NO164596B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164596B NO164596B NO870249A NO870249A NO164596B NO 164596 B NO164596 B NO 164596B NO 870249 A NO870249 A NO 870249A NO 870249 A NO870249 A NO 870249A NO 164596 B NO164596 B NO 164596B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- see diagramm
- solvent
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(N)=O DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical group BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L sodium formaldehyde sulphoxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C.[O-]S[O-] VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 4
- -1 methylsulphonyl Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]quinoline Chemical class C1=CC=C2N3C=CN=C3C=CC2=C1 HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010059150 Cerebrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229940124326 anaesthetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-ti,2-a]-kinolinderivater med formel (I)
hvori
X står for et halogen, (Ci~4)alkyl eller ( C^- i)alkyltio,
RI og R2 representerer hver for seg hydrogen eller ( Ci~ 6) alkyl,
såvel som deres farmakologisk tålbare addisjonssalter,
og oppfinnelsen er karakterisert ved at kinolinet med formel
(II)
underkastes innvirkning av a-brom-acetofenon med substituent X angitt i det foregående ved oppvarming i et løsningsmiddel som metylenklorid eller 1,2-dikloretan for oppnåelse av en ionisk forbindelse med formel (III) som ringsluttes i nærvær av ammoniumacetat i et organisk surt løsningsmiddel som eddiksyre eller propionsyre ved temperatur 90°C, for oppnåelse av forbindelsen med formel (IV) som omsettes med glyoksylsyre i et løsningsmiddel som eddiksyre ved 80°C, til dannelse av ct-hydroksysyren (V) som ved hjelp av eddiksyreanhydrid acetyleres i nærvær av pyridin og omdannes til a-acetyloksyacetamidet via imidazolidet fremstilt in situ, deacetyleres til a-hydroksyacetamidet (VII) ved behandling med kaliumkarbonat i etanol, den oppnådde forbindelse (VII) omsettes med sulfonylklorid SOCI2 i et klorert løsningsmiddel som diklormetan for oppnåelse av den klorerte forbindelse (VIII)
og denne reduseres ved hjelp av natriumsulfoksylatformalde-hyd i metylenklorid til forbindelsen (I) og,
om ønsket omdannes en erholdt fri base på kjent måte til sine farmakologiske tålbare addisjonssalter.
De forbindelser som foretrekkes er dem hvori X står for et kloratom, metylgruppen eller metyltiogruppen i 4-stillingen.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser fremstilles ved hjelp av reaksjonene som fremgår av reaksjonsskjemaet anført til slutt i beskrivelsen.
Først underkastes kinolinet med formel (II) for innvirkning av et a-brom-acetofenon som bærer substituenten X definert i det foregående. Reaksjonen foregår i løsningsmiddel som metylenklorid eller 1,2-dikloretan. Man oppnår en ionisk forbindelse med formel (III) som ringsluttes i nærvær av ammoniumacetat i et surt organisk løsningsmiddel som eddiksyre eller propionsyre ved temperatur 90°C for oppnåelse av forbindelsen med formel (IV). Den oppnådde forbindelse (IV) omsettes med glyoksylsyre i et løsningsmiddel som eddiksyre ved 80°C. Den oppnådde hydroksysyre (V) acetyleres ved hjelp av eddiksyreanhydrid i nærvær av pyridin og omdanner hydroksysyren (VI) til a-acetoksyacetamid (VI) via imidazolidet fremstilt in situ.
Forbindelsen (VI) deacetyleres til a-hydroksyacetamidet
(VII) ved behandling med kaliumkarbonat i etanol.
Deretter omsettes forbindelsen (VII) med sulfonylklorid SOCI2 i et klorert løsningsmiddel som diklormetan for oppnåelse av den klorerte forbindelse (VIII) som reduseres ved hjelp av "Rongalite" i metylenklorid til forbindelsen (I).
("Rongalite" er et natriumsulfoksylat-formaldehyd).
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Mikroanalyser og spektra IR og NMR bekrefter strukturen av forbindelsene (I).
Eksempel 1
N-metyl-2-4-(metylfenyl)-4,5-dihydro-imidazo-[1,2-a]-kinolin-1-acetamid.
1.1. 1-2-[4-(metylfenyl)-2-okso-etyl]-kinoliniumbromid.
110 g (0,516 mol) a-brom-para-metylacetofenon og 61 ml (0,516 mol) kinolin oppløses i 500 ml metylenklorid.
Oppløsningen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i en 1 time hvoretter den fortynnes med 300 ml eter og avkjøles. Etter filtrering og tørking av bunnfallet oppnås et gult faststoff.
Smp. = 220-221°C.
1.2. 2- (4-metyl f enyl) -4,5-dihydro-imidazo- [1,2-fi] -kinolin.
I 50 ml eddiksyre blandes 17,1 g (0,05 mol) av det kvaternære salt oppnådd under 1.1 og 25 g ammoniumacetat. Suspensjonen oppvarmes i 3 timer ved 90°C hvoretter den avkjøles og fortynnes ved hjelp av 200 ml vann. Det dannede brune bunnfall filtreres og utrystes mellom vann og metylenklorid. Denne tofase-blanding behandles med et overskudd av IN NaOH til pH 2 8, den organiske fase helles av, tørkes over Na2S04, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Avdampningsresten omkrystalliseres fra pentan.
Man oppnår da 2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydroimidazo-[1,2-fi]-kinolin (IV). Smp. = 91-92°C (spaltning).
1.3. a-hydroksy-2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydroimidazo-[1,2-fl]-kinolin-l-eddiksyre.
I 6 timer ved 80°C oppvarmes en blanding av 29 g (0,112 mol) 4,5-dihydroimidazo-[1,2-fi]-kinolin oppnådd under 1.2.,
videre 16,3 g (0,225 mol) glyoksylsyre og 550 ml eddiksyre. Oppløsningen konsentreres under redusert trykk og avdampningsresten opptas i vann. Den krystalliserte syre filtre-
res, vaskes med vann og deretter med THF og eter. Syren tør-kes under vakuum. Man oppnår a-hydroksysyren (V).
Smp. = 178-181°C (spaltning).
1.4. a-hydroksy H-metyl 2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydroimidazo- [1,2-fi]-kinolin-l-acetamid.
1—4.1. 16,5 g (0,049 mol) av a-hydroksysyren oppløses i 300 ml av en blanding 50/50 av pyridin og eddiksyre-anhydrid. Blandingen omrøres over natten ved vanlig temperatur hvoretter den konsentreres under redusert trykk. Avdamp ningsresten krystalliseres ved behandling med eter og man oppnår et produkt som anvendes direkte i det følgende trinh!.
1.4.2. 16,5 g (0,045 mol) av den oppnådde a-acetyloksysyre og 9,5 g (0,058 mol) karbonyldiimidazol omsettes i 200 ml tørt THF. Etter avsluttet gassutvikling holdes oppløsningen i en time ved 50°C hvoretter den avkjøles og behandles med et overskudd av tørt gassformet metylamin. Reaksjonsbland-ingen konsentreres under redusert trykk, resten utrystes mellom vann og metylenklorid og behandles med K2CO3. Blandingen omrøres i 3 timer ved vanlig temperatur hvoretter den får avsette seg. Den organiske fase tørkes over Na2SC>4, filtreres og filtratet inndampes under redusert trykk. Den oppnådde blanding renses ved kromatografering på silika og krystallyseres i eter. Man oppnår a-acetyloksyacetamidet (VI) som deacetyleres direkte uten videre rensing.
1.4.3. a-acetyloksyacetamidet (VI) behandles med 25 g K2CO3 i 100 ml 50 % vandig metanol. Omrøringen opprettholdes hele natten. Oppløsningen konsentreres, den faste rest opptas i vann, filtreres og vaskes med vann til nøytral pH i vaksevannet, hvoretter resten vaskes med eter og tørkes.
Man oppnår a-hydroksyacetamidet (VII).
Smp. = 209-211°C.
1.5. N-metyl-2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydroimidazo-[1,2-s]-kinolin-l-acetamid.
4,0 g (0,0115 mol) a-hydroksyacetamid (VII) behandles med 25 ml SOCI2 i 125 ml metylenklorid ved vanlig temperatur over natten. De flyktige rester avdampes og man oppnår hydrokloridet av a-kloracetamidet (VIII). 100 g (0,0115 mol) av denne forbindelse oppløses i 150 ml CH2CI2. Denne oppløsning behandles med 5,3 g (0,0345 mol) "Rongalite" ved vanlig temperatur i 24 timer. Ved avsluttet reaksjon filtreres blandingen, filtratet konsentreres under redusert trykk og avdampningsresten behandles med vandig NaHC03. Etter flere vaskinger med vann filtreres den faste rest og tørkes. Den rå blanding renses ved kromatografering hvoretter den omkrystalliseres fra azetonitril. Man oppnår amidet (IV).
Smp. = 226-8°C.
Eksempel 2
N_,N-dimetyl-2- (4-metylfenyl) -4, 5-dihydroimidazo- [1, 2-fi] - kinolin-l-acetamid.
2.1. a-hydroksy-M,U-dlmetyl-2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydroimidazo- [1,2-fi]-kinolin-l-acetamid.
2.1.1. 16,5 g (0.049 mol) a-acetyloksysyren oppnådd under 1.4.1. omsettes med 9,5 g (0,0585 mol) karbonyldiimidazol i 200 ml tørt THF. Etter avsluttet gassutvikling holdes opp-løsningen ved 50°C i 1 time hvoretter den avkjøles og behandles med overskudd av tørt gassformet dimetylamin. Blandingen omrøres i flere timer hvoretter den konsentreres under redusert trykk. Avdampningsresten behandles med vandig NaHC03 og a-acetyloksyamidet ekstraheres med CH2CI2. Dette renses ved kromatografering på silika. Man oppnår en olje.
2.1.2. Den i det foregående oppnådde olje behandles med 45 g K2CO3 oppløst i 100 ml CH3OH ved vanlig temperatur i 40 timer. Etter avdamping av vannet og metanolen utrystes resten mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase får avsette seg, tørkes over Na2S04 og filtreres. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Den resterende olje krystalliseres fra eter og man oppnår -hydroksyamidet (VII). Smp. = 169-70°C.
2.2. H,M-dimetyl-2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydroimidazo-[1,2-fl]- kinolin-l-acetamid. 4 g (0,0115 mol) a-hydroksyacetamidet (VII) behandles med 25 ml SOCI2 i 125 ml CH2CI2 ved vanlig temperatur over natten. Etter avdampning av løsningsmidlet og overskudd av SOCI2 oppnås hydrokloridet av det rå a-kloracetamid som oppløses i 150 ml CH2CI2. Denne oppløsning behandles med 5,3 g (0,345 mol) "Rongalite" ved vanlig temperatur i 24 timer. Ved avsluttet omsetning filtreres suspensjonen, filtratet konsentreres under redusert trykk og avdampningsresten behandles med vandig NaHCC>3. Uoppløselig faststoff ekstraheres med CH2CI2 og renses ved kromatografering (silika). Det omkrystalliseres fra etylacetat og man oppnår acetamidet
(I).
Smp. = 206-207°C.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble under-kastet farmakologiske forsøk som viser deres interesse som substanser med terapeutiske virkninger.
Antagonisme overfor kloniske konvulsjoner indusert med "Cardiazol" i mus.
Forsøket ble tilrettelagt ut fra protokollen beskrevet av
Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Musene mottok testproduktene eller bare løsningsmidlet 30 minutter (i.p. tilførsel) før injeksjon av 35 mg/kg "Cardiazol" ved intravenøs tilførsel. Dyrene ble deretter iakttatt i 1 time og for hver gruppe ble prosentandelen av mus med kloniske konvulsjoner notert (100% kloniske konvulsjoner og 10 til 20% toniske konvulsjoner i kontrolldyrene).
For hver dose beregnes prosentvis beskyttelse i forhold til kontrolldyrene og dette tillater grafisk bestemmelse av AD50 som er den dose som beskytter 50 % av dyrene mot de kon-vulsive virkninger av "Cardiazol". AD50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mellom 0,1 og 30 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel og mellom 0,1 og 30 mg/kg ved oral tilførsel.
Test med "nedgravning" hos mus ("Burying test").
Denne test er tilpasset metoden beskrevet av Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. og MacLennan A.J. i "Animal learning and behavior", 8, 447-451 (1980).
Nærværet av fremmedlegemer i de vanlige omgivelser for et dyr utgjør en uvant situasjon som dyret reagerer på ved å grave ned gjenstanden for aggresjonen (glasskuler) i sagflisen i bunnen av buret.
Anxiolytiske midler virker til å nedsette den oppmerksomhet som bevirkes ved nærværet av fremmedlegemet ved at dyrene i mindre grad graver dem ned. Man teller da antallet kuler som er tilbake ubegravet.
Produktene som ble undersøkt tilføres hannmus av stammen CD1 (Charles River) 30 minutter (intraperitoneal tilførsel) eller 60 minutter (oral tilførsel) før dyrene anbringes i burene
inneholdende 25 glasskuler. Etter 30 minutter telles antallet av kuler som er tilbake ubegravet. En prosentandel berég-
nes for de behandlede dyr og kontrolldyrene.
Man bestemmer da AD50, 50 % aktiv dose, som er den dose av forbindelsen (i mg/kg) som nedsetter antallet av nedgravde kuler til halvparten i sammenligning med kontrolldyrene. AD50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mellom 0,3 og 30 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Drikkekonflikt i rotter.
Denne test er beskrevet av Vogel J.r., Beer B. og Clody D.E. i Psychoparmacologia, 21, 1-7, (1971).
Hannrotter Wistar (IFFA Credo) anvendes. Deres drikkevann trekkes tilbake 24 timer før testen. På testdagen, 30 minutter etter intraperitoneal tilførsel av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anbringes hver rotte i et bur av transparent plastmaterial (24 x 20 x 21 cm) med gitterbunn som kan påsettes elektrisk strøm. Drikkevannet fordeles ved hjelp av en pipette som kommer ut 2 cm fra burveggen og er anbragt 3 cm over burbunnen.
Etter en undersøkelse i 10 til 90 sekunder finner dyret pipetten og begynner å drikke. Etter 20 slurker (registrert ved hjelp av et anxiometer OMNITECH) mottar rotten i tungen et elektrisk støt på 0,07 mA (avgitt av anxiometeret) som opphører når rotten forlater pipetten. En periode på 3 minutter begynner etter et første støt og dyret fortsetter å motta et støt for hver 20 slurker inntil det stanser drikk ingen eller inntil avsluttet periode.
Under forsøksbetingelsene mottar kontrolldyrene gjennomsnitt-lig 3 til 6 støt. Antallet av støt oppnådd med de behandlede dyr noteres og man sammenlignet dette tall med kontrolldyrene ved en Dunett-test.
Man bestemmer da MED, minste effektive dose, som er den første dose som tydelig øker antallet støt som aksepteres av et dyr, i forhold til kontrolldyrene.
MED er mellom 3 og 100 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Innvirkning på elektrokortikogrammet av curarisert rotte som tilføres luft.
Den sedative eller bedøvende virkning av forbindelsene bestemmes ved iakttagelse av deres virkning på elektrokortikogrammet i rotter i henhold til metoden beskrevet av H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 207-214 (1980) og av H. Deporrtere og M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
Produktene som undersøkes tilføres intraperitonealt i økende doser fra 1 til 30 mg/kg. De induserer lett søvn fra doser fra 3 til 100 mg/kg.
Koster-test.
Den analgetiske virkning vises ved testen til Koster et al.
("vridningstest" ved hjelp av eddiksyre i mus), Fed. Proe., 18, 412, 1959.
Unge mus tilføres oralt testforbindelsen i oppløsning i "Tween 80" med 1% konsentrasjon, i mengde 0,2 ml pr. 20 g kroppsvekt. Etter 30 minutter tilføres eddiksyren (i 0,6% oppløsning i en blanding av karboksymetyl-cellulose og "Tween 80" i en mengde av 10 ml pr. kg kroppsvekt) ved intraperitoneal tilførsel. Man noterer det totale antall vrid-ninger i løpet av 15 minutter.
Den prosentvise beskyttelse i forhold til en kontrollgruppe bestemmes og man beregner AD50 grafisk (den dose som beskytter 50 % av dyrene).
AD50 av ae ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er fra 5 til 50 mg/kg p.o.
Anti-ulcertest for stress.
Den anvendte teknikk er i samsvar med Senay og Levine, Proe. Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, med Wistar hunnrotter som veier 180-210 g, holdt fastende i 20 timer og fordelt i tilfeldige grupper.
Dyrene anbringes i sylindriske beholdere 20 cm x 5 cm og anbringes i et koldt rom hvor temperaturen holdes mellom 2 og 4°C.
Forbindelsene som testes tilføres oralt i mengder 10, 30 og 100 mg/kg umiddelbart før dyrene anbringes i beholderen og kontrollgruppen mottar bare placebo. 2 timer senere avlives dyrene ved innånding av kloroform.
Mavene tas ut og sårdannelsesgraden bestemmes.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser nedsetter tydelig sårdannelsen ved stress.
Resultatene av disse forskjellige tester viser at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har anxiolytiske egenskaper og induserer søvn, og kan anvendes som bedøvende, antikonvulsive, bedøvende og antimavesårmidler og kan anvendes ved angsttilstander, søvnforstyrrelser og andre nevro-logiske og psykiatriske tilstander for behandling av vigilansforstyrrelser, særlig for å bekjempe adferdsfor-styrrelser som skyldes skader på kar i hjernen og celebral sclerose innen geratrien, for behandling av besvimelser som skyldes kranieskader og for behandling av metabolisme-encefalopatier såvel som for behandling av angst, smerte og mavesår.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan tilføres i en hvilken som helst passende form for oral eller parenteral tilførsel, f.eks. i form av tabletter, drageer, drikkbare eller injiserbare oppløsninger etc., eventuelt i forbindelse med vanlige hjelpestoffer. Daglig dose kan være fra 1 til 100 mg.
I sammenheng med oppfinnelsen ble det foretatt sammenligninger mellom de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser og de forbindelser som er kjent fra europeisk patentskrift 50563 (tilsvarende norsk patentskrift 155664) ved en antikonvulsjonstest tilsvarende som beskrevet tidligere i beskrivelsen (nederst side 8 og videre på side 9) .
For hver ny forbindelse (NO) ble det utvalgt minst en kjent forbindelse (EP) med de samme substituenter X, og R2. Kjente forbindelser som strengt tilsvarer de nye forbindelser (Y=H) var tilgjengelige for sammenligning bare med de nye forbindelser 3 og 4 fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Derfor er det også anført data for kjente forbindelser hvor Y ikke er H, men X, R^ og R2 er identiske med de tilsvarende substituenter i de ved oppfinnelsen fremstilte nye forbindelser.
I den etterfølgende tabell indikerer den første kolonne kjente "(EP)" eller nye "(NO)" forbindelser i henhold til forbindelser omhandlet i EP-50563 henholdsvis forbindelser fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, og tallene refererer til den respektive tabell. Tallene tilsvarende EP-50563 er anført i parenteser, mens tallene tilsvarende den foreliggende oppfinnelse er understreket. Den siste kolonne indikerer ADc«-verdiene for forbindelsene, tilført intraperitonealt (i.p.) eller ved oral tilførsel (p.o.).
Sammenligningsresultatene kan kommenteres som følger:
I hver gruppe av forbindelser med de samme X, og R2 substituenter er de nye forbindelser (NO) uventet mer aktive enn tilsvarende kjente forbindelser (EP), med unntagelse av den nye forbindelse 4 som er mindre aktiv enn de kjente forbindelser (44) og (26). Den nye forbindelse 4 er imidlertid mer aktiv enn den strengt tilsvarende (Y=H) kjente forbindelse (2), idet den sistnevnte har en AD,-q (i.p.) på 4,5 mg/kg, mens den nye forbindelse har en AD^q (i.p.) 3 mg/kg.
Oppsummert konkluderes at erstatningen av pyridinringen med en kinolinring er en forbedring som medfører overraksende bedre egenskaper.
I det etterfølgende anføres reaksjonsskjemaet for de alternative synteseveier tilsvarende dem som er anført i patentkravet.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-[1,2-aj -kinolinderivater med formel (I) hvori X står for et halogen, (Ci-4)alkyl eller (C^-4)alkyltio, RI og R2 representerer hver for seg hydrogen eller (C^-6) alkyl, såvel som deres farmakologisk tålbare addisjonssalter,karakterisert ved at kinolinet med formel (II) underkastes innvirkning av a-brom-acetofenon med substituent X angitt i det foregående ved oppvarming i et løsningsmiddel som metylenklorid eller 1,2-dikloretan for oppnåelse av en ionisk forbindelse med formel (III)som ringsluttes i nærvær av ammoniumacetat i et organisk surt løsningsmiddel som eddiksyre eller propionsyre ved temperatur 90°C, for oppnåelse av forbindelsen med formel (IV)som omsettes med glyoksylsyre i et løsningsmiddel som eddiksyre ved 80°C, til dannelse av a-hydroksysyren (V)som ved hjelp av eddiksyreanhydrid acetyleres i nærvær av pyridin og omdannes til a-acetyloksyacetamidetvia imidazolidet fremstilt in situ, deacetyleres til a-hydroksyacetamidet (VII) ved behandling med kaliumkarbonat i etanol, den oppnådde forbindelse (VII) omsettes med sulfonylklorid SOCI2 i et klorert løsningsmiddel som diklormetan for oppnåelse av den klor- erte forbindelse (VIII) og denne reduseres ved hjelp av natriumsulfoksylatformalde-hyd i metylenklorid til forbindelsen (I) og, om ønsket omdannes en erholdt fri base på kjent måte til sine farmakologiske tålbare addisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8600834A FR2593179B1 (fr) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO870249D0 NO870249D0 (no) | 1987-01-21 |
| NO870249L NO870249L (no) | 1987-07-23 |
| NO164596B true NO164596B (no) | 1990-07-16 |
| NO164596C NO164596C (no) | 1990-10-24 |
Family
ID=9331353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO870249A NO164596C (no) | 1986-01-22 | 1987-01-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0233800B1 (no) |
| JP (1) | JPS62169783A (no) |
| AT (1) | ATE50578T1 (no) |
| AU (1) | AU585688B2 (no) |
| CA (1) | CA1286668C (no) |
| DE (1) | DE3761770D1 (no) |
| DK (1) | DK31887A (no) |
| ES (1) | ES2014306B3 (no) |
| FI (1) | FI85476C (no) |
| FR (1) | FR2593179B1 (no) |
| GR (1) | GR3000463T3 (no) |
| HU (1) | HU194232B (no) |
| IE (1) | IE59173B1 (no) |
| IL (1) | IL81335A (no) |
| NO (1) | NO164596C (no) |
| NZ (1) | NZ219008A (no) |
| PT (1) | PT84159B (no) |
| ZA (1) | ZA87442B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593180B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1990-10-26 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DK0833638T3 (da) * | 1995-06-15 | 2002-05-21 | Upjohn Co | Anvendelse af imidazo[1,5-a]quinoloner som neuroprotektive midler |
| FR2759700B1 (fr) * | 1997-02-20 | 1999-03-19 | Synthelabo | Derives d'imidazo [2,1-c][1,4] benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2783828B1 (fr) * | 1998-09-29 | 2000-11-10 | Synthelabo | Derives d'acide 5,6-dihydro-4h-imidazo[1,2-a][1] benzazepine -1-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2320758T3 (es) | 2002-12-18 | 2009-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Sintesis de heteroaril acetamidas. |
| US7498439B2 (en) * | 2004-06-22 | 2009-03-03 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2568879B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-12-12 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2593180B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1990-10-26 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1986
- 1986-01-22 FR FR8600834A patent/FR2593179B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-14 DE DE8787400073T patent/DE3761770D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-14 AT AT87400073T patent/ATE50578T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-14 ES ES87400073T patent/ES2014306B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-14 EP EP87400073A patent/EP0233800B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 HU HU87175A patent/HU194232B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 PT PT84159A patent/PT84159B/pt unknown
- 1987-01-21 IE IE15587A patent/IE59173B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 DK DK031887A patent/DK31887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-21 IL IL81335A patent/IL81335A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 FI FI870252A patent/FI85476C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 NZ NZ219008A patent/NZ219008A/xx unknown
- 1987-01-21 AU AU67898/87A patent/AU585688B2/en not_active Ceased
- 1987-01-21 JP JP62013280A patent/JPS62169783A/ja active Pending
- 1987-01-21 ZA ZA87442A patent/ZA87442B/xx unknown
- 1987-01-21 CA CA000527831A patent/CA1286668C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 NO NO870249A patent/NO164596C/no unknown
-
1990
- 1990-04-30 GR GR90400260T patent/GR3000463T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3761770D1 (de) | 1990-04-05 |
| DK31887D0 (da) | 1987-01-21 |
| FI85476B (fi) | 1992-01-15 |
| FI870252A (fi) | 1987-07-23 |
| CA1286668C (en) | 1991-07-23 |
| EP0233800B1 (fr) | 1990-02-28 |
| PT84159B (pt) | 1989-07-31 |
| IL81335A (en) | 1990-07-12 |
| ES2014306B3 (es) | 1990-07-01 |
| PT84159A (pt) | 1987-02-01 |
| IL81335A0 (en) | 1987-08-31 |
| FR2593179B1 (fr) | 1988-04-01 |
| DK31887A (da) | 1987-07-23 |
| ZA87442B (en) | 1987-09-30 |
| AU585688B2 (en) | 1989-06-22 |
| FI870252A0 (fi) | 1987-01-21 |
| IE59173B1 (en) | 1994-01-26 |
| NO870249D0 (no) | 1987-01-21 |
| EP0233800A1 (fr) | 1987-08-26 |
| NO164596C (no) | 1990-10-24 |
| FR2593179A1 (fr) | 1987-07-24 |
| FI85476C (fi) | 1992-04-27 |
| HU194232B (en) | 1988-01-28 |
| GR3000463T3 (en) | 1991-06-28 |
| NZ219008A (en) | 1989-08-29 |
| JPS62169783A (ja) | 1987-07-25 |
| ATE50578T1 (de) | 1990-03-15 |
| AU6789887A (en) | 1987-07-23 |
| NO870249L (no) | 1987-07-23 |
| IE870155L (en) | 1987-07-22 |
| HUT43063A (en) | 1987-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| US7393860B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| EP0683780A1 (de) | Imidazopyridine und ihre anwendung zur behandlung von magen-darm krankheiten | |
| NZ248498A (en) | Pyrrolo(or thieno)[3,2-c]quinoline carboxylates and naphthyridine analogues; pharmaceutical compositions | |
| NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
| WO2004103991A1 (fr) | Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique | |
| JPS6346077B2 (no) | ||
| NO164596B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater. | |
| PL81827B1 (no) | ||
| WO1996003405A1 (de) | Imidazopyridin-azolidinone | |
| IE852085L (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| US3949081A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents | |
| CA1154766A (en) | Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| PL116688B1 (en) | Process for the preparation of trinuclear compounds with nitrogen atom in nodal position | |
| WO1996003404A1 (de) | Acylimidazopyridine | |
| NO165801B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-acylaminometylimidazo-(1,2-a)-kinoliner. | |
| GB2051048A (en) | Geminal Dihalogen Derivatives of Condensed Pyrimidin-4-one Compounds their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing them | |
| US3989689A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines | |
| NO150159B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye farmakologisk virksomme 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin | |
| DE2854014A1 (de) | 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0172692B1 (en) | Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates | |
| US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| IE49629B1 (en) | Imidazo-and pyrimido-pyridoindoles and pharmaceutical compositions | |
| IE873252L (en) | Pyrrole derivatives. |