MXPA06002250A - Inhibidores peptidomimeticos novedosos de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. - Google Patents

Inhibidores peptidomimeticos novedosos de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.

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MXPA06002250A
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Abstract

La presente invencion describe un compuesto, o enantiomeros, estereoisomeros, rotameros, tautomeros, racematos o profarmaco de dicho compuesto, o sales aceptables para uso farmaceutico o solvatos de dicho compuesto, o de dicho profarmaco, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la formula (1) (ver formula (I)): util para el tratamiento o prevencion o alivio de uno o mas sintomas de la hepatitis C.

Description

INHIBIDORES PEPTIDOMIMETICOS NOVEDOSOS DE LA SERINA PROTEASA NS3 DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores novedosos de proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC"), a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales inhibidores, a métodos para preparar dichos inhibidores y a métodos para usar dichos inhibidores para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. La presente invención revela específicamente compuestos peptidomiméticos novedosos como inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC. Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente de E.U.A. provisional No. de serie 60/497,749, presentada el 26 de Agosto de 2003.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN mono-catenario de sentido (+) al que se ha vinculado como el mayor agente causal de la hepatitis no A no B (NANBH), en especial la NANBH asociada con sangre (BB-NANBH) (ver, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 89/04669 y Publicación de Solicitud de Patente Europea No. EP 381 216). La NANBH se debe distinguir de otros tipos de enfermedad hepática inducida por virus, tal como el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis delta (VHD), el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (VEB), al igual que otras formas de enfermedad hepática tales como el alcoholismo y la cirrosis biliar primaria. Recientemente, se ha identificado, clonado y expresado una proteasa de VHC necesaria para el procesamiento de polipéptidos y la replicación viral; (ver, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5,712,145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el extremo amino terminal hasta el carboxi terminal, una proteína nucleocápside (C), proteínas de envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma del VHC y posee dos dominios diferentes: (a) un dominio de serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente de ARN en el extremo C-terminal de la proteína. La proteasa NS3 es considerada un miembro de la familia de las quimiotripsinas debido a las similitudes en la secuencia de proteínas, la estructura global tridimensional y el mecanismo de catálisis. Otras enzimas similares a las quimiotripsinas son la elastasa, el factor Xa, la trombina, la tripsina, la plasmina, la urocinasa, la tPA y la PSA. La serina proteasa NS3 del VHC es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y es de este modo responsable de la generación de cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha convertido a la serina proteasa NS3 del VHC en un blanco atractivo para la quimioterapia antiviral. Los compuestos novedosos pueden inhibir dicha proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC). Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad de serina proteasa de NS3. La auto-escisión de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a ocurre intramolecularmente (es decir, en forma c/'s) mientras que los otros sitios de escición se procesan de manera intermolecular (es decir, en forma trans). El análisis de los sitios de escisión natural para la proteasa del VHC reveló la presencia de cisteína en P1 y serina en P1' y que estos residuos se conservan estrictamente en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. La sustitución Cys?Thr en NS3/NS4a se postula para responder al requerimiento del procesamiento en c/'s en lugar de trans en esta unión. Ver, por ejemplo, Pizzi et al. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci (USA) 91 :888-892, Failla et al. (1996) Foldinq & Design 1:35-42. El sitio de escisión de NS3/NS4a es también más tolerante a la mutagénesis que otros sitios. Ver, por ejemplo, Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533. También se descubrió que se requieren residuos acídicos en la región corriente arriba del sitio de escisión para una escisión eficiente. Ver, por ejemplo, Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357.
Los inhibidores de proteasa de VHC que se han informado incluyen antioxidantes (ver Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/14181), ciertos péptidos y análogos de péptidos (ver Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/17679, Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998) Biochem. 31:8906-8914, Llinás-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718), inhibidores basados en el polipéptido eglina c de 70 aminoácids (Martin et al. (1998) Biochem. 37: 1459-1 468, afinidad de inhibidores seleccionados de inhibidores humanos de tripsina secretora pancreática (hPSTI-C3) y repertorios de mini-cuerpos (MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Virol. 71 :7461-7469), cVHE2 (un fragmento "camelizado" de anticuerpo de dominio variable) (Martin et a/.(1997) Protein Eng. 10:607-614), y ?-antiquimiotripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28). Se reveló recientemente una ribozima diseñada para destruir selectivamente el ARN del virus de la hepatitis C (ver, BioWorld Today 9(217): 4 (10 de noviembre de 1998)). También se hace referencia a las Publicaciones de PCT No. WO 98/17679, publicada el 30 de Abril de 1998 (Vértex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá Ltd.). Se ha vinculado al VHC en la cirrosis hepática y en la inducción del carcinoma hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen la infección por VHC, actualmente, es pobre. La infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con la Infección por VHC. Datos actuales indican una tasa de supervivencia de menos del 50% a los cuatro años posteriores al diagnóstico de cirrosis. A los pacientes que se les diagnosticó carcinoma localizado hepatocelular resecable poseen una tasa de supervivencia de cinco años del 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma localizable hepatocelular no resectable poseen una tasa de supervivencia de cinco años menor del 1%. Se hace referencia a A. Marchetti et al, Synlett, S1_, 000-1002 (1999), que describe la síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Un compuesto que se revela en la misma posee la fórmula: También se hace referencia a W. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 71 1-713, que describe la preparación de ciertas a-cetoamidas, a-cetoésteres y a-dicetonas que contienen grupos alilo y etilo. También se hace referencia a WO 00/09558 (Apoderado: Boehringer Ingelheim Limited; Publicada el 24 de febrero de, 2000), que revela derivados peptídicos de fórmula: donde se definen los diversos elementos. Un compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a WO 00/09543 (Apoderado: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de febrero de 2000) que revela derivados peptídicos de fórmula: donde se definen los diversos elementos. Un compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a una publicación reciente de F. Orvieto et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2003), 13, 2745, que describe inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, de los cuales se muestra un ejemplo mediante la fórmula: También se hace referencia a WO2002079234 de S. Colarusso et al, que revela el compuesto de fórmula: Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen interferón-a (INFa) y terapia de combinación con ribavirin e interferón. Ver, por ejemplo. Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Phvsicians 110(2):98-112. Estas terapias adolecen de una baja tasa de respuesta sostenida y efectos secundarios frecuentes. Ver, por ejemplo, Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347. Actualmente, no hay vacuna disponible para la infección por VHC. Las Publicaciones de PCT WO 01/77113; WO 01/081325; WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251; y la solicitud de patente de E.U.A. pendiente, No. de serie 10/052,386 presentada el 18 de Enero de 2002, revelan varios tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C. Existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por VHC. Existe la necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o prevención o alivio de uno o más síntomas de la hepatitis C. Existe la necesidad de métodos para el tratamiento o prevención o alivio de uno o más síntomas de !a hepatitis C. Existe la necesidad de métodos para modular la actividad de serina proteasas, en especial la serina proteasa NS3/NS4a del VHC, usando los compuestos que se proveen en la presente. Existe la necesidad de métodos para modular el procesamiento del polipéptido de VHC usando los compuestos que se proveen en la presente.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de inhibidores de la proteasa del VHC, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y métodos de tratamiento, prevención, alivio de uno o más de los síntomas de la hepatitis C. También se proveen métodos para modular la interacción de un polipéptido de VHC con una proteasa de VHC. Los compuestos que se proveen en la presente pueden inhibir la actividad de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC. La presente solicitud revela compuestos que poseen la estructura general que se muestra en la fórmula 1 : Fórmula 1 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o ésteres de dichos compuestos, en la cual: Cap y P' son independientemente H, alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquiiamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino, donde cada alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heíeroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino puede ser no sustituido o sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente de X1 y X2; X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, y X puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más restos X2 que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente; X2 es hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, ceto, éster o nitro, donde cada uno de dichos alquilo, alcoxi y arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo y heteroarilalquilo; W se puede encontrar presente o ausente y cuando W se encuentra presente W es C(=0), C(=S), C(=NH), C(=N-OH), C(=N-CN), S(O) o S(02); Q se puede encontrar presente o ausente y cuando Q se encuentra presente, Q es N(R), P(R), CR=CR', (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR , O, S, S(O) o S(02); cuando Q está ausente, se encuentra (i) directamente unido a A o (ii) M es un sustituyente independiente sobre L y A es un sustituyente independiente sobre E, seleccionándose dicho sustituyente independiente de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0.2R o -NRR'; cuando tanto Q como M se encuentran ausentes, A se encuentra unido directamente a L, o A es un sustituyente independiente sobre E, seleccionado de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0. 2R o -NRR'; A se encuentra presente o ausente y si se encuentra presente A es O, O(R) CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')P, (CRR')P, N(R), NRR', S, o S(02), y cuando Q se encuentra ausente, A es -OR, -CH(R)(R') o -NRR'; y cuando A se encuentra ausente, cualquiera de Q y E está conectado mediante un enlace o Q es un sustituyente independiente sobre M; E se encuentra presente o ausente y, si se encuentra presente, E es CH, N, C(R); G puede encontrarse presente o ausente, y cuando G se encuentra presente, G es (CH2)P, (CHR)P, o (CRR')P; cuando G se encuentra ausente, J se encuentra presente y E está directamente conectado al átomo de carbono marcado como posición 1 ; J puede encontrarse presente o ausente, y cuando J se encuentra presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')P, (CHR)P, (CRR')P, S(02), N(H), N(R) u O; cuando J se encuentra ausente y G se encuentra presente, L está unido directamente al átomo de nitrógeno marcado como posición 2; L puede encontrarse presente o ausente, y cuando L se encuentra presente, L es CH, N o CR; cuando L se encuentra ausente, M se encuentra presente o ausente; si M se encuentra presente cuando L se encuentra ausente, entonces M está unido directa e independientemente a E y J está unido directa e independientemente a E; M puede encontrarse presente o ausente, y cuando M se encuentra presente, M es O, N(R), S, S(02), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P, o (CRR ; p es un número de 0 a 6; R, R' y R3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo conformado por: H, alquilo de C-I-C-IO, alquenilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alquiladlo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterociclil)alquilo; R y R' en (CRR1) pueden estar unidos conjuntamente de manera que la combinación forme un resto cicloalquilo o heterociclilo; y R1 es N(R) u O. Otra característica de la invención es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula I junto con al menos un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico. La invención también provee métodos para preparar compuestos de fórmula I, al igual que métodos para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, SIDA (Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida), y trastornos relacionados. Los métodos para realizar los tratamientos comprenden administrar a un paciente que padece esa enfermedad o enfermedades una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I. También se revela el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de VHC, SIDA y trastornos relacionados. También se revela un método para el tratamiento de trastornos relacionados con el virus de la hepatitis C, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la invención. También se revela un método para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), que comprende poner en contacto la proteasa del VHC con uno o más compuestos de la invención. También se revela un método para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de la hepatitis C, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Según se empleó anteriormente, y a lo largo de la especificación, se entenderá que los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario, poseen los significados descritos a continuación. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, o cicloalquinil-C(O)- en los cuales los diversos grupos son según se describieron anteriormente. El enlace al resto progenitor se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoilo y ciclohexanoílo. "Alicíclico" significa una estructira alifática que incluye una estructura cíclica con 3-15 átomos de carbono, y/o que incluye una cadena alifática de átomos de carbono lineal o ramificada. El grupo alicíclico puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente. "Alifático" significa e incluye cadenas rectas o ramificadas de átomos de carbono parafínicos, olefínicos o acetilénicos. El grupo alifático puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en H, halo, halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, alquenilo, heterocíclico, alquinilo, cicloalquilaminocarbonilo, hidroxilo, tio, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(aIquilo)2, carboxilo, -C(0)0-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquiio, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, heteroalquilo, carbonilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, amino, amido, éster, ácido carboxílico, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, sulfonamida, sulfóxido, sulfona, sulfonil urea, sulfonilo, hidrazida, hidroxamato, S(alquil)YiY2N-alquil-, YiY2NC(0)- y Y1Y2NSO2-, en los cuales Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Alquenilo" significa un grupo alifático de hidrocarburo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, se encuentra unidos a una cadena lineal de alquenilo. "Alquenilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo" incluye un alquenilo sustituido que significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser ei mismo o diferente, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquilo" significa un grupo alifático de hidrocarburo que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que posee alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo" incluye alquilo sustituido que significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en H, halo, halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, alquenilo, heterociclico, alquinilo, cicloalquilaminocarbonilo, hidroxilo, tio, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2> carboxilo, -C(0)0-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, ara!quenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, heteroalquilo, carbonilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, amino, amido, éster, ácido carboxílico, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, sulfonamida, sulfóxido, sulfona, sulfonil urea, sulfonilo, hidrazida, hidroxamato, S(alquil)YiY2N-alquil-, YiY2NC(0)- e Y Y2NS02-, en los cuales Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno sobre el nitrógeno se reemplaza con un grupo alquilo, según se definió anteriormente. "Alquilaminocarbonilo" significa un grupo alquilo unido a un átomo de nitrógeno, que está unido a un grupo carbonilo a través del cual el sustituyente se encuentra unido al resto progenitor; completo se denomina amida sustituida; "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y arilo son según se describió anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace al resto progenitor es a través del arilo. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquilo unido a un resto progenitor mediante un grupo heteroarilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del sulfinilo. "Alquinilo" significa un grupo alifático hidrocarburo que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 2 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a la cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-but¡nilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El término "alquinilo" incluye alquinilo sustituido, que significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Alcoxi" o "alquiloxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno del éter. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Amida" representa un grupo amino unido a un grupo carbonilo. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y el alquilo son según se describieron anteriormente. Los aralquiios preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftaienilmetilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es según se describió anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-y 2-naftoilo. "Arilo" (algunas veces se abrevia "ar") significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 6 a alrededor de 14 átomos de carbono, con preferencia alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo en el cual el arilo y el alqueniio son según se describieron anteriormente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alqueniio inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace al resto progenitor es a través del alqueniio. "Arilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos hidrogenados en el nitrógeno se reemplazan con un grupo arilo, según se definió anteriormente. "Arilcarbonilo" significa un grupo carbonilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el carbonilo se reemplaza con un grupo arilo según se definió anteriormente y en el cual el enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno del éter. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarboniio y naftoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo ariI-S(O)-. El enlace al resto progenitor es a través del sulfinilo. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. Los sustituyentes carbamato y urea se refieren a grupos con oxígenos y nitrógenos respectivamente adyacentes a una amida; sustituyentes carbamato y urea representativos incluyen los siguientes: "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, con preferencia alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos del anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen -decalina, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, con preferencia alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Anillos cicloalquenilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos del anillo. El cicloalquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Cicloalquilaminocarbonilo" significa un grupo alquilo cíclico unido a un átomo de nitrógeno que está unido a un grupo carbonilo; completo se denomina amida sustituida. "Cicloalcoxicarbonilo" significa un anillo cíclico conectado a un átomo de oxígeno (por ejemplo -ciclohexiloxi), que está unido a un resto progenitor mediante un grupo carbonilo; completo se denomina enlace éster. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" pretende describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir una proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC") y así producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. "Éster" significa un grupo alcoxi unido a un grupo carbonilo. "Éter" significa un átomo de oxígeno unido, en ambos lados, a un átomo de carbono. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefiere fluoro, cloro o bromo, y se prefiere mayormente fluoro y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor, cloro y bromo.
"Haloalquilo" significa un alquilo según se definió anteriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan con un grupo halo definido anteriormente. "Heteroalifático" o "heteroalicíclico" significa un grupo de otra manera alifático o alicíclico que contiene al menos un heteroátomo (tal como oxígeno, nitrógeno o azufre). Los términos heteroalifático y heteoalicíclico incluyen heteroalifático y heteroalicíclico sustituidos. "Heteroarilalquilo" significa un sustituyente heteroarilo conectado a un resto progenitor mediante un resto alquilo. "Heteroalquenilo" significa un sustituyente alquenilo conectado a un heteroátomo. "Heterocíclico" significa, aparte de ios grupos heteroarilo definidos a continuación, grupos orgánicos cíclicos saturados y no saturados que poseen al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe una estructura carbocíclica de anillo que consiste en un anillo o dos anillos fusionados, en la cual cada anillo posee 5, 6 o 7 miembros y puede o no poseer enlaces dobles que no poseen electrones pi deslocalizados, cuya estructura de anillo posee de 2 a 8, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 2- o 3-piperidinilo, 2- o 3-piperazinilo, 2- o 3-morfolinilo o 2- o 3-tiomorfoliniIo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 5 a alrededor de 14 átomos en el anillo, con preferencia alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes de la denominación de la raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, se encuentra presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pyrrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]p¡ridin¡lo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, ¡midazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y alquilo son según se describieron anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil- en el cual el heteroarilo y alquenilo son según se describieron anteriormente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquenilo . "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos en el anillo, con preferencia alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-nitrógeno. No existen átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre presentes en el sistema de anillo. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente se encuentra presente como un átomo en el anillo. El heterociclenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en el cual el "sustituyente del sistema de anillo" es según se definió anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de grupos monocíclicos de azaheterociclenilo adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidina, 2-p¡rrol¡nilo, 3-pirrol¡n¡lo, 2-imidazoIinilo, 2-pirazoIinilo y similares. Ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo multicíclico oxaheterociclenilo adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Ejemplos no limitativos de anillos monocíclicos de tiaheterociclenilo adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico saturado que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos en el anillo, con preferencia alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre, solo o en combinación. No hay presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema de anillo. Heterociclilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente se encuentra presente como un átomo del anillo. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondientes. Ejemplos no limitativos de anillos monocíclicos heterociclilo adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. "Hidroxialquilo" significa un grupo alquil-HO- en el cual el alquilo es según se definió anteriormente. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. Mamífero significa seres humanos y otros animales. Paciente incluye tanto seres humanos como otros mamíferos. También se consideran en la presente profármacos, ésteres y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", según se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor de fármaco que, al administrarlo a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato de la misma. Se provee una discusión de profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carríers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., Americana Pharmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales se incorporan, ambas, a la presente a modo de referencia. "Solvato" significa una asociación física de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física comprende grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo la unión puente de hidrógeno. En ciertas instancias, se podrá aislar el solvato, por ejemplo cuando una o más moléculas del solvente se incorporan en el reticulado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" comprende tanto fase solución y solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. 11 El término "sustituido" o "sustituido opcionalmente" significa sustitución o sustitución opcional con grupos específicos, o con uno o más grupos, restos o radicales que pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo seleccionando cada uno independientemente. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, alquenilo, heterocíclico, alquinilo, cicloalquilaminocarbonilo, hidroxilo, tio, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo, -alquilo-C(0)0-, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, heteroalquilo, carbonilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, amino, amido, éster, ariloxicarbonilo de ácido carboxílico, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfiniio, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, sulfonamida, sulfóxido, sulfona, sulfonil urea, sulfonilo, hidrazida, hidroxamato, YiY2N-alquil-, YiY2NC(0)- e Y Y2NS02-, en el cual Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos en el anillo de los cuales 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo mediante la sustitución simultánea de dos átomos de hidrógeno en dicho anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Ejemplos no limitativos incluyen: y los similares.
La línea ondulada ^??, como enlace, en general, indica una mezcla de, o de cualquiera de, los isómeros posibles, por ejemplo, que contienen estereoquímica (R) y (S). Por ejemplo, Las líneas trazadas al interior de los sistemas de anillo, tales como, por ejemplo: indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Como es de conocimiento en la técnica, un enlace trazado desde un átomo particular en el cual ningún resto se encuentra en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo unido a través de un enlace al átomo, salvo que se indique de otra manera. Por ejemplo: Además, donde los sustituyentes enumerados anteriormente se pueden unir conjuntamente en combinaciones para formar un sustituyente. Por ejemplo, un grupo arilcicloalquilo sería un sustituyente que comprende un grupo arilo unido al resto progenitor mediante un grupo cicloalquilo. Otro ejemplo es un grupo alquiltioamino que es un grupo alquilo unido a un grupo tio que está unido a un grupo amino en el cual el sustituyente alquiltioamino está conectado al resto progenitor mediante el grupo amino. Asimismo, las definiciones anteriores se aplican sin importar si se emplea un término por sí mismo o en combinación con otros términos. Por consiguiente, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" al igual que a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "alquilamino", etc. En referencia a la cantidad de restos (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) de un compuesto, salvo que se defina de otra manera, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que pueden haber tantos restos como se permita químicamente, y la determinación de la cantidad máxima de tales restos se encuentra dentro del conocimiento de aquellos expertos en la técnica. Según se emplea en la presente, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los componentes específicos en las cantidades específicas, al igual que cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas. También se debe observar que se asume que cualquier fórmula, compuesto, resto o ilustración química con valencias no satisfechas en la presente especificación y/o reivindicaciones posee el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula 1 , su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Asimismo, se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en la presente incluye la referencia a sus sales, salvo que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, denota sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, al igual que sales de bases formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se emplea en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables fisiológicamente), aunque también sean útiles otras sales. Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Se discuten ácidos (y bases) que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos), por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences ( 977) 66(1) 1- 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pág. 330-331. Estas revelaciones se incorporan a la presente a modo de referencia. Sales de adición con ácidos que sirven de ejemplos incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, sulfonatos (tales como aquellos que se mencionan en la presente), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) undecanoatos y similares. Sales de bases que sirven de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-b¡s(desh¡droabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquil sulfatas (por ejemplo, sulfatas de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Se pretende que todas dichas sales ácidas y sales básicas sean sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Compuestos de fórmula I y sus sales, solvatos y profármacos pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas se consideran en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, al igual que las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diastereoméricas, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Los esteroisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, no poseer en esencia otros isóimeros, o pueden estar combinados, por ejemplo, como racematos con todos los demás, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden poseer la configuración S o R, según lo definido por las recomendaciones de IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Se pretende incluir las formas polimórficas de los compuestos de fórmula 1 y de las sales, ésteres, soivatos y profármacos de los compuestos de fórmula 1 en ia presente invención. En una modalidad, la presente invención revela compuestos de fórmula 1 como inhibidores de proteasa del VHC, en especial de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC, o un derivado aceptable para uso farmacéutico de los mismos, donde las diversas definiciones son las dadas anteriormente. En otra .modalidad, la presente invención revela compuestos de fórmula 1 en la cual W es C=0 y la porción de la fórmula 1 estructural representada mediante la fórmula 2: Fórmula 2 es donde las flechas ~ — y — ? se refieren a puntos de conexión de la fórmula 2 con los puntos que se muestran en la fórmula . De manera similar, en general, las flechas - y — - en dichas fórmulas en cualquier otra parte de la presente solicitud se refieren a los respectivos puntos de conexión de la fórmula relacionada con los puntos que se muestran en la estructura de su fórmula progenitora. En una modalidad de la presente invención, la porción representada mediante la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otra modalidad de la presente invención, la porción representada por la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otra modalidad de la presente invención, W es C=0 y la porción representada por la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es En otra modalidad de la presente invención, la porción representada por la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 41 42 En otra modalidad de la presente invención, la porción representada por la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otra modalidad de la presente invención, la porción representada por la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otra modalidad de la presente invención, la porción representada por la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otro aspecto de la presente invención, W es C=0 y la porción representada por la fórmula estructural 2: Fórmula 2 se selecciona de las siguientes estructuras: En otro aspecto de la presente invención, la porción representada por la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: ?? En otro aspecto de la presente invención, la porción representada por la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otro aspecto de la presente invención, W es C=0 y la porción representada por la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es ; donde R se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otro aspecto de la presente invención, la porción representada por la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es con la salvedad de que R no sea una quinolina o derivado de quinolina sustituida o no sustituida, y con mayor preferencia aún en la cual R se selecciona del grupo conformado por: H, alquilo de Ci-C10, alquenilo de C2-do, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, éster, ácido carboxíiico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, alquil-arilo, y (heterociclil)alquilo, donde dichos restos cicloalquilo están conformados por tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno azufre o fósforo. En aún otro aspecto de la presente invención, W es C=0 y la porción representada por la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es ; donde R 1 y R pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en las siguientes estructuras: En otro aspecto de la presente invención, la porción representada por la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es con la salvedad de que el sustituyente S' del heterociclo de cinco miembros que se muestran inmediatamente arriba totalice uno o más, y si es más de uno, los sustituyentes S' pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo conformado por: alquilo de C C-io, alquenilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquiio, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, ester, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alquiladlo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterociclil)alquilo. En otro aspecto de la presente invención, W es C=0; y Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo conformado por: H, alquilo de Ci-C10, heteroalquilo de C-i-C-m, alquenilo de C2-C10, heteroalquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, heteroalquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo y haloalquilo; R15 puede estar unido junto con R16 de manera que la combinación sea una estructura cíclica de tres a ocho miembros; y R17 puede estar unido a R18 de manera que la combinación sea una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros. En otro aspecto de la presente invención, W es C=0; y Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: ?? 62 63 65 66 ?? Y 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: ó e Y12 se selecciona de H, COOH, COOMe, OMe, F, Cl, Br, NH2, NHS02CH3, NHCOCH3, N02, S02NH2, CF3, OH, OCF3, CONH2) Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, fer-butilo. En otro aspecto de la invención, W es C=0; y Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En aún otro aspecto de la presente invención, Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: e Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 73 74 75 e Y31 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otro aspecto de la invención, W es C=0; e YdU e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en las siguientes estructuras: ?? ?? En aún otro aspecto de la presente invención, Y30 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: ¾1 I e Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En una clase de modalidades de la presente invención, W es C=0; y Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: CH3 CH3 CH3 1'2 CH3 84 85 86 87 Y11 es H, COOH, COOEt, OMe, Ph, OPh, NHMe, NHAc, NHPh, CH(Me)2, 1-triazolilo, 1-imidazolilo o NHCH2COOH; Y12 es H, COOH, COOMe, OMe, F, Cl, Br, NH2, NHS02CH3l NHCOCH3, N02, S02NH2> CF3, Me, OH o CONH2; Y13 se selecciona de los siguientes: Y1 es MeS02, Ac, Boc, ¡Boc, Cbz, o Aloe; Y15 e Y16 se seleccionan independientemente del grupo conformado por: alquilo, arilo, heteroalquilo y heteroarilo; Y17 es CF3, N02, CONH2, OH, COOCH3, OCH3, OC6H5, C6H5, COC6H5, NH2 o COOH; e Y18 es COOCH3, N02, N(CH3)2, F, OCH3, CH2COOH, COOH, S02NH2 o NHCOCH3. En otra clase de modalidades de la presente invención, Cap se Y17 es CFs, NOa, CONH2, OH, NH2 o COOH; e Y18 es F o COOH.
En aún otra clase de modalidades de la presente invención, Cap del grupo conformado por las siguientes estructuras: En un aspecto de la presente invención, W es C selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 94 R5 es H, COCH3, COOtBu o CONHtBu; R31 es OH u O-alquilo; Y19 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: e Y20 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otro aspecto de la presente invención, R3 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 96 En otro aspecto de la presente invención, R3 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otro aspecto de la presente invención, W es C=0; P1 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: R y R se seleccionan independientemente del grupo conformado por: H, metilo, etilo, propilo, propargilo, alilo, isopropilo, ¡sobutiio, ter-butilo, bencilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tiafenilo, oc-metilbencilo, a,a-dimetilbencilo, 1-metilciclopropilo, 1-metilciclopentilo y Y ¦12 sustituyentes seleccionados independientemente de H, COOH, COO e, OMe, F, Cl, Br, NH2, NHSO2CH3, CON(CH3)2, NHCOCH3, COOtBu, NO2, S02NH2, CF3, Me, Et, OH, OCF3, En otro aspecto de la presente invención, P' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 99 en las cuales Y se selecciona de H, F, Cl, Br, Me, Et, OH, OMe, OEt, y NH2. En otro aspecto de la presente invención, P' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otra modalidad de la presente invención, los compuestos se representan mediante la fórmula estructural 7: Fórmula 7 en la cual X es CH3, F, Cl o Br, y los otros restos son según se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, en la fórmula 7, Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: donde Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 104 En otra modalidad de la presente invención, en la fórmula 7, Cap cciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: donde Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 107 En otro aspecto de la presente invención, en la fórmula 7, P' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otra modalidad de la presente invención, en la fórmula 7, P' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otro aspecto de la presente invención, W es C=0. En aún otro aspecto de la presente invención, F¾ se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En otra modalidad de la presente invención, en la Fórmula 7, Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: donde Y30 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 112 ?' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: y W es C=0. En otra modalidad de la presente invención, Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: donde Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: En aún otra modalidad de la presente invención se encuentra un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras en el cuadro 1 siguiente (o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo) que se muestran junto con sus valores de Ki, que se dan en micromoles.
CUADRO 1 Según se trató anteriormente, las proteasas del virus de la hepatitis C (VHC), como la proteasa NS3 o NS4a, se pueden modular mediante los compuestos de la invención. Con ese propósito, se revela una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto representado por la fórmula 1 y que en muchas oportunidades también comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otras modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula 1 y un agente antiviral tal como ribavirin o un interferón pegilado tal como a-interferón. También se revela un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el virus de la hepatitis C, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la invención. También se revela un método para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), que comprende contactar una proteasa de VHC con uno o más compuestos de la invención. También se revela un método para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de la hepatitis C, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la invención. A continuación se enumeran en los cuadros 2 y 3 compuestos adicionales representativos de la invención que exhiben excelente actividad inhibitoria de la proteasa de VHC. Se califican los valores de Ki para cada compuesto: "A" para valores de Ki menores o iguales que 0.1 micromoles, "B" para valores de Ki mayores que 0.1 micromoles hasta menores que 0.5 micromoles, y "C" para valores de Ki mayores o iguales que 0.5 micromoles.
CUADRO 2 CUADRO 2 (CONTINUACION) ??? CUADRO 3 f i53 i55 Un grupo de compuestos de fórmula 1 de la invención es aquel en el cual R es NH u O, con la salvedad de que cuando R1 es O, P no es H. En otra modalidad, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden ios compuestos de la invención como ingrediente activo. En general, las composiciones farmacéuticas comprenden adicionalmente un diluyente, excipiente o vehículo aceptable para uso farmacéutico (en la presente denominados colectivamente materiales vehículo). Debido a su actividad inhibitoria del VHC, tales composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de la hepatitis C y trastornos relacionados. En aún otra modalidad, la presente invención revela métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos se administrarán de manera típica en combinación con materiales vehículo adecuados seleccionados adecuadamente con relación a la forma en que se pretenden admnistrar, es decir comprimidos orales, cápsulas (ya sea rellenas con sólido, rellenas con semi-sólido o rellenas con líquido), polvos para constitución, geles orales, elíxires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares y de manera consistente con las prácticas farmacéuticas. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente fármaco activo se puede combinar con cualquier vehículo inerte no tóxico, oral, aceptable para uso farmacéutico, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Además, también se puede incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes, cuando se desee o sea necesario. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por alrededor de 5 a alrededor de 95 por ciento de la composición de la invención. Los algutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes, se pueden mencionar para el uso en estas formas de dosificación, el ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. También se pueden incluir agentes edulcorantes y saborizantes y conservantes, donde sea adecuado. A continuación se tratan en mayor detalle algunos de los términos que se indicaron anteriormente, a saber desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares. Además, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer una tasa de liberación controlada de cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir la actividad inhibitoria de VHC, y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos en capas que contienen capas de tasas variables de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y en forma de comprimido o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas impregnadas o porosas encapsuladas. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o el agregado de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soliciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en polvo, que pueden estar combinados con un vehículo aceptable para uso farmacéutico tal como gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. Para la preparación de supositorios, en primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tal como manteca de cacao y se dispersa el ingrediente activo de manera homogénea en la misma mediante agitación o mezclado similar. Luego, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por consiguiente solidificar. También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a transformarse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida, ya sea para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio, según es convencional en la técnica con estos fines. Preferenctemente, el compuesto se administra por vía oral, intravenosa o subcutánea. Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contiene cantidades adecuadas de los componentes activos, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de la composición activa de la invención en una dosis unitaria de preparación, en general, se puede variar o regular de alrededor de 1.0 miligramo a alrededor de 1 ,000 miligramos, con preferencia de alrededor de 1.0 a alrededor de 950 miligramos, con mayor preferencia de alrededor de 1.0 a alrededor de 500 miligramos, y típicamente de alrededor de 1 a alrededor de 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada se puede variar dependiendo de la edad del paciente, sexo, peso y gravedad de la afección que se somete a tratamiento. Tales técnicas son conocidas para aquellos expertos en la técnica. En general, la forma de dosificación oral de seres humanos que contiene los componentes activos se puede administrar 1 o 2 veces por día.
La cantidad y frecuencia de administración se regulará de acuerdo con el criterio del médico que asiste. Un régimen de dosificación diario que se recomienda, en general, para administración oral puede oscilar de alrededor de 1.0 miligramo a alrededor de 1,000 miligramos por día, en dosis únicas o divididas. A continuación, se describen algunos términos útiles: Cápsula - se refiere a un envase especial o envoltura hecho de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos, o gelatinas desnaturalizadas o almidón para retener o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cobertura dura se preparan típicamente de mezclas de gelatinas de piel y hueso porcino con resistencia de gel relativamente alta. La cápsula misma puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacantes, plastificantes y conservadores. Comprimido - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido se puede preparar mediante la compresión de mezclas o granulaciones que se obtienen mediente granulación húmeda, ganulación seca o mediante compactación. Gel oral - se refiere a componentes activos dispersos o solubilizados en una matriz hidrofílica semi-sólida. El polvo para consitución se refiere a mezclas de polvo que contienen los componentes activos y diluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o jugos.
Diluyente - se refiere a sustancias que usualmente componen la mayor parte de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares, tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa miicrocristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar de alrededor de 10 a alrededor de 90% en peso de la composición total, con preferencia de alrededor de 25 a alrededor de 75%, con mayor preferencia de alrededor de 30 a alrededor de 60% en peso, aún con mayor preferencia de alrededor de 12 a alrededor de 60%. Desintegrante - se refiere a materiales agregados a la composición para ayudar a separarla (desintegrarla) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como carboximetil almidón de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas entrecruzadas microcristalinas tales como croscarmelosa de sodio; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede variar de alrededor de 2 a alrededor de 15% en peso de la composición, con mayor preferencia de alrededor de 4 a alrededor de 10% en peso. Aglutinante - se refiere a sustancias que aglutinan o "adhieren" polvos entre sí y los hacen cohesivos mediante la formación de gránulos, sirviendo por consiguiente como "adhesivo" de la formulación. Los aglutinantes agregan fuerza de cohesión que ya se encuentra disponible en el diluyente o el agente de relleno. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; derivados de almidones de trigo, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de calcio y amonio; materiales celulósicos, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de alrededor de 2 a alrededor de 20% en peso de la composición, con mayor preferencia de alrededor de 3 a alrededor de 10% en peso, aún más preferentemente de alrededor de 3 a alrededor de 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir que el comprimido, gránulos, etc. después de comprimidos se liberen del molde o matriz reduciendo la fricción o el desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteático; ceras de punto de fusión elevado; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. En general, los lubricantes se agregan en el último paso antes de la compresión, ya que deben encontrarse presentes en las superficies de los gránulos y entre estos y las partes de la prensa de comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede oscilar de alrededor de 0.2 a alrededor de 5% en peso de la composición, con preferencia de alrededor de 0.5 a alrededor de 2%, con mayor preferencia de alrededor de 0.3 a alrededor de 1.5% en peso. Deslizante - material que previene la aglomeración y mejora las características de flujo de las granulaciones, de manera que el flujo sea fluido y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede variar de alrededor de 0.1% a alrededor de 5% en peso de la composición total, con preferencia de alrededor de 0.5 a alrededor de 2% en peso. Agentes colorantes - excipientes que proveen coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes incluyen colorantes de grado alimenticio y colorantes de grado alimenticio absorbidos en un absorbente adecuado tales como arcilla u óxido de aluminio. La proporción de agente colorante puede variar de alrededor de 0.1 a alrededor de 5% en peso de la composición, con preferencia de alrededor de 0.1 a alrededor de 1%. Biodisponibilidad - se refiere a la velocidad y frado al cual el ingrediente activo del fármaco o resto terapéutico es absorbido en la circulación sistémica a partir de una forma de dosificación administrada en comparación con un patrón o control. Se conocen métodos convencionales para preparar comprimidos. Tales métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida mediante compactación, o métodos húmedos u otros procedimientos especiales. También son conocidos métodos convencionales para preparar otras formas de administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares. Otra modalidad de la invención revela el uso de las composiciones farmacéuticas reveladas anteriormente para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, hepatitis C y similares. El método comprende adminsitrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la invención a un paciente que padece tal enfermedad o enfermedades y que necesita tal tratamiento. En aún otra modalidad, los compuestos de la invención se pueden emplear para el tratamiento de VHC en seres humanos a modo de monoterapia o a modo de terapia combinada (por ejemplo, combinación doble, combinación triple, etc.) tal como, por ejemplo, en combinación con agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Ejemplos de tales agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirin (de Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) y Levovirin™ (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™ (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pensilvania), ISIS 14803™ (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), Heptazyme™ (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™ (de Vértex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thymosin™ (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetil (de Hoffman- LaRoche, Nutley, New Jersey), interferón (tales como, por ejemplo, ¡nterferón-alfa, conjugados PEG-interferón alfa) y similares. Los "conjugados PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Conjugados ilustrativos PEG-interferón alfa incluyen el interferón alfa-2a (Roferon™, de Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) en forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, según se comercializa bajo la denominación comercial Pegasys™), interferón alfa-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, según se comercializa bajo la denominación comercial PEG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alfa™, de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferón de consenso definido por determinación de una secuencia de consenso de interferones alfa naturales (Infergen™, de Amgen, Thousand Oaks, California). Según se expuso anteriormente, la invención incluye tautómeros, rotámeros, enantiómeros y también otros estereoisómeros de los compuestos de la invención. Por consiguiente, como podrá apreciar un experto en la técnica, algunos de los compuestos de la invención pueden existir en formas isoméricas adecuadas. Tales variaciones se consideran dentro del alcance de la invención. Otra modalidad de la invención revela un método para preparar los compuestos que se revelan en la presente. Los compuestos se pueden preparar mediante varias técnicas conocidas en la técnica. Procedimientos ilustrativos que son representativos se destacan en los siguientes esquemas de reacción. La invención que se revela en la presente, se ejemplifica además mediante ejemplos preparativos que no se deben considerar limitantes del alcance de la invención que se define en las reivindicaciones que se adjuntan. Serán evidentes rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas para aquellos expertos en la técnica. Se debe entender que mientras que aunque los siguientes esquemas ilustrativos describen la preparación de unos pocos compuestos representativos de la invención, la sustitución adecuada de cualquiera de los aminoácidos naturales o no naturales dará lugar a la formación de los compuestos deseados basados en dicha sustitución. Tales variaciones se consideran dentro del alcance de la invención. Para los procedimientos descritos más abajo, se emplean las siguientes abreviaturas: Ac: Acetilo; AcOH: ácido acético; . ADDP: 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina Aloe: Aliloxi Carbonilo Boc: ter-butiloxicarbonilo; 'Bu o Bu1: íer-butilo; Cbz: benciloxicarbonilo; DC significa diclorometano; DCC: ,3-diciclohexilcarbodiimida; DMF significa ?/,/V-dimetilformamida; DMSO significa suifóxido de dimetilo; DTT: DL-Ditiotreitol EDCI: clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Et: Etilo; EtOAc significa acetato de etilo; EtOH: etanol; Et20: dietiléter; Fmoc significa 9-fíuorenilmetiloxicarboni ; HOOBt: 3-hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona; HOBt: N-hidroxibenzotriazol; HPLC: Cromatografía Líquida de Alta Resolución iBoc: isobutoxicarbonilo; iPr: isopropilo; Me: metilo; MeOH significa alcohol metílico; MOPS significa ácido 3-[N-morfolino]propansulfónico; MS significa espectro de masa; NMM significa N-metil morfolina; RMN significa resonancia magnética nuclear; DO significa densidad óptica; PAP significa fenilazofenol; Ph: fenilo; Pd/C significa paiadio sobre catalizador de carbón mineral; ta significa temperatura ambiente; THF significa tetrahidrofurano; TLC: Cromatografía en Capa Delgada; Ts: p-toluensulfonilo.
Esquemas Preparativos Generales: Los siguientes esquemas describen métodos de síntesis de bloques de construcción de intermediarios: ESQUEMA 1 1h 1¡ X = CH3, CI, Br, F, -(CH2)2.4-, H La síntesis de compuestos de fórmula general 1í que comienza con el compuesto 1a, que se obtuvo mediante un procedimiento de la literatura (D. Winkler, K. Burger, Synthesis, 1996, 1419). Después de la desprotección, el amino éster resultante 1b se acopló con el derivado de prolina 1c. El producto 1d se transformó entonces en la amina 1e, que luego se acopló al aminoácido 1f para dar el tri-péptido 1g. Se hidrolizó el éster al ácido 1h, que se acopló a una amina adecuada para dar el compuesto 1i.
ESQUEMA 2 1g 2b X X 2d ¾ Por otra parte, el compuesto 1g se transformó en el clorhidrato de amina 2a. Luego, se introdujo un grupo de cobertura apropiado en la amina para dar el producto 2b. El ácido 2c se pudo obtener a través de la hidrólisis de 2b. Y finalmente, el acoplamiento de 2c con una amina dio el compuesto 2d.
ESQUEMA 3 2e De manera alternativa, el tri-péptido 1i podría tratarse con HCI 4 N en dioxano para dar la amina 3a, sobre la cual se colocó un grupo de cobertura adecuado para dar los compuestos buscados de tipo 2d.
Preparación de Intermediarios Intermediario A: Paso 1 Se preparó el amino éster A1 siguiendo el método de R. Zhang y J. S. Madalengoitia (J. Org. Chem. 1999, 64, 330), con la excepción que se escindió el grupo Boc por reacción del aminoácido protegido con Boc con HCI metanólico (también se empleó HCI 4M en dioxano para la desprotección). (Nota: En una variante de la síntesis informada, el iluro de sulfonio se reemplazó con el iluro de fosfonio correspondiente). Se enfrió a 0°C una solución de Boc-ter-Leu A2 (Fluka, 5.0 g, 21.6 mmol) en CH2CI2 seco/DMF (50 mi, 1 :1 ) y se trató con clorhidrato de amina A1 (5.3 g, 25.7 mmol), NMM (6.5 g, 64.8 mmol) y reactivo BOP (11.6 g, 25.7 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 24 horas, se diluyó con HCI acuoso (1 M) y se extrajo con CH2CI2. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCI 1M acuoso, saturado, NaHC03, salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía (S1O2, acetona/Hexano 1 :5) para dar A3 como un sólido incoloro.
Paso 2 ?3 A Se disolvió una solución del metíl éster A3 (4.0 g, 10.46 mmol) en HCI 4M en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener el clorhidrato de amina A como un sólido blanco que se empleó sin otra purificación.
Intermediario B B1 BZ Se agregó lentamente L-ter-leucina (1 eq, 10 g) a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (150 mmol, solución 1M en THF). La mezcla de reacción se refluyó durante 6 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se templó mediante la adición de 10 mi de NaOH acuoso 10% y 10 mi de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y lugo se trató con di-ter-butilcarbonato (1.1 eq, 18.22 g) y se agitó la mezcla a 60°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de sulfato de magnesio. Se concentró el filtrado y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto B2 con 62% de rendimiento.
Paso 2 B2 B3 Se agregó trifenilfosfina (3 eq) y el alcohol B2 (1 eq) a una solución de ftalimida (1.01 g) en 50 mi de THF seco. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y se agregó diisopropil azodicarboxilato (2.5 eq) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 10 min y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2.5 h hasta que la TLC no detectó más material de partida (acetato de etilo/hexanos; 3:7). La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se resuspendió en 80 mi de diclorometano. Se eliminaron los sólidos por filtración. El filtrado se concentró hasta la mitad de su volumen y se agregaron hexanos (30 mi). Los sólidos se eliminaron por filtración. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de etilo/hexanos; 1:9 a 4:6) para dar el producto B3.
Paso 3 Se agregó hidrazina (0.9 mi, 28.68 mmol, 1.4 eq) a una solución de la ftalimida B3 (7 g) en 100 mi de MeOH y se refluyó la mezcla (bajo N2) durante 6 h. La TLC mostró la presencia de un poco de material de partida y se agregó más hidrazina (0.45 mi) y se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se formó un precipitado blanco. Los sólidos se eliminaron por filtración y se concentró el filtrado para para dar el producto B4 (4.48 g) como un sólido blanco.
Paso 4 B4 Se enfrió una solución de la amina B4 (2.16 g, 10 mmol) en 100 mi de diclorometano a 0°C y se trató con trietilamina (2 eq, 2.8 mi). Se agregó cloruro de metansulfonilo (1.2 eq, 0.93 mi) gota a gota. Se agitó la mezcla heterogénea hasta el día siguiente (temp 0 a 25°C). Los sólidos se eliminaron mediante filtración y se lavó el filtrado con solución de cloruro de aluminio acuoso saturado (100 mi), y salmuera (100 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se tomó en una cantidad mínima de diclorometano/acetato de etilo (approx 10 mi) y se eliminó por filtración el sólido insoluble blanco. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto B5 (2.7 g) como un semisólido espeso.
Paso 5 B5 BE Se enfrió una solución de la sulfonamida B5 (2.2 g, 7.5 mmol) en 50 mi de DMF seco a 0°C y se trató con carbonato de cesio (3 eq, 7.34 g). Se agregó yodometano (5 eq, 2.34 mi) gota a gota y se agitó la mezcla durante 45 min. Se retiró el baño frío y se agitó la mezcla durante otras 4 h. La reacción se templó mediante el agregado de solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi), salmuera (200 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto B6 (2.16 g).
Paso 6 Se disolvió la amina protegida con N-Boc 2f (2.1 g, 6.82 mmol) en 20 mi de HCI 4M en dioxano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se eliminaron todos los volátiles a presión reducida para dar el producto 2g con rendimiento cuantitativo.
Paso 7 Se trató una mezcla de clorhidrato de amina B7 en diclorometano y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado a 0°C con fosgeno (solución 15% en tolueno) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada fría de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se diluyó además con tolueno. Se concentró la mezcla y se ajustó el producto B y se conservó como una solución 0.2M en tolueno.
Intermediario C Paso 1 C1 C Se disolvió difluorofenilacetonitrilo C1 (Aldrich, 300 mg) en 20 mi de metanol y se trató con cloruro de cobalto(ll) hexahidratado (2 eq, 950 mg). La solución resultante se enfrió a 0°C y se agregó borohidruro de sodio (10 eq, 756 mg) en pequeñas cantidades. La mezcla se agitó durante alrededor de 45 min y se trató cuidadosamente con HCI 1 M acuoso hasta que se disolvió el precipitado negro. La mezcla se trató con NaOH 2M acuoso hasta que se tornó básica. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Se trató el filtrado con HCI 4M en dioxano (4 mi) y se concentró in vacuo para dar el producto como un sólido blanco que se empleó sin otra purificación.
Paso 2 Se enfrió una solución del clorhidrato de la amina C (2 mmol) en 20 mi de diclorometano seco a 0°C y se trató con N-metilmorfolina (5 eq, 1.1 mi, d 0.920). Se agregó di-ter-butildicarbonato (1.2 eq, 523 mg) en 5 mi de diclorometano gota a gota. Se agitó mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla se diluyó con 100 mi de éter y se lavó con 50 mi de HCI 1M acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de etilo/hexanos; 0:10 a 1:9) para dar el producto C2 (270 mg, 53 % para dos pasos) como un sólido blanco.
Paso 3 Se disolvió la amina protegida con N-Boc C2 (250 mg) en 10 mi de HCl 4 M en dioxano. Se agitó la solución resultante durante alrededor de 2 h y se monitoreó mediante TLC (acetona/hexanos; 1 :9) para verificar la desaparición del material de partida. Después que se consumió la totalidad del material de partida, se eliminaron los volátiles bajo vacío para dar el producto C (187 mg, 98 %) como un sólido blanco.
Intermediario D (+/-)-? Paso 1 D1 D2 Se disolvió el ácido ciclopropan carboxílico D1 (Rare Chemicals, 300 mg) en 15 mi de acetonitrilo y se trató con trietilamina (1eq, 0.26 mi, d 0.726). También se agregó difenilfosforil azida (1 eq, 0.40 mi, d 1.270) y se calentó la mezcla resultante a 50°C durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó HCl 1N acuoso (15 mi) y se refluyó la mezcla de reacción hasta el día siguiente. Se evaporó el acetonitrilo a presión reducida y el pH de la capa acuosa se llevó a 14 con NaOH 1 N acuoso. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto D2 se empleó sin otra purificación.
Paso 2 D2 Se enfrió una solución de la amina D2 (1.85 mmol) en 20 mi de diclorometano seco a 0°C y se trató con N-metilmorfolina (5 eq, 1.0 mi, d 0.920). Se agregó di-ter-butilcarbonato (1.2 eq, 483 mg) gota a gota en 10 mi de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla se diluyó con 100 mi de éter y se lavó con 50 mi de HCI 1 M acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 0: 0 a 2:8) para dar el producto D3 (250 mg, 58% para dos pasos) como un sólido blanco.
Paso 3 (+/-)-D Se disolvió la amina protegida con N-Boc D3 (220 mg) en 10 mi de solución HCI 4M en dioxano. La mezcla se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se eliminaron todos los volátiles a presión reducida para dar el producto (±)-D (160 mg, 98 %) como un sólido blanco.
EJEMPLOS PREPARATIVOS EJEMPLO 1 Paso 1 : l a 1b Se agregó ácido clorhídrico concentrado (4 mi, 48 mmol) a una solución agitada de 1a (4.7 g, 16.4 mmol) en metanol (80 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se llevó a reflujo y se agitó hasta el día siguiente. Se concentró la solución in vacuo para dar el producto deseado 1b (4.6 g, cuant), que se empleó sin otra purificación.
Paso 2: I b ij Ifc Se agregó N M (1.70 mi, 15.5 mmol) a una solución de la amina 1b (0.809g , 4.27 mmol), el di-péptido ácido 1j (1.39 g, 3.77 mmol), HOOBt (0.67 g, 4.11 mmol) y EDCI (0.87 g, 4.54 mmol) en DMF (50 mi) y CH2CI2 (50 mi) a -20°C. Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, se mantuvo la mezcla de reacción en un congelador hasta el día siguiente (18 h). Luego se agitó al aire y se permitió que se caliente hasta temperatura ambiente en 1 h. Se agregaron EtOAc (200 mi), salmuera (50 mi) y H3P04 5% (50 mi). Se separaron las capas y se lavó la solución orgánica con H3P04 5% (150 mi), solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 X 150 mi) y agua (150 mi). Luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea con EtOAc/CH2Cl2 10-20% dio 1.20 g (63 %) como un sólido blanco.
Paso 3: ????? ß 1 k 1 Se disolvió el Boc-amino metil éster 1k (1.20 g, 2.38 mmol) en THF (10 mi) y metanol (10 mi). A esta solución se agregó una solución de hidróxido de litio (0.143 g, 5.96 mmol) en agua (10 mi). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante dos horas y media. Se monitoreó el avance de la reacción mediante TLC. Luego la solución se concentró in vacuo y se agregó EtOAc (200 mi) y agua (100 mi) al residuo. Se saturó la capa acuosa con cloruro de sodio. Después que se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 X 100 mi). Se secó la solución orgánica combinada (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido blanco que se empleó sin otra purificación.
EJEMPLO 2 2 Paso 1 : 1 2 Se agregó NM (0.23 mi, 2.9 mmol) a una solución de (p- metoxicarbonil)fenil etilamina (0.265 g , 1.23 mmol), ácido 1 (0.403 g, 0.82 mmol), HOOBt (0.201 g, 1.23 mmol) y EDCI (0.220 g, 1.15 mmol) en DMF (20 mi) y CH2CI2 (20 mi) a -20°C. Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, la mezcla de reacción se mantuvo en un congelador hasta el día siguiente (18 h). Luego, se agitó al aire y se permitió que se caliente hasta temperatura ambiente en 1 h. Se agregaron EtOAc (100 mi), salmuera (30 mi) y H3PO4 5% (30 mi). Se separaron las capas y se lavó la solución orgánica con H3PO4 5% (80 mi), solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 X 80 mi) y agua (80 mi). Luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea con 5-20% acetona/hexanos dio 0.33 g (62 %) como un sólido blanco.
EJEMPLO 3 10 Se preparó el compuesto 3 a partir del compuesto 2 de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1 , paso 3. 20 4 Paso 1 : 2 4a Se agitó una solución del compuesto 2 (0.314 g, 0.48 mmol) en HCI 4 N en dioxano a temperatura ambiente durante 4 h antes de que se concentrara in vacuo y se empleó sin otra purificación.
Paso 2: HCI 4a 4b Se agitó la solución de la amina 4a (0.101 g, 0.17 mmol), cloroformiato de p-nitrofenilo (0.042 g, 0.21 mmol) y diisopropiletil amina (0.060 mi, 0.34 mmol) en THF/CH3CN (7:1) a temperatura ambiente durante 18 h. Después que se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó la solución con solución de H3P04 5% (80 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (80 ml) y salmuera (80 ml). Luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea con acetona/hexanos 5-18 % dio 0.081 g (67 %).
Paso 3: 4 Se agregó diisopropiletilamina (0.050 mi, 0.30 mmol) a una solución de la amina 4c (50 mg, 0.24 mmol) y el compuesto 4b (86 mg, 0.12 mmol) en CH2CI2 (8 mi) a temperatura ambiente. Luego se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó EtOAc (100 mi), y se lavó la solución con solución de bicarbonato de sodio saturado (80 mi) y salmuera (80 mi). Luego se secó la solución orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea con acetona/hexanos 15-40% dio 0.038 g (40 %) del producto 4.
EJEMPLO 5 e Me C02H Paso 1 : El compuesto 5 se preparó a partir del compuesto 4 de acuerdo dimientos descritos en el ejemplo 1 , paso 3.
EJEMPLO ß 6 20 A la solución del ácido carboxílico 5 (0.018 g, 0.023 mmol) en DMF (5.0 mi) a -20°C se agregaron cloruro de amonio (6.5 mg, 0.12 mmol), HOOBt (7.5 mg, 0.046 mmol), EDCI (9 mg, 0.046 mmol) y NMM (0.01 mi). Se agitó la suspensión amarilla y se permitió que se caliente hasta temperatura ambiente junto con un baño de hielo seco/acetona hasta el día siguiente. Se agregaron EtOAc (80 mi), salmuera (30 mi) y H3P04 5% (30 mi). Se separaron las capas y se lavó la solución orgánica con H3PO4 5% (50 mi), solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 X 50 mi) y agua (50 mi). Luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea con acetona/hexanos 25-45 % dio dos productos, cuyas cantidades son 2.5 mg y 6.8 mg.
EJEMPLO 7 Paso 1 7a V 7 b Se agregó N-metilmorfolina a una solución del clorhidrato 7a en 10 mi de diclorometano seco. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua y se agregó lentamente una solución del isocianato B en tolueno. La mezcla se agitó hasta el día siguiente (temperatura de 0 a 25°C). Se diluyó la mezcla de reacción con 50 mi de diclorometano y se lavó con 30 mi de HCI 1N acuoso. La capa acuosa se contra-extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los análisis por TLC (EtOAc/Hexanos; 1:1), MS, y RMN mostraron datos que corresponden al producto deseado 7b (520 mg, 91 %). No se realizó otra purificación y se empleó el producto bruto para la siguiente reacción.
Paso 2 Se trató una solución del éster metílico 7b en THF seco (8 mi), agua (8 mi), y metanol (8 mi) con hidróxido de litio monohidratado. Se agitó la reacción durante 3 h a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles a presión reducida y se agregaron 20 mi de HCI acuoso 1M. El producto se tomó en diclorometano (2 x 50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. No fue necesario realizar otra purificación y se empleó el producto bruto 7c (450 mg, 89%) para la siguiente reacción.
Paso 3 7 c I b 7d Se agitó una solución del ácido 7c (440 mg) en 15 mi de diclorometano seco y 15 mi de DMF seco a 0°C y se trató con HATU (1.4 eq, 380 mg). Se agregó la sal de amina 1b (1.4 eq, 232 mg) en 5 mi de diclorometano seguida de la adición de N-metilmorfolina (4 eq, 0.38 mi, d 0.920). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C hasta el día siguiente. Se eliminaron todos los volátiles bajo vacío y se disolvió el residuo en 300 mi de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua (2 x 80 mi), HCI acuoso 1M (80 mi), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (80 mi) y salmuera (50 mi). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 2:8 a 6:4) para dar el producto 7d (410 mg, 73%).
Paso 4 7d le Se trató una solución del éster metílico 7d (400 mg) en THF seco (5 mi), agua (5 mi), y metanol (5 mi) con hidróxido de litio monohidratado (2.5 eq, 65.7 mg). Se agitó la reacción durante aproximadamente 3 h a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles a presión reducida y se agregaron 20 mi de HCI acuoso 1 . El producto se tomó en diclorometano (2 x 80 mi). Se lavó la capa orgánica con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto 7e (370 mg, 95 %).
Paso 5 Se agitó una solución del ácido 7e (40 mg) en 1 mi de diclorometano seco y 1 mi de DMF seca a 0°C y se trató con HATU (1.4 eq, 34 mg). Se agregó el clorhidrato de la amina C (1.3 eq, 15.8 mg) seguido de N- metilmorfolina (4 eq, 0.028 mi, d 0.920). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C hasta el día siguiente. Se eliminaron todos los volátiles bajo vacío y se disolvió el residuo en 50 mi de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua (10 mi), HCI acuoso 1 (10 mi), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mi), y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 2:8 a 5:5) para dar el producto 7 (40 mg, 82 %) como un sólido blanco. HRMS (FAB) calculado para C35H55F4 6O6S [M+H] 763.3840; encontrado 763.3863.
Se agitó una solución del ácido 7e (40 mg) en 1 mi de diclorometano seco y 1 mi de DMF seco a 0°C y se trató con HATU (1.4 eq, 17 mg). Se agregó el clorhidrato de amina (±)-D (14 mg) en 10 mi de diclorometano seguido de N-metilmorfolina (4 eq, 0.014 mi, d 0.920). La mezcla de reacción se mantuvo en el congelador (-20°C) durante 48 h. Se eliminaron todos los volátiles bajo vacío y el residuo se disolvió en 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (10 mi), HCI 1N acuoso (10 mi), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mi), y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gei de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 2:8 a 6:4) para dar los productos diastereoméricos 8 (20 mg) y 9 (20 mg) como sólidos blancos con 80% de rendimiento combinado.
HR S (FAB) para 8 calculado para C36H57F2N606S [M+H] 739.4028; encontrado 739.4023; HRMS (FAB) para 9 calculado para C36H57F2N606S [M+H] 739.4028; encontrado 739.4045.
Procedimientos de síntesis generales que emplean el método de síntesis paralela para preparar los ejemplos del tipo de estructura 10: 10 Se disolvieron el ácido 7e (288 mg) y HOBT (1.5 eq, 96 mg) en 50 mi de una mezcla 1:1 de acetonitrilo/DMF. Se cargaron 48 pozos de una placa Ex-Block con resina PS-EDC (3.0 eq, 19 mg/pozo). Luego, se agregó 1 mi de la solución de ácido/HOBT a cada pozo. Se agregaron las aminas H2N-R1 a su correspondiente pozo (40 µ? de una solución 0.5M de amina en dioxano). Se selló el Ex-Blok y se agitó hasta el día siguiente. Se cargaron 48 pozos de un segundo Ex-Block con PS-NCO (6 eq, 40 mg/pozo) y PS- trisamina (12 eq, 38 mg/pozo). Se quebró el primer bloque en el segundo bloque que contenía las resinas PS-NCO y PS-trisamina. Se lavaron los pozos del primer bloque con 500 µ? de acetonitrilo. Se selló el segundo Ex-BIock y se agitó durante 6 h y luego se quebró en una placa de recolección. Los pozos en el segundo bloque se lavaron con 500 µ? de acetonitrilo. Se tomaron alícuotas de 00 µ? de cada pozo y se transfirieron a una placa de HPLC para el análisis por LC-MS. Se transfirieron las soluciones restantes en cada pozo de la placa de recolección a frascos con códigos de barras. Estos frascos que contenían las amidas producidas se colocaron en una centrífuga de velocidad en vacío y se eliminó el solvente para dar los productos correspondientes del tipo de estructura 10.
EJEMPLOS BIOLOGICOS La presente invención se refiere a inhibidores novedosos de la proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC"). Esta utilidad se manifiesta en su capacidad para inhibir la serina proteasa NS3/NS4a del VHC según se demuestra mediante los siguientes ensayos in vitro.
Ensayo para la actividad inhibidora de la proteasa del VHC: Ensayo Espectrofotométrico se realizaron ensayos epectrofotométricos para la serina proteasa del VHC sobre los compuestos de la invención siguiendo el procedimiento descrito por R. Zhang et al., Analytlcal Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya revelación se incorpora a la presente a modo de referencia. El ensayo basado en la proteólisis de los sustratos con grupos éster cromogénicos es adecuado para el monitoreo continuo de la actividad de proteasa NS3 de VHC.
Materiales y métodos: Materiales: se obtuvieron los reactivos químicos para los reguladores de pH relacionados con los ensayos de Fisher Scientific Company LLC, 3970 Johns Creek Court, Suwanee, GA 30024; Anatrace, Inc. 434 West Dussel Drive, Maumee, OH 43537; Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). La síntesis del péptido habitual fue preparada por SynPep Corporation, Dublin, CA 94568. Se obtuvieron placas para UV de 96 pozos de Corning (Corning, New York). El bloque de pre-calentamiento fue de USA Scientific (Ocala, Florida) y el agitador de vórtice de placas de 96 pozos fue de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). Se obtuvo un lector de placas de microtitulación Spectramax Plus con monocrómetro de Molecular Devices (Sunnyvale, California).
Preparación de la enzima: La proteasa NS3 del VHC (cadena 1 b) y su cofactor NS4A se construyeron como una proteína de cadena única recombinante. El dominio del cofactor NS4A (residuos de aminoácidos 21-32) se fusionaron en marco al extremo amino terminal del dominio de la proteasa NS3 (aminoácidos 3-181) con un enlazador tetrapeptídico. Esta construcción NS4A 21-32-GSGS-NS3 3-1 si se expresó luego en E. coli y se purificó hasta una homogeneidad >90%. Se determinaron los parámetros cinéticos y se descubrió que eran los mismos que los del complejo de proteína NS3i-63i NS4Ai.5 de extensión completa producido en el sistema del baculovirus (D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-340). Los detalles de la clonación, expresión, purificación y análisis cinético de la proteasa recombinante de cadena única se han descrito anteriormente (S. S.Taremi, et al. Protein Science. 7 (1998) 2143-2149. Las concentraciones de proteína se determinaron mediante el método del colorante Biorad empleando patrones de proteasa de VHC recombinante cuantificados previamente por análisis de aminoácidos. Antes de comenzar el ensayo, el regulador de pH de almacenamiento de enzima (fosfato de sodio 50 mM pH 8.0, NaCI 300 mM, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltósido y DTT 10 mM) se cambió por el regulador de pH de ensayo (MOPS 25 mM pH 6.5, NaCI 300 mM, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltósido, EDTA 5 µ? y DTT5 µ?), empleando una columna pre-empacada Biorad Bio-Spin P-6.
Síntesis y purificación del sustrato La síntesis de los sustratos se realizó según lo informado por R. Zhang et al., (ibid.) y se inició mediante anclaje de Fmoc-Nva-OH a una resina de cloruro de 2-clorotritilo usando un protocolo estándar (K. Barios et al., Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991), 513-520). Posteriormente los péptidos se ensamblaron, empleando química de Fmoc, ya sea manualmente o en un sintetizador automático de péptidos ABI modelo 431. Los fragmentos de péptido N-acetilados y completamente protegidos se escindieron de la resina ya sea con ácido acético 10% (HOAc) y trifluoroetanol 10% (TFE) en diclorometano (DCM) durante 30 minutos, o mediante ácido trifluoroacético (TFA) 2% en DCM durante 10 minutos. El filtrado combinado y el lavado de DCM se evaporaron azeotrópicamente (o se extrajo en varias oportunidades mediante solución acuosa de Na2C03) para eliminar el ácido empleado en la ruptura. La fase de DCM se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó. Los sustratos con éster se ensamblaron usando procedimientos de acoplamiento ácido-alcohol estándar ( . Holmber et al., Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412). Los fragmentos de péptido se disolvieron en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a lo cual se agregó 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0.1 eq.) de ácido para-toluensulfónico (pTSA). Se agregó diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar las reacciones de acoplamiento. La formación de producto se monitoreó mediante HPLC y se descubrió que se completaba después de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. La piridina usada como solvente se evaporó bajo vacío y se eliminó mediante evaporación azeotrópica con tolueno. El péptido éster se desprotegió con TFA 95% en DCM durante dos horas y se extrajo tres veces con etil éter anhidro para eliminar el exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido se purificó mediante HPLC de fase inversa sobre una columna C3 o C8 con un gradiente de acetonitrilo de 30% a 60% (usando seis volúmenes de columna). El rendimiento global a continuación de la purificación con HPLC fue de aproximadamente el 20-30%. La masa molecular se confirmó mediante espectroscopia de masa de ionización por electroaspersión. Los sustratos se almacenaron en forma de polvo seco bajo desecación.
Ensayo de Proteasa: se realizaron ensayos de proteasa de VHC a 30°C usando 200 µ? de mezcla de reacción en una placa de microtltulación de 96 pozos. Se optimizaron las condiciones del regulador de pH de ensayo (MOPS 25 mM pH 6.5, NaCI 300 mM, glicerol 10%, lauril maltósido 0.05%, EDTA 5 µ? y DTT 5 µ?) para el heterodímero NS3/NS4A (D. L. Sali et al, ibid.)). Típicamente, se colocaron en pozos 100 µ? de mezclas de regulador de pH, sustrato e inhibitor y se permitió que se preincubaran a 30°C durante aproximadamente 3 minutos. Luego se usaron cien µ? de proteasa precalentada (30°C) en regulador de pH de ensayo para iniciar la reacción para producir una concentración final de VHC 1.3nM). La ruptura del sustrato por la proteasa se monitoreó durante 60 minutos por medición de la liberación del fenilazofenol (PAP) producido a una absorbancia de 370 nm con una lectura continua cada 30 segundos usando un lector de placas de microtitulación SpectraMax Plus (Molecular Devices, Sunnyvale, CA.). Se sustrajo la hidrólisis de fondo del sustrato. Se analizaron inhibidores en una escala de concentraciones (concentración final de DMSO: 4%).
Evaluación de inhibidores: Se determinaron experimentalmente las constantes de inhibición (K¡) para los inhibidores competitivos en concentraciones fijas de enzima y sustrato graficando vo/ ¡ vs. concentración del inhibidor ([l]o) de acuerdo con la ecuación reordenada de Michaelis-Menten para la cinética de inhibición competitiva: v0/v¡ = 1 + [l]o/( ¡ (1 + [S]o/Km)), donde vo es la velocidad inicial no inhibida, v¡ es la velocidad inicial en presencia de un inhibidor a cualquier concentración dada del inhibidor ([l]0), y [S]o es la concentración del sustrato usada. Los datos resultantes se ajustaron usando una regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(K¡(1+[S] o/Km), se empleó para calcular el valor de K¡. Los valores obtenidos de K¡ para los diversos compuestos de la presente invención se dan en los cuadros 1 , 2 y 3 mencionados anteriormente, en los cuales los compuestos se han organizado en el orden de escalas de valores de K¡. A partir de estos resultados de ensayos, sería evidente para un experto en la técnica que los compuestos de la invención poseen una utilidad excelente como inhibidores de la serina proteasa NS3.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto, que posee la estructura general que muestra en la fórmula 1 : Fórmula 1 o sales aceptables para uso farmacéutico o solvatos de dichos compuestos, donde: Cap y P' son independientemente H, alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino, donde cada uno de dichos alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino pueden ser no sustituidos o estar sustituidos opcionalmente de manera independiente con uno o dos sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes y que se seleccionan independientemente de X1 y X2; X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, y X1 puede ser no sustituido o estar sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más restos X2 que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente; X2 es hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, ceto, éster o nitro, donde cada uno de dichos alquilo, alcoxi y arilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más restos que pueden ser ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo y heteroarilalquilo; W puede encontrarse presente o ausente, y cuando W se encuentra presente W es C(=0), C(=S), C(=NH), C(=N-OH), C(=N-CN), S(O) o S(02); Q puede encontrarse presente o ausente, y cuando Q se encuentra presente, Q es N(R), P(R), CR=CR\ (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, S, S(O) o S(02); cuando Q se encuentra ausente, M está (i) directamente unido a A o (¡i) M es un sustituyente independiente sobre L y A es un sustituyente independiente sobre E, seleccionándose dicho sustituyente independiente de -OR, -CH(R)(R') , S(O)0-2R o -NRR'; cuando tanto Q como M están ausentes, A está unido directamente a L, o A es un sustituyente independiente sobre E, seleccionado de -OR, -CH(R)(R'), -S(O)0.2R o -NRR'; A se encuentra presente o ausente y si se encuentra presente A es -O-, -O(R) CH2-, -(CHR)p-, -(CHR-CHR')p-, (CRR')P, N(R), NRR', S o S(02), y cuando Q se encuentra ausente, A es -OR, -CH(R)(R') o -NRR'; y cuando A se encuentra ausente, o Q o E se conectan mediante un enlace o Q es un sustituyente independiente sobre M; E se encuentra presente o ausente y si se encuentra presente E es CH, N, C(R); G puede encontrarse presente o ausente, y cuando G se encuentra presente, G es (CH2)P, (CHR)P, o (CRR')P; cuando G se encuentra ausente, J se encuentra presente y E está conectado directamente al átomo de carbono de la posición marcada 1 ; J puede encontrarse presente o ausente, y cuando J se encuentra presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')p, (CHR)p, (CRR')P, S(02), N(H), N(R) o O; cuando J se encuentra ausente y G se encuentra presente, L está unido directamente al átomo de nitrógeno de la posición marcada 2; L puede encontrarse presente o ausente, y cuando L se encuentra presente, L es CH, N, o CR; cuando L se encuentra ausente, M se encuentra presente o ausente; si M se encuentra presente cuando L está ausente, entonces M está unido directa e independientemente a E, y J está directa e independientemente unido a E; M puede encontrarse presente o ausente, y cuando M se encuentra presente, M es O, N(R), S, S(02), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P o (CRR ; p es un número de 0 a 6; R, R' y R3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo conformado por: H, alquilo de C-i-C-io, alquenilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alquil-arilo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterociclil)alquilo; R y R' en (CRR') pueden estar unidos conjuntamente de manera que la combinación forme un resto cicloalquilo o heterociclilo; y R1 es N(R) u O. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es C=0; y la porción representada mediante la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, carcaterizado además porque la porción representada mediante la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la porción representada mediante la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es C=0; y la porción representada mediante la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la porción representada mediante la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 223 224 7 - Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la porción representada mediante la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la porción representada mediante la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la porción representada mediante la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque W es C=0; y la porción representada mediante la fórmula estructural 2: Fórmula 2 se selecciona de las siguientes estructuras: 1 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la porción representada mediante la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la porción representada mediante la fórmula estructural 2 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque W es C=0; la porción representada mediante la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es R 20 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, con la salvedad que cuando la porción representada mediante la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es entonces R se seleccione del grupo conformado por: H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, alquil-arilo, y (heterociclil)alquilo, donde dichos restos cicloalquilo están compuestos de tres a ocho átomos de carbono, y de cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo. 15 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque W es C=0; la porción representada mediante la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es R y R pueden ser ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en las siguientes estructuras: 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , con la salvedad que cuando el resto representado mediante la fórmula estructural 2: Fórmula 2 es el heterociclo de cinco miembros que se mostró anteriormente posea al menos un sustituyente S' seleccionado independientemente del grupo conformado por: alquilo de Ci-C10, alquenilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, ester, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alquil-arilo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterociclil)alquilo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es C=0; y Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: por: H, alquilo de C-i-C-??, heteroalquilo de C-i-C 0, alquenilo de C2-Ci0, heteroalquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, heteroalquinilo de C-2-C-io, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo y haloalquilo; R15 puede estar unido junto con R16 de manera que la combinación sea una estructura cíclica de tres a ocho miembros; y R 7 puede estar unido a R18 de manera que la combinación sea una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 240 ?43 ?44 ??? ??? ??? ??? 250 251 Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: ?? e^ "?^1 ^ -> e Y12 se selecciona de H, COOH, COOMe, OMe, F, Cl, Br, NH2, NHSO2CH3, NHCOCH3, N02, SO2NH2, CF3, OH, OCF3l CONH2) Me, Et, isopropilo, ciclopropilo o fer-butilo. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: ?53 ?54 ?55 ??? 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, carcaterizado además porque Y30 e Y31 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en las siguientes estructuras: 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es C=0; Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: CH-, COOH HOOC. HOOC^ OH-, 0-2 ?64 ?65 ?66 Y11 es H, COOH, COOEt, OMe, Ph, OPh, NHMe, NHAc, NHPh, CH(Me)2, 1-triazoülo, -imidazolilo o NHCH2COOH; Y12 es H, COOH, COOMe, OMe, F, Cl, Br, NH2l NHSO2CH3, NHCOCH3, NO2> SO2NH2, CF3, Me, OH o CONH2; Y13 se selecciona de los siguientes: Y14 es MeS02, Ac, Boc, iBoc, Cbz o Aloe; Y15 e Y16 se seleccionan independientemente del grupo conformado por: alquilo, arilo, heteroalquilo y heteroarilo; Y17 es CF3, N02, CONH2) OH, COOCH3, OCH3, OC6H5, C6H5) COC6H5, NH2 o COOH; y Y18 es COOCH3l N02, N(CH3)2, F, OCH3, CH2COOH, COOH, SO2NH2 o NHCOCH3; 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: ??? Y17 es CF3, N02( CONHa, OH, NHa o COOH; e Y18 es F o COOH. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 271 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es C=0; R3 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 20 R51 es H, COCH3, COOtBu o CONHtBu; RJ1 es OH u O-alquilo; Yia se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: e Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es C=O; P' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: R y R se seleccionan independientemente del grupo conformado por: H, metilo, etilo, propilo, propargilo, alilo, isopropilo, isobutilo, fer-butilo, bencilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tiafenilo, -metilbencilo, a,a-dimetilbencilo, 1-metilciclopropilo, 1-metilciclopentilo y sustituyentes seleccionados independientemente de H, COOH, COOMe, OMe, F, Cl, Br, NH2, NHS02CH3, CON(CH3)2, NHCOCH3, COOtBu, N02, SO2NH2, CF3, Me, Et, OH, OCF3, y CONH2. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque P' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: ??? donde Y se selecciona de H, F, Cl, Br, Me, Et, OH, OMe, OEt y NH2. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque P' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural 7: Fórmula 7 en el cual X es CH3, F, Cl o Br. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: donde Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: ?83 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: donde Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque P' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque P' se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque W es C=0. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque f¾ se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: donde Y se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: y W es C=0. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque Cap se selecciona del grupo conformado por las siguientes estructuras: 39.- Un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras: una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo. 40.- Un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras: 10 ?95 ?97 ?98 ?99 300 301 302 o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo. 41.- Un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras: 304 305 306 307 o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo. 42. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, con la salvedad que cuando R1 es O, P' no es H. 43. - Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de la reivindicación 1. 44. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque es adecuada para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el VHC. 45. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque, adicionalmente, comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 46. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque contiene adicionalmente un agente antiviral. 47. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada además porque contiene adicionalmente un interferón o un interferón pegilado. 48. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada además porque dicho agente antiviral es ribavirin y dicho interferón es cc-interferón. 49. - El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa del VHC. 50. - El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde dicho medicamento es administrable subcutáneamente. 51. - El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde dicho medicamento es administrable oralmente. 52. - Un compuesto como se define en la reivindicación 1 en forma purificada.
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