 28m

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(feriylkarbonylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 28 ved anvendelse av benzoylklorid i stedet for p-toluensulfonylklorid, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 1.82-1.16 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

>

Eksempel 29

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-benzyloksymetyI-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 -* referanseeksempel 6 ->■ eksempel 1 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2 og N-benzyloksykarbonyl-4-piperidon, 0-benzyl-N-(t-butyloksykarbonyl)-L-serin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,66 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CDCI3) : 6 7 40-7.25 (m, 10H), 6.09 (brs, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.20-3.98 (br, 2H), 4.18(dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.80-3.56 (br, 1H), 3.66 (dd, J = 9.3, 8.4, Hz, 1H), 3.45-3.12 (m, 3H), 2.02-1.75 (m, 4H), 1.57-139 (m, 2H), 138-1.20 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 30

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-hydroksymetyl-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ti! en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 29 (245 mg) i diklormetan (5 ml) ble det tilsatt 1M oppløsning av tribromboran i diklormetan (1,4 ml) ved

-40"C, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved -20°C. Reaksjonsblandingen bie tilsatt vann og mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og

mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform : metanol = 30 ; 1) til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (173 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0,29 (kloroform : metanol - 20 : i);

NMR (CDCI3) : 8 7.42-7.27 (m, 5H), 6.26-6.15 (br, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.84-3.60 (br, 1H), 3.43-3.13 (m, 4H), 2.80-2.68 (br, 1H), 2.05-1.75 (rn, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 31

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-hydroksymetyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyren som beskrevet i eksempel 9 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 30, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,21 (kloroform : metanol: eddiksyre = 20 : 4 : 1);

NMR (d6-DMSO) : 6 7.83 (brs, 1H), 5.10-4.90 (br, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.42-1.20 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 32( 1)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-hydroksymetyl-9-(4-fenyloks<y>fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av 4-fenyloksybenzaldehyd og forbindelsen fremstilt i eksempel 31, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,49 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.61-3.42 (m, 3H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.50-2.24 (m, 3H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.76-158 (m, 1H), 1.54-1.26 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 32( 2)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-hydroksymetyi-9-(3,5-dimety 1-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av 1-fenyl-3,5-dimetyl-4-formylpyrazol og forbindelsen fremstilt i eksempel 31, bie forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,47 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.61-7.46 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.08-3.92 (m, 3H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 3H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 1H), 1.58-1.30 (m, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Referanseeksempel 11 : fremstilling av forbindelse ( 7)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 referanseeksempel 4 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2 og N-allyloksykarbonyl-4-piperidon, n-butylamin og N-(t-buty|oksykarbonyl)-leucin, og deretter ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 5 ved anvendelse av 4-hydroksybenzaldehyd i stedet for 3,5-dimetyl-1-fenyl-4-formylpyrazol, ble forbindelse (7) oppnådd.

Referanseeksempel 12 : Fremstilling av forbindelse. ( 8)

Til en suspensjon av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 11 (60 mg) i diklormetan (2 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (80 mg), 1M cyklopentanol-diklormetanoppløsning (0,302 ml) og dietylazodikarboksylat (0,137 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjons-oppløsningen ble filtrert. Den oppnådde harpiks ble vasket med diklormetan (2 ml x 4), metanol (2 ml x 3) og diklormetan (3 ml x 4) til å gi forbindelse (8).

Eksempel 33

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-métylpropyl)-9-(4-cyklopentyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 6 -> eksempel 1 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 12, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,49 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.25 (brs, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.53-3.27 (m, 4H), 2.40-2.06 (m, 4H), 2.02-1.43 (m, 13H), 1.43- 1.24 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 9H).

Eksempel 33( 1) - 33( 6)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 11 ved anvendelse av de tilsvarende forbindelser i stedet for n-butylamin og N-(t-butyioksykarbonyl)leucin, og ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 12 eksempel 33 ved anvendelse av de tilsvarende forbindelser i stedet for cyklopentanol, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 33( 1)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(2-dietyIaminoetyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,54 (kloroform : metanol: 28% NH4OH = 80 : 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 4H), 2.58-2.41 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.82-1.42 (m, 10H), 1.41-1.12 (m, 11H), 1.04r0.87 (m, 5H).

Eksempel 33( 2)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(2-dimetylaminoetyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,46 (kloroform : metanol: 28% NH4OH = 80 : 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J ■ 8.7 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.61 (t, J =- 4.8 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.83-1.12 (m, 15H), 1.04-0.86 (m, 5H).

Eksempel 33( 3)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-propyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0,59 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.27 (brs, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.53-3.33 (m, 4H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.86-1.14 (m, 17H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.89 (m, 5H).

Eksempel 33( 4)

1-(tiofen-2-ylmetyl)-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-cyklopropylmetyloksy-fenylmetyl)-1,4,9-trtazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0,61 (kloroform : metanol = .10:1);

NMR (CDgOD) : S 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 5.4, 0.9 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 2H), 4.27 (brs, 2H), 4.14 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.59-2.36 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.84-1.44 (m, 8H), 1.35-1.12 (m, 4H), 1.04-0.85 (m, 2H), 0.66-0.57 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 2H).

Eksempel 33( 5)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-cyklopropylmetyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,61 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (brs, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.51-3.33 (m, 4H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.82-1.12 (m, 16H), 1.04-0.86 (m, 5H), 0.66-0.57 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 2H).

Eksempel 33( 6)

1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-cyklopropylmetyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,55 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.26 (brs, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H),.3.84-3.66 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 4H), 2.43-2.26 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.89-1.43 (m, 5H), 1.43-1.17 (m, 3H), 1.00-0.88 (m, 9H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 2H).

Eksempel 34

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(dimetylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av 4-dimetylaminobenzaldehyd og forbindelsen fremstilt i eksempel 9(1), ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,26 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.8, Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3,52-3.40 (m, 4H), 3.26 (s, 6H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.82-1.12 (m, 15H), 1.04-0.88 (m, 5H).

Eksempel 34( 1)

1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(dietylamino)fenylmetyl)-1,4,9-thazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 34 ved anvendelse av 4-dietylaminobenzaldehyd i stedet for 4-dimetylaminobenzaldehyd, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,28 (kloroform : metanol: eddiksyre = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.94-7.78 (m, 2H), 7.72-7.52 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.8, Hz, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.54-3.40 (m, 4H), 2.63-2.45 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 21 H), 1.04-0.86 (m, 5H).

Eksempel 35

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 referanseeksempel 6 -> eksempel 1 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, N-benzyloksykarbonyl-4-piperidon, n-butylamin og N-(t-butyloksykarbonyl)-L-leucin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,67 (kloroform : metanol - 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.35 (m, 5H), 6.50 (brs, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.62 (brs, 1H), 3.44(brs, 1H), 3.26 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 4H), 1.61-1.45 (m, 5H), 1.31 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 36

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 35, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,18 (kloroform : metanol = 4:1);

NMR (CD3OD) : 6 4.02 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.34-2.09 (m, 4H), 1.88-1.50 (m, 5H), 1.37 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 37( 1) - 37( 88)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 36 og de tilsvarende aldehydderivater, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 37( 1)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(5-(3-metyl-4-klorfenyl)-1-{4-metylfenylmetyl)pyrazol-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,46 (kloroform : metanol - 20 : 1);

NMR (CD3OD) : S 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.97-3.76 (m, 2H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.91-1.46 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

Eksempel 37( 2)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyt)-9-(4-dimetylaminofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,47 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 6 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.26 (s, 6H), 2.56 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.88-1.30 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 3)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-dietylaminofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,34 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.96-7.82 (m, 2H), 7.74-7.55 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.60 (m, 6H), 3.55-3.40 (m, 4H), 2.65-2.48 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.89-1.26 (m, 7H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.00-0.87 (m, 9H).

Eksempel 37( 4)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-cykloheksyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,61 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.45-7.42 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.47 (brd, 2H), 3.42% 3.35 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.86-1.32 (m, 15H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 37( 5)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylfenyloksy)fenyImetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,70 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.52-7.47 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.04-7.00 (rn, 2H), 6.94-6^90 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.48 (brd, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 5H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.85-1.48 (m, 5H), 1.41-1.31 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 37( 6)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-metoksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirof5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,65 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.49-7.46 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 6H), 4.31 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 5H), 3.48 (brd, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.83-1.48 (m, 5H), 1.41-1.30 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 37( 7)

(3S)-1-butyl-2,5-dtokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-butylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,35 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.46 (d, J 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 4H), 2.67 (t, J 7.8 Hz, 2H), 2.48-2.30 (rn, 2H), 2.26-2.08 (m, 2 H), 1.90-1.28 (m, 11H), 0.96 (t, J 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 37( 8)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(2-metylpropyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H),7.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.56-3.34 (m, 4H), 2.53 (d, J 7.2 Hz, 2H), 2.53-2.30 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.96-1.26 (m, 8H), 0.95 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Eksempel 37( 9)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-tluorfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,^ triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,36 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.46-2.10 (m, 4H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 10)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-hydroksy-4-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,20 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.03-6.94 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.68 (rn, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.42-2.08 (m, 4H), 1.88-1.24(m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 11)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-fluorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspirb[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,48 (heksan : etylacetat =1:1);

NMR (CD3OD): 5 7.64-7.54 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.82-1.49 (m, 5H), 1.35 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 37( 12)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-fluorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]yndekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,52 (heksan : etylacetat =1:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.52 (dt, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.26 (t, J 8.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 4H), 1.42-1.28 (m, 2H), 0.99-0.92 (m, 9H).

Eksempel 37( 13)

(3S)-1-butyl-2l5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fluorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0,33 (heksart: etylacetat =1:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.60 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 2.44-2.13 (m, 4H), 1.84-1.46 (m, 5H), 1.37 (m, 2H), 0.99-0 .95 (m, 9H).

Eksempel 37( 14)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,62 (heksan : etylacetat = 1:1);

NMR (CD3OD) : S 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.85-1.46 (m, 5H), 1.35 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H).

Eksempel 37( 15)

(3S)-1-butyl-2t5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,50 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5, Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.51-3.34 (m, 4H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.44 (m, 5H), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 9H).

Eksempel 37( 16)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,55 (kloroform : metanol = 20 :1);

NMR (CD3OD) : 8 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.54-3.32 (m, 4H), 2.53-2.34 (m, 2H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.90-1.44 (m, 5H), 1.44-1.27 (m, 2H), 0.99-0.89 (rn, 9H).

Eksempel 37( 17)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-metyl-4-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,34 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.38-7.30 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.52-3.33 (m, 4H), 2.50.2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.90-1.43 (m, 5H), 1.43-1.28 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 9H).

Eksempel 37( 18)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(7-metoksy-1,3-benzodioksolan-5-ylmetyO-l^^-triazaspirotS.Slundekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,36 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 6 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.66 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 4H), 2.52-2.34 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.43 (m, 5H), 1.43-1.29 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 19)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyltiofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,52 (kloroform : metanol = 20 :1);

NMR (CD3OD): 5 7.50-7.36 (m, 7H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (dd, J - 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.53-3.32 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.90-1.42 (m, 5H), 1.42-1.27 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 9H).

Eksempel 37( 20)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,41 (kloroform : metanol =19 :1);

NMR (CD3OD) : 5 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.90-1.42 (m, 5H), 1.36 (sekstett, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 21)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,31 (kloroform : metanol = 19 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.41-7.29 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.90-1.44 (m, 5H), 1.36 (sekstett, J - 7.5 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 22)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,31 (kloroform : metanol = 19 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 5H), 1.36 (sekstett, J = 7.5 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 23)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(1-metyietyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,49 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 4H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Eksempel 37( 24)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyt)-9-(3-fluor-4-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.40-7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86-3.64 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.56-2.32 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 25)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(2-hydroksyetyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazasplro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,22 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 6 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86-3.64 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 26)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-hydroksy-3-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,66 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.2.4 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.44-2.08 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 27)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-trifluormetyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,49 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 28)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-metyl-5-klor-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro"5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,39 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 5 7.59-7.50 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.92-1.24 (m, 7H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 29)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(6-fenylpyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,28 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 9.17 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 4.02-3.82 (m, 2H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.78-3.56 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.88-1.24 (m, 7H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 30)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyI)-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-trtazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,18 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.56-3.35 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.50-2.08 (m, 4H), 1.88-1.26 (m, 7H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 31)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-metylsulfonylaminofenyl)pyrazoI-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,15 (kloroform : metanol = 10 : 1); NMR (CD3OD): 6 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.68-2.46 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H). Eksempel 37( 32) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(5-metylpyridin-2-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,29 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H)< 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.88-1.24 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 33)

(3S)r1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(6-metylpyridin-1-oksyd-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,24 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.47 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.72 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.64-2.40 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 34)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1-(2-metylpropyloksykårbonyl)indol-5-ytmetyl)-1,4,9-triazasptro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,23 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 3H), 1.88-1.24 (m, 7H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 35)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-fenyl-5-metyloksazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,32 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 8.05-8.02 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.53-2.36 (m, 2H), 2.34-2.14 (m, 2H), 1.90-1.26 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2. Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 36)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(tetrahydropyran-4-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD) : 5 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.01 (dd, J 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.24-1.98 (m, 4H), 1.88-1.26 (m, 9H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz,<r>3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 37) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(6-metylpyridin-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,22 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.70 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.90-1.26 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 38)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-lfuorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,58 (kloroform : metatlol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.55-7.46 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.73 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.63-2.45 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.43 (m, 5H), 1.43-1.30 (m,2H), 0.99-0.91 (m,9H).

Eksempel 37( 39)

(3S)-1-buiyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyt)-9-(3,5-dimetyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,52 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.87

(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.73 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.70-2.48 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.92-1.43 (m, 5H), 1.43-1.26 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 40)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimety 1-1-(4-hydroksyfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,48 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H),4.33 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 2 H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.73-1.32 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 37( 41)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(2-karboksyetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD) : 5 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H),4.31 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.84-1.32 (m, 7H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 37( 42)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(dimetylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro"5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,54 (kloroform : metanol = 9:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.75 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.56 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.90-1.46 (m, 5H), 1.38 (sekstett, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98-0.93 (m, 9H).

Eksempel 37( 43)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(5-metylpyridin-1 -oksyd-2-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,41 (kloroform : metanol = 9 : 1);

NMR (CD3OD): 5 7.77 (brs, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.90-1.44 (m, 5H), 1.36 (sekstett, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97-0.91 (m, 9H).

Eksempel 37( 44)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(2-karboksy-1 -etenyl)fenylmetylj-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,20 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.24 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz,.3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 45)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-(2-karboksy-1-etenyl)fenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,34 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.69-7.57 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.42 (d, J 15.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), - 3.92-3.70 (m, 2H), 3.56-3.35 (m, 4H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.88-1.25 (m, 7H), 0.98-0.88 (m, 9H).

Eksempel 37( 46)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-aminokarbonylfenyioksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.90 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5, Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.58-3.35 (m, 4H), 2.54-2.36 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.26 (m, 7H), 1.00-0.86 (m, 9H).

Eksempel 37f47)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-{4-(4-aminosulfonylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,41 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (brs, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5, Hz, 1H), 3.83-3.60 (m, 2H), 3.49-3.34 (m, 4H), 2.44- 2.26 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 2H), 1.89-1.26 (m, 7H), 1.00-0.88 (m, 9H).

Eksempel 37( 48)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-benzylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5"undekan 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,40 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.41-7.33 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.87-1.31 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 37( 49)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,40 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD) : 6 7.61-7.53 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H),4.31 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.86-1.34 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Eksempel 37( 50)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin-1-ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

v.

'i

TLC : Rf 0,10 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.70 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 6H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.68-2.48 (m, 2H), 2.28-1.95 (m, 6H), 1.88-1.42 (m, 5H), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 51)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (dd, J - 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.72 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.90-1.44 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 9H).

Eksempel 37( 52)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(metylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,21 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.90-1.26 (m, 7H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Eksempel 37( 53)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-cyanofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,30 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.72 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.88-1.24 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 54)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(dimetylaminometyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazåspiro[5.5]undekari 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,16 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.87 (s, 6H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 2H), 1.88-1.32 (m, 7H), 0.97-0.92 (m, 9H). -

Eksempel 37( 55)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(2-dimetylaminoetylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 3 hydroklorid

TLC : Rf 0,13 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.68-3.45 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.88-1.34 (m, 7H), 0.98-0.92 (m, 9H).

Eksempel 37( 56)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-(4-hydroksyfenyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,53 (kloroform : metanol =10:1);

NMR. (CD3OD) : 5 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55-7.48. (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40 (s,

2H), 4.00 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.43-1.25 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 57)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(3-metoksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,54 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.60-6.57 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H ), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.34 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.42-2.12 (m, 2H), 1.84-1.33 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d; J = 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 37( 58)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(kinoksalin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-114,9-triazaspiro{5.5jundekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,52 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 9.51 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.47 ( s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.86-1.33 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 37( 59)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenylkarbonylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,76 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): S 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81-7.67 (m, 5H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (dd, J - 8.1, 4.8, Hz,. 1H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.88-1.24 (m, 7H), 1.02-0.88 (m, 9H).

Eksempel 37( 60)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-(N-(2!-hydroksyetyl)-N-metylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,34 (kloroform : metanol =10:1); NMR (CD3OD): 5 8^00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.76 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.90-1.24 (m, 7H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 61)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(2-fenyletyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,24 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.31-7.23 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.58-3:32 (m, 4H), 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.90-1.36 (m, 7H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 62)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1,3,5-trimetylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 4.28 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 4H), 2.69-2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.98-0.85 (m, 9H).

Eksempéi 37( 63)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(morfolin-4-ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro"5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,56 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.00 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 4.10-3.70 (m, 6H), 3.54-3.42 (m, 4H), 3.40-3.16 (rn, 4H), 2.65-2.46 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.88-1.28 (m, 7H), 1.02-0:88 (m, 9H).

Eksempel 37( 64)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylpiperazin-1 - ylmetylJfenylmetyO-l^.g-triazaspiroIS.Slundekan . 3 hydroklorid

TLC : Rf 0,64 (kloroform : metanol = 5:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.45 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.56 (m, 10H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.85-1.33 (rn, 7H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Eksempel 37( 65)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenylsulfonylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,70 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD): 5 8.08 (d, J. = 8.4 Hz, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.55 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 4H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1,88-1.43 (m, 5H), 1.34 (sekstett, J = 7.2 Hz, 2H), 0.96-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 66)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-cykloheksylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,28 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD) : 5 4.35-4.20 (m, 3H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.58-3.41 (m, 4H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.98-1.26 (m, 17H), 0.98-0.91 (m, 9H).

Eksempel 37( 67)

(3S)-1-butyl-2,5-dioks6-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(3-karboksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,11 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD): 8 7.83 (ddd, J = 7.8, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.8, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.57-3.36 (m, 4H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.89-1.44 (m, 5H), 1.36 (sekstett, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98-0.91 (m, 9H).

Eksempel 37( 68)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(piperidin-1-ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,52 (kloroform : metanol = 9 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.91-3.71 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 6H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.28 (m, 13H), 0.98-0.91 (m, 9H).

Eksempel 37( 69)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-(pyrrolidin-1 - ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,36 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.74 (rn, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.90-1.45 (m, 9H), 1.38 (sekstett, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 70)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,56 (etylacetat: metanol = 9 :1);

NMR (CD3OD) : 5 7.40 (brs, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4:8 Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 3.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.89-1.43 (m, 5H), 1.36 (sekstett, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98-0.91 (m, 9H).

Eksempel 37( 71)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(2-hydroksyetylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan.

2 hydroklorid

TLC : Rf 0,35 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.73 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63-2.42 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.12 (m, 2H), 1.92-1.44 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 9H).

Eksempel 37( 72)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(karboksymetyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5Jundekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,30 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 2H), 3.53-3.33 (m, 4H), 2.46-2.28 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.27 (m, 7H), 0.99-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 73)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(1 -fenyl-1 - hydroksymetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,23 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.62-7.18 (m, 9H), 5.82 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.88-1.24 (m, 7H), 0.95 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 74)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-hydroksypiperidin-1-ylmetyl)fenylmetyl)-1.,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,16 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.72 (m, 2H), 3.55-3.38 (m, 4H), 3.16-3.00 (m, 1H), 2.60-2.38 (m, 2H), 2.26-2.06(m, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.88-1.43 (m, 9H), 1.43-1.14 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 75)

(3S)-1-butyl-2,5-dioks6-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(3-karboksyfenylmetyloksy)-fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,58 (kloroform : metanol = 5 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.54-3.32 (m, 4H), 2.42-2.08 (m, 4H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 76)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(bis(metylsulfonyl)amino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,64 (kloroform : metanol = 5:1);

NMR (CD3OD): 5 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 3.47 (s, 6H), 2.50-2.12 (m, 4H), 1.92-1.28 (m, 7H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 77)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(1,4-benzodioksan-6-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,34 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 4H), 2.42-2.10 (m, 4H), 1.92-1.24 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 78)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-(3-hydroksyfenyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,19 (kloroform : metanol = 10 : 1); NMR (CD3OD): 5 7.83 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), . 7.16-7.09 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.58-3.32 (m, 4H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.28-2.08 (rn, 2H), 1.88-1.26 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6.3 Hz, 3H). Eksempel 37( 79) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(metylsulfonylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,40 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (dd, J 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.52-3.14 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.88-1.1 0 (m, 7H), 0.98-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 801

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metytpropyl)-9-(6-(4-metoksyfenyloksy)pyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,48 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.30 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.10-6.86 (m, 5H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54-3.32 (m, 4H), 2.54-2.32 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 2H), 1.88-1.26 (m, 7H), 0.98-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 81)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylaminokarbonylfenyloksy)fenylmetyl)-1 ^.g<->triazaspiroIS.Slundekan.

hydroklorid

TLC : Rf 0,54 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 8.39 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 4H), 2.91 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.30 (m, 7H), 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 82)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-klorfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,59 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8:4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 4H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.90-1.30 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 37( 83)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-(4-karboksyfenyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,60 (kloroform : metanol = 5:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66-7.56 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.58-3,36 (m, 4H), 2.48-2.08 (m, 4H), 1.88-1.24 (m, 7H), 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 84)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(fenylaminokarbonyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro*5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,27 (kloroform : metanol - 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 112- 751 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.54-2.36 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.90-1.24 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J » 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 85)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-metyltiofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,49 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Eksempel 37( 86)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-(2-dimetylaminoetylaminokarbonyl)fenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,11 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): S 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.54-3.36 (m, 6H), 2.98 (s, 6H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.88-1.30 (m, 7H), 0.98-0.90 (m, 9H).

Eksempel 37( 87)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-aminokarbonylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,17 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.88-1.28 (m, 7H), 0.98-0.88 (m, 9H).

Eksempel 37( 88)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-dimetylaminokarbonylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,31 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.86-1.28 (m, 7H), 1.00-0.86 (m, 9H).

Eksempel 38

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triaza-spiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av N-(t-butyloksykarbonyl)-L-cykloheksylalanin i stedet for N-(t-butyloksykarbonyl-L-leucin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,35 (heksan : etylacetat = 1:1);

NMR (CDCI3) : 8 7.39-7.31 (m, 5H), 6.48 (brs, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (brs, 2H), 4.00 (ddd, J = 9.6, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 3.76-3.16 (m, 4H), 2.02-1.12 (m, 19H), 1.08-0.88 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 39

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksytmetyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 38, bie forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,08 (kloroform : metanol: eddiksyre = 90 : 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 4.05 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.40-2.04 (m, 4H), 1.83-1.46 (m, 10H), 1.39 (sekstett, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33- 1.15 (m, 3H), 1.05-0.86 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 1) ~ 40( 90)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 39 og de tilsvarende aldehydderivater, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 40( 1)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-metylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,71 (etylacetat);

NMR (CD3OD) : 5 7.50 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.05-0.85 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 2)

(3S)-1-butyl-2,5-dtokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-metoksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,67 (etylacetat);

NMR (CD3OD) : 8 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02-6.92 (m, 6H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.30 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.83-1.10 (m, 15H), 1.05-0.83 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 3)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-fluofrenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro-[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,38 (heksan : etylacetat = 1:1);

NMR (CD3OD): 8 7.70-7.53 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.53-2.34 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.83-1.10 (m, 15H), 1.05-0.82 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 4)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-fluorfenylmetyl)-1,4,9-tirazaspiro-[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,40 (heksan : etylacetat =1 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 7.57-7.48 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.55-3.33 (m, 4H), 2.56-2.37 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 2H), 1.82-1.08 (m, 15H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 5)

{3S)-1-butyl-2>5-diokso-3-cykloheksylmetyt-9-(4-fluorfenylmetyl)-1l419-triazaspiro-[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,27 (heksan : etylacetat = 1:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.62 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.53-3.33 (m, 4H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.27-2.04 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.05-0.82 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 6)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro-[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,60 (heksan : etylacetat = 1:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.65 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.78-1.47 (m, 9H), 1.42-1.17 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97-0.92 (m, 2H).

Eksempel 40( 7)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-cykloheksyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,36 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.84-1.14 (m, 23H), 1.04-0.89 (m, 5H).

Eksempel 40( 8)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-metoksy-3-hydroksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,34 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.83-1.12 (m, 15H), 1.04-0.89 (m, 5H).

Eksempel 40( 9)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro-[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,77 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.69 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.60-3.48 (rn, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.48-2.29 (m, 2H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.83-1.44 (m, 10H), 1.43-1.12 (m, 5H), 1.04-0.88 (rn, 5H).

Eksempel 40( 10)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro-[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,77 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2,56-2.38 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.06 (m, 2 H), 1.82-1.15 (m, 15H), 1.02-0.84 (m, 5H).

Eksempel 40( 11)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro-*5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,58 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.40-7.28 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.51-2.30 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1:80-1.12 (m, 15H), 1.02-0.84 (m, 5H).

Eksempel 40( 12)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro-[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,61 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.81-1.1 0 (m, 15H), 1.04-0.82 (m, 5H).

Eksempel 40( 13)

(3S)-1 -butyl-2,5-d iokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-fenyttiofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro-[5.5]undekan,. hydroklorid

TLC : Rf 0,74 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.50-7.37 (m, 7H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.70 (rn, 2H), 3.50-3.32 (m, 4H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.81-1.06 (m, 15H), 1.02-0.84 (m, 5H).

Eksempel 40( 14)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-(2-metylpropyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,41 (kloroform : metanol = 19 : 1);

r

NMR (CD3OD) : 8 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.96-1.14 (m, 16H), 0.97-0.89 (m, 11H).

Eksempel 40( 15)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-butylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro-[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,37 (kloroform : metanol =19:1);

NMR (CD3OD): 8 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.82-1.20 (m, 19H), 1.00-0.89 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 16)

(3S)-1-buty!-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-isopropylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,63 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.2 5-2.08 (m, 2H), 1.80-1.12 (m, 21H), 1.04-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 17)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-metoksy-3-fluorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,58 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.40-7.31 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.26-2.05 (m, 2H), 1.80-1.15 (m, 15H), 1.01-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 18)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(2-hydroksyetoksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,40 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.08-4.00 (m, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 15 H), 1.04-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 19)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-hydroksy-3-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,85 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD) : 6 7.30-7.21 (m, 2H), 6.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.06 (m, 2 H), 1.82-1.01 (m, 15H), 1.00-0.87 (m, 5H). Eksempel 40( 20) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro-[5,5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,60 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 2H), 3.53-3.33 (m, 4H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.83-1.06 (m, 15H), 1.04-0.84 (m, 2H), 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Eksempel 40( 21)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(7-metoksy-1,3-benzodioksolan-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 6 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.67 (m, 2H), 3.54-3.34 (m, 4H), 2.53-2.30 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.83-1.10 (rn, 15H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 22)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-metyl-4-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 20 :1);

NMR (CD3OD) : 5 7.37-7.28 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 4H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.83-1.10 (m, 15H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Eksempel 40( 23)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4:fluorfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,53 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD): 5 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18-7.00 (m, 6H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 4H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.83-1.12 (m, 15H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 24)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-trifluormetoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,60 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.72-7.69 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.54-2.32 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 15H), 1.02-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 25)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksy lmetyl-9-(3-metyl-5-klor-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,50 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.56-7.50 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.60-2.38 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 1.02-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 26)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2t3-dtmetyl-5-okso-1-fenylpyrazolin-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,27 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.62-7.48 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m. 2H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28-2.1 0 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.02-0.84 (m, 5H).

Eksempel 40( 27)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmeytl-9-(1-(2-metylpropyloksykarbonyl)indo^ 5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.53undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,55 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : S 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 4H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.80-1.10 (m, 15H), 1.07 (d, J = 9.0 Hz,

6H), 1.00-0.84 (m, 5H).

Eksempel 40( 28)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-ylmetyl)-

1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,48 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 6 8.04-8.00 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.80-1.12 (m, 15H), 1.00-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 29)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-metylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,32 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.64-2.50 (m, 2H), 243 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.00-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 30)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksytmetyl-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan .

hydroklorid

TLC : Rf 0,42 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.80-1.14 (m, 15H), 0.98-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 31)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(6-metylpyridin-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro<*>5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,42 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): S 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 4 H), 2.76 (s, 3H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 1.02-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 32)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(6-metylpyridin-1 -oksyd-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 8.40 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.58-3.39 (m, 4H), 2.59 (s, 3 H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.02-0.84 (m, 5H).

Eksempel 40( 33)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(tetrahydropyran-4-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,48 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 3H), 2.5 4-2.38 (m, 2H), 2.22-1.98 (m, 4H), 1.80-1.10 (m, 18H), 1.00-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 34)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(6-fenylpyridin-3-ylmetyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,50 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 6 9.14 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.64-3.42 (m, 4H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 15H), 1.00-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 35)

(3S)-1-butyl-2,5-dlokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,60 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.58-7.50 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.70-2.48 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.84-1.10 (m, 15H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 36)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,60 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.53 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64-2.40 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.93-1.10 (m, 15H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 37)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-hydroksyfenyl)pyrazol-4-yimetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,48 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD): 5 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H),4.35 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.3 9 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.81-1.19 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H).

Eksempel 40( 38)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(2-karboksyetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H),4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.78-1.18 (m, 15H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (m, 2H).

Eksempel 40( 39)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-hydroksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,54 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.49-3.34 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.78-1.16 (m, 15H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 40)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-karboksyfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,25 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.75-1.18 (m, 15H), 0.96 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 41)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(dimetylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,54 (kloroform : metanol = 9 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.74 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.84-1.16 (m, 13H), 1.06-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 42)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(5-metylpyridin-1 -oksyd-2-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,49 (kloroform : metanol = 9:1);

NMR (CD3OD): 5 7.77 (brs," 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.84-1.14 (m, 15H), 1.04-0.96 (m, 5H).

Eksempel 40( 43)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(2-karboksy-1-etynyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,17 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J 15.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H),4.04 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.92-1.10 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 40( 44)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-((1 E)-2-karboksy-1 - etynyl)fenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.69-7.63 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.Z4 (m, 2H), 3.55-3.36 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.02-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 45)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,41 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5, Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.56-3.35 (m, 4H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.84-1.13 (m, 15H), 1.06-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40f46)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (d6-DMSO) : 6 11.03 (brs, 1H), 8.42 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (brs, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.61-3.23 (m, 6H), 2.58-2.30 (m, 2H), 2.18-1.91 (m, 2H), 1.76-1.00 (m, 15H), 0.98-0.71 (m, 5H).

Eksempel 40( 47)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -benzylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,40 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.41-7.33 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.31 (s, 2H). 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.80-1.16 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 40( 48)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(2,4-difluorfenyl)pyarzol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,48 (kloroform : metanol =10:1); NMR (CD3OD) : 5 7.58-7.51 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H),4.31 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27- 2.15 (m, 2H), 1.81-1.16 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H). Eksempel 40( 49) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(pyrrolidln-1 -ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5"undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,14 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (dd, J - 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 6H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.66-2.48 (m, 2H), 2.26-1.92 (m, 6H), 1.83-1.10 (m, 15H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 50)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,46 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.74 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.10-2.92 (m, 4H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.84-1.08 (m, 15H), 1.08-0.83 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 51)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-cyanofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]uftdekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD) : 8 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 2H), 1.84-1.12 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H)..

Eksempel 40( 52)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(N-(2-hydroksyetyl)-N-metylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,66 (kloroform : metanol = 5:1);

NMR (CD3OD) : 5 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.20 (t J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 40( 53)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dtmetyl-1-(2-fenyletyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspirof5.5]uridekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,24 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.28-7.23 (m, 3H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 4.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.80-3.60 (rn, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.45 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.26-2.04 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.84-1.14 (m, 15H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H).

Eksempel 40( 54)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(dimetylaminometyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirp[5.5}undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,16 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD): 6 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8. 5.1 Hz, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.87 (s, 6H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.22-2.04 (ni, 2H), 1.80-1.15 (m, 15H), 1.00-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 55)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-(4-hydroksyfenyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,58 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.08-0.83 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 56)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -(kinoksalin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,67 (kloroform : metanol = 10 : 1); NMR (CD3OD): .5 9.51 (s, 1H), 8.13 (d, J - 8.0 Hz, 1H),8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.47 ( s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.80-1.18 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H). Eksempel 40( 57) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(fenylkarbonyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,68 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 8 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82-7.74 ( rn, 4H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 1.02-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 58) .

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-metylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,30 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.06. (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.84-1.16 (m, 15H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H).

Eksempel 40( 59Y

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1,3,5-trimetylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 4.28 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.61-3.43 (m, 4H), 2.69-2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.83-1.12 (m, 15H), 1.05-0.86 (m , 5H).

Eksémoel 40( 60)

(3S)-i-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(morfolin-4-ylmetyl)fenylmet^ 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,56 (kloroform : metanol = 10 : 1); NMR (CD3OD): 8 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 4.00-3.70 (m, 6H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.35-3.18 (m, 4H), 2.63-2.47 (m, 2H), 2.24-2.02 (m, 2H), 1.83-1.12 (m, 15H), 1.06-0.85 (m, 5H)..

Eksempel 40( 61)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(3-metoksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,57 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.85-3.55 (m, 2H ), 3.77 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.80-1.23 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 40( 62)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan. 3 hydroklorid

TLC : Rf 0,69 (kloroform : metanol = 5:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.74 (s, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.42 (m, 14H), 3.00 (s, 3H), 2.61-2.46 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.79-1.15 (m, 15H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 63)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(pyridin-1 -oksyd-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

c

TLC : Rf 0;42 (kloroform : metanol = 9:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (brd, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (brdd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 4H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 1.04-0.90 (m, 5H).

Eksempel 40( 64)

(SSJ-l-butyl^^-diokso-S-cykloheksylmetyl-<g>^-fenylsulfonylfenylmetyO-l^^-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,77 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8,02-7.96 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.55 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.49-3.34 (m, 4H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 1.03-0.85 (m, 5H).

Eksempel 40( 65)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -cykloheksylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,'9-triazaspiro[5.5}undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,32 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD): 8 4.42-4.28 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 4H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.06 (m, 2H), 2.04-1.15 (m, 25H), 1.05-0.89 (m, 5H).

Eksempel 40( 66)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(3-karboksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,16 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.83 (ddd, J = 7.8, 1.5, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.58-3.35 (m, 4H), 2.49-2.34 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.93-1.10 (m, 15H), 1.07-0.85 (m, 5H).

Eksempel 40( 67)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(piperidin-1-ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,56 (kloroform : metanol = 9:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 6H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 2.00-1.13 (m, 21H), 1.04-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 68)

(3S)-1-butyl-2,5-diOkso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,40 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.75 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.83-1.14 (m, 19H), 1.05-0.87 (m, 5H).

Eksempel 40( 69)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0,61 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD): 8 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.54-3.34 (m, 4H), 3.25 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.83-1.14 (m, 15H), 1.04-0.87 (m, 5H).

Eksempel 40( 70)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-karboksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,55 (etylacetat: metanol = 9:1);

NMR (CD3OD): 6 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.57-3.35 (m, 4H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.84-1.14 (m, 15H), 1.05-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 71)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-(2-hydroksyetylaminosulfbnyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.74 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63-2.43 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.93-1.10 (m, 15H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 72)

(3S)-1 -butyl-2,5-d iokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-(2-dimetylaminoetylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-yImetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 3 hydroklorid

TLC : Rf 0,13 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.68-3.48 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.76-2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 1.02-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 73)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(1 -hydroksy-1 - fenylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ♦ hydroklorid

TLC : Rf 0,30 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD) : 8 7.62-7.18 (m, 9H), 5.82 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.58-3.30 (m, 4H), 2.42-2.04 (m, 4H), 1.82-1.24 (m, 15H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (m, 2H).

Eksempel 40( 74)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(karboksymetyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro{5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,30 (kloroform : metanol = 10 : 1)r

NMR (CD3OD): 5 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 2H)f 3.54-3.33 (m, 4H), 2.44-2.28 (m, 2H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.83-1.12 (rn, 15H), 1.04-0.85 (m, 5H).

Eksempel 40( 75)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-hydroksypiperidin-1-ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,17 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.10-4.05 (nr, 1H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 4H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.70-2.48 (m, 2H), 2.23-1.82 (m, 5H), 1.82-1.10 (m, 19H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 76)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(3-karboksyfenylmetyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,57 (kloroform : metanol = 5:1);

NMR (CD3OD) : S 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.68 (rn, 2H), 3.52-3.32 (m, 4H), 2.42-2.08 (m, 4H), 1.82-1.16 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 40( 77)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(1,4-benzodioksan-6-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,41 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.42-2.08 (m, 4H), 1.82-1.12 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 40( 78)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-(3-hydroksyfenyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,24 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.81 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.58-3.34 (m, 4H), 2.48-2.08 (m, 4H), 1.84-1.12 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 40( 79)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(metylsulfonylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5Jundekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,40 (kloroform : metanol =10:1); NMR (CD3OD): 8 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.50-2^32 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.02-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 80)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(6-(4-metoksyfenyl)pyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,67 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 8.26 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.08-6.84 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.50-2.30 (rn, 2H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 1.02-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 81)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-metylaminokarbonylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,46 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 8.39 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 4H), 2.91 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 15H), 1.10-0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 40( 82)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-klorfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan > hydroklorid

TLC : Rf 0,76 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 4H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.90-1.10 (m, 15H), 1.10-0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 40( 83)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-bis(metylsulfonyl)aminofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,60 (kloroform : metanol = 5:1);

NMR (CD3OD): 8 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.70 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 3.47 (s, 6H), 2.46-2.08 (m, 4H), 1.84-1.16 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 40( 84)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-(4-karboksyfenyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,60 (kloroform : metanol = 5:1);

NMR (CD3OD) : 8 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.62-3.36 (m, 4H), 2.54-2.32 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.82-1.08 (m, 15H), 0.95 (t, J 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H).

Eksempel 40( 85)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(fenylaminokarbbnyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,25 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 8.07 (d, J 8.1 Hz, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.72 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.50-2.08 (m, 4H), 1.84-1.08 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 40( 86)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-metyltiofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,48 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 40( 87)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-(2-dimetylamino-etylaminokarbonyl)fenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,11 (kloroform : metanol - 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 4H), 3.52-3.36 (m, 6H), 2.98 (s, 6H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 15H), 1.00-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 88)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-aminokarbonylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,19 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.54-3.28 (m, 4H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.02-0.88 (m, 5H).

Eksempel 40( 89)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(dimetylaminokarbonyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.54-3.32 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.02-0.86 (m, 5H).

Eksempel 40( 90)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

TLC : Rf 0,73 (kloroform : metanol 10:1);

NMR (CDCI3) : 8 7.37-7.25 (m, 4H), 7.10 (m,1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.81 (brs, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.52-3.32 (m, 2H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.57 (dt, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.18-1.88 (m, 5H), 1.76-1.13 (m, 14H), 1.07-0.88 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 41

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 referanseeksempel 4 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, N-allyloksykarbonyl-4-piperidon, n-butylamin og (2R<*>. 3R<*>)-N-(t-butyloksy-karbonyl)-2-amino-3-hydroksy-4-metylpentansyre, og deretter ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 5 -» referanseeksempel 6

- > eksempel 1 ved anvendelse av 1,4-benzodioksan-6-karboksyaidehyd, ble henholdsvis de følgende forbindelser (1) og (2) i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd. Eksempel 41( 1) 1-butyl-2,5-diokso-3-(1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

(Symbolet <*> betyr blandingen av syn-form og ånti-form (syn : anti = 2:3) TLC : Rf 0,47 (kloroform : metanol = 10 :1),

NMR (CD3OD) : 5 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J * 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (d, J = 2.1 Hz, 0.6H), 4.08 (d, J = 1.2 Hz, 0.4H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.62-3.35 (m, 3.4H), 3.19 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 0.6H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.55-2.33 (m, 2H), 2.30-1.95 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.55-1.25 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 9H).

Eksempel 41( 2)

(Z)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyliden)-9-( 1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,52 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J - 8.4 Hz, 1H)f 5.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.53-3.35 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.43-2.26 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 41( 3) - 41( 5)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 41 ved anvendelse av de tilsvarende forbindelser i stedet for (2R<*>, 3R<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-4-metylpentansyre, og de tilsvarende forbindelser i stedet for 1,4-benzodioksan-6-karboksyaldehyd, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 41 ( 3)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksyetyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5Jundekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,39 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.19 (dq, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.72-3.51 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 41( 4)

(Z)-1-butyl-2,5-diokso-3-etyliden-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]uhdekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,29 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.08 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.77 (d, J = 7.5Hz, 3H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 41( 5)

(Zj-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyliden)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,42 (kloroform : metanol = 20 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 5.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.43-2.18 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 42

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av (2R<*>,3R<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-4-metylpentansyre i stedet for N-(t-butyloksykarbonyl)-L-leucin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 7.39-7.30 (m, 5H), 5.13 (br, 2H), 4.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.76-3.50 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.08-1.83 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.45-1.15 (m, 3H), 1.01-0.89 (m, 9H).

Eksempel 43

(3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 42, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,08 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 3.57*3.47 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.52-1.28 (m, 3H), 1.07-0.94 (m, 9H).

Eksempel 44( 1) ~ 44( 13)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 43 og de tilsvarende aldehydderivater, ble de følgende forbindelser oppnådd.

Eksempel 44( 1)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-i-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,51 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, j = 7.5

Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H); 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.19 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.07-1.91

(m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.50-1.25 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 44( 2)

(SR^-l-butyl^.S-diokso-S-ttlR^-l-hydroksy^-metylpropyO-gHS.S-dimetyl-l-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.53undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,38 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.60-7.45 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 3H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 7H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.51-1.31 (m, 3H), 1.03-0.91 (m, 9H).

Eksempel 44( 3)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(6-fenyloksypyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5"undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,51 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD) : 8 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.13 (d, J = 2.1 Hz , 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.62-2.32 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.50 -1.31 (m, 3H), 1.07-0.87 (m, 9H).

Eksempel 44( 4)

(3R>1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,46 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.56-3.39 (rn, 2H), 3.25- 3.09 (m, 3H), 2.53-2.08 (m, 7H), 2.01 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.48-1.28 (m, 3H), 1.05-0.88 (m, 9H).

Eksempel 44( 5)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R>1-hydroksy-2-metytpropyl)-9-(4-cykloheksyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.24 (brs, 2H), 4.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.29-3.07 (m, 3H), 2.52-1.92 (m, 7H), 1.8 5-1.27 (m, 12H), 1.04-0.89 (m, 9H).

Eksempel 44( 6)

(3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(tetrahydropyran-4-yl6ksy)fenyimetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,20 (etylacetat: metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 3H), 3.18 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.49-1.96 (m, 7H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.44-1.30 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 44( 7)

(3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,22 (etylacetat: metanol = 10:1);

NMR (CDgOD) : 5 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 3H), 3.20 (dd, J 9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 44( 8)

(3R*)-1 -butyl-2,5-dioksp-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-isopropylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,55 (kloroform : metanol = 10 :1);

NMR (CD3OD) : 8 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.57-3.38 (m, 3H), 3.26-3.13 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.03-2.86 (rn, 1H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.77-1.56 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 44( 9)

(3R~>1 -butyl-2,5-diokso-3-((1R*)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-metylfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,49 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.40 (s, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 44( 10)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3-metyl-5-klor-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,56 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3Ob) : 5 7.58-7.47 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.44 (s/3H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.52-1.30 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 44( 11)

(3R<*>)-1.-butyl-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(4-karboksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

TLC : Rf 0,29 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 6 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H),3.19 (dd, J 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 1H), 1.52-1.26 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 44( 12)

(3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,28 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): S 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.62-3.44 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50-1.26 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 44( 13).

(3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-karboksyfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,25 (kloroform : metanol: eddiksyre * 20 : 2 : 1); NMR (CD3OD): 5 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.23 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.52-1.24 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Eksempel 45 (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp åv den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 35 ved anvendelse av (2R<*>,3R<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-3-cykloheksylpropansyre i stedet for N-(t-butyloksykarbonyl)-L-leucin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,53 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.39-7.27 (m, 5H), 5.13 (m, 2H), 4.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.78-3.48 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.02 (br, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.03-1.58 (m, 10H), 1.47-1.13 (m, 6H), 1.02-0.89 (m, 5H).

Eksempel 46

(3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R*)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-1t4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 45, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol: eddiksyre - 20 : 6 : 1);

NMR (CD3OD): 5 4.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.48-3.22 (m, 5H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.12-1.65 (m, 10H), 1.56-1.16 (m, 7H), 1.03-0.85 (m, 5H).

Eksempel 47( 1) - 47( 8)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 46 og de tilsvarende aldehydforbindelser, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 47( 1)

(3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.55-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 3.5, 12.5 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 3.5, 12.5 Hz, 1H), 3 .57-3.39 (m, 3H), 3.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 5H), 1.48-1.11 (m, 6H), 1.01-0.82 (ni, 5 H).

Eksempel 47( 2)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,41 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.60-7.50 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 4.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 3H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 5H), 1.44-1.15 (m, 6H), 1.01-0.85 (m, 5H).

Eksempel 47( 3)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(4-isopropylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,69 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H) t 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.52-2.24 (m, 3H), 2.15- 1.86 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.48-1.10 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.02-0.82 (m, 5H).

Eksempel 47( 4)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-(4-(6-metylpyridin-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,51 (etylacetat: metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 8.59 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.73 (m , 1H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.40-1.14 (m, 8H), 1.01-0.86 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 47( 5)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -

(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro*5.5"undekan . 2. hydroklorid

TLC : Rf 0,49 (etylacetat: metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.57 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.16-1.92 (m, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.42-1.15 (m, 8H), 1.01-0.88 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Eksempel 47( 6)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(4-(4-metoksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * hydroklorid

TLC : Rf 0,25 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 6 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99-6.92 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.58-3.38 (m, 3H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.54-1.88 (m, 6H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.50-1,10 (m, 6H), 0.96. (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 47( 7)

(3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-(4-(4-fluorfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,28 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : S 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (rn, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.56-1.88 (m, 6H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.54-1.10 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 47( 8)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyf)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,52 (etylacetat: metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.54-1.88 (m, 6H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.50-1.14 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H).

Eksempel 48

(3R<*>)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-aliyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 referanseeksempel 6 -* eksempel 1 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, N-allyloksykarbonyl-4-piperidon, 2-butynylamin og (2R<*>,3R<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-3-cykloheksylpropansyre, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,32 (kloroform : metanol = 15:1);

NMR (CD3OD) : 8 6.04-5.91 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.27 (dq, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J 2.5 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.89 (dq, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.07-1.70 (m, 11H), 1.33-1.14 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H).

Eksempel 49

(3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 4 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 48, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd. TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol: eddiksyre = 20 : 6 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 4.28 (dq, J - 17.5, 2.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.03

(dq, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 3.48-3.29 (m, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.26-1.73 (m, 14H), 1.32-1.18 (m, 3H), 1.01-0.91 (m, 2H).

Eksempel 50 ( 1 ) - 50( 6)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 49 og de tilsvarende aldehydforbindeiser, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 50( 1)

(3R<*>)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,37 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD) : 5 7.60-7.50 (m, 5H), 4.42-4.33 (m, 3H), 4.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 1 H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 7H), 1.39-1.11 (m, 3H), 1.03-0.84 (m, 2H).

Eksempel 50( 2)

(3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-metylfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,35 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.40 (s, 4H), 4.45-4.30 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.28-1.88 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 7H) , 1.40-1.10 (m , 3H), 1.12-0.82 (m, 2H).

Eksempel 50( 3)

(3R<*>)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-1-cyklohéksylmetyl)-9-(4-isopropylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10:1); NMR (CD3OD) : 5 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.38-4.28 (m, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.50-1.86 (m, 5H) , 1.80-1.62 (m, 7H), 1.36-1.04 (m, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.00-0.82 (m, 2H). Eksempel 50( 4) (3R<*>)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,39 (kloroform : metanol 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 4.40-4.30 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.52-1.86 (m, 5H), 1.80-1.60 (m, 7H), 1.38-1.10 (m, 3H), 1.02-0.82 (m, 2H).

Eksempel 50( 5)

(3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1-cykloheksyimetyl)-9-(4-(4-metylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan . hydroklorid

t

TLC : Rf 0,45 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40-4.28 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.54-1.86 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 1.80-1.62 (m, 7H), 1.38-1.10 (m, 3H), 1.02-0.82 (m, 2H).

Eksempel 50( 6)

(3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-d iokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-( 1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.04 (s, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.24 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.68-1.88 (m, 6H), 1.80-1.60 (m, 7H), 1.4 0-1.10 (m, 3H), 1.02-0.80 (m, 2H).

Eksempel 51

(3R*)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1R*)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 48 -» eksempel 49 ved anvendelse av (2R<*>,3R<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-4-metylpentansyre i stedet for (2R<*>,3R<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-3-cykloheksylpropansyre, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,22 (kloroform : metanol: eddiksyre = 20 : 6 : 1);

NMR (CD3OD) : 8 4.36 (dq, J = 17.0, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.95-3.79 (rn, 2H), 3.62 (dt, J = 3.5, 13.0 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.75 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 6H).

Eksempel 52( 1) - 52( 5)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 51 og de tilsvarende aldehydforbindelser, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 52( 1)

(3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -

. (4-metylfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,28 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.38 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.54-2.20 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 52( 2)

(3R<*>)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5"undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,26 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08-3.82 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.72-2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.18 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.74 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 52( 3)

(3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,34 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.06-6.92 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.74 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 52( 4)

(3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-isopropylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,29 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.47 (d, J 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08-3.84 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36-2.12 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.74 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 52( 5)

(3R<*>)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,24 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08-3.84 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.72-2.42 (m, 2H), 2.38-2.18 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.74 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 53

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-benzyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 3 -> referanseeksempel 6 -> eksempel 1 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, N-benzyl-4-piperidon, n-butylamin, (2R<*>,3S<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-3-cykloheksylpropansyre, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 8 7.40-7.20 (m, 5H), 4.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.05 (m 1H), 2.86-2.77 (m, 3H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.60-1.10 (m, 9H), 1.10-0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H).

Eksempel 54

(3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1S*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 53, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,59 (kloroform : metanol: eddiksyre = 10:2:1);

NMR (CD3OD): 8 4.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70-3.12 (m, 7H), 2.50-2.02 (m, 5H), 1.85-1.66 (m, 5H), 1.55-1.10 (m, 7H), 1.10-0.85 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Eksempel 55( 1) - 55( 3)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet I eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 54 og de tilsvarende aldehydforbindelser, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 55( 1)

(3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S*)-1-hydroksy-1 -cykloheksytmetyl)-9-(4-fenyioksyfeny!metyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,46 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 4.30 (brs, 2H), 4.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.74-3.36 (m, 5H), 3.16 (m, 1H), 2.55 -2.33 (m, 2H), 2.32-2.09 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.53-1.12 (m, 7H), 1.04-0.86 (m, 5H).

Eksempel 55( 2)

(3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 S*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,41 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.70-3.34 (m, 5H), 3.16 (m, 1H), 2.53-2.32 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.52-1.12 (m, 7H), 1.04-0.85 (m, 5H).

Eksempel 55( 3)

(3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1S<*>)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,31 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.61-7.44 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 7H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.54-1.12 (m , 7H), 1.05-0.86 (m, 5H).

Eksempel 56

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1S)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 42 ->• eksempel 43 ved anvendelse av (2S,3S)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-4-metylpentansyre i stedet for (2R<*>,3R<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-4-metylpentansyre, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,08 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.52-1.28 (m, 3H), 1.07-0.94 (m, 9H);

Optisk rotasjon : [a]D -13.8 (c 1.00, metanol).

Eksempel 57( 1) ~ 57( 4)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 56 og de tilsvarende aldehydforbindelser, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksembel 57( 1)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan * 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol =10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.61-7.43 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 3.30-3.12 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.60-2.30 (m, 9H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.54-1.30 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J 6.6 Hz,

3H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Eksempel 57( 2)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,51 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.50-1.26 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 57( 3)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 3H), 3.28-3.08 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 1H), 1.50-1.26 (m, 3H), 0.98 (d/J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 57( 4)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan.

hydroklorid

TLC : Rf 0,35 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 5 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.54-2.37 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.50-1.28 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 58

(3R)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 42 eksempel 43 ved anvendelse av (2R,3R)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-aminb-3-hydroksy-4-metylpentansyre i stedet for (2R<*>,3R<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-4-metylpentansyre, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,08 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD): 6 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.52-1.28 (m, 3H), 1.07-0.94 (m, 9H);

Optisk rotasjon : [ a] D +13.9 (c 1.00, metanol).

Eksempel 59m - 59( 4)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt t eksempel 58 og de tilsvarende aldehydforbindelser, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 59( 1)

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.61-7.43 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4!12-3.99 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 3.30-3.12 (m, 1H), 3.20 (dd, J 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.60-2.30 (m, 9H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.54-1.30 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0^98 (d, J = 6.6 Hz,

3H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Eksempel 59( 2)

(3R)-1 -butyt-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyI)-9-(4-fenyloksyfenylmetyt)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,51 (kloroform : metanol = 10:1);

Eksempel 59( 3)

(3R)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,43 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6!98 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 3H), 3.28-3.08 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 1H), 1.50-1.26 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 59( 4)

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylsulfonylaminofen<y>loks<y>)fen<y>lmet<y>l)-1,4t9-triazasiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,35 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 5 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.54-2.37 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.78-1.60 (rn, 1H), 1.50-1.28 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Eksempel 60

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 53 -> eksempel 54 ved anvendelse åv (2R,3S)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-4-metylpentansyre i stedet for (2R<*>,3S<*>)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-3-cykloheksylpropansyre, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,51 (kloroform : metanol: eddiksyre = 10:2:1);

NMR (CD3OD): 5 4.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 3.70-3.00 (m, 6H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H);

Optisk rotasjon : [a]D +21.2 (c 1.00, metanol).

Eksempel 61 m - 61( 3)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 60 og de tilsvarende aldehydforbindelser, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 61( 1)

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol - 10 : 1);

NMR (CD3OD) : 5 7.64-7,46 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.19^4.06 (m, 1H), 4.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.80-3.53 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.70-2.30 (m, 9H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.83-1.60 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 61( 2)

(3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 6 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92

(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.72-3.35 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 3.28-3.08 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.52-1.25 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 61( 3)

(3R)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1S)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

TLC : Rf 0,42 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CD3OD) : 8 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.13-4.00 (m, 1H), 4.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.56-2.37 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 62

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 53 - > eksempel 54 ved anvendelse av (2S,3R)-N-(t-butyloksykarbonyl)-2-amino-3-hydroksy-4-metylpentansyre i stedet for (2R<*>,3S<*>)-N-(t-butyloksykarbonyi)-2-amino-3-hydroksy-3-cykloheksylpropansyre, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,51 (kloroform : metanol: eddiksyre =10:2:1);

NMR (CD3OD): 6 4.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 3.70-3.00 (m, 6H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H);

Optisk rotasjon : [<x]D -23.4 (c 1.00, metanol).

Eksempel 63( 1) ~ 63( 3)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av forbindelsen fremstilt i eksempel 62 og de tilsvarende aldehydforbindelser, ble de følgende forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Eksempel 63( 1)

(3S)-1 rbutyl-2i5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan . 2 hydroklorid

TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (CDgOD) : 5 7.64-7.46 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.80-3.53 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.70-2.30 (m, 9H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.83-1.60 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 63( 2)

(3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-. ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan. hydroklorid

TLC : Rf 0,44 (kloroform : metanol = 10 : 1);

NMR (CD3OD): 5 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92

(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s,.2H), 4.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.72-3.35 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 3.28-3.08 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.52-1.25 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Eksempel 63( 3)

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R)-1-hydroksy-2-mety]propyl)-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenytoksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan hydroklorid

TLC : Rf 0,42 (kloroform : metanol = 10:1);

Eksempel 64

(3S)-2,5-diokso-3-(3-benzyloksykarbonylamtnopropyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • hydroklorid

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet I referanseeksempel 9 referanseeksempel 10 -» eksempel 1 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, N-(2-fenyletyl)-4-piperidon, 2,4,6-trimetoksybenzylamin og Na<->(t-butyloksykarbonyl)-N5-(benzyloksykarbonyl)-L-ornitin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,33 (kloroform : metanol = 10:1);

NMR (DMSO-d6) : 6 10.80 - 10.00 (m, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 10H), 5.01 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 3H), 3.45 - 3.20 (m, 3H), 3.15 - 2.90 (m, 4H), 2.50 - 2.30 (m,.2H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.60 (m, 3H), 1.60- 1.35 (m, 2H).

Eksempel 65

(3S)-1-metyl-2,5-diokso-3-(3-benzyloksykarbbnylaminopropyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • acetat

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, N-(2-fenyletyl)-4-piperidon, metylamin og N°-(t-butyloksykarbonyl)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-L-ornitin, ble forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har de følgende fysiske data oppnådd.

TLC : Rf 0,36 (kloroform : metanol = 10:1);

MS (ESI, Pos., 40 V): 493(M + H)<+>;

HPLC betingelse : F;

HPLC retensjonstid : 3.36 min

Eksempel 66

(3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-9-oksyd-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 40(90) (104 mg) i aceton (4 ml) ble det tilsatt vann (1 ml), natriumhydrogenkarbonat (210 mg) og OXONE (615 mg) (merkenavn). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (kloroform : metanol 30 : 1, 20 : 1) til å gi forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (73 mg) som har de følgende fysiske data.

TLC : Rf 0,50 (kloroform : metanol = 9:1);

NMR (CDCI3) : 6 7.49 (dt, J 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.36 (ddt, J = 8.7, 7.2, 2.1 Hz, 2H), 7.14 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz/lH), 7.04 (dq, J = 8.7, 1.2 Hz, 2H), 7.01 (dt, J 8.7, 2.1 Hz, 2H), 5.82 (brs, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.07-3.85 (m, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.19-2.97 (m, 4H), 2.02-1.49 (m, 11H), 1.48-1.12 (m, 6H), 1.08-0.90 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Eksempel 67( H32- 1) 67( H34- 15)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 23 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, de tilsvarende 4-piperidonderivater, de tilsvarende aminderivater, de tilsvarende aminosyrederivater og de tilsvarende aldehydderivater, ble forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvis navn er vist i den etterfølgende tabell 32A-1 - 34A-2 og hvis strukturer er vist i den etterfølgende tabell 32B-1 - 34B-3, oppnådd. Videre er fysiske data for de ovennevnte forbindelser vist i den etterfølgende tabell 32C-1 - 34C-1.

Eksempel 68 ( H35- 1) H35- 61)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 11 ved anvendelse av harpiks (3) fremstilt i referanseeksempel 2, de tilsvarende 4-piperidonderivater, de tilsvarende aminderivater og de tilsvarende aminosyrederivater, og ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 12 eksempel 33 ved anvendelse av de tilsvarende alkoholderivater, og ved spalting fra harpiks, ble forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvis navn er vist i den etterfølgende tabell 35A-1 - 35A-8 og hvis strukturer er vist i den etterfølgende tabell 35B-1 - 35B-13, oppnådd. Videre er fysiske data for de ovennevnte forbindelser vist i den etterfølgende tabell 35C-1 - 35C-3.

Eksempel 69 ( H36- 1) - 69( H36- 24)

Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet ! eksempel 22 ved anvendelse av de tilsvarende aminderivater og syrekloridderivater i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 14, ble forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvis navn er vist i den etterfølgende tabell 36A-1 ~ 36A-4, og hvis strukturer er vist i den etterfølgende tabell 368-1 ~ 366-5, oppnådd. Videre er fysiske data for de ovennevnte forbindelser vist i den etterfølgende tabell 36C-1.

[Formuleringseksempel]

Formuleringseksempel 1

De følgende komponenter ble blandet ved hjelp av en alminnelig teknikk, og underkastet sammenpressing til å gi 100 tabletter som hver inneholder 50 mg aktiv bestanddel.

Formuleringseksempel 2

De følgende komponenter ble blandet ved hjelp av en alminnelig teknikk. Oppløsningen ble sterilisert ved hjelp av en alminnelig teknikk, fylt i ampuller på 5 ml hver og frysetørket ved hjelp av en alminnelig teknikk til å gi 100 ampuller som hver inneholder 20 mg aktiv bestanddel.

Claims

1. Triazaspiro[5.5]undekan-derivat, karakterisert ved at det har formelen (!) [hvori R' er (1) hydrogen, (2) C1-18 alkyl, (3) C2-18 alkenyl, (4) C2-18 alkynyl, (5) -COR<6>, (6) -CONR<7>R<8>, (7) -COOR<9>, (8) -S02R<10>, (9) -COCOOR<11>, (10) -C0NR12C0R<13>, (11) Cyk 1, eller (12) C1-18 alkyl, C2-18 alkenyl eller C2-18 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) -CONR<7>R<8>, (c) -COOR<9>, (d) -OR14, (e) -SR<15>, (f) -NR16R17, (g) -NR<18>COR<19>, (h) -SO2NR<20>R<21>, (i) -OCOR<22>, 0) -NR<23>S02R<24>, (k) - NR<25>COOR<26>, (I) -NR<27>CONR<28>R<29>, (m) Cyk 1, (n) keto eller (o) -N(S02<R>24)2, (hvori R<6>-R9, R11-R2<1>, R23, R<2>5 og R27-R2<9> er hver uavhengig (1) hydrogen, (2) C1-8 alkyl, (3) C2-8 alkenyl, (4) C2-8 alkynyl, (5) Cyk i, eller (6) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) Cyk 1, (b) halogen, (c) -OR30, (d) -SR<31>, (e) -NR32R33, (f) -COOR<34>, (g) -CONR<35>R<36>, (h) -NR<37>COR38, (i) -NR<3>9S02R<4>° eller (j) -N(SO2R40)2, eller R<7> og R<8>, R20 og R21, R28 og R2<9>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR<195->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<195> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl), R<1>0, R22, R24 og R<26> er hver uavhengig (1) C1-8 alkyl, (2) C2-8 alkenyl, (3) C2-8 alkynyl, (4) Cyk 1, eller (5) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) Cyk 1, (b) halogen, (c) -OR30, (d) -SR<31>, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR<35>R<36>, (h) -NR<37>COR<38>, (i) -NR<3>9S02R<40> eller (j) -N(SO2R40)2, (hvori R<3>0-R37 og R<39> er hver uavhengig hydrogen, C1-8 alkyl, Cyk 1 eller C1-8 alkyl substituert med Cyk 1, eller R35 og R<36>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2.6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR<196->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<196> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl), R<38> og R40 er hver uavhengig C1-8 alkyl, Cyk 1 eller C1-8 alkyl substituert med Cyk 1), Cyk 1 er C3-15 mono-, bi7 eller tri-(kondensert eller spiro) karbocyklisk ring eller 3-15-leddet mono-, bi- eller tri-(kondensert eller spiro) cyklisk heteroring inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-3 oksygenatomer og/eller 1-3 svovelatomer, med den betingelse at Cyk 1 kan være fritt substituert med 1-5 av R<51>, R<51> er (1) C1-8 alkyl, (2) C2-8 alkenyl, (3) C2-8 alkynyl, (4) halogen, (5) nitro, (6) trifluormetyl, (7) trifluormetoksy, (8) nitril, (9) keto, (10) Cyk 2 (11) -OR52, (12) -SR<53>, (13) -NR54R55, (14) -COOR<5S>, (15) -CONR<57>R<58>, (16) -NR59COR60, (17) -S02NR<61>R<62>, (18) -OCOR<63>, (19) -NR<64>S02R<65>, (20) -NR66COOR67, (21) -NR<68>CONR<69>R<70>, (22) -B(OR<71>)2, (23) -S02R72, (24) -N(S02R<72>)2, eller (25) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) Cyk 2, (c) -OR<52>, (d) -SR<53>, (e) -NR<54>R55, (f) -COOR<56>, (g) -CONR57R58, (h) -NR<59>COR<60>, (i) -S02NR<61>R<62>, (j) -OCOR<63>, (k) -NR<64>S02R<65>, (I) -NR<66>COOR<67>, (m) -NR<68>CONR<6>9R70, (n)-B(OR<71>)2, (o) -S02R72 , (p) -N(S02R<72>)2 eller (q) keto), (hvori R52-R62, R64, R66 og R68-R<71> er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) C2-8 alkenyl, 4) C2-8 alkynyl, 5) Cyk 2 eller 6) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 2, -OR<73>, -COOR<74> eller -NR<75>R76, eller R<57> og R58, R<61> og R<62>, R69 og R7<0>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR<197->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<197> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl), R<6>3, R65, R6<7> og R<72> er hver uavhengig 1) C1-8 alkyl, 2) C2-8 alkenyl, 3) C2-8 alkynyl, 4) Cyk 2 eller 5) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 2, -OR<73>, -COOR<74> eller-NR75R76, (hvori R73-R<76> er uavhengig hydrogen, C1-8 alkyl, Cyk 2 eller C1-8 alkyl substituert med Cyk 2), Cyk 2 har den samme betydning som Cyk 1, med den betingelse at Cyk 2 kan være fritt substituert med 1-5 av R<77>, R<77> er 1) C1-8 alkyl, 2) halogen, 3) nitro, 4) trifluormetyl, 5) trifluormetoksy, 6) nitril, 7) -OR<78>,8) -NR<79>R<80>, 9) -COOR<81>, 10) -SR<82>, 11) -CONR<83>R<84>, 12) C2-8 alkenyl, 13) C2-8 alkynyl, 14) keto, 15) Cyk 6, 16) -NR161COR162 17) -S02NR163R164, 18) -OCOR<165>, 19) -NR166S02R167 20) -NR<168>COOR169, 21) -NR<170>CONR<171>R<172>, 22) -S02R173 23) -N(<S0>2R<167>)2, eller 24) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) -OR7<8>, (c) -NR<79>R<80>, (d) -COOR<81>, (e) -SR<82>, (f) -CONR83R84, (g) keto, (h) Cyk 6, (i) rNR<161>COR<162>, fl) -S02NR163R<164>, (k) -OCOR<165>, (I) -NR1<66>S02R16<7>, (m) -NR168COOR169 (n) -NR<170>CONR<171>R172, (o) -S02<R173 >eller (p) -N(S02R<1>67)2),.. (hvori R78-R84, R161-R164, R166, R168 og R170-R172 er hver uavhengig (a) hydrogen, (b) C1-8 alkyl,.(c) C2-8 alkenyl, (d) C2-8 alkynyl, (e) Cyk 6 eller (f) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 6, -OR<174>, -COOR<175>, -NR176R<177> eller -CONR178R179, eller R83 og R<8>4, R163 og R<16>4, R17<1> og R<172>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4). -(C2-6 alkylen)-NR<198->(C2-6 alkylen)-, (hvori R198 er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl), R16<5>, R167, R16<9> og R<173> er hver uavhengig (a) C1-8 alkyl, (b) C2-8 alkenyl, (c) C2-8 alkynyl, (d) Cyk 6 eller (e) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl substituert med Cyk 6, -OR17<4>, -COOR17<5>, -NR<176>R<177> eller -CONR<1>78R179), (hvori R<17>4-R17<7> er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) Cyk 6 eller 4) C1-8 alkyl substituert med Cyk 6, eller R<178> og R<179>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR199-(C2-6 alkylen)-, (hvori R<199> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl), Cyk 6 er C3-8 monokarbocyklisk ring eller 3-8-leddet monocyklisk heteroring inneholdende 1-4 nitrogenatomer, 1-2 oksygenatomer og/eller 1-2 svovelatomer, med den betingelse at Cyk 6 kan være fritt substituert med 1-5 av R<180>, R180 er (1) Cl-8 alkyl. (2) halogen, (3) nitro, (4) trrfluormetyl, (5) trifluormetoksy, (6) nitril, (7) -OR<181>,(8) -NR182R183 (9) -COOR<184>, (10) -SR185, eller (11) -CONR186R187, (hvori R181-R<187> er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) fenyl eller 4) C1-8 alkyl substituert med fenyl, R18<2> og R<18>3, R18<6> og R<187>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR<200->(C2-6 alkylen)-, (hvori R200 er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl), R<2> er (1) hydrogen, (2) C1-8 alkyl, (3) C2-8 alkenyl, (4) C2-8 alkynyl, (5) -OR<90>, (6) Cyk 3, eller (7) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) -OR<90>, (c) -SR<91>, (d) -NR92R93, (e) -COOR<94>, (f) -CONR<95>R96, (g) -NR<97>COR<98>, (h) -SO2NR<99>R<10>°, (i) -OCOR<101>, (j) -NR<102>SO2R<103>, (k) - NR<104>COOR<105>, (I) -NR<106>CONR<107>R108, (m) Cyk 3, (n) keto eller (o) - N(SO2R<103>)2, (hvori R90-R100, R102, R1<04> og R106-R108 er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) C2-8 alkenyl, 4) C2-8 alkynyl, 5) Cyk 3 eller 6) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 3, eller R95 og R9<6>, R<99> og R<10>0, R107 og R<108>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR<201->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<201> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl), R<1>01, R10<3> og R<105> er hver uavhengig 1) C1-8 alkyl, 2) C2-8 alkenyl, 3) C2-8 alkynyl elter 4) Cyk 3, eller C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 3, Cyk 3 har den samme betydning som Cyk 1, med den betingelse at Cyk 3 kan være fritt substituert med 1-5 av R<109>, R10<9> har den samme betydning som R51), R3 og R<4> er hver uavhengig (1) hydrogen, (2) C1-8 alkyl, (3) C2-8 alkenyl, (4) C2-8 alkynyl, (5) -COOR<120>, (6) -CONR<121>R122, (7) Cyk 4, eller (8) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) nitril, <c) Cyk 4, (d) -COOR120, (e) -CONR121R122 (f)-OR<123>, (g) -SR1<24>, (h) -NR<12>5R1<26>, (i) -NR127COR128, ( j) -S02NR<129>R<130>, (k) -OCOR<131>, (I) - NR<132>S02R13<3>, (m) -NR<134>COOR<135>, (n) -NR136CONR137R138, (o) -S-SR139 (p) -NHC(=NH)NHR140 (q) keto, (r) -NR145CONR146COR147 eller (s) -N(S02R<133>)2, (hvori R120-R130, R132, R1<3>4, R136-R138, R<1>45 og R<146> er hver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) C2-8 alkenyl, 4) C2-8 alkynyl, 5) Cyk 4 eller 6) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 4, halogen, -OR<148>, -SR14<9>, -COOR1<50> eller -NHCOR<141>, eller R12<1> og R<12>2, R1<29> og R<13>0, R137 og R13<8>, tatt sammen, er 1) C2-6 alkylen, 2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, 3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- eller 4) -(C2-6 alkylen)-NR20<2->(C2-6 alkylen)-, (hvori R<202> er hydrogen, C1-8 alkyl, fenyl eller C1-8 alkyl substituert med fenyl), R131, R133, R135, R139 og R<147> er hver uavhengig .1) C1-8 alkyl, 2) C2-8 alkenyl, 3) C2-8 alkynyl, 4) Cyk 4 eller 5) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 4, halogen, -OR<148>, -SR<149>, -COOR150 eller -NHCOR141, R14<0> er hydrogen, -COOR<142> eller -S02R<143>, (hvori R141-R14<3> er hver uavhengig 1) C1-8 alkyl, 2) C2-8 alkenyl, 3) C2-8 alkynyl, 4) Cyk 4 eller 5) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 4, R148_R15<0> er nver uavhengig 1) hydrogen, 2) C1-8 alkyl, 3) C2-8 alkenyl, 4) C2-8 alkynyl, 5) Cyk 4 eller 6) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med Cyk 4, Cyk 4 har den samme betydning som Cyk 1, med den betingelse at Cyk 4 kan være fritt substituert med 1-5 av R<144>, R14<4> har den samme betydning som R<51>) eller R<3> og R<4>, tatt sammen, er (hvori R19<0> og R<191> har hver uavhengig den samme betydning som R<3> eller R<4>), R<5> er (1) hydrogen, (2) C1-8 alkyl, (3) Cyk 5, eller (4) C1-8 alkyl substituert med Cyk 5, (hvori Cyk 5 har den samme betydning som Cyk 1, med den betingelse at Cyk 5 kan være fritt substituert med 1-5 av R<160>, R16<0> har den samme betydning som R51)], kvaternære ammoniumsalter derav, N-oksyder derav eller ikke-toksiske salter derav.

2.. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori R<3> og R<4> er hydrogen i formelen (I) beskrevet i krav 1.

3. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori R3 er hydrogen, og R<4> er (1) C1-8 alkyl, (2) C2-8 alkenyl, (3) C2-8 alkynyl, (4) -COOR<120>, (5) -CONR121R122 . (6) Cyk 4, eller (7) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) nitril, (c) Cyk 4, (d) -COOR<120>, (e) -CONR<12>1R122, (f)-OR<123>, (g) -SR<124>, (h) -NR<125>R<126>, (i) -NR<127>COR<128>, (j) -S02NR12<9>R<130>, (k) -OCOR131, (I) - NR1<32>S02R<133>, (m) -NR<134>COOR<135>, (n) -NR<136>CONR<1>37R1<38>, (o) -S-SR<139>, (p) -NHC(=NH)NHR14<0>, (q) keto, (r) -NR<145>CONR<146>COR<147>, (s) -N(S02R<133>)2, (idet alle symbolene har de samme betydninger som definert i krav 1) i formelen (I) beskrevet i krav 1.

4. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori R<3> og R<4> er hver uavhengig (1) C1-8 alkyl, (2) C2-8 alkenyl,. (3) C2-8 alkynyl, (4) -COOR<120>, (5) -CONR<121>R122, (6) Cyk 4, eller (7) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl eller C2-8 alkynyl substituert med 1-5 fritt valgt fra (a) halogen, (b) nitril, (c) Cyk 4, (d) -COOR<120>, (e) -CONR<12>1R122, (f)-OR<123>, (g) -SR<124>, (h) -NR<125>R<126>, (i) -NR<127>COR<128>, (j) -S02NR<129>R<130>, (k) -OCOR<131>, (I) - NR132S02R133 (m) -NR13<4>COOR<135>, (n) -NR<136>CONR137R<138>, (o) -S-SR139, (p) -NHC(=NH)NHR140 (q) keto, (r) -NR145CONR146COR<147>, (s) -N(S02R133)2 (idet alle symbolene har de samme betydninger som definert i krav 1) i formelen (I) beskrevet i krav 1.

5. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori R3 og R4, tatt sammen, er (idet alle symbolene har de samme betydninger som definert i krav 1) i formelen (I) beskrevet i krav 1.

6. Forbindelse som angitt i krav 1," som er (1) S-CS.S-dimetyl-l-fenylpyrazol-^-ylmetyO-a.S-diokso-S-f^-metyl-l-propylJ-l-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (2) 9-(1,4-benzodioksan^6-ylmetyl)-1 -but<y>l-3-c<y>kloheks<y>lmetyl-2,5-diokso-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (3) 1 -butyl-3-cykloheksylmetyl-2,5-diokso-9-(2-fenylimidazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5,5]undekan, (4) 1-bufyi-3-(2-metyl-1-propyl)-2,5-diokso-9-(4-fenyloksyfenylmetyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (5) (3S)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyt)-9-(6-.fenylheksyt)-1-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (6) (3R)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(6-fenylheksyl)-1 -propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (7) 1 -butyt-9-((3,5-dimetyl-1 -fenyl)-4-pyrazolyl)metyl)-2,5-diokso-3-(2-metyl-1 - propyl)-1,4,9-triazåspiro[5.5]undekan, (8) 1-butyl-3-cykloheksyImetyl-2,5-diokso-9-(4-fehyloksyfenylmety()-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (9) 9-(1,4-bénzodioksan-6-ylmety()-1-butyl-3-(2-métyl-1 -prOpyl)-2,5-diokso-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (10) 9-(4-benzyloksyfenylmetyl)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metyl-1 -propyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]undekan, (11) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(6-fenylheksyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (12) (3S)-1 -(2-metylpropyl)-2,5-diokso-3-(4-(N-bénzyioksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-tirazaspiro[5.5}undekan, (13) (3S)-1 -propyi-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-Tenyletyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]undekan, (14) (3R)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)arninobutyl)-9-(2-fenylétyl)-1,4,9-trlazaspiro[5.5]undékan, (15) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyioksykarbonyI)aminobutyl)-9-(3-fenylpropyl)-1,4,9-tfiazåspiro[5.5]undekan, (16) (3R)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(3-fenylpropyI)-1,4,9-triazaspiro[5.5)undekan, (17) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (18) (3R)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4<N-benzyl6ksykarbonyl)arninobutyl)-9-(4-fenylbutyl)-1 ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (19) (3S)-1 -benzyl-2,5-dioksb-3-(2-metylpropyl)-9-benzyl-1,4,9-triazåspiro[5.5)urtdekan, (20) (3R)-1 -benzyl-2,5-diokso-3-(2-metytpropyl)-9-benzyH ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (21) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyldksykafbohyt)aminobutyl)-9-(2-(2-feriyl-5-metyloksazol-4-yl)etyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekant(22) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-(2-klorfenylmetyl)oksykarbonyl)am 9-(2-fenyletyl)-1,4,9-iriazaspiro[5.5]undekan, (23) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-i3-(3-(2l4,6-trimetylfenylsulfonyl)guahidin 9-(2-fenyletyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (24) 1 -propyl-2,5-drokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfeny(metyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (25) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-{4-metoksyfenylmetyl)-1I4l9-triazaspiro[5.5]undekan, (26) 1 -but<y>l-2,5-dioksa-3-cykloheksyimetyl-9-(4-allyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazåspiro[5.5]undekan, (27) (3S)-1 -propyl-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazdl-4-ylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metyl-1 - propyl)-1,4,9-triazaspiroI5.5)undékan, (28) (3R)-1-propyl-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyt)-2,5-diokso-3-(2-mé propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (29) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpr6pyl)-9-fenylmetyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (30) 1-butyl-2,5^diokso-3-(2-metylpropyi)-9-benzyloksykarbbnyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (31) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (32) 1-benzyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro{5.5]undekan, (33) 1-butyl-2,5^dibkso-3-propyl-9-(4-fenyloksyfenylrnétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (34) 1-butyl-2,5-diokso-3-metoksymetyl-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (35) 1-(1-métylpropyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (36) 1 -(2-metylbutyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (37) 1-(2-metylpropyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmety ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (38) 1-(2-dimétylaminoetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyi)-9-(4-fenylpksyfe 1 ;4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (39) 1-(2-metoksyetyl)-2,5-diokso 1A9-triazaspiro[5.5]undekan, (40) 1^(2-metyltioetyl)-2,5-dioksp-3-(2-metylpropyl)^9-(4-fenyloksyfenylmety ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (4 i) 1 -benzyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodtoksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (42) 1 -benzyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-benzyloksyfenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (43) i -benzyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyråzoi-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (44) 1-(3-rrietylfenylmetyl)-2,5^3iokso-3-(2rmetylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (45) 1 -(3-met<y>lfen<y>lmet<y>l)-2,5-diokso-3-(2-met<y>lrop<y>l)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenyipyrazoM-ylrnetyO-l^.<g->triazaspirotS.Slundekan, (46) 1 -(1 -metylbutyi)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fehyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (47) 1 -(3-met<y>tbut<y>l)-2,5-dioksc^3-(2-met<y>lrop<y>!)-9-(4-fen<y>loks<y>fen<y>lmet<y>l)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (48) 1-(2-metoksyfenyimetyl)-2,5-di^^^ 4-pyrazolyl)metyl)-1,4,9-triazaspirb[5.5]undekan, (49) 1 -(3-metoksyfenylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-rnetylpropyl)-9-((3,5-dimetyl-1 -fenyl)-4-pyrazolyl)metyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (50) 1 -(2-metylfeny!metyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (51) 1 ^(3-metylfenylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-m 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (52) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(5-etyltiofen-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (53) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(5-etylfuran-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (54) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (55) (3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (56) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-allyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (57) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykaitjonyl)aminobutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (58) 1-propyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (59) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (60) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (61) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-dihydroksyboranfenylmetyt)-1,4,9-triazaspiro[5.5)undekan, (62) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(1,3-benzodioksalan-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (63) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1 -(1,4-benzodioksan-6-yl)etyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (64) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1-(4-fenyloksyfenyl)etyl)-1,4,9-, triazaspiro[5.5]undekan, (65) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1-(1,4-benzodioksan-6-yl)etyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (66) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-allyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (67) (3S)-1 -rop<y>l-2,5-diokso-3-(4-a<m>inobutyl)-9-fenyletyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (68) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-(4-fenyl)fenylkarbonyl)aminobutyl)-9-fenyletyl-1,4,9-triazaspiro[5.5)undekan, (69) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-metyl-9-(1 -(1,4-benzodioksan-6-yl)etyl)-1,4-diaza-9-azoniaspjro[5.5]undekanjodid, (70) (3S)-3-(4-(N-benzyloksykart>onyl)aminobutyl)-2,5-diokso-9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-1 -propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (71) (3S)-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-2,5-diokso-9-(2-okso-2-fenyletyl)-1 -propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (72) (3S)-1-(2-metylpropyl)-2,5-diokso-3-metyl-9-allyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (73) (3S)-1 -(2-metylpropyi)-2,5-diokso-3-metyl-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (74) (3S)-1-(2-metylpropyl)-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (75) (3S)-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2,5-diokso-3-metyl-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (76) (3S)-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksy-kaitjonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (77) (3S)-1 -(2,2-difenylpropyl)-2,5-diokso-3-metyl-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (78) (3S)-1-(2,2-difenylpropyl)-2,5-diokso-3-(4-(N-benzyloksykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-tirazaspiro[5.5]undekan, (79) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-benzyloksyfenylmetyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (80) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyt)-9-(2,4,6-trimetoksybenzyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (81) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(2,2-dimetylpropyl)-1,4,9-triazaspiro{5.5]undekan, (82) (33)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(3-fenylpropanoyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (83) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(benzylkaroonylamino)butyl)-9-benzensulfonyl^ 1f4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (84) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-benzylaminokarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.51undekan, (85) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-(3-fenylpropanoyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (86) (3S)-1 -propyl-2,5-diokso-3-(4-benzensulfonylaminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5:5]undekan, (87) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(4-(N-benzylkaroamoyl)aminobutyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (88) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(4-metbksyfenylmetyl)-9-cykloheksylmetyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (89) 1-buty!-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-(4-klofrenyl)tiofen-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (90) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9r(2-(4-metoksyfenyl)tiofen-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (91) 1 -((2E)-butenyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (92) 1-(furan-2-ylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmety 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (93) 1-(tiofen-2-ylmetyi)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmety 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (94) 1-cyklopropylmetyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (95) 1-(2-fluofrenylmetyl)-2,5-diokso-3-(2-m 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (96) 1-(3-metyl-2-butenyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (97) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyt)-9-(kinolin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (98) 1-butyl-2,5-diokso-3-(benzyloksykarbonylmetyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (99) 1 -(3-mety!-2-butenyl)-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1,4-benzodioksan-6-. ylmetyi)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan, (100) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-((2E)-3-feny]-2-propenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (101) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(1,1-dimetyletyl)-9-(4-fenyloksyfenylmety!)-1,4,9-triazåspiro[5.5]uridekan, (102) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso<->3-(1,1 -dimétyletyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékani(103) 1 -butyl-2 ,'5-didkso-3-(2-métylpropyl)-9-(4-rnetyltiazol-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekån, (104) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykioheksylmetyl-9-(5-metyltiazol-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekari, (105) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylm^ ,4,9, triazaspiro[5;5]undekån, (106) 1-butyl-2,5-dfokso-3-(2-metylpr6pyl)-9-(5-metyltiazol-2-yl^ ,4,9-triåzaspiro[5.5]undekan, (107) (3R)-1-butyi-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (108) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1,4-benzddidksarv6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (109) (3R)-1 -butyl^2,5-diokso-3-((1 R)-1 -rnetylpr6pyl)-9-(4-fenyloksyfenylrnetyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]undékan, (110) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1S)-1-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekån, (111) 1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]uridekan, (112) 1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-cyklohéksylmetyl-9-(1,4-benzodidksån-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekari,f*4 (113) 1 -pentyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1 ^-triazaspirotS.SJundekari, (114) 1-(3-metoksyfenylmetyl)-2,5-diokso-3-(benzyloksymety])-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (115) (3R)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylprppyl)-9-(4-fenyloksyfenylmety[)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (116) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5)undekån, (117) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykIopentylmetyl-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5)undekan, (118) 1 -propyl-2,5-diokso-3-(cykloheksylmetyloksymetyl)-9-(3,5-dimety^ - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (119) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3<1 -rhetylprbpyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,. (120) (3R)-1 -butyl-2,5-dibkso-3-(1 -metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-"1,4,9-triazåspiro[5.5Juhdekan, (121) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(5-fehylmetyttiofen-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (122) 1-butyl-2,5-dibkso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-fenylmetyitiofen-5 ,4,9-triazaspiroi5.5]undekan, (123) (3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyO-l^^-triazaspirop.^undekan, (124) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-.9-(1,4-behzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekån, (125) (3R)-1 -(2-butynyl)-2,5-dioksd-3-(2,2-dimetyiprdpyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspird[5.5]undekan, (126) (3S)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]uridekan, (127) 1 -butyl^.S-diokso-S-cyklohéptylmetyi-åKI ,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspirb[5.5]undekan, (128) 1 -butyl-2,5-diokso4-cykloheksylmetyl-9-(2,4,6-trimet6ksyfénylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekah, (129) 1-butyl-2,5-diokso-3-(3-cykloheksylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1 ^^-triåzaspirotS.^undekan, (130) - 1 -butyl-2,5-diokso-3-(3-cykloheksylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenyimetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekani(131) 1 -butyt-2,5-diokso-3-(3-cyklohéksylprbpyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazol-4-yimetyO-I^.S-triazaspiro^.SJundekan, (132) 1 -butyl-2l5-diokso-3-(2-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-A ,4,9-triazaspiro[5.5]undékari, (133) 1 K2-butyhyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dirnetyl-1 -fenylpyfazol-4-yimetyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]undekan, (134) . 1 -(2-butynyl)-2l5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3l5-dimetyl-1 -fenyipyrazol-4-ylmetyO-i^.<g->triazaspiroIS.Slundekan, (135) 1 -butyl-2,5-dioksoT3-cykioheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]uhdekan, (136) 1 -but<y>l-2<,>5-diokso-3-(2-met<y>lroyl)-9-(2-fen<y>loks<y>pyrldin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (137) 1-butyl-2,5-dlokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-fenyloksypyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (138) 1 -butyl-2,5-dioksc-3-cykloheksylmetyl-9-(4-metylbenzomorfolin-7-ylm 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekani(139) 1 -butyl-2,5-didkso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-metylbenzomofr6lin-7-ylrnetyl)-1,4,9-triazaspirb[5.5]undekan, (140) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(N-metyl-N-fenylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (141) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylrnetyl-9-(4-(N-metyl-N-fenyiaminb)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (142) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-rnetylpropyl)-9-(2-(3,5-dimetylpyrazol-1 -yl)-5-metbksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undek£(n, (143) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-(3,5-dimetylpyrazol-1 -yl)-5-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (144) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dietyl-1 -(4-klorfehyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (145) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dietyl-1 -(4-kldrfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (146) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-m8tylpropyl)-9-(6-fényloksypyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (147) 1 -butyl-2,5-dibkso-3-cykloheksytmetyl-9-(6-fenyloksypyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (148) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1,3-benzodioksolan-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5)undekan, (149) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cyktoheksylmetyl-9-(1,3-benzodioksolaii-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (150) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cyklohéksylmety^^ 1,4,9-triazaspirof5.5]undekan, (151) 1-butyl-2j5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-metyltiofenylme^ ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (152) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metyipropyl )-9-(4-(N, N-difenylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekån, (153) 1-butyl-2,5-diokso-3^ykloheksylm^ 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (154) (3S)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmétyI)-1,4,9-triazaspiro[5.5]unde#ih, (155) (3S)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropy!)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5Jundekan, (156) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmety[)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, . (157) . 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyH -(4-mefyifenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (158) 1-butyl-2,5-didkso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-metylfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazasplro[5.5]uhdekan, (159) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-klorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1 t4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (160) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-klorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (161) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-meytlpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-trifluormetylfen pyråzol-4-ylmetyl)r1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (162) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyH -(4-trifluormetylfenyl)-pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.53undekan, (163) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dietyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (164) 1 -but<y>l-2,5-dioksb-3-c<y>kloheks<y>lmet<y>l-9-(3,5-diet<y>l-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5iundekan, (165) 1 -but<y>l-2,5-diokso-3-c<y>kloheks<y>lmet<y>l-9-(2-fen<y>ltiazol-4-<y>lmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (166) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-fenyltiazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspird[5.5]undekah, (167) 1-butyl-2,5-dibkso-3-(2-metV!prppyl)-9-(2-(1,4-benzodioksan-2-yl)tiazol-4-ylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]uhdekan, (168) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropy l)-9-(4-trifluormetyl-2-(morfolin-1 -yl)tiazol-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekah, (169) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(tetrahydropyran-4-ylmetyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-y[metyl)-1,4,9-triazaspiro[5.53undekan, (170) 1-butyl-2,5-diokso-3-(tetrahydropyran-4-ylmetyl)-9-(i ,4-benzodioksan-6-ylmetyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5}undekan, (171) 1 -but<y>l-2,5-diokso-3-cykloheksyimetyl-<9>-(4-kårboks<y>feriylmetyl)-1,4,9-triazaspird[5!5]undekan, (172) 1-bu1yl-2,5-diokso-3-(2-cykloheksyletyl)-9-(3,5-dimetyl-lfenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (173) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-cykloheksyletyt)-9-(1,4-benzddioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (174) (3R)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dirnetyl-1-fenylpyrazol-4-yrmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (175) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-metyl-2-fenyltiazol-5-ylmetyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (176) l-butyl^iS-diokso-S^-metytpropyO-øt-ttiofen-l-yOtiazoM-ylmetyO-l ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (177) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-(pyridin-4-yl)tiazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (178) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,4-dimetoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (179) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9^ triazaspiro[5.5]undekan, (180) 1 -but<y>l-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(5-(pyridih-2-yl)furan-2-ylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (181) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(5-(pyridin-3-yl)furan-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspira[5.5]undekan, (182) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(3,5-dimetylpyrazol-1 - yl)fenylmetyl)-1,4,9-tirazaspiro[5.5]undekari, (183) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(5-klorpyridin-3-yloksy)fenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (184) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metyipropyl)-9-(4-(py^ 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekari, (185) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (186) 1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-metylfenyl)-pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (187) (3R)-1 -(2-but<y>n<y>l)-2,5-diokso-3-c<y>kloheks<y>lmet<y>l-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (188) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropylj-9-(4-(4-hydroksyfenyloksy)fenylmety 1 ;4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (189) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyridih-2-yl)fenylméty ,4,9-triazaspirb[5.5]urtdekan, (190) 1 -but<y>l-2,5-dlokso-3-(2-mét<y>lrop<y>l)-9<->(4-(pyridin-3-yl)fenyImetyl)-1,4,9-triazåspiro[5.5iundekari, (191) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3j5-dimetyl-1-(4-karbdksyfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (192) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metytpfopyl)-9-(4-(pyrazin-2-yloksy)fenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (193) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl.)-9-(4-(4-karboksyfenyl)feny Imetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (194) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyridin-4-yl)fenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekart, (195) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpro ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (196) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmety]-9-(naftalen-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (197) 1-butyl-2,5-dibkso-3-cykloheksylmetyl-9-(6-metoksynaftalen-2-ylmetyl)-.1,4,9-triazaspiro[5.5)uhdekan, (198) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-karooksyfénylbksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.51undekan, (199) 1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(5-(pyridin-4-yl)furan-2-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekah, (200) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykropentylme^l-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiroES^lundékan, (201) (3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspirbi5.5]undekan, (202) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2,2-dimetylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiroi5.5]undekan, (203) 1-butyi-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-nitrofenylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5)undekan, (204) (3R)-1-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-2i5-diokso-3-fenylmetyl-9-(4-fenylbuty 1 ^^-triazaspirotS.Slundekån, (205) (3S)-1 -(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-2,5-diokso-3-fenylmetyl-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (206) (3S)-1-propyl-2,5-diokso-3-(3-(benzyloksykårbonylamino)propyl)-9-(2-feayletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5lundekan, (207) 1-butyl-2,5-diokso-3-(kaoroksymetyl)-9-(4-fenyloksytenylmetyl)-1 ;4,9-triazaspiro[5.5]undekari, (208) 1-(3-hydroksybutyl)-2,5-diokso-3-(2-métylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekårt, (209) 1-(3-hydroksypropyl)-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (210) 1 -(2-hydroksybutyl)-2,5-diokso-3-(2-metytpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)^ 1 f4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (211) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cyklohé^ ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (212) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cyk!oheksylmetyl-9-(4-(fenylkarbonylamino)fenylm 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (213) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-((4-metylfenyl)sulfonylarnino)-fenylmetyf)-1,4,9-triazaspirp[5.5]ijndekan, (214) (3S)-1-bUtyl-2,5-diokso-3-benzyloksymetyl-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (215) (3S)-1-butyj-2,5-diokso-3-hydroksymétyl-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (216) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-hydroksymetyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (217) (3S)-1 -butyl-2,5-dioksb-3-hydroksymetyl-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (218) (3S)-i -butyl-2,5-dibkso-3-hydroksym ylmetyl)-1,4t9-triazaspirot5.5]undekan, (219) 1 ^butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-cyklopentyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]undekån, (220) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(2-dietylaminoetyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (221) 1 -butyl-2,5-d iokso-3-pykloHeksylmetyl-9-(4-(2-dimetylarninoetyloksy)-fenylmetyl)-1,4,9-trlazaspirot5.5]undekan, (222) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-propyloksy^enylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (223) 1 -(tiofen-2-y]rnetyl)-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-cyklopropylmetyloksyfenylmetyl)-1,4,9-trtazaspirot5.5]undekan, (224) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-cyklopropylmetyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (225) 1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-cyklopropylmetyloksyfenylrnetyl)-1,4,9-triazaspirb[5.5]undekan, (226) 1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(dimetylamino)fehylme^ ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (227) 1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(dietylamino)fenylmetyl)-^ triazaspiro[5.5]undekan, (228) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-benzylpksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (229) (3S)-1-butyl-215-diokso-3-(2-metylpropyl)-i ,4,9-triazaspiroE5;5]undekan, (230) (3S)-1 -butyi-2,5-diokso-3-(2-mety!propyl)-9-(5-(3-metyl-4-klorfenyl)-1 -(4-metylfenylmetyl)pyrazol-3-ylrnetyl)-1t4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (231) (3S)-1 -butyl-2t5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-dimetylaminofenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekari, (232) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-dietylaminofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (233) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-cykloheksyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazasplro[5.5]undekan, (234) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metyipropyl)-9-(4-(4-metylfenyloksyJfenylmetyO-l^.<g->triazaspiroIS.Slundekan, (235) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-metoksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (236) (3S)-1 -butyt-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-butylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (237) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(2-metylprbpyl)fehylrhetyl)-1,4,9-triazåspiro[5.5]undekan, (238) (3S)-1 -bUtyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyI)-9-(4-(4-fluorfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (239) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-hydroksy-4-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekari, (240) (3S)-1-butyl-2l5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-fluorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (241) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-fluorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (242) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fluorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (243) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (244) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (245) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (246) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-metyl-4-metoksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspirbt5.5]undekart, (247) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyi)-9-(7-metoksy-1,3-benzodioksolan-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (248) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyltiofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (249) (3S)-1 -butyl^iS-diokso-S^-metylpropyO-é^-metylfenyimetyl^l ,4,9-friazaspiro[5.5)undekan, (250) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-metylfénylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (251) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3K2-metylporpyl)-9-(4-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (252) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(1 -metyletyl)fehylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (253) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-fluor-4-metoksyfenylmety 1,4,9-triazaspirot5.5]undekan, (254) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metytpropyl)-9-(4-(2-hydroksyetyloksy)fehylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekån, (255) (3S)-1-butyl-2,5-diokso^3-(2-metylpro 1,4,9-triazasptro[5.5]undekan, (256) (3S)-1-butyl-2,5-dibkso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-trifluormetyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (257) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-metyl-5-klor-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (258) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(6-fenyipyridin-3-ylrnetyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (259) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-métylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiroi5.5]un (260) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylprbpyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-métylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (261) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metyIpropyO-9-(4-(5-rnetylpyriclin-2-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-tria2aspiro[5.5]undekan, (262) (3S)-1 -butyl-2,5-dibkso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(6-rnetylpyridiii-1 -oksyd-3-yloksy)fenylmetyl)-1 ^^-triazaspiroES.Slundekan, (263) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1-(2-rnetylpropyloksy-karbonyl)indol-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.53undekan, (264) (3S)-i-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2-fenyl-5-rnetyioksazol-4-ylmetyO-l^.g-triazaspirofS.SJundékan, (265) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylprbpyl)-9-(4-(tetrahydropyran-4-yl6ksy)fenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (266) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-{6-metylpyfidin-3-yloksy)fenyimetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (267) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metyipropyl)-9-(3i5-dimetyl-1 -(4-fluorfenyI)-pyrazdl-4-ylmetyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]uhdekan, (268) (3S)-i -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5;5]undekan, (269) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-rhetylpropyl)-9-(3,5-diraetyl-1-(4-hydroksyfenylJpyrazbW-ylmetyO-l^.<g->triazaspiroIS.Sjundekan, (270) (3SM-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpro^ 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (271) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3.(2-metylpropyi)-9-(3,5-dirnetyl-1-(4-(dimetylaminosulfonyl)fenyl)pyrazoi-4-ylmetyl)-1,4p9-triazaspiro[5.^ (272) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(5-metylpyridin-1-oksyd-2-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-tfiazåspiro[5.5]undekan, (273) (3S)-1 -butyl-2)5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(2-kårboksy-1 -etenyl)-fenylmetyl)-1 A9-triazaspiro[5.5]undekan, (274) (3S)-1 -butyl-2,5-dioks6-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-(2-karboksy-1 - etenyl)fenyloksy)fenylrnétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (275) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metyipropyl)-9-(4-(4-aminokarbbnyI-fenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (276) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfényloksyifenylrnetyO-l^^-triazaspiroIS.Slundekan, ■ (277) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metytpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -benzylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (278) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3i5-dirnetyl-1-(2,4-difluorfenyt)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5f5]undekan, (279) (3S)-1 -butyl-2j5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin-1 - ytmetyl)fenylrrietyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (280) (3S)-1 -butyl-2l5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-(morfoiin-4-ylsulfonyOfenyOpyrazoM-ylmetyO-l^.<g->triazaspirotS.Slundekan, (281) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3^2-metylprbpyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(metylaminosulfonyl)fenyl)pyr^^^ (282) (3$)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-métylpropyl)-9-(4-(4-cyanofenyloksyJfenylmetylJ-l^^-triazaspiroES.SJundekan, (283) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(dimetyiaminometyljfehylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.53uhd (284) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimétyl-1-(4-(2-dimetylaminoetylaminosulfony[)feriyl)pyrazol-4-ylmetyl)-i ,4,9-triåzaspiro[5.5]undekan,3 . (285) (3S)-1 -butyt-2,5-diokso-3-(2-metylpropy!)-9-(3-(4-hydroksyfényl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (286) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(3-metoksyfenylbksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan< (287) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(kinoksalin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5jundekari, (288) (3S)-1 -butyl-2,5-dibkso-3-(2-rnetylpropyl)-9-(4-fenylkarbonylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (289) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-rnetylpropyl)-9-(3i5-dimetyl-1-(4-(N-(2-hydroksyétyl)-N-metylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1^ triazaspiro[5.5]undekan, (290) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-métylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(2-fenyletyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (291) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(1,3,5-trimetylpyrazo]-4-ylmetyl)-. 1,4,9-triazaspiro[5.53undekan, (292) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(morfolin-4-ylmetylJfenylmetyO-l^.g-triazaspiroIS.Sjundekan, (293) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-mety[piperazin-1-ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.53undekan,3 (294) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-fenyIsulfonylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (295) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-cykloheksylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (296) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(3-karboksyfenyloksy)-fenylmetyI)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (297) (3S)-1-buty!-2,5-diokso-3-(2-metylpropyI)-9-(4-(piperidin-i-ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirQ[5.5]undekan, (298) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-met7lpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-(pyrroiidin-1 - ylsulfonyl)fenyl)pyrazoI-4-ylmetyt)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]undekan, (299) (3S)-1-butyI-2j5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(2,3<Iihydrobenzofuran-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5,5]undekan, (300) (3S)-1 -butyl-2l5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3I5-dimetyl-1 -(4-(2-hydrbksyetylaminosulfonyl)fenyl)pyra^ (301) (3S)-1 -buty!-2,5<liokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(kaoroksymétyioksy)-fehylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (302) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(1-fenyl-1-hydroksymetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (303) (3S)-1 -butyl-2l5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-hydroksypiperidin-1 - ylmetyl)fenytmetyl)-1,4,9-triazaspirb[5.5]undekan, (304) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(3-karboksyfenylmetyloksy)fenylmetyl)-1,4t9-triazaspiro[5.5]undekan, (305) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metytpropyl)-9-(4-(bis(metylsulfonyl)amino)fen<y>lmel<y>l)-1,4,9-triazasiro[5.5]uridekan, (306) (3S)^1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-métylpropyl)-9-(4-(1,4-benzodidksan-6-yloksyJfenylmetyO-l^^-triåzaspirotS.Slundekån, (307) (3S)-1 -butyl-2,5-drokso-3-(2-metylpropyl)-9-(3-(3-hydroksyfehyi)fenylmetyl)-1,4,9-triazasptro[5.5]undekan, (308) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metytpropyl)-9-(4-{metylsulfonylaminoJfenylmetyO-I^.S-triazaspirotS.Slundekan, (309) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(6-(4-metoksyfenyloksy)pyridin-3-ylmetyI)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (310) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylaminokarbonylfenyloksy)fenylmety1)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (311) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-klorfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspifo[5.5]undekan, (312) (3S)-1 -butyl-2,5-dibkso-3-(2-metylpropyt)-9-(3-(4-karboksyfényt)fenylmetyI)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (313) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(fenylaminokarbonyl)fénylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,. (314) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-metyltibfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiroI5.5]undekan, (315) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-(2-metylpropyl)-9-(4-(4-(2-d imety laminoetylaminokarbon triazaspiro[5.5]undekan, (316) (3S)-1-buryl-2,5^iokso-3-(2-métyipropyl)-9-(4-aminokarbonylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]uhdekan, (317) (3S)-1-butyl-2,5^iokso-3-(2-metylpropyI)-9-(4-dimetylaminokarbonyifenylmetyO-l^.<g->triazaspirotS.Slundekan, (318) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-bénzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (319) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (320) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-metylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (321) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-metoksyfenyloksy)fenylmetyl)-1 ^.g-triazaspiroIS.SJundekarii (322) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-fluofrenylmétyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (323) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-fluorfenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (324) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cyk[oheksylmetyl-9-(4-fiuorfenylrnetyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]undekan, (325) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmet7l-9-(3-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (326) (3S)-1-butyi-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-cykloheksyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspifb[5.53undekan, (327) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksy]metyl-9-(4-metoksy-3-hydroksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan, (328) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksyimetyl-9-(2-klorfénylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekån, (329) (3S)-1 -butyl^.S-diokso-S-cykloheksylmetyl-g^-metylfenylmetyO-l ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (330) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cyklohéksylmetyl-9-(3-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (331) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyj-9-(4-metylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (332) (3S)-1 -butyl-2,5-dioksb-3-cyklbheksylmetyl-9-(4-fenyltiofenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (333) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-(2-metylpropyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekari, (334) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9K3-butylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (335) (3S)-1 -but^l-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-isopropylfenylmetyl)-1 ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (336) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyi-9-(4-metoksy-3-fiuorfenylm ,1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (337) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(2-hydroksyetoksy)fenylmetyl)-1l4,9-triazaspiro[5.5]undekanI(338) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2-hydroksy-3-metylfénylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (339) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylrnetyl-9-(4-klorfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (340) (3S)-1 -butyl-2,5-dioksp-3-cykloheksy!metyt-9-(7-metoksy-1,3-benzodioksolan-5-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (341) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-metyl-4-metoksyfenylmetylJ-l^.<g->triazaspirotS.Slundekan, (342) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-{4-fluorfenyloksy)fenylmetyl)-1 Ag-triazaspirors.Slundekarij (343) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-trifluormetoksyfenylrnetyl)-1,4,9-triazåspiro[5.5]undekan, (344) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-metyl-5-klbr-1 -fenytpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triåzaspird[5.5]undekan, (345) (3S)-1-butyl-2,5-dibkso-3-cykloheksylmetyl-9-(2l3-dimetyl-5-dkso-1-fenylpyrazolin-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan, (346) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylrnetyl-9-(1-(2-metylpropyldksykarbonyl)indol-5-yimetyl)-1,4,9-triazaspirb[5.5]undekan, (347) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(5-metyl-2-fényloksazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspirol5.5]uhdekan, (348) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-metylsulfonylaminoferiyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspirb[5.5]uhdekan, (349) (3S)-1-butyl-2,5-dioksb-3-cyklohéksyImetyl-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (350) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(6-metylpyridinr3-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (351) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(6-rnetylpyridin-1 -pksyd-3-yloksy)fenylmetyI)-1 Aé-triazaspirdtS.Slundekan, (352) (3S)-1 -butyl-2,5-dipkso-3-cyklohéksyimetyl-9-(4-(tetrahydropyranr4-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (353) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(6-fenylpyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (3.54) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dirnetyl-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (355) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dirnetyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiroE5.5]undekan, 1 vvw (356) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-hydroksyfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (357) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(2-karboksyetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (358) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-hydroksyfenyloksy)fenylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (359) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-karboksyfenylJpyrazoM-ylmetyO-l^.<g->triazaspirotS.SJundekan, (360) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimétyl-1 -(4* (dimetylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazåspiro[5 (361) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cyklbhéksylmetyl-9-(4-(5-metylpyridin-1-oksyd-2-ylbksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (362) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmétyl-9-(4-(2-karboksy-1 - etynyl)fenyimetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (363) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykiohéksylmetyl-9-(4-(4-((1 E)-2-karboksy-1-etyny{)fényloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (364) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-aminokarbbnylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (365) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan, (366) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimétyl-1 -benzylpyrazbl-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan, (367) (3S)-1-butyl-2l5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dirnetyi-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (368) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylrnetyl-9-(4-(pyrrdlidin-1-ylmetyl)fenylmety[)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (369) (3S)-1-butyl-2i5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(morfoli ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)Tl,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (370) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-cyanofenyloksy)fenylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (371) (3S)-1 -butyh2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(N-(2-hydroksyétyO-N-metylarninosulfonyOfenyOpyrazoM-ylrnetylJ-l^.<g->triazaspiro[5.5]uhdekan, IWOt (372) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 -(2-fenyletyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (373) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(dimetylåmihometyl)fenylrnetyl)-1,4,9-triazasptro[5.5]undekan, (374) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmétyl-9-(3-(4-hydroksyfenyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (375) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-i-(kinoksalin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (376) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cyklohéksylmetyl-9-(4-(fehylkarbonyi)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5Jundekari, (377) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1-(4-metylaminosulfonylfenyl)pyrazo (378) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylrri6tyl-9^(1,3,5-trimétylpyrazol-4-ylmetyl)-i,4,9-tiazaspiro[5.5]undekan, (379) (3S)-1 -butyt-2,5-diokso-3-cyklohéksylmetyl-9-(4-(morfolin-4-ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (380) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksytmétyl-9-(4-(3-metoksyfenyldksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (381) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cyklbheksylmetyl-9-(4-(4-metylpiperazin-1 - ylmétyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,3 (382) (3S)-i -butyl-2,5-diokso-3-Gykloheksytmetyl-9-(4-(pyridin-1 -oksyd-3-yloksy)fenylmetyl)-i ,4,9-triazaspiroE5.53uhdekan,. (383) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-fenylsulfQnylfenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (384) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dimetyl-1 - éytøobeksylpyrazol-4-ylm^ (385) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-dykloheksylmetyl-9-(4-(3-karboksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (386) (3S)-1 -butyl-2,5-dibksb-3-cykldheksylmetyl-9-(4-(pipéridih-1 - ylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekån, (387) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3,5-dirhetyl-1-(4-(pyrrolidin-1-yIsulfbnyl)fenyl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4;9-triazaspiro[5.5]uhdekan, (388) . (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5^ ylmetyl)-1 ,4,9-triazaspiro[5.5]uridekan, (389) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksyimetyl-9-(4-(4-karboksyfenyloksyJfenylmetyO-l^.<g->triazaspirofS.SJundekan, . (390) (3S)-1 -butyl^.S-diokso-S-cykloheksylmetyl-g^S.S-dimetyl-l-(4-(2-hyd roksyetylamihosuffonyl)fenyl)pyrazbl-4-ylmetyl)-1,4,94riazaspiro[5.5]undekah, (391) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-eykldheksyimetyt-9-(3,5-dimetyl-1-(4-(2-dimetyiaminoetylaminosulfonyl)fenyl)pyrazbl-4-ylmetyl)-1,4,9-triaza<*>spiro[5.5]undekan,3 (392) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cyklbheksytmetyl-9K4-(1 -hydroksy-1 - fenylmetyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (393) (3S)-1-butyl^2,5-diokso-3-cykloheksylmétyl-9-(4-(karboksymetyloksy)fenylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (394) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-'3rcykloheksylmetyl-9-(4-(4-hydroksypiperidin-1 - yirnetyl)feriylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (395) (3S)-1-butyl-2,5-dioksb-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(3-KarboksyfenylmetyloksyJfehylmiBtyO-l^.g-triazaspiroES.Sluridekan, (396) (3S)-1-butyl-2,5-diOkso-3-cykl0heksylrrietyl-9-(4-(1,4-benzodioksan-6-yloksy)f6nylmetyl)-1,4,9-triazaspirp[5.5]undekan, (397) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cyklpheksylmetyl-9-(3-(3-hydroksyfenyl)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (398) (3S)-1-butyi-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(m'etylsulfonylamino)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekari, (399) (3S)-1 -butyl-2,S-diokso-S-cyklohéksylmetyl-g-te^-metoksyfenyOpyridin-S-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (400) (3S)-1-butyl-2,5-dk)kso-3K;ykloheksylmetyl-9-(4-(4-metylaminokarbonylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekari, (401) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-klorfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triåzåspiro[5.5]undekan, (402) (3S)-1-butyl-2,5-dibksd-3-cyklohéksyimetyl-9-(4-bisfmetylsulfonyOaminofenylmetyO-IA<g->triazaspiroES.Slundekån, (403) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(3-(4-karboksyfényl)fenylrnetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (404) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(fenylaminokarbonylJfenylrnetyO-I^.S-triazaspirotS.Slundekan, (405) (3S)-1-butyl-2l5-diokso-3-cykloheksylrnetyl-9r(4-{4-metyltiofehyloksyJferiylmétyO-l^^-triazaspiroIS.Slundekan, (406) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyl-9-(4-(4-(2-dimetylaminoétylaminokarbonyl)fenyloksy)fenylmetyi)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (407) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksy^ 1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (408) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-cykloheksylmetyi-9-(4-(dimetylaminokarbonyl)fenylmetyI)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (409) (3S)-1 -butyl-2,5-dioksc^3-cykloheksylmetyl-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]undekant(410) 1-butyl-2,5-diokso-3-(1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(i,4-benzodioksan-6-ylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (411) (Z)-1 -but<y>l-2,5-diokso-3-(2-metylpropyliden)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triåzaspiro[5.5]urtdekan, . (412) (3S)-1 -butyl-2;5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksyetyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]uridekan, (413) (Z)-1 -butyl-2,5-diokso-3^etyr!den-9-(4-fenyloksyfenylrn6tyI)-1,4,9-triazåspiro[5.5]undékan, (414) (Z)-1 -butyl-2,5-di6kso-3-(2:metylpropyiiden)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (415) (3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-benzyloksykarbonyl-l^^-triazaspirotS.Slundekari, (416) (3R*)-1 -butyl-2,5-dioksb-3K(1 R*)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]gndekan, '~"'• (417) (3R<*>)-1-butyl-2,5-dioksb-3-((1R>1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfenylmétyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (418) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (419) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(6-fenyloksypyridin-3-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, TUB/ (420) (3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4H4-metylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (421) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-cykloheksyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (422) (3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(tetrahydropyran-4-yloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (423) (3R>1-butyl-2,5-diokso-3-((1R>1-hydro^^ yloksyJfenylmetyO-l^^-triazaspirotS.Sjundekan, (424) (3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-isopropylfehylmetyj)-1,4,9-triazåspiro[5.5]undekan, (425) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydroksy-2-metylpropyt)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-métylfenyi)pyrazol-4-ylrrietyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (426) (3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydrbksy-2-rrietylpropyl)-9-(3-metyl-5-klor-1-fenylpyrazol-4-ylmetyi)-1 ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (427) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R>1-hydroksy-2rmetylpropyl)-9-(4-(4-karboksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (428) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyt)-9-(3,5-dimetyl-1 -(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-f riazaspiro[5.5]undekan, (429) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-kaor.oksyfenyl)pyrazol-4-ylrnétyl)-i ,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (430) (3R*)-1 .butyl-2,5-diokso-3-((1 R>1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-benzyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (431) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (432) (3R*)-1 -birtyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (433) (3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-{3,5-dimetyl-1 -fenyipyrazol-4-ylmetyt)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (434) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(4-isopropylfenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (435) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydrbksy-1 -cykIoheksylmetyl)-9-(4-(6-metylpyridin-3-yloksy)fenyimetyl)-1,4,9-friazaspiro[5.5]undekan, IVUU (436) (3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(3,5-dimetyl-1 -(4-fluorfenyl)pyra2ol-4-ylmetyl)-1,4,9-tria2aspiro[5.53undekan, (437) (3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3K(1R<*>)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-(4-(4-metoksyfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-tria2aspiro[5.5]undekan, (438) (3R*)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydroksy-1 -cykloheksylmétyl)-9-(4-(4-fluorfenyioksy)fehylmetyl)-1 ,4,9-tria2aspirb[5.5]undekan, (439) (3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R>1-hydroksy-1-cykloheksytmetyl)-9-(4-(4-metyjsulfonylarninofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-tria2aspiro[5.53undékan, (440) (3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-allyloksykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (441) (3R*)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (442) (3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-dioksO-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cyklohéksylmetyl)-9-(3,5-dimetyl-1-fenylpyrå2ol-4-ytmetyl)-i,4l9-tria2aspiro[5.5]undekan, (443) (3R*)-1 -(2-butyriyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykbheksylmetyl)-9-(3,5-dimétyl-1 -(4-metyifényl)pyrazp!-4-ylmétyl)-1,4,9-tria2aspiro[5.5]uhdekan, (444) (3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 Tcyklohéksylmetyl)-9-(4-isopropylfenylmetyl)-1,4,9-tria2aspirb[5.5]undekan, (445) (3R*)-1 K2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmety!)-9-. (4-fenyloksyfehylmetyl)-1,4li9-tria2åspiro[5.5]undekan, (446) (3R*)-1-(2-butynyl)-2,5-dibkso-3-((1R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetylj-9-(4-(4-metylfenyloksy)fenylmetyt)-1,4,9-tria2aspiro[5.5Jundekån, (447) (3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(1,4-ben2odioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.51undekan, (448) (3R*)-1-(2-butynyI)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (449) (3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metyfpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1-(4-me1ylfenyt)pyra2oi-4-ylmetyl)-1,4l9-tria2aspiro[5.5]uridekan, (450) (3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-dibkso-3-(( 1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyi)-9-(4-(4-metylfenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-tria2aspiro[5.5}uridekan, (451) (3R<*>)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1R<*>)-1-hydroksy-2-metylpropylj-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, iuo» (452) (3R*)-1-(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((i R*)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-isopropylfénylmetyO-I^.S-triazaspiroIS.Slundekån, (453) (3R*)-1 -(2-butynyl)-2,5-diokso-3-((1 R*)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-fenyloksyfeiiyimetyO-l^.g-triazaspirop.Slundekan, (454) (3R*)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S*)-1 -hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-benzyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (455) (3R*)-1-butyl-2,5-dioksO-3-((1 S>1-hydroksy-1-cykloheksyimetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (456) (3R<*>)-1-butyt-2,5-diokso-3-((1S<*>)-1-hydroksy-1-cykloheksylmetyl)-9-(4-fenyloksyfényimetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (457) (3R<*>)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1S<*>)-1-hydroksy-1-oykloheksyImetyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekah, (458) (3R*)-1-butyl-2i5-diokso-3-((1 S*)-1 ^hydroksy-1 -cykloheksylmetyl)-9-(3,5-dirnetyl-1-fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (459) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1S)-1-hydroksy-2-nietylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (460) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyråzol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (461) (3S)-1-butyk2,5-diokso-3-((1S)-1-hydroksy-2-métylpropyl)-9-(4-fenyloksyfénylmetyl)-i,4,9-triazaspiroi5.5]undekan, (462) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1S)-1-hydroksy-2-meiylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylrrietyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (463) (3S)-1 -butyi-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(4-mety!sulfonylaminofenyloksy)fenylmeyti)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekah, (464) (3R)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspirot5.5]undekan,. (465) (3R)-1 -butyt-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-métylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (466) (3R)-1 -butyl-2,5-dibkso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metyipropyl)-9-(4-feriyloksyfenylmety[)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (467) - (3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undékan, (468) (3R)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,94riazaspiro[5.5]undekan, (469) (3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (470) (3R)-1 -butyi-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazoW-ylmetylJ-M.g-triazaspiroES.Slundekan, (471) (3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (472) (3R)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 S)-1 -hydroksy-2-metytpropyl)-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undeka (473) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (474) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(3,5-dimetyl-1 - fenylpyrazol-4-ylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (475) (3S)-1-butyl-2,5-diokso-3-((1R)-1-hydroksy-2-metylpropyl)-9-(1,4-benzodioksan-6-ytmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (476) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-((1 R)-1 -hydroksy-2-metylpropyl)-9-(4-(4-metylsulfonylaminofenyloksy)fenylmetyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekari, (477) (3S)-2,5-diokso-3-(3-benzyloksykarbonylaminopropyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (478) (3S)-1-rnetyl-2,5-diokso-3-(3-benzyloksykarbonylaminopropyl)-9-(2-fenyletyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan eller (479) (3S)-1 -butyl-2,5-diokso-3-cyk|oheksylmetyl-9-(4-fenyloksyfenylmetyl)-9-oksyd-1,4,9-triazaspiro[5.5}undekan, et kvaternært ammoniumsalt derav, et N-oksyd derav eller et ikke-toksisk salt derav.

7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et triazaspirof5.5]undekan-derivat med formelen (I) beskrevet i krav 1, et kvaternært ammoniumsalt derav, et N-oksyd derav eller et ikke-toksisk salt derav, som en aktiv bestanddel.

8. Kjemokin/kjemokinregulator, karakterisert ved at den omfatter et triazaspiro[5.5]undekan-derivat med formelen (I) beskrevet i krav 1, et kvaternært ammoniumsalt derav, et N-oksyd derav eller et ikke-toksisk salt derav, som en aktiv bestanddel.

9. Middel for forebygging og/eller behandling av astma, atopisk dermatitt, urticaria (neslefeber), allergisk bronkopulmonal aspergillose, allergisk eosinofil gastroenteritt, nefritt, nefropati, hepatitt, artritt, revmatoid artritt, psoriasis, rhinitt, konjunktivitt, iskemisk reperfusjonsskade, multippel sklerose, ulcerøs kolitt, akutt lungesviktsyndrom, cytotoksisk sjokk, diabetes, autoimmun sykdom, multippel organsvikt, immunsuppresjon, cancermetastase og ervervet immunsviktsyndrom, karakterisert ved at det omfatter et triazaspiro[5.5)undekan-derivat med formelen (I) beskrevet i krav 1, et kvaternært ammoniumsalt derav, et N-oksyd derav eller et ikke-toksisk salt derav, som en aktiv bestanddel.