NO128712B

NO128712B -

Info

Publication number: NO128712B
Application number: NO04609/69A
Authority: NO
Inventors: P Mamalis; D Outred
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1968-11-22
Filing date: 1969-11-20
Publication date: 1974-01-02
Also published as: DK134521C; FR2023866A1; AT303748B; BE741996A; DE1965925A1; NL6917536A; DE1957769B2; DE1957769C3; LU59866A1; CH554350A; SE383883B; ES373657A1; DK134521B; OA03394A; DE1957769A1; GB1270831A; FR2023866B1

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling

av anti-malaria-aktive forbindelser..

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte symmetriske dihydrotriazinderivater. Forbindelsene som fremstilles innenfor rammen av foreliggende opp-

finnelse, er i besittelse av anti-malaria-aktivitet.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes nye N-substi-

tuerte symmetriske dih'ydrotriazinderivater av den generell-e formel:

hvor er en cykloheksyl-, fenyl- eller naftylgruppe som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer, 1 eller 2 nitro- eller metylgrupper, en trifluormetyl-, benzyl-, metoksyl-, etyl- eller propylgruppe eller en usubstituert tetrahydronaftyl-eller butyl-, propenyl- eller 2,3-diklorpropylgruppe,

1*2 er en mettet, toverdig, ikke-forgrenet alifatisk gruppe

med 1-10 karbonatomer , en -CH=CH-CH2- eller -CHCl-CHCl-CH2-gruppe ,

og R^ er begge metylgrupper eller danner sammen med karbonatomet som de er knyttet til, en cykloheksyl- eller metyl-substituert cykloheksylring,

X er et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe NR^, hvor

R5 er H eller en metyl- eller etylgruppe, og salter og acetylderivater av disse. Fremgangsmåten er karakterisert ved at i nærvær av en syre omsettes et substituert diguanid av den generelle formel:

hvor R, er R,XR-0-, hvorved man fremstiller forbindelsen av formel b 1 Z (I) direkte, eller R^ er en slik gruppe at det resulterende triazin av formel (III) når det utsettes for hydrogenering, omdannes til et hydroksytriazin av formelen

som deretter alkyleres ved omsetning med en forbindelse R^XR2Z, hvor Z er en gruppe som lett erstattes ved nukleofil forskyvning, slik at man får forbindelsen av formel (I), og eventuelt dannelse av et salt ved omsetning med minst én mol-ekvivalent av en syre, og eventuelt dannelse av et acetylderivat ved omsetning med et acetyle-ringsmiddel.

Selv om det her er anvendt formler for å angi forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, så bestemmes■dog ikke omfanget av oppfinnelsen av den nøyaktige teoretiske riktighet av disse formler. Navnene og formlene som anvendes her, skal derfor ikke forståes å begrense oppfinnelsen til en eller annen spesifikk tautomer form eller til en spesifikk optisk eller geometrisk iso-mer.

Strukturformler av den følgende form kan f.eks. omfattes av formelen I

Forbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, fremstilles hensiktsmessig i form av syreaddisjonssal-ter, da den frie base har en tendens til å være noe ustabil, og et vidt område av syrer kan anvendes. Hvis forbindelsene skal anvendes farmasøytisk, må syren naturligvis oppvise aksepterbare farma-søytiske egenskaper, som lav toksisitet.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles

i form av monohydrohalogensyre-addisjonssalter, f.eks. hydrobro-midet eller hydrokloridet. Andre salter kan imidlertid fremstilles ved en enkel reaksjon av basen med syrer , og dette kan være ønskelig for å modi<4>' sere egenskapene til produktet, som f.eks. dets toksisitet, smaK, -fysikal'k;: form eller frigjøringshastighet i organismen. F.eks. kan forbindelsene fremstilles i form av pikrater, sakkarinater, acetater , syremaleater, syreftalater, sukki-nater, fosfater, p-nitrobenzoater, stearater, mandelater, N-ace-tyl-glycinater; pamoater, cykloheksylsulfamater, citrater, tar-trater eller glukonater.

Stabile salter fremstilles vanligvis med et forhold av

1 molekyl.triazin til 1 molekyl av en enverdig syre (eller mer enn 1 molekyl triazin i tilfelle av fierverdige syrer) , men mulig-heten av at forbindelsen oppviser basiske grupper som x eller som substituenter i f.eks. , betyr at ytterligere mengde av syre i enkelte tilfeller kan forenes med triazinet.

Tilstedeværelsen av aminogrupper på triazinringen av formel I muliggjør fremstilling av acetylderivater ved reaksjon med acyleringsmidler som acylhalogenider, anhydrider og acylazider» 1 til 4 acetylgrupper kan f.eks. innføres i forbindelsen av formel I, skjønt det i enkelte tilfeller kan være vanskelig å frem-stille derivater med et høyere antall av acetylgrupper.

Forbindelsene som fremstilles innenfor rammen av oppfinnelsen, oppviser aktivitet overfor bakterier, protazoa, parasitter, innbefattet Plasmodia av malaria, fungi innbefattet dermatofytter og candida, og oppviser i enkelte tilfeller kokkidiostatiske egenskaper„

Således har man iakttatt aktivitet overfor Staph. aureus, Escherichia coli, Candida albicans, Proteus mirabilis, Pseudomonas pyocyanea og Streptococcus haemolyticus.

F.eks. oppviser 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[3'-(2,4,5-triklorfenoksy)-propyloksv]-1,3,5-triazinhydrobro-mid av formelen

aktivitet overfor cykloguanil-følsomme og cykloguanil-resistente stammer av Plasmodium berghei hos mus.

I enkelte serier av forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har det vist seg at det oppnås optimal aktivitet når R^ er aryl bundet direkte til X (se formel I). Det er også å foretrekke at X er oksygen og/eller at R^ er ~(CH2^n~' hvor n er 2 - 8.

Fortrinnsvis er syren som anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, en sterk syre som saltsyre eller maur-syre, og det anvendes i det minste 1 mol-ekvivalent. Reaksjonen kan i enkelte tilfeller utføres uten ytterligere oppløsningsmid-ler eller fortynningsmidler, men vanligvis foretrekkes et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alifatisk alkohol (f.eks. metanol).

Når R6 er R^-X-R.,-0-, blir det substituerte diguanid II

og følgelig omfatter oppfinnelsen også fremstilling av forbindelser av denne art for anvendelse som mellomprodukter ved fremgangs-

måten ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene Ila kan f.eks. fremstilles ved at et bromid av den generelle formel R^XR^Br bringes til å reagere med benzhydroksaminsyre og dette behandles med syre slik at det dannes et oksyamin av formelen R^XR^Nf^, som deretter bringes til å reagere med dicyandiamid.

Alternativt kan gruppen R^ velges slik at den kan omdannes til gruppen R^-X-R2~0-. F.eks. kan R^ være en gruppe R^O, som har evne til å bli utsatt for katalytisk hydrogenolyse. Således kan et R^ON- substituert triazin fremstilles fra et passende substituert diguanid og derpå hydrogenolyseres slik at det dannes hydroksytriazin IV

R^ kan f.eks. være substituert eller usubstituert benzyl eller substituert eller usubstituert naftylmetyl, og hydrogenoly-sen kan utføres med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator.

Hydroksytriazinet IV kan derpå "bringes til å reagere på mange forskjellige måter som lett forståes av fagfolk for å danne det ønskede substituerte triazin av formel I.

Fagmannen vil forstå at sidekjeden R^-X-R2~0- kan opp-bygges eller tilknyttes i trinn, enten før eller etter at det substituerte diguanid II omdannes til det i ibstii-uerte triazin III. Vanligvis anvendes et ninimumsantall av arbeidstrinn for å oppnå maksimale utbytter og for bekvem.iets skyld.

Således kan velkjente eter-dannende syntetiske metoder anvendes for å binde side-kjeden til triazinet med O-atomet på forhånd på plass enten på sidekjeden eller på triazinet. Typis-ke eksempler er: 1. Reaksjon med halogenidet med en hydroksylforbindelse med eller uten tilsatt base. 2. Reaksjon av en reaktiv ester, som f.eks. et sulfonat med en hydroksylforbindelse.

Analoge reaksjoner kan anvendes for å binde R^.-fragmentet til en partiell sidekjede omfattende R2■ fragmentet og med X-atomet eller -gruppen på forhånd på plass på et a-? fragmentene.

Sluttproduktet kan fåes i form av et syreaddisjonssalt som en følge av reaksjonen uten at det er nødvendig å anvende et særskilt trinn for saltdannelse, men om nødvendig kan anvendes det ytterligere arbeidstrinn å la den frie base reagere med en syre slik at det dannes et salt. Salter kan overføres til den frie ba-se ved behandling med alkali (f.eks. KOH) og derpå omdannes til andre salter etter som det er ønskelig, ved hjelp av vanlig ar-beidsmidler.

Ve*d en foretrukket fremgangsmåte bringes en 'forbindelse R1-X-R2-Z-, hvor Z er klor eller brom til å reagere med hydroksytriazinet IV i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel. Ek*mpler på egnede oppløsningsmidler er dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller etanol« <a

Hydroksytriazinderivatet IV fåes vanligvis i form av et syreaddisjonssalt (f.eks. hydrokloridet), hvorfra den frie base kan frigjøres ved en ekvivalent av base, som f.ek;, et alkalimetall-hydroksyd (f.eks. kaliumhvdroksyd) eller natrium i etanol eller metanol. Blandingen kan derpå inndampes og bringes til å reagere i et passende oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd). Fortrinnsvis tilsettes ikke ekstra base, da det med 2 ekvivalenter av natrium i alkohol fåes f.eks. et mindre rent produkt.

Ved en modifisert fremgangsmåte som vanligvis gir dårli-gere utbytter, bringes hydroklorider av forbindelsen IV i dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd til å reagere med en ekvivalent av vandig kaliumhydroksyd (det anvendes så lite vann som mulig) og den resulterende blanding bringes til å reagere for å gi et tria-zinhydrohalogenid.

Som nevnt foran kan sidekjeden R-^-X-R-^-O- tilknyttes på forskjellige måter og kan tilknyttes i én reaksjon eller i fragmen-ter. F.eks. kan en forbindelse av den generelle formel

bringes til å reagere med hydroksytriazinet IV, hvor R'2 er de samme som R2 i formelen I, men minus to karbonatomer„ Alternative forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen kan fremstilles ved å la hydroksytriazinet IV reagere med formaldehyd i nærvær av saltsyre så at det dannes en forbindelse av formelen og denne bringes til å reagere med en forbindelse av formelen hvor R"2 er den samme som R2 i formel I minus ett karbonatom, for å danne forbindelser av den generelle formel

Alternativt kan visse hydroksy-substituerte forbindelser innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å la et passende substituert etylenoksyd reagere med hydroksytriazin IV slik som vist ved reaksjonsskjemaet:hvor Tr anvendes for å representere

På lignende måte kan visse hydroksysubstituerte forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen fremstilles ved å la ep;.-klorhydrin eller et derivat herav reagere med hydroksytriazinet IV for å danne et klor-hydroksysubstituert eter-mellqmprodukt, og dette bringes fil ytterligere å reagere med en passende substituert forbindelse som har en hydroksylgruppe eller et reaktivt derivat herav, slik som vist ved følgende reaksjonsskjerna:

Reaksjoner av de ovenfor viste typer kan utføres under anvendelse av enten hydroksytriazinet IV som et utgangsmateriale eller et triazin med en partiell sidekjede som allerede er på plass, skjønt i mange tilfeller kan et slikt partielt sidekjede-triazin fremstilles fra det opprinnelige hydroksytriazin.

Således kan f.eks. en forbindelse

hvor Y^er en reaktiv gruppe, bringes ti]/å reagere med en forbindelse R-^Y-j hvor Y^ er en reaktiv gruppe og R-|_Y3 og Y4 er i stand til å reagere slik at Y^ omdannes til R^X. For å gi et mer spesifikt eksempel kan en forbindelse R^Z, hvor Z er brom eller klor, bringes til å reagere med en forbindelse

så at det dannes en forbindelse R-^OR^Tr,,

Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan brukes som aktive bestanddeler i farma-søytiske preparater for anvendelse mot malaria, sammen med en far-masøytisk aksepterbar bærer.

De aktive forbindelser kan således anvendes for behandling og forebyggelse av malaria hos mennesker. For å forebygge malaria administreres en av de aktive forbindelser til personer som er infisert eller som lett vil kunne bli utsatt for sykdommen. Forbindelsen kan administreres oralt, parenteralt eller ved hjelp av suppositorier, men oral administrering foretrekkes.

I det følgende skal oppfinnelsen klargjøres ved en del eksempler.

Eksempel 1

4 ,6-diamino-l ,2-dihydro-2 ,2-dimetyl-1-[ 3 '^-(2 ,4 ,5-triklorfenoksy) - propyloksy]-1,3,5-triazinhydrobromid o

En blanding av 18,98 g 2,4,5-triklorfenol, 3,85 g natriumhydroksyd, 15,5 ml vann og 39/3 g 1,3-dibrompropan ble opphetet under tilbakeløp i 60-90 minutter, 25 ml 14% vandig natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen opphetet ved 50-70°C i 30 minutter» Ekstraksjon med eter og inndampning av det tørkede eter-lag ga ved destillasjon 16,4 g av 3-(2,4,5-triklorfenoksy)-propylbromid, kp. _150-154°C (hovedsakelig 150°C), smp. 34-35°C, sammen med 2,4 g av et høyerekokende materiale, kp. u, /154-164 oG og et forløp av 1,75 g olje.

En oppløsning av 5,5 g kaliumhydroksyd i 100 ml metanol ble opphetet under tilbakeløp med 15,23 g 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-hydroksy-l,3,5-triazinhydroklorid i 10-30 minutter, blandingen ble inndampet og det gjenværende faste stoff omrørt med 25 g av det tidligere fremstilte bromid i 100 ml dimetylformamid i 3-24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, filtra-tet inndampet og det gjenværende faste stoff omrørt med aceton for å gi 23,7 g produkt- Vaskning med vann og med eter gav 19,12 g 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-[3'-(2,4,5-triklorfenoksy)- - propyloksy]-1,3,5-triazinhydrobromid, 178-181°C.

Eksempel 2

4,6-diamino-l,2-dihyd o-2,2-dimetyl-l-[2'-(p-klorfenyltio)etoksy]-1 , 3 ,5-triazinhydrobromid

p-klorbenzentiol (14,5 g, 0,1 mol) oppløst i en metanolisk oppløsning av natriumhydroksyd (4 g i 200 ml) ble behandlet med dibrometan (37,6 g, 2,0 mol} og blandingen omrørt og opphetst under tilbakeløp i 1 1/2 timer, avkjølt og noe uoppløselig materiale fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet ble fjernet i va-kuum, oljen ble fraskilt anorganiske salter, vasket med vann, tør-ket og destillert for å gi 1-(p-klorfenyl)-2-brometylsulfid (11,9g kp. 116°/2 mm). 4 ,6-diamino-l ,2-dihydro-2 ,2-dimetyl-1-hydroksy-l , 3-,5-triazinhydroklorid (3,87 g) ble i metanol bragt til reaksjon med kaliumhydroksyd (1,4 g), metanolen fordampet og oet gjenværende suspendert i formdimetylamid og avkjølt ved -10°C. Det ovennevnte bromid (5,05 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i flere timer,

og temperaturen fikk anledning til å stige langsomt til 20°C.

Da man hadde fått en klar oppløsning, ble oppløsningsmidlet fo-dampet og den gjenværende gummiaktige substans utgnidd med aceton for å gi et hvitt, fast stoff (4,9 g). Etter omhyggelig vaskning med vann og tørkning veiet det faste stoff 2,52 g, smp. 193-195°C. Omkrystallisering fra etanol gav et materiale med smp. 202°C, 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-[2'- (p-klorfenyltio)-etoksy]-1,3,5-triazinhydrobromid.

Eksempel 3

4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[2'-(2-naftoksy)-etoksy]-1,3,5-triazinhydrobromid

2- (2-naftoksy)-etylbromid fremstilt fra 2-naftol og 1,2-dibrometan, på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, hadde et smeltepunkt 90-91°C etter omkrystallisering fra etanol.

4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-hydroksy-1,3,5-triazinhydroklorid (3,67 g) ble bragt til reaksjon i metanol med kaliumhydroksyd (1,4 g), metanolen fjernet og det gjenværende suspendert i formdimetylamid og omrørt ved romtemperatur med 2-(2-naftoksy)-etylbromid (5,0 g) i 2 timer. Opparbeidelse på vanlig måte ga et hvitt, fast stoff (3,4 g), smp. 195-197°C. Omkrystallisering fra etanol ga rent 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[ 2 1 -(2-naftoksy) -etoksy] -1 ,3 ,5-triazinhydrobromid , smp. 196°C.

Eksempel 4

4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[3'-(p-nitrofenoksy)propyl-oksy] -1,3, 5-triazinhydrobromid

3- (p-nitrofenoksy)-propylbromid fremstilt fra p-nitro-fenyl og 1,3-dibrompropan, på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, hadde et smp. 50-52°C.

Den frie base fra 2,96 g 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-hydroksy-1,3,5-triazinhydroklorid ble suspendert i formdimetylamid og behandlet med det ovennevnte bromid (4,0 g) ved romtemperatur. Opparbeidelse på vanlig måte ga 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[3'-(p-nitrofenoksy)-propyloksy]-1,3,5-tri-azinhydrobromid (4,25 g), smp. 216-217°C.

Eksempel 5

4 ,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[3'-(2,4-dinitroanilin)-propyloksy]-1,3,5-triazinhydroklorid

3-(2,4-dinitroanilin)-propan-l-ol fremstilt fra 2,4-dinitroklorbenzen og n-propanolamin i metanol inneholdende natrium-acetat, dannet gule nåler, smp. 72°C ,. etter krystallisering fra metanol.

Det ovennevnte materiale (10 g) ble oppløst i kloroform (15 ml) og dimetylanilin (8 ml). En oppløsning av tionylklorid (5 ml) i kloroform (10 ml) ble tilsatt langsomt under omrøring. Da tilsetningen var fullstendig, ble blandingen behandlet mildt under tilbakeløp i 5 minutter, avkjølt og helt i en blanding av is og N-HCl (100 ml). Det gule, faste stoff som falt ut (5,84 g) var det krevede 3-(2,4-dinitroanilino)-propylklorid og hadde smp. 82°C.

Det ovennevnte klorid (2,6 g) ble tilsatt porsjonsvis

til en suspensjon av 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l,3,5-triazin (1,57 g) i formdimetylamid, avkjølt til 0°C, blandingen hensto til den fikk romtemperatur og ble så omrørt i 3 timer. Opparbeidelse på vanlig må-fee—gav en første--mengde (0,7 g) av 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-hydroksy-l,3,5-triazinhydroklorid, den annen mengde av fast stoff, etter vaskning med vann, veiet 1,03 g og var det ønskede 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-[3<1->(2,4-dinitroanilino)-propyloksy]-1,3,5-triazinhydroklorid, smp. 220-224°C.

Eksempel 6

4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[2-(n-butyloksy)-etoksy]-1 , 3 , 5- triazinhydroklorid

2-(n-butylc sy)-etylklor-'d ble frems :.lt ved omsetning av tionylklorid med 2-(n-butylo y)-etanol ("Butyl cellosolve")

og hadde kp. 60°/l,5 mm.

4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-hydroksy-l,3,5-triazinhydroklorid (7,7 g) oppløst i metanol ble behandlet med en oppløsning av kaliumhydroksyd (2,8 g) i metanol som tidligere beskrevet. "Hydroksytriazinbasen" som ble dannet, ble suspendert formdimetylamid og n-butyloksyetylkloridet (6,0 g) tilsatt. Blan-dingen ble omrørt og opphetet på et dampbad i 5 timer. Opparbeidelse på vanlig måte gav 2,5 g av det ønskede triazin-4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-t 2-(n-butyloksy)-etoksy]-1,3,5-triazin-hydroklorid, smpv 208°C .

Eksempel 7

4 ,6-diamino-l ,2-dihydrp-2 , 2-dimetyl-l-[ 3 ' -(2 ,4,,5-triklorfenoksy) -

propyloksy]- 1, 3, 5- triazinhydrobromid

1. 3-( 2, 4, 5- triklorfenoksy)- propylbromid

2,4,5-triklorfenol (39,5 g) (1 mol) ble oppløst i 25% NaOH oppløsning, (33 ml) og tilsatt 1,3-dibrompropan (81g, 2 mol). Blandingen ble omrørt og opphetet under mild tilbakeløpsbehandling i 2 timer. Opphetningen ble stanset, 14% NaOH oppløsning (51 ml) ble tilsatt og blandingen holdt ved 50-70°C i30minutter. Reaksjonen ble avkjølt og det nederste laget fraskilt og vasket 5 ganger med vann. Oljen ble destillert ved 1 mm for å gi:

1. 30-60°C 25 g nQ = 1,5230 (Gjenvunnet dibrompropan + vann).

2. 130-60°C 50 g n^<3>= 1,5838 (Det ønskede bromid stivner langsomt til smp. 34-35°C). 2. 3-( 2, 4, 5- triklorfenoksy)-- ropylbenzhydr oksamat

Benzhydroksamirsyre (22,5 g) ble oppløst i metanol (300 ml), og en oppløsning av NaOH (4,8 g) i vann (15 ml) ble tilsatt under omrøring. 3-(2,4,5-triklorfenoksy)-propylbromid (37 g) ble derpå tilsatt, blandingen opphetet under tilbakeløp i 1 time og man lot deretter blandingen stå i noen dager. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk, og den gjenværende gummisubstans ble oppløst i eter (noe anorganisk materiale ble fjernet ved filtrering) . Eterekstrakten stivnet ved inndampning, og det faste stoff ble omkrystallisert fra petroleter (40-60°C)/etylacetat.

Man fikk en totalmengde av 30 g benzhydroksamat, smp. 73-75°C

i to arbeidstrinn. En prøve omkrystallisert fra de samme oppløs-ningsmidler hadde smp. 76-77°C.

3. 3-( 2, 4, 5- triklorfenoksy)- propyloksyaminhydroklorid

Benzhydroksamatet (32,7 g) fra (3) ovenfor ble behandlet med en blanding av konsentrert HCl (18,5 ml) og metanol (300 ml)

og blandingen ble opphetet under tilbakeløp i 3 timer. Etter inndampning av oppløsningsmidlet ble den gjenværende olje avkjølt,

og eter ble tilsatt.. Det faste stoff som utfeltes, ble oppsamlet, vasket med eter og tørket (21 g), smp. 134-136°C. 4. 3'-( 2, 4, 5- triklorfenoksy)- propyloksydiguanid 2 ,4,5-triklorfenoksypropyloksyaminhydroklorid (61,4 g) fra trinn 3, ble oppløst i etanol (1 liter) og dicyandiamid

(25,2 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og tilbakeløpsbehand-let i 3 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann (ca. 300 ml) og tilsatt

sterk vandig NaOH-oppløsning, en olje skilte seg ut som straks stivnet. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og bensin og tørket ved 60°C slik at man fikk et lyserødt,

fast stoff (49,5 g), smp. 107-110°C.

En liten prøve ble krystallisert fra etylacetat og hadde smp. 125-126°C (analytisk rent) .

5. 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[31-(2,4 ,5-triklorfenoksy)- propyloksy]- 1, 3, 5- triazinhydrobromid Diguanidet (45 g) fra trinn 4 ble oppløst i metanol

(200 ml), og konsentrert hydroklorid (25 ml) og aceton (300 ml)

ble tilsatt. Reaksjonen lot man pågå i 3 døgn ved romtempera-

tur. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og den gjenværende gummisubstans utgnidd med aceton for å gi det ønskede triazin (23,5 g), smp. 187-189°C pluss en liten, annen mengde (vekt ikke bestemt), smp. 181-186°C. Det første materiale gav en riktig analyse uten ytterligere omkrystallisering.

Eksempel 8

4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-[2 -(naftoksy)-etyloksy]-1,3,5-triazinhydroklorid

1. 2-( 2- naftoksy)- etylbenzhydroksamat

2-(2-naftoksy)-etylbromid, smp. 90-91°C_ (se eksempel 3)

(21,4 g) ble oppløst i metanol (50 ml) og langsomt tilsatt til en oppløsning av natriumbenzhydroksamat (15,05 g) i metanol (100 ml). Blandingen ble derpå tilbakeløpsbehandlet kraftig i 6 timer. Uorganisk fast stoff ble fjernet ved filtrering, og oppløsnings-midlet inndampet under redusert trykk. Den gjenværende, gummiaktige substans ble oppløst i etylacetat og vasket flere ganger med vann. Oppløsningsmiddelsjiktet ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Den gjenværende gummisubstans ble utgnidd med petroleumeter (kp. 60-80°C), og det ønskede benzhydroksamat krystalliserte ut (15,6 g), smp. 90-93°C. En liten mengde ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi enanalytisk ren prøve, smp. 100-101°C.

2. 2-( 2- naftoksy)- etyloksyaminhydroklorid 2-(2-naftoksy)-etylbenzhydroksamat (7,5 g) ble oppløst

i metanol (30 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml) tilsatt. Blan-dingen ble behandlet under tilbakeløp i 3 timer. Etter 2 timer begynte det faste stoff å skille seg ut„ Reaksjonen ble avkjølt

og filtrert slik at man fikk 4,6 g av det ønskede oksyamin, smp. 192-194°Co En liten mengde ble omkrystallisert fra metanol for å gi en analytisk ren prøve, smp. 195°C.

Inndampning av modeclutene og behandling av residuet

med eter gav ytterligere 0,9 g av et noe mindre rent produkt.

3. 2-( 2- naftoksy)- etyloksydiguanid

2-(2-naftoksy)-etyloksyaminhydroklorid (7,8 g) ble opp-løst i etanol (100 ml), og dicyandiamid (4,1 g) ble tilsatt. Blan-dingen ble derpå tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den gjenværende gummisubstans ble oppløst i vann ved oppvarmning og oppløsningen gjort alkalisk med sterk NaOH-oppløsning. En olje skilte seg ut, som krystalliserte langsomt. Etter vaskning av det faste stoff med vann og petroleum-etér (kp. 60-80°C), hadde det faste stoff (8,1 g) smp. 135-137°C. En prøve, omkrystallisert fra etylacetat, hadde smp„ 139-140°C og gav riktig analyse for det ønskede diguanid.

4. 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[2-(2-naftoksy)-etyloksy]- 1, 3, 5- triazinhydroklorid

2-(2-naftoksy)-etyloksydiguanid (8,0 g) ble oppløst i metanol (50 ml), og konsentrert saltsyre (8 ml) og aceton (75 ml) ble tilsatt. Blandingen lot man henstå i 3 døgn ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og residuet utgnidd med aceton, slik at man fikk det ønskede triazin (5,4 g) , smp. 190-193°C. Omkrystallisering fra etanol gav det analytisk rene triazin, smp. 195-196°C (jfr. eksempel 3).

Eksempel 9

Fremstilling av 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-[3'-(cykloheptyloksy)-propyloksy]-1,3,5-triazinhydroklorid 1. En blanding av cykloheptanon (43,3 g), benzen (250 ml)

og p-toluensulfonsyre (0,5 g) ble tilbakeløpsbehandlet i noen få minutter og derpå destillert inntil 50 ml av oppløsningsmid-del -vannblandingen ble oppsamlet. 1,3-propandiol (29,4 g) ble tilsatt til reaksjonen og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Vannet som ble dannet ved reaksjonen, ble oppsamlet i en Dean & stark-apparatur inntil volumet var 7 ml. Oppløsnings-midlet ble derpå inndampet og residuet destillert ved 12 mm trykk. Fraksjonen som koker ved 127-132°C og veiet 23,5., g, n^<3> 1,4791, var det ønskede produkt, 1,5-dioksaspiro-(5,6)-dodekan.

2. Vannfritt aluminiumklorid (14 g) ble oppløst i tørr eter (100 ml) og filtrert ned i en 1 liters tre-halset kolbe ut-styrt med en rører, kondensator og dryppetrakt. Litiumaluminium-hydrid (1,5 g) oppløst i tørr eter (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og omrørt i 30 minutter. 1,5-dioksaspiro-(5,6)-dodekan (7,3 g), fremstilt som angitt ovenfor og oppløst i eter, ble tilsatt ved en slik hastighet at reaksjonsproduktet kokte svakt under tilbakeløp. Reaksjonen ble fortsatt ved romtemperatur under omrøring i ytterligere 2 timer. Reaksjonsproduktet ble avkjølt sterkt, og det ble tilsatt 10% vandig I^SO^^ langsomt inntil alt det utfelte faste stoff var oppløst. Eterlaget ble derpå fraskilt og vasket med vann inntil nøytralt. Oppløsningsmiddellaget ble tørket over MgSO^, filtrert og inndampet. 3-cykloheptyloksypropanol-residuet var-en farveløs lettflytende olje, som gav bare én topp på G.L.C. (gasskromatografi) og én flekk på T.L.C. (tynnsjiktkromatografi). Det ble derpå bromert uten ytterligere rensning. 30 3-cykloheptyloksypropanolen fra den siste reaksjon ble oppløst i benzen og avkjølt til -10°C. PBr3 (3 ml) i benzen (15 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Temperaturen fikk derpå stige til ca. 20°C og derpå til 50°C i 1 time. Blandingen ble av-kjølt og vasket med vann, NaHCO^ og vann. Oppløsningsmiddellaget ble tørket med MgSO^ og oppløsningsmidlet fjernet for å gi 3-cyklo-heptyloksypropylbromid, som en farveløs olje, homogen ved T.L.C. og G.L.C. Utbytte(5,3 g). 4. Det foran fremstilte bromid ble bragt til reaksjon med aA,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-hydroksy-l,3,5-triazinba- sen oppnådd fra 3,9 g av hydrokloridet i DMF ved -10°C. Etter opparbeidelse på vanlig måte fikk man et hvitt, fast stoff (7,5 g) smp. 110°C. Dette faste stoff ble vasket med vann og omkrystallisert fra EtOH for å gi rent 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-[3'-(cykloheptyloksy)-propyloksy]-1,3,5-triazinhydroklorid, smp. 133-135°C (5,6 g).

Eksempel 10

4 ,6-diamino-l ,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[3'-(4-cykloheksylfenoksy)-propyloksy]-1,3,5-triazinhydrobromid

4-cykloheksylfenoksypropylbromid ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 fra 4-cykloheksyl fenol og dibrompropan i nærvær av NaOH.

Bromidet, kp. 150-160°c/2 mm, - 1,5468, stivnet langsomt og gav et voksaktig hvitt, fast stoff, smp. 45 C.

Den frie hydroksytriazinbase ble fremstilt fra 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-hydroksy-1,3,5-triazinhydroklorid (3,87 g) ved reaksjon med en metanolisk oppløsning av KOH (1,4 g). Residuet ble etter fordampning av oppløsningsmidlet suspendert i formdimetylamid og omrørt ved romtemperatur i 2 døgn med 4-cykloheksyl fenoksypropylbromid (5,94 g). Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med aceton, det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og tørket. Produktet var det ønskede triazin, smp. 204-207°C (5,48 g), 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[3'-(4-cyklohek-sylfenoksy)-propyloksy]-1,3,5-triazinhydrobromid.

Eksempel 11

4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-[3'-(4-klor-2-cykloheksylfenoksy)-propyloksy]-1,3,5-triazinhydrobromid

4 t-klor-2-cykloheksylfenoksypropylbromid ble fremstilt

på lignende måte som beskrevet i eksempel 1. Det hadde kp. 165-175°C/1,5 mm, n^° 1,5530.

Bromidet (6,63 g) ble bragt til reaksjon med den frie hydroksytriazinbase som man fikk fra hydroksytriazinhydrokloridet (3,87 g) suspendert i formdimetylamid slik som beskrevet i eksempel 10. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet til tørrhet.

Residuet ble omrørt med aceton, filtrert og det faste stoff vasket med vann og tørket. Det rå triazin hadde smp. 220-222°C , og ble omkrystallisert fra etanol for å gi det rene stoff, smp. 225°C (5,35 g) , 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[3'-(4-klor-2-cykloheksylfenoksy)propyloksy]-1,3,5-triazinhydrobromid.

Eksempel 12

Di-acetylderivat av 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[3'-(2,4,5-triklorfenoksy)propyloksy]-1,3,5-triazin

5 g av den frie base av tittel-substansen ble opphetet med 25 ml omdestillert eddiksyreanhydrid på et dampbad i 5 minutter og reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat, vaskning med vann, krystallisering og omkrystallisering fra etanol. Di-acetylderi-våtet fikk man som små hvite nåler, smp. 171-172°C.

Forbindelsene som er anført i den følgende tabell ble fremstilt ved fremgangsmåten lik den som er beskrevet i eksempel 1. Ved bruk av nomenklaturen for formel I var R2~(CH2^n~°^ R3 °^ R. var begge metyl unntatt hvor det er anført noe annet.

De følgende forbindelser ble cgså fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 108

4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-[4-(2,4,5-triklorfenoksy)-but-2-enyloksyj-1,3,5-triazinhydrobromid

Eksempel 109 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[4-(2,4,5-triklorfenoksy)-2,3-diklorbutyloksy]-1,3,5-triazinhydrobromid Eksempel 110 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[2-(p-klorfenoksy)-2,2-di-metyletyloksy]-1,3,5-triazinhydrobromid

Eksempel 111

En blanding av 2 g 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-1-(2,4-diklbrbenzyloksypropyloksy)-1,3,5-triazinbase og 10 ml omdestillert eddiksyreanhydrid ble opphetet på dampbad i 5 minutter og inndampet ved redusert trykk. Omkrystallisering av det gjenværende faste stoff fra etylacetat-petroleumeter gav 1,7 g produkt, smp. 154-156°C. Ytterligere omkrystallisering gav diacetylderiva-tet av triazinet, smp. 154-155°C.

Eksempel 112

En blanding av den foregående triazinbase etter eksempel 111, 10 ml omdestillert eddiksyreanhydrid og 5 ml trietylamin ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer, helt på is, omrørt i 30 minutter og ekstrahert med etylacetat. Etter vaskning med vann ble opp-løsningen tørket, behandlet med benkull, konsentrert og tilsatt petroleumeter for å gi 0,7 g av tetraacetylderivatet. Smeltepunk-tet var uforandret ved ytterligere krystallisering, 124-125°C.

Eksempel 113

Ved en lignende fremgangsmåte som den som er anført i eksempel 112, ble 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-l-[3'-(2,4,5-triklorfenoksy)propyloksy]-1,3,5-triazinbasen omdannet til dens tetra-acetylderivat, som etter omkrystallisering fra etanol-petroleumeter hadde et smp. av 117-118°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en anti-malaria-aktiv forbindelse av formelen (I):

hvor er en cykloheksyl-, fenyl- eller naftylgruppe som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer, 1 eller 2 nitro- eller metylgrupper, en trifluormetyl-, benzyl-, metoksyl-, etyl- eller propylgruppe eller en usubstituert tetrahydronaftyl-eller butyl-, propenyl- eller 2,3-diklorpropylgruppe, R2 er en mettet, toverdig, ikke-forgrenet alifatisk gruppe med 1-10 karbonatomer, en -CH=CH-CH2- eller -CHCl-CHCl-CH2-gruppe , R^ og R^ er begge metylgrupper eller danner sammen med karbonatomet som de er knyttet til, en cykloheksyl- eller metyl-substituert cykloheksylring, X er et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe jur , hvor R,, er K eller en metyl- eller etylgruppe, og salter og acetylderivater av disse, karakterisert ved at i nærvær av en syre omsettes et substituert diguanid av den generelle formel: hvor Rg er R1XR20-, hvorved man fremstiller forbindelsen av formel (I) direkte, eller Rg er en slik gruppe at det resulterende triazin av formel (III) når det utsettes for hydrogenering, omdannes til et hydroksytriazin av formelen som deretter alkyleres ved omsetning med en forbindelse R^XR2Z, hvor Z er en gruppe som lett erstattes ved nukleofil forskyvning, slik at man får forbindelsen av formel (I), og eventuelt dannelse av et salt ved omsetning med minst én mol-ekvivalent av en syre, og eventuelt dannelse av et acetylderivat ved omsetning med et ace-tyleringsmiddel„