NO300087B1 - Method of preparing a transdermal therapeutic system with stepwise active release - Google Patents

Method of preparing a transdermal therapeutic system with stepwise active release Download PDF

Info

Publication number
NO300087B1
NO300087B1 NO901128A NO901128A NO300087B1 NO 300087 B1 NO300087 B1 NO 300087B1 NO 901128 A NO901128 A NO 901128A NO 901128 A NO901128 A NO 901128A NO 300087 B1 NO300087 B1 NO 300087B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
active substance
membrane
reservoir
release
substances
Prior art date
Application number
NO901128A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO901128L (en
NO901128D0 (en
Inventor
Walter Mueller
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of NO901128D0 publication Critical patent/NO901128D0/en
Publication of NO901128L publication Critical patent/NO901128L/en
Publication of NO300087B1 publication Critical patent/NO300087B1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061Polyacrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

The invention relates to a transdermal system with stepwise medicament release and its use in local or systemic dermal administration of medicaments in human or veterinary medicine or cosmetics.

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av et transdermalt system med trinnvis virkestoffavgivelse og dets anvendelse for lokal eller systemisk dermal virkestoff-administrering i human- eller dyremedisin eller i kosmetikken. The invention relates to a method for the production of a transdermal system with gradual active substance release and its use for local or systemic dermal active substance administration in human or animal medicine or in cosmetics.

Transdermale terapeutiske systemer har erobret sin faste plass ved behandlingen av de forskjelligste sykdommer. Deres hovedfordel ligger deri, at virkestoffet ved omgåelse av den primære leverpassasjen som nødvendigvis finner sted ved oralt administrerte virkestoffer, etter gjennomtrengning gjennom huden virker direkte systemisk, og at .svært konstante plasmaspeil kan oppnås ved en egnet utforming av systemet. Dette er spesielt viktig ved virkestoffer som har kort halveringstid og derfor gjør det nødvendig med konstant ny tilførsel av virkestoff. Transdermal therapeutic systems have conquered their permanent place in the treatment of the most diverse diseases. Their main advantage lies in the fact that, by bypassing the primary liver passage that necessarily takes place with orally administered active substances, after penetration through the skin it acts directly systemically, and that very constant plasma levels can be achieved by a suitable design of the system. This is particularly important for active substances that have a short half-life and therefore necessitates a constant supply of new active substances.

Da systemet anvendes eksternt, kan det på denne måten oppfylle sin tiltenkte funksjon svært lenge uten ombytting - ved enkelte systemer som kan skaffes i handelen opptil 1 uke. Dette er absolutt umulig med orale systemer, da disse på grunn av fordøyelsesvirksomheten har forlatt organismen etter høyden 1 døgn. As the system is used externally, in this way it can fulfill its intended function for a very long time without replacement - with some systems that can be obtained commercially up to 1 week. This is absolutely impossible with oral systems, as these, due to the digestive activity, have left the organism after the height of 1 day.

Slike transdermale systemer består vanligvis av et bakskikt som er ugjennomtrengelig for virkestoffet, et virke-stof f reservoar , en festeinnretning til forankring av systemet til huden og en beskyttelsesfolie som kan fjernes igjen for hudsiden av systemet. En foretrukket utførelse av festeinn-retningen består i at hudsiden av systemet i det minste del-vis er utrustet selvklebende. Such transdermal systems usually consist of a back layer that is impermeable to the active substance, an active substance f reservoir, a fastening device for anchoring the system to the skin and a protective foil that can be removed again for the skin side of the system. A preferred embodiment of the fastening means is that the skin side of the system is at least partly equipped with self-adhesive.

Reservoaret kan i slike systemer ha form av en pose som inneholder det flytende eller løste virkestoffet, eller det kan ha en mer foliélignende form som inneholder virkestoffet i et polymerholdig preparat. In such systems, the reservoir can take the form of a bag that contains the liquid or dissolved active ingredient, or it can have a more foil-like shape that contains the active ingredient in a polymer-containing preparation.

De sistnevnte systemene kalles også matrikssystemer, og alle følgende beskrivelser gjelder systemer av denne typen. The latter systems are also called matrix systems, and all the following descriptions apply to systems of this type.

Når reservoaret består av et slikt matrikssystem av et enkelt homogent skikt, og når ingen ytterligere skikt som styrer virkestoffavgivelsen ligger mellom den siden av reservoaret som vender mot huden etter påføringen og selve huden, så styrer systemet virkestoffavgivelsen når matriksen er overmettet på virkestoff etter ligning 1, resp. når dette ikke er tilfelle, etter ligning 2. When the reservoir consists of such a matrix system of a single homogeneous layer, and when no further layer that controls the active substance release lies between the side of the reservoir that faces the skin after application and the skin itself, then the system controls the active substance release when the matrix is oversaturated with active substance according to equation 1 , respectively when this is not the case, according to equation 2.

Q: frigjort mengde virkestoff ved tiden t Q: released amount of active substance at time t

t: tiden t: the time

DDR: Diffusjonskoeffisient for virkestoffet i matriksen DDR: Diffusion coefficient for the active substance in the matrix

CDR: Konsentrasjonen av virkestoffet i reservoaret CDR: The concentration of the active substance in the reservoir

CSDR: Metningsløselighet for virkestoffet i reservoaret CSDR: Saturation solubility for the active substance in the reservoir

Da Q er direkte proporsjonal med kvadratroten av tiden, kalles disse ligningene også roten av t-loven. Virkestoffavgivelsen er ved dette systemet ikke konstant og avtar raskt med tiden. Since Q is directly proportional to the square root of time, these equations are also called the root of the t-law. With this system, the release of the active substance is not constant and decreases rapidly with time.

Dersom man ønsker en mere konstant virkestoffavgivelse, kan dette oppnås ved anvendelse av såkalte styremembraner. If a more constant release of the active substance is desired, this can be achieved by using so-called control membranes.

Et slikt system består av et bakskikt, virkestoffreservoaret, styremembranen, et fastklebeskikt til befestigelse av systemet på huden og en beskyttelsesfolie som kan fjernes igjen. Such a system consists of a back layer, the active substance reservoir, the control membrane, an adhesive layer for attaching the system to the skin and a protective foil that can be removed again.

Co = Begynnelseskonsentrasjon for virkestoffet Co = Initial concentration of the active substance

D = Diffusjonskoeffisient for virkestoffet i membranen D = Diffusion coefficient for the active substance in the membrane

1 = Membrantykkelse 1 = Diaphragm thickness

Med noen virkestoffgrupper kan imidlertid konstante av-givelseshastigheter og konstante plasmaspeil snarere være uønsket. Dertil hører f.eks. midler som påvirker blodtrykket og kretsløpet, beroligende og sovemidler, psykofarmaka, smertemidler, virkestoffer mot angina pectoris, anti-astmatika og stoffer som letter avvenningen fra sykelig begjær som f.eks. nikotin. With some active substance groups, however, constant release rates and constant plasma mirrors may rather be undesirable. This includes e.g. agents that affect blood pressure and circulation, tranquilizers and sleeping aids, psychotropic drugs, pain relievers, active substances against angina pectoris, anti-asthmatics and substances that facilitate weaning from morbid desire such as e.g. nicotine.

Ved disse substansene er det en fordel når det kan oppnås et plasmaspeil som er tilpasset behovet. With these substances, it is an advantage when a plasma mirror can be obtained that is adapted to the need.

Noen virkestoffer administreres dessuten ikke hele tiden, men bare ved behov på tidspunkter som muligvis ligger svært langt fra hverandre. En slik substans som allerede er på markedet som transdermalt system, er f.eks. Scopolamin mot reisesyke. Some active substances are also not administered all the time, but only when needed at times that may be very far apart. Such a substance, which is already on the market as a transdermal system, is e.g. Scopolamine against motion sickness.

Andre virkestoffer som en slik leilighetsvis anvendelse er tenkbar for, er f.eks. smertemidler, psykofarmaka, be-roligelsesmidler, sovemidler eller appetitthemmere. Other active substances for which such occasional use is conceivable are e.g. painkillers, psychotropic drugs, sedatives, sleeping aids or appetite suppressants.

Ved transdermal anvendelse av slike substanser må det transdermale systemet derved forårsake en virkestoff-flux gjennom huden som er variabel over anvendelsestidsrommet, hvorved en initialdose sørger for at virkningen begynner raskt og en vedlikeholdsdose sørger for et tilstrekkelig langt konstant nivå eller en på forhånd programmert senkning av plasmaspeilet. In transdermal application of such substances, the transdermal system must thereby cause an active substance flux through the skin that is variable over the period of application, whereby an initial dose ensures that the effect begins quickly and a maintenance dose ensures a sufficiently long constant level or a pre-programmed lowering of the plasma mirror.

Et transdermalt terapeutisk system til løsning av disse problemene er allerede beskrevet i EP-A 0 227 252. Der bringes virkestoffet i et reservoar i kontakt med bare så mye penetrasjonsakselerator at den akselererte gjennomtrengningen bare opprettholdes under en definert begynnelsesfase av an-vendelsen. Det er her en ulempe at det må finnes en egnet gjennomtrengningsakselerator for hvert virkestoff. A transdermal therapeutic system for solving these problems is already described in EP-A 0 227 252. There, the active substance in a reservoir is brought into contact with just enough penetration accelerator that the accelerated penetration is only maintained during a defined initial phase of the application. It is a disadvantage here that there must be a suitable penetration accelerator for each active substance.

En annen problemløsning foreslås i DE-OS 36 42 931. Der har man forsynt i det minste to ved siden av hverandre liggende og fra hverandre adskilte kammere i plasteret med forskjellige virkestoffkonsentrasjoner, slik at frigivelsen av virkestoffet fra alle kamrene i den første fasen av an-vendelsen gir en høy initialdose, mens etter tømmingen av kamrene med lav virkestoffkonsentrasjon, bare kamrene med høyere virkestoffkonsentrasjon bidrar til frigivelsen og der-med bevirker en lavere vedlikeholdsdose. Dette systemet er anvendbart allerede ut i fra kammerkonstruksjonen og behøver med hensyn til de forskjellige konsentrasjonsinnstUlingene i kamrene spesielle forholdsregler. Another problem solution is proposed in DE-OS 36 42 931. There, at least two side-by-side and separate chambers in the plaster have been provided with different active substance concentrations, so that the release of the active substance from all the chambers in the first phase of an -the reversal gives a high initial dose, while after the emptying of the chambers with a low active substance concentration, only the chambers with a higher active substance concentration contribute to the release and thereby cause a lower maintenance dose. This system can already be used from the chamber construction and requires special precautions with regard to the different concentration settings in the chambers.

I EP 0 242 827 beskrives et flateformig terapeutisk system hvor de virkestoffavgivende flateavsnitt og adhesjons-flateavsnittene mot huden ligger på samme nivå. Plasteret oppviser et dekkskikt, et klebende mellomskikt, et virke-stoffholdig reservoar, et støtteskikt som oppviser per-foreringer, et hud-adhesjonsskikt og i samme plan virke-stof f avgivende flateavsnitt. Med denne oppbygging av plasteret kan det ikke oppnås en trinnvis virkestoffavgivelse med høy og raskt begynnende initialdosis og langsom dosering over et lengre tidsrom. In EP 0 242 827, a planar therapeutic system is described where the active substance-releasing surface sections and the adhesion surface sections against the skin are at the same level. The plaster has a cover layer, an adhesive intermediate layer, a reservoir containing the active substance, a support layer which has perforations, a skin adhesion layer and, in the same plane, the active substance releasing surface section. With this construction of the patch, a gradual release of the active substance cannot be achieved with a high and quickly starting initial dose and slow dosing over a longer period of time.

Det er derfor oppfinnelsens oppgave å tilveiebringe et plaster som terapeutisk system for avgivelse av virkestoff til huden med trinnvis virkestoffavgivelse, som unngår den tvingende tilstedeværelse av en gjennomtrengningsakselerator, og som i forhold til teknikkens stand tilbyr ytterligere muligheter for å styre virkestoffavgivelsen og som kan frem-stilles på enkel måte. It is therefore the task of the invention to provide a patch as a therapeutic system for delivering active substance to the skin with stepwise active substance release, which avoids the mandatory presence of a penetration accelerator, and which, in relation to the state of the art, offers further possibilities for controlling the active substance release and which can produce set in a simple way.

Oppgaven løses ifølge oppfinnelsen på overraskende måte derved at det virkestoffholdige reservoaret parallelt med frigivelsesflaten inneholder i det minste én membran som i sin flatemessige dimensjonering er mindre enn frigivelsesflaten. According to the invention, the task is solved in a surprising way by the fact that the reservoir containing the active substance parallel to the release surface contains at least one membrane which, in terms of surface dimension, is smaller than the release surface.

Gjenstand for oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte ved fremstilling av et transdermalt system for regulert, trinnvis avgivelse av virkestoffer til huden, med høy initialdose og lavere vedlikeholdsdose, og bestående av et virkestoffugjennomtrengelig bakskikt som vender bort fra huden, et virkestoffreservoar som parallelt med frigivelsesflaten inneholder minst én membran, en kontaktklebende festeinnretning for systemet på huden og eventuelt et gjenavtagbart beskyttelsesskikt som dekker systemets flater ut til huden, karakterisert ved at membranen anordnes parallelt med virkestoffreservoarets frigivelsesflate og enten integreres i virkestoffreservoaret eller slutter seg til reservoaret på hudsiden og at det anvendes en membran som har en flate som er mindre enn virkestoffreservoarets frigivelsesflate, idet det for membranen anvendes folielignende materialer av polyetylen, polyamid, etylen/vinylacetat-kopolymerer og polysiloksaner. The object of the invention is therefore a method for the production of a transdermal system for the regulated, step-by-step delivery of active substances to the skin, with a high initial dose and a lower maintenance dose, and consisting of an active substance impermeable back layer that faces away from the skin, an active substance reservoir that parallel to the release surface contains at least one membrane, a contact adhesive attachment device for the system on the skin and possibly a removable protective layer that covers the system's surfaces to the skin, characterized in that the membrane is arranged parallel to the release surface of the active substance reservoir and is either integrated into the active substance reservoir or joins the reservoir on the skin side and that a membrane is used which has a surface that is smaller than the release surface of the active substance reservoir, as foil-like materials of polyethylene, polyamide, ethylene/vinyl acetate copolymers and polysiloxanes are used for the membrane.

Med en membran forstås i denne sammenheng en flateformig, fleksibel dannelse, hvis gjennomtrengelighet for virkestoffreservoarets bestanddeler også kan være null. Under begrepet membran faller altså også f.eks. en tynn metall-folie. Vanligvis overstiger tykkelsen av en slik membran sjelden 50 /xm, allikevel er også tykkere membraner i spesielle tilfeller ikke utelukket. In this context, a membrane is understood to mean a flat, flexible formation, the permeability of which to the constituents of the active substance reservoir can also be zero. The term membrane therefore also includes e.g. a thin metal foil. Generally, the thickness of such a membrane rarely exceeds 50 µm, even though thicker membranes are also not excluded in special cases.

Vanligvis er membrantykkeIsene fra 20-100 /xm. Usually, membrane thicknesses are from 20-100 µm.

Membranen kan enten være integrert eller innleiret i reservoaret, eller slutter seg naturlig til reservoaret på hudsiden. The membrane can either be integrated or embedded in the reservoir, or joins the reservoir naturally on the skin side.

Ifølge én utførelsesform er membranen ugjennomtrengelig for det eller de virkestoffene som er bestemt til frigivelse. Ifølge en ytterligere utførelsesform er membranen begrenset gjennomtrengelig for virkestoffet eller virkestoffene. Ifølge oppfinnelsen kan man også kombinere to membraner som har forskjellig permeabilitet for de stoffene som er bestemt til avgivelse, hvorav i det minste ett har en mindre flate enn systemets frigivelsesflate. I dette tilfellet er det fordelaktig at membranen som er flatemessig mindre enn systemets frigivelsesflate, er ugjennomtrengelig for det eller de stoffene som er bestemt til avgivelse, og er integrert i reservoaret. According to one embodiment, the membrane is impermeable to the active substance(s) intended for release. According to a further embodiment, the membrane is limitedly permeable to the active substance or substances. According to the invention, it is also possible to combine two membranes which have different permeability for the substances intended for release, at least one of which has a smaller surface than the system's release surface. In this case, it is advantageous that the membrane, which is smaller in area than the release surface of the system, is impermeable to the substance or substances intended for release, and is integrated into the reservoir.

Virkestoffet eller virkestoffene kan være tilstede i reservoaret enten i en konsentrasjon som ikke overstiger metningskonsentrasjonen, eller i en konsentrasjon som overstiger metningskonsentrasj onen. The active substance or substances can be present in the reservoir either in a concentration that does not exceed the saturation concentration, or in a concentration that exceeds the saturation concentration.

Selve reservoaret kan atter bestå av forskjellige skikt med forskjellig sammensetning. The reservoir itself can again consist of different layers with different compositions.

For alle komponentene i et slikt system kan prinsip-pielt de samme materialene finne anvendelse som er beskrevet for lignende systemer. Disse materialene er kjent for fagmannen . For all the components of such a system, in principle the same materials can be used as described for similar systems. These materials are known to the person skilled in the art.

Bakskiktet kan bestå av fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale og være oppbygget av ett eller flere skikt. Substanser som kan anvendes til dets fremstilling er polymere substanser som f.eks. polyetylen, polypropylen, polyetylen-tereftalat, polyuretan eller polyamid. Som ytterligere materialer kan også anvendes metallfolier som f.eks. aluminiumfolie, alene eller beskiktet med et polymert substrat. Det kan også anvendes flateformer av tekstiler, når reservoarets bestanddeler ikke kan forlate dette via gass-fasen på grunn av deres fysikalske data. The back layer can consist of flexible or non-flexible material and be made up of one or more layers. Substances that can be used for its production are polymeric substances such as e.g. polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyurethane or polyamide. As additional materials, metal foils such as e.g. aluminum foil, alone or coated with a polymeric substrate. Surface forms of textiles can also be used, when the constituents of the reservoir cannot leave this via the gas phase due to their physical data.

For beskyttelsesfolien som kan fjernes igjen kan i prinsippet anvendes de samme materialene, imidlertid må den i tillegg være abhesivt utrustet. Den abhesive utrustningen kan oppnås ved en spesiell silikonbehandling. For the protective foil that can be removed again, the same materials can in principle be used, however it must also be equipped with adhesive. The adhesive equipment can be achieved by a special silicone treatment.

Reservoaret respektive skiktene i reservoaret består av en polymermatriks og virkestoffet eller virkestoffene, hvorved polymermatriksen har en slik egenklebrighet at det ved flerskiktig oppbygging kan garanteres for sammenhold. Polymermaterialet i matriksen kan f.eks. være oppbygget av polymerer som kautsjuk, kautsjuklignende syntetiske homo-, ko- eller blokkpolymerer, polyakrylsyreestere og deres ko-polymerisater, polyuretaner, kopolymerer av etylen og polysiloksaner. I prinsippet kommer alle polymerer på tale som anvendes ved fremstilling av klebemidler, og som er fysiologisk ufarlige. Det kan også anvendes tilsetninger hvis karakter avhenger av den anvendte polymer og virkestoffet eller virkestoffene. Etter sin funksjon lar de seg inndele i myknere, klebehjelpemidler, reserpsjonshjelpemidler, stabili-satorer eller fyllstoffer. De fysiologisk ufarlige substansene som kommer på tale i denne sammenheng er kjent for fagmannen. The reservoir or the layers in the reservoir consist of a polymer matrix and the active substance or active substances, whereby the polymer matrix has such an inherent stickiness that cohesion can be guaranteed with a multi-layer structure. The polymer material in the matrix can e.g. be made up of polymers such as rubber, rubber-like synthetic homo-, co- or block polymers, polyacrylic acid esters and their co-polymers, polyurethanes, copolymers of ethylene and polysiloxanes. In principle, all polymers that are used in the production of adhesives, and which are physiologically harmless, come into question. Additives can also be used, the nature of which depends on the polymer used and the active ingredient or ingredients. According to their function, they can be divided into plasticizers, adhesion aids, resorption aids, stabilizers or fillers. The physiologically harmless substances that come into question in this context are known to the person skilled in the art.

Oppfinnelsen skal i det følgende forklares ved hjelp av figurene. Derved viser: Fig. 1 et snitt gjennom et system med en styremembran The invention will be explained in the following with the help of the figures. Thereby shows: Fig. 1 a section through a system with a control membrane

ifølge teknikkens stand, according to the state of the art,

Fig. 2 en utførelsesform for et system fremstilt ifølge Fig. 2 an embodiment of a system produced according to

oppfinnelsen, the invention,

Fig. 3 viser et annet utseende av matriksen i fig. 2 med Fig. 3 shows another appearance of the matrix in fig. 2 with

membran integrert i matriksen, membrane integrated into the matrix,

Fig. 4 forskjellige utførelsesformer av membranen, Fig. 4 different embodiments of the membrane,

Fig. 5a et snitt gjennom en utførelsesform av oppfinnelsen, som har en kombinasjon av en ugjennomtrengelig membran med en membran med større permeabilitet, Fig. 5b et grunnriss av utførelsesformen ifølge fig. 5, Fig. 6 i grafisk fremstilling frigjøringsforholdet for en utførelsesform med for virkestoffet ugjennomtrengelig membran integrert i reservoaret, og i en form som er fremstilt i fig. 4, hvorved den kumulerte frigjorte mengde virkestoff er fremstilt som funksjon av tiden, Fig. 7 frigjøringsforholdet for det samme systemet som i fig. 6, dog med avgivelseshastigheten for virkestoffet pr. system og time fremstilt i grafisk fremstilling som funksjon av tiden, Fig. 8 i grafisk fremstilling frigjøringsforholdet for et system fremstilt ifølge oppfinnelsen med en membran som er begrenset gjennomtrengelig for virkestoffet, hvorved den kumulative frigjøringen av virkestoffet er fremstilt over tiden, Fig. 9 i grafisk fremstilling avgivelseshastigheten for det samme systemet som i fig. 8 per system og time som funksjon av tiden. Fig. 5a a section through an embodiment of the invention, which has a combination of an impermeable membrane with a membrane with greater permeability, Fig. 5b a ground plan of the embodiment according to fig. 5, Fig. 6 in a graphical representation of the release ratio for an embodiment with a membrane impermeable to the active ingredient integrated in the reservoir, and in a form which is shown in fig. 4, whereby the cumulative released amount of active substance is produced as a function of time, Fig. 7 the release ratio for the same system as in fig. 6, however with the release rate for the active substance per system and time produced in a graphical representation as a function of time, Fig. 8 in a graphical representation of the release ratio for a system produced according to the invention with a membrane that is limited permeable to the active ingredient, whereby the cumulative release of the active ingredient is produced over time, Fig. 9 in graphical representation of the release rate for the same system as in fig. 8 per system and hour as a function of time.

Det systemet som er beskrevet i fig. 1 består av et bakskikt (11), virkestoffreservoaret (12) , styremembranen (13) , et klebeskikt til befestigelse av systemet på huden The system described in fig. 1 consists of a back layer (11), the active substance reservoir (12), the control membrane (13), an adhesive layer for attaching the system to the skin

(14) og en beskyttelsesfolie som kan fjernes igjen (15). (14) and a protective foil that can be removed again (15).

I mange tilfeller har klebeskiktet (14) den samme sammensetningen som reservoaret (12), slik at membranen i prinsippet er integrert i reservoaret og man derfor kan tenke seg reservoaret oppbygget av to deler. In many cases, the adhesive layer (14) has the same composition as the reservoir (12), so that the membrane is in principle integrated into the reservoir and one can therefore imagine the reservoir made up of two parts.

Ved hjelp av membranen oppnår man, når virkestoffet foreligger i overmettet konsentrasjon i reservoaret, en fri-gjøring ifølge en kinetikk av 0. orden, dvs. en konstant frigjøring over anvendelsestidsrommet, og når virkestoffet foreligger under denne konsentrasjonen en frigivelse etter en kinetikk av 1. orden ifølge ligning 3. With the help of the membrane, when the active substance is present in a supersaturated concentration in the reservoir, a release according to a kinetics of the 0th order is achieved, i.e. a constant release over the period of use, and when the active substance is present below this concentration a release according to a kinetics of 1 .order according to equation 3.

I fig. 2 er vist den prinsippielle oppbyggingen av et system fremstilt ifølge oppfinnelsen. Det består av et bakskikt (21), et reservoar (22), en membran (23), en selvklebende hudstrimmel (24) og en beskyttelsesfolie (25) som kan fjernes igjen. In fig. 2 shows the principle structure of a system produced according to the invention. It consists of a back layer (21), a reservoir (22), a membrane (23), an adhesive skin strip (24) and a protective foil (25) which can be removed again.

Membranen (23) er mindre enn reservoarflaten, da den i midten disponerer over en sirkelformig utsparing. The membrane (23) is smaller than the reservoir surface, as it has a circular recess in the middle.

I fig. 3 er en membran (31) integrert i reservoaret (32), som derved er oppdelt i to halvdeler (33 og 34). Dersom reservoarformuleringen er selvklebende, så kan naturligvis den selvklebende hudstrimmelen (24) i fig. 2 falle bort. Betinget av at membranflaten alltid er mindre enn reservoarets totalflate, har reservoaret og huden, respektive reservoaret og klebeskiktet, respektive begge reservoar-delene, direkte kontakt med hverandre på den flaten som ikke er dekket av membranen. In fig. 3, a membrane (31) is integrated into the reservoir (32), which is thereby divided into two halves (33 and 34). If the reservoir formulation is self-adhesive, then of course the self-adhesive skin strip (24) in fig. 2 fall away. Provided that the membrane surface is always smaller than the total surface of the reservoir, the reservoir and the skin, respectively the reservoir and the adhesive layer, respectively both reservoir parts, have direct contact with each other on the surface that is not covered by the membrane.

Fig. 4 viser noen eksempler på den geometriske utforming av en slik membran ifølge oppfinnelsen, hvor enten de skraverte flatene eller de ikke-skraverte flatene er membraner . Fig. 4 shows some examples of the geometric design of such a membrane according to the invention, where either the shaded surfaces or the non-shaded surfaces are membranes.

Utførelsesformene ifølge oppfinnelsen etter fig. 3 og 4 er spesielt egnet for systemer med bare én membran som er ugjennomtrengelig for virkestoffet, f.eks. som den er for-klart i fig. 4.1 og integrert i reservoaret tilsvarende fig. 3 . The embodiments according to the invention according to fig. 3 and 4 are particularly suitable for systems with only one membrane which is impermeable to the active substance, e.g. as it is explained in fig. 4.1 and integrated in the reservoir corresponding to fig. 3.

I begynnelsen forholder dette systemet seg som et vanlig matrikssystem, dvs. at virkestoffet avgis etter den såkalte roten av t-loven over den totale frigivelsesflaten. Når imidlertid den reservoardelen som ligger under membranflaten er tømt så langt at utarmingssonen har nådd membranen, vil dens forhold sammenlignet med et vanlig matrikssystem for-andre seg drastisk. På den flaten som i sin størrelse tilsvarer membranen, går virkestoffavgivelsen svært raskt til-bake, mens frigjøringen på den delflaten som ikke er dekket av membranen fortsetter uforminsket ifølge roten av t-loven, inntil utarmingssonen rekker fram til bakskiktet. Den ytterligere initialdosen stammer altså fra den flaten som ligger under membranen. Ved forandring av de absolutte flate-størrelsene og forholdet mellom membranflate og totalflate i reservoaret, kan størrelsen av initial- og vedlikeholdsdosen påvirkes innenfor vide grenser. At the beginning, this system behaves like a normal matrix system, i.e. the active substance is released according to the so-called root of the t-law over the total release surface. However, when the part of the reservoir that lies below the membrane surface has been emptied so far that the depletion zone has reached the membrane, its conditions compared to a normal matrix system will change drastically. On the surface which corresponds in size to the membrane, the release of the active substance goes back very quickly, while the release on the partial surface which is not covered by the membrane continues undiminished according to the root of the t-law, until the depletion zone reaches the back layer. The additional initial dose thus originates from the surface that lies below the membrane. By changing the absolute surface sizes and the ratio between membrane surface and total surface in the reservoir, the size of the initial and maintenance dose can be affected within wide limits.

Et slikt frigjøringsforhold kan man naturligvis også oppnå ved at man gir reservoaret en trinnvis geometri. Dette har imidlertid den ulempen at et slikt system er vanskeligere å fremstille, og at et slikt system på grunn av den plastiske deformerbarheten for den vanlige reservoarblandingen ikke be-holder sin trinnvise utforming. Such a release ratio can of course also be achieved by giving the reservoir a step-by-step geometry. However, this has the disadvantage that such a system is more difficult to produce, and that such a system does not retain its step-by-step design due to the plastic deformability of the usual reservoir mixture.

Spesielt fordelaktig er utførelsen 4.5, da ingen plasseringsproblemer opptrer på grunn av det store antallet hull som befinner seg i membranen. Design 4.5 is particularly advantageous, as no placement problems occur due to the large number of holes in the membrane.

Ved forandring av forholdet mellom membranflate og totalflate og valget av membraner med forskjellig permeabilitet for virkestoffet, kan frigjøringsforholdet for systemet som vist i det følgende påvirkes innenfor vide grenser. Spesielt er det mulig å administrere svært høye initialdoser. By changing the ratio between membrane surface area and total surface area and choosing membranes with different permeability for the active substance, the release ratio for the system, as shown below, can be influenced within wide limits. In particular, it is possible to administer very high initial doses.

Fig. 5a og 5b viser i snitt og i grunnriss en ut-førelsesform ifølge oppfinnelsen, som har en kombinasjon av to forskjellige membraner. Fig. 5a and 5b show in section and in plan an embodiment according to the invention, which has a combination of two different membranes.

Spesielt fornuftig er f:eks. kombinasjonen av en membran med permeabilitet "0" med en membran som har større permeabilitet. Et slikt system er vist i fig. 5a. Det består av det ugjennomtrengelige bakskiktet (51), reservoaret (52), en membran med permeabilitet 0 for virkestoffet eller virkestoffene (53), en membran med en permeabilitet som er større enn 0 for virkestoffet eller virkestoffene (54) og et beskyttelsesskikt (55) som kan fjernes igjen. Particularly sensible is e.g. the combination of a membrane with permeability "0" with a membrane that has greater permeability. Such a system is shown in fig. 5a. It consists of the impermeable back layer (51), the reservoir (52), a membrane with permeability 0 for the active substance or substances (53), a membrane with a permeability greater than 0 for the active substance or substances (54) and a protective layer (55) ) which can be removed again.

Begge membranene er igjen vist i grunnriss i fig. 5b. Both membranes are again shown in plan view in fig. 5b.

Membranen med permeabilitet 0 må naturligvis flatemessig være mindre enn systemets totale avgivelsesflate, og begrenser så-ledes den maksimale virkestoffavgivelsen til den delflaten av den totale frigivelsesflaten som tilsvarer dens størrelse, da den andelen virkestoff som ligger over den, ikke kan passere den. The membrane with permeability 0 must of course be smaller in area than the system's total release surface, and thus limits the maximum active substance release to the part of the total release surface that corresponds to its size, as the proportion of active substance that lies above it cannot pass it.

Membranen med permeabilitet større enn 0 fører til en virkestoffavgivelse ifølge en kinetikk av 0. eller 1. orden, på den delflaten av den samlede avgivelsesflaten som tilsvarer den. The membrane with permeability greater than 0 leads to an active substance release according to a kinetics of the 0th or 1st order, on the partial surface of the total release surface that corresponds to it.

Begge membranene må innenfor systemet ikke ligge tvangsmessig i den samme flaten. Deres nøyaktige posisjon retter seg etter de aktuelle kravene, og er et ytterligere middel til å oppnå det ønskete frigjøringsforholdet. Within the system, both membranes must not necessarily lie on the same surface. Their exact position depends on the relevant requirements, and is a further means of achieving the desired release ratio.

Når membranen med permeabilitet 0 ligger nærmere frigivelsesflaten, kan den andre membranen uten at frigjørings-forholdet forandrer seg, flatemessig være like så stor som den samlede avgivelsesflaten, da den ikke frembringer noen som helst virkning på oversiden av den ugjennomtrengelige membranen. When the membrane with permeability 0 is closer to the release surface, the second membrane can, without the release ratio changing, have an area as large as the overall release surface, as it produces no effect whatsoever on the upper side of the impermeable membrane.

I fig. 6 og 7 er frigjøringsforholdet for slike systemer med en for virkestoffet ugjennomtrengelig membran vist med eksempel i Scopolaminplaster. For alle i de følgende beskrevne prøvene gjelder at virkestoffinnholdet ligger på 450 iig/cm<2> og at flatevekten for det selvklebende reservoaret ligger på 12,5 mg/cm<2>. In fig. 6 and 7 are the release ratio for such systems with a membrane impermeable to the active substance shown with the example of Scopolamine plasters. For all of the samples described below, the active ingredient content is 450 µg/cm<2> and the surface weight of the self-adhesive reservoir is 12.5 mg/cm<2>.

I fig. 6 er fremstilt den kumulerte frigjorte mengden Scopolamin som funksjon av tiden. In fig. 6 shows the cumulative released amount of Scopolamine as a function of time.

Kurve I tilsvarer et normalt 2 cm<2> stort system uten membran og tjener til sammenligning. Curve I corresponds to a normal 2 cm<2> large system without membrane and serves for comparison.

Kurve II tilsvarer et tilsammen 3 cm<2> stort system, hvori en ugjennomtrengelig membran er integrert i reservoaret. Membranen har en flate på 1 cm2, og deler reservoaret i et skikt med en flatevekt på 10,4 mg/cm<2> og et med en flatevekt på 2,1 mg/cm<2>. Curve II corresponds to a system 3 cm<2> in total, in which an impermeable membrane is integrated into the reservoir. The membrane has an area of 1 cm2, and divides the reservoir into a layer with an area weight of 10.4 mg/cm<2> and one with an area weight of 2.1 mg/cm<2>.

Kurve III tilsvarer et system med en samlet flate på Curve III corresponds to a system with a total surface on

4 cm<2> og en membranf late på 2 cm2. 4 cm<2> and a membrane surface of 2 cm2.

Det er tydelig å legge merke til den totalt høyere virkestoffavgivelsen for systemene med membran. At denne forhøyete virkestoffavgivelsen imidlertid bare begrenser seg til begynnelsesfasen av frigjøringen, er lettere å erkjenne i fig. 7, hvor avgivelseshastigheten pr. system og time er av-satt som funksjon av tiden, dvs. av fluksen. It is clear to notice the overall higher active ingredient release for the systems with a membrane. That this increased release of active substance is however only limited to the initial phase of the release is easier to recognize in fig. 7, where the release rate per system and time are set as a function of time, i.e. of the flux.

Dette systemet er også spesielt godt egnet når man vil kombinere relativt høye initialdoser med en ikke ubetinget konstant vedlikeholdsdose. This system is also particularly well suited when you want to combine relatively high initial doses with an unconditionally constant maintenance dose.

Fig. 8 og 9 viser en utførelsesform ifølge oppfinnelsen med en membran som er begrenset gjennomtrengelig for virkestoffet med eksempel i Scopolaminplaster og beskrevet under de samme betingelsene som i fig. 6 og 7. Figs. 8 and 9 show an embodiment according to the invention with a membrane which is limited in permeability to the active substance, for example in Scopolamine plasters and described under the same conditions as in fig. 6 and 7.

Den kumulative frigjøringen er fremstilt i fig. 8 og fluksen i fig. 9. Kurve I, henholdsvis fluks I, tilsvarer et 2 cm<2> stort system som inneholder en membran av samme størrelse (sammenligning), kurve II, respektive fluks II, tilsvarer et 2,5 cm<2> stort system med en 2 cm<2> stor membran, og kurve III, respektive fluks III tilsvarer et 3 cm<2> stort system med en 2 cm<2> stor membran. The cumulative release is depicted in fig. 8 and the flux in fig. 9. Curve I, respectively flux I, corresponds to a 2 cm<2> large system containing a membrane of the same size (comparison), curve II, respectively flux II, corresponds to a 2.5 cm<2> large system with a 2 cm<2> large membrane, and curve III, respective flux III corresponds to a 3 cm<2> large system with a 2 cm<2> large membrane.

Også systemet tilsvarende kurve I og fluks I kan avgi en bestemt initialdose. Denne initialdose tilsvarer en fri-gjøring etter roten av t-loven ifølge ligning 1 og 2, som finner sted inntil utarmingssonen for virkestoffet har nådd frem til membranen. The system corresponding to curve I and flux I can also deliver a specific initial dose. This initial dose corresponds to a release according to the root of the t-law according to equations 1 and 2, which takes place until the depletion zone for the active substance has reached the membrane.

Begge de andre systemene med en membran som flatemessig er mindre enn systemets frigivelsesflate og som anskueliggjør oppfinnelsen, demonstrerer imidlertid hvor enkelt disse initialdosene kan forhøyes. I dette tilfellet etterfølges initialdosen av en konstant vedlikeholdsdose, hvis høyde avhenger av membranens permeabilitet og membranflaten. However, both of the other systems with a membrane whose surface area is smaller than the system's release surface and which illustrate the invention demonstrate how easily these initial doses can be increased. In this case, the initial dose is followed by a constant maintenance dose, the height of which depends on the permeability of the membrane and the membrane surface.

Fremstilling av de i fig. 6-9 anvendte Production of those in fig. 6-9 applied

systemene ifølge oppfinnelsen ( prøver) the systems according to the invention (samples)

23 0 g polyakrylharpiksklebemiddel (50% i eddiksyreester) 230 g polyacrylic resin adhesive (50% in acetic acid ester)

6 g Scopolamin-base 6 g Scopolamine base

10 g Cetiol S 10 g Cetiol S

50. g metanol 50. g of methanol

ble sammenblandet og blandingen homogenisert. Med denne blandingen ble en 100 inn tykk silikonisert polyesterfolie beskiktet 400 itm (film I) og 100 pim (film II) , og filmene tørket ved 50°C i 15 minutter. Film I hadde etter tørkingen en flatevekt på 103 g/m<2> og film II en på 21 g/m<2>. were mixed together and the mixture homogenized. With this mixture, a 100 in thick siliconized polyester foil was coated 400 µm (film I) and 100 µm (film II), and the films were dried at 50°C for 15 minutes. After drying, film I had a basis weight of 103 g/m<2> and film II one of 21 g/m<2>.

På film II ble membranen påkasjert med sirkelformige utsparinger av tilsvarende størrelse, og deretter igjen film I. Den silikoniserte polyesterfolien fra film I ble trukket av og erstattet med en 15 lim tykk ikke-silikonisert folie. On film II, the membrane was coated with circular recesses of a similar size, and then again film I. The siliconized polyester film from film I was pulled off and replaced with a 15 lm thick non-siliconized film.

Deretter ble de enkelte prøvene utstanset slik at resultatet ble den tilsvarende totalflaten, og utsparingen kom til å ligge sentralt. The individual samples were then punched out so that the result was the corresponding total surface, and the recess came to be centrally located.

Gjennomføring av in vitro frigjøringen Implementation of the in vitro release

Frigjøringen ble gjennomført ved 32°C etter Paddle-over-disk-metoden ved hjelp av 50 ml fysiologisk koksalt-løsning. For prøvetakingen ble det samlete frigjøringsmediet fullstendig byttet ut, og innholdet ble målt med en HPLC-metode. The release was carried out at 32°C according to the Paddle-over-disk method using 50 ml of physiological saline solution. For the sampling, the collected release medium was completely replaced, and its content was measured by an HPLC method.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et transdermalt system for regulert, trinnvis avgivelse av virkestoffer til huden, med høy initialdose og lavere vedlikeholdsdose, og bestående av et virkestoffugjennomtrengelig bakskikt (21, 51) som vender bort fra huden, et virkestoffreservoar (22, 32-34, 52) som parallelt med frigivelsesflaten inneholder minst én membran (23, 31, 53, 54), en kontaktklebende festeinnretning (24) for systemet på huden og eventuelt et gjenavtagbart beskyttelsesskikt (25, 55) som dekker systemets flater ut til huden, karakterisert ved at membranen (23, 31, 53,1. Method for producing a transdermal system for regulated, stepwise delivery of active substances to the skin, with a high initial dose and a lower maintenance dose, and consisting of an active substance impermeable back layer (21, 51) facing away from the skin, an active substance reservoir (22, 32- 34, 52) which parallel to the release surface contains at least one membrane (23, 31, 53, 54), a contact adhesive fastening device (24) for the system on the skin and optionally a removable protective layer (25, 55) which covers the system's surfaces to the skin, characterized in that the membrane (23, 31, 53, 54) anordnes parallelt med virkestoffreservoarets (22, 32-34, 52) frigivelsesflate og enten integreres i virkestoffreservoaret (22, 32-34, 52) eller slutter seg til reservoaret på hudsiden og at det anvendes en membran (23, 31, 53, 54) som har en flate som er mindre enn virkestoffreservoarets (22, 32-34, 52) frigivelsesflate, idet det for membranen anvendes folielignende materialer av polyetylen, polyamid, etylen/vinylacetat-kopolymerer og polysiloksaner.54) is arranged parallel to the release surface of the active substance reservoir (22, 32-34, 52) and is either integrated into the active substance reservoir (22, 32-34, 52) or joins the reservoir on the skin side and that a membrane (23, 31, 53, 54) which has a surface that is smaller than the release surface of the active substance reservoir (22, 32-34, 52), as foil-like materials of polyethylene, polyamide, ethylene/vinyl acetate copolymers and polysiloxanes are used for the membrane. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en membran som er ugjennomtrengelig for det eller de virkestoffene som er bestemt til frigivelse.2. Method according to claim 1, characterized in that a membrane is used which is impermeable to the active substance(s) intended for release. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at den anvendte membranen er begrenset gjennomtrengelig for virkestoffet eller stoffene.3. Method according to claims 1 and 2, characterized in that the membrane used is limitedly permeable to the active substance or substances. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes i det minste to membraner som har forskjellig permeabilitet for de stoffene som er bestemt til avgivelse, og at minst én av disse flatemessig er mindre enn systemets frigivelsesflate.4. Method according to claim 1, characterized in that at least two membranes are used which have different permeability for the substances intended for release, and that at least one of these is smaller in area than the release surface of the system. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at membranen som flatemessig er mindre enn systemets frigivelsesflate, er ugjennomtrengelig for de stoffene som er bestemt til avgivelse og er integrert i reservoaret.5. Method according to claim 4, characterized in that the membrane, which in terms of surface area is smaller than the release surface of the system, is impermeable to the substances that are intended for release and are integrated in the reservoir. 6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det anvendte reservoaret inneholder virkestoffet eller virkestoffene i en konsentrasjon som ikke overstiger metningskonsentrasjonen.6. Method according to one of claims 1-4, characterized in that the reservoir used contains the active substance or active substances in a concentration that does not exceed the saturation concentration. 7. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående kravene, karakterisert ved at det anvendte reservoaret inneholder virkestoffet eller virkestoffene i en konsentrasjon som overstiger metningskonsentrasjonen.7. Method according to one of the preceding claims, characterized in that the reservoir used contains the active substance or active substances in a concentration that exceeds the saturation concentration. 8. Fremgangsmåten ifølge et av de foregående kravene, karakterisert ved at de virkestoffholdige delene av det anvendte reservoaret består av flere skikt med forskjellig sammensetning.8. The method according to one of the preceding claims, characterized in that the active substance-containing parts of the used reservoir consist of several layers with different compositions.
NO901128A 1989-03-15 1990-03-09 Method of preparing a transdermal therapeutic system with stepwise active release NO300087B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3908431A DE3908431A1 (en) 1989-03-15 1989-03-15 TRANSDERMAL SYSTEM WITH STAGE SUBSTANCE DELIVERY AND USE FOR LOCAL OR SYSTEMIC DISPENSER

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO901128D0 NO901128D0 (en) 1990-03-09
NO901128L NO901128L (en) 1990-09-17
NO300087B1 true NO300087B1 (en) 1997-04-07

Family

ID=6376396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901128A NO300087B1 (en) 1989-03-15 1990-03-09 Method of preparing a transdermal therapeutic system with stepwise active release

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0387693B1 (en)
JP (1) JPH0693921B2 (en)
KR (1) KR960005148B1 (en)
AT (1) ATE143276T1 (en)
AU (1) AU625402B2 (en)
CA (1) CA2012123C (en)
CZ (1) CZ284770B6 (en)
DD (1) DD292383A5 (en)
DE (2) DE3908431A1 (en)
DK (1) DK0387693T3 (en)
ES (1) ES2095216T3 (en)
FI (1) FI901290A0 (en)
GR (1) GR3022033T3 (en)
HR (1) HRP930662A2 (en)
HU (1) HU206991B (en)
IL (1) IL93678A (en)
MY (1) MY107420A (en)
NO (1) NO300087B1 (en)
NZ (1) NZ232895A (en)
PH (1) PH26276A (en)
PL (1) PL162693B1 (en)
PT (1) PT93430B (en)
SI (1) SI9010493B (en)
SK (1) SK279357B6 (en)
YU (1) YU48228B (en)
ZA (1) ZA901941B (en)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4341444C2 (en) * 1993-12-04 1996-03-14 Lohmann Therapie Syst Lts Active substance-containing plaster and process for its production
AU3512595A (en) * 1994-09-13 1996-03-29 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method for inhibiting sexually transmitted diseases using magaining antimicrobials or squalamine compounds
US5714162A (en) * 1994-09-16 1998-02-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Scopolamine patch
DE4438989C2 (en) * 1994-09-16 1999-02-25 Lohmann Therapie Syst Lts Scopolamine patches
DE19705138A1 (en) * 1997-02-11 1998-08-13 Lohmann Therapie Syst Lts Stretchy transdermal therapeutic system
DE19733981A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system (TTS) for the delivery of active ingredient through the skin to an organism and method for application to the skin
DE19738643C2 (en) 1997-09-04 2001-10-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system with the active ingredient scopolamine base and process for its preparation
DE10056012A1 (en) * 2000-11-11 2002-05-16 Beiersdorf Ag Carrier material for medical applications, preferably for transdermal therapeutic system, has aluminum film between carrier and self-adhesive coating
DE10056014A1 (en) * 2000-11-11 2002-05-16 Beiersdorf Ag Laminated plaster with active substance, used as transdermal therapeutic system, has impermeable barrier layer on side away from skin and separable carrier layer with adhesive on side towards skin
DE102004020463A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Grünenthal GmbH Drug delivery system consisting of a drug-containing patch and at least one Wirkstoffabgaberegulierungsmittel
CA2832451A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 The Procter & Gamble Company Home care article
US9428719B2 (en) 2011-08-15 2016-08-30 The Procter & Gamble Company Personal care articles having multiple zones with compliant personal care compositions
MX2014001896A (en) 2011-08-15 2014-05-27 Procter & Gamble Personal care methods.
CN105324157B (en) 2013-06-27 2019-01-29 宝洁公司 Personal care composition and product
DE102018216244A1 (en) 2018-09-24 2020-03-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with barrier layer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5755157A (en) * 1980-09-19 1982-04-01 Nitto Electric Ind Co Drug member having transcataneous absorbing property
IE53703B1 (en) * 1982-12-13 1989-01-18 Elan Corp Plc Drug delivery device
US4698062A (en) * 1985-10-30 1987-10-06 Alza Corporation Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
DE3634016A1 (en) * 1986-04-17 1987-10-29 Lohmann Gmbh & Co Kg AREA-BASED THERAPEUTIC SYSTEM, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ITS USE
ES2028074T3 (en) * 1986-06-13 1992-07-01 Alza Corporation ACTIVATION BY MOISTURE OF A TRANSDERMIC PHARMACY SUPPLY SYSTEM.
US4781924A (en) * 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device

Also Published As

Publication number Publication date
MY107420A (en) 1995-12-30
HU206991B (en) 1993-03-01
EP0387693A2 (en) 1990-09-19
PH26276A (en) 1992-04-10
PT93430B (en) 1996-06-28
ES2095216T3 (en) 1997-02-16
NO901128L (en) 1990-09-17
IL93678A (en) 1995-01-24
SK279357B6 (en) 1998-10-07
NO901128D0 (en) 1990-03-09
GR3022033T3 (en) 1997-03-31
AU5076590A (en) 1990-09-20
HU901422D0 (en) 1990-06-28
DD292383A5 (en) 1991-08-01
JPH0693921B2 (en) 1994-11-24
CA2012123A1 (en) 1990-09-15
CA2012123C (en) 1997-05-20
SI9010493B (en) 1999-02-28
DE59010514D1 (en) 1996-10-31
EP0387693A3 (en) 1990-12-19
DE3908431C2 (en) 1991-07-04
NZ232895A (en) 1991-09-25
IL93678A0 (en) 1990-12-23
PL162693B1 (en) 1993-12-31
FI901290A0 (en) 1990-03-15
SI9010493A (en) 1998-06-30
YU49390A (en) 1992-07-20
KR900013993A (en) 1990-10-22
YU48228B (en) 1997-08-22
CZ284770B6 (en) 1999-02-17
KR960005148B1 (en) 1996-04-22
ZA901941B (en) 1990-12-28
EP0387693B1 (en) 1996-09-25
PT93430A (en) 1990-11-07
CS9001136A2 (en) 1991-11-12
DE3908431A1 (en) 1990-09-27
JPH0316571A (en) 1991-01-24
HUT53816A (en) 1990-12-28
DK0387693T3 (en) 1997-03-17
ATE143276T1 (en) 1996-10-15
HRP930662A2 (en) 1994-10-31
AU625402B2 (en) 1992-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Patel et al. TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM: A REVIEW.
US8628795B2 (en) Transdermal therapeutic buprenorphine system
KR970008118B1 (en) Transdermal therapeutic system
CA1297369C (en) Moisture activation of transdermal drug delivery system
AU678237B2 (en) Active substance-containing plaster
JP2588039B2 (en) Plaster used as a transdermal medicament exhibiting a gradual release of active substance and method for producing the same
NO300087B1 (en) Method of preparing a transdermal therapeutic system with stepwise active release
KR910002250B1 (en) Plaster containing active ingredients for controlles administration of active ingredients to the skin
JPH01135717A (en) Improved drug percataneous supply apparatus
JP2003515555A (en) A transdermal administration member having a storage part and a substrate part containing the same active ingredient
US5176917A (en) Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances
JP3178891B2 (en) Fine powder controlled transdermal formulation
ES2355275T5 (en) Plaster containing phenantyl
MXPA97005324A (en) Transdermal therapeutic system for the supply of (s) -3-methyl-5- (1-methyl-2-pirrolidenyl) -isoxazole or any of its salts pharmaceutically ap

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2002