MXPA06004625A - Composicion famaceutica que contiene un agonista de un adrenoceptor beta-3 y un antagonista alfa y/o un inhibidor de la 5-alfa-reductasa. - Google Patents

Abstract

Esta invencion describe una nueva combinacion para el tratamiento de trastornos funcionales de la vejiga, la cual abarca un antagonista alfa y/o un inhibidor de la 5-alfa-reductasa y un agonista de un adrenoceptor beta-3.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UN AGONISTA DE UN ADRENOCEPTOR BETA-3 Y UN ANTAGONISTA ALFA Y/O UN INHIBIDOR DE LA 5-ALFA-REDUCTASA Esta invención se refiere a una nueva combinación de principios activos para el tratamiento de afecciones ligadas a una alteración patológica o irritación de la próstata en un mamífero y que están eventualmente relacionadas con trastornos de las funciones de la vejiga. De acuerdo con la invención, se presenta una combinación farmacéutica de principios activos a base de al menos un agonista de un adrenoceptor beta-3 y al menos otro principio activo seleccionado del grupo de los antagonistas alfa (antagonista del adrenoceptor alfa) y/o de los inhibidores de la 5-alfa-reductasa . Preferiblemente, la combinación de acuerdo con la invención se emplea en pacientes en los que simultáneamente se presentan trastornos de la función de la vejiga y alteraciones patológicas o irritaciones de la próstata. En este caso, los trastornos de la función de la vejiga urinaria pueden provocar una incontinencia urinaria.

Estado de la Técnica La incidencia de enfermedades del tracto urogenital aumenta cada vez más debido al avance de la estructura de la edad. Junto a deuteropatías médicas, tales como infecciones crónicas de las vías urinarias, la sintomatología de la enfermedad para los afectados va ligada a una elevada presión emocional psíquica. El tracto urinario inferior se compone de la vejiga urinaria, los uréteres (uretra) , los músculos correspondientes y los ligamentos del aparato suspensor. En los hombres se encuentra además la próstata en esta zona. La vejiga urinaria tiene como finalidad almacenar la orina, y evacuarla. Para poder llevar a cabo la función de almacenamiento son importantes no sólo la relajación del músculo de la vejiga urinaria (músculo detrusor) , sino también los mecanismos por parte del cuello vesical, la musculatura lisa de la uretra y de la musculatura estriada de la uretra y del suelo de la pelvis. Durante el vaciado de la vejiga (la micción) el músculo detrusor se contrae, mientras que la uretra y el suelo de la pelvis se relajan, y el músculo esfínter de la vejiga se abre. Estos procesos requieren una complicada regulación por parte de los sistemas nerviosos parasimpático, simpático y somático. La próstata, cuyo objeto, entre otros, es formar secreciones para el líquido espermático, se encuentra entre la vejiga urinaria y la zona del suelo de la pelvis que forma el esfínter exterior de los uréteres. En este caso, la próstata envuelve al comienzo de los uréteres. La musculatura de la próstata y de la vejiga urinaria cooperan funcionalmente en parte, por ejemplo al orinar, cuando los canales eyaculadores y los conductos excretores de las glándulas prostáticas son cerrados por la musculatura de la vejiga y de la próstata con el fin de que no pueda penetrar nada de orina. A la inversa, la próstata sustenta el cuello de la vejiga y, con ello, el cierre de la vejiga urinaria. En el caso de hombres con trastornos de próstata se producen, a menudo, irritaciones al orinar, en especial en el caso de la existencia de hiperplasia benigna de próstata (BPH-siglas en inglés) . Esta enfermedad se manifiesta en más del 50% de los hombres de más de 50 años de edad y conduce a un aumento de la próstata. La causa de ello es un aumento de la cantidad de células cuyo tamaño permanece inalterado. Mediante el aumento de la próstata, los uréteres se pueden estrechar en esta zona y puede demorarse el vaciado completo de los uréteres. La sintomatologia irritativa puede reforzarse tanto durante la fase de llenado de la vejiga como también en el vaciado de la vejiga. Si, además, se presenta una alteración de la función de la vejiga, se refuerzan adicionalmente los síntomas de la irritación. También se facilita la formación de una infección crónica de las vías urinarias en el caso de presentarse una hiperplasia benigna de próstata en combinación con un debilitamiento de la función de la vejiga. Otras formas de enfermedades o irritaciones de la próstata, que pueden interactuar con la función de la vejiga, son diferentes formas de prostatitis. El término prostatitis comprende, en este caso, una sintomatología heterogénea con causas múltiples. Por una parte, se diferencia entre la inflamación o irritación aguda y una crónica, la mayoría de las veces inespecifica, de la próstata y, por otra parte, entre causas bacterianas o antibacterianas. Ambos fenómenos pueden superponerse. Algunas formas de una prostatitis se designan también como síndrome de dolor crónico, no inflamatorio, de la pelvis, mioneuropatía de la pelvis, prostatodinia o prostatopatía . Para el tratamiento de síntomas funcionales de la iperplasia benigna de próstata (BPH) se emplean antagonistas alfa o inhibidores de la alfa-reductasa . Los antagonistas alfa pueden unirse de forma selectiva y competitiva a los receptores alfa 1 postsinápticos, en particular a los subtipos alfalA y alfalD. De esta manera, se relaja la musculatura lisa de la próstata y de los uréteres y se reduce el tono de la musculatura lisa de la próstata y de los uréteres. Como consecuencia de ello, se incrementa el caudal de orina. Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa inhiben la enzima 5-alfa-reductasa . Esta enzima transforma la testosterona propia del organismo en dihidrotestosterona que estimula directamente el crecimiento del tejido prostético. Los trastornos de la próstata pueden reforzarse mediante la aparición de trastornos funcionales de la vejiga y viceversa . Los trastornos funcionales de la vejiga urinaria constituyen un grupo heterogéneo de trastornos que se diferencian en su etiología, diagnóstico y terapia. En las recomendaciones normalizadoras de la International Continence Society (ICS, Sociedad Internacional para la Continencia) se define la incontinencia urinaria como aquella pérdida involuntaria de orina que es ob etivamente detectable y que constituye un problema social y de higiene. Por regla general, existe incontinencia urinaria sólo cuando se produce un incremento involuntario de la presión en la vejiga durante la fase de acumulación. Esto puede suceder como consecuencia de contracciones excesivas del músculo detrusor (incontinencia por urgencia) o del fallo del mecanismo de cierre uretral (incontinencia de esfuerzo) . Según la definición de la ICS, se habla de vejiga hiperactiva (siglas inglesas OAB, Overactive Bladder) en el caso de una necesidad imperativa e irresistible de orinar, acompañada o no de incontinencia por urgencia, y que usualmente está asociada a una frecuencia incrementada de micción y a diuresis nocturna. Desde el punto de vista patofisiológico, esta enfermedad puede fundarse en contracciones involuntarias durante la fase de llenado, cuyo origen puede ser de naturaleza neurógena o no neurógena (idiopática) .

La incontinencia por urgencia está caracterizada por una necesidad irresistible de orinar, y por pérdidas involuntarias de orina. La incontinencia de esfuerzo se caracteriza por la pérdida involuntaria de orina, que se produce por regla general cuando aparece una presión intra-abdominal elevada. Esto puede ocurrir, por ejemplo, al incorporarse, al toser, al estornudar o al correr, y si ai mismo tiempo no existe actividad del músculo detrusor. Se produce pérdida de orina como consecuencia de una combinación variable de una insuficiencia de la musculatura de los esfínteres de la vejiga y del suelo de la pelvis, así como de un defecto anatómico en el aparato suspensor. A consecuencia de ello, la presión de cierre de la uretra es demasiado pequeña, y se produce la incontinencia. En los hombres, esta forma de incontinencia urinaria se observa sólo después de prostatectomías u otras intervenciones quirúrgicas en la pelvis menor. En la denominada incontinencia mixta, los pacientes padecen tanto de síntomas de la incontinencia de esfuerzo como de los de la incontinencia por urgencia. Para la terapia de las diferentes formas de trastornos funcionales de la vejiga urinaria, en particular de la incontinencia de esfuerzo, incontinencia por urgencia, incontinencia mixta o de la vejiga hiperactiva se encuentran a disposición diferentes tandas de tratamiento.

Para la terapia de la incontinencia por urgencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el tratamiento con anticolinérgicos (antimuscarinicos ) . No obstante, su empleo es limitado porque su eficacia es sólo moderada y, sobre todo, a causa de sus considerables efectos secundarios tales como sequedad de boca, trastornos de la acomodación, estreñimiento, y efectos sobre el sistema nervioso central (vértigo, fatiga, confusión) . Para tratar la incontinencia de esfuerzo están disponibles, en particular, medidas conservadoras y medidas quirúrgicas. Hasta la fecha no se ha podido establecer una terapia medicamentosa universalmente aplicable. Los agonistas alfa, tales como la pseudoefedrina y la fenilpropanolamina tienen una cierta eficacia en el tratamiento de una incontinencia de esfuerzo de grado menor, aunque ésta es muy modesta. Representa un inconveniente el hecho de que estos compuestos no posean ninguna selectividad hacia la musculatura uretral, y que frecuentemente estén asociados con efectos secundarios tales como hipertensión,, taquicardia, arritmia, trastornos del sueño, dolores de cabeza, y temblores. ' La terapia de la incontinencia mixta sigue siendo discutida controvertidamente, y abarca combinaciones de procedimientos invasivos para el tratamiento del componente de la incontinencia de esfuerzo, y procedimientos medicamentosos para el tratamiento del componente de la incontinencia por urgencia . Desde mediados de 1995 se ha informado de que también los agonistas selectivos del agonista del adrenoceptor beta-3 son prometedores en la terapia de la incontinencia urinaria (documento EP 0 958 835) . Puesto que la estimulación de receptores beta-3 tiene una importancia excepcional para la relajación del músculo detrusor, el empleo de adrenoceptores beta-3 selectivos en pacientes con incontinencia por urgencia debe originar una disminución o una prevención de contracciones involuntarias del músculo detrusor durante la fase de almacenamiento de orina. Los ensayos con agonistas de receptor adrenérgico beta-3 prometen una elevada eficacia junto con una buena tolerancia. Además, su acción debería limitarse a la fase de acumulación de la orina, y garantizar un vaciado sin impedimentos de la vejiga, sin que quede orina residual.

Objeto de la Invención A pesar de nuevos enfoques, tanto en el tratamiento de trastornos de la próstata como también para controlar la función de la vejiga, sigue siendo un desafío el desarrollo de terapias eficaces y compatibles. Esto es particularmente válido en el caso de la existencia de trastornos de la próstata, tales como hiperplasia benigna de próstata o una prostatitis y, de manera especial, también en el caso de la aparición simultánea de trastornos funcionales de la vejiga.

Con la presente invención se ha de crear una contribución a una mejor terapia de los pacientes afectados. Un objeto de la invención consiste, por lo tanto, en crear una medicación para pacientes con trastornos de próstata, en particular hiperplasia benigna de próstata o una prostatitis . Otro objeto consiste en crear una medicación para pacientes con trastornos de próstata, que contribuya a un mejor control de la función de la vejiga. Otro objeto se refiere a una medicación para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata y/o prostatitis con la presencia simultánea de una alteración de la función, tal como, por ejemplo, incontinencia de esfuerzo, incontinencia por urgencia, incontinencia mixta o de la vejiga hiperactiva sin incontinencia por urgencia o con incontinencia por urgencia . Para ello, se presenta una composición farmacéutica, la cual debe unir entre si las ventajas tanto de los antagonistas alfa para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata o prostatitis, como también las de los agonistas del adrenoceptor beta-3 para el control de la función de la vejiga de un modo que favorezca las irritaciones ligadas a ello.

Descripción de la Invención Conforme a la presente invención, se pone a disposición una nueva composición farmacéutica la cual presenta (a) al menos un antagonista alfa en una cantidad farmacéuticamente eficaz y/o al menos un inhibidor de la 5-alfa-reductasa en una cantidad farmacéuticamente eficaz y (b) al menos un agonista del adrenoceptor beta-3 en una cantidad farmacéuticamente eficaz en calidad de componentes activos, a) Componentes activos En la descripción de la forma de realización preferida se ha de utilizar en lo que sigue, por motivos de claridad, una determinada terminología. Dicha terminología debe abarcar la forma de realización descrita, así como todos los equivalentes técnicos que actúen de manera similar, y con una finalidad similar, para conseguir un resultado similar. En la medida en que se describa o se reivindique cualquier compuesto farmacéuticamente activo, expresamente se pretende que estén incluidos todos los metabolitos activos que sean producidos in vivo, y expresamente se pretende que estén incluidos todos los enantiómeros , diastereoisómeros o tautómeros, si el compuesto puede presentarse en una de sus formas enantioméricas, diastereoisoméricas o tautoméricas . Evidentemente, en tal caso se prefiere el isómero farmacológicamente más activo, y que esté exento en mayor medida de efectos secundarios. También están incluidas sales farmacológicamente aceptables de los mismos. Ejemplos de sales farmacéuticamente activas para cada uno de los compuestos que son el objeto de esta descripción, incluyen, pero sin estar limitadas a las mismas, sales que se preparan con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos y bases orgánicas e inorgánicas. Si el compuesto preferido para el uso es de carácter básico, se pueden preparar sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. Cuando se selecciona la sal más preferida, o bien para decidir si se emplea una sal o el compuesto neutro, se toman en consideración, entre otras cosas, propiedades tales como la biodisponibilidad, la facilidad de preparación, la comodidad de uso y la aptitud para el almacenamiento. Ácidos farmacéuticamente aceptables, adecuados, incluyen el ácido acético, ácido bencensulfónico (besilato) , ácido benzoico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido canfosulfónico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhidrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico (mesilato) , ácido mucinico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, y similares. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de este tipo incluyen, pero sin estar restringidos a éstos, acetato, benzoato, hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butin-1, 4-dioato, caproato, cloruro, clorobenzoato, citrato, difosfato ácido, dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, heptanoato, hexin-1,6-dioato, hidroxibenzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monofosfato ácido, naftalin-l-sulfonato, naftalin-2-sulfonato, oxalato, fenilbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, fenilacetato, propansulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xilensulfonato y similares. En la medida en que sea necesario para conseguirlo, la síntesis de los compuestos para los cuales se indica el estado de la técnica, y su dosificación, se toman expresamente haciendo referencia al estado de la técnica citado en los lugares correspondientes. El antagonista alfa se elige preferiblemente del siguiente' grupo: aa) alfuzosina, ab) bunazosina, ad) doxazosina, ae) indoramina, af) naftopidil, ag) prazosina, ah) tamsulosina, ai) terazosina, aj ) urapidil y ak) silodosina ( MD 3213) , am) moxisilita, an) metazosina, ao) fiduxosina, ap) upidosina, aq) SNAP-5089 (éster metílico de ácido 5- (N- (3- (4, 4-difenilpiperidin-l-il) ropil) carbamoil) -2, 6-dimetil-4 (R) - (4-nitrofenil) -1, 4-dihidropiridin-3-carboxílico) , ar) AIO-8507L, as) SL-89059 fumarato de 1 ( (2- (3- (4- (5-cloro-2-metoxifenil) iperazin-l-il) propilamino) pirimidin-4-carboxamida) , at) RS-100329 (clorhidrato de 5-metil-3- (3- (4- (2-(2,2, 2-trifluoroetoxi) fenil) piperazin-l-il) propil) pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona) . Del estado de la técnica se pueden tomar particularidades de los compuestos. Tamsulosina se emplea preferiblemente en forma del clorhidrato . Como inhibidores de la 5-alfa-reductasa se puede utilizar preferiblemente au) finasterida y/o av) dutasterida. El segundo componente abarca uno o más agonistas del adrenoceptor beta-3. Éste (éstos) se elige (n) preferiblemente del siguiente grupo: con 1) X = Br, Y = H, R = OH ácido 2- [2-bromo-4- [2- [ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -l-metiletil] amino] -etil] fenoxi] acético, 2) X = Cl, Y = H, R = OH ácido 2- [2-cloro-4- [2- [ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -l-metiletil] amino] etil] fenoxi] acético, 3) X = Y = Cl, R = OH ácido 2- [2, 5-dicloro-4- [2- [ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -l-metiletil] amino] -etil] fenoxi] acético, 4) X = Y = H, R = OH ácido 2- [4- [2- [ [ (1S,2R) -2-hidroxi-2- ( -hidroxifenil) -l-metiletil] amino] etil] -2, 5-dimetilfenoxi] acético. 5) X = OH; Y = H; R = OH ácido 2-[2-hidroxi-4- [2- [ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -l-metiletil] amino] -etil] fenoxi] acético, 6) X = Cl; Y = H, R = OEt 2- [2-cloro-4- [2- [ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -l-metiletil] amino] etil] fenoxi] acetato de etilo, 7) X = Cl; Y = Cl, R = OEt 2- [2,5-dicloro-4-[2-[ [ (1S,2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -l-metiletil] amino] etil] fenoxi] acetato de etilo, 8) X = Me; Y = Me, R = OEt 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -l-metiletil] amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo, 9) X = Me; Y = Me, R = OH ácido (-)-2-[4-(2-{ [ (lS,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) -l-metiletil] -amino}etil) -2 , 5-dimetilfeniloxi] acético, detalles de los compuestos 1 a 9 precedentemente mencionados se hallan en el documento WO 00/02846.

Mayores informaciones respecto de esta sustancia hallan en J. Med. Chem. 44 (2001) 1456. 11) ( [R, R] -5-2- [ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino] ropil) -1, 3-benzodioxol-2 , 2-dicarboxilato disódico Mayores informaciones respecto de esta sustancia se hallan en J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 o en Journal of ürology 165 (2001) 240. 12) Hterc.-Bu Se hallan mayores informaciones respecto de esta sustancia, que también se conoce como CGP 121???, en Journal of Urology 165 (2001) 240 o en J. Med. Chem. 44 (2001) 1456. 13) Se hallan mayores informaciones respecto de esta sustancia, que también se conoce como SB 226552, en J. Med. Chem. 44 (2001) 1456. 14) Se hallan mayores informaciones respecto de esta sustancia, que también se conoce como L755507, en J. Med. Chem. 44 (2001) 1456. 15) Se hallan mayores Informaciones respecto de esta sustancia, que también se conoce como L 770664, en J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.

Mayores informaciones respecto de esta sustancia se hallan en J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 o en Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (2001) 2045. 17) con 1) Ar = 4-OHPh-O-, Rl = octilo, R2 = H 2) Ar = 4-OH, 3-metilsulfonilamidofenil-O-, Rl = 2, 5-diFbencilo, R2 = H 3) Ar = 4-OH, 3-metilsulfonilamidofenilo, Rl = 2, 5-diFbencilo, R2 = H En Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2000) 3123 se encuentran más datos sobre esta sustancia.

En Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 981 se encuentran más datos sobre esta sustancia, ácido 2-[2-cloro-4-(2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4- idroxifenil) -l-metiletil] aminojetil) fenoxi] acético En J. Med. Chem. 46 (2003) 105 se encuentran más datos sobre esta sustancia.

En Bioorg. Med. Chem. Lett. encuentran más datos sobre esta sustancia. 21) En Bioorg. Med. Chem. Lett. encuentran más datos sobre esta sustancia. 22) n = 0 ó 1 En Bioorg. Med. Chem. Lett. encuentran más datos sobre esta sustancia.

En Bioorg. Med. Chem. Lett. encuentran más datos sobre esta sustancia.

FK175 clorhidrato de éster etílico de ácido [R-(R*,S*)] [ [8- [ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] -6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il] oxi] -acético, 26) GS-332 sal monosódica del ácido [1S- [1a, 3ß (S*) ] ] -3- [3- [ [2-(3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] ciclohexil] fenoxi] -acético, 27) En la bibliografía se encuentran más datos acerca de este compuesto, también conocido como N-5984. 28) Ácido 2- (3-{ [2- (3-clorofenil) -2R-hidroxil-etilamino] etilamino } fenil) furan-3-carboxílico . En la bibliografía se encuentran mayores informaciones acerca de este compuesto. 29) Ácido 2- (3-{ [2- (3-clorofenil) -2R-hidroxil-etilamino] etilamino }fenil) tiofen-3-carboxílico . En la bibliografía se encuentran datos acerca de este compuesto, 30) En la bibliografía se encuentran más datos acerca de este compuesto, también conocido como SB-418790. 31) En la bibliografía se encuentran más datos acerca de este compuesto, también conocido como CP-331684. 32) En la bibliografía se encuentran más datos acerca de este compuesto, también conocido como SB-251023.

En la bibliografía, documento WO 03/037881, se encuentran más datos acerca de este compuesto, (R)-2-(2-aminotiazol-4-il) -4' - [2- [2- (hidroxi-2-feniletil) amino] etxl] -acetanilida . 34) (S) -4- [2-hidroxi-3- [ [2- [4- (5-carbamoil-2-piridiloxi ) fenil] -1, 1-dimetil-etilJ amino] -propoxi] -carbazol (LY 377604) . 35) Este compuesto también se conoce con el nombre 58611. Los más preferidos son: 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -1-metiletil] aminojetil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-)-etil monoclorhidrato de (-) -2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-( 4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino }etil) -2 , 5-dimetilfeniloxi] acetato de etilo, ácido (-)-2-[4-(2-{ [ (lS,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) -l-metiletil] amino } etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acético u otras sales farmacológicamente aceptables de los mismos. Representantes particularmente interesantes de agonistas del adrenoceptor beta-3 son 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -l-metiletil] amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo o ácido (-)-2-[4-(2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -l-metiletil] -amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acético, sus enantiómeros, otros diastereoisómeros de los mismos y sales farmacológicamente activas de los mismos. Estos compuestos han sido dados a conocer en el documento WO 00/02846 o en el documento WO 2003024916. Los dos compuestos cuyos nombres se han mencionado en último lugar están representados por la fórmula II siguiente, que en caso de contradicciones debe prevalecer frente a los nombres antes citados: ?? en el caso de que R = O-etilo: (-) -2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino} etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo, preferiblemente el monohidrato, en el caso de que R = OH: ácido (-) -2~ [4- (2- { [ (1S,2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acético. Combinaciones particularmente preferidas abarcan una combinación de (a) tamsulosina en su forma enantiómea o racémica o sales farmacológicamente aceptables de la misma o cualesquiera metabolitos activos de la misma y (b) al menos uno de los siguientes compuestos: 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino} etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo, monoclorhidrato de 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] aminojetil) -2 , 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo, ácido (-)-2-[4-(2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- ( -hidroxifenil) -1-metiletil] amino} etil) -2 , 5-dimetilfeniloxi] cético o cualesquiera otras sales farmacológicamente aceptables de los mismos o cualesquiera metabolitos activos de los mismos. Otras combinaciones particularmente preferidas abarcan una combinación de (a) finasterida en su forma enantiomérica o racémica o sales farmacológicamente aceptables de la misma o cualesquiera metabolitos activos de la misma y (b) al menos uno de los siguientes compuestos: 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2- idroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -1-metiletil] aminoletil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo, monoclorhidrato de 2-[4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino} etil) -2 , 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-)-etilo, ácido (-) -2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acético o cualesquiera otras sales farmacológicamente aceptables de los mismos o cualesquiera metabolitos activos de los mismos. Otras combinaciones particularmente preferidas abarcan una combinación de (a) dutasterida en su forma enantiomérica o racémica o sales farmacológicamente aceptables de la misma o cualesquiera metabolitos activos de la misma y (b) al menos uno de los siguientes compuestos: 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo, monoclorhidrato de 2-[4- (2-{ [ (1S, 2R)-2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] ami-no}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo, ácido (-)-2-[4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino } etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acético o cualesquiera otras sales farmacológicamente aceptables de los mismos o cualesquiera metabolitos activos de los mismos. Otras combinaciones triples particularmente preferidas abarcan una combinación de (a) tamsulosina o su clorhidrato y finasterida en su forma enantiomérica o racémica o sales farmacológicamente aceptables de la misma o cualesquiera metabolitos activos de la misma y (b) al menos uno de los siguientes compuestos: 2- [4- (2- { [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxx] acetato de (-) -etilo, monoclorhidrato de 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] aminojetil) -2 , 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo, ácido (-)-2-[4-(2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino}etil) -2 , 5-dimetilfeniloxx] acético o cualesquiera otras sales farmacológicamente aceptables de los mismos o cualesquiera metabolitos activos de los mismos. Se hace expresa alusión a que la invención abarca cada una de las combinaciones seguidamente mencionadas : (aa, i) ; (ab, 1) ; (ac, i) ; (ad, 1) ; (ae, i) ; (af, 1) ; (ag, i) ; (ah, i) ; (ai, 1) ; (aj , i) ; (ak, 1) ; (al, i) ; (am, 1) ; (an, i); (ao, i) ; (ap, i) ; (aq, i) ; (ar, i); (as, i) ; (at, 1) ; (au, i) ; (av, i) ; (aa, 2) ; (ab, 2) ; (ac, 2) ; (ad, 2) ; (ae, 2) ; (af, 2) ; (ag, 2) ; (ah, 2) ; (ai, 2) ; (aj , 2) ; (ak, 2) ; (al, 2) ; (am, 2); (an, 2) ; (ao, 2) ; (ap, 2) ; (aq, 2) ; (ar, 2) ; (as, 2) ; (at, 2) ; (au, 2) ; (av, 2) ; (aa, 3) ; (ab, 3) ; (ac, 3) ; (ad, 3) ; (ae, 3) ; (af, 3) ; (ag, 3) ; (ah, 3) ; (ai, 3) ; (aj, 3); (ak, 3) ; (al, 3) ; (am, 3) ; (an, 3) ; (ao, 3) ; (ap, 3) ; (aq, 3) ; (ar, 3) ; (as, 3) ; (at,- 3) ; (au, 3) ; (av, 3) ; (aa, 4) ; (ab, 4) ; (ac, 4) ; (ad, 4) / (ae, 4) ; (af, 4) ; (ag, 4) ; (ah, 4) ; (ai, 4) ; (aj , 4) ; (ak, 4); (al, 4) ; (am, 4) ; (an, 4) ; (ao, 4) ; (ap, 4) ; (aq, 4) ; (ar, 4); (as, 4) ; (at, 4) ; (au, 4) ; (av, 4); (aa, 5) ; (ab, 5) ; (ac, 5); (ad, 5) ; (ae, 5) ; (af, 5) ; (ag, 5) ; (ah, 5) ; (ai, 5) ; (aj, 5) ; (ak, 5) ; (al, 5) ; (am, 5) ; (an, 5) ; (ao, 5) ; (ap, 5) (aq, 5) ; (ar, 5); (as , 5) ; (at, 5) ; (au, 5) ; (av, 5) ; (aa, 6) ; (ab, 6) ; (ac, 6) ; (ad, 6) ; (ae, 6) ; (af, 6) ; (ag, 6) ; (ah, 6) ; (ai, 6) ; (aj , 6) ; (ak, 6) ; (al, 6) ; (am, 6) ; (an, 6) ; (ao, 6) ; (ap, 6) ; (aq, 6) ; (ar , 6) ; (as, 6) ; (at, 6) ; (au, 6) ; (av, 6) ; (aa, 7) ; (ab, 7) ; (ac, 7) ; (ad, 7) ; (ae, 7) ; (af, 7) ; (ag, 7) ; (ah, 7) ; (ai, 7) ; (aj , 7) ; (ak, 7) ; (al, 7) ; (am, 7) ; (an, 7) ; (ao, 7) ; (ap, 7) ; (aq, 7) ; (ar, 7) ; (as, 7) ; (at, 7) ; (au, 7) ; (av, 7) ; (aa, 8) ; (ab, 8) ; (ac, 8) ; (ad, 8) ; (ae, 8) ; (af, 8) ; (ag, 8) ; (ah, 8) ; (ai , 8) ; (aj, 8) ; (ak, 8) ; (al, 8) ; (am, 8) ; (an, 8) ; (ao, 8) ; (ap, 8) ; (aq, 8) ; (ar, 8) ; (as, 8) ; (at, 8) ; (au, 8) ; (av, 8) ; (aa, 9) ; (ab, 9) ; (ac, 9) ; (ad, 9) ; (ae, 9) ; (af, 9) ; (ag, 9) ; (ah, 9) ; (ai, 9) ; (aj, 9) ; (ak, 9) ; (al, 9) ; (am, 9) ; (an, 9) ; (ao, 9) ; (ap, 9) ; (aq, 9) ; (ar, 9) ; (as, 9) ; (at, 9) ; (au, 9) ; (av, 9) ; (aa, 10) ; (ab, 10) ; (ac , 10) ; (ad, 10) ; (ae, 10) ; (af, 10) (ag, 10); (ah, 10) ; (ai, 10) ; (aj, 10) ; (ak, 10) ; (al, 10) (am, 10); (an, 10) ; (ao, 10) (ap, 10) ; (aq, 10) ; (ar, 10) (as, 10); (at, 10) ; (au, 10) ; (av, 10) ; (aa, 11) ; (ab, 11) (ac, 11); (ad, 11) ; (ae, 11) ; (af, 11) ; (ag, ID ; (ah, 11) (ai, 11); (aj, 11) ; (ak, 11) ; (al, 11) ; (am, 11) ; (an, 11) (ao, 11); (ap, 11) ; (aq, 11) ; (ar, 11) ; (as, 11) ; (at, 11) (au, 11); (av, 11) ; (aa, 12) ; (ab, 12) ; (ac, 12) ; (ad, 12) (ae, 12); (af, 12) ; (ag, 12) ; (ah, 12) ; (ai, 12) ; (aj, 12) (ak, 12); (al, 12) ; (am, 12) ; (an, 12) ; (ao, 12) ; (ap, 12) ; (aq, 12) ; (ar, 12) ; (as, 12) ; (at, 12) ; (au, 12) ; (av, 12) ; (aa, 13) ; (ab, 13) ; (ac, 13) ; (ad, 13) ; (ae, 13) ; (af , 13) ; (ag, 13) ; (ah, 13) ; (ai, 13) ; (aj, 13) ; (ak, 13) ; (al, 13) ; (am, 13) ; (an, 13) ; (ao, 13) ; (ap, 13) ; (aq, 13) ; (ar, 13) ; (as, 13) ; (at, 13) ; (au, 13) ; (av, 13) ; (aa, 14) ; (ab, 14) ; (ac, 14) ; (ad, 14) ; (ae, 14) ; (af , 14) ; (ag, 14) ; (ah, 14); (ai, 14) ; (aj, 14) ; (ak, 14) ; (al, 14) ; (am, 14) ; (an, 14) ; (ao, 14) ; (ap, 14) ; (aq, 14) ; (ar, 14) ; (as, 14) ; (at , 14) ; (au, 14) ; (av, 14) ; (aa, 15) ; (ab, 15) ; (ac, 15) ; (ad, 15) ; (ae, 15) ; (af, 15) ; (ag, 15) ; (ah, 15) ; (ai, 15) ; (aj, 15) ; (ak, 15) ; (al, 15) ; (ara, 15) ; (an, 15) ; (ao, 15) ; (ap, 15) / (aq, 15); (ar, 15); (as, 15); (at, 15) ; (au, 15); (av, 15) ; (aa, 16) ; (ab, 16) ; (ac, 16) ; (ad, 16) ; (ae, 16) ; (af, 16) ; (ag, 16) ; (ah, 16) ; (ai, 16) ; (aj, 16) ; (ak, 16) ; (al, 16) ; (am, 16) ; (an, 16); (ao, 16) ; (ap, 16) ; (aq, 16) ; (ar, 16) ; (as, 16) ; (at, 16) ; (au, 16) ; (av, 16) ; (aa, 17) ; (ab, 17) ; (ac, 17) ; (ad, 17) ; (ae, 17) ; (af, 17) ; (ag, 17) ; (ah, 17) ; (ai, 17) ; (aj, 17) ; (ak, 17) ; (al, 17) ; (am, 17) ; (an, 17) ; (ao, 17) ; (ap, 17) ; (aq, 17) ; (ar, 17) ; (as, 17) ; (at , 17) ; (au, 17) ; (av, 17) ; (aa, 18) ; (ab, 18) ; (ac, 18) ; (ad, 18) ; (ae, 18) ; (af, 18) ; (ag, 18) ; (ah, 18) ; (ai, 18) ; (aj, 18) ; (ak, 18) ; (al, 18) ; (am, 18) ; (an, 18) ; (ao, 18) ; (ap, 18) ; (aq, 18); (ar, 18) ; (as, 18) ; (at, 18) ; (au, 18) ; (av, 18) ; (aa, 19) ; (ab, 19) ; (ac, 19) ; (ad, 19) ; (ae, 19) ; (af, 19) ; (ag, 19) ; (ah, 19) ; (ai, 19) ; (aj, 19) ; (ak, 19) ; (al, 19) ; (am, 19) ; (an, 19) ; (ao, 19) ; (ap, 19) ; (aq, 19) ; (ar, 19) ; (as, 19) ; (at, 19) ; (au, 19) ; (av, 19) ; (aa, 20) ; (ab, 20) ; (ac, 20) ; (ad, 20) ; (ae, 20) ; (af, 20) ; (ag, 20) ; (ah, 20) ; (ai, 20) ; (aj, 20) ; (ak, 20) ; (al, 20) ; (am, 20) ; (an, 20) ; (ao, 20) ; (ap, 20) ; (aq, 20) ; (ar, 20) ; (as, 20) ; (at, 20) ; (au, 20) ; (av, 20) ; (aa, 21) ; (ab, 21) ; (ac, 21) ; (ad, 21) ; (ae, 21) ; (af, 21) ; (ag, 21) ; (ah, 21) ; (ai, 21) ; (aj, 21) ; (ak, 21) ; (al, 21) ; (am, 21) ; (an, 21) ; (ao, 21) ; (ap, 21) ; (aq, 21) ; (ar, 21) (as, 21) ; (at, 21) ; (au, 21) ; (av, 21) ; (aa, 22) ; (ab, 22) ; (ac, 22) ; (ad, 22) ; (ae, 22) ; (af, 22) ; (ag, 22) ; (ah, 22) ; (ai, 22) ; (aj, 22) ; (ak, 22) ; (al, 22) ; (am, 22) ; (an, 22) (ao, 22) ; (ap, 22) ; (aq 22) ; (ar, 22) ; (as, 22) ; (at, 22) ; (au, 22) ; (av, 22) ; (aa, 23) ; (ab, 23) ; (ac, 23) ; (ad, 23) ; (ae, 23) ; (af, 23) ; (ag, 23) ; (ah, 23) ; (ai , 23) ; (aj, 23) ; (ak, 23) ; (al, 23) ; (am, 23) ; (an, 23) ; (ao, 23) ; (a p , 23); (aq, 23) ; (ar, 23) ; (as, 23) ; (at, 23) ; (au, 23) (av, 23) ; (aa, 24) ; (ab, 24) ; (ac, 24) ; (ad, 24) ; (ae, 24) ; (af, 24) ; (ag, 24) ; (ah, 24) ; (ai, 24) ; (aj, 24) ; (ak, 24) ; (al, 24) ; (am, 24) ; (an, 24) ; (ao, 24) / (ap, 24) ; (aq, 24) ; (ar, 24) ; (as , 24) ; (at, 24) ; (au, 24) ; (av, 24) ; (aa, 25) ; (ab, 25) ; (ac, 25) / (ad, 25) ; (ae, 25) ; (af, 25) ; (ag, 25) ; (ah, 25) ; (ai, 25) ; (aj, 25) ; (ak, 25) ; (al, 25) ; (am, 25) ; (an, 25) ; (ao, 25) ; (ap, 25) ; (aq, 25) ; (ar, 25) ; (as , 25) ; (at, 25) ; (au, 25) ; (av, 25) ; (aa, 26) ; (ab, 26) ; (ac, 26) ; (ad, 26) ; (ae, 26) ; (af, 26) ; (ag, 26) ; (ah, 26) ; (ai, 26) ; (aj, 26) ; (ak, 26) ; (al, 26) ; (am, 26) ; (an, 26) ; (ao, 26) ; (ap, 26) ; (aq, 26) ; (ar, 26) ; (as, 26) ; (at, 26) ; (au, 26) ; (av, 26) / (aa, 27) (ab, 27) ; (ac, 27) ; (ad, 27) ; (ae, 27) ; (af, 27) ; (ag, 27) ; (ah, 27) ; (ai, 27) (aj , 27) ; (ak, 27) ; (al, 27) ; (am, 27) ; (an, 27) ; (ao, 27) ; (ap, 27) ; (aq, 27) ; (ar, 27) ; (as , 27) ; (at, 27) ; (au, 27) ; (av, 27) ; (aa, 28) ; (ab. 28) ; (ac, 28) ; (ad, 28) ; (ae, 28) ; (af, 28) ; (ag, 28) ; (ah, 28) ; (ai, 28) ; (aj, 28) ; (ak, 28) ; (al, 28) ; (am, 28) ; (an, 28) ; (ao, 28) ; (ap, 28) ; (aq, 28) ; (ar, 28) ; (as, 28) ; (at, 28) ; (au, 28) ; (av, 28) ; (aa, 29) ; (ab, 29) ; (ac, 29) ; (ad. 29) ; (ae, 29) ; (af, 29) ; (ag, 29) ; (ah, 29) ; (ai, 29) ; (aj, 29) ; (ak, 29) ; (al, 29) ; (am, 29) ; (an, 29) ; (ao, 29) ; (ap, 29) ; (aq, 29) ; (ar, 29) ; (as, 29) ; (at, 29) ; (au, 29) ; (av, 29) ; (aa, 30) ; (ab, 30) ; (ac, 30) ; (ad, 30) ; (ae, 30) ; (af, 30) ; (ag, 30) ; (ah, 30) ; (ai, 30) ; (aj, 30) ; (ak, 30) ; (al, 30) ; (am, 30) ; (an, 30) ; (ao, 30) ; (ap, 30) ; (aq, 30) ; (ar, 30) ; (as, 30) ; (at, 30) (au, 30) ; (av, 30) ; (aa, 31) ; (ab, 31) ; (ac, 31) ; (ad, 31) ; (ae, 31) ; (af, 31) ; (ag, 31) ; (ah, 31) ; (ai, 31) ; (aj , 31) ; (ak, 31) ; (al, 31) ; (am, 31) ; (an, 31) ; (ao, 31) ; (ap, 31) ; (aq, 31) ; (ar, 31) ; (as, 31) ; (at, 31) ; (au, 31) ; (av, 31) ; (aa, 32) ; (ab, 32) ; (ac, 32) ; (ad, 32) ; (ae, 32) ; (af, 32) ; (ag, 32) ; (ah, 32) ; (ai, 32) ; (aj, 32) ; (ak, 32) ; (al, 32) ; (am, 32) ; (an, 32) ; (ao, 32) ; (ap, 32) ; (aq, 32) ; (ar, 32) ; (as, 32) ; (at, 32) ; (au, 32) ; (av, 32) ; (aar 33) ; (ab, 33) ; (ac, 33) ; (ad, 33) ; (ae, 33) , (af, 33) ; (ag, 33) ; (ah, 33) ; (ai, 33) ; (aj, 33) ; (ak, 33) , (al, 33) ; (am, 33) ; (an, 33) ; (ao, 33) ; (ap, 33) ; (aq, 33) , (ar, 33) ; (as, 33) ; (at, 33) ; (au, 33) ; (av, 33) ; (aa, 34) , (ab, 34); (ac, 34) ; (ad, 34) ; (ae, 34) ; (af, 34) ; (ag, 34) , (ah, 34) ; (ai, 34) ; (aj , 34) ; (ak, 34) ; (al, 34) ; (am, 34) , (an, 34) / (ao, 34) ; (ap, 34) ; (aq, 34) ; (ar, 34) ; (as, 34) , (at, 34); (au, 34) ; (av, 34) ; (aa, 3.5) ; (ab, 35) ; (ac, 35) , (ad, 35) ; (ae, 35) ; (af, 35) ; (ag, 35) ; (ah, 35) ; (ai, 35) , (aj, 35) ; (ak, 35) ; (al, 35) ; (am, 35) ; (an, 35) ; (ao, 35) , (ap, 35) ; (aq, 35) ; (ar, 35) ; (as, 35) ; (at, 35) ; (au, 35) ; (av, 35) . b) Dosificación Para determinar la dosis óptima de las dos sustancias activas para la incontinencia urinaria, se deben tener en cuenta diversas condiciones marco, tales como, por ejemplo, la edad y el peso corporal del paciente, la naturaleza y fase de la enfermedad, asi como la potencia del compuesto. Se considera que ello se encuentra dentro de la capacidad de un técnico, quien puede consultar la bibliografía existente acerca de los componentes, para establecer la dosificación óptima. Las dosificaciones que se indican se refieren a la dosificación tras el término de la fase de ajuste. Las dosificaciones que se indican a continuación incluyen expresamente todos los valores numéricos, enteros o fraccionarios, situados dentro del intervalo señalado. Los datos se refieren a personas adultas. Las dosificaciones pediátricas pueden ser menores. Aquí se toman también expresamente en consideración administraciones con una frecuencia mayor de una vez al dia o dos veces al dia (por ejemplo 3, 4, 5 ó 6 administraciones al dia) . La elección de la dosificación de este primer componente (a) es aquella que puede procurar un alivio del paciente. En algunos casos, puede ser suficiente también una menor cantidad que la indicada, mientras que en otros casos puede ser necesaria una cantidad total mayor. Dependiendo del régimen de tratamiento, la dosis total diaria puede tomarse en una sola vez, o bien en varias porciones. El régimen de tratamiento puede prescribir también intervalos, que pueden ser superiores a un día, entre las tomas . La dosis preferida para el hombre del antagonista alfa se encuentra entre 0.001 mg y 5 g al día, preferiblemente oscila entre 0.001 mg y 100 mg y, de manera muy particular, se encuentra entre 0.1 mg y 50 mg. De manera deseable, la dosis diaria de la combinación de acuerdo con la invención, en el caso de la sustancia activa tamsulosina como componente (a) , contiene a ésta en una cantidad de aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 5 mg. Más preferiblemente, cada dosis del componente contiene de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg de la sustancia activa. Esta forma de dosificación permite administrar la dosis total diaria en dosis mitad o enteras, de una sola vez o en varias veces. Aguí se toman también expresamente en consideración administraciones con una frecuencia mayor de una vez al dia o dos veces al dia (por ejemplo 3, 4, 5 ó 6 administraciones al dia) . La dosis diaria media para un adulto de los otros representantes posibles de los antagonistas alfa es como sigue. La dosificación media diaria de los componentes (mg/día/paciente) asciende a: alfuzosina (1 mg a 15 mg, de preferencia aprox. 7.5 mg) , bunazosina (0.5 mg a 20 mg, preferiblemente 5.5 mg) , doxazosina 0.5 a 15 mg, de preferencia hasta 4 mg) , indoramina (1 a 50 mg, preferiblemente hasta 25 mg) , naftopidil (1 mg a 100 mg, preferiblemente menos de 50 mg) , prazosina (1 mg a 10 mg) , terazosina (0.1 mg a 5 mg, preferiblemente 2 mg) , urapidil (10 mg a 150 mg, preferiblemente 30 mg a 90 mg) . En el caso de utilizar un inhibidor de la 5-alfa-reductasa, la dosificación media diaria para un adulto asciende a: 0.1 mg a 10 mg, preferiblemente 5 mg de finasterida, 0.01 mg a 2 mg, preferiblemente 0.5 mg de dutasterida. Las dosificaciones y el esquema de administración (es decir, una, dos, tres o más administraciones al dia) del segundo componente depende de los factores a los que ya se hizo referencia en relación con la elección de la dosificación del primer componente. La dosis media diaria para un adulto del segundo componente (agonista beta-3) asciende a aproximadamente 1 mg a 1000 mg, preferiblemente 10 mg hasta aproximadamente 750 mg al dia, preferiblemente 50 a 500 mg, más preferiblemente 80 a 200 mg, administrada en una o varias dosis, c) Formas de administración Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas, convenientemente, en una composición farmacéutica que contenga los componentes activos en combinación con un vehículo adecuado. Tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante procedimientos, y contener vehículos, que son bien conocidos en la técnica. Existen a este respecto instalaciones técnicas disponibles para el técnico, que gozan de un reconocimiento general. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas por vía parenteral (por ejemplo mediante inyección intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular) , por vía tópica, oral, intranasal, transdérmica, rectal, pulmonar por inhalación o nasal por inhalación, siendo especialmente preferida la administración por vía oral. Entre las formas de administración orales se prefieren formulaciones resistentes al jugo gástrico. Son preferidas, por tanto, cápsulas resistentes al jugo gástrico o comprimidos resistentes al jugo gástrico, lo cual puede conseguirse en ambos casos con un revestimiento resistente al jugo gástrico, por ejemplo. El experto en la materia encontrará en el estado de la técnica indicaciones acerca de formulaciones resistentes al jugo gástrico. En lo que sigue se indican diferentes opciones de formulación. El técnico podrá extraer de éstas una formulación adecuada . Para la administración terapéutica por via oral se puede combinar la composición de acuerdo con la invención junto con uno o varios vehículos, y emplearla en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, comprimidos sublinguales, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, polvos espolvoreables , pastillas, grageas, granulados, cápsulas, elíxires, suspensiones, soluciones, jarabes, obleas, gomas de mascar, productos alimenticios, y similares. Se puede preparar un polvo, por ejemplo, llevando las partículas de la sustancia activa, por medio de la molienda, hasta un tamaño adecuado. Se pueden preparar polvos diluidos moliendo finamente la sustancia en forma de polvo junto con un material de soporte no tóxico, por ejemplo lactosa, y disgregándola en forma de polvo. Otros materiales de soporte adecuados para ello son otros hidratos de carbono, tales como almidón o manitol. Estos polvos pueden contener, eventualmente, sustancias saborizantes, conservantes, agentes dispersantes, colorantes, y otros coadyuvantes farmacológicos. Se pueden preparar cápsulas a partir de un polvo del tipo antes indicado, o de otros polvos, que son introducidos en una cápsula, preferiblemente una cápsula de gelatina, y cerrando después la cápsula. También es posible incorporar en la cápsula sustancias lubricantes conocidas en el estado de la técnica, o bien utilizarlas para el cierre de las dos partes de la cápsula. En el caso de la ingestión por vía oral puede incrementarse la eficacia de una cápsula añadiendo a la misma sustancias desintegrantes o solubilizantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa con sustituyentes de bajo peso molecular, carbonato cálcico, carbonato sódico, y otras sustancias. La sustancia activa puede encontrarse en la cápsula no sólo en forma sólida, sino también suspendida, por ejemplo en aceite vegetal, polietilenglicol, glicerol, etc., con ayuda de sustancias tensioactivas . Se pueden preparar comprimidos prensando la mezcla en forma de polvo y elaborándola a continuación para formar, por ejemplo, granulados. Los comprimidos pueden contener distintos coadyuvantes, tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, cloruro sódico, urea en el caso de comprimidos para solución o para inyección, amilosa, distintos tipos de celulosa, tales como los antes descritos, y otros. Se pueden emplear como agentes para retener la humedad, por e emplo, glicerina o almidón. Como agentes disgregantes se pueden utilizar, por ejemplo, almidón, ácido alginico, alginato cálcico, ácido pectinico, agar-agar pulverizado, gelatina de formaldehido, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, peróxido de magnesio, y amilosa . Como agentes anti-desintegrantes o retardadores de la disolución entran en consideración, por ejemplo, sacarosa, estearina, parafina sólida (preferiblemente con un intervalo de fusión de 50-52°C) ; manteca de cacao, y grasas hidrogenadas. Otros agentes desintegrantes pueden ser: almidón de maíz, fécula de patata, ácido alginico, y similares. Son adecuados como aceleradores de la resorción, entre otras sustancias, los compuestos de amonio cuaternario, laurilsulfato sódico y saponinas. Como distribuidores de agentes aglutinantes se pueden utilizar, por ejemplo, éteres, y como agentes hidrofilizantes y aceleradores de la desintegración se pueden utilizar alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, almidón, almidón de maíz, agentes humectantes (por ejemplo Aerosol OT, Pluronics, Tweens) , goma de tragacanto, goma arábiga, gelatina y otros. Como edulcorantes se pueden utilizar sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, y como agentes saborizantes la menta piperita, esencia de gaulteria, sabor a cereza, y muchos otros . Además, y de manera muy general, entran en consideración como otros coadyuvantes: Aerosil, etilcelulosa Aerosol OT, resina Amberlite XE-88, Amijel, Amisterol, amilosa, celulosa microcristalina Avicel, bentonita, sulfato cálcico, Carbowax 4000 y 6000, carragenano, aceite de ricino hidrogenado, celulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dextrano, dextrina, fosfato dicálcico, masa base para comprimidos farmacéuticos, caolín, lactosa (ÜSP) , Lactosil, estearato magnésico, manita, manitol granular N. F., metilcelulosa, aceite neutro Miglyol 812, leche en polvo, lactosa, Nal-tab, Nepol-Amylose, sorbitol cristalino Pofizer, plasdona, polietilenglicoles, poli (acetato-ftalato de vinilo) , polivinilpirrolidona, Précirol, aceite de pezuñas (hidrogenado) , masa base para comprimidos derretibles, siliconas, estabilinas, Starx 1500, Syloid, masa base para comprimidos Waldhof, Tablettol, cetilato y estearato de talco, jabones metálicos Tego, fructosa y tilosa. Es especialmente adecuado el agente auxiliar para compresión K (M25) , que por lo demás cumple los requisitos de las siguientes farmacopeas: DAB, Ph. Eur, BP y NF. En los Ejemplos se encuentran otros coadyuvantes utilizables, pero también se pueden emplear otros coadyuvantes del estado de la técnica.

Los comprimidos se pueden preparar, por ejemplo, mediante compresión directa. Se pueden preparar también otras formulaciones administrables por via oral, tales como soluciones, jarabes, elixires, etc. Eventualmente, también se puede microencapsular el compuesto. Se puede conseguir una administración parenteral disolviendo el compuesto en un liquido, e inyectándolo por via subcutánea, intramuscular o intravenosa. Son adecuados como disolventes, por ejemplo, agua o medios oleosos. Para preparar supositorios se puede formular el compuesto con materiales de bajo punto de fusión, y que sean solubles o insolubles en agua, tales como polietilenglicol, manteca de cacao, esteres superiores (por ejemplo miristatos, palmitatos) , o mezclas de los mismos. La enumeración precedente es sólo ilustrativa, y un experto en la materia podrá tener en consideración otros coadyuvantes . Otros diversos materiales pueden estar presentes como revestimientos, o bien para modificar de otro modo la forma fásica de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, se pueden revestir comprimidos, pildoras o cápsulas con gelatina, cera,' goma laca o azúcar y similares. Como se ha mencionado antes, para las formas de administración orales se prefieren formulaciones resistentes al jugo gástrico. Por tanto, para comprimidos o cápsulas se prefieren revestimientos resistentes al jugo gástrico. En el caso de un jarabe o elixir, pueden estar contenidos sacarosa o fructosa como edulcorantes, metil- y propil-parabeno como agentes conservantes, un colorante y un agente saborizante, tal como sabor a cerezas o a naranj as . Los coadyuvantes mencionados no están limitados en este caso al empleo en la forma de administración en relación con la cual ¦ han sido mencionadas, sino que pueden ser trasladadas también a las otras formas de administración. Naturalmente, cualquier material que se emplee en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable, y esencialmente no tóxico en las cantidades utilizadas. Además, los componentes activos pueden estar incorporados en preparados con liberación retardada y dispositivos que, sin quedar limitados a éstos, incluyen aquellos que se basan en la presión osmótica para conseguir el perfil de liberación deseado. Están incluidas de manera especial formulaciones para tomar una vez al dia, para cada uno de los componentes activos. Composiciones y preparados de este tipo deben contener al menos 0.001 % de compuesto activo. Naturalmente, se pueden variar los porcentajes de las composiciones y preparados, y pueden suponer convenientemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100 % del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtiene una cantidad de dosificación eficaz. La composición de acuerdo con la invención, que contiene los dos componentes activos, puede ser administrada en la misma forma física, o bien de manera simultánea en consonancia con las dosificaciones antes descritas y en los vehículos de aportación antes descritos. Las dosificaciones para cada componente activo pueden medirse por separado, y pueden ser administradas como dosis individuales combinadas, o bien ser administradas por separado. Pueden ser administradas al mismo tiempo o en momentos distintos, siempre que ambos componentes activos ejerzan a un tiempo su efecto en el paciente a lo largo de un intervalo de 24 horas. Se prefiere que los dos componentes ejerzan su efecto de manera que se consiga un efecto que resulte mejorado en comparación con los efectos individuales respectivos. La administración simultánea o coincidente significa que el paciente toma una sustancia medicamentosa en el transcurso de aproximadamente cinco minutos desde la toma de la otra sustancia medicamentosa. Para una manipulación sencilla, se prefieren formulaciones en las cuales se administran al paciente las dos sustancias medicamentosas muy próximas entre sí, y típicamente al mismo tiempo, d) Indicaciones La composición medicamentosa de acuerdo con la invención puede emplearse preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de, entre otros, cada una de las sintomatologias mencionadas en lo que sigue, como sintomatologia individual al igual que también en combinación con otra de las sintomatologias mencionadas, pero sin quedar limitada a las mismas: enfermedades de la próstata, tales como hiperplasia benigna de la próstata, prostatitis, en particular prostatitis crónica no bacteriana, de origen neurógeno, muscular o bacteriano, síndrome de dolor crónico de la pelvis, mioneuropatía de la pelvis, prostatodinia o prostatopatía, trastornos funcionales de la vejiga, tales como incontinencia urinaria, en particular incontinencia de esfuerzo, incontinencia por urgencia, incontinencia mixta o vejiga iperactiva de origen neurógeno o no neurógeno y sus demás subindicaciones . Preferiblemente, la invención se aplica en el caso de la presencia simultánea de una de las enfermedades de próstata precedentemente mencionadas y uno de los trastornos funcionales de la vejiga precedentemente mencionados. De acuerdo con la invención, en este caso se abarcan tanto sintomatologias cuyo origen se encuentra en una disfunción o enfermedad de los órganos, como también aquellas que han de atribuirse a enfermedades o alteraciones del sistema nervioso central. La composición de acuerdo con la invención puede conducir en este caso a un alivio de la sintomatologia de la o las enfermedades y/o la enfermedad es tratada en su causa. Asi, otra forma de realización de la presente invención comprende el uso de la composición de acuerdo con la invención para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de cualquiera de las indicaciones mencionadas en el párrafo precedente. El tratamiento de las enfermedades o trastornos antes mencionados se verifica mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de acuerdo con la invención. En la mayoría de los casos éste es una persona, pero también está expresamente cubierto en la presente invención el tratamiento de animales destinados a servir de alimento (por ejemplo el ganado vacuno) y de animales domésticos (por ejemplo perros, gatos y caballos) . Para usos médico-veterinarios las dosificaciones a utilizar pueden ser distintas a las dosificaciones aquí indicadas . Se espera que la nueva composición procure, con un grado mínimo de efectos secundarios perjudiciales, un rápido alivio para quienes padecen las enfermedades y. trastornos antes indicados . e) Ejemplos Se describe de manera clara la invención por medio de los siguientes Ejemplos no limitantes. Son combinaciones especialmente preferidas Clorhidrato de tamsulosina y (-) -2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) -1-metil-etil] amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo. Clorhidrato de tamsulosina y monoclorhidrato de (-)-2-[4-(2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metil-etil] amino} etil) -2 , 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo. Clorhidrato de tamsulosina y ácido (-)-2-[4-(2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acético. Clorhidrato de tamsulosina y monoclorhidrato de ácido (-) -2- [4- (2-{ [ (1S,2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] cético. Finasterida y (-) -2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metil-etil] amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo. Finasterida y monoclorhidrato de (-)-2-[4-(2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metil-etil] amino } etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo. Finasterida y ácido (-) -2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -amino}etil) -2,5-dimetilfeniloxi] acético . Finasterida y monoclorhidrato de ácido (-) -2- [4- (2-{ [ (1S,2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acético. Dutasterida y (-) -2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metil-etil] amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo. Dutasterida y monoclorhidrato de (-)-2-[4-(2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -1-metil-etil] amino } etil) -2 , 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo. Dutasterida y ácido (-) -2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -amino}etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acético . Dutasterida y monoclorhidrato de ácido (-)-2-[4-(2-{ [ ( lS,2R)-2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -amino }etil) -2 , 5-dimetilfeniloxi] acético. Una vez que la invención ha sido descrita detalladamente y con respecto a las formas de realización preferidas de la misma, es evidente que son posibles modificaciones y desviaciones, sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1 Composición a base de 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- ( -hidroxifenil) -1-metil-etil] aminojetil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo/tamsulosina: cápsula de liberación retardada 80 mg/0.367 mg Gránulos Componentes mg/cápsula Monoclorhidrato de (-)-2-[4-(2- 87.280 { [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4- hidroxifenil) -1- metiletil] amino}etil) -2, 5- dimetilfeniloxi] acetato de etilo Clorhidrato de tamsulosina 0.400 Celulosa microcristalina 322.600 Poli (ácido metacrilico) (acrilato 56.000 de etilo) (1:1) Agua purificada (c . s . ) Revestimiento resistente al jugo gástrico Mezcla final Cápsula Peso total de la cápsula 560.000 liberación retardada

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica caracterizada porque abarca: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o varias sustancias activas seleccionadas del grupo de los antagonistas alfa y/o inhibidores de la 5-alfa-reductasa, eventualmente en forma de una sal farmacéuticamente eficaz del o de los mismos y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o varios agonistas del adrenoceptor beta-3, eventualmente en forma de una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos. 2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un componente (a) es un agonista alfa. 3. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque al menos un componente (a) se selecciona del grupo consistente en tamsulosina, clorhidrato de tamsulosina, alfuzosina, bunazosina, doxazosina, indoramina, naftopidil, prazosina, terazosina, urapidil, silodosina (KMD 3213) , moxisilita, metazosina, fiduxosina, upidosina, SNAP-5089 (éster metílico de ácido 5- (N- (3- (4, -difenilpiperidin-l-il) ropil) carbamoil) -2, 6-dimetil- (R) - (4-nitrofenil) -1, -dihidropiridin-3-carboxílico) , AIO-8507L, SL-890591 (fumarato de (2- (3- (4- (5-cloro-2-metoxifenil) piperazin-G-il) propilamino) irimidin-4-carboxamida) , RS-100329 (clorhidrato de 5-metil-3- (3- (4- (2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) fenil) piperazin-l-il) propil) pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona) y mezclas de los mismos. . Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un componente (a) es un inhibidor de la 5-alfa-reductasa . 5. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque al menos un componente (a) es finasterida o dutasterida. 6. Composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente (b) es 2- [4- (2-{ [ (lSr 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -amino } -etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo y/o ácido (-)-2-[4-(2~ { [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -1-metiletilJ amino} etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acético y/o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos y/o un enantiómero. 7. Composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el componente (a) es tamsulosina o clorhidrato de tamsulosina, y el componente (b) es 2- [4- (2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] -amino } -etil) -2, 5-dimetilfeniloxi] acetato de (-) -etilo y/o ácido (-)-2-[4-(2-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-metiletil] amino}etil) -2 , 5-dimetilfenilox] acético y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque contiene aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 5 mg de tamsulosina y aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 750 mg de componente (b) . 9. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el componente (a) y el componente (b) están formulados en la misma forma de administración . 10. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el componente (a) y el componente (b) están formulados en diferentes formas de administración. 11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la administración por vía rectal, tópica, oral, sublingual, intranasal, transdermal o parenteral . 12. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizada porque las administraciones simultáneas de los dos componentes (a) y (b) . 13. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizada porque al menos uno de los dos componentes se libera, al menos en parte, de forma retardada . 14. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizada porque al menos uno de los dos componentes se libera, al menos en parte, de forma inmediata . 15. Composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la composición contiene un antagonista alfa, un inhibidor de la 5-alfa-reductasa y un agonista del adrenoceptor beta-3. 16. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la preparación de un medicamento para influir sobre trastornos ligados a una alteración patológica o irritación de la próstata en un mamífero. 17. Uso de una composición farmacéutica que contiene el componente (a) de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 11 ó 15, caracterizado porque no contiene el componente (b) en combinación con una segunda composición que contiene el componente (b) de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 6, 10, 11 ó 15, que no contiene el componente (a) , para la preparación de un medicamento para influir sobre trastornos ligados a una alteración patológica o irritación de la próstata en un mamífero. 18. Método para influir sobre trastornos ligados a una alteración patológica o irritación de la próstata en un mamífero, el cual abarca la administración de una composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15 a un mamífero.