NO177902B - Fremgangsmåte for fremstilling av taxol - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av taxol Download PDF

Info

Publication number
NO177902B
NO177902B NO904923A NO904923A NO177902B NO 177902 B NO177902 B NO 177902B NO 904923 A NO904923 A NO 904923A NO 904923 A NO904923 A NO 904923A NO 177902 B NO177902 B NO 177902B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
naphthyl
substituted
hydrogen
oxazinone
Prior art date
Application number
NO904923A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177902C (no
NO904923D0 (no
NO904923L (no
Inventor
Robert A Holton
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/436,235 external-priority patent/US5015744A/en
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Publication of NO904923D0 publication Critical patent/NO904923D0/no
Publication of NO904923L publication Critical patent/NO904923L/no
Publication of NO177902B publication Critical patent/NO177902B/no
Publication of NO177902C publication Critical patent/NO177902C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av taxol.
Taxanfamilien av terpener, hvorav taxol er et medlem, har tiltrukket seg betydelig interesse både innen biologien og i kjemien. Taxol er et lovende kjemoterapeutisk middel mot kreft med et bredt spektrum av antileukemisk og tumorinhiberende
aktivitet som har følgende formel:
På grunn av dens lovende virkning underkastes taxol for tiden kliniske forsøk både i Frankrike og i De forente stater.
Tilgangen på taxol til disse kliniske forsøkene blir
> for tiden sørget for av barken fra flere arter av barlind.
Taxol finnes imidlertid bare i små mengder i barken til disse saktevoksende, eviggrønne trærne, noe som medfører betydelig bekymring for at den begrensede tilgang på taxol ikke vil opp-fylle behovet. Kjemikere har følgelig i de senere år lagt mye
> arbeid i å forsøke å finne frem til en gjennomførbar,
syntetisk vei for fremstillingen av taxoler. Så langt har resultatene ikke vært helt tilfredsstillende.
Én syntetisk vei som er blitt foreslått, er rettet mot syntesen av taxankjerne fra kjemikalier som er handels-
> vare. En syntese av taxusin, som er en forbindelse av samme type som taxol, er blitt rapportert av Holton et al. i JACS, 110, 6558 (1988). Til tross for de fremskritt som er gjort med denne fremgangsmåten, er det ikke desto mindre sannsynlig at
den endelige, totale syntese av taxol vil være en flertrinns-, <5> tidkrevende og kostbar prosess.
En alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av taxol er blitt beskrevet av Greene et al. i JACS, 110, 5917
(1988), og omfatter bruken av en beslektet forbindelse av taxol, 10-deacetylbaccatin III, som har formelen som er vist nedenunder:
10-deacetylbaccatin III er lettere tilgjengelig enn taxol ettersom det kan fås fra bladene fra Taxus baccata. Ifølge fremgangsmåten til Greene et al. omdannes 10-deacetylbaccatin III til taxol ved binding av C10-acetylgruppen, og ved binding av C13-|3-amidoestersidekjeden gjennom forestringen av C13-alkoholen med en (3-amido-karboksylsyreenhet. Selv om denne fremgangsmåten krever forholdsvis få trinn, er syntesen av p-amido-karboksylsyreenheten en flertrinnsprosess som for-løper med lavt utbytte, og koblingsreaksjonen er tidkrevende og forløper også med lavt utbytte. Denne koblingsreaksjonen er imidlertid et nøkkeltrinn som er påkrevd i enhver tenkbar syntese av taxol eller av biologisk aktivt derivat av taxol, ettersom det av Wani et al. i JACS, 93, 2325 (1971), er blitt påvist at tilstedeværelsen av (3-amidoestersidekjeden i C13 er påkrevd for å få antitumoraktivitet.
En hovedvanskelighet som er tilbake ved syntesen av taxol og andre potensielle antitumormidler, er mangelen på en lett tilgjengelig enhet som lett ville kunne bindes til C13-oksygenatomet for å tilveiebringe p-amidoestersidekjeden. Ut-vikling av en slik enhet og en fremgangsmåte for dens binding i høyt utbytte ville lette syntesen av taxol samt beslektede antitumormidler med et modifisert sett av substituenter på kjernen eller en modifisert C13-sidekjede. Dette behovet er blitt imøtekommet ved hjelp av en lett tilgjengelig, kjemisk sidekjedeforløperenhet og en virkningsfull prosess for dens binding til C13-oksygenatomet.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes det som utgangsforbindelse en sidekjedeforløper, et hvor Rj^ er fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl, C^^alkyl, C2_15alkenyl, C2_15alkynyl eller 0R7 hvor R7 er C^-^alkyl, C2_15alkenyl, C2_15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl; R2 og R5 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, C^^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl og 0R8 hvor R8 er C^-^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl eller hydroksylbeskyttelsesgruppe; og R3 og R6 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, <C>1.15alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl og substituert naftyl; hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl har den ovenfor angitte betydning.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av et taxolmellomprodukt hvor en alkohol bringes i kontakt med et oksazinon 1, i nærvær av en tilstrekkelig mengde av et aktiveringsmiddel til å forårsake at oksazinonet reagerer med alkoholen slik at det dannes en p-amidoester som kan anvendes som et mellomprodukt i syntesen av taxol.
Fortrinnsvis har oksazinonet 1 formelen:
hvor Rlf R3 og R8 er som tidligere definert. Det er mest fore-
trukket at R8 er etoksyetyl eller 2,2,2-trikloretoksymetyl. Formelen for det mest foretrukne oksazinon, hvor Rx og R3 er fenyl, R5 er hydrogen og R2 er 0R8 idet R8 er etoksyetyl, er således vist nedenunder:
Ifølge IUPAC-regler er navnet til oksazinon 2 2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazin-6-on.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av taxoler med den følgende strukturformel:
hvor
A og B uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller
A og B til sammen danner okso,
L og D uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy,
E og F uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller
E og F danner til sammen okso,
G er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy,
eller
G og M danner til sammen okso eller metylen, eller G og M danner til sammen oksiran, eller
M og F danner til sammen oksetan,
J er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller
I er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller
I og J danner til sammen okso, og
K er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy, alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, og
P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller
P og Q danner til sammen okso, og
S og T er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller
S og T danner til sammen okso, og
U og V er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, og
W er fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl,
hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl er valgt fra lavere alkoksy, hydroksy, halogen, lavere alkyl, fenyl, naftyl, lavere alkenyl, lavere acyl, lavere acyloksy, nitro, amino og amido.
Taxolalkylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter definert ovenfor, lavere alkyl som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 10 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl og heksyl.
Taxolalkenylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkenyl som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 10 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl og heksenyl.
Taxolalkynylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkynyl som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 10 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter etynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl og heksynyl.
Eksempler på alkanoyloksy omfatter acetat, propionat, butyrat, valerat og isobutyrat. Det mest foretrukne alkanoyloksy er acetat.
Foretrukne verdier for substituentene A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V og W er opplistet nedenunder i tabell I.
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles taxol med den ovenfor angitte formel ved at et oksazinon med formelen:
hvor R2 er fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl, C^^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl eller 0R7 hvor R7 er C^^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert
fenyl eller substituert naftyl; R2 og R5 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, C1.15<a>lkyl, C2.15alkenyl, C2.15<a>lkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl og 0R8 hvor R8 er C^galkyl, <C>2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl eller hydroksylbeskyttelsesgruppe; og R3 og R6 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C^galkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl og substituert naftyl; hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl har den ovenfor angitte betydning; bringes i kontakt med en alkohol med formelen:
hvor A, B, E, F, G, I, J, K og M er som definert ovenfor og X1 og X2 uavhengig av hverandre er en gruppe som ikke reagerer med oksazinonet, idet oksazinonet bringes i kontakt med alkoholen i nærvær av et tertiært amin som aktiveringsmiddel, slik at det dannes en p-amidoester som er egnet for anvendelse som et mellomprodukt i syntesen av taxol, og mellomproduktet omdannes ved hydrolyse under svake betingelser til taxol. Eksempler på tertiære aminer er trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, N-metylimidazol og 4-dimetylaminopyridin (DMAP). For eksempel reagerer oksazinoner 1 med forbindelser som har den tetracykliske taxankjerne og en C13-hydroksylgruppe, i nærvær av 4-dimetylaminopyridin (DMAP), hvorved man får forbindelser med en p-amidoestergruppe i C13.
Alkoholen er helst 7-0-trietylsilylbaccatin III som kan fås som beskrevet av Greene et al. i JACS, 110, 5917
(1988), eller ad andre veier. Som rapportert i Greene et al., omdannes 10-deacetylbaccatin III til 7-0-trietylsilylbaccatin III iht. det følgende reaksjonssk jerna:
Under det som rapporteres å være nøye optimaliserte betingelser, omsettes 10-deacetylbaccatin III med 20 ekvivalenter (C2H5)3SiCl ved 23°C under en argonatmosfære i 20 timer i nærvær av 50 ml pyridin/mmol 10-deacetylbaccatin III, hvorved det fås 7-trietylsilyl-10-deacetylbaccatin III (31a) som et reaksjonsprodukt i 84-86 % utbytte etter rensing. Reak-sjonsproduktet acetyleres så med 5 ekvivalenter CH3C0C1 og 25 ml pyridin/mmol 31a ved 0°C under en argonatmosfære i 48 timer, hvorved man får 86 % utbytte av 7-0-trietylsilylbaccatin III (31b), Greene et al. i JACS, 110, 5917-5918 (1988).
Som vist i det følgende reaksjonsskjerna, kan 7-0-tri-etylsilylbaccatin III (31b) omsettes med et oksazinon med formel 1 ved værelsestemperatur, hvorved man får et taxolmellomprodukt hvor C-7- og C-2'-hydroksylgruppene er beskyttet med hhv. trietylsilyl- og etoksyetylbeskyttelsesgrupper. Disse gruppene hydrolyseres så under milde betingelser for ikke å forstyrre esterbindingen eller taxolsubstituentene. Syntesen av taxol fra oksazinon 2 utføres på følgende måte:
Selv om foreliggende reaksjonsskjerna er rettet mot syntesen av naturproduktet taxol, kan det anvendes med modi-fikasjoner enten i oksazinonet eller den tetracykliske alkohol, som kan være utvunnet fra naturlige eller unaturlige kilder, for å fremstille andre syntetiske taxoler.
Alternativt kan et oksazinon 1 omdannes til en p-amidoester i nærvær av et aktiveringsmiddel og en alkohol som er forskjellig fra 7-0-trietylsilylbaccatin III, hvorved det dannes et taxolmellomprodukt. Syntese av taxol kan så skje under anvendelse av taxolmellomproduktet ifølge et passende reaksj onsskj erna.
Oksazinonalkylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkyl som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 15 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl og heksyl.
Oksazinonalkenylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkenyl som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 15 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatte etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl og heksenyl.
Oksazinonalkynylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkynyl som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 15 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatte etynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl og heksynyl.
Eksempler på oksazinonalkanoyloksy omfatter acetat, propionat, butyrat, valerat og isobutyrat. Det mest foretrukne alkanoyloksy er acetat.
Som angitt ovenfor, kan R2 og R5 i oksazinon 1 være 0R8 hvor R8 er alkyl, acyl, ketal, etoksyetyl ("EE"), 2,2,2-trikloretoksymetyl eller annen hydroksylbeskyttelsesgruppe, slik som acetaler og etere, dvs. metoksymetyl ("MOM") eller benzyloksymetyl, slike estere som acetater, slike karbonater som metylkarbonater o.l. Mange forskjellige beskyttelses-grupper for hydroksylgruppen og syntesen derav kan finnes i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Hydroksylbeskyttelsesgruppen som velges, bør fjernes lett under betingelser som er tilstrekkelig milde for ikke å forstyrre esterbindingen eller andre substituenter i taxolmellomproduktet. R8 er imidlertid fortrinnsvis etoksyetyl eller 2,2,2-trikloretoksymetyl, og helst etoksyetyl.
Foretrukne verdier for oksazinonsubstituentene Rlr R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er angitt nedenunder:
Ettersom oksazinonet 1 har flere asymmetriske karbonatomer, er det kjent for fagfolk innen teknikken at forbindel-sene med asymmetriske karbonatomer kan foreligge i diastereo-mere, racemiske eller optisk aktive former. Alle disse formene er omfattet. Nærmere bestemt omfattes enantiomerer, diastereomerer, racemiske blandinger og andre blandinger derav.
Oksazinonene 1 kan fremstilles fra lett tilgjengelige materialer iht. det følgende reaksjonsskjerna:
Karboksylsyre 33 kan alternativt fremstilles iht. metoden beskrevet i Greene et al., JACS, 110, 5917 (1988). (3-laktamer 32 kan fremstilles fra lett tilgjengelige materialer, slik som illustrert i det følgende reaksjonsskjerna hvor Rx og R3 er fenyl, R5 og R6 er hydrogen og R2 er 0R8, idet R8 er etoksyetyl:
Reagenser: (a): trietylamin, CH2C12, 25°C, 18 timer; (b) 4 ekvivalenter ceriumammoniumnitrat, CH3CN, -10°C, 10 min; (c) KOH, THF, H20, 0°C, 30 min; (d) etylvinyleter, THF, toluen-sulfonsyre (kat.), 0°C, 1,5 time; (e) CH3Li, eter, -78°C,
10 min; benzoylklorid, -78°C, 1 time.
Utgangsmaterialene er lett tilgjengelige, a-acyloksy-acetylklorid fremstilles fra glykolsyre, og det ringsluttes i nærvær av et tertiært amin ved kondensasjon med iminer frem-stilt fra aldehyder og p-metoksyanilin, hvorved man får 1-p-metoksyf enyl-3-acyloksy-4-arylazetidin-2-oner.
p-metoksyfenylgruppen kan lett fjernes ved oksidasjon med ceriumammoniumnitrat, og acyloksygruppen kan hydrolyseres under standardbetingelser som er velkjente for fagfolk innen teknikken, hvorved man får 3-hydroksy-4-arylazetidin-2-oner.
3-hydroksylgruppen kan beskyttes med mange forskjellige standardbeskyttelsesgrupper, slik som 1-etoksyetyl-gruppen. Fortrinnsvis oppløses det racemiske 3-hydroksy-4-arylazetidin-2-on i de rene enantiomerene før beskyttelsen ved rekrystallisering av de tilsvarende 2-metoksy-2-(trifluor-metyl)-fenyleddiksyreestere, og bare den dekstrorotatoriske enantiomer anvendes ved fremstillingen av taxol. I alle til-feller kan 3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on omdannes til p-laktam 32 ved behandling med en base, fortrinnsvis n-butyllitium, og et aroylklorid ved -78°C eller lavere.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling 1
Fremstilling av cis-2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro- 1, 3- oksazin- 6- on 2 ( utganqssforbindelse)
Cis- l- p- metoksvfenyl- 3- acetoksy- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 962 mg (4,56 mmol) av iminet avledet fra benzaldehyd og p-metoksyanilin, og 0,85 ml (6,07 mmol) trietylamin i 15 ml CH2C12 ved -20°C ble det dråpe-vis tilsatt en oppløsning av 413 mg (3,04 mmol) a-acetoksy-acetylklorid i 15 ml CH2C12. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 25°C i løpet av et tidsrom på 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 100 ml CH2C12, og oppløsningen ble ekstrahert med 30 ml 10 % vandig HC1. Det organiske lag ble vasket rned 30 ml vann og 30 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk en fast masse. Det faste stoff ble triturert med 50 ml heksan, og blandingen ble filtrert. Det gjenværende faste stoff ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk 645 mg (68 %) cis-l-p-metoksyfenyl-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite krystaller, sm.p. 163°C.
Cis- 3- acetoksy- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 20,2 g cis-l-p-metoksyfenyl-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on i 700 ml acetonitril ved -10°C ble det sakte tilsatt en oppløsning av ceriumammoniumnitrat i 450 ml vann i løpet av et tidsrom på 1 time. Blandingen ble omrørt i 30 min ved -10°C og fortynnet med 500 ml eter. Vannlaget ble ekstrahert med to 100 ml porsjoner eter, og det kombinerte organiske lag ble vasket med to 100 ml porsjoner vann, to 100 ml porsjoner mettet, vandig natriumbisulfitt, to 100 ml porsjoner mettet, vandig natriumbikarbonat og konsen-trert, hvorved man fikk 18,5 g av et fast stoff. Rekrystallisering av det faste stoff fra aceton/heksan ga 12,3 g (92 %) cis-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite krystaller, sm.p. 152-154°C.
Cis- 3- hydroksy- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en blanding av 200 ml THF og 280 ml 1 M vandig kaliumhydroksidoppløsning ved 0°C ble det tilsatt en opp-løsning av 4,59 g (22,4 mmol) cis-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on i 265 ml THF via en dråpetrakt i løpet av et tidsrom på 40 min. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time, og 100 ml vann og 100 ml mettet natriumbikarbonat ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med fire 200 ml porsjoner etylacetat, og de kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 3,54 g (97 %) racemisk cis-3-hydroksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite krystaller, sm.p. 147-149°C. Dette materialet ble oppløst i sine enantiomerer ved rekrystallisering av 2-metoksy-2-(trifluormetyl)-fenyleddik-syreesteren fra heksan/aceton, etterfulgt av hydrolyse, [a]<25 >Hg, 177°.
Cis- 3-( 1- etoksyetoksy)- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 3,41 g (20,9 mmol) cis-3-hydroksy-4-fenylazetidin-2-on i 15 ml THF ved 0°C ble det tilsatt 5 ml etylvinyleter og 20 mg (0,2 mmol) metansulfonsyre. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min, fortynnet med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med tre 400 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatlag ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 4,87 g (99 %) cis-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on som en fargeløs olje.
Cis- l- benzoyl- 3-( 1- etoksyetoksy)- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 2,35 g (110 mmol) cis-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on i 40 ml THF ved -78°C ble det tilsatt 6,1 ml (10,07 mmol) av en 1,65 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Blandingen ble omrørt i 10 min ved
-78°C, og en oppløsning av 1,42 g (10,1 mmol) benzoylklorid i 10 ml THF ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78"C i 1 time og fortynnet med 70 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, og det ble ekstrahert med tre 50 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket over natrium-sulf at og oppkonsentrert, hvorved man fikk 3,45 g av en olje. Kromatografi av oljen på silikagel eluert med etylacetat/- heksan ga 3,22 g (95 %) cis-l-benzoyl-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on som en fargeløs olje.
2R, 3S- N- benzoyl- 0-( 1- etoksyetyl)- 3- fenylisoserin
Til en oppløsning av 460 mg (1,36 mmol) cis-l-benzoyl-3- ( 1-etoksyetoksy ) -4-f enylazetidin-2-on i 20 ml THF ved 0°C ble det tilsatt 13,5 ml av en 1 M vandig oppløsning (13,5 mmol) av kaliumhydroksid. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 min, og THF ble avdampet. Blandingen ble fordelt mellom 12 ml av en 1 N vandig HC1-oppløsning og 30 ml kloroform. Vannlaget ble ekstrahert med to ytterligere 30 ml porsjoner kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 416 mg (86 %) 2R,3S-N-benzoyl-0-(1-etoksyetyl)-3-fenylisoserin (formel 33 hvor Rx og R3 er fenyl og R2 er etoksyetyl).
Cis- 2, 4- difenyl- 5-( 1- etoksyetoksy)- 4, 5- dihydro- l, 3- oksazin- 6-on 2
Til en oppløsning av 416 mg (1,16 mmol) 2R,3S-N-benzoyl-0-(1-etoksyetyl)-3-fenylisoserin i 20 ml THF ble det tilsatt 261 mg (2,33 mmol) fast kalium-tert.-butoksid, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. En oppløsning av 134 mg (1,16 mmol) metansulfonylklorid i 3,2 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 time. Blandingen ble fortynnet med 80 ml heksan og etylacetat, og denne oppløs-ningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbo-natoppløsning og 10 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 256 mg (65 %) cis-2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazin-6-on 2 som en fargeløs olje, [a]<25> Hg, -22° (CHC13, c 1,55).
Eksempel 1
Fremstilling av taxol
Til en liten reaksjonsbeholder ble det tilsatt 77 mg (0,218 mmol) (-)-cis-2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l ,3-oksazin-6-on 2, 40 mg (0,057 mmol) 7-0-trietylsilyl-baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,029 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 12 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble ekstrahert med 20 ml 10 % vandig kobbersulfatoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble filtrert gjennom en plugg av silikagel eluert med etylacetat. Hurtigkromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/heksan, ga 46 mg (77 %) 2'-0-(1-etoksyetyl)-7-0-trietylsilyltaxol som en ca. 2:1 blanding av diastereomerer og 9,3 mg (23 %) 7-0-tri-etylsilylbaccatin III. Utbyttet basert på forbrukt 7-0-tri-etylsilylbaccatin III var kvantitativt.
En 5 mg prøve av 2'-(1-etoksyetyl)-7-0-trietylsilyl-taxol ble oppløst i 2 ml etanol, og 0,5 ml 0,5 % vandig HC1-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 timer og fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløs-ning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, hvorved man fikk 3,8 mg (ca. 90 %) taxol som var identisk med en autentisk prøve i alle henseender.
Eksempel 2
Fremstilling av N- debenzoyl- N- tert.- butoksykarbonyltaxol
2- tert.- butoksy- 4- fenyl- 5-( 1- etoksyetoksy)- 4, 5- dihydro- l, 3-oksazin- 6- on
Til en oppløsning av 409 mg (1,16 mmol) N-tert.-butoksykarbonyl-0-(1-etoksyetyl)-3-fenylisoserin (3) i 20 ml THF ble det tilsatt 261 mg (2,33 mmol) fast kalium-tert.-butoksid, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. En opp-løsning av 134 mg (1,16 mmol) metansulfonylklorid i 3,2 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 time. Blandingen ble fortynnet med 80 ml heksan og etylacetat, og denne oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og 10 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 235 mg (70 %) 2-tert.-butoksy-4-fenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4, 5-dihydro-l, 3-oksazin-6-on som en farge-løs olje.
N- debenzoyl- N- tert. - butoksykarbonyltaxol
Til en liten reaksjonsbeholder ble det tilsatt 73 mg (0,218 mmol) 2-tert.-butoksy-4-fenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazin-6-on, 40 mg (0,057 mmol) 7-0-trietylsilyl-baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,029 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 12 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble ekstrahert med 20 ml 10 % vandig kobbersulfatoppløsning, det
ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble
filtrert gjennom en plugg av silikagel eluert med etylacetat. Hurtigkromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/heksan, ga 44 mg (73 %) N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2<1->(1-etoksy-etoksy ) -7-0- trietylsilyltaxol som en ca. 1:1 blanding av diastereomerer og 9,3 mg (23 %) 7-0-trietylsilylbaccatin III.
En 5 mg prøve av N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2'-(1-etoksyetoksy)-7-0-trietylsilyltaxol ble oppløst i 2 ml etanol, og 0,5 ml 0,5 % vandig HCl-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 timer og fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natri-umsulf at og oppkonsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, hvorved man fikk 3,8 mg (ca. 90 %) N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyltaxol.
Eksempel 3
Fremstilling av N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2'-(1-etoksyetyl)-3'- fenyltaxol
2- tert.- butoksy- 4, 4- difenyl- 5-( 1- etoksyetoksy)- 4, 5- dihydro-1, 3- oksazin- 6- on
Til en oppløsning av 497 mg (1,16 mmol) N-tert.-butoksykarbonyl-0-(1-etoksyetyl)-3,3-difenylisoserin (3) i 20 ml THF ble det tilsatt 261 mg (2,33 mmol) fast kalium-tert . -butoksid, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. En oppløsning av 134 mg (1,16 mmol) metansulfonylklorid i 3,2 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 time. Blandingen ble fortynnet med 80 ml heksan og etylacetat, og denne oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og 10 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 243 mg (59 %) 2-tert.-butoksy-4,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazin-6-on som en fargeløs olje.
N- debenzoyl- N- tert.- butoksykarbonyl- 3'- fenyltaxol
Til en liten reaksjonsbeholder ble det tilsatt 90 mg (0,218 mmol) 2-tert.-butoksy-4,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazin-6-on, 40 mg (0,057 mmol) 7-0-trietyl-silylbaccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,029 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 12 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløs-ningen ble ekstrahert med 20 ml 10 % vandig kobbersulfatopp-løsning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble filtrert gjennom en plugg av silikagel eluert med etylacetat. Hurtigkromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/- heksan, ga 44 mg (66 %) N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2'-(1-etoksyetyl)-3'-fenyl-7-0-trietylsilyltaxol som en ca. 3:1 blanding av diastereomerer.
En 5 mg prøve av N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2'-(1-etoksyetyl)-3'-fenyl-7-0-trietylsilyltaxol ble oppløst i 2 ml etanol, og 0,5 ml 0,5 % vandig HCl-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 timer og fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natri-umsulf at og oppkonsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, hvorved man fikk 4,0 mg (ca. 90 %) N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-3 '-fenyltaxol.
Fremstilling 2
Fremstilling av 2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-5-metyl-4,5-dihydro- 1, 3- oksazin- 6- on ( utgangsforbindelse)
Til en oppløsning av 430 mg (1,16 mmol) N-benzoyl-0-(1-etoksyetyl)-2-metyl-3-fenylisoserin i 20 ml THF ble det tilsatt 261 mg (2,33 mmol) fast kalium-tert.-butoksid, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. En oppløsning av 134 mg (1,16 mmol) metansulfonylklorid i 3,2 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 time. Blandingen ble fortynnet med 80 ml heksan og etylacetat, og denne oppløs-ningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbo-natoppløsning og 10 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 270 mg (76 %) 2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-5-metyl-4,5-dihydro-l ,3-oksazin-6-on som en fargeløs olje.
Eksempel 4
3'- metyltaxol
Til en liten reaksjonsbeholder ble det tilsatt 77 mg (0,218 mmol) 2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-5-metyl-4,5-dihydro-l , 3-oksazin-6-on, 40 mg (0,057 mmol) 7-0-trietylsilyl-baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,029 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 12 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble ekstrahert med 20 ml 10 % vandig kobbersulfatoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble filtrert gjennom en plugg av silikagel eluert med etylacetat. Hurtigkromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/heksan, ga 32 mg (53 %) 2'-(1-etoksyetyl)-3'-metyl-7-0-trietylsilyltaxol som en ca. 1:1 blanding av diastereomerer.

Claims (5)

  1. En 5 mg prøve av 2'-(1-etoksyetyl)-3'-metyl-7-O-tri-etylsilyltaxol ble oppløst i 2 ml etanol, og 0,5 ml 0,5 % vandig HC1-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 timer og fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, hvorved man fikk 3,9 mg (ca. 90 %) 3'-metyltaxol.
    Patentkrav 1. Fremgangsmåte for fremstilling av en taxol med formelen:
    hvor A og B uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller A og B til sammen danner okso, L og D uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, E og F uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller E og F danner til sammen okso, G er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller G og M danner til sammen okso eller metylen, eller G og M danner til sammen oksiran, eller M og F danner til sammen oksetan, J er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller I er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller I og J danner til sammen okso, og
    K er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy, alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, og P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller P og Q danner til sammen okso, og S og T er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller S og T danner til sammen okso, og U og V er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, og W er fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl,
    hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl er valgt fra lavere alkoksy, hydroksy, halogen, lavere alkyl, fenyl, naftyl, lavere alkenyl, lavere acyl, lavere acyloksy, nitro, amino og amido,
    karakterisert ved at et oksazinon med formelen:
    hvor R-l er fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl, C^^alkyl, <C>2.15alkenyl, C2.15alkynyl eller 0R7 hvor R7 er <C>j_15alkyl, <C>2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl; R2 og R5 uavhengig av hverandre
    er valgt fra hydrogen, C^-^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl og 0R8 hvor R8 er <C>1.15alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl eller hydroksylbeskyttelsesgruppe; og R3 og R6 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C^-^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl og substituert naftyl; hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl har den ovenfor angitte betydning; bringes i kontakt med en alkohol med formelen:
    hvor A, B, E, F, G, I, J, K og M er som definert ovenfor og Xx og X2 uavhengig av hverandre er en gruppe som ikke reagerer med oksazinonet, idet oksazinonet bringes i kontakt med alkoholen i nærvær av et tertiært amin som aktiveringsmiddel, slik at det dannes en p-amidoester som er egnet for anvendelse som et mellomprodukt i syntesen av taxol, og mellomproduktet omdannes ved hydrolyse under svake betingelser til taxol.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
    karakterisert ved at oksazinonet bringes i kontakt med alkoholen i nærvær av trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, N-metylimidazol eller 4-dimetylaminopyridin som aktiveringsmiddel.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
    karakterisert ved at alkoholen som bringes i kontakt med oksazinonet, har følgende formel:
    hvor R4 er en hydroksylbeskyttelsesgruppe.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
    karakterisert ved at oksazinonet som bringes i kontakt med alkoholen, er et hvor RL og R3 er fenyl, R5 og R6 er hydrogen, og R2 er 0R8, idet R8 er en hydroksylbeskyttelsesgruppe.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
    karakterisert ved at en alkohol med formel:
    hvor R<4> er en hydroksybeskyttelsesgruppe, bringes i kontakt med et oksazinon med formelen:
    hvor Rlr R3 og R8 er som definert ovenfor,
    idet alkoholen og oksazinonet bringes i kontakt med hverandre i nærvær av et tertiært amin som aktiveringsmiddel, slik at det dannes en (3-amidoester som er egnet for anvendelse som et mellomprodukt i syntesen av taxol, og mellomproduktet omdannes ved hydrolyse under svake betingelser til taxol.
NO904923A 1989-11-14 1990-11-13 Fremgangsmåte for fremstilling av taxol NO177902C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/436,235 US5015744A (en) 1989-11-14 1989-11-14 Method for preparation of taxol using an oxazinone
US07/603,041 US5136060A (en) 1989-11-14 1990-10-30 Method for preparation of taxol using an oxazinone

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO904923D0 NO904923D0 (no) 1990-11-13
NO904923L NO904923L (no) 1991-05-15
NO177902B true NO177902B (no) 1995-09-04
NO177902C NO177902C (no) 1995-12-13

Family

ID=27030868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO904923A NO177902C (no) 1989-11-14 1990-11-13 Fremgangsmåte for fremstilling av taxol

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5136060A (no)
EP (1) EP0428376B1 (no)
JP (1) JP2507830B2 (no)
KR (1) KR0161499B1 (no)
CN (1) CN1043528C (no)
AT (1) ATE132860T1 (no)
AU (1) AU633375B2 (no)
BG (1) BG60478B1 (no)
CA (2) CA2029787C (no)
CZ (2) CZ283581B6 (no)
DE (1) DE69024757T2 (no)
DK (1) DK0428376T3 (no)
EG (1) EG19641A (no)
ES (1) ES2083438T3 (no)
FI (1) FI104487B (no)
GR (1) GR3019192T3 (no)
HU (1) HU209299B (no)
IE (2) IE74154B1 (no)
IL (3) IL109246A (no)
MY (1) MY106071A (no)
NO (1) NO177902C (no)
NZ (1) NZ235993A (no)
OA (1) OA09327A (no)
PL (1) PL167898B1 (no)
PT (1) PT95870B (no)
RO (1) RO110491B1 (no)
RU (1) RU2033994C1 (no)
YU (1) YU48232B (no)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5350866A (en) * 1991-09-23 1994-09-27 Bristol-Myers Squibb Company 10-desacetoxytaxol derivatives
US5998656A (en) 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5274124A (en) * 1991-09-23 1993-12-28 Florida State University Metal alkoxides
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
ATE178060T1 (de) * 1991-09-23 1999-04-15 Univ Florida State Darstellung von substituierten isoserinestern unter verwendung von metallalkoxiden und s- lactamen
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
EP1001036B1 (en) * 1992-01-15 2004-10-20 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Enzymatic processes for resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5254703A (en) * 1992-04-06 1993-10-19 Florida State University Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
KR100371062B1 (ko) * 1992-11-27 2003-04-21 에프.에이치.포울딩 앤드 컴퍼니 리미티드 안정성이향상된주사가능한택솔조성물및이를제형화하는방법
ES2224200T3 (es) * 1992-11-27 2005-03-01 Mayne Pharma (Usa) Inc. Composicion inyectable estable de paclitaxel.
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
ATE253563T1 (de) * 1993-02-05 2003-11-15 Bryn Mawr College Synthese von taxol, seinen analogen und intermediaten mit variablen a-ring seitenketten
ATE232854T1 (de) * 1993-03-05 2003-03-15 Univ Florida State Verfahren zur herstellung von 9-desoxotaxanen
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
SG89298A1 (en) * 1993-03-22 2002-06-18 Univ Florida State Novel taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5965739A (en) * 1993-06-11 1999-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Δ6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5442065A (en) * 1993-09-09 1995-08-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
JPH09504033A (ja) * 1993-10-20 1997-04-22 エンゾン，インコーポレーテッド ２’−及び／又は７−置換タキソイド類
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5560872A (en) * 1995-05-18 1996-10-01 Lever Brothers Company Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1221412A (zh) 1996-05-06 1999-06-30 佛罗里达州立大学 1－脱氧浆果赤霉素ⅲ,1－脱氧紫杉醇和1－脱氧紫杉醇类似物及其制备方法
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
DE69812395T2 (de) * 1997-08-21 2004-02-05 Florida State University, Tallahassee Verfahren zur synthese von taxanen
US6150537A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Emory University Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
CZ2003837A3 (cs) 2000-09-22 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích
US6919370B2 (en) 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
CN1596250A (zh) * 2001-11-30 2005-03-16 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 紫杉醇溶剂化物
WO2004033442A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Chatham Biotec Ltd. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2007143839A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 6570763 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
US20090292131A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-26 Ladislav Cvak Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
KR101014438B1 (ko) * 2008-09-26 2011-02-14 동아제약주식회사 탁산 유도체의 제조방법
CN103080125A (zh) 2010-07-02 2013-05-01 安吉奥开米公司 用于治疗性结合物的短且含d氨基酸的多肽及其使用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521599A (en) * 1983-07-11 1985-06-04 The Upjohn Company Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones
US4549014A (en) * 1984-09-06 1985-10-22 Pennwalt Corporation Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives
US4631340A (en) * 1984-09-06 1986-12-23 Pennwalt Corporation 1,4-oxazinone derivatives
US4552585A (en) * 1984-10-04 1985-11-12 Fmc Corporation Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
GB8803114D0 (en) * 1988-02-11 1988-03-09 Bp Chem Int Ltd Bleach activators in detergent compositions
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
US5136060A (en) 1992-08-04
GR3019192T3 (en) 1996-06-30
OA09327A (en) 1992-09-15
IL109246A (en) 1998-01-04
PL287757A1 (en) 1991-12-16
EG19641A (en) 1995-08-30
BG60478B1 (bg) 1995-05-31
EP0428376B1 (en) 1996-01-10
HUT57200A (en) 1991-11-28
AU6590490A (en) 1991-05-23
IL96304A (en) 1995-06-29
CA2347588C (en) 2005-08-16
RO110491B1 (ro) 1996-01-30
HU907131D0 (en) 1991-05-28
CZ313695A3 (en) 1997-11-12
CN1043528C (zh) 1999-06-02
RU2033994C1 (ru) 1995-04-30
PT95870A (pt) 1991-09-30
JP2507830B2 (ja) 1996-06-19
IL96304A0 (en) 1991-08-16
YU216090A (sh) 1993-10-20
CZ283581B6 (cs) 1998-05-13
EP0428376A1 (en) 1991-05-22
KR910009681A (ko) 1991-06-28
DE69024757T2 (de) 1996-05-15
CN1053427A (zh) 1991-07-31
AU633375B2 (en) 1993-01-28
IE76279B1 (en) 1997-10-08
DE69024757D1 (de) 1996-02-22
FI104487B (fi) 2000-02-15
YU48232B (sh) 1997-08-22
NO177902C (no) 1995-12-13
NZ235993A (en) 1992-10-28
NO904923D0 (no) 1990-11-13
FI905609A0 (fi) 1990-11-13
CZ283539B6 (cs) 1998-04-15
DK0428376T3 (da) 1996-02-05
CZ563490A3 (cs) 1998-01-14
HU209299B (en) 1994-04-28
US5384399A (en) 1995-01-24
CA2029787A1 (en) 1991-05-15
ES2083438T3 (es) 1996-04-16
ATE132860T1 (de) 1996-01-15
KR0161499B1 (ko) 1998-12-01
IE74154B1 (en) 1997-07-02
IL109246A0 (en) 1994-07-31
US5532363A (en) 1996-07-02
CA2029787C (en) 2001-10-09
JPH03232869A (ja) 1991-10-16
CA2347588A1 (en) 1991-05-15
IE904061A1 (en) 1991-05-22
NO904923L (no) 1991-05-15
PL167898B1 (pl) 1995-12-30
BG93228A (bg) 1993-12-24
PT95870B (pt) 1997-04-30
MY106071A (en) 1995-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177902B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av taxol
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
NO174099B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av taxol, samt beta-laktam for anvendelse som mellomprodukt ved fremgangsmaaten
US5574156A (en) β-lactams used in preparing taxol
JP3394284B2 (ja) 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成
RU2098413C1 (ru) Алкоголяты металлов
EP1116718A2 (en) Method for the preparation of taxol and its derivatives
PT100883B (pt) Processo para a preparacao de derivados de taxano utilizando alcoxidos metalicos e b-lactamas
PL168497B1 (pl) Sposób wytwarzania taksolu