MX2012013378A - Derivados de pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxamida y sus uso como inhibidores de cinasa janus (jak) y cinasa tirosina del brazo (syk). - Google Patents

Derivados de pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxamida y sus uso como inhibidores de cinasa janus (jak) y cinasa tirosina del brazo (syk).

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de la pirrolopirazina de la fórmula I: (Ver Formula) en la que las variables Q y R, R2, y R3 tienen los significados aquí definidos; dichos compuestos inhiben la JAK y la SYK y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Description

DERIVADOS DE PIRROLO [2 , 3 -B] PIRAZINA-7 -CARBOXAMIDA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CINASA JANUS (JAK) Y CINASA TIROSINA DEL BAZO (SYK) Descripción de la invención La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de pirrolopirazina, que son inhibidores de la JAK y de la SYK, inhiben selectivamente la JAK3 y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Las proteína-cinasas constituyen uno de los grupos más amplios de enzimas humanas que regulan muchos procesos de señalización, que consisten en insertar restos fosfato en las proteínas; en particular, las cinasa-tirosinas fosforilan proteínas sobre el resto alcohol de la tirosina. El grupo de las cinasa-tirosinas incluyen componentes que controlan el crecimiento, la migración y la diferenciación celulares. Una actividad anómala de la cinasa puede provocar un gran número de enfermedades humanas, incluidos el cáncer, las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Dado que las proteína-cinasas son reguladores clave de la señalización celular, constituyen un medio para modular la función celular con inhibidores de molécula pequeña de la actividad de las cinasas y, por ello, se toman como dianas del diseño farmacológico. Además, del tratamiento de procesos patológicos mediados por cinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las cinasa son también útiles para investigar los procesos de señalización Ref No. 237014 celular y para la identificación de otras dianas celulares de interés terapéutico.
Las JAK (cinasas de Janus) forman un grupo de proteína-cinasa-tirosinas citoplasmáticas que incluye a las JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las JAK está asociada con preferencia con la porción intracitoplasmática de receptores de citocina discretos (Annu. Rev. Immunol . 16, pp. 293-322, 1998) . Las JAK se activan después de la unión al ligando e inician la señalización fosforilando los receptores de citoquina que, de por sí, están desprovisto de actividad intrínseca de cinasa. Esta fosforilación crea sitios de anclaje den los receptores para otras moléculas conocidas como proteínas STAT (siglas en inglés para transductores de señales y activadores de transcripción) y las JAK fosforiladas se unen a varias proteínas STAT. Las proteínas STAT son proteínas de unión del ADN activadas por la fosforilación de los restos tirosina, que funcionan no solo como moléculas de señalización sino también como factores de transcripción uniéndose finalmente a secuencias de ADN específicas que están presentes en los promotores de los genes de respuesta de las citoquinas (Leonard y col., J. Allergy Clin. Immunol. 105, 877-888, 2000).
La señalización JAK/STAT participa en la mediación de muchas respuestas inmunes anómalas, como son las alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como el rechazo de trasplante (injerto ajeno), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como en tumores malignos sólidos y hematológicos , por ejemplo en la leucemia y los linfornas.
Por tanto, las JAK y las STAT son componentes de múltiples mecanismos de transducción de señales potencialmente entrelazados (Oncogene 3_9_, pp . 5662-5679, 2000) , lo cual indica la dificultad de enfocar específicamente un elemento del mecanismo JAK-STAT sin interferir en otros mecanismos de transducción de señales.
Las cinasas JAK, incluida la JAK3 , se expresan en abundancia en las células leucémicas primarias de niños que sufren leucemia linfoblástica aguda, la forma más frecuente de cáncer en la infancia y los estudios han establecido una correlación entre la activación de las STAT en ciertas células y las señales que regulan la apóptosis (Demoulin y col., Mol. Cell. Biol. 16, 4710-6, 1996; Jurlander y col., Blood. 89, 4146-52, 1997; Kaneko y col., Clin. Exp. Immun. 109, 185-193, 1997; y Nakamura y col., J. Biol. Chem. 271, 19483-8, 1996) . Se sabe además que son importantes para la diferenciación, funcionamiento y supervivencia de los linfocitos. La JAK3 en especial desempeña un papel esencial en el funcionamiento de los linfocitos, macrófagos y mastocitos. Dada la importancia de esta cinasa JAK, los compuestos que modulan el mecanismo JAK, incluidos los que son selectivos de la JAK3, pueden ser útiles para tratar enfermedades y estados patológicos en los que intervienen los linfocitos, los macrófagos o los mastocitos (Kudlacz y col., Am. J. Transplant. 4, 51-57, 2004; Changelian, Science 302, 875-878, 2003) . Los estados patológicos, en los que puede ser terapéuticamente útil tomar como diana el mecanismo JAK o la modulación de las cinasas JAK, en particular la JAK3 , incluyen la leucemia, los linfornas, el rechazo de trasplantes (p.ej., rechazo del trasplante de islote de páncreas, aplicaciones de trasplante de médula ósea (p.ej. la enfermedad del injerto contra el hospedante) , las enfermedades autoinmunes (p.ej., diabetes) y la inflamación (p.ej., el asma, las reacciones alérgicas) . Los estados patológicos que pueden beneficiarse de la inhibición de la JAK3 se describen a continuación con mayor detalle.
Sin embargo, a diferencia de la expresión relativamente omnipresente de la JAK1, JAK2 y Tyk2, la JAK3 tiene una expresión más restringida y regulada. Mientras que algunas JAK (JAK1, JAK2 , Tyk2) se emplean para un gran número de receptores de citoquinas, la JAK3 se emplea solamente para aquellas citoquinas que contienen un ye en su receptor. La JAK3 desempeña, pues, un papel en la señalización de citoquinas, cuyo receptor ha demostrado que utiliza la cadena gamma habitual; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. La JAK1 interacciona, entre otros, con los receptores de las citoquinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21, mientras que la JAK2 interacciona entre otros con los receptores de la IL-9 y el TNF-alfa. Después de la unión de ciertas citoquinas con sus receptores (p.ej., IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21) tiene lugar la oligomerización del receptor, formándose colas citoplasmáticas de cinasas JAK asociadas que se llevan a la proximidad y facilitan la transfosforilación de los restos tirosina de la cinasa JAK. Esta trans-fosforilación provoca la activación de la cinasa JAK.
Los estudios realizados con animales sugieren que la JAK3 no solo desempeña un rol crítico en la maduración de los linfocitos B y T, sino que también se requiere constitutivamente la presencia de la JAK3 para mantener las células T en funcionamiento. La modulación de la actividad inmune con este nuevo mecanismo puede ser útil para el tratamiento de los trastornos de proliferación de células T, por ejemplo el rechazo de trasplante y las enfermedades autoinmunes .
En particular, la JAK3 participa en un gran número de procesos biológicos. Por ejemplo, se ha constatado que la proliferación y supervivencia de mastocitos murinos inducida por la IL-4 y la IL-9 depende de la señalización de la JAK3 y la cadena gamma (Suzuki y col., Blood 96, 2172-2180, 2000). La JAK3 desempeña también un rol crucial en las después de desgranulación de mastocitos mediada por el receptor de la IgE (Malaviya y col., Biochem. Biophys . Res. Commun. 257, 807-813, 1999) y se ha constatado que la inhibición de la cinasa JAK3 previene las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluida la anafilaxis (Malaviya y col., J. Biol . Chem. 274, 27028-27038, 1999). Se ha demostrado también que la inhibición de la JAK3 produce la supresión inmune del rechazo del injerto ajeno (Kirken, Transpl . Proc. 33, 3268-3270, 2001) . Se ha constatado que las cinasas JAK3 participan en el mecanismo que interviene en los estadios tempranos y tardíos de la artritis reumatoide (Muller-Ladner y col., J. Immunal . 164, 3894-3901, 2000); esclerosis lateral amiotrófica congénita (Trieu y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267, 22-25, 2000); leucemia (Sudbeck y col., Clin. Cáncer Res. 5, 1569-1582, 1999); las micosis fungoides, una forma de linfoma de células T (Nielsen y col., Prac. Nati. Acad. Sci. EMPLEA 94, 6764-6769, 1997); y el crecimiento celular anormal (Yu y col., J. Immunol . 159, 5206-5210, 1997; Catlett-Falcone y col., Immunity 10, 105-115, 1999).
Los inhibidores de la JAK3 son agentes terapéuticos útiles como agentes inmunosupresores en trasplantes de órganos, trasplantes ajenos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable la inmunosupresión .
Se han publicado también estudios sobre la expresión no hematopoyética de la JAK3 , aunque su significado funcional todavía no se ha clarificado (J. Immunol . 168 , pp. 2475-2482, 2002) . Dado que los trasplantes de médula ósea para la SCID son curativos (Blood 103 , pp. 2009-2018, 2004), parece improbable que la JAK3 tenga funciones esenciales no redundantes en otros tejidos u órganos. Por tanto, a diferencia de otras dianas de los fármacos inmunosupresivos , llama mucho la atención la distribución restringida de la JAK. Los agentes que actúan sobre dianas moleculares con expresión limitada al sistema inmune podrían conducir a una relación óptima entre eficacia y toxicidad. Por consiguiente, tomar como diana la JAK podría ofrecer teóricamente la inmunosupresión allí donde se necesita (es decir, en las células que participan activamente en las respuestas inmunes) , sin provocar efectos fuera de estas poblaciones celulares. Aunque ya se han descrito respuestas inmunes defectuosas en varias cepas STAT_/" (J. Investig. Med. 44, pp. 304-311, 1996; Curr. Opin. Cell . Biol . 3, p . 233-239, 1997), la distribución omnipresente de las STAT y el hecho de que estas moléculas carecen de actividad enzimática que pudiera tomarse como diana con los inhibidores de molécula pequeña han contribuido a descartarse su selección como dianas clave de la inmunosupresión.
La cinasa SYK (cinasa-tirosina del bazo) es una cinasa-tirosina sin receptor que es esencial para la activación de las células B mediante la señalización BCR. La SYK se activa después de unirse a una BCR fosforilada y, de este modo, inicia acontecimientos tempranos de señalización después de la activación por la BCR. Los ratones deficientes en SYK presentan un bloqueo temprano del desarrollo de las células B (Cheng y col., Nature 378, 303, 1995; Turner y col. Nature 378, 298, 1995). Por lo tanto, se ha propuesto la inhibición de la actividad enzimática de la SYK como tratamiento de la enfermedad autoinmune, a pesar de sus efectos en la producción de autoanticuerpos .
Además del rol de la SYK en la señalización BCR y la activación de las células B, desempeña también un papel clave en la desgranulación de mastocitos mediada por el FCERI y en la activación de eosinófilos. La SYK interviene, pues, en los trastornos alérgicos, incluido el asma (véase la revisión de Wong y col., Expert Opin. Investig. Drugs 13, 743, 2004) . La SYK se une a las cadenas gamma fosforiladas del FcsRI a través de sus dominios SH2 y es esencial para la señalización en sentido descendente (downstream) (Taylor y col., Mol. Cell. Biol . 15, 4149, 1995). Los mastocitos deficientes en SYK manifiestan una desgranulación defectuosa, secreción de ácido araquidónico y citoquinas (Costello y col., Oncogene 13, 2595, 1996). Esto se ha puesto también de manifiesto en agentes farmacológicos que inhiben la actividad de la SYK en los mastocitos (Yamamoto y col., J. Pharmacol . Exp. Ther. 306, 1174, 2003) . Por tratamiento con oligonucleótidos antisentido de la SYK se inhibe la infiltración inducida por antígeno de eosinófilos y neutrófilos en un modelo animal de asma (Stenton y col., J. Immunol . 169, 1028, 2002). Los eosinófilos deficientes en SYK presentan también una activación desequilibrada como respuesta a la estimulación del FceR (Lach-trifilieffe y col., Blood 96, 2506, 2000). Por lo tanto, los inhibidores de molécula pequeña de la SYK serán útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inducidas por alergia, incluido el asma.
En vista de los números estados patológicos contemplados como beneficiarios del tratamiento que implica la modulación de los mecanismos de la JAK y/o de la SYK, resulta evidente enseguida que los nuevos compuestos, que modulan los mecanismos de la JAK y/o de la SYK y los métodos de uso de estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a un gran número de pacientes. Aquí se proporcionan nuevos derivados de pirrolopirazina para el uso en el tratamiento de estados patológicos, en los que se atacan los mecanismos de la JAK y/o de la SYK o se inhiben las cinasas JAK o SYK, en particular la JAK3 y que son terapéuticamente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes .
Los nuevos derivados de pirrolopirazina que se proporcionan aquí inhiben selectivamente la JAK3 y son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes . Los compuestos de la invención modulan los mecanismos de la JA y/o de la SYK son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, los compuestos preferidos inhiben selectivamente la JAK3. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y la SYK, los compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. El engarce amida de la posición 7 de las 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazinas proporciona compuestos de las fórmulas I e I' con una potencia mayor e inesperada de inhibición de las cinasas JAK y Syk, si se compara con las 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazinas que tienen otros restos en esta posición. Por otro lado, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y JAK2 , dichos compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. De modo similar, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y JAKl, los compuestos preferidos son selectivos dé la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias .
Esta solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I I en la que: R es H, ciano, alquilo inferior, R' o R' es cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más R"; cada R" es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo, C(=0)R" o S(=0)2R '; cada R " es con independencia OH o alquilo inferior; RLA y RLB con independencia entre sí son H, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, ciano, C(=0)R ", S(=0)2R'" o CH2S (=0)2R"' ; Rlc es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Rld; cada Rld es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es H, hidroxi-alquilo inferior, haloalquilo inferior o alquilo inferior; R3 es H, hidroxi, ciano, ciano-alquilo inferior o R3' ; cada R3' es con independencia alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, fenil-alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R3" ; cada R3" es con independencia alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, oxo, amino, ciano, ciano-alquilo inferior, S(=0)2R3 "', C(=0)R3"', cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo; cada R3 " es con independencia H, hidroxi o alquilo inferior; Q es Q2, Q3 o Q4; Q2 es heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Q2a es Qb o Q2c; cada Q es con independencia halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3í -S(0)2CH3 o -S(=0)CH3; cada Q2c es con independencia Q2d o Q2e; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Q2c; cada Q2d es con independencia -0(Q2e), -S (=0) 2 (Q2e) , -C(=0)N(Q2e)2, -S(0)2(Q2e), -C(=0)(Q2e), -C (=0) O (Q2e) , N(Q2e)C(=0) (Q2e) , -N(Q2e)C(=0)0(Qe) O -N (Q2e) C (=0) N (Q2e) 2 ; cada Q2e es con independencia H o Q2e' ; cada Q2e' es con independencia alquilo inferior, fenilo, bencilo, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-naftaleno, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo espirocíclico o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; cada Q2f es con independencia Q2g o Q2h; cada Q29 es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, oxo, -S(=0)2(Q2i') , -S(=0)2N(Q2i')2, -C(=0)0Hf C (=0) N (Qi> ) 2 o -C(=0) (Q21') ; cada Q2h es con independencia alquilo inferior, alquenilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; y cada Q21 es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; cada Q21' es con independencia H o alquilo inferior; Q3 es -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a), -0 (CH2) mC (=0) (Q3a) , -S(=0)(Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2, -N(Q3a)S(=0)2(Q3a) , N(Q3a)C(=0) (Q3a), -C(=0)N(Q3a)2 N (Q3a) C (=0) N (Q3a) 2 o N(Q3a) (CH2)mC(=0)N(Q3a)2; cada Q3a es con independencia Q3b o Q3c; cada m es con independencia el número 0, 1 ó 2; cada Q3b es con independencia H; cada Q3c es con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftaleno, naftaleno, 2 , 2-dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofuranilo, indanilo, indenilo, indolilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; y cada Q3d es con independencia Q3e o Q3f; cada Q3e es con independencia halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -NHS(=0)2(Q3f) , -NHC (=0) (Q3f) , NHC (=0) N (Q3f) 2 o N(Q3f)2; cada Q3f es con independencia H o Q3f' ,· cada Q3f' es con independencia alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3g; y cada Q3g es con independencia halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4a es hidroxi, halógeno o ciano; Q es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Qc; cada Qc es con independencia Q4d o Q4e; cada Q4d es con independencia halógeno, hidroxi o ciano; cada Q4e es con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4f; cada Qf es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea la isopropilamida del ácido 2-tiofen-2-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico, (4-hidroxi-3 , 3 -dimetil-butil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7-carboxílico, 2- [1- (7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazin-2-il) -piperidin-3-il] -propionato de tert-butilo, tert-butilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclo-hexil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2 -ciclohex- l-enil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico, isopropilamida del ácido 2 -cloro-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-iso- propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-(ciclopentil-metil-amino) -5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina-7-carboxílico, [1- (7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-2-il) -piperidin-3-il] -metil-carbamato de tert-butilo, isopropilamida del ácido 2- (3-metilamino-piperidin-l-il) -5H- irrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2- (ciclopentil-metil-amino) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-cloro-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclohex-l-enil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7 -carboxílico, ( (S) -2-hidroxi-l , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico, tert-butilamida del ácido 2-ciclopropil -5H- i rólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclohexil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico, ( 3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-tiofen-2-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, [1- ( 7 - isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazin-2-il) -piperidin-3-il] -metil-carbamato de tert-butilo; isopropilamida del ácido 2- (3-metilamino-piperidin-l-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, compuesto con ácido trifluoracético; [1- (7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2,3-b] irazin-2-il) -piperidin-3-il] -metil-carbamato de tert-butilo o isopropilamida del ácido 2 - ( 3 -metilamino-piperidin-1-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, compuesto con ácido trifluoracético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula I, mezclado por lo menos con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Definiciones Los artículos "un" o "una" referidos a una entidad se emplean aquí para indicar una o más entidades; por ejemplo, un compuesto indica uno o más compuestos, pero por lo menos un compuesto. Por tanto los términos "uno" (o "una"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistintamente.
La expresión "tiene el significado definido anteriormente" indica la definición más amplia de cada grupo que se indica en el resumen de la invención o en la reivindicación más amplia. En todas las formas de ejecución que se presentan a continuación, los sustituyentes que pueden estar presentes y no se definen explícitamente, conservan la definición más amplia indicada en el resumen de la invención.
Tal como se emplean en esta descripción, ya sea en una frase transitoria, ya sea en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "comprender" deberán interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, los términos deberán interpretarse como sinónimos de las frases "tienen por lo menos" o "incluyen por lo menos" . Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprender" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos mencionados, pero puede incluir otros pasos adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprender" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede incluir también otras características o componentes adicionales.
Tal como se emplea aquí, a menos que se indique explícitamente otra cosa, la conjunción "o" se emplea en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "el uno, o el otro" .
El término "con independencia" se emplea aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier caso, con independencia de la presencia o la ausencia de otra variable que tenga el mismo significado o un significado distinto dentro del mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto, en el que R" aparece dos veces y se define como "con independencia carbono o nitrógeno", los dos R" pueden ser carbonos, los dos R" pueden ser nitrógenos, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.
Si cualquier variable (p.ej. R, R' o Q) aparece más de una vez en cualquier resto o fórmula que represente y describa a los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en las demás apariciones. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente son permisibles si tales compuestos dan lugar a compuestos estables.
Los símbolos "*" en el extremo de un enlace o " " trazados a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o otro resto químico al resto de la molécula, de la que forma parte. Por ejemplo: Un enlace trazado hacia el interior de un sistema cíclico (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos adecuados de dicho anillo.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" aquí empleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no de forma forzosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo "opcionalmente sustituido" indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .
La frase "forman juntos un sistema de anillo bicíclico" se emplea aquí para indicar que concurren en la formación de un anillo bicíclico, cada anillo puede estar formado por 4-7 átomos de carbono o 4-7 átomos de carbono y heteroátomos y puede ser saturado o insaturado.
La frase "forman juntos un sistema de anillo espirocíclico" se emplea aquí para indicar que dos sustituyentes de un mismo átomo de carbono concurren para formar un sistema de anillo espirocíclico, en el que el anillo formado puede tener hasta 3-7 átomos de carbono o bien 3-7 átomos de carbono y heteroátomos y puede ser saturado o insaturado .
El término "aproximadamente" aquí empleado indica en la región de, a grandes rasgos, o bien en torno a. Cuando se emplea el término "aproximadamente" en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica este intervalo extendiendo los límites superior e inferior del intervalo numérico determinado. En general, el término "aproximadamente" se emplea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una variación del 20 %.
Las definiciones aquí descritas pueden completarse para formar combinaciones químicamente relevantes, por ejemplo "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" y similares. Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo", esto se efectúa para indicar un resto alquilo, ya definido antes, que está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se nombra específicamente. Así p.ej. "fenilalquilo" indica un resto alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo e incluye, por tanto, al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un resto alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye al 2-hidroxi-etilo, 2 -hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetilo) , 3-hidroxipropilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" define un subgrupo de restos heteroalquilo que se definen a continuación. El término - (ar) alquilo indica un alquilo sin sustituir o un resto aralquilo. El término (hetero) arilo o (het)arilo indica un resto arilo o un resto heteroarilo .
Los compuestos de la fórmula I pueden presentar tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace covalente de un primer átomo a un segundo. Normalmente los tautómeros están en equilibrio, los intentos de aislar un tautómero individual producen por lo general una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticos, como puedan ser el acetaldehído, predomina la forma ceto, mientras que en los fenoles predomina la forma enol . Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- <? -C(-OH) =CH-) , amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- <? -C ( -OH) =N- ) y amidina ( -C (=NR) -NH- <-> -C ( -NHR) =N- ) . Los dos últimos son especialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterociclilo y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de estos compuestos.
Los términos técnicos y científicos que se emplean aquí tienen los significados que se les atribuyen normalmente entre los expertos en el ámbito al que se refiere la presente invención, a menos que se definan de otro modo. Se hace referencia aquí a las diversas metodologías y materiales, que los expertos en la materia ya conocen. Entre los manuales de referencia que definen los principios generales de la farmacología cabe mencionar el Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10a ed., McGra Hill Companies Inc., Nueva York (2001) . Para llevar a la práctica la presente invención se pueden utilizar los materiales y/o métodos idóneos, que los expertos ya conocen. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares que se mencionan en la descripción que sigue y en los ejemplos pueden adquirirse a proveedores comerciales, a menos que se indique otra cosa.
Tal como se emplea aquí, el término "acilo" indica un grupo de la fórmula -C(=0)R, en la que R es hidrógeno o alquilo inferior, aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término "alquilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en la que R es alquilo aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término acilo Ci-6 indica un resto -C(=0)R, que tiene 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, el término "arilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en la que R es un resto arilo; tal como se emplea aquí, el término "benzoílo" indica un resto "arilcarbonilo", en el que R es fenilo. El término "carbonilo" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula C(=0) . El término "oxo" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula (=0) , que puede estar unido a un átomo de carbono o a un heteroátomo.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo" indica un resto hidrocarburo saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, "alquilo Ci-i0" indica un resto alquilo formado por 1 - 10 carbonos. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , esto indica que un resto alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se menciona específicamente. Así, p.ej., "fenilalquilo" indica un resto R'R"-, en el que R' es un resto fenilo y R" es un resto alquileno, que se define en esta descripción, dando por supuesto que el punto de unión del resto fenilalquilo se halla en el resto alquileno. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo . Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es un resto arilo. Los términos "hetarilalquilo" o "hetaralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es opcionalmente un resto arilo o un heteroarilo .
Tal como se emplea aquí, el término "haloalquilo" indica un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido antes, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un halógeno. El término "haloalquilo inferior" indica un resto alquilo- de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un halógeno. Los ejemplos son 1-fluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluormetilo, trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoretilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2 , 2-dicloroetilo, 3 -bromopropilo o 2,2, 2-trifluoretilo.
Tal como se emplea aquí, el término "alquileno" indica un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (p.ej., (CH2)n) o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado, de 2 a 10 átomos de carbono (p.ej., -CHMe- o -CH2CH (i-Pr) CH2- ) , a menos que se indique otra cosa. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un resto alquileno no estarán unidas al mismo átomo. Los ejemplos de restos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1, 1-dimetil-etileno, butileno, 2 -etilbutileno .
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi" indica un resto -O-alquilo, en el que alquilo tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. Tal como se emplea aquí, "alcoxi inferior" indica un resto -O-alquilo, en el que alquilo es "alquilo inferior" ya definido anteriormente. Tal como se emplea aquí, "alcoxi Ci-m" indica un resto -O-alquilo, en el que alquilo es alquilo Ci-10.
Tal como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" indica un resto alquilo, ya definido antes, en el que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han reemplazado por grupos hidroxilo.
Tal como se emplea aquí, el término "cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, P-ej. el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Tal como se emplea aquí, "cicloalquilo C3-7" indica un cicloalquilo formado por 3 - 7 carbonos en el anillo carbocíclico .
El término "cicloalquenilo" indica un resto carbocíclico parcialmente insaturado, de 5 a 7 átomos de carbono, a menos que se especifique otra cosa y que tiene un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. Por ejemplo cicloalquenilo C5-6 indica un resto cicloalquenilo que tiene 5 ó 6 eslabones. En ciertas formas de ejecución, los restos cicloalquenilo tienen un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. En otras formas de ejecución, los restos cicloalquenilo tienen más de un enlace carbono-carbono dentro del anillo. Sin embargo, los anillos cicloalquenilo rings no son aromáticos. Los restos cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes . Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo y ciclohexenilo .
El término "halógeno" o "halo" se emplea aquí para indicar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "amino" se emplea aquí para indicar -NR2, en el que cada R grupo es con independencia H o alquilo inferior, teniendo alquilo inferior el significado aquí definido. Los ejemplos de grupos amino incluyen al dimetil-amino, metil-amino y NH2.
Tal como se emplea aquí, el término "arilo" indica un grupo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico (también llamado "biarilo"), sustituido o sin sustituir. Los ejemplos de grupos arilo son el fenilo, naftilo y similares.
Tal como se emplea aquí, el término "heteroarilo" indica un resto monocíclico, bicíclico ( "heterobiarilo" ) o tricíclico de 5 a 18 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene de cuatro a ocho átomos, que incorpora uno o más heteroátomos N, 0 o S, los demás átomos del anillo son carbonos, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo está situado en un anillo aromático. Los expertos en la materia ya saben que los anillos heteroarilo tienen un carácter aromático menos acentuado que sus homólogos formados exclusivamente por átomos de carbono. Por lo tanto, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo necesita tener solamente un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen a los heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos , que incluyen, pero no se limitan a: piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolinilo, tiofenilo, furanilo, tiadiazolilo y oxadiazolinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más, con preferencia uno o dos sustituyentes , elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino . Los ejemplos de restos bicíclicos, también llamados "heterobiarilos" , incluyen, pero no se limitan a: quinolinilo, indazolilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, pirrolopiridinilo, 1H-pirrolo [2 , 3 -b] -piridinilo y bencisotiazolilo.
Tal como se emplea aquí, el término "heterocicloalquilo" , "heterociclilo" o "heterociclo" indica un resto cíclico saturado monovalente, que consta de uno o más anillo, con preferencia uno o dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos al anillo (elegidos entre N, O y S (O) 0-2 y que puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de restos hetero-cíclicos incluyen, pero no se limitan a: azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, isoindolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrocarbolinilo, imidazolinilo, tiomorfolinilo y quinuclidinilo .
La frase "rechazo de órgano" incluye el rechazo de aloinjerto o de xenoinjerto y el rechazo crónico de injerto ajeno de la misma especie o xenoingerto cuando se asimilan trasplantes vascularizado y/o no vascularizados (p.ej. de médula ósea, de células de islotes del páncreas) .
Inhibidores de las JAK y Syk La invención proporciona un compuesto de las fórmulas I o I', con la condición de que si Q es ciclopropilo o tiofenilo, y R2 y R3 son H o metilo, y cualquiera de los dos de Rla, Rlb, y Rlc son H o metilo, entonces el otro no sea H, hidroxi ni hidroximetilo; con la condición de que si Q es cloro, isopropilo, isopropenilo, piperidinilo, metil-piperidin-3-il-amina, metil-piperidin-3-il-carbamato de tert-butilo, ciclohexilo, ciclopentil-metil-amino o ciclohexenilo, y R2 y R3 son H o metilo, entonces Rla, Rlb, y Rlc no sean todos H; y con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea la isopropilamida del ácido 2- (ciclopentil-metil-amino) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-cloro-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclohex-l-enil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, ( (S) -2 -hidroxi -1 , 2 -dimetil -propil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, tert-butilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclohexil-5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico, (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 -tiofen-2 - il-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico, [1- (7- isopropilcarbamoil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] -pirazin-2-il) -piperidin-3-il] -metil-carbamato de tert-butilo, isopropilamida del ácido 2- (3 -metilamino-piperidin-1- il ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, compuesto con ácido trifluoracético; [1- (7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazin-2-il) -piperidin-3-il] -metil-carbamato de tert-butilo; o isopropilamida del ácido 2- (3-metilamino-piperidin-l-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, compuesto con ácido trifluoracético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una variante de las fórmulas I o I', R es H, ciano, R' es cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más R"; cada R" es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo, C(=0)R " O S(=0)2R"; cada R' " es con independencia OH o alquilo inferior,- RLA y RLB con independencia entre sí son H, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, ciano, C(=0)R ", S(=0)2R"' o CH2S(=0)2R'"; RLC es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más RLD; cada RLD es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o alcoxi inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', R es H, metilo o R .
En una variante de las fórmulas I o I', R' es cicloalquilo, piperidinilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo; cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más R" .
En una variante de las fórmulas I o I ' , R2 es H o alquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', R3 es H, hidroxi, ciano, ciano-alquilo inferior o R3 ' ; cada R3' es con independencia alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, fenil-alquilo inferior o cicloalquil-alquilo inferior, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R3 ; cada R3 es con independencia alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, oxo, ciano, ciano-alquilo inferior, S(=0)2R3 " , C(=0)R3 ", cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo; cada R3 " es con independencia H o alquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', R3 es H, ciano, ciano-alquilo inferior o R3'; R3' es con independencia alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R3 " .
En una variante de las fórmulas I o I' , uno de R2 o R3 es metilo .
En una variante de las fórmulas I o I' , uno de R2 o R3 es alquilo inferior y el otro es H.
En una variante de las fórmulas I o I', Q es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a y uno de R2 o R3 es metilo.
En una variante de las fórmulas I o I', Rla es alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o hidroxialquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', Rla es alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o hidroxialquilo inferior y Q es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
En una variante de las fórmulas I o I', Rla es alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o hidroxialquilo inferior y uno de R2 o R3 es metilo.
En una variante de las fórmulas I o I', Rla es alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o hidroxialquilo inferior, Q es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a y uno de R2 o R3 es metilo .
En una variante de las fórmulas I o I', Rlb es alquilo inferior o haloalquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', Rlb es alquilo inferior o haloalquilo inferior y Rla es alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o hidroxialquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', Rlb es alquilo inferior o haloalquilo inferior y Q es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
En una variante de las fórmulas I o I', Rlb es alquilo inferior o haloalquilo inferior y uno de R2 o R3 es metilo.
En una variante de las fórmulas I o I', Rl es alquilo inferior o haloalquilo inferior, Rla es alquilo inferior, hidroxi , haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o hidroxialquilo inferior, Q es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a y uno de R2 o R3 es metilo .
En una variante de las fórmulas I o I', Rlc es H, hidroxi o alquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', Rlc es H, hidroxi o alquilo inferior y Rla es alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o hidroxialquilo inferior .
En una variante de las fórmulas I o I', Rlc es H, hidroxi o alquilo inferior y Q es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
En una variante de las fórmulas I o I', Rlc es H, hidroxi o alquilo inferior y uno de R2 o R3 es metilo.
En una variante de las fórmulas I o I', Rlc es H, hidroxi o alquilo inferior, Rla es alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o hidroxialquilo inferior, Q es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a y uno de R2 o R3 es metilo.
En una variante de las fórmulas I o I', Rla y Rlb juntos forman un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo.
En una variante de las fórmulas I o I', Q es Q2, Q3 o Q4 Q2 es cicloalquilo, cicloalquenilo, pirrolidinilo, tiazolilo, tiofenilo, piridinilo, pirazolilo o dihidropiranilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Q2a es con independencia Q2d o Q2e; cada Q2d es con independencia -C (=0) N (Q2e) 2 o -C(=0) (Q2e) ; cada Q2e es con independencia H o Qe' ; cada Q2e' es con independencia alquilo inferior, fenilo, bencilo, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-naftaleno, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo espirocíclico o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; cada Q2f es con independencia Q29 o Q2h; cada Q2g es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, oxo, -S(=0)2(Q2i') , -S(=0)2N(Q2i')2, -C(=0)0H, C (=0) N (Q21' ) 2 o -C(=0) (Q2i') ; cada Q2h es con independencia alquilo inferior, alquenilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; y cada Q21 es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q3 es -0-Q3a( -N(Q3a)2 o -N (Q3a) (CH2) mC (=0) N (Q3a) 2 ; cada Q3a es con independencia H o Q3c; cada m es con independencia el número 0, 1 ó 2 ; cada Q3c es con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-naftaleno, naftaleno, 2 , 2-dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofuranilo, indanilo, indenilo, indolilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; y cada Q3d es con independencia halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -NHS(=0)2(Q3f) , -NHC (=0) (Q3f) , NHC (=0) N (Q3f) 2 o N(Q3f)2; cada Q3f es con independencia H o Q3f' ; cada Q es con independencia alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q39; y cada Q39 es con independencia halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4a es halógeno o ciano; Q4b es alquilo inferior, alquenilo inferior o haloalquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', Q es ciclopropilo, tienilo o pirazolilo.
En una variante de las fórmulas I o I', Q es ciclopropilo, tienilo o pirazolilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2e .
La solicitud proporciona compuestos de la fórmula I', I' en la que: R es H, ciano, R' O R' es cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más R"; R" es halógeno, hidroxi , ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo, C(=0)R " o S(=0)2R ; R' " es OH o alquilo inferior RLA, RLB, y RLC con independencia entre sí son H, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(=0)R'" O S(=0)2R "; R2 es H O alquilo inferior; R3 es H, hidroxi, ciano, ciano-alquilo inferior o R3'; R3' es alquilo inferior, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, fenil-alquilo inferior o cicloalquil-alquilo inferior, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R3 " ; cada R3" es con independencia alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, oxo, ciano, ciano-alquilo inferior, S(=0)2R3 " / C(=0)R3 ", cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo; R3 " es H o alquilo inferior; Q es Q2, Q3 o Q4; Q2 es heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Qa es Q2b o Q2c; Q2b es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S (O) 2CH3 o -S(=0)CH3; Q2C es Q2d o Q2e; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Q2c; Q2d es -0(Q2e), -S(=0)2(Q2e) , -C(=0)N(Q2e)2, -S(0)2(Q2e), -C(=0)(Q2e), -C(=0)0(Qe) , -N(Q2e)C(=0) (Q2e) , -N (Qe) C (=0) O (Q2e) o -N(Q2e)C(=0)N(Q2e)2; cada Q2e es con independencia H o Q2e' ; cada Q2e es con independencia alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; Q2f es Q23 o Q2h; Q29 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo o -C(=0) (Q2h) ; Q2h es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; y Q21 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q3 es -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a), -0 (CH2) mC (=0) (Q3a) , -S(=0)(Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2, -N(Q3a)S(=0)2(Q3a) , N(Q3a)C(=0) (Q3a), -C(=0)N(Q3a)2, N (Q3a) C (=0) N (Q3a) 2 o N(Q3a) (CH2)mC(=0)N(Q3a)2; cada Q3a es con independencia Q3b o Q3c; m es el número 0, 1 ó 2 ; Q3b es H; Q3c es alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q ; y cada Q3d es con independencia Q3e o Q3f; Q3e es halógeno o hidroxi ; Q3f es alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q39; y cada Q39 es con independencia halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4 es Q4a o Q4b; Q4a es hidroxi, halógeno o ciano; Qb es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4c; Q4c es ,Q-.4(1 _ rie O Q ; cada Q4d es con independencia halógeno, hidroxi o ciano; cada Q4e es con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4f; cada Q4f es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; con la condición de que si Q es ciclopropilo o tiofenilo, y R2 y R3 son H o metilo, y uno cualquiera de Rla, Rl y Rlc son H o metilo, entonces el otro no sea H, hidroxi ni hidroximetilo ; y con la condición de que si Q es cloro, isopropilo, isopropenilo, piperidinilo, metil-piperidin-3-il-amina, metil-piperidin-3-il-carbamato de tert-butilo, ciclohexilo, ciclopentil -metil -amino o ciclohexenilo, y R2 y R3 son H o metilo, entonces Rla, Rlb, y Rlc no sean todos H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I'.
La solicitud proporciona el método anterior que consiste, además, en administrar un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia .
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para tratar la artritis reumatoide, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para tratar el asma, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I ' .
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de las células T, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el trastorno proliferativo es un cáncer.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo de las células B, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I'.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune, incluidos el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para prevenir o tratar todas las formas de rechazo de órganos, incluido el rechazo agudo de injerto propio o ajeno, de trasplantes vascularizados o no vascularizados , que consiste en administrar a un paciente que lo necesite el compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de la JAK3 , que consiste en administrar el compuesto de las fórmulas I o ?' , dicho compuesto presenta un valor IC5o de 50 micromolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el compuesto presenta un valor IC50 de 100 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el compuesto presenta un valor IC50 de 10 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
Un método para inhibir la actividad de la SYK, que consiste en administrar el compuesto de las fórmulas I o I', dicho compuesto presenta un valor IC50 de 50 micromolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el compuesto presenta un valor IC50 de 100 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el compuesto presenta un valor IC50 de 10 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de la fórmula I .
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de las fórmulas I, o I', mezclado por lo menos con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La solicitud proporciona la composición anterior, que además del compuesto de las fórmulas I o I' contiene un agente quimioterapéutico o antiproli erativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia .
La solicitud proporciona el compuesto descrito previamente para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune.
La solicitud proporciona el compuesto descrito previamente para tratar cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente.
La solicitud proporciona el uso del compuesto de las fórmulas I o I' para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio.
La solicitud proporciona el uso del compuesto de las fórmulas I o I' para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno autoinmune.
La solicitud proporciona un compuesto o un método aquí descrito .
En la siguiente tabla se recogen ejemplos de compuestos representativos contemplados por la presente invención y por el alcance de la invención. Estos ejemplos y las obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deberán considerarse como una limitación del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
En general, en esta solicitud se emplea la nomenclatura basada en el programa AUTONOM™ v.4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera una discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la misma, entonces deberá darse prioridad a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica, p.ej. con líneas de trazo continuo o discontinuo, entonces la estructura o porción de la estructura deberá interpretarse que abarca a todos los estereoisómeros de la misma.
En la tabla I se recogen ejemplos de compuestos de la fórmula I .
Tabla 1 n° estructura nombre sistemático p.f .
( (S) -2-hidroxi-l, 2-di- metil-propil) -amida del ácido 2-(6-metil- I -21 piridin-3-il) -5H- pirrolo [2,3 -b] - pirazina-7 -carboxí1ico ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2- I -22 ciclopropil-5H- 280. 0-282 0 pirrolo [2,3 -b] pirazina- 7-carboxílico ( (S) -1, 2 , 2-trimetil- propil ) -amida del I -23 ácido 2-ciclo-propil- >300 5H-pirrolo[2,3-b] - pirazina-7-carboxílico ( (S) -2-hidroxi-l-iso- HNv T- propil-2-metil-propil) - amida del ácido 2- I -24 232. 0-234 0 ciclo-propil-5H- pirrolo [2 , 3-b] - pirazina-7-carboxílico ( (S) -1,2-dimetil- propil) -amida del I -25 ácido 2-ciclo-propil- 281. 0-283 0 5H-pirrolo [2, 3-b] - pirazina-7-carboxílico (1-etil-propil) -amida del ácido 2- I -26 ciclopropil-5H- 245-246 pirrolo [2,3 -b] pirazina- 7 -carboxílico (2 -dimetilamino-1- metil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H- I -27 pirrolo- [2,3- 225-229 b] pirazina-7- carboxílico Los siguientes esquemas de reacción, obtenciones ejemplos ilustran la obtención y la evaluación biológica de los compuestos dentro del alcance de la invención. Estas obtenciones y ejemplos que siguen se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Síntesis La incorporación de un gran número de restos a las pirrolopirazinas se ha descrito en las solicitudes US que llevan los números de serie 12/378, 837, depositada el 20 de febrero de 2009; 12/378, 869, depositada el 20 de febrero de 2009; 12/378, 971, depositada el 20 de febrero de 2009; 12/378, 977, depositada el 20 de febrero de 2009 y 12/378, 978, depositada el 20 de febrero de 2009; cada una de ellas se incorpora a la presente expresamente como referencia.
En particular, los procedimientos de síntesis publicados en las solicitudes recién mencionadas así como los presentados en el esquema de reacción 1 y los de los procedimientos y ej emplos presentados a continuación describen detalles de síntesis que permiten la incorporación de una gran variedad de restos que se insertan en la posición Q de la siguiente estructura genérica de la fórmula I : I Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378, 837 se describen compuestos de pirrolopirazina en los que Q puede ser H, hidroxi, ciano o halógeno; o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi -alquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378,869 se describen compuestos de pirrolopirazina, en los que Q puede ser fenilo sustituido por dos sustituyentes, que juntos pueden formar un sistema de anillo heterocíclico o heteroarilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378,971 se describen compuestos de pirrolopirazina, en los que Q puede ser -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a), -0(CH2)m-C(=0)(Q3a), -S(=0)(Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2, -N(Q3a)-S(=0)2(Q3a), -N(Q3a)C(=0) (Q3a) , -C (=0) N (Q3a) 2 o -N (Q3a) C (=0) -N(Q3a)2, en las que m es el número 0, 1 ó 2 y cada Q3a puede ser con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido o H.
Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378,977 se describen compuestos de pirrolopirazina, en los que Q puede ser fenilo o indolilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378,978 se describen compuestos de pirrolopirazina, en los que Q puede ser cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
Los detalles de la síntesis del esquema de reacción 1, así como de los procedimientos y ejemplos presentados a continuación, describen las obtenciones sintéticas que permiten la incorporación de restos incluidos a la anterior estructura genérica en las posiciones R, R2 y R3.
Un método representativo de obtención de los compuestos de la presente invención se describe en el siguiente esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 Tal como se representa en el anterior esquema de reacción 1, R puede ser H, ciano, R' O ,R,r R' puede ser cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R " R" puede ser halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo, C(=0)R " o S(=0)2R' ; R' ' ' puede ser OH, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo o amino; RLA, RLB, y RLC con independencia entre sí son H, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(=0)R"' o S(=0)2R '; o RLA y RLB juntos forman un espirociclo-alquilo o espiroheterocicloalquilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R3'; R2 puede ser H o alquilo inferior; R3 puede ser H, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior o heterocicloalquilo; o R3 y R' juntos forman un sistema de anillo espirocíclico, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R3'; cada R3' puede ser con independencia alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, oxo, ciano, ciano-alquilo inferior, S(=0)2R3", C(=0)R3', cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo; R3" puede ser H o alquilo inferior; Q puede ser Q2, Q3 o Q4; Q2 puede ser heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Q2a puede ser Q2b o Q2c; Q2b puede ser halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3 o -S(=0)CH3; Q2c puede ser Q2d o Q2e; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Q2c; Qd puede ser -0(Q2e), -S(=0)2(Q2e) , -C(=0) -N(Q2e)2, -S(0)2(Q2e), -C(=0)(Q2e), -C(=0)0(Q2e) , -N(Q2e)C(=0) - (Q2e) , -N(Q2e)C(=0)0(Q2e) o N(Q2e)C(=0)N(Q2e)2; cada Q2e puede ser con independencia H o Q2e' ; cada Q2e' puede ser con independencia alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; Q2f puede ser Q2g o Q2h; Q29 puede ser halógeno, hidroxi, ciano, oxo o -C(=0) (Q2h) ; Q2h puede ser alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; y Q21 puede ser halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q3 can be -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0) (Q3a), 0(CH2)mC(=0) (Q3a) , -S(=0)(Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2, -N (Q3a) -S(=0)2(Q3a), -N(Q3a)C(=0) (Q3a), -C(=0)N(Q3a)2, N (Q3a) C (=0) N (Q3a) 2 o -N(Q3a) (CH2)mC (=0)N(Q3a) 2; cada Q3a puede ser con independencia Q3b o Q3c; m puede ser el número 0, 1 ó 2 ; Q3b puede ser H; Q3c puede ser alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; y cada Q3d con independencia puede ser Q3e o Q3f; Q3e puede ser halógeno o hidroxi ; Q3f puede ser alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3g; y cada Q39 puede ser con independencia halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4 puede ser Q4a o Qb; Q4a puede ser hidroxi, halógeno o ciano; Qb puede ser alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquénilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Qc; Q4c puede ser Q4d o Qe; cada Q4d puede ser con independencia halógeno, hidroxi o ciano; cada Q4e puede ser con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Qf; cada Q4f puede ser con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquénilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; con la condición de que si Q es ciclopropilo o tiofenilo, y R2 y R3 son H o metilo, y cualquiera de los Rla, Rlb, y Rlc son H o metilo, entonces el otro no pueda ser H, hidroxi ni hidroximetilo; y con la condición de que si Q es cloro, isopropilo, isopropenilo, piperidinilo, ciclohexilo o ciclohexenilo, y R2 y R3 son H o metilo, entonces Rla, Rlb y Rlc no puedan ser todos H.
Procedimientos En los siguientes procedimientos se describen con detalle las síntesis químicas de los compuestos intermedios empleados para obtener los compuestos finales, que se sintetizan del modo descrito en los ejemplos.
Procedimiento 1 Paso 1 A una suspensión parcial de la 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-blpirazina (5.0 g, 25.2 mmoles) en 1,4-dioxano (100 mi) se le añade una solución acuosa 2.0 M de NaOH (25 mi, 50.0 mmoles) y formaldehído acuoso del 37% (19 mi, 252 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante homogénea de color oscuro a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los componentes orgánicos a presión reducida. Se neutraliza la fase acuosa con HC1 1.0 M y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se concentran, obteniéndose 2.6 g de un sólido anaranjado. En reposo se forma un precipitado marrón compacto en la fase acuosa. Se recoge el precipitado por filtración y se seca. Se extrae el sólido marrón con MeOH al 10 % en EtOAc caliente (3 x 200 mi) . Se reúnen los extractos y se concentran, obteniéndose 3.05 g adicionales de sólido anaranjado. El rendimiento total es de 5.65 g (87%) del (2 -bromo-7-hidroximetil-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-5-il) -metanol .
Paso 2 A una suspensión del (2-bromo-7-hidroximetil-pirrolo- [2 , 3-b] pirazin-5-il) -metanol (5.65 g, 21.9 mmoles) en THF (150 mi) se le añade una solución acuosa 2.0 M de NaOH (33 mi, 66 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante homogénea durante una noche, después se eliminan los componentes orgánicos volátiles a presión reducida. Se ajusta el residuo acuoso a pH 4 con HCl acuoso 1.0 M. Se recoge el precipitado resultante por filtración y se enjuaga con H20, obteniéndose 3.68 g de un sólido amarillo. Se extrae el líquido filtrado con EtOAc (2x) y se concentra la fase orgánica a presión reducida, obteniéndose 0.92 g adicionales de un sólido amarillo. El rendimiento total es de 4.60 g (92%) del (2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7- il) -metanol .
Paso 3 Se prepara cuidadosamente una solución patrón del reactivo de Jones (2.67 M) por adición de H2S04 concentrado (2.3 mi) al Cr03 (2.67 g) y diluyendo a 10 mi con H20. A una suspensión parcial de (2-bromo-5H-pirrolo [2, 3 -b] irazin-7-il) -metanol (4.6 g, 20.1 mmoles) en acetona (300 mi) se le añade lentamente el reactivo de Jones (9 mi, 24.0 mmoles). Durante la adición se disuelve gradualmente el material de partida y se forma un precipitado compacto de color verde. Se agita la mezcla reaccionante durante 15 min, se trata con i-PrOH (2 mi) y se filtra a través de Celite, enjuagando con acetona. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 4.76 g de 2-bromo-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carbaldehído en forma de sólido amarillo anaranjado, que se emplea sin más purificación. A una solución de este sólido en DMF (50 mi) se le añade a 0°C el NaH (al 60 % en aceite mineral, 1.2 g, 30.1 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min, se enfría de nuevo a 0°C y se le añade lentamente el cloruro 2- (trimetilsilil) etoximetilo (4.3 mi, 24.1 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 1 h, se trata con H20 y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (3x) y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20% al 30% en hexanos) , aislándose 3.82 g (53%) del 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carbaldehído en forma de sólido amarillo .
Procedimiento 2 En un matraz se disuelve el 2-bromo-5- (2-trimetil-silaniletoxime il ) -5H- irrólo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carbaldehído (3,11 g, 8.74 mmoles) en dioxano (120 mi) y H20 (30 mi) y se enfría la mezcla a 0°C. Se le añade el ácido sulfámico (5,09 g, 52.4 mmoles) y después una solución de clorito sódico (1.28 g, 11.4 mmoles) y dihidrogenofosf to potásico (14.3 g, 104.9 mmoles) en H20 (75 mi) desde un embudo de decantación durante 15 min. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtra el sólido amarillo resultante, se lava con H20 y hexano y se seca. Se extrae el líquido filtrado con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y concentran, obteniéndose una cantidad adicional de producto. Se obtienen en total 3.71 g del ácido 2 -bromo-5 - ( 2 -trimetilsilaniletoximetil ) - 5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido amarillo.
Procedimiento 3 Paso 1 Se hace burbujear argón durante 5 min a través de una mezcla del 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carbaldehído (0.33 g, 0.93 mmoles) , ácido ciclopropil-borónico (0.12 g, 1.39 mmoles), triciclohexil-fosfina (0.026 g, 0.09 mmoles), acetato de paladio (II) (0.01 g, 0.046 mmoles) y fosfato potásico tribásico (0.63 g, 2.97 mmoles) en 4 mi de tolueno y 0.5 mi de agua y después se calienta a 100°C durante 18 h. Se enfría la mezcla, se filtra a través de un lecho de Celite, se lava con EtOAc y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en hexanos, obteniéndose 0.24 g (81%) del 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carbaldehído en forma de polvo amarillo .
Paso 2 A una solución del 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbaldehído (0.24 g, 0.75 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) y agua (2 mi) se le añade a 0°C el ácido sulfámico (0.44 g, 4.54 turnóles) . Después se le añade por goteo una solución de clorito sódico (0.09 g, 0.98 mmoles) y dihidrogenofosfato potásico (1.22 g, 9.0 mmoles) en 6 mi de agua. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 2 h y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con hexanos, obteniéndose 0.22 g (87%) del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico en forma de polvo ligeramente amarillo.
Procedimiento 4 Paso 1 A una solución del 2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) -metil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carbaldehído (1.33 g, 3.73 mmoles) y 1-etil-4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) -lH-pirazol (995 mg, 4.48 mmoles) en 1,2-DME (20 mi) se le añaden el Pd(Ph3P)4 (0.22 g, 0.19 mmoles) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (5.6 mi, 11.2 mmoles). Se desgasifica la mezcla reaccionante por burbujeo de N2 durante 15 min y después se calienta a 100 °C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante marrón resultante, se diluye con H20 y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 30 % al 80 % en hexanos), obteniéndose 1,12 g (81%) del 2- (1-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi) metil) -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] irazina-7-carbaldehído en forma de sólido ligeramente anaranj ado-marrón .
Paso 2 A una solución del 2 - ( 1-etil- lH-pirazol-4 - il ) -5- ( ( 2 - (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbaldehído (1.12 g, 3.01 mmoles) en 1,4-dioxano (50 mi) y H20 (10 mi) se le añade a 0°C el ácido sulfámico (1.76 g, 18.1 mmoles). Después se le añade durante 15 min una solución de NaCl02 (0.44 g, 3.92 mmoles) y KH2P04 (4.92 g, 36.2 mmoles) en H20 (30 mi) empleando un embudo de decantación. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante turbia, de color amarillo, a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se diluye la mezcla reaccionante con H20 y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran, formándose un sólido amarillo aceitoso, que se tritura con EtOAc al 5% en hexanos, obteniéndose 1,05 g (90%) del ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) -etoxi)metil) -5H-pirrolo [3, 2 -b] pirazina-7 -carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo.
Composiciones farmacéuticas y administración Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación oral y de excipientes. La administración oral puede realizarse en formas del tipo tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías, incluida la continua (goteo intravenoso) , tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que incluye un agente mej orador de la penetración) , bucal, nasal, administración por inhalación y mediante supositorio, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es generalmente el oral, utilizando un régimen conveniente de dosis diarias, que puede ajustarse con arreglo a la severidad de la enfermedad y a la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales utilizables farmacéuticamente, junto con uno o varios excipientes, portadores o diluyentes convencionales, pueden integrarse a una forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden contener los ingredientes convencionales en proporcionales convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del ingrediente activo, proporcionada al intervalo de dosis diarias que se pretende administrar. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para el uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral . Una preparación típica contiene del 5% al 95% de compuesto o compuestos activos (p/p) · El término "preparación" o "forma de dosificación" puede incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y el experto en la materia sabrá apreciar que un ingrediente activo puede formar parte de diferentes preparaciones en función del órgano o tejido que son objeto del tratamiento, de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos .
El término "excipiente" empleado en esta descripción significa un compuesto que es útil para fabricar la composición farmacéutica, es por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en otros sentidos e incluye tanto los excipientes aceptables para uso veterinario como los de uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos, pero en general se administrarán mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables, que se elegirán teniendo en cuenta la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica, no molesta en sentido biológico ni en ningún otro sentido, y que incluye que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable en el ingrediente activo, que está ausente de la forma no sal y puede afectar de modo positivo la farmacodinámica del ingrediente activo en lo que respecta a su actividad terapéutica en el organismo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4 -metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3 -fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original, se reemplaza por un ion metálico, p.ej., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica como la etanolamina, dietanolamina , trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el portador es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los portadores idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Además del principio activo, las preparaciones sólidas pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
Las formulaciones líquidas son también idóneas para la administración oral e incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Se incluyen también las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o portadores incluyen el propilenglicol , el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p. ej . oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un portador idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico . Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes . Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que, además del principio activo, contienen excipientes que en la técnica se conocen como idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, p.ej. con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse p.ej. mediante una bomba atomizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal . En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, p.ej. del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, p.ej una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, p.ej. en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que se administrará el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel . El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación persistente se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable , p.ej. ácido poliláctico.
Las formulaciones idóneas junto con los vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania . Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la descripción para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la materia. Los expertos en la materia saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" empleado en la descripción significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0.01 a 1000 mg/kg de peso corporal al día en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0.1 y 500 mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1.0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg y 0.7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin realizar experimentaciones innecesarias y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos .
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiades del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas envasadas y polvos en viales. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o puede ser el número apropiado de una cualquiera de estas en forma envasada .
Indicaciones y método de tratamiento Los nuevos derivados de pirrolopirazina que se proporcionan aquí inhiben selectivamente la JAK3 y son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Los compuestos de la invención modulan los mecanismos de la JAK y/o de la SYK son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, los compuestos preferidos inhiben selectivamente la JAK3. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y la SYK, los compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. El engarce amida de la posición 7 de las 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazinas proporciona compuestos de las fórmulas I e I' con una potencia mayor e inesperada de inhibición de las cinasas JAK y Syk, si se compara con las 5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazinas que tienen otros restos en esta posición. Por otro lado, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y JAK2 , dichos compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. De modo similar, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y JAKl, los compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I'.
La solicitud proporciona el método anterior, que consiste en administrar además un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para traratr una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia .
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de células T, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I'.
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el trastorno proliferativo es un cáncer.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo de células B, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I'.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune, incluidos el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas I o I'.
La solicitud proporciona un método para prevenir o tratar todas las formas de rechazo de órganos, incluido el rechazo agudo de injerto propio o ajeno, de trasplantes vascularizados o no vascularizados , que consiste en administrar a un paciente que lo necesite el compuesto de las fórmulas I o I ' .
La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de la JAK3 , que consiste en administrar el compuesto de las fórmulas I o I', dicho compuesto presenta un valor IC50 de 50 micromolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el compuesto presenta un valor IC50 de 100 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el compuesto presenta un valor IC50 de 10 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
Un método para inhibir la actividad de la SYK, que consiste en administrar el compuesto de las fórmulas I o I', dicho compuesto presenta un valor IC50 de 50 micromolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el compuesto presenta un valor IC50 de 100 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en el que el compuesto presenta un valor IC50 de 10 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente ef icaz de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de las fórmulas I o I ' .
Los siguientes ej emplos ilustran la obtención y la evaluación biológica de los compuestos comprendidos dentro del alcance de la invención . Estos ej emplos y las obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos una comprensión más clara y una mej or puesta en práctica de la presente invención . No deberán considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma .
E j emplos Abreviaturas Las abreviaturas empleadas habitualmente incluyen: acetilo (Ac) , azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN) , atmósferas (atm) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BB o BBN) , tert-butoxi-carbonilo (Boc) , pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , número de registro del Chemical Abstracts (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil-diimidazol (CDI) , 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) , trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , dibencilidenoacetona (dba) , 1, 5-diazabiciclo [4.3 .0] non-5-eno (DEN) , l, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1, 2-dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD) , hidruro de di-isobutil-aluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di-iso-propiletilamina (DIPEA) , ?,?-dimetil-acetamida (DMA) , 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , ?,?-dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DSO) , 1, 1' -bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 1,1' -bis-(difenilfosfino) ferroceno (dppf) , clorhidrato de la l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbcdiimida (EDCI) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , 2-etoxi-2H-quinolina-l-carboxilato de etilo (EEDQ) , éter de dietilo (Et20) , hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) , iso-prcpanol (IPA) , hexametil-disilazano de litio (LiHMDS) , metanol (MeOH), punto de fusión (p.f.), MeS<¾- (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeC ) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (EM) , éter de metilo y t-butilo ( TBE) , N-bromosuccinimida (NBS) , N-carboxianhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , N-metilmorfolina (MMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , clorocromato de piridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pir) , temperatura ambiente (RT o t.amb.), cloruro de 2-(trimetil-siliDetoximetilo (SEMC1) , tert-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA o Et3N) , 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-l-oxilo (TEMPO) , triflato o CF3SO2- (Tf) , ácido trifluoracético (TFA) , 1,1' -bis-2,2,6,6-tetrametilheptano-2, 6-diona (TMHD) , tetrafluorborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa fina (CCF) , tetrahidrofurano (THF) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , 4-Me-C(5¾S02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA) . La nomenclatura convencional, que incluye los prefijos normal (n) , iso (i-) , secundario (sec-) , terciario (tert-) y neo tiene sus significados habituales cuando se aplica a un resto alquilo ( igaudy y Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford) .
Ejemplo 1 [ (R) -1- (1-hidroxi-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución del éster metílico de la Boc-D-alanina (2.03 g, 10.0 mmoles) en THF (20 mi) se le añade lentamente a 0°C el bromuro de ali1 -magnesio (1.0 M en Et20, 35 mi, 35.0 mmoles) . Se agita la suspensión blanca resultante a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C, se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1, se diluye con H30 y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20, se secan con MgS04 y se concentran, formándose un aceite viscoso incoloro. Se disuelve este aceite en CH2C12 (200 mi) y se le añade el catalizador Grubbs de 2 a generación (0.17 g, 0.2 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante granate a reflujo durante una noche. Se le añade una cantidad adicional de catalizador (0.085 g, 0.1 mmoles) y se continúa calentando durante 6 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 10 al 40% en hexanos) , obteniéndose 1.46 g (64%) del [(R)-l-(l-hidroxiciclopent-3-enil) -etil] -carbamato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente marrón.
Paso 2 A una solución del [ (R) -1- (l-hidroxiciclopent-3-enil) -etil] -carbamato de tert-butilo (0.62 g, 2.7 mmoles) en MeOH (20 mi) se le añade Pd al 10% sobre carbón (65 mg) . Se agita la mezcla reaccionante con presión de H2 (1 atm) durante una noche y se filtra a través de Celite, enjuagando con EtOAc . Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 10 al 25% en hexanos), obteniéndose 336 mg del [(R)-l-(l-hidroxiciclopentil) -etil] -carbamato de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
Paso 3 Se disuelve el aceite anterior en HCl 1.0 M en MeOH (10 mi) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante, obteniéndose 218 mg (50%) del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol en forma de sólido blanco higroscópico.
Paso 4 En un matraz se introducen el ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico (120 mg, 0.36 mmoles) , el clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol (70 mg, 0.43 mmoles), el EDC (77 mg, 0.40 mmoles) y el HOBt (54 mg, 0.40 mmoles) . Se les añade la DMF (2 mi) y después la i-Pr2Et (0.16 mi, 0.90 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h, se trata con H20 y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (3x) , se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 153 mg (96%) de la [ (R) -1- (1-hidroxi-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclo-propil-5- (2-trimetilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de espuma blanca pálida.
Paso 5 A una solución de la [ (R) -1- (1-hidroxi-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico (153 mg, 0.34 mmoles) en CH2C12 (3 mi) se le añade el TFA (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h y se concentra. Se disuelve el residuo en CH2C12 (5 mi) y se le añade la etilenodiamina (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h y se concentra. Se tritura el residuo con MeOH al 10% en EtOAc. Se recoge el sólido blanco resultante por filtración, obteniéndose 73 mg (68%) de la [ (R) -1- (1-hidroxi-ciclo-pentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclop..xDpil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H)+ = 315; p.f. = 287.0-290.0.
Ejemplo 2 [ (S) -1- (1-hidroxi-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, empleando el éster metílico de la Boc-L-alanina en lugar del éster metílico de la Boc-D-alanina en el paso 1. EM: ( +H)+ = 315; p.f. = 292.0-294.0.
Ejemplo 3 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetilpropil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando la (S) - 1 , 2 , 2 -trimetil-propilamina en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol . EM: (M+H)+ = 287; p.f. = > 300.
Ejemplo 4 ( (S) -3,3, 3-trifluor-1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina- 7 -carboxílico Paso 1 A una solución del ácido 3 , 3 , 3 -trifluor-2 , 2 -dimetil-propiónico (2.5 g, 16.0 mmoles) en diclorometano (35 mi) se le añaden el clorhidrato de la N, O-dimetilhidroxilamina (2.34 g, 24 mmoles), la N-metilmorfolina (4.9 mi, 45 mmoles) y el 1-hidroxibenzotriazol hidratado (2.45 g, 16 mmoles). Se agita la mezcla vigorosamente durante 5 minutos y se le añade en una porción el clorhidrato de la l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida (5.22 g, 27.2 mmoles). Se agita la mezcla durante 72 horas. Se recoge el material en bruto en una solución acuosa de HCl al 4 % (150 mi) y diclorometano (150 mi) y se transfieren a un embudo de separación. Se recoge la fase del diclorometano y se lava sucesivamente con volúmenes iguales de una solución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y una solución de salmuera. Se extraen de nuevo las fases acuosas con cloruro de metileno (2 X 80 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato magnésico) , se filtran y se reduce el volumen cuidadosamente en el rotavapor. Se filtra el material en bruto restante en diclorometano (20 mi) a través de un cartucho corto de gel de sílice y se elimina el disolvente cuidadosamente con un vacío parcial, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (2.25 g) , que se emplea directamente en el paso siguiente.
Paso 2 En atmósfera de argón, a una solución enfriada (baño de hielo, 0°C) de la 3 , 3 , 3-trifluor-N-metoxi-2 , 2 ,N-trimetil-propionamida (1.25 g, 6.3 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) (balón) se le añade lentamente, por goteo, una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter (4.2 mi, 12.6 mmoles). Se agita el material a temperatura ambiente durante una noche y se trata con una solución saturada de cloruro amónico (15 mi) . Se añaden agua (20 mi) y éter (25 mi) y se agita el material en un embudo de separación. Se recoge la fase etérea y se lava con salmuera (25 mi) . Se extraen de nuevo las fases acuosas con éter (2 X 25 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se elimina el disolvente por destilación cuidadosa. Se recoge el resto en diclorometano seco (20 mi) y se destila el disolvente (se repite otra vez) . Se obtiene un aceite transparente de baja viscosidad (se suponen 6 mmoles) , que se seca con tamices moleculares y se emplea directamente en el paso siguiente.
Paso 3 En atmósfera de argón, a una mezcla del etóxido de titanio (IV) (1.06 mi, 5.1 mmoles) y la (R) - (+) -2-metil-2-propanosulfinamida (303 mg, 2.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 mi) se le añade la 4 , 4 , 4-trifluor-3 , 3-dimetil-butan-2-ona (1/2 del material del paso 2, se suponen 3 mmoles) . Se calienta el material a 75°C durante 18 h. Se enfría la mezcla a -45°C y se le añade por goteo el L-Selectride (1 M en THF, 8 mi , 8 mmoles) . Pasados 5 minutos a -45 °C se retira el baño de enfriamiento y se agita el material durante 3 horas. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se le añade metanol por goteo hasta que cesa la formación de espuma. Se agita el material vigorosamente y se le añade salmuera (10 mi), formándose una suspensión de sólido. Se filtra a través de un cartucho de Celite y se lava bien con acetato de etilo. Se recoge el líquido filtrado y se lava con un volumen igual de salmuera. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (2 X 30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto restante por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (30 g) eluyendo con acetato de etilo del 25 al 75% en hexanos, obteniéndose la ( (S) -3 , 3 , 3-tri-fluor-1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico en forma de sólido cristalino blanco (70 mg) .
Paso 4 Se disuelve la ( (S) -3, 3, 3-trifluor-1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (70 mg, 0.27 mmoles) en una solución de ácido clorhídrico al 30% en etanol (1 mi) y se agita la solución sellada durante 2 horas. Se evaporan los volátiles y se recoge el resto en diclorometano (15 mi) . Se evapora de nuevo el disolvente y se somete el material a alto vacío durante 30 minutos, obteniéndose el clorhidrato de la (S) -3 , 3 , 3-trifluor-1 , 2 , 2-trimetilpropil-amina, que se emplea sin más purificación.
Paso 5 ( (S) -3,3, 3-trifluor-1 , 2 , 2 -trimetil -propil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina- 7 -carboxílico . Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el clorhidrato de la (S) -3 , 3 , 3-trifluor-1, 2 , 2-trimetilpropilamina en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol . EM: (M+H)+ = 341; p.f. = > 300.
Ejemplo 5 (2 -hidroxi-1 , 1 , 2 -trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Paso 1 En un matraz de fondo redondo se disuelve el ácido N-Boc-aminoisobutírico (1.20 g, 5.90 mmoles) en diclorometano (22 mi) y MeOH (11 mi) . Se le añade por goteo el (trimetilsilil) diazometano (2.0M en hexanos, 5.0 mi, 10.0 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se trata la mezcla reaccionante con una pequeña porción de ácido acético y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de a2C03. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 1.3 g (99%) del N-Boc-aminoisobutirato de metilo en forma de sólido blanco mate .
Paso 2 A una solución del N-Boc-aminoisobutirato de metilo (0.60 g, 2.76 mmoles) en THF (20 mi) se le añade lentamente a 0°C el bromuro de metilmagnesio (3.0 M en éter de dietilo, 3.6 mi, 10.8 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 5 h. Se enfría de nuevo la mezcla reaccionante a 0°C, se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 eluyendo con EtOAc del 0 al 20% en hexanos, obteniéndose 0.41 g (68%) del (2-hidroxi-1, 1, 2-trimetil-propil) -carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo, se disuelve el (2-hidroxi-1 , 1 , 2 -trimetil -propil ) -carbamato de tert-butilo (100 mg, 0.46 mmoles) en HCl 1.0 M en MeOH (3.0 mi, 3.0 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra, obteniéndose 70 mg (99%) del clorhidrato de 3 -amino-2 , 3 -dime il-butan-2 -ol en forma de sólido blanco mate.
Paso 4 (2-hidroxi-l, 1, 2 -trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico . Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el clorhidrato del 3-amino-2 , 3-di-metil-butan-2-ol en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol . EM: (M+H)+ = 303; p.f. = 270.0-273.0.
Ejemplo 6 ( (S) -2-ciano-l, 2, 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En un matraz se disuelve la amida del ácido 2-metil-propano-2 -sulfínico (2.00 g, 16.5 mmoles) en CH2C12 (7.0 ml) . Se le añaden el acetaldehído (6.70 ml, 119 mmoles), el MgS04 (4.79 g, 39.8 mmoles) y el tosilato de piridinio (100 mg, 0.398 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se filtra y se concentra, obteniéndose 2.48 g de la (E) -etilidenoamida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico en forma de aceite marrón, que se emplea sin más purificación.
Paso 2 En un matraz se disuelve el isobutironitrilo (0.91 ml, 10.2 mmoles) en THF (20 ml) y se enfría a -78°C. Se le añade el LiHMDS (1.0 M en THF, 11.2 ml, 11.2 mmoles) y se agita la mezcla a -78°C durante 30 min. Se le añade lentamente una solución de la (E) -etilidenoamida del ácido 2 -metil -propano-2-sulfínico (1.00 g, 6.8 mmoles) en THF (5.0 ml) . Se agita la mezcla a -78°C durante 2 h y a 0°C durante 2 h y se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20 al 100% en hexano) , obteniéndose 714 mg (49%) de la (2-ciano-l, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico en forma de aceite viscoso amarillo.
Paso 3 Se disuelve la (2-ciano-l, 2 , 2 -trimetil-etil) -amida del ácido 2-metil-propano-2 -sulfínico (714 mg, 3.30 mmoles) en HCl 0.70 M (10.0 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Por concentración se obtienen 525 mg del clorhidrato del 3 -amino-2 , 2 -dimetil-butironitrilo en forma de sólido marrón pálido, que se emplea sin más purificación.
Paso 4 En un matraz se introducen el ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (200 mg, 0.60 mmoles), el clorhidrato de 3-amino-2 , 2 -dimetil-butironitrilo (223 mg, 1.50 mmoles), el EDC (264 mg, 1.38 mmoles) y el HOBt (186 mg, 1.38 mmoles). Se añade la DMF (4.0 mi) y después la i-Pr2NEt (0.33 mi, 1.92 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20 al 100% en hexano) y se separan los enantiomeros por HPLC preparativa quiral (Chiralcel OJ-H, hexanos en EtOH) , obteniéndose 63 mg (24%) de la ( (S) -2-ciano-1, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de aceite viscoso incoloro y 67 mg (26%) de la ( (R) -2-ciano-l, 2, 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] irazina-7-carboxílico en forma de aceite viscoso incoloro.
Paso 5 En un matraz se disuelve la ( (S) -2-ciano-l, 2, 2-tri-metil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico (63 mg, 0.146 mmoles) en CH2C12 (1.5 mi) y se le añade el TFA (0.50 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h y se concentra. Se disuelve el residuo en CH2CI2 (2.5 mi), se le añade la etilenodiamina (0.50 mi, 7.48 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si<¾ (EtOAc del 20 al 100% en hexano) , obteniéndose 32.5 mg (75%) de la ( (S) -2-ciano-l, 2,2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de polvo blanco. EM: (M+H)+ = 298.
Ejemplo 7 ( (R) -2-ciano-l, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6, paso 5, empleando la ( (R) -2-ciano-l, 2, 2-tri-metil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico en lugar de la ( (S) -2-ciano-l,2, 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carbox£lico. EM: (M+H)+ = 298. Ejemplo 8 [ (S) -1- (1-ciano-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico y [(R)-l-( 1-ciano-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6 empleando el ciclopentanocarbonitrilo en lugar del isobutironitrilo. Se separan los enantiómeros por HPLC preparativa quiral en el paso 4; enantiómero (S) EM: (M+H)+ = 324; p.f. = 220.0-223.0; enantiómero (R) EM: (M+H)+= 324; p.f. = 220.0-223.0.
Ejemplo 9 [ (S) -1- (1-ciano-ciclohexil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico y [ (R) -1- (1-ciano-ciclohexil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina- 7-carboxí lico obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6, empleando el ciclohexanocarbonitrilo en lugar del isobutironitrilo . Se separan los enantiómeros por HPLC preparativa quiral en el paso 4; enantiómero (S) EM: (M+H) + = 338; enantiómero (R) EM: (M+H) + = 338.
Ejemplo 10 [1- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico A una solución del tetrahidropirano-4 -carbaldehído (5.00 g, 43.8 mmoles) en Et20 (100 mi) se le añade por goteo a 0°C el bromuro de metil-magnesio (3.0 M en Et20, 18.9 mi, 56.9 mmoles) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se trata la mezcla con una solución saturada de NH4C1 al 50% y se extrae con EtOAc . Se lavan los extractos orgánicos con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan con MgS0 y se concentran, obteniéndose 4.34 g del 1- (tetrahidropiran-4 -il ) -etanol en forma de aceite incoloro.
Paso 2 Se disuelve el aceite del paso 1 en CH2C12 (50 mi) y se le añade la trietilamina (9.8 mi, 70 mmoles). Se enfría la mezcla a 0°C y se le añade por goteo el cloruro de metanosulfonilo (4.07 ml , 52.6 mmoles) en CH2C12 (25 ml) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se trata la mezcla con H20 y se extrae la fase acuosa con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 1 M, una solución saturada de NaHC03 al 50% y una solución saturada de NaCl, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 6.38 g (70%) del metanosulfonato de 1- (tetrahidro-piran-4-il) -etilo en forma de aceite incoloro.
Paso 3 A una solución del metanosulfonato de 1- (tetrahidro-piran-4-il) -etilo (1.0 g, 4.80 mmoles) en D F (10.0 ml) se le añade azida sódica (624 mg, 9.60 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche a 70 °C. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añade H20. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de LiCl y una solución saturada de NaCl, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 0.77 g del 4 - (1-azido-etil) -tetrahidro-pirano en forma de aceite amarillo pálido.
Paso 4 Se disuelve el aceite del paso 3 en MeOH (10 ml) y se le añade Pd al 10% sobre carbón (40 mg) . Se agita la mezcla con presión de H2 (1 atm) durante 1.5 h, se filtra y se concentra, obteniéndose 412 mg (66%) de la 1- (tetrahidropiran-4-il) -etilamina en forma de aceite amarillo pálido .
Paso 5 [ 1 - ( tet rahidro-piran- 4 - i 1 ) - et i 1 ] - amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico. Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 4, empleando el ácido 2 - c i c loprop i 1 - 5H -p i rrolo [ 2 , 3 -b] pi az ina - 7 - carboxí1 ico en lugar del ácido 2-ciclopropi 1 - 5 - ( 2 - t rimet i 1 s i 1 ani 1 - etoxime t i 1 ) -5H-pirrolo [ 2 , 3 -b] piraz ina- 7 - arboxí 1 ico y la 1- ( tetrahidropiran-4 - il ) -etilamina en lugar del clorhidrato del 1 - ( ( R) - 1 - amino- et i 1 ) - c ic lopentanol . EM : (M+H)+ = 315; p.f. = 260.0-262.0.
Ejemplo 11 (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Paso 1 Se suspende el ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico (2.0 g, 5.39 mmoles) en 36 mi de acetonitrilo . Se le añaden la N,N- diisopropiletilamina (2.8 mi, 16.2 mmoles) , el tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (1.9 g, 5.93 mmoles) y el 3-amino-2,2-dimetil-propan-l-ol (0.56 g, 5.39 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 1.5 h. Se le añaden agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (EtOAc en hexanos) , obteniéndose 2.0 g (81%) de la (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico .
Paso 2 Se obtiene la ( 3 -hidroxi - 2 , 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2-bromo-5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 5, empleando la (3 -hidroxi -2 , 2 -dimetil -propil ) -amida del ácido 2 -bromo- 5 - ( 2 -trimetilsilani1 -etoximetil ) - 5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico en lugar de la [ (R) -1- ( 1-hidroxi-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-tri-metilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico . E : (M+H) + = 328; . f . = 248.0-250.0.
Ejemplo 12 (3 -metanosulfonil-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se suspende el ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (2.0 g, 5.39 mmoles) en 36 mi de acetonitrilo . Se le añaden la N,N-diisopropiletilamina (2.8 mi, 16.2 mmoles), el tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (1.9 g, 5.93 mmoles) y el 3-amino-2,2-dimetil-propan-l-ol (0.56 g, 5.39 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 1.5 h. Se le añaden agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (EtOAc en hexanos) , obteniéndose 2.0 g (81%) de la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-tri-metilsilanil -etoximetil ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico .
Paso 2 Se disuelve la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo-[2 , 3-b] irazina-7-carboxílico (0.47 g, 1.02 mmoles) en 4.9 mi de tolueno y 0.25 mi de agua. Se purga la solución con gas argón y se le añaden el acetato de paladio (12 mg, 0.05 mmoles), la triciclohexilfosfina (29 mg, 0.102 mmoles), el ácido ciclopropilborónico (0.114 g, 1.33 mmoles) y el fosfato potásico tribásico (0.76 g, 3.57 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 100 °C durante 16 h y se enfría a temperatura ambiente. Se le añaden el bicarbonato sódico acuoso y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice ( eOH en CH2C12) , obteniéndose 0.34 g (79%) de la (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico .
Paso 3 Se disuelve la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico (0.34 g, 0.81 mmoles) en 4 mi de CH2C12 y se enfría en un baño de hielo. Se le añade la ?,?-diisopropiletilamina (0.21 mi, 1.2 mmoles) y después se le añade lentamente el cloruro de metanosulfonilo (0.076 mi, 0.97 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se le añaden acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de bicarbonato sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 0.38 g del metanosulfonato de 3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbonil] -amino}-2, 2-dimetil-propilo.
Paso 4 Se disuelve el metanosulfonato de 3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbonil] -amino} -2 , 2-dimetil-propilo (0.28 g, 0.56 mmoles) en 8 mi de DMF. Se le añade el tiometóxido sódico (157 mg, 2.24 mmoles) , se sella el matraz y se agita en un reactor de microondas a 100 °C durante 30 min. Se le añaden una solución de bicarbonato sódico acuoso y diclorometano y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (2x) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 94 mg (37%) de la (2 , 2-dimetil-3-metilsulfanil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico.
Paso 5 Se disuelve la (2 , 2-dimetil-3-metilsulfanil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (102 mg, 0.226 mmoles) en 0.9 mi de THF . Se le añade lentamente una solución de Oxone (0.418 g, 0.682 mmoles) disuelta en 0.9 mi de H20 y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se añaden acetato de etilo y agua a la mezcla reaccionante. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 80 mg (73%) de la (3 -metanosulfonil-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico .
Paso 6 (3 -metanosulfonil-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3b] pirazina-7-carboxílico. Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 5, empleando la (3 -metanosulfonil-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil -etoximetil ) -5H-pirrólo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico en lugar de la [ (R) -1- (1-hidroxi-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilaniletoximetil) -5H- irrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico. EM: (M+H) + 351, p.f. = 206.0-208.0.
Ejemplo 13 (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (3,3-dimetil-pirrolidin-l-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se disuelve la (3 -hidroxi -2 , 2-dimetil -propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.15 g, 0.33 mmoles) en 3.3 mi de sulfóxido de dimetilo y se purga con gas argón. Se le añaden el carbonato potásico (0.113 g, 0.82 mmoles), la 3,3-dimetilpirrolidina (0.16 g, 1.64 mmoles), la DL-prolina (11 mg, 0.098 mmoles) y el yoduro de cobre (I) (9 mg, 0.049 mmoles) . Se sella el vial de la mezcla reaccionante y se agita en un baño de aceite a 100°C durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añaden agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase orgánica una vez más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo resultante por cromatografía a través de gel de sílice (metanol en diclorometano) , obteniéndose 130 mg (83%) de la (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil -propil ) -amida del ácido 2- (3,3-dimetil-pirrolidin-l-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico . (M+H)+ = 476.
Paso 2 Se disuelve la (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (3,3-dimetil-pirrolidin-l-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico (0.13 g, 0.27 mmoles) en 1.3 mi de metanol. Se le añaden lentamente 1.7 mi de HCl acuoso 6 M y se agita la mezcla reaccionante en un bloque de calentamiento a 90 °C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante, se le añade una solución de bicarbonato sódico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se vuelve a disolver el residuo resultante en 10 mi de etanol y se le añade acetato sódico (0.73 g, 5.4 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 16 h. Se enfría, se le añade agua y se extrae la solución tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (metanol en diclorometano) , obteniéndose 51 mg (54%) de la (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (3, 3-dimetil-pirrolidin- 1-il) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H)+ = 346; p.f. = 223.0-225.0; análisis elemental: calculado C 69.59, H 7.88, N 20.27, encontrado C 69.22, H 7.70, N 20.07.
Ejemplo 14 (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-di-metilamino-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 13 empleando el clorhidrato de la dimetilamina en lugar de la 3 , 3 -dimetilpirrolidina . EM: (M+H) + = 292; p.f. = 222.0-224.0.
Ejemplo 15 (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-pirrolidin-l-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 13 empleando la pirrolidina en lugar de la 3,3-dimetilpirrolidina. EM: (M+H) + = 318; p.f. = 220.0-222.0.
Ejemplo 16 (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil) -amida del ácido 2-f enilamino-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 13 empleando la anilina en lugar de la 3,3-di-metilpirrolidina. EM: (M+H)+ = 340; p.f. = 280.0-282.0.
Ejemplo 17 (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil -propil ) -amida del ácido 2- (metilcarbamoilmetil-amino) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se obtiene la (3-hidroxi-2, 2 -dimetil -propil) -amida del ácido 2- (metilcarbamoilmetil-amino) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 13, paso 1, empleando la 2-amino-N- metilacetamida en lugar de la 3,3-dimetilpirrolidina.
Paso 2 Se disuelve la (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil) -amida del ácido 2- (metilcarbamoilmetil-amino) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (90 mg, 0.193 mmoles) en 2 mi de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Se agita la solución a 60°C durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se le añade una solución de bicarbonato sódico y se extrae la mezcla reaccionante tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (amoníaco en metanol en diclorometano) , obteniéndose 15 mg (21%) de la (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil) -amida del ácido 2- (metilcarbamoilmetil-amino) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico. EM: (M+H) + = 335; p.f. = 270.0-275.0.
Ejemplo 18 (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-tri-fluorme il-5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxilico Paso 1 Se disuelve la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo-[2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.5 g, 1.08 mmoles) en 5 mi de diclorometano . Se le añade la N, N-diisopropiletilamina (1.5 mi, 8.7 mmoles) y se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo. Se le añade lentamente el cloruro de 2-trimetil-sililetoximetilo (0.39 mi, 2.18 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se le añaden HCl acuoso diluido y acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico. Se concentran, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 0.6 g (93%) de la [2 , 2-dimetil-3- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico .
Paso 2 Se disuelve la [2 , 2-dimetil-3- (2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi) -propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.18 g, 0.306 mmoles) en 0.6 mi de la N, -dimetilacetamida . Se purga la solución con gas argón y se enfría en un baño de hielo. Se le añaden cobre (116 mg, 1.83 mmoles) y dibromodif luormetano (0.113 mi, 1.22 mmoles) , se sella el matraz y se agita a 100°C durante 16 h. Se enfría y se añaden a la mezcla reaccionante una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódiao y se secan con sulfato sódico. Se concentran, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 41 mg (23%) de la [2 , 2-dimetil-3- (2-tri-metilsilanil-etoximetoxi) -propil] -amida del ácido 2-trif luor-metil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico. (M+H)+ = 577.
Paso 3 Se disuelve la [2,2-dimetil-3- (2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi) -propil] -amida del ácido 2-trifluormetil-5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico (41 mg, 0.071 mmoles) en 0.4 mi de metanol. Se le añaden lentamente 0.5 mi de HC1 acuoso 6 M y se agita la mezcla reaccionante en un bloque de calentamiento a 90°C durante 45 min. Se enfría la mezcla reaccionante, se le añade una solución de bicarbonato sódico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (metanol en diclorometano) , obteniéndose 15.7 mg (70%) de la (3- hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-trifluormetil-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H)+ = 317; p.f. = 221.0- 223.0.
Ejemplo 19 (2-metoxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclo- propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 12, pasos 1-2 y 6, empleando la 2-metoxi-2- metilpropilamina en lugar del 3-amino-2 , 2-dimetil-propan-l-ol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 289; p.f. = 259.0-262.0.
Ejemplo 20 (3-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclo- propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando la 2 , 2-dimetil-3-metoxi- propilamina en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino- etil) -ciclopentanol . (M+H)+ = 303; p.f. = 230.0-232.0.
Ejemplo 21 diciclopropilmetil-amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina- 7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 12, pasos 1-2 y 6, empleando el clorhidrato de la diciclopropilmetilamina en lugar del 3-amino-2 , 2 -dimetil-propan-l-ol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 297; p.f. = 224.0-226.0.
Ejemplo 22 ( (R) -l-metoximetil-2 , 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7 -carboxílico Paso 1 Se disuelven el R-tert-leucinol (0.23 g, 1.96 mmoles) y el dicarbonato de di-tert-butilo (0.85 g, 3.9 mmoles) en 10 mi de diclorometano y se agitan durante 3 días. Se les añaden HCl acuoso y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico. Se concentran, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 0.38 g (88%) del ( (R) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo.
Paso 2 Se disuelve el ( (R) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo (0.38 g, 1.74 mmoles) en 17 mi de acetonitrilo y se le añaden el yodometano (1.6 mi, 26.1 mmoles) y el óxido de plata (0.65 g, 2.78 mmoles; se obtiene del modo descrito en Org. Syn. Coll . , vol. VII, p. 386). Se cubre el matraz con la mezcla reaccionante para impedir el contacto con la luz y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 24 h. Se le añaden en porciones más yodometano (6.4 mi) y óxido de plata (0.65 g) y después se calienta más hasta que el análisis LC en fase inversa-EM estándar indica que la reacción ha finalizado. Se filtra la mezcla reaccionante a través de tierra de diatomeas, enjuagando con acetato de etilo. Se concentra, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos), obteniéndose 0.28 g (69%) del ( (R) -1-metoximetil -2 , 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo.
Paso 3 Se disuelve el ( (R) -l-metoximetil-2 , 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo (0.28 g, 1.2 mmoles) en 6 mi de diclorómetaño y se enfría en un baño de hielo. Se le añaden 4 mi de ácido trifluoracético y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se concentra la solución reaccionante, obteniéndose el trifluoracetato de la (R) -1-metoximetil-2 , 2-dimetil-propilamina, que se emplea sin más purificación.
Paso 4 Se obtiene la ( (R) -l-metoximetil-2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el trifluoracetato de la (R) -l-metoximetil-2, 2-dimetil-propilamina en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol . E : (M+H)+ = 317; p.f. = 265.0-270.0.
Ejemplo 23 ( (S) -l-metoximetil-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 22 empleando el S-tert-leucinol en lugar del R- tert-leucinol . EM: (M+H) + = 317; p.f. = 268.0-270.0.
Ejemplo 24 (1-ciclohexil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo G2.3 -bl oirazina-7-carboxílico Paso 1 Se introducen en un matraz la 2-metil-2-propano-sulfinamida (5.0 g, 41.2 mmoles) , el ciclohexano-carboxaldehído (9.9 mi, 82.5 mmoles), el p-toluenosulfonato de piridinio (0.52 g, 2.06 mmoles) y 25 g de sulfato magnésico con 70 mi de diclorometano . Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h y se filtra a través de tierra de diatomeas . Se concentra, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (éter de dietilo en hexanos) , obteniéndose 7.79 g (87%) de la 1-ciclohexil-metilidenoamida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico.
Paso 2 Se disuelve la 1-ciclohexil -metilidenoamida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (0.5 g, 2.3 mmoles) en 12 mi de éter de dietilo. Se enfría la solución reaccionante a -40 °C, se le añade por goteo el bromuro de etil-magnesio (3 M en éter, 1.5 mi, 4.5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 25 °C. Se le añaden una solución de cloruro amónico y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo dos veces más. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 0.45 g (85%) de la (1-ciclohexil-propil) -amida del ácido 2-metil-propano-2 -sulfínico .
Paso 3 Se disuelve la (1-ciclohexil-propil) -amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (0.45 g, 1.95 mmoles) en 1 mi de metanol y se le añade 1 mi de HCl 4 M en 1,4-dioxano. Se agita la solución reaccionante durante 30 min. Se añade éter de dietilo a la solución y se evaporan parcialmente los disolventes de la mezcla reaccionante, formándose un precipitado. Se filtra el sólido, se enjuaga con hexano y se seca, obteniéndose 200 mg (57%) del clorhidrato de la 1-ciclohexil-propil-amina .
Paso 4 Se obtiene la (1-ciclohexil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el clorhidrato de la 1-ciclohexil-propil-amina en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol. EM: (M+H)+ = 327; p.f. = 208.0-210.0; análisis elemental: calculado C 69.91, H 8.03, N 17.16, encontrado C 69.57, H 7.96, N 16.97.
Ejemplo 25 (ciclohexil-ciclopropil-metil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 24, empleando el bromuro de ciclopropil-magnesio en lugar del bromuro de etil-magnesio en el paso 2. EM: (M+H)+ = 339; p.f. = 174.0-176.0; análisis elemental: calculado C 70.98, H 7.74, N 16.55, encontrado C 70.68, H 7.54, N 16.46.
Ejemplo 26 ( (S) -l-cianometil-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se disuelve el ( (R) -l-hidroximetil-2, 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo (ejemplo 22, paso 1; 0.157 g, 7.2 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano . Se le añade la trietilamina (0.13 mi, 0.935 mmoles) y se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo. Se le añade lentamente el cloruro de metanosulfonilo (0.073 mi, 0.935 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 16 h. Se le añaden diclorometano y agua y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez más con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico. Se concentra, se obtienen 0,21 g (83%) del metanosulfonato de (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-3 , 3 -dimetil-butilo .
Paso 2 Se disuelve el metanosulfonato de (R) -2-tert-butoxi-carbonilamino-3 , 3-dimetil-butilo (0.21 g, 0.71 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilformamida. Se le añade cianuro sódico triturado (104 mg, 2.13 mmoles) y se agita la mezcla a 35 °C durante 4 días. Se añaden agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y una solución de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico. Se concentran, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 0.1 g (62%) del ( (S) - 1-cianometil-2 , 2 -dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo.
Paso 3 Se enfría el ( (S) -l-cianometil-2,2-dimetil-propil) -carbamato de tert -butilo (0.1 g, 0.44 inmoles) en un baño de hielo y se le añade HCl 4 M en 1,4-dioxano frío para disolver el éster. Pasada 1 h se concentra cuidadosamente la solución reaccionante, obteniéndose el clorhidrato del (S) -3-amino-4,4-dimetil-pentanonitrilo, que se emplea sin más purificación.
Paso 4 Se obtiene la ( (S) -l-cianometil-2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2, 3 -b] pirazina- 7 -carboxí lico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el clorhidrato del (S) -3-amino-4,4-dimetil-pentanonitrilo en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol . EM: (M+H)+ = 312; p.f. = 258.0-260.0.
Ejemplo 27 ( (R) -l-cianometil-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxí lico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 26 empleando el ( (S) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo en lugar del ( (R) -1-hidroxi-metil-2, 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo. (M+H) + = 312; p.f. = 259.0-261.0.
Ejemplo 28 (2-hidroxi-2-metil-l-trifluormetil -propil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se disuelve el clorhidrato del 3 , 3 , 3 -trifluoralaninato de metilo (1.0 g, 5.16 mmoles) en 26 mi de diclorometano. Se le añade la trietilamina (0.72 mi, 5.16 mmoles) y se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo. Se añade lentamente el dicarbonato de di-tert-butilo (2.2 g, 10.3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 18 h. Se le añaden acetato de etilo y una solución de cloruro amónico, se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico. Se concentran, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el 2 -tert-butoxi -carbonilamino-3 , 3 , 3-trifluor-propionato de metilo.
Paso 2 Se disuelve el 2-tert-butoxicarbonilamino-3 , 3 , 3-tri-fluor-propionato de metilo (0.16 g, 0.55 mmoles) en '5 mi de tetrahidrofurano y se enfría en un baño de hielo. Se añade por goteo el cloruro de metil-magnesio (3.0 M en éter, 0.73 mi, 2.18 mmoles) a la solución y se agita durante 16 h. Se añaden a la mezcla reaccionante una solución de cloruro amónico y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución de cloruro sódico. Se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 0.11 g del (2-hidroxi-2-metil-l-trifluormetil-propil) -carbamato de tert-butilo.
Paso 3 Se enfría el (2-hidroxi-2-metil-l-trifluormetil -propil ) -carbamato de tert-butilo (0.11 g, 0.43 mmoles) en un baño de hielo y se le añade HCl 4 M en 1,4-dioxano frío para disolver el éster. Pasada 1 h se concentra cuidadosamente la solución reaccionante, obteniéndose el clorhidrato del 3 -amino-4 , 4 , 4 -trifluor-2-metil-butan-2-ol, que se emplea sin más purificación.
Paso 4 Se obtiene la (2-hidroxi-2-metil-l-trifluormetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3b] -pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el clorhidrato de 3-amino-4,4,4-trifluor-2-metil-butan-2-ol en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol. EM: (M+H)+ = 343; p.f. = 258.0-260.0.
Ejemplo 29 ( (S) -l-ciclohexil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Paso 1 Se disuelve la sal clorhidrato del ácido (S) -amino-ciclohexil-acético (1.0 g, 5.16 mmoles) en 17 mi de una mezcla 2:1 de 1 , 4 -dioxano : agua y se enfría en un baño de hielo. Se añade lentamente una solución de hidróxido sódico (10.4 mi de una solución acuosa 1 ) a la solución reaccionante y después bicarbonato sódico sólido (0.43 g, 5.16 mmoles). Se añade el dicarbonato de di-tert-butilo (1.68 g, 7.74 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 16 h. Se concentra parcialmente la mezcla reaccionante, se recoge en acetato de etilo y agua y se acidifica a pH 2 con una solución de bisulfato potásico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo dos veces más. Se reúnen las fases de acetato de etilo, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 1.52 g del ácido (S) -tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético en bruto.
Paso 2 Se disuelve el ácido (S) -tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (1.52 g, 5.16 mmoles) en 39 mi de tolueno y 11 mi de metanol . Se le añade lentamente el trimetilsilildiazometano (2.0 M en hexano, 12.9 mi, 25.8 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 16 h. Se concentra la mezcla reaccionante formándose un sólido, que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 1.26 g (79%) del (S) -tert-butoxi-carbonilamino-ciclohexil-acetato de metilo.
Paso 3 Se obtiene la ( (S) -l-ciclohexil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b] -pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 28, pasos 2-4, empleando el (S) -tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acetato de metilo en lugar del 2-tert-butoxicarbonilamino-3, 3, 3-trifluor-propionato de metilo. E : (M+H)+ = 357; p.f. = 251.0-253.0.
Ejemplo 30 ( (R) -2-ciano-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se obtiene la 1-ciclopropil-metilidenoamida del ácido (R) -2-metil-propano-2 -sulfínico del modo descrito en el ejemplo 24, paso 1, empleando la (R) -2-metilpropano-2-sulfinamida en lugar de la 2 -metil-2-propanosulfinamida y el ciclopropanocarbaldehído en lugar del ciclohexano-carboxaldehído .
Paso 2 Se disuelve la 1-ciclopropil-metilidenoamida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico (0.3 g, 1.73 mmoles) en 17 mi de tetrahidrofurano . Se le añade el fenolato de tetrabutilamonio (0.58 g, 1.73 mmoles, se obtiene del modo descrito en el Bull. Chem. Soc. Jpn. 76(11), 2191, 2003) y se enfría la solución reaccionante en un baño de hielo seco/acetona. Se le añade por goteo el trimetilsililacetonitrilo (0.356 mi, 2.6 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante en un baño durante 2 h. Se añade a unos 0°C una solución de cloruro amónico a la solución reaccionante. Se le añaden acetato de etilo y más agua, se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se concentran, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 0,14 g (38%) de la (R) -N- ( (R) -2-ciano-l-ciclopropiletil) -2- metilpropano-2 -sulf inamida .
Paso 3 Se obtiene la ( (R) -2-ciano-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico del modo descrito en el ejemplo 24, pasos 3-4, empleando la (R) -N- ( (R) -2-ciano-l-ciclopropiletil) -2-metilpropano-2-sulfinamida en lugar de la (1-ciclohexil-propil) -amida del ácido 2-metil-propano-2-sulf ínico. EM: (M+H)+ = 296; [ct]D = -23.
Ejemplo 31 ( (S) -2-ciano-l-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 30 empleando la (S) -(-) -t-butilsulf inamida en lugar de la (R) -2 -met i Ipropano- 2 -sulf inamida . EM: (M+H) + = 296; [a]D = 23.7; p.f. = 230.0-232.0.
Ejemplo 32 Paso 1 A una solución del éster metílico de la Boc-D-alanina (5.00 g, 24.6 mmoles) en THF (100 mi) se le añade lentamente a 0°C el bromuro de metil-magnesio (3.0 M en Et20, 28.7 mi, 86.1 mmoles). Se agita la suspensión blanca resultante a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluye con H20 y se extrae con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 4.93 g (99%) del ( (R) -2-hidroxi-1, 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro.
Paso 2 Se disuelve el ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo (4.93 g, 24.2 mmoles) en HC1 1.0 M (150 mi) y se agita a 50°C durante 4 h. Por concentración se obtienen 4.01 g del clorhidrato de (R) -3-amino-2-metil-butan-2-ol en forma de sólido marrón pálido, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 En un matraz se introducen el ácido 2 -bromo- 5- (2-trimetilsilaniletoximetil ) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (3.25 g, 8.74 mmoles), el clorhidrato de (R) -3-amino-2-metil-butan-2-ol (3.05 g, 21.9 mmoles), el EDC (3.85 g, 20.1 mmoles) y el HOBt (2.72 g, 20.1 mmoles). Se les añade la DMF (50 mi) y después la i-Pr2NEt (4.87 mi, 28.0 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20 al 100% en hexano) , obteniéndose 2.40 g (60%) de la ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil -propil ) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico en forma de sólido amarillo.
Paso 4 En un tubo de presión se disuelven la ( (R) -2 -hidroxi- 1, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico (120 mg, 0.26 mmoles) y el l-etil-lH-pirazol-4 -boronato de pinacol (70 mg, 0.32 mmoles) en DME (2.0 mi). Se les añaden el K2C03 acuoso (2.0 M, 0.39 mi, 0.78 mmoles) y Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmoles) y se desgasifica la mezcla con una corriente suave de N2 durante 15 min. Se sella el tubo y se calienta a 90 °C durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se trata con H20 y se extrae con EtOAc . Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20 al 100% en hexano), obteniéndose 111 mg (90%) de la ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) amida del ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H- irrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de espuma blanca pálida.
Paso 5 A una solución de la ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en CH2C12 (2.25 mi) se le añade el TFA (0.75 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante 2.5 h y se concentra. Se disuelve el residuo en CH2C12 (3.75 mi), se le añade etilenodiamina (0.75 mi, 11.2 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (MeOH del 0 al 10% en CH2C12) , obteniéndose 59 mg (74%) de la ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina- 7-carboxílico en forma de polvo amarillo pálido. EM: 343 (M+H)+; p.f. = 270.0-272.0.
Ejemplo 33 ( (R) -2-hidroxi-l , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina-7-carboxílico obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, pasos 4-5, empleando el l-metil-lH-pirazol-4-boronato de pinacol en lugar del l-etil-lH-pirazol-4-boronato de pinacol. EM: (M+H) + = 329; p.f . = 285.0-288.0.
Ejemplo 34 ( (R) -2-hidroxi-l, 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2-tiofen-2-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, pasos 4-5, empleando el tiofeno-2 -boronato de pinacol en lugar del l-etil-lH-pirazol-4-boronato de pinacol. EM: (M+H)+= 331; p.f. = 272.0-275.0.
Ejemplo 35 ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (3,6 -dihidro-2H-piran-4 - il ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, pasos 4-5, empleando el 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilboronato de pinacol en lugar del l-etil-lH-pirazol-4-boronato de pinacol . EM: (M+H) + = 331.
Ejemplo 36 ( (R) -2 -hidroxi -1 , 2 -dimetil-propil) -amida del ácido 2-tiazol-2 -il-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En un tubo de presión se disuelven la ( (R) -2-hidroxi-1 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3b] pirazina-7-carboxílico (120 mg, 0.26 mmoles) y el 2-tributilestaniltiazol (0.10 mi, 0.32 mmoles) en DMF (2.0 mi). Se añaden el Pd(PPh3)4 (15.2 mg, 0.013 mmoles) y el yoduro de cobre (I) (10.0 mg, 0.052 mmoles), se sella el tubo y se calienta a 80°C durante 1.5 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (MeOH del 0 al 10% en CH2Cl2) , obteniéndose 125 mg de la ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-tiazol-2-il-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de aceite viscoso marrón.
Paso 2 ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 tiazol-2 - il-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7 -carboxílico . Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, paso 5, empleando la ( (R) -2-hidroxi - 1 , 2-dimetil- propil) -amida del ácido 2-tiazol-2-il-5- (2-trimetilsilanil- etoxi-metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la ( (R) -2 -hidroxi- 1, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H- pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico . EM: (M+H)+ = 332.
Ejemplo 37 ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- piridin-2-il-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 36 empleando la 2- (tributilestanil) piridina en lugar del 2 -tributilestaniltiazol . EM: (M+H)+= 326.
Ejemplo 38 ( (R) -2-hidroxi-1 , 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2- ciano-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En un tubo de microondas se introducen la ( (R) -2-hidroxi-1, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3b] pirazina-7-carboxílico (250 mg, 0.55 mmoles) , el cianuro de cinc (97 mg, 0.82 mmoles) y Pd(PPh3)4 (191 mg, 0.165 mmoles) en DMF (5.0 mi) y se calientan a 140°C durante 15 min. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica directamente por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20 al 100% en heptano) , obteniéndose 186 mg (84%) de la ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciano-5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] irazina-7-carboxílico en forma de pasta amarilla.
Paso 2 ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciano-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico. Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, paso 5, empleando la ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciano-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo- [2, 3-b] irazina-7-carboxílico en lugar de la ( (R) -2-hidroxi-1 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H) + = 274.
Ejemplo 39 ( (S) -2 -hidroxi-1 , 2 -dime il -propil ) -amida del ácido 2-ciclopent-l-enil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, pasos 3-5, empleando el clorhidrato de (S)-3-amino-2-metil-butan-2-ol (Tetrahedron : Asymmetry 6, 671, 1995) en lugar del clorhidrato de (R) -3-amino-2-metil-butan-2-ol en el paso 3 y empleando el ácido ciclopenten-1-ilborónico en lugar del l-etil-lH-pirazol-4-boronato de pinacol en el paso 4. E : (M+H) + = 315.
Ejemplo 40 ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopentil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene a partir de la ( (S) -2-hidroxi-l , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopent-l-enil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico (ejemplo 39) por tratamiento con paladio al 10% sobre carbón con una presión de hidrógeno de 40 psi durante 24 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y un filtro de tipo jeringuilla Whatman y se purifica el producto por trituración con acetato de etilo. EM: (M+H)+ = 317.
Ejemplo 41 ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, pasos 3-5, empleando el clorhidrato de (S) -3-amino-2-metil-butan-2-ol (Tetrahedron : Asymmetry 6, 671, 1995) en lugar del clorhidrato del (R) -3-amino-2-metil-butan-2-ol en el paso 3 y empleando el 2-isopropenil-4 , 4 , 5, 5-tetra-metil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano en lugar del l-etil-lH-pirazol-4-boronato de pinacol en el paso 4. EM: (M+H)+ = 289.
Ejemplo 42 ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-isopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene a partir de la ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxxlico (ejemplo 41) por tratamiento con paladio al 10% sobre carbón con una presión de hidrógeno de 40 psi durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y un filtro de tipo jeringuilla Whatman y se purifica el producto por cristalización en acetato de etilo. EM: (M+H)+ = 291.
Ejemplo 43 ( (S) -2 -hidroxi -1 , 2 -dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclohex-l-enil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, pasos 3-5, empleando el clorhidrato del (S) -3-amino-2-metil-butan-2-ol (Tetrahedron: Asymmetry 6, 671, 1995) en lugar del clorhidrato del (R) -3-amino-2-metil-butan-2-ol en el paso 3 y empleando el ácido ciclohexen-1-il-borónico en lugar del l-etil-lH-pirazol-4-boronato de pinacol en el paso 4. EM: (M+H)+ = 329 Ejemplo 44 ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclohexil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene a partir de la ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclohex-l-enil-5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico por tratamiento con paladio al 10% sobre carbón con una presión de hidrógeno de 50 psi durante 48 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y un filtro de tipo jeringuilla Whatman y se purifica el producto por cristalización en acetato de etilo. EM: (M+H)+ = 331.
Ejemplo 45 ( (S) -2-hidroxi-l, 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2-tiofen-2-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, pasos 3-5, empleando el clorhidrato del ( S ) - 3 - amino - 2 -met i 1 - butan- 2 - ol (Tet rahedron : Asymmetry 6, 671, 1995) en lugar del clorhidrato del ( R) - 3 - amino - 2 -met i 1 -butan- 2 - ol en el paso 3 y empleando el 4 , 4 , 5 , 5 - tet ramet i 1 - 2 - t iofen - 2 -il- [1 , 3 , 2] dioxaborolano en lugar del 1-etil-lH-pirazol - 4 -boronato de pinacol en el paso 4. El catalizador usado en el paso 4 es el Pd(dppf)Cl2 y el disolvente es el tolueno. EM : (M+H)+ = 331.
Ejemplo 46 clorhidrato de la ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 - (2 -metil-piridin-4 - il ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, pasos 3-5, empleando el clorhidrato del ( S ) - 3 - amino - 2 - met i 1 -but an - 2 - ol (Tetrahedron : Asymmetry 6, 671, 1995) en lugar del clorhidrato del ( R) - 3 - amino - 2 -met i 1 -butan- 2 - ol en el paso 3 y empleando la 2 -met i 1 - 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - 1et ra -met i 1 - [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan- 2 - i 1 ) -piridina en lugar del 1-etil - lH-pirazol -4 -boronato de pinacol en el paso 4. El catalizador usado en el paso 4 es el Pd2(dba)3 y el disolvente es el tolueno. Se obtiene la sal clorhidrato por disolución de la base libre en dioxano a ebullición y tratando esta con HCl 4 M en dioxano. EM : (M+H) + = 340.
Ejemplo 47 clorhidrato de la ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (6-metil-piridin-3-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] - pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, pasos 3-5, empleando el clorhidrato de (S) -3-amino-2-metil-butan-2-ol (Tetrahedron : Asymmetry 6, 671, 1995) en lugar del clorhidrato del ( ) - 3 -amino- 2 -meti 1 -butan- 2 -ol en el paso 3 y empleando la 2-metil-5- (4,4,5,5-tetra-metil- [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -piridina en lugar del l-etil-lH-pirazol-4-boronato de pinacol en el paso 4. El catalizador usado en el paso 4 es el Pd2(dba)3 y el disolvente es el tolueno. Se obtiene la sal clorhidrato por disolución de la base libre en dioxano a ebullición y tratando esta con HCl 4 M en dioxano. EM : (M+H)+ = 340.
Ejemplo 48 (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil) -amida del ácido 2-vinil- 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico Paso 1 Se obtiene la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo-[2 , 3-b] irazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, paso 3, empleando el 3-amino-2 , 2-dimetil-propan-l-ol en lugar del clorhidrato del (R) -3-amino-2-metil-butan-2-ol .
Paso 2 En un tubo de presión se introducen la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (250 mg, 0.55 mmoles) , el viniltrifluorborato potásico (110 mg, 0.83 mmoles) , el carbonato de cesio (627 mg, 1.90 mmoles), el Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmoles), el THF (1.8 mi) y agua (0.2 mi) . Se purga el tubo con argón, se sella y se calienta a 85 °C durante una noche. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc del 25 al 50% en hexanos, obteniéndose 157 mg (71%) de la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -2-vinil-5H-pirrólo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico .
Paso 3 Se obtiene la (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-vinil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, paso 5, empleando la (3- hidroxi-2,2-dimetil-prqpil) -amida del ácido 5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -2-vinil-5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico en lugar de la ( (R) -2-hidroxi-l,2-di-metil-propil) -amida del ácido 2- (1-etil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H)+ = 275.
Ejemplo 49 (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil -propil ) -amida del ácido 2-etil-5H -pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene a partir de la (3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 -vinil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico por tratamiento con paladio al 10% sobre carbón con una presión de hidrógeno de 50 psi durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y un filtro de tipo jeringuilla Whatman y se purifica el producto por trituración con acetato de etilo. EM: (M+H)+ = 277.
Ejemplo 50 (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (2,2-dimetil-ciclopropil) -5H -pir ólo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico Paso 1 Se obtiene la (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo-[2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, paso 3, empleando el 3-amino-2 , 2-dimetil-propan-l-ol en lugar del clorhidrato del (R) -3-amino-2-metil-butan-2-ol .
Paso 2 En un tubo de presión se introducen la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico (100 mg, 0.22 mmoles) , el (2 , 2-dimetil-ciclopropil) -trifluorborato potásico (58 mg, 0.33 mmoles), el carbonato de cesio (251 mg, 0.77 mmoles), el Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 0.02 mmoles), el THF (0.75 mi) y agua (0.25 mi) . Se purga el tubo con argón, se sella y se calienta a 100 °C durante una noche. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc del 25 al 50% en hexanos, obteniéndose 63 mg (64%) de la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (2 , 2-dimetil-ciclopropil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico.
Paso 3 Se obtiene la (3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (2 , 2-dimetil-ciclopropil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, paso 5, empleando el hidróxido sódico 1 N en lugar de la etilenodiamina . EM: (M+H)+ = 317; p.f. = 261.0 -263.0.
Ejemplo 51 (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-( (trans) -2-metil-ciclopropil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Paso 1 Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución del ácido trans-l-propen-l-ilborónico (1.0 g, 11.6 mmoles) , pinacol (1.5 g, 12.8 mmoles) y sulfato magnésico (0.7 g, 5.8 mmoles) en éter de dietilo (23 mi) y se concentra, obteniéndose el 4,4, 5, 5-tetrametil-2- ( (E) -propenil) - [1, 3, 2 ] -dioxaborolano, que se emplea sin más purificación.
Paso 2 En atmósfera de nitrógeno, a una solución del 4,4,5,5-tetrametil-2- ( (E) -propenil) - [1, 3 , 2] dioxaborolano (1.9 g, 11.6 mmoles, en bruto del paso 1) en tolueno (11.6 mi) se le añade cuidadosamente dietil-cinc (1.1 M en tolueno, 10.5 mi, 11.6 mmoles) y después diyodometano (1.3 mi, 16.2 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 4 h. Se le añaden más dietil-cinc (1.1 M en tolueno, 10.5 mi, 11.6 mmoles) y más diyodometano (1.3 mi, 16.2 mmoles) y se continúa calentando durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añade HCl 1.0 M (25 mi) y después una solución saturada de NaHC03 (100 mi) . Se filtra la mezcla reaccionante y se extrae el líquido filtrado con éter de dietilo (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el 4 , 4 , 5, 5-tetra-metil-2- ( (trans) -2-metil-ciclopropil) - [1, 3 , 2] dioxaborolano. La pureza es del 80% según indica el análisis RMN y se emplea el producto aislado sin más purificación.
Paso 3 Se añade una solución de KHF2 (6.0 g, 77 mmoles) en agua (7.7 mmoles) a una solución del 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- ( (trans) -2-metil-ciclopropil) - [1, 3 , 2] dioxaborolano (2.0 g, 11 mmoles, en bruto del paso 2) en MeOH (40 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se extrae el residuo con acetonitrilo (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se concentran y se tritura el residuo con éter de dietilo. Se recoge el sólido resultante por filtración, enjuagando con éter de dietilo. Se aislan 787 mg (44%, en 3 pasos) del trans-2-metilciclopropano-l-tri-fluorborato potásico que tiene una pureza del 80% según indica el análisis RMN. El mayor contaminante es el alqueno análogo. Se emplea sin más purificación.
Paso 4 Se obtiene la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- ( (trans) -2-metil-ciclopropil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50, paso 2, empleando el trans-2 -metilciclopropano-l-trifluorborato potásico en lugar del (2 , 2-dimetil-ciclopropil) -trifluorborato potásico.
Paso 5 Se obtiene la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- ( (trans) -2-metil-ciclopropil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32, paso 5, empleando el hidróxido sódico 1 N en lugar de la etilenodiamina . EM: (M+H) + = 303.
Ejemplo 52 ( 3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2-((cis)-2-metil-ciclopropil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 51 empleando el ácido cis-l-propen-l-ilborónico en lugar del ácido trans-l-propen-l-ilborónico. EM: (M+H)+ = 303.
Ejemplo 53 ( (R) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando la (R) - 1 , 2 , 2 -trimetil -propilamina en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol . EM: (M+H)+ = 287; p.f. = 298.0-300.0.
Ejemplo 54 isopropilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.20 g, 0.59 raraoles) en CH2Cl2 (5 mi) se le añaden el EDC (0.14 g, 0.72 mmoles) , la 4 - (dimetilamino) iridina (0.088 g, 0.72 mmoles) y la isopropilamina (0.042 g, 0.72 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con H20 y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc al 30% en hexanos) , obteniéndose 0.18 g (81%) de la isopropilamida del ácido 2-ciclo-propil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de aceite.
Paso 2 A una solución de la isopropilamida del ácido 2-ciclopropil-5 - (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pi ra z ina - 7 - carboxí lico (0.18 g, 0.48 mmoles) en CH2C12 (5 mi) se le añade el ácido t ri f luoracét ico (1.0 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se disuelve el residuo en MeOH (10 mi) y se le añaden H20 (2 mi) y la Et3N (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (MeOH al 2% en CH2C12), obteniéndose 0.0.75 g (64%) de la isopropilamida del ácido 2 - c iclopropi 1 - 5H-pi rrolo- [2, 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco. EM : (M+H)+ = 245 ; p.f. = >300.0.
Ejemplo 55 (2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el 2-amino-l-metoxipropano en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H) + = 275; p.f. = 238.0-240.0.
Ejemplo 56 (3-hidroxi-l, 1-dimetil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el 4-amino-4-metil-pentan-2-ol en lugar de la isopropilamina . EM: (M+H) + = 303; p.f. = 230.0-232.0.
Ejemplo 57 (2-cianoetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo-[2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución del ácido 2-ciclopropil-5- (2 -trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.26 g, 0.77 mmoles) en CH2C12 (10 mi) se le añade el ácido trifluoracético (1.5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se disuelve el residuo en MeOH (10 mi) y se le añaden H20 (1 mi) y la Et3N (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se concentra y se seca con alto vacío, obteniéndose el ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, que se emplea sin más purificación.
Paso 2 A una solución del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.156 g, 0.77 mmoles, en bruto del paso 1) en CH2C12 (10 mi) se le añaden el EDC (0.176 g, 0.92 mmoles), la 4 - (dimetilamino) piridina (0.11 g, 0.92 mmoles) y el 3 -aminopropionitrilo (0.065 g, 0.92 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con H20 y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se tritura el residuo con EtOH al 50% en Et20, obteniéndose 0.059 g (30%) de la (2 -ciano-etil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H)+ = 256; p.f. = 236.0-238.0.
Ejemplo 58 cianometil-amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito e: el ejemplo 57 empleando el aminoacetonitrilo en lugar del 3 aminopropionitrilo. EM: (M+H)+ = 242; p.f. = 240.0-242.0.
Ejemplo 59 (3-cianopropil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 57 empleando el 4 -aminobutanonitrilo en lugar del 3-aminopropionitrilo. EM: (M+H)+ = 270; p.f. = 232.0-234.0. Ejemplo 60 ( (S) -l-etil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el clorhidrato de (S) -3-amino-2-metil -pentan-2 -ol en lugar de la isopropilamina . EM: (M+H) + = 303; p.f. = 229.0-231.0.
Ejemplo 61 (3 -hidroxi-l , l-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el 3-amino-3-metil-butan-l-ol en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H) + = 289; p.f. = 250.0-252.0.
Ejemplo 62 ( (S) -l-hidroximetil-2 , 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el (S) -tert-leucinol en lugar de la isopropilamina. EM : (M+H)+ = 303; p.f. = 259.0-261.0.
Ejemplo 63 (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 57 empleando el 2-amino-l,3-propanodiol en lugar del 3-aminopropionitrilo. EM: (M+H)+ = 277; p.f. = 255.0-256.7.
Ejemplo 64 ( (R) -l-hidroximetil-2 , 2 -dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el (R) -tert-leucinol en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H) + = 303; p.f. = 270.0-273.0.
Ejemplo 65 ( (R) -l-hidroximetil-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el D-valinol en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H)+ = 289; p.f. = 250.0-253.0.
Ejemplo 66 ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el L-alaninol en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H)+ = 261; p.f. = 274.0-276.0.
Ejemplo 67 ( (R) -l-hidroximetil-propil) -amida del ácido 2-ciclo- propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el (R) - ( - ) -2-amino-l-butanol en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H) + = 275; p.f. = 250.0-253.0.
Ejemplo 68 ( (R) -1-ciclohexiletil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H- pi rolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando la (R) - (-) -1-ciclohexiletilamina en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H)+ = 313; p.f. = 253.0-255.0.
Ejemplo 69 (2 -ciano-1 , 2 , 2 -trimetil-etil ) -amida del ácido 2-ciclo- propil-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución de la 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (1,9 g, 18.6 mmoles) y la Et3N (3,9 mi, 27.9 mmoles) en CH2C12 (20 mi) se le añade a 0°C una solución del cloruro de metanosulfonilo (1.6 mi, 20.5 mmoles) en CH2C12 (10 mi) . Se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se lavan las fases orgánicas con HCl acuoso al 10% y NaHC03 acuoso al 5%, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 1.8 g (54%) del metanosulfonato de 1 , l-dimetil-2-oxo-propilo en forma de sólido blanco.
Paso 2 A una solución del metanosulfonato de 1, l-dimetil-2-???-propilo (1.8 g, 10 mmoles) en DMSO (10 mi) se le añade el NaCN (1.47 g, 30 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 45 °C durante una noche, se trata con agua y se extrae con éter de dietilo (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 0.52 g (25%) del 2 , 2-dimetil-3-oxo-butironitrilo en forma de aceite, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 A una solución del 2 , 2-dimetil-3-oxo-butironitrilo (0.52 g, 4.72 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añade acetato amónico (3.64 g, 47.2 mmoles) y NaCNBH3 (0.296 g, 4.72 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 días, se enfría a 0°C, se trata lentamente con HCl concentrado hasta que el pH = 2 y se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye el residuo con agua y se extrae con CH2C12 - Se basifica la fase acuosa (pH = 10) con NH40H concentrado y se extrae con CH2C12. Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra, obteniéndose 0.031 g (6%) del 3-amino-2, 2-dimetil-butironitrilo en forma de aceite.
Paso 4 Se obtiene la (2 -ciano- 1 , 2 , 2 -trimetil-etil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil -5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina- 7 -carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el 3-amino-2 , 2-dimetil-butironitrilo en lugar de la isopropilamina. E : (M+H)+ = 298; p.f. = 295.0-297.0.
Ejemplo 70 ( 3 -hidroxi-1 , 2 , 2 -trimetil-propil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7-carboxílico Paso 1 Se obtiene el 2, 2-dimetil-3-oxo-butirato de etilo de modo similar al procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc . 110, 1539, 1988.
Paso 2 A una solución del 2 , 2-dimetil-3-oxo-butirato de etilo (0.74 g, 4.67 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añade acetato amónico (3.61 g, 46.7 mmoles) y NaCNBH3 (0.29 g, 4.67 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se enfría a 0°C y se trata lentamente con HCl concentrado hasta que el pH = 2 y se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye el residuo con agua y se extrae con CH2C12. Se basifica la fase acuosa (pH = 10) con NH40H concentrado y se extrae con CH2C12. Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra, obteniéndose 0.18 g (24%) del 3-amino-2 , 2 -dimetil -butirato de etilo en forma de aceite, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 A una solución del 3-amino-2 , 2-dimetil-butirato de etilo (0.18 g, 1.1 mmoles) en THF seco (3 mi) se le añade lentamente a -78°C el LÍAIH4 (1.0 M en THF, 1.2 mi, 1.2 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 2 h, se trata con agua y se extrae con CH2C12. Se secan las fases orgánicas con gS04 y se concentran, obteniéndose 0.85 g (66%) del 3-amino-2 , 2-dimetil-butan-l-ol en forma de aceite, que se emplea sin más purificación.
Paso 4 Se obtiene la (3 -hidroxi-1 , 2 , 2 -trimetil -propil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el 3-amino-2 , 2-dimetil-butan-l-ol en lugar de la isopropilamina . EM: (M+H) + = 303; p.f. = 228.0-270.0.
Ejemplo 71 ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pi azina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el (S) - (+) -2-aminobutano en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H) + = 259; p.f. = 280.0-282.0.
Ejemplo 72 ( (S) -2-hidroxi-l-isopropil-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina- 7 -carboxílico Paso 1 A una solución del éster metílico de la N-Boc-L-valina (1.5 g, 6.49 mmoles) en THF (10 mi) se le añade a 0°C el bromuro de meti1-magnesio (3.0 M en Et20, 9.3 mi, 27.9 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se trata con agua y se extrae con CH2C12 (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS0 y se concentran, obteniéndose 1.71 g del ( (S) -2-hidroxi-l-isopropil-2-metil-propil) -carbamato de tert-butilo en forma de aceite incoloro, que se emplea sin más purificación.
Paso 2 Se disuelve el ( (S) -2-hidroxi-l-isopropil-2-metil-propil) -carbamato de tert-butilo (1.71 g, en bruto del paso 1) en cloruro de hidrógeno (1.0 en MeOH, 20 mi, 20 mmoles) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche, se concentra, se trata con Et20 y se seca con alto vacío, obteniéndose 1,42 g del clorhidrato del (S) -3-amino-2 , 4-dimetil-pentan-2-ol en forma de aceite ligeramente marrón, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 A una solución del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico (100 mg, 0.30 mmoles) en CH2C12 (3 mi) se le añade ácido trifluoracético (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se disuelve el residuo en DMF (5 mi) y se le añaden el clorhidrato de (S) -3-amino-2,4-dimetil-pentan-2-ol (100 mg, 0.36 mmoles), el BOP (160 mg, 0.36 mmoles) y la Et3N (0.21 mi, 1.5 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con EtOAc y se lava con una solución acuosa de NaHC03 (3x) y salmuera. Se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc del 0 al 100% en hexanos, obteniéndose 35 mg (37%) de la ( (S) -2-hidroxi-l-isopropil-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: (M+H)+ = 317; p.f. = 232.0-234.0.
Ejemplo 73 ( (S) -1, 2 -dimetil -propil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72, paso 3, empleando la (S) - (+) -3 -metil -2 -butil-amina en lugar del clorhidrato del (S) -3-amino-2 , 4-dimetil-pentan-2-ol. EM: (M+H)+ = 273; p.f. = 281.0-283.0.
Ejemplo 74 ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72 empleando el éster metílico de la N-Boc-D-alanina en lugar del éster metílico de la N-Boc-L-valina. EM: (M+H)+ = 289; p.f. = 269.0-271.0.
Ejemplo 75 ( (R) -l-etil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de nodo similar al prccBdimiento descrito en el ejenplo 72 atpleancD el (R) -2-tert-bul KÍcaibcm^ de metilo en lugar del éster metílico de la N-Boc-L-elina. EM: (M+H)+ = 303; p.f. = 218.0-222.0.
Ejemplo 76 (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72, paso 3, empleando el 2-amino-2-metil-l-propanol en lugar del clorhidrato de (S) -3-amino-2 , 4-dimetil-pentan-2-ol. EM: (M+H)+ = 275; p.f. = 293.0-295.0.
Ejemplo 77 [ (S) -1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pentil] -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72 empleando el éster metílico de la N-Boc-L-norleucina en lugar del éster metílico de la N-Boc-L-valina .
EM: (M+H)+ = 331; p.f. = 170.0-172.0.
Ejemplo 78 (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando la 1-ciclopropil-etilamina en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H)+ = 271; p.f. = 269.0-272.0.
Ejemplo 79 ( 1-etil-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando la 1-etilpropilamina en lugar de la i soprop i 1 amina . EM : (M+H)+ = 273; p.f . = 245.0-246.0.
Ejemplo 80 (2-dimetilamino-l-metil-etil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito e: el ejemplo 54 empleando la l-dimetilamino-2-propilamina e: lugar de la isopropilamina . EM: (M+H)+ = 288; p.f. = 225.0 229.0.
Ejemplo 81 ( (S) -1-ciclohexiletil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando la (S) - (+) -1-ciclohexiletilamina en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H)+ = 313; p.f. = 246.0-249.0.
Ejemplo 82 ( (R) -2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2-ciclo- propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el D-alaninol en lugar de la isopropilamina. EM : (M+H)+ = 261; p.f. = 265.0-268.0.
Ejemplo 83 ( (S) -1-hidroximetil-propil) -amida del ácido 2-ciclo- propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el (S) - (+) -2-amino-l-butanol en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H) + = 275; p.f. = 250.0-252.0.
Ejemplo 84 metilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] - pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el clorhidrato de la metilamina en lugar de la isopropilamina . EM: (M+H) + = 217; p.f. = 283.0-286.0.
Ejemplo 85 (2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando la 2 , 2-dimetil-propilamina en lugar de la isopropilamina. EM: (M+H)+ = 273.
Ejemplo 86 [2-hidroxi-l- (2-hidroxi-etil) -2-metil-propil] -amida del ácido 2 -ciclopropil -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxílico Paso 1 A una solución del (tetrahidro-2-oxo-3-furanil) - rbamato de tert-butilo (2.1 g, 10.4 mmoles) en THF (12 mi) se le añade lentamente a 0°C el bromuro de metilmagnesio (3.0 M en Et20, 14.5 mi, 43.5 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se trata cuidadosamente con agua. Se filtra la mezcla a través de Celite, enjuagando con CH2C12. Se lava el líquido filtrado con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose 1.65 g (68%) del 2-hidroxi-l- (2-hidroxi-etil) -2-metil-propil] -carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco, que se emplea sin más purificación.
Paso 2 En un vial para microondas, se disuelve el 2 -hidroxi- 1- (2 -hidroxi-etil) -2-metil-propil] -carbamato de tert-butilo (100 mg, 0.43 mmoles) en hexafluorisopropanol (5 mi). Se sella el vial y se calienta por irradiación de microondas a 150 °C durante 1 h. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 83 mg del 3-amino-4-metil-pentano-l, 4-diol en forma de aceite ligeramente marrón, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 Se obtiene la [2 -hidroxi-1- (2 -hidroxi-etil)-2 -metil -propil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el 3-amino-4-metil-pentano- 1 , 4 -diol en lugar de la isopropilamina . EM: (M+H)+ = 319; p.f. = 195.0-198.0.
Ejemplo 87 [ (S) -1- (lH-pirazol-3-il) -etil] -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se obtiene la [ (S) -1- (lH-pirazol-3-il) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54, paso 1, empleando la (S) -1- (lH-pirazol-3-il) -etilamina en lugar de la isopropilamina .
Paso 2 A una solución de la [ (S) -1- (lH-pirazol-3-il) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (230 mg, 0.54 mmoles) en MeOH (9 mi) se le añade HC1 acuoso 6 (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h y se calienta a 80 °C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añade K2C03 (2 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se diluye el residuo con agua y se extrae con EtOAc . Se seca con MgS04 y se concentra. Se tritura el residuo con EtOAc en hexanos, obteniéndose 130 mg (81%) de la [ ( S ) - 1 - ( lH-pirazol - 3 - i 1 ) - et i 1 ] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H)+ = 297.
Ejemplo 88 ( (R) -1-fenil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando la (R) - (+) -1-feniletilamina en lugar de la isopropilamin . Se emplean el NaOH 1.0 M y el THF en lugar del MeOH, H20 y Et3N en el paso 2. EM: (M+H)+ = 307; p. f . = 278.0-280.0. ' Ejemplo 89 ( (S) -1-fenil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando la (S) - ( - ) -1-feniletilamina en lugar de la isopropilamina . Se emplean el NaOH 1.0 M y el THF en lugar del MeOH, H20 y Et3N en el paso 2. EM: (M+H)+ = 307; p.f. = 272.0-274.0.
Ejemplo 90 (3-hidroxi-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el -amino-2-butanol en lugar de la isopropilamina. Se emplean el NaOH 1.0 M y el THF en lugar del MeOH, H20 y Et3N en el paso 2. EM: (M+H)+ = 275; p.f. = 228.0-230.0.
Ejemplo 91 (3-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el 3-amino-2-metil-l-propanol en lugar de la isopropilamina . Se emplean el NaOH 1.0 M y el THF en lugar del MeOH, H20 y Et3N en el paso 2. EM : (M+H) + = 275; p.f. = 252.0-254.0.
Ejemplo 92 (l-piridin-2-il-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando la l-piridin-2-il-etilamina en lugar de la isopropilamina. Se emplean el NaOH 1.0 y el THF en lugar del MeOH, H20 y Et3N en el paso 2. EM: (M+H)+ = 308; p.f. = 217.0-219.0.
Ejemplo 93 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-piridin-2-il-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Al 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxilato de metilo (105 mg, 0.27 mmoles) en THF (1 mi) se le añade Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmoles). Se desgasifica la mezcla reaccionante con argón y se le añade el bromuro de 2 -piridilcinc (0.5 M en THF, 1,35 mi, 0.675 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 50°C durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente, se trata con una solución acuosa de NaHC03 y se extrae con EtOAc . Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (MeOH del 1 al 10% en CH2C12) , obteniéndose 120 mg del 2-piridin-2-il-5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina-7-carboxilato de metilo en forma de aceite amarillo, que contiene una algunas impurezas menores.
Paso 2 A una solución del 2 - i ridin- 2 - i 1 - 5 - ( 2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] i raz in - 7 - carboxi lato de metilo (120 mg , 0.27 mmoles) en THF (2,5 mi) se le añade NaOH acuoso 1.0 M (1.0 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se neutraliza la mezcla reaccionante a pH = 7 con HCl acuoso 1.0 M . Se recoge el precipitado resultante por filtración, se disuelve en MeOH al 10% en CH2C12, se seca y se concentra, obteniéndose 65 mg del ácido 2-piridin-2-i 1 - 5 - (2-trimetilsilanil - etoximet i 1) -5H-pirrolo- [2,3- b] i raz ina - 7 - carboxí 1 ico en forma de aceite amarillo. Paso 3 Se obtiene la ( ( S ) - 1 , 2 , 2 - trimet i 1 - rop i 1 ) - amida del ácido 2 -piridin- 2 - il - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxilico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 54 empleando el ácido 2 -piridin- 2 - i 1 - 5 - (2-trimetilsilanil - etoxi -metil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pi raz ina - 7 - carboxí 1 ico en lugar del ácido 2-ciclopropi 1 - 5 - ( 2 - t rimet i ls ilanil -etoximet il ) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pi raz ina - 7 - carboxí 1 i co y la (S)-l,2,2-trimetil-propilamina en lugar de la isopropilamina . Se emplean el NaOH 1.0 M y el THF en lugar del MeOH , H20 y Et3N en el paso 2. EM : (M+H)+ = 324 ; p.f. = >300.0.
Ejemplo 94 ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxilico Paso 1 Se obtiene el ácido (S) -ciclopropil- ( (S) -1-fenil-etil-amino) -acético a partir del ciclopropano-carboxaldehído según el procedimiento descrito en US-6191306.
Paso 2 A una suspensión del ácido (S) -ciclopropil- ( (S) -1-fenil-etilamino) -acético (0.50 g, 2.28 mmoles) en MeOH (20 mi) se le añade lentamente el ( trimetilsilil) diazometano (2.0 M en Et20, 5.0 mi, 10 mmoles) empleando un baño de hielo para regular la temperatura periódicamente. Se agita la mezcla reaccionante homogénea a temperatura ambiente durante 1 h, se vierte sobre NaHC03 acuoso y se extrae con CH2C12 (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 0.42 g (79%) del (S) -ciclopropil- ( (S) -1-fenil-etilamino) -acetato de metilo en forma de aceite anaranjado, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 A una solución del (S) -ciclopropil- ( (S) -1-fenil-etil-amino) -acetato de metilo (0.42 g, 1.8 mmoles) en THF (8 mi) se le añade lentamente a 0°C el bromuro de metilmagnesio (3.0 M en Et20, 1.5 mi, 4.5 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, se trata con NH4C1 acuoso, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20 al 50% en hexanos) , obteniéndose 0,25 g (60%) del (S)-l-ciclo-propil-2 -metil- 1- ( (S) -1-fenil-etilamino) -propan-2-ol en forma de aceite ligeramente amarillo.
Paso 4 A una solución del (S) -l-ciclopropil-2-metil-l- ( (S) -1-fenil-etilamino) -propan-2-ol (0.25 g, 1.07 mmoles) en MeOH (8 mi) se le añade Pd(0H)2 al 20% sobre carbón (30 mg) . Se agita la mezcla reaccionante con presión de H2 (1 atm, balón) durante 18 h y se filtra a través de Celite, enjuagando con EtOAc . Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 0,16 g del (S) -l-amino-l-ciclopropil-2-metil-propan-2-ol en forma de aceite amarillo pálido, que se emplea sin más purificación.
Paso 5 En un matraz se introducen el ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (150 mg, 0.74 mmoles), el (S) -l-amino-l-ciclopropil-2-metil-propan-2-ol (115 mg, 0.89 mmoles), el EDC (155 mg, 0.81 mmoles) y el HOBt (109 mg, 0.81 mmoles). Se les añade la DMF (2 mi) y después la i-Pr2NEt (0.19 mi, 1,11 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se trata con H20 y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (3x) , se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 50 al 100% en hexanos) , obteniéndose 30 mg (13%) de la ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: (M+H) + = 315; p.f. = 238.0-240.0.
Ejemplo 95 ( (R) -l-ciclopropil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución de la N-Boc-D-ciclopropilglicina (0.50 g, 2.32 mmoles) en MeOH (20 mi) se le añade lentamente a 0°C el (trimetilsilil)diazometano (2.0 M en Et20, 5.0 mi, 10 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, se trata con una pequeña porción de ácido acético y se concentra, obteniéndose 0.56 g del éster metílico de la Boc-D-ciclopropilglicina en forma de aceite incoloro, que se emplea sin más purificación.
Paso 2 A una solución del éster metílico de la N-Boc-D-ciclo-propilglicina (0.56 g, 2.32 mmoles) en THF (10 mi) se le añade lentamente a 0°C el bromuro de metilmagnesio (3.0 M en éter de dietilo, 2.7 mi, 8.1 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 eluyendo con EtOAc del 10 al 30% en hexanos, obteniéndose 0.44 g (82%) del ( (R) -1-ciclopropil-2-hidroxi-2-metil-propil) -carbamato de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo, se disuelve el ( (R) -1-ciclopropil-2-hidroxi-2-metil-propil) -carbamato de tert-butilo (0.44 g, 1.92 mmoles) en HC1 1.0 M en MeOH (10.0 mi, 10.0 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra, obteniéndose 0.26 g (82%) del clorhidrato de (R) -1-amino-l-ciclo-propil-2-metil-propan-2-ol en forma de sólido ligeramente rosa.
Paso 4 En un matraz se introducen el ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico (150 mg, 0.74 mmoles), el clorhidrato de (R) -l-amino-l-ciclopropil-2-metil-propan-2-ol (147 mg, 0.89 mmoles), el EDC (155 mg, 0.81 mmoles) y el HOBt (109 mg, 0.81 mmoles). Se les añade la DMF (2 mi) y después la i-Pr2NEt (0.32 mi, 1.85 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se trata con H20 y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (3x) , se secan con MgS0 y se concentran. Se tritura el residuo con EtOAc en hexanos, obteniéndose 69 mg (30%) de la ( (R) -l-ciclopropil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: (M+H)+ = 315; p.f. = 235.0-237.0.
Ejemplo 96 (2-ciano-l-ciclopropil-2 , 2-dimetil-etil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución del isobutironitrilo (0.30 g, 4.35 mmoles) en THF (8 mi) se le añade a -78°C el LiHMDS (1,0M en THF, 4.8 mi, 4.8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante amarilla pálida a -78°C durante 30 min y se le añade lentamente una solución de la 1-ciclopropil-met- (E) -ilidenoamida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (0.50 g, 2.90 mmoles) [se obtiene según WO 2008/147800] en THF (2 mi). Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 2 h, se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se calienta a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con agua y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 0.70 g de la (2-ciano-l-ciclopropil-2 , 2-dimetil-etil) -amida del ácido 2-metilpropano-2-sulfínico en forma de aceite viscoso incoloro.
Paso 2 A una solución de la (2-ciano-l-ciclopropil-2, 2-di-metil-etil) -amida del ácido 2-metilpropano-2-sulfínico (0.70 g, 2.90 mmoles) en eOH (5 mi) se le añade a temperatura ambiente HCl 4.0 M en dioxano (1.5 mi, 6.0 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 min y se concentra, obteniéndose 0.45 g (89%, en 2 pasos) del clorhidrato de 3 -amino-3 -ciclopropil-2 , 2-dimetil-propionitrilo en forma de sólido blanco.
Paso 3 En un matraz se introducen el ácido 2-ciclopropil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina-7-carboxílico (120 mg, 0.36 mmoles), el clorhidrato de 3-amino-3-ciclopropil-2 , 2-dimetil-propionitrilo (75 mg, 0.43 mmoles), el HOBt (54 mg, 0.40 mmoles) y el EDC (77 mg, 0.40 mmoles). Se añade la DMF (2 mi) y después la diisopropiletilamina (0.16 mi, 0.90 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se trata con agua y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3x) , se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 30 al 50% en hexanos) , obteniéndose 121 mg (74%) de la (2-ciano-l-ciclopropil-2 , 2-dimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2 -trimetilsilanil-etoxitnetil) -5H-pirrólo [2,3-b] irazina-7-carboxílico en forma de espuma blanca mate.
Paso 4 A una solución de la (2-ciano-l-ciclopropil-2 , 2-di-metil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico (110 mg, 0.24 mmoles) en CH2C12 (4 mi) se le añade el TFA (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante amarilla durante 3 h y se concentra. Se vuelve a disolver el residuo en MeOH (8 mi) y agua (1 mi) y se añade trietilamina (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 50 al 80% en hexanos) y después se tritura con EtOAc, obteniéndose 45 mg (58%) de la (2-ciano-l-ciclopropil -2 , 2-dimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: (M+H) + = 324; p.f. = 230.0-232.0.
Ejemplo 97 ácido 3 -ciclopropil-3 - [ (2 -ciclopropil-5H-pirrólo [2,3-b] irazina-7-carbonil) -amino] -2 , 2 -dimetil -propiónico Paso 1 A una solución del isobutirato de metilo (1.18 g, 11.5 mmoles) en THF (15 mi) se le añade a -78°C el LiHMDS (1,0M en THF, 12.7 mi, 12.7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante amarilla pálida a -78°C durante 30 min y se le añade lentamente una solución de la 1-ciclopropil-met- (E) -ilidenoamida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (1.0 g, 5.8 mmoles) [se obtiene según WO 2008/147800] en THF (5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 2 h, se calienta a temperatura ambiente durante 1 h y se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1. Se diluye la mezcla con agua y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 30 al 50% en hexanos) , obteniéndose 1,15 g (72%) del 3-ciclopropil-2 , 2-dimetil-3- (2-metil-propano-2-sulfinilamino) -propionato de metilo en forma de aceite incoloro.
Paso 2 A una solución del 3 -ciclopropil-2 , 2 -dimetil-3 - (2 -metil-propano-2-sulfinilamino) -propionato de metilo (1.15 g, 4.17 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añade a temperatura ambiente HC1 4.0 M en dioxano (2.1 mi, 8.4 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min y se concentra, obteniéndose 0.81 g (94%) del clorhidrato del 3-amino-3-ciclopropil-2 , 2-dimetil-propionato de metilo en forma de sólido blanco.
Paso 3 En un matraz se introducen el ácido 2-ciclopropil-5- ( (2-(trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico (200 mg, 0.60 mmoles) , el clorhidrato del 3-amino-3-ciclopropil-2 , 2-dimetil-propionato de metilo (150 mg, 0.72 mmoles), el HOBt (90 mg, 0.66 mmoles) y el EDC (127 mg, 0.66 mmoles) . Se les añade la DMF (3 mi) y después la diisopropiletilamina (0.26 mi, 1.50 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se trata con agua y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3x) , se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc al 30% en hexanos) , obteniéndose 264 mg (90%) del 3-ciclopropil-3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carbonil] -amino} -2 , 2-dimetil-propionato de metilo en forma de aceite viscoso incoloro.
Paso 4 A una solución del 3-ciclopropil-3- { [2-ciclopropil-5- (2-trime ilsilanil-etoximetil) -5H- i rólo [2 , 3-b] irazina-7-carbonil] -amino} -2 , 2-dimetil-propionato de metilo (110 mg, 0.23 mmoles) en CH2C12 (4 mi) se le añade TFA (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante amarilla durante 3 h y se concentra. Se vuelve a disolver el residuo en CH2C12 (4 mi) y se añade la etilenodiamina (0.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 50 al 80% en hexanos) , obteniéndose 56 mg (70%) del 3-ciclopropil-3- [ (2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbonil) -amino] -2 , 2-dimetil-propionato de metilo en forma de sólido blanco.
Paso 5 Se disuelve una muestra del 3-ciclopropil-3- [ (2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbonil) -amino] -2 , 2-di-metil-propionato de metilo (56 mg, 0.157 mmoles) en MeOH (1.5 mi), THF (1.5 mi) y ¾0 (0.75 mi). Se le añade LiOH-H20 ( 20 mg, 0.471 mmoles) y se agita a 50°C durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se diluye el residuo con agua y se acidifica a pH = 4 con HCl 1,0 M. Se extrae la mezcla con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose 54 mg (99%) del ácido 3-ciclopropil-3- [ (2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina- 7 -carbonil) -amino] -2,2-dimetil-propiónico en forma de sólido blanco. E : (M+H)+ = 343; p.f. = 265.0-267.0.
Ejemplo 98 (1-ciclopentil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando la 1-ciclopentiletilamina en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclo-pentanol. EM: (M+H) + = 299.
Ejemplo 99 ( (1S, 2R, 3S) -l-ciclohexilmetil-3-ciclopropil-2 , 3-di-hidroxi-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el (1S, 2R, 3S) -3-amino-4-ciclohexil-l-ciclopropil-butano-1, 2-diol [se obtiene según el Bioorg. Med. Chem. Lett . 15, 3292, 2005] en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol . EM: (M+H)+ = 413.
Ejemplo 100 (l-ciano-2-metil-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil - 5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el 2-amino-3-metil-butiro- nitrilo en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) - ciclopentanol . EM : (M+H)+ = 284.
Ejemplo 101 (ciano-ciclopropil-metil) -amida del ácido 2-ciclo- propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 3-5, empleando el (ciano-ciclopropil- metil) -carbamato de tert-butilo en lugar del [(R)-l-(l- hidroxiciclopentil) -etil] -carbamato de tert-butilo. EM: (M+H)+ = 282.
Ejemplo 102 [ (R) -ciclopropil- (1-hidroxi-ciclopentil) -metil] -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7- obtiene el ácido (R) -ciclopropil- ( (R) -1-fenil-etil amino) -acético a partir del ciclopropano-carboxaldehído según el procedimiento descrito en US-6191306.
Paso 2 A una suspensión del ácido (R) -ciclopropil - ( (R) -1-fenil-etilamino) -acético (0.50 g, 2.28 mmoles) en MeOH (20 mi) se le añade lentamente a 0°C el cloruro de tionilo (1.66 mi, 22.8 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante homogénea a temperatura ambiente durante 4 h y se calienta a 60 °C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra. Se diluye el residuo con agua y se ajusta a pH = 9 con NaOH 1.0 M. Se extrae con Et20 (2x) , se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran, obteniéndose 0.37 g (70%) del (R) -ciclopropil- ( (R) -1-fenil-etil-amino) -acetato de metilo en forma de aceite ligeramente marrón, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 A una solución del (R) -ciclopropil- ( (R) -1-fenil-etil-amino) -acetato de metilo (0.37 g, 1.58 mmoles) en THF (12 mi) se le añade lentamente a 0°C el bromuro de alil-magnesio (1.0 M en Et20, 5.5 mi, 5.5 mmoles). Se agita la suspensión blanca resultante a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C, se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1, se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografí a través de Si02 (EtOAc del 10 al 25% en hexanos) , obteniéndose 0,37 g (82%) del 4 - [ (R) -ciclo-propil- ( (R) -1-fenil-etilamino) -metil] -hepta-1, 6-dien-4-ol en forma de aceite incoloro.
Paso 4 A una solución del 4- [ (R) -ciclopropil- ( (R) -1-fenil-etilamino) -metil] -hepta-1, 6-dien-4-ol (0.37 g, 1.3 mmoles) en tolueno (40 mi) se añade el catalizador Grubbs de 2a generación (0.044 g, 0.05 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante granate a 100°C durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica por cromatografía a través de Si02 (EtQAc del 20 al 50% en hexanos) , obteniéndose 134 mg (40%) del 1- [ (R) -ciclopropil- ( (R) -1-fenil-etilamino) -metil] -ciclopent-3-enol en forma de aceite marrón.
Paso 5 A una solución del 1- [ (R) -ciclopropil- ( (R) -1-fenil-etilamino) -metil] -ciclopent-3-enol (134 mg, 0.52 mmoles) en MeOH (8 mi) se le añade Pd(0H)2 al 20% sobre carbón (20 mg) . Se agita la mezcla reaccionante con presión de H2 (1 atm) durante una noche y se filtra a través de Celite, enjuagando con EtQAc. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 74 mg (90%) del 1- ( (R) -amino-ciclopropil-metil) -ciclopentanol en forma de aceite ligeramente marrón.
Paso 6 Se obtiene la [ (R) -ciclopropil- (1-hidroxi-ciclopentil) -metil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b] -pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el 1- ( (R) -amino-ciclopropil-metil) -ciclopentanol en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol. E : (M+H)+ = 341; p.f. = 195.0-197.0.
Ejemplo 103 ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En atmósfera de argón se enfría a -25 °C una solución de la N' -metoxi-N' -metil-amida de la N- (tert-bütoxicarbonil ) -L-alanina (5.49 g, 23.64 mmoles) en THF anhidro (100 mi). Se le añade una solución de bromuro de metilmagnesio (22 mi, 66 mmoles, 3 M en éter de dietilo) . Se agita la mezcla a -25°C durante 1 hora y se calienta a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se trata por goteo con una solución de ácido clorhídrico 1 N (60 mi, acuoso) . Se le añaden agua (60 mi) y acetato de etilo (60 mi) y se agita el material en un embudo de separación. Se recoge la fase de acetato de etilo y se lava sucesivamente con 2 X 120 mi de agua. Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (2 X 80 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato magnésico) , se filtran y se concentran en el rotavapor. Se purifica el material en bruto por filtración a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, obteniéndose 4.34 g del ( (S) -l-metil-2-oxo-propil) -carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco. RMN-H1 (300 MHz , cloroformo-d) d ppm = 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1,61 (s, 3 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 5.27 (ancha s, 1 H) .
Paso 2 En atmósfera de argón, a una solución enfriada (baño de hielo, 0°C) del ( (S) -l-metil-2-oxo-propil) -carbamato de tert-butilo (600 mg, 3.2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añade por goteo una solución de bromuro de etilmagnesio 1 M (9.6 mi, 9.6 mmoles) en éter de dietilo. Se agita el material a 0°C durante 20 minutos y se calienta a temperatura ambiente durante una noche. Se le añaden una solución de ácido clorhídrico 0.5 N (60 mi, acuoso) junto con acetato de etilo (60 mi) y se agita el material en un embudo de separación. Se recoge la fase de acetato de etilo y se lava con salmuera (60 mi) . Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (2 X 40 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se arrastra por destilación el disolvente y se filtra el resto a través de un cartucho corto de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, obteniéndose 630 mg del ((lS,2S)-2-hidroxi-1, 2-dimetil-butil) -carbamato de tert-butilo en forma de aceite semi-viscoso de color amarillo-marrón (diastereómero principal: mezcla 3:1). (M+H)+ = 218.
Paso 3 A una solución del ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -carbamato de tert-butilo (620 mg, 3.2 mmoles) en cloruro de metileno seco (4 mi) se le añade por goteo el ácido trifluoracético (4 mi) . Se cierra el matraz y se agita durante unos 30 minutos. Se arrastran por destilación los componentes volátiles, se recoge el residuo resultante en tolueno (25 mi) y se vuelve a arrastrar por destilación el disolvente en el rotavapor. Se vuelve a repetir una vez más y se somete el resto a vacío con una bomba mecánica, obteniéndose como producto el trifluoracetato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-pentan-3-ol en forma de aceite viscoso marrón-rojo, que se emplea sin más purificación en el paso siguiente .
Paso 4 Se hace reaccionar el trifluoracetato del (2S,3S)-2-amino-3-metil-pentan-3-ol del paso 3 con el ácido 2-ciclo-propil-5 - (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico en las condiciones descritas en el ejemplo 1, paso 4, obteniéndose la ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-di-metil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil- silanil -etoximetil ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxí lico . Paso 5 Se desprotege la ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico del paso 4 en las condiciones descritas en el ejemplo 1, paso 5, obteniéndose la ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de sólido cristalino blanco. E : (M+H)+ = 303; p.f. = 243.0-245.0.
Ejemplo 104 ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2,3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103 empleando el bromuro de etil -magnesio en lugar del bromuro de metil -magnesio en el paso 1 y el bromuro de metil -magnesio en lugar del bromuro de etil -magnesio en el paso 2. El producto del paso 2 es una mezcla 3:2 de diastereómeros que favorece a la configuración (1S,2R) deseada. El producto final contiene un 18% del diastereómero (1S,2S). EM: (M+H)+ = 303; p.f. = 262.0-264.0.
Ejemplo 105 ( (1S, 2S) -3-ciclopropil-2-hidroxi-l, 2 -dimetil -propil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Paso 1 Se obtiene el ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-pent-4-enil) -carbamato de tert-butilo de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103, paso 2, empleando el bromuro de alil-magnesio en lugar del bromuro de etil-magnesio .
Paso 2 Se obtiene el trifluoracetato de (2S, 3S) -2-amino-3-metilhex-5-en-3-ol de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103, paso 3, empleando el ( (1S, 2S) -2-hidroxi-1, 2-dimetil-pent-4-enil) -carbamato de tert-butilo en lugar del ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2 -dimetil -butil ) -carbamato de tert-butilo .
Paso 3 Se obtiene la ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-pent-4-enil) -amida del ácido 2 -ciclopropil -5 - (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103, paso 4, empleando el trifluoracetato de (2S, 3S) -2-amino-3-metilhex-5-en-3-ol en lugar del trifluoracetato de (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentan-3 -ol .
Paso 4 A una solución de la ( ( 1S , 2S) -2-hidroxi- 1 , 2 -dimetil-pent-4-enil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (98 mg, 0.23 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) y éter de dietilo (0.5 mi) se le añade acetato de paladio (5 mg, cantidad catalítica) y se enfría la mezcla en un baño de hielo. Se le añade por goteo una solución de diazometano (6 -8 mi, 0.5 M en éter) y se deja el material e reposo durante 30 minutos, con enfriamiento y agitación ocasional. Se añade más solución de diazometano (4 mi), con agitación ocasional. Pasados 10 minutos se filtra el material a través de un cartucho de Celite, enjuagando bien con acetato de etilo. Se evaporan los volátiles, obteniéndose 132 mg de la ((lS,2S)-3-ciclopropil-2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en bruto, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 5 Se obtiene la ( (1S, 2S) -3-ciclopropil-2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103, paso 5, empleando la ((lS,2S)-3-ciclopropil-2-hidroxi-l , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en lugar de la ( (1S, 2S) -2-hidroxi-1, 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico. Se aisla el producto en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: (M+H) + = 329.
Ejemplo 106 ( (1S, 2R) -3-ciclopropil-2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se obtiene el ( (S) -l-metil-2-oxo-pent-4-enil) -carbamato de tert-butilo de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103, paso 1, empleando el bromuro de alil-magnesio en lugar del bromuro de metil -magnesio .
Paso 2 Se obtiene el ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-pent-4-enil) -carbamato de tert-butilo de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103, paso 2, empleando el bromuro de metil-magnesio en lugar del bromuro de etil-magnesio .
Paso 3 Se obtiene el trifluoracetato de (2S , 3R) -2 -amino-3 -metilhex-5-en-3-ol de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103, paso 3, empleando el ( (1S, 2R) -2-hidroxi-1, 2-dimetil-pent-4-enil) -carbamato de tert-butilo en lugar del ((1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -carbamato de tert-butilo .
Paso 4 Se obtiene la ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-pent-4-enil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103, paso 4, empleando el trifluoracetato de (2S, 3R) -2-amino-3-metilhex-5-en-3-ol en lugar del trifluoracetato de (2S , 3S) -2-amino-3 -metil-pentan-3-ol .
Paso 5 Se obtiene la ( (1S, 2R) -3-ciclopropil-2-hidroxi-l, 2-di-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 105, paso 4, empleando la ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-pent-4-enil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-pent-4-enil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico .
Paso 6 Se obtiene la ( (1S, 2R) -3-ciclopropil-2-hidroxi-l, 2-di-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103, paso 5, empleando la ((lS,2R)-3-ciclopropil-2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil - 5- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -5H-pirrólo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la ( (1S, 2S) -2-hidroxi-1 , 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico. EM : (M+H) + = 329.
Ejemplo 107 ( (1S,2R) -3, 3, 3 -1rifluor-2-hidroxi- 1 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene el (2R, 3S) -3-amino-l, 1, 1-trifluor-2-metil-butan-2-ol a partir del (S) -2-dibencilamino-propionaldehído con arreglo al procedimiento de Andrés, J. M. ; Pedrosa, R. ; Pérez-Encabo, A. Eur. J. Org. Chem. 1558-1566, 2004 y sus referencias. Se obtiene la ( (1S, 2R) -3,3, 3-trifluor-2-hidroxi-1, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el (2R, 3S) -3-amino-l, 1, 1-trifluor-2-metil-butan-2-ol en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol. EM: (M+H)+ = 343; p.f. = 280.0-283.0.
Ejemplo 108 ( (1S,2S) -3,3, 3 -trifluor-2 -hidroxi - 1 , 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En atmósfera de argón, se disuelve a 0°C (baño de hielo) la (S) -2 -dibencilamino-N-metoxi-N-metil-propionamida (492 mg, 1.57 mmoles) [síntesis descrita en: Josep Bonjoch y col., Tetrahedron 62, 9166-9173, 2006] en tetrahidrofurano seco (10 mi) . Se le añade por goteo una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M (2.1 ral, 6.3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 3 horas. Se le añaden una solución saturada de cloruro amónico (20 mi, acuoso) , agua (40 mi) y acetato de etilo (60 mi) . Se introduce la mezcla en un embudo de separación y se agita. Se recoge la fase de acetato de etilo y se lava con salmuera (60 mi) . Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (2 X 40 mi) , se secan con sulfato magnésico, se filtran y se arrastran por destilación, obteniéndose un producto en bruto. Se recoge el residuo en cloruro de metileno y se filtra a través de una columna corta de gel de sílice, obteniéndose 401 mg de la (S) -3-dibencil-amino-butan-2-ona en forma de aceite de baja viscosidad, de color amarillo-marrón. (M+H)+ = 268.
Paso 2 A una solución de la (S) -3-dibencilamino-butan-2-ona (400 mg, 1.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7 mi) se le añade una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (0.08 mi, 1.0 M en THF) y se enfría la mezcla reaccionante a 0°C (baño de hielo) en atmósfera de argón. Se le añade por goteo el trimetil (triflurometil) silano (0.35 ral, 2.25 mmoles) y se agita a 0°C durante 30 minutos. Se le añade una solución saturada de cloruro amónico (20 mi, acuoso) y se arrastra por destilación en el rotavapor la mayor parte del disolvente. Se recoge el resto en éter (40 mi) y agua (40 mi) y se introduce en un embudo de separación. Se agita la mezcla, se recoge la fase etérea y se lava con salmuera. Se extraen de nuevo las fases acuosas con éter (2 X 30 mi) , se reúnen, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se arrastran por destilación, obteniéndose un compuesto intermedio éter de sililo en bruto. Se purifica el material por CCF preparativa (se usan 2 placas, que se eluyen con acetato de etilo al 30% en hexanos) , obteniéndose un aceite de viscosidad semibaja (462 mg) . Se recoge este material en tetrahidrofurano seco (5 mi) y se le añade una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (0.4 mi, 1.0 M en THF) . Se agita el material durante 1 hora y se separa por extracción del modo descrito anteriormente. Se recoge el producto en bruto en diclorometano y se filtra a través de un cartucho corto de gel de sílice. Se arrastra por destilación el disolvente, obteniéndose 402 mg del (2S,3S)-3-dibencilamino- 1 , 1 , 1-trifluor-2-metil-butan-2 -ol deseado, en forma de aceite transparente semi -viscoso . (M+H)+ = 338.
Paso 3 Se disuelve el (2S, 3S) -3-dibencilamino-l, 1, 1-trifluor-2-metil-butan-2-ol (130 mg, 0.42 mmoles) en metanol (4 mi) y se le añade el catalizador de Pearlmann (40 mg) . Se somete a vacío el matraz y se somete a la presión de un balón de hidrógeno. Se agita la mezcla durante una noche y se filtra a través de un cartucho de Celite, enjuagando bien con metanol . A este material se le añade una solución de ácido clorhídrico (1.5 mi, aproximadamente al 50% en etanol) . Se arrastra por destilación el disolvente en el rotavapor, obteniéndose el clorhidrato de (2S, 3S) -3-amino-l, 1, 1-trifluor-2 -metil -butan-2-ol en forma de semi-sólido blanco mate (82 mg) , que se emplea sin más purificación.
Paso 4 Se obtiene la ( (1S, 2S) -3 , 3 , 3-trifluor-2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el clorhidrato del (2S , 3S) -3 -amino-1 , 1 , 1-trifluor-2 -metil-butan-2-ol en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol . EM: (M+H)+ = 343; p.f. = 290.0-292.0.
Ejemplo 109 ( (IR, 2 ) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103 empleando la N- (tert-butoxicarbonil) -D-alanina-N' -metoxi-N' -metil-amida en lugar de la N- (tert-butoxicarbonil) -L-alanina-N' -metoxi-N' -metil-amida en el paso 1. El producto del paso 2 es una mezcla 4:1 de diastereómeros que favorece la configuración (1R,2R) deseada. En el paso 3 se emplea HCl en MeOH en vez del TFA para la desprotección del grupo Boc . Después del paso 4 se separan los diastereómeros por HPLC preparativa. EM: (M+H)+ = 303; p.f . = 245.0-247.0.
Ejemplo 110 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-pentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 103 empleando la N' -metoxi-N' -metil-amida de la N- ( tert -butoxicarboni 1 )- D - al aniña en lugar de la N ' -metoxi -N ' -met il -amida de la N- ( tert -butoxi carboni 1 )- L - al aniña en el paso 1 y el cloruro de propi 1 -magnes io en lugar del bromuro de et i 1 -magne s i o en el paso 2. El producto del paso 2 es una mezcla 4:1 de diastereómeros que favorece la configuración (1R,2R) deseada. En el paso 3 se emplea HCl en MeOH en vez del TFA para la desprotección del grupo Boc . Después del paso 4 se separan los dias tereómeros por HPLC preparativa. EM : (M+H) + = 317 p. f . = 222.0-224.0.
Ejemplo 111 ( (1R,2R) -3-ciano-2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se obtiene el ( (R) -l-metil-2-oxo-propil) -carbamato de tert-butilo de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 21, paso 1, empleando la N' -metoxi-N' -metil-amida de la N- (tert-butoxicarbonil ) -D-alanina en lugar de la N' -metoxi-N' -metil-amida de la N- (tert-butoxicarbonil) -L-alanina.
Paso 2 A una solución del acetonitrilo (0.50 mi, 9.5 mmoles) en THF (25 mi) se le añade a -78°C la bis (trimetilsilil) amida de litio (1.0 M en THF, 9.5 mi, 9.5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 30 min y se le añade por goteo una solución del ( (R) -l-metil-2-oxo-propil) -carbamato de tert-butilo (400 mg, 2.1 mmoles) en THF (5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 2 h, Se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se calienta a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con agua y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 eluyendo con EtOAc del 0 al 40% en hexanos, obteniéndose 453 mg (93%) de ( (IR, 2R) -3-ciano-2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -carbamato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo y con una proporción d/r de 95:5, según indica el análisis RM .
Paso 3 Se disuelve el ( ( IR , 2R) - 3 - c iano - 2 - hidroxi - 1 , 2 -dimetil -propil )- carbamato de tert-butilo (180 mg, 0.78 mmoles) en cloruro de hidrógeno (1.0 en MeOH, 5 mi, 5 mmoles) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche y se concentra, obteniéndose 87 mg del clorhidrato de (3R,4R)-4-amino- 3 -hidroxi - 3 -met il -pentanonitrilo en forma de sólido marrón, que se emplea sin más purificación.
Paso 4 Se obtiene la ( (IR, 2R) -3-ciano-2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] - pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando el clorhidrato de (3R, R) -4-amino-3-hidroxi-3-metil-pentanonitrilo en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil) -ciclopentanol . EM: (M+H)+= 314; p.f. = 234.0-236.0.
Ejemplo 112 ciclohexilmetil-amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (80 mg, 0.24 mmoles) en THF (2 mi) se le añade el 1,1'-carbonildiimidazol (47 mg, 0.29 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 45 min, se enfría a temperatura ambiente y se le añade la ciclohexanometilamina (0.31 mi, 2.4 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h, se trata con agua y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 8 g de Si02 eluyendo con EtOAc del 0 al 40% en hexanos , obteniéndose 102 mg (99%) de la ciclohexilmetil-amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate.
Paso 2 Se obtiene la ciclohexilmetil-amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 5, empleando la ciclohexilmetil-amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la [ (R) -1- (1-hidroxi-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] irazina- 7-carboxílico . EM: (M+H)+ = 299; p.f. = 284.2.0-284.7.
Ejemplo 113 (l-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 10 mi de capacidad se introducen el ácido 2-ciclopropil-5- ( (2- (trimetilsilil) -etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico (250 mg, 0.75 mmoles) , la 3- (aminometil) - 1-N-Boc-piperidina (241 mg, 1.12 mmoles) , el HOBt (111 mg, 0.82 mmoles) y el EDC (158 mg, 0.82 mmoles). Se les añade la DMF (3.3 mi) y después la N,N-diisopropiletilamina (0.20 mi, 1.12 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante amarilla a temperatura ambiente durante una noche, se trata con H20 (5 mi) y se extrae con Et20 (2 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con H20 y una vez con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 empleando EtOAc en hexanos (gradiente: EtOAc del 0 al 40%), obteniéndose 393 mg (99%) del 3-({[2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carbonil] -amino} -metil) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad, se disuelve el 3- ({ [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carbonil] -amino} -metil) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.39 g, 0.74 mmoles) en MeOH (6,0 mi) . Se enfría la solución a 0°C y se le añade por goteo durante 10 min el cloruro de acetilo (1.05 mi, 14.8 mmoles) . Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se evapora el disolvente a temperatura ambiente y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose 339 mg (98%) del clorhidrato de la (piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H- irrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de espuma ligeramente amarilla.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo y 15 mi de capacidad, se disuelve el clorhidrato de la (piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico (160 mg, 0.34 mmoles) en CH2C12 (3 mi) y se enfría a 0°C. Se le añade la trietilamina (0.11 mi, 0.75 mmoles) y después el cloruro de metanosulfonilo (0.032 mi, 0.41 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 7 h, se diluye con 25 mi de CH2C12 y se lava con agua (5 mi) . Se extrae la fase acuosa con CH2C12 (25 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 8 g de Si0 con EtOAc en hexanos (gradiente: EtOAc del 0 al 100%), obteniéndose 171 mg (98%) de la (1-metanosulfonil -piperidin-3 - ilmetil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de espuma blanca mate.
Paso 4 En un matraz de fondo redondo y 10 mi de capacidad se disuelve la ( 1 -metanosulfoni1 -pipe idin- 3 - ilmeti1 ) -amida del ácido 2 -ciclopropil - 5 - (2 -trimetilsilanil -etoximetil ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (159 mg, 0.32 inmoles) en CH2C12 (1.3 mi) . Se le añade el ácido trifluoracético (1.0 mi, 13.0 mmoles) , se agita la mezcla reaccionante ligeramente amarilla a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se recoge el residuo en tolueno (3 mi) , se concentra y se seca con alto vacío. Se disuelve el residuo en CH2Cl2 (1,3 mi) y se le añade la etilenodiamina (1.3 mi, 19.3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2.5 h y se le añaden H20 y EtOAc . Se filtra la suspensión resultante, enjuagando con H20 y EtOAc y se seca con alto vacío, obteniéndose 59 mg (50%) de la (1-metanosulfonil-piperidin-3 -ilmetil) -amida del ácido 2 -ciclopropil - 5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: (M+H)+ = 378; p.f. = 247.6-248.4.
Ejemplo 114 (l-acetil-piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se disuelve el 3- ( { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carbonil] -amino} -metil ) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.39 g, 0.74 mmoles) en eOH (6.0 mi) . Se enfría la solución a 0°C y se le añade por goteo durante 10 min el cloruro de acetilo (1.05 mi, 14.8 mmoles) . Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se evapora el disolvente a temperatura ambiente y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose 339 mg (98%) del clorhidrato de la (piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico en forma de espuma ligeramente amarilla.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo y 15 mi de capacidad se disuelve el clorhidrato de la (piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico (175 mg, 0.38 mmoles, del ejemplo 31, paso 2) en CH2C12 (3 mi) y se enfría a 0°C. Se le añade la trietilamina (0.12 mi, 0.83 mmoles) y después el cloruro de acetilo (0.032 mi, 0.45 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 7.5 h, se diluye con 30 mi de CH2C12 y se lava con agua (5 mi) . Se extrae la fase acuosa con CH2Cl2 (30 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 8 g de Si02 con EtOAc en hexanos (gradiente: EtOAc del 50 al 100%) y MeOH en EtOAc (gradiente: eOH del 0 al 10%) , obteniéndose 159 mg (90%) de la (1-acetil-piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico en forma de aceite ligeramente amarillo.
Paso 3 Se obtiene la (l-acetil-piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 113, paso 4, empleando la (l-acetil-piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico en lugar de la (1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5 - (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H) + = 342; p.f. = 198.4-199.1.
Ejemplo 115 (l-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En un matraz de fondo redondo y 10 mi de capacidad se introducen el ácido 2 - ciclopropil - 5 - ( ( 2 - ( trimetilsilil ) -etoxi)metil) - 5H-pirrólo [2,3-b]pirazina-7-carboxílico (260 mg, 0.78 mmoles), la 3 - ( aminometi 1 ) - 1 -N-Boc-pirrolidina (234 mg, 1.17 mmoles), el HOBt (116 mg, 0.86 mmoles) y el EDC (164 mg, 0.86 mmoles) . Se añade la DMF (3.4 mi) y después la N, N-di isopropilet ilamina (0.20 mi, 1.12 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante amarilla a temperatura ambiente durante una noche, se trata con H20 (5 mi) y se extrae con Et20 (2 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con H20 y una vez con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 empleando EtOAc en hexanos (gradiente: EtOAc del 0 al 50%), obteniéndose 339 mg (84%) del 3- ( { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carbonil ] -amino} -metil ) -pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido.
Paso 2 Se obtiene la (l-metanosulfonil-pirroiidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 113, pasos 2-4, empleando el 3 - ( { [2 -ciclopropil-5- (2 - trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7- carbonil] -amino} -metil) -pirrolidina- 1-carboxilato de tert butilo en lugar del 3- ( { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbonil] -amino} - metil) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. EM: (M+H)+ 364; p.f. = 248.0-249.0.
Ejemplo 116 (l-acetil-pirrolidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 114, empleando el 3 - ( { [2 - ciclopropil - 5 - ( 2 - tri -meti lsilani 1 - etoximetil ) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina- 7 - carbonil] - amino } -metil ) -pirrol idina- 1 - carboxi lato de tert-butilo en lugar del 3 - ( { [2 - ciclopropi 1 - 5 - ( 2 - trimet ilsilanil -etoximetil ) - 5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina- 7 - carbonil ] -amino } -metil ) -piperidina- 1 - carboxilato de tert- butilo. EM: (M+H)+ = 328; p.f. = 233.8-235.0.
Ejemplo 117 ( 1 -ciclopropil -etil ) -amida del ácido 2-fenoxi-5H- pirrólo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico Paso 1 Se agita durante 20 h una solución del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H- irrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.276 g, 0.741 mmoles) , 7 mi de diclorometano, la 4-dimetilaminopiridina (0.0850 g, 0.696 mmoles), la 1-ciclopropiletilamina (0.151 g, 1.77 mmoles) y la (3-dimetilamino-propil) -etil-carbodiimida (0.285 g, 1.49 mmoles) y se concentran, formándose un aceite amarillo. Se reparte el aceite entre 10 mi de acetato de etilo y 10 mi de una solución de ácido cítrico al 10%, se lava la fase orgánica sucesivamente con 10 mi de agua y 10 mi de una solución acuosa saturada de NaCl , se seca con MgS04, se filtra y se concentra, formándose un aceite amarillo. Por cromatografía de columna (EtOAc del 0 al 33% en hexanos) se obtienen 0,190 g (58%) de la (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco.
Paso 2 En atmósfera de nitrógeno se agita en un tubo sellado a 150°C durante 38 h una mezcla de la (1-ciclopropil-etil)- amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico (0.092 g, 0.210 mmoles) , el fenol (0.0246 g, 0.261 mmoles) , el K3P04 (0.106 g, 0.498 mmoles) , la [2' - (di-tert-butil-f osf añil) -bifenil-2-il] -di-metil-amina (0.0036 g, 0.011 mmoles) , el Pd(OAc)2 (0,0018 g, 0.0080 mmoles) y 2 mi de tolueno, se deja enfriar y se reparte entre 10 mi de acetato de etilo y 10 mi de agua. Se extrae la fase acuosa con 10 mi de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran, formándose un residuo anaranjado. Por cromatografía de columna (EtOAc del 0 al 33% en hexanos) se obtienen 0.047 g (46%) de la (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido.
Paso 3 Se agita durante 2 h una solución de la (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico (0.047 g, 0.105 mmoles) en 1 mi de diclorometano y 1 mi de ácido trif luoracético y se concentra, arrastrando con tolueno, formándose un residuo amarillo. Se trata el residuo con 0.6 mi de diclorometano y 0.6 mi de etilenodiamina. Se agita la solución resultante durante 1 h y se reparte entre 10 mi de acetato de etilo y 5 mi de agua. Se extrae la fase acuosa con 10 mi de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se concentran, formándose un sólido amarillo. Por cromatografía de columna (EtOAc del 20 al 100% en hexanos) se obtienen 0.024 g (70%) de la (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: (M+H)+ = 323; p.f. = 242.0-245.0.
Ejemplo 118 (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2 - ( 2 , 4 -difluor-fenoxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 117 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 2. EM: (M+H)+ = 359.
Ejemplo 119 (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2- (4-fluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 117 empleando el 4 -fluorfenol en lugar del fenol en el paso 2. EM : (M+H) + = 341.
Ejemplo 120 (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2- (2-fluor-fenoxi) irrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 117 empleando el 2 - flúorfenol en lugar del fenol en el paso 2. EM: (M+H)+ = 341.
Ejemplo 121 ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 117, pasos 2-3, empleando la ((R)-2-hidroxi- 1 , 2 -dimetil-propil ) -amida del ácido 2 -bromo- 5 - ( 2 -trimet ilsilanil -etoximetil ) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina- 7 -carboxílico [del ejemplo 32, paso 3] en lugar de la (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2 -bromo- 5 - ( 2 -trimetilsilanil -etoximetil ) -5H-pirrólo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico. EM : (M+H) + = 341.
Ejemplo 122 isopropilamida del ácido 2 -fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico Paso 1 En atmósfera de nitrógeno, se agita en un tubo sellado a 150 °C durante una noche una mezcla del 2-bromo-5 - ( 2 - tri -metilsilanil-etoximet il ) - 5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carbaldehído (3.29 g, 9.23 mmoles), el fenol (1.04 g, 11.08 mmoles), el K3P04 (3.92 g, 18.46 mmoles), la [2' - (di-tert-butil-fosfañil) -bifenil-2-il] -dimetil-amina (0.157 g, 0.46 mmoles), el Pd(0Ac)2 (0.103 g, 0.46 mmoles) y tolueno desgasificado (50 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de Si02 (EtOAc del 0 al 30% en hexanos), obteniéndose 2,09 g (61%) del 2 - fenoxi - 5 - ( 2 - trimeti lsi lanil -etoximetil ) - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 - carbaldehído en forma de sólido beige .
Paso 2 Se obtiene una solución patrón del reactivo de Jones (2.67 M) por adición cuidadosa de H2S04 concentrado (2.3 mi) al Cr03 (2.67 g) y dilución con H20 hasta 10 mi. A una solución del 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbaldehído (2.35 g, 6.37 mmoles) en acetona (75 mi) se le añade por goteo a 0°C el reactivo de Jones (5 mi, 13.4 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, se trata con i-PrOH (2 mi) , se diluye con EtOAc y se filtra a través de Celite, enjuagando con EtOAc . Se lava el líquido filtrado con agua fría (3x) y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de Si02 (EtOAc del 30 al 70% en hexanos) , obteniéndose 1.59 g (65%) del ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo.
Paso 3 A una solución del ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico (0.115 g, 0.30 mmoles), la 4 -dimetilaminopiridina (0.048 g, 0.39 mmoles) y la (3-dimetilamino-propil) -etil-carbodiimida (0.075 g, 0.39 mmoles) en CH2C12 (2 mi) se le añade una solución de isopropilamina (0.023 g, 0.39 mmoles) en CH2C12 (0.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se trata con agua y se extrae con acetato de etilo (3x) . Se lava la fase orgánica con agua y una solución acuosa saturada de NaCl, se seca con MgS04/ se filtra y se concentra, obteniéndose la isopropilamida del ácido 2-fenoxi-5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, que se emplea sin más purificación.
Paso 4 A una solución de la isopropilamida del ácido 2-fenoxi-5- ( 2 -trimetilsilanil -etoximeti 1 ) -5H-pirrólo [2,3-b] -pirazina- 7 -carboxí1 ico del paso 3 en diclorometano (0.7 mi) se le añade el ácido trifluoracético (0.7 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se agita el residuo con THF (1 mi), agua (0.5 mi) y Et3N (0.5 mi) durante 2 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de Si02 (MeOH al 5% en CH2C12) , obteniéndose 0.070 g (78%, 2 pasos) de la isopropilamida del ácido 2 - fenoxi - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] piraz ina- 7 -carboxílico en forma de sólido amarillo. EM : (M+H)+ = 297; p.f. = 263.0-265.0.
Ejemplo 123 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando la (S) -1, 2, 2-trimetil-propilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 339; p. f . = 270.0-273.0.
Ejemplo 124 ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2 - fenoxi -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando la (S) -sec-butilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 311; p.f. = 227.0-229.0.
Ejemplo 125 ( (S) -1, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando la (S) -1, 2-dimetil-propilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. E : (M+H)+ = 325; p.f. = 234.0-235.0.
Ejemplo 126 ( (S) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando la (S) - (+) -1-ciclohexiletilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 365; p.f. = 227.0-230.0.
Ejemplo 127 ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el (S) -3-amino-2-metil-butan-2-ol en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 341; p.f. = 232.0-232.0.
Ejemplo 128 ( (R) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2-fenoxi- rrolo [2 , 3 -b] irazina- 7 -carboxí 1 ico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando la (R) - (-) -1-ciclohexiletilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 365; p.f. = 231.0-232.0.
Ejemplo 129 ( (R) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando la (R) -1 , 2 , 2-trimetil-propilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 339; p.f. = 273.0-274.0.
Ejemplo 130 etilamida del ácido 2-f enoxi-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando una solución acuosa de etilamina al 70% en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 283; p.f. = 230.0-232.0.
Ejemplo 131 isopropilamida del ácido 2- (2 , 4-difluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 333.
Ejemplo 132 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(2,4-di-fluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 1 y la (S) -1, 2, 2-trimetil-propilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 375.
Ejemplo 133 ( (R) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (2,4-difluor-fenoxi) -5H- irrólo [2 , 3 -b] pi azina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 1 y la (R) -1,2, 2 - rimetil-propilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 375.
Ejemplo 134 etilamida del ácido 2- (2 , -difluor-fenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 1 y la etilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 319.
Ejemplo 135 ( (S) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2- (2, 4-difluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 1 y la (S) - ( +) -1-ciclohexiletilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. E : (M+H)+ = 401; p.f. = 233.0-235.0.
Ejemplo 136 ( (R) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2- (2 , 4 -difluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 1 y la (R) - (+) -1-ciclohexiletilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 401; p.f. = 233.0-235.0.
Ejemplo 137 ( (R) -sec-butil) -amida del ácido 2- (2, 4-difluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 1 y la (R) -sec-butilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 347; p.f. = 246.0-248.0.
Ejemplo 138 ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-(2 , 4 -difluor- fenoxi ) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 1 y el (S) -3-amino-2-metil-butan-2-ol en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 377; p.f. = 224.0-226.0.
Ejemplo 139 ( (R) -1, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2- (2 , 4-difluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 122 empleando el 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el paso 1 y la (R) -1, 2-dimetil-propilamina en lugar de la isopropilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 361; p.f. = 235.0-237.0.
Ejemplo 140 [ (S) -1- (1-hidroxi-ciclopentil) -etil] -amida del ácido 2-(l-etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, empleando el éster metílico de la Boc-L-alanina en lugar del éster metílico de la Boc-D-alanina en el paso 1 y el ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en el paso 4. EM: (M+H)+ = 369.
Ejemplo 141 ( (S) -2-ciano-l, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En un matraz se disuelve la amida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico (4.00 g, 33.0 mmoles) en CH2C12 (14.0 mi). Se le añaden el acetaldehído (16.7 mi, 297 mmoles), el MgS04 (11.9 g, 99.0 mmoles) y el tosilato de piridinio (415 mg, 1.65 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se filtra y se concentra, obteniéndose 5.21 g de la (?) -etilidenoamida del ácido (R) -2-metil -propano-2 -sulfínico en forma de aceite amarillo, que se emplea sin más purificación.
Paso 2 En un matraz, se disuelve el isobutironitrilo (6.39 g, 92.4 mmoles) en éter de dietilo (190 mi) y se enfría a -78°C. Se le añade el NaHMDS (1.0 M en THF, 99.0 mi, 99.0 mmoles) y se agita la mezcla a -78°C durante 30 min. Se le añade lentamente una solución de la (E) -etilidenoamida del ácido (R) -2 -metil -propano-2 -sulfínico (en bruto del paso 1, 5.21 g, 33.0 mmoles) en THF (50.0 mi). Se agita la mezcla a -78°C durante 2 h y se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20 al 100% en hexano) , obteniéndose 2.93 g (41%) de la ( (S) -2-ciano-l, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico en forma de aceite ligeramente amarillo.
Paso 3 Se disuelve la (2-ciano-l, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido (R) -2 -metil-propano-2-sulfínico (2.93 g, 13.6 mmoles) en MeOH y se le añade HCl (4.0 M en 1,4-dioxano, 6.8 mi, 27.2 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra, obteniéndose 1,90 g (94%) del clorhidrato del (S) -3-amino-2 , 2-dimetil-butironitrilo en forma de sólido blanco, que se emplea sin más purificación.
Paso 4 Se obtiene el ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil -etoximetil ) -5H- irrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico con arreglo al procedimiento 4, empleando el 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol en lugar del 1-etil-4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-di-oxaborolan-2-il) -lH-pirazol en el paso 1.
Paso 5 En un matraz se introducen el ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (120 mg, 0.32 mmoles) , el clorhidrato del (S) -3-amino-2 , 2-dimetil-butironitrilo (72 mg, 0.48 mmoles), el EDC (142 mg, 0.74 mmoles) y el HOBt (125 mg, 0.74 mmoles). Se añade la DMF (4.0 mi) y después la i-Pr2NEt (0.39 mi, 2.25 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h, se trata con agua y se extrae con EtOAc . Se lavan las fases orgánicas con ácido cítrico al 10%, una solución saturada de NaHC03, una solución saturada de LiCl y una solución saturada de NaCl, se secan con gS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 50 al 100% en hexano) , obteniéndose 150 mg (99%) de la ( (S) -2-ciano-l, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( 2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de aceite viscoso amarillo pálido.
Paso 6 En un matraz se disuelve la ( (S) -2-ciano-l, 2 , 2-tri-metil-etil) -amida del ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b]pirazina-7-carboxílico (150 mg, 0.32 mmoles) en CH2C12 (2.25 mi) y se le añade el TFA (0.75 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h y se concentra. Se disuelve el residuo en una mezcla de CH2Cl2/MeOH/NH4OH (60:10:1) (3 mi) y se agita a temperatura ambiente durante una noche . Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (MeOH del 0 al 10% en CH2C12) , obteniéndose 72 mg (67%) de la ( (S) -2-ciano-l, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de polvo blanco. EM: (M+H) + = 338.
Ejemplo 142 ( (S) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, empleando la (S)-(+)-l-ciclohexil -etilamina en lugar del clorhidrato del 1- ( (R) -1-amino-etil ) -ciclopentanol y el ácido 2 - ( 1 -meti1 - 1H-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxílico en lugar del ácido 2-ciclopropil - 5 - (2 -trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxílico en el paso 4. EM : (M+H)+ = 353.
Ejemplo 143 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico Paso 1 Se disuelve parcialmente el ácido 2 -bromo-5- (2 -tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico (1.5 g, 4.8 mmoles) en diclorometano (40 mi). Se le añaden la l-etil-3- (3- (dimetilamino) propil) carbodiimida (1.54 g, 8.06 mmoles), la 4 -dimetilaminopiridina (0.49 g, 4 mmoles), la N, N-diisopropiletilamina (1.4 mi, 8,06 mmoles) y la (S) -3 , 3-dimetilbutano-2-amina (0.49 g, 4.8 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con una solución de HCl y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de bicarbonato sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 1.23 g (67%) de la ( (S) -1 , 2 , 2 -trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H- irrólo [2 , 3-b] irazina-7 -carboxílico .
Paso 2 En un vial de microondas se purga una mezcla de 1,4-dioxano (1.8 mi) y agua (0.4 mi) con gas argón. Se le añaden la ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico (100 mg, 0.22 mmoles) , el l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (50 mg, 0.24 mmoles), el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (12.7 mg, 0.011 mmoles) y el carbonato potásico (91 mg, 0.66 mmoles). Se sella el vial y se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añaden agua, una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 89 mg (88%) de la ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico.
Paso 3 Se disuelve la ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico (87 mg, 0.19 mmoles) en diclorometano (1.3 mi) y se agita en un baño de hielo. Se le añade lentamente el ácido trifluoracético (0.6 mi) y se retira el baño de hielo. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h y se enfría de nuevo en un baño de hielo. Se le añade una solución de bicarbonato sódico y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se disuelve el residuo en etanol absoluto (8 mi) y se le añade el acetato sódico (313 mg, 3.8 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 20 h, se enfría y se le añaden agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 36 mg (57%) de la ( (S) -1,2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H)+ = 327; p.f. = 296-297°C.
Ejemplo 144 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-tiofen-2-Í1-5H-pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 143, pasos 2-3, empleando el ácido tiofen-2-il-borónico en lugar del l-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol en el paso 2. EM: (M+H)+= 329; p.f. = 311-312°C.
Ejemplo 145 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(4-tri-fluormetil-fenil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 143, pasos 2-3, empleando el ácido 4- (trifluor-metil) fenilborónico en lugar del l-metil-4- (4,4, 5, 5-tetra-metil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol en el paso 2. EM: (M+H)+ = 391; p.f. = >300°C.
Ejemplo 146 ( (S) -3 -metanosulfonil-1 , 2, 2-trimetil-propil) amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Paso 1 Se disuelve el ácido (S) -3- (tert-butoxicarbonilamino) -butanoico (1.0 g, 4.9 mmoles) en tolueno (38 mi) y metanol (11 mi) . Se enfría la solución en un baño de agua-hielo y se le añade lentamente el trimetilsilil-diazometano (solución 2 M en hexanos, 12.3 mi, 24.6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 20 °C durante 18 h y se concentra. Se absorbe el residuo a través de gel de sílice y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos), obteniéndose 1.06 g (99%) del (S) -3-tert-butoxi-carbonilamino-butirato de metilo.
Paso 2 Se disuelve el (S) -3-tert-butoxicarbonilamino-butirato de metilo (1.06 g, 2.9 mmoles) en THF (29 mi) y se agita en un baño de hielo seco/acetona. Se obtiene la diisopropilamida de litio en un matraz a parte por adición de una solución de butil-litio (2.6 M en hexanos, 4.2 mi, 10.8 mmoles) a una solución de diisopropilamina (1.54 mi, 10.8 mmoles) en THF (4 mi) enfriada con un baño de hielo seco/acetona y se agita durante 45 min. Se añade la solución de la diisopropilamida de litio con una cánula a la solución del éster durante 20 min y se agita la mezcla reaccionante durante otros 30 min a la temperatura del baño de hielo seco/acetona. Se añade el yodometano (0.7 mi, 10.8 mmoles) a la mezcla reaccionante y se agita la mezcla durante 2 h. Se le añade más yodometano (0.7 mi, 10.8 mmoles) durante 20 min y se deja calentar la mezcla reaccionante a 0°C con agitación durante 16 h. Se le añade una solución de cloruro amónico y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (éter de dietilo en hexanos) , obteniéndose 0.49 g (39%) del (S) -3-tert-butoxicarbonilamino-2 , 2 -dimetil-butirato de metilo.
Paso 3 Se disuelve el (S) -3-tert-butoxicarbonilamino-2 , 2-di-metil-butirato de metilo (0.47 g, 1.92 mmoles) en THF (11 mi) y se enfría a -35 °C. Se le añade por goteo el hidruro de litio y aluminio (1.0 M en THF, 1.9 mi, 1.9 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante cuando la temperatura alcanza gradualmente 5°C después de 2 h. Se le añaden con cuidado aproximadamente 75 µ? de agua, después 120 µ? de una solución de NaOH al 10% y 190 µ? de agua. Se filtra el sólido resultante, se enjuaga con éter y se concentra, obteniéndose 0.37 g (88%) del ( (S) -3-hidroxi-l, 2, 2-trimetil-propil) -carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco.
Paso 4 Se disuelve el ( (S) -3 -hidroxi-1 , 2 , 2 -trimetil-propil ) -carbamato de tert-butilo (244 mg, 1.12 mmoles) en diclorometano (7.5 mi) y se agita en un baño de hielo. Se le añade lentamente el ácido trifluoracético (3.5 mi), se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 1 h y se concentra a sequedad, obteniéndose el trifluoracetato de (S) -3-amino-2 , 2-dimetil-butan-l-ol , que se emplea sin más purificación.
Paso 5 Se disuelve el trifluoracetato de (S) -3-amino-2 , 2-di-metil-butan-l-ol (en bruto del paso 4) en acetonitrilo (3,75 mi) . Se le añaden el ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (250 mg, 0.75 mmoles) , el tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (361 mg, 1.12 mmoles) y la N, -diisopropiletilamina (0.46 mi, 2.62 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añaden agua y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en diclorometano) , obteniéndose 130 mg (40%) de la ((S)-3-hidroxi-1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico .
Paso 6 Se disuelve la ( (S) -3 -hidroxi-1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.13 g, 0.3 mmoles) en 1.5 mi de diclorometano y se enfría en un baño de hielo. Se le añade la N, N-diisopropiletilamina (0.08 mi, 0.45 mmoles) y después se añade lentamente el cloruro de metanosulfonilo (0.041 mi, 0.36 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h. Se añade una solución de cloruro amónico a la mezcla reaccionante y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el metanosulfonato de (S) -3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carbonil] -amino} -2 , 2-dimetil-butilo, que se emplea sin más purificación.
Paso 7 En un vial para microondas se disuelve el metanosulfonato de (S) -3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carbonil] -amino} -2 , 2-di-metil-butilo (en bruto del paso 6) en DMF (3 mi) . Se le añade el tiometóxido sódico (0.2 g, 2.8 mmoles) y después 0.3 mi de agua. Se sella el vial y se calienta en un reactor de microondas a 110°C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se vierte sobre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (metanol en acetato de etilo), obteniéndose 35 mg (32%) de la ((S) -1,2,2-trimetil-3-metilsulfanil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7 -carboxílico .
Paso 8 Se disuelve la ( (S) -1, 2, 2-trimetil-3-metilsulfanil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (45 mg, 0.097 mmoles) en THF (0.35 mi). Se le añade Oxone (0.18 g, 0.29 mmoles), se suspende en THF (1,3 mi), se agita la mezcla reaccionante durante 5 h y se almacena en un congelador durante una noche. Se le añaden agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de bicarbonato sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 45 mg de la ( (S) -3 -metanosulfonil- 1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, que se emplea sin más purificación.
Paso 9 Se disuelve la ( (S) -3 -metanosulfonil-1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico (45 mg, 0.097 mmoles) en diclorometano (0.7 mi) y se agita en un baño de hielo. Se le añade lentamente el ácido trifluoracético (0.3 mi) y se retira el baño de hielo. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h y se enfría de nuevo en un baño de hielo. Se le añade una solución de bicarbonato sódico y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se disuelve el residuo en etanol absoluto (4 mi) y se le añade acetato sódico (159 mg, 1.94 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 16 h, se enfría y se le añaden agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH en diclorometano) , obteniéndose 17 mg (47%) de la ((S)-3-metanosulfonil-1, 2 , 2-trimetil-propil) amida del ácido 2-ciclopropil - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7-carboxílico . EM : (M+H)+ = 365; p. f . = 232-234°C.
Ejemplo 147 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[l-(3-clorofenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 Se disuelve el 4-yodo-lH-imidazol (1.0 g, 5.16 mmoles) en THF (32 mi) . Se le añaden el catalizador de cobre TMEDA (480 mg, 1.03 mmoles, Aldrich) y el ácido 3-clorofenil-borónico (0.56 g, 3.6 mmoles) . Se hace burbujear gas oxígeno a través de la mezcla reaccionante durante 20 min y se agita la mezcla durante 90 min. Se le añaden 0.28 g del ácido 3-clorofenilborónico, se hace burbujear gas oxígeno durante 20 min más y se agita a temperatura ambiente durante 75 min. Se le añaden 0.28 g del ácido 3-clorofenilborónico, se hace burbujear gas oxígeno durante 20 min más y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de alúmina neutra y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 0.76 g (48%) del 4-yodo-l-(3-clorofenil) -lH-imidazol .
Paso 2 Se disuelve el 4-yodo-l- (3-clorofenil) -lH-imidazol (0.76 g, 2.5 mmoles) en THF anhidro (13 mi). Se le añade por goteo cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en THF, 1.56 mi, 3.12 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade lentamente el cloruro de tributilestanilo (0.71 mi, 2.6 mmoles). Una vez completada la reacción según indica el análisis por CCF, se añaden una solución de cloruro amónico y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (mezcla de trietilamina en acetato de etilo y hexanos) , obteniéndose 0.45 g (38%) del 1- (3-clorofenil) -4-tributilestananil-lH-imidazol .
Paso 3 Se disuelven la ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (100 mg, 0.19 mmoles) y el 1- (3-clorofenil) -4-tributilestananil-lH-imidazol (107 mg, 0.229 mmoles) en DMF (1.9 mi) y se purga la mezcla reaccionante con gas Ar. Se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (11 mg, 0.010 mmoles) y el yoduro de cobre (I) (7 mg, 0.038 mmoles) , se sella el vial que contiene la mezcla reaccionante y se agita en un baño de aceite a 100°C durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añaden agua, acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico. S extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 70 mg (68%) de la ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (3-cloro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico . (M+H)+ = 553.
Paso 4 Se disuelve la ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (3-cloro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico (145 mg, 0.26 mmoles) en diclorometano (1.6 mi) y se agita en un baño de hielo. Se le añade lentamente el ácido trifluoracético (0.8 mi) y se retira el baño de hielo . Se agita la mezcla reaccionante durante 2.5 h y se enfria de nuevo en un baño de hielo. Se le añade una solución de bicarbonato sódico y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se disuelve el residuo en etanol absoluto (10 mi) y se le añade el acetato sódico (430 mg, 5.24 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 16 h, se enfría y se le añaden agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH en diclorometano) , obteniéndose 75 mg (68%) de la ( (S) -1,2, 2-tri-metil-propil) -amida del ácido 2- [1- (3-clorofenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico. E : (M+H)+ = 423; p.f. = 337-339°C.
Ejemplo 148 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[l-(3- trifluormetilfenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 147 empleando el ácido 3- (trifluormetil) fenil-borónico en lugar del ácido 3 -clorofenilborónico en el paso 1. EM: (M+Na)+ = 479; p.f . = 332-333°C.
Ejemplo 149 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (5-cloro-2-fluorfenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 147 empleando el ácido 2-fluor-5-clorofenilborónico en lugar del ácido 3 -clorofenilborónico en el paso 1. EM: (M+Na)+= 463; p.f. = 337-339°C.
Ejemplo 150 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (2-fluor-5-metilfenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 147 empleando el ácido 2-fluor-5-metilfenil-borónico en lugar del ácido 3-clorofenilborónico en el paso 1. EM: (M+Na)+= 443; p.f. = 331-332°C.
Ejemplo 151 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (2-fluor-5-trifluormetilfenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2,3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 147 empleando el ácido 2-fluor-5- (trifluormetil) -fenilborónico en lugar del ácido 3-clorofenilborónico en el paso 1. EM: (M+Na)+= 497; p.f. = >300°C.
Ejemplo 152 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(l-(3-metilfenil) -lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 147 empleando el ácido 3 -metilfenilborónico en lugar del ácido 3 -clorofenilborónico en el paso 1. EM: (M+Na)+= 425; p.f. = 314-316°C.
Ejemplo 153 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(l-(3-etilfenil) -lH-imidazol-4-il) -5H- irrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se oociene ae moao similar al procedimiento descrito en el ejemplo 147 empleando el ácido 3 -etilfenilborónico en lugar del ácido 3-clorofenilborónico en el paso 1. EM: (M+Na)+= 439; p.f. = 284-287°C.
Ejemplo 154 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[l-(3 opropilfenil ) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 147 empleando el ácido 3 - isopropilfenilborónico en lugar del ácido 3 -clorofenilborónico en el paso 1. EM: (M+Na)+= 453; p.f. = 242-245°C.
Ejemplo 155 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[l-(3-tert-butilfenil) -lH-imidazol -4 - il] -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico Se oociene ae moao similar al procedimiento descrito en el ejemplo 147 empleando el ácido 3 -tert-butilfenilborónico en lugar del ácido 3 -clorofenilborónico en el paso 1. EM: (M+H)+ = 445; p.f. = 226-228°C.
Ejemplo 156 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (3-vinilfenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 147 empleando el ácido 3 -vinilfenilborónico en lugar del ácido 3-clorofenilborónico en el paso 1. EM: (M+H) + = 415; p.f. = 253-257°C.
Ejemplo 157 ( (S) -2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2- (1,3-dimetil- lH-pirazol-4- il ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pi azina- 7-carboxílico Paso 1 En un matraz de presión de 25 mi de capacidad, se introducen el 1 , 3 -dimetil-4- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxa-borolan-2-il) -lH-pirazol (439 mg, 1.98 mmoles) , el cloruro de litio (52 tng, 1.23 mmoles) y el 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 -carbaldehído (440 mg, 1.23 mmoles) con etanol (7 mi) y tolueno (7 mi) y se purga la mezcla con N2. Se disuelve el fosfato potásico tribásico (917 mg, 4.32 mmoles) en 4 mi de agua y se añade a la mezcla. Después de purgar durante más tiempo con N2 se añade el dicloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (87 mg, 0.12 mmoles), se sella el matraz y se agita a 60-65°C durante 20 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye con acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, 80 g, de EtOAc al 100% a una mezcla de THF al 20% en EtOAc) , obteniéndose 360 mg (rendimiento = 71%; pureza = 90%) del 2- (1, 3 -dimetil - 1H-pirazol-4-il) -5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina- 7-carbaldehído .
Paso 2 A una solución del 2 - ( 1 , 3 -dimetil- lH-pirazol-4 - il) -5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carbaldehído (440 mg, 1.18 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mi) se le añade a 5°C una solución de ácido sulfámico (690 mg, 7.11 mmoles) en agua (7 mi) . Se añade lentamente durante 5 min una solución de NaCl02 (139 mg, 1.54 mmoles) y KH2P04 (161 mg, 1.18 mmoles) en agua (4 mi) . Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante amarilla turbia a t.amb. durante 2 h. Se evapora la mitad del disolvente, se vierte el resto sobre salmuera y se extrae con EtOAc al 80% en hexanos (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH en diclorometano) y después se tritura en una mezcla fría de éter de dietilo y hexanos, obteniéndose 320 mg (66%) del ácido 2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo se introducen la (S)-(+)-l-metoxi-2-propilamina (23.2 µ?, 0.22 mmoles), la N,N-diiso-propiletilamina (38 µ?, 0.22 mmoles) y el HATU (83 mg, 0.22 mmoles) y el ácido 2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (85 mg, 0.22 mmoles) con DMF (10 mi) y se agitan a temperatura ambiente durante 20 h. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (50 mi) y hexano (10 mi) , se vierte sobre salmuera al 30% en agua y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH en diclorometano) , obteniéndose la ( (S) -2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -5- (2 -trimetilsilanil -etoximetil ) -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] irazina-7 -carboxílico .
Paso 4 ( ( S ) - 2 -metoxi - 1 -met il - et i 1 ) - amida del ácido 2-(l,3-di-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b] irazina-7 -carboxílico . Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 5, empleando la ( ( S ) - 2 -metoxi - 1 -met i 1 -et i 1 ) - amida del ácido 2-(l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-5-(2-trimetilsilanil -etoximeti 1) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico en lugar de la [(R)-l-(l-hidroxi - c i clopent i 1 ) - et i 1 ] - amida del ácido 2-ciclopropil - 5 - ( 2 - 1 rimet i 1 s i 1 ani 1 - etoximet i 1 ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico . EM: (M+H) + 329.
Ejemplo 158 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-etil-carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En un tubo de presión a una solución agitada de la ( (S) -1 , 2 , 2 -trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-tri- metilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxilico (500 mg, 1.10 mmoles) en una mezcla 4:1 de dioxano/agua (15 mi) se le añaden el ácido 2-formiltiofeno-5-borónico (274 mg, 1.76 mmoles) y el K2C03 (455 mg, 3.29 mmoles) . Se purga la mezcla reaccionante con argón durante 15 min y se le añade el PdCl2dppf · CH2C12 (90 mg, 0.11 mmoles). Se sella el tubo, se calienta a 120°C durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y EtOAc . Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de EtOAc y hexano = 1:5, obteniéndose 0.32 g (60%) de la ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-formil-tiofen-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. LC-EM: 487 ( +H)+.
Paso 2 A una solución agitada de la ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-formil-tiofen-2-il) -5- (2-tri-me ilsilanil -etoximetil) -5H-pi ólo [2 , 3 -b] irazina- 7 -carboxílico (1.5 g, 3.09 mmoles) en una mezcla 1:1 de dioxano y agua (50 mi) se le añaden el ácido sulfámico (1.8 g, 18.51 mmoles), el clorito sódico (0.36 g, 4.01 mmoles) y el KH2P04 (5.04 g, 37.03 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 30 h y se reparte entre agua y EtOAc. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra a presión reducida, obteniéndose 1,3 g (84%) del ácido 5- [7- ( (S) -1 , 2 , 2 -trimetil-propilcarbamoil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo-[2 , 3-b] irazin-2-il] -tiofeno-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo, que se emplea sin más purificación. LC-EM: 503 [M+H] + .
Paso 3 A una solución agitada del ácido 5- [7- ( (S) -1, 2 , 2-tri-metil-propilcarbamoil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] irazin-2-il] -tiofeno-2 -carboxílico (200 mg, 0.40 mmoles) en THF se le añaden la trietilamina (0.22 mi, 1.6 mmoles), el PyBOP (416 mg, 0.80 mmoles) y la etilamina (2.0 M en THF, 0.90 mi, 1,80 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 18 h y se reparte entre agua y EtOAc . Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc en hexano) , obteniéndose 160 mg (76%) de la ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-etilcarbamoil-tiofen-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. LC-EM: 530 [M+H]+.
Paso 4 Se calienta a 60 °C durante 3 h una solución agitada de la ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-etil-carbatnoil-tiofen-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico (150 mg, 0.28 mmoles) en HC1 1.0 M en AcOH. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se disuelve el residuo en una mezcla 1:1 de MeOH y CH2C12 (3 mi) y se le añade la etilenodiamina (0.3 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 16 h y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (MeOH en CH2C12) , obteniéndose 100 mg (89%) de la ( (S) -1, 2,2-tri-metil-propil) -amida del ácido 2- (5-etilcarbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H)+ = 400.
Ejemplo 159 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-iso-propilcarbamoil-tiofen-2 -il ) -5H- irrólo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 414.
Ejemplo 160 ( (S) -1,2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-tert-butilcarbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la tert-butilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 428.
Ejemplo 161 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (1-metil-2 -pirazol-l-il-etilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2, 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la l-metil-2-pirazol-l-il-etilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 480.
Ejemplo 162 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[2-(4-fluor-fenil) -1-metil-etilcarbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2 - (4 - fluor- fenil ) - 1 -metil -etil-amina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 508.
Ejemplo 163 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(5-di-etilcarbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la dietilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 428.
Ejemplo 164 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de raoao similar ai procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 1-metilpiperazina en lugar de la etilamina en el paso 3. E : (M+H)+ = 455.
Ejemplo 165 ( (S) -1,2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-((R)-l-ciclopropiletilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la (R)-l-ciclopropilet ilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 440.
Ejemplo 166 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5- [ (piridin-3 -ilmetil) -carbamoil] -tiofen-2-il}-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina- 7 - carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 3 - (aminometil ) piridina en lugar de la etilamina en el paso 3. E : (M+H)+ = 463.
Ejemplo 167 ( (S) -1, 2 , 2 - trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [ 2 , 3-b] pirazina- 7 - carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 4 - (aminometil ) piridina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM : (M+H) + = 463.
Ejemplo 168 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[ (piridin- 2 - ilmetil) -carbamoil] -tiofen-2-il}-5H- pirrólo [2 , 3 -b] irazina- 7 -carboxí lico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2 - (aminometil) piridina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 463.
Ejemplo 169 ( (S) -1,2, 2-tr-jnnetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (4-ciair)-pdperidna-l-canxnil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo[2,3-b] -pirazira-7-canxitílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el piperidina-4 -carbonitrilo en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 465.
Ejemplo 170 ( (S) -1,2,2-t.rinietil-prcpil) -amida del ácido 2- [5- (ciclcpant.i Instil-ca-betinoil) -tiofen-2-il] -5H-pinolo[2,3-b] -pirazira-7-caibxílioo Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la ciclopentilmetil -amina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 454.
Ejemplo 171 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- ( (R) -2- hidroxi-l-metil-etilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2,3- b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el (R) -2-aminopropan-l-ol en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 430.
Ejemplo 172 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-((R)-l- metil-2-fenil-etilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrólo [2,3- b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de la (R) -l-metil-2- feniletilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM : (M+H)+ = 490.
Ejemplo 173 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5-piridin-3-il-etilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2, 3-b] i azina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la l-piridin-3-il-etilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 477.
Ejemplo 174 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (cianometil -carbamoil ) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el aminoacetonitrilo en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 empleando TBAF (1.0 M en THF) en THF a reflujo durante 16 h y después tratando con etilenodiamina .
EM: (M+H)+ = 411.
Ejemplo 175 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-sulfamoil -etilcarbamoil ) -tiofen-2-il] - 5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la amida del ácido 2 -amino-etano-sulfónico en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 empleando TBAF (1.0 M en THF) en THF a reflujo durante 16 h y después tratando con etilenodiamina . EM: (M+H) + = 479.
Ejemplo 176 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-imidazol-l-il-l-metil-etilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2-imidazol-l-il-l-metiletilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 480.
Ejemplo 177 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carbonil) -tiofen-2 -il] -5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de 4 -metil-piperidin-4-ol en lugar de la etilamina en el paso 3. ÉM: (M+H)+ = 470.
Ejemplo 178 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (1-metil-2-piridin-2-il-etilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la l-metil-2-piridin-2-il-etilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 491.
Ejemplo 179 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil ) -amida del ácido 2-[5-(7-aza-biciclo[2.2.1] heptano-7-carbonil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito e: el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de 7-aza-biciclo [2.2.1] heptano en lugar de la etilamina en el paso 3. EM (M+H) + = 452.
Ejemplo 180 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3 ciano-azetidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el azetidina-3-carbonitrilo en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 empleando TBAF (1.0 M en THF) en THF a reflujo durante 16 h y después tratando con etilenodiamina . EM: (M+H) + = 437.
Ejemplo 181 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3-carbamoil-azetidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se aisla como producto adicional del ejemplo 180, paso 4. EM: (M+H) + = 455.
Ejemplo 182 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (azetidina-l-carbonil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de la azetidina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 empleando TBAF (1.0 M en THF) en THF a reflujo durante 16 h y después tratando con etilenodiamina . EM: (M+H)+= 412.
Ejemplo 183 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2,6-dimetilpiperidina-l-carbonil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2 , 6 -dimetilpiperidina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 468.
Ejemplo 184 ácido l-{5-[7-((S)-l,2, 2 -trime il -propilcarbamoil ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2 - il] -tiofeno-2-carbonil} -piperidina-4-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el piperidina-4-carboxilato de metilo en lugar de la etilamina en el paso 3. El éster metílico se hidroliza a ácido después de la condensación. EM: (M+H)+= 484.
Ejemplo 185 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (4- Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 4-fluorbencilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. E : ( +H)+ = 480.
Ejemplo 188 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2,3-diclorobencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2 , 3-diclorobencilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 531.
Ejemplo 189 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-metilbencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2 -metilbencilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 476.
Ejemplo 190 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2,6-difluorbencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2 , 6-difluorbencilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 498.
Ejemplo 191 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-cloro-6-fluorbencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2-cloro-6-f luorbenc i lamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM : (M+H) + = 515.
Ejemplo 192 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-metilciclohexilcarbamoil ) -tiofen-2-il] -5H-pirrólo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2 -metilciclohexilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 468.
Ejemplo 193 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- ( (1S,2R) -2-fenilciclopropilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de la (lS,2R)-2-fenilciclopropilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 488.
Ejemplo 194 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[(4-metiltiofen-2 - ilmetil ) -carbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo-[2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la (4-metiltiofen-2-il) -metilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 empleando TBAF (1.0 M en THF) en THF a reflujo durante 16 h y después tratando con etilenodiamina . EM: (M+H)+= 482.
Ejemplo 195 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[(5-metilfuran-2-ilmetil) -carbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la (5-metilfuran-2-il) -metilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 empleando TBAF (1.0 M en THF) en THF a reflujo durante 16 h y después tratando con etilenodiamina. EM: (M+H) + = 466.
Ejemplo 196 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(adamantan-l-ilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito e el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de la adamantan- 1 ilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + 504.
Ejemplo 197 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[l-(4 fluor-fenil) -etilcarbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 1- (4 - fluorfenil ) -etilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 494.
Ejemplo 198 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (metoximetilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H -pirrólo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de la N,0-dimetil-hidroxilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 416.
Ejemplo 199 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-metoxicarbamoiltiof en-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de 0-met ilhidroxil -amina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM : (M+H)+ = 402.
Ejemplo 200 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-prop-2-inilcarbamoil-tiof en- 2 -il ) -5H - irrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la propargilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM : (M+H) + = 410.
Ejemplo 201 ( ( S ) - 1 , 2 , 2 - 1rimet i 1 -propi 1 ) - amida del ácido 2-{5-[ ( R ) -2- (3H-imidazol-4-il) -1-metil - et ilcarbamoi 1 ] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 - carboxí 1 ico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el diclorhidrato de la ( R) - 2 - ( 3H- imidazol - - il ) - 1 -met ilet i lamina en lugar de la etilamina en el paso 3. E : (M+H) + = 480.
Ejemplo 202 ( (S) - 1 , 2 , 2 -trimetil -propil ) -amida del ácido 2- [5-(5,6,7,8 - tetrahidronaftalen- 2 - i learbamoi 1 ) -tiofen-2- il] -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7- carboxí 1 ico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftalen-2-il-amina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 502.
Ejemplo 203 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(5-fenil-carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la anilina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 448.
Ejemplo 204 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- ( (R) -1-p- oliletilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxí1ico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la (R) -1- (4 -metilfenil) -etilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 490.
Ejemplo 205 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-(2-metoxibencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina- 7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2-metoxibencilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H) + = 492.
Ejemplo 206 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2,5-dimetoxibencilcarbamoil ) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina- 7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 2 , 5 -dimetoxibencilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 522.
Ejemplo 207 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[(4-fluorbencil) -metil -carbamoil] -tiofen-2-il} -5H- i rólo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la (4 - fluorbencil ) -metilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM: (M+H)+ = 494.
Ejemplo 208 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3-metoxibencilcarbamoil ) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 3 -metoxibencilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM : (M+H) + = 492.
Ejemplo 209 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3-trifluormetilbencilcarbamoil ) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 3 -trifluormetilbencilamina en lugar de la etilamina en el paso 3. EM : (M+H)+ = 530.
Ejemplo 210 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-cloro-4 -yodofenilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución agitada del ácido 5- [7- ( (S) -1 , 2 , 2 -trimetil-propilcarbamoil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2 - il] -tiofeno-2-carboxílico (150 mg, 0.30 mmoles) en piridina seca se le añaden el HATU (228 mg, 0.60 mmoles) y la 2 -cloro-4 -yodoanilina (380 mg, 1.50 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h, se concentra a presión reducida y se reparte entre agua y EtOAc . Se seca la fase orgánica con a2S04 y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc en hexanos) , obteniéndose 80 mg (36%) de la ( (S) - 1 , 2 , 2 -trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-cloro-4-yodo-fenilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de sólido amarillo.
Paso 2 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-cloro-4 -yodofenilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrólo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico . Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 170, paso 4, empleando la ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-cloro-4 -yodo-fenilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-etil-carbamoil-tiofen-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H)+= 608.
Ejemplo 211 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-((R)-1,2, 2 -trimetil-propilcarbamoil) -tiofen-2- il] -5H-pirrólo [2,3-b] pirazina- 7-carboxílico Paso 1 Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una solución del ácido 5- [7- ( (S) - 1 , 2 , 2 -trimetil-propilcarbamoil ) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-2-il] -tiofeno-2-carboxílico (0.042 g, 0.084 mmoles) , 2 mi de diclorometano anhidro, la (R) -3 , 3 -dimetilbutano-2-amina (0.025 mi, 0.19 mmoles), la 4 -dimetilaminopiridina (0.012 g, 0.101 mmoles)) y el clorhidrato de la N- (3-dimetilamino-propil) -N' -etilcarbodiimida (0.037 g, 0.190 mmoles). Se le añade el diclorometano (10 mi) , se lava la solución sucesivamente con 10 mi de una solución 1 M de ácido cítrico, 10 mi de agua, 10 mi de una solución de NaOH al 10% y 10 mi de agua, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra, obteniéndose 0.074 g (>100%) de la ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- ( (R) -1,2, 2 -trimetil-propilcarbamoil ) -tiofen-2-il] -5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de película amarilla, que se emplea sin más purificación. EM: (M+Na)+ = 608.
Paso 2 Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una solución de la anterior ( S ) - 1 , 2 , 2 - trimet i 1 - prop i 1 ) -amida del ácido 2 - [ 5 - ( ( R ) - 1 , 2 , 2 - trimet i 1 -propilcarbamoil) - t iofen- 2 - i 1 ] -5- ( 2 - 1rimet i 1 si lani 1 -eto imet i 1) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7- carboxí 1 ico en bruto, 1 mi de CH2CI2 y 1 mi del ácido trif luoracét ico y se concentra, formándose un residuo amarillo. Al residuo se le añaden 0.5 mi de diclorometano y 0.5 mi de etilenodiamina . Se agita la solución amarilla durante 90 min y se reparte entre 10 mi de acetato de etilo y 5 mi de agua. Se extrae la fase acuosa con 10 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran, formándose un residuo aceitoso amarillo. Por cromatografía de columna (EtOAc del 80 al 100% en hexanos) se obtienen 0.018 g (46%, en dos pasos) de la ( ( S ) - 1 , 2 , 2 - ri -met i 1 -propil ) -amida del ácido 2 - [ 5 - ( ( R) - 1 , 2 , 2 - t rimet i 1 -pro i lcarbamoi 1 ) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3 -b ] i raz ina - 7 - carboxí 1 ico en forma de sólido amarillo pálido. EM: ( +Na)+ = 478.
Ejemplo 212 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2,2-dimetil-propilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina- 7 -carboxílico obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 211 empleando la 2 , 2-dimetil-propilamina en lugar de la (R) -3 , 3 -dimetilbutan-2 -amina en el paso 1. EM: ( +Na)+= 464.
Ejemplo 213 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-((R)-2-metanosulfonil-l-metil-etilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de la (R) -1- (metil-sulfonil) ropano-2 -amina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/MeOH/NH40H. EM: (M+H) + = 492.
Ejemplo 214 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (1,1-dioxo-hexahidro-l-tiopiran-4-ilcarbamoil) -tiófen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina- 7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de la (1, l-dioxido-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/MeOH/NH OH . EM : (M+H) + = 504.
Ejemplo 215 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (1,1-dioxo-l-tiomorfolina-4-carbonil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el 1,1-dióxido de tiomorfolina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/MeOH/NH4OH . EM: (M+H) + = 490.
Ejemplo 216 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-metoxi-l-metiletilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la l-metoxipropano-2-amina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/MeOH/NH4OH . EM : (M+H) + = 444.
Ejemplo 217 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la 1 , 1 , 1 -trifluorpropano-2-amina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se supone que el compuesto epigrafiado puede ser el resultado de la hidrólisis del compuesto formado inicialmente, la 1, 1, 1-trifluor-2-propil-amida o el material inicial impuro 1 , 1 , 1-trifluor-propano-2-amina. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/MeOH/NH4OH. EM: (M+H)+= 372.
Ejemplo 218 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3,3,3-trifluorpropilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el clorhidrato de la 3 , 3 , 3-trifluor-propan-1-amina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/MeOH/NH4OH . EM: (M+H) + = 468.
Ejemplo 219 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano-6-carbonil) -tiofen-2 -il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el hemioxalato de 2-oxa-6-azaespiro-[3.3]heptano en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/MeOH/NH4OH . EM : (M+H)+ = 454.
Ejemplo 220 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3,3-bishidroximetil-azetidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se aisla en forma de subproducto del ejemplo 219, paso 4. EM: (M+H) + = 472.
Ejemplo 221 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[4-metil-5- (tetrahidropiran-4-ilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo-[2, 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el ácido 5-formil-4-metiltiofen-2-ilborónico en lugar del ácido 2-formiltiofeno-5-borónico en el paso 1 y el clorhidrato de la tetrahidro-2H-piran-4-amina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/ eOH/NH4OH. EM: (M+H)+ = 470.
Ejemplo 222 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (1,1-dioxo-l-tiomorfolina-4-carbonil) -4 -metil-tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el ácido 5-formil-4-metiltiofen-2-ilborónico en lugar del ácido 2-formiltiofeno-5-borónico en el paso 1 y el 1,1-dióxido de tiomorfolina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/MeOH/NH4OH . EM: (M+H) + = 504.
Ejemplo 223 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[4-metil-5- (2-oxa-6-aza-es iro [3.3] heptano-6-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando el ácido 5-formil-4-metiltiofen-2-ilborónico en lugar del ácido 2-formiltiofeno-5-borónico en el paso 1 y el hemioxalato de 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (80:19:1) de CH2Cl2/MeOH/NH4OH. EM: (M+H)+ = 468.
Ejemplo 224 ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3,3-bishidroximetil-azetidina-l-carbonil) -4 -metil-tiofen-2 -il] -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Se aisla en forma de subproducto del ejemplo 223, paso 4. EM: (M-H) " = 484.
Ejemplo 225 ( (S) -2-ciano-l, 2, 2 -trimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- (tetrahidropiran-4-ilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2,3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene el clorhidrato de (S) -3 -amino-2 , 2 -dimetil-butironitrilo con arreglo al ejemplo 141, pasos 1-3.
Paso 2 En un matraz se introducen el ácido 2-bromo-5- (2-tri-metilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (1.10 g, 2.95 mmoles) , el clorhidrato de (S) -3-amino-2 , 2-dimetil-butironitrilo (439 mg, 2.95 mmoles), el EDC (1.30 g, 6.80 mmoles) y el HOBt (1.15 g, 6.80 mmoles). Se les añade la DMF (27 mi) y después la i-Pr2NEt (3.6 mi, 20.7 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1.5 h, se trata con agua y se extrae con EtOAc . Se lavan las fases orgánicas con ácido cítrico al 10%, una solución saturada de NaHC03, una solución saturada de LiCl y una solución saturada de NaCl , se secan con MgSC>4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20 al 100% en hexano) , obteniéndose 1,32 g (96%) de la ( (S) -2-ciano-l, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate.
Paso 3 Se obtiene la ( (S) -2 -ciano-1 , 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- ( etrahidropiran-4 -ilcarbamoil ) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la ( (S) -2-ciano-1, 2 , 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2 -tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en el paso 1 y el clorhidrato de la tetrahidro-2H-pirano-4-amina en lugar de la etilamina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después etilenodiamina . EM: (M+H)+ = 467.
Ejemplo 226 ( (S) -2-ciano-l, 2, 2-trimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- (piperidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 158 empleando la ( (S) -2 -ciano- 1 , 2 , 2 -trimetil-etil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina-7-carboxílico en el paso 1 y la piperidina en lugar de la etil-amina en el paso 3. Se lleva a cabo la desprotección del grupo SEM en el paso 4 con TFA y después con una mezcla (90:9:1) de CH2Cl2/MeOH/NH4OH. EM: (M+H) + = 467; p.f. = 253 -257.
Ejemplo 227 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (tetrahidro-piran-4-ilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2,3-b] irazina- 7 -carboxílico Paso 1 En un vial de microondas se disuelve la ( (S) -1,2,2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil ) -5H-pi rólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico (100 mg, 0.22 mmoles) en una mezcla 5:1 de dioxano/agua (6 mi) . Se purga el vial con argón y se le añaden el ácido 5- (metoxicarbonil) tiofen-2-il-borónico (45 mg, 0.24 mmoles), el Na2C03 (70 mg, 0.66 mmoles) y el Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.011 mmoles) . Se sella el vial y se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 1 h. Se añaden cantidades adicionales del ácido 5- (metoxicarbonil) tiofen-2 -il -borónico (23 mg, 0.12 mmoles) y del Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmoles) y se calienta de nuevo la mezcla reaccionante en un reactor de microondas a 140 °C durante 1 h. Se repite la reacción en la misma escala, se reúnen las mezclas reaccionantes en bruto de las dos obtenciones y se reparten entre agua y EtOAc . Se les añade NaHC03 saturado y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc del 0 al 50% en hexanos) , obteniéndose 90 mg (40%, combinación de las 2 obtenciones) del 5- [7- ( (S) -1,2, 2-trimetil-propilcarbamoil) -5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazin-2-il] -tiofeno-2-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco mate.
Paso 2 Se disuelve el 5- [7- ( (S) - 1 , 2 , 2 -trimetil -propil -carbamoil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il] -tiofeno-2-carboxilato de metilo (90 mg, 0.17 mmoles) en THF (1 mi) y metanol (0.5 mi) . Se le añade lentamente el hidróxido de litio (29 mg, 0.70 mmoles) en agua (1 mi) . Se agita la solución durante 2 h y se le añaden agua y acetato de etilo. Se ajusta el pH a 3, se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el ácido 5- [7- ( (S) -1, 2, 2 -trimetil-propilcarbamoil) -5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] irazin-2 - il] -tiofeno-2-carboxílico, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 Se disuelven el ácido 5- [7- ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil-carbamoil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il] -tiofeno-2-carboxílico (87 mg, 0.17 mmoles) , el tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetra-metiluronio (61 mg, 0.19 mmoles) y la N,N-diisopropiletil-amina (0.10 mi, 0.52 mmoles) en acetonitrilo (1.7 mi). Se les añade el clorhidrato de la tetrahidro-2H-pirano-4 -amina (26 mg, 0.19 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añaden agua, una solución de HCl diluido y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de bicarbonato sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) , obteniéndose 80 mg (76%) de la ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (tetrahidro-piran- -ilcarbamoil ) -tiofen-2-ilj -5- (2- trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina-7-carboxilico .
Paso 4 Se disuelve la ( ( S ) - 1 , 2 , 2 - t rimet i 1 -propi 1 ) - amida del ácido 2 - [ 5 - ( te t rahidro - p i ran - 4 - i 1 carbamoi 1 ) -tiofen-2-il] -5- ( 2 - 1rimet i 1 s i lani 1 - etoximet i 1 ) -5H-pirrolo [ 2 , 3 -b] pi raz ina- 7 - carboxí 1 ico (80 mg , 0.137 mmoles) en diclorometano (1 mi) y se agita en un baño de hielo. Se le añade lentamente el ácido tri f luoracét ico (0.4 mi) y se retira el baño de hielo. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h y se enfría en un baño de hielo. Se le añade una solución de bicarbonato sódico y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se concentran, se disuelve el residuo en etanol absoluto (6 mi) y se le añade acetato sódico (224 mg , 2.7 mmoles) . Se agita la mezcla a 60°C durante 20 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añaden agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH en diclorometano) , obteniéndose 49 mg (79%) de la ( ( S ) - 1 , 2 , 2 - 1 rimet i 1 -prop i 1 ) - amida del ácido 2- [5- ( tetrahidro-piran-4 - ilcarbamoil ) -tiofen-2-i 1 ] - 5H-pirrolo [ 2 , 3 -b] piraz ina- 7 - carboxí 1 ico en forma de sólido blanco mate. EM : (M+H)+ = 456 ; p.f. = 333-334 ° C .
Ejemplo 228 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-bencilcarbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina- 7-carboxílico Paso 1 Se disuelve el ácido tiofenocarboxilato-borónico (0.5 g, 2.9 mmoles) en THF (12 mi). Se le añade el 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol (0.47 g, 2.9 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade lentamente la bencilamina (0.32 mi, 2.9 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 18 h. Se evapora el disolvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con una solución de cloruro amónico, se seca con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose 0,55 g del ácido 5 - (bencilcarbamoil) tiofen-2 - il-borónico, que se emplea sin más purificación. LC-EM: (M+Na)+ = 284.
Paso 2 En un vial para microondas se disuelve la ( (S) -1,2,2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico (100 mg, 0.22 mmoles) en una mezcla 5:1 de dioxano/agua (6 mi) . Se purga el vial con argón y se le añaden el ácido 5-(bencilcarbamoil ) tiofen-2- il-borónico (86 mg, 0.33 mmoles), el Na2C03 (70 mg, 0.66 mmoles) y el Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.011 mmoles) . Se sella el vial y se calienta en un reactor de microondas a 150°C durante 0,5 h. Se le añaden cantidades adicionales del ácido 5- (bencilcarbamoil) tiofen-2-il-borónico (40 mg, 0.15 mmoles) y del Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmoles) y se calienta de nuevo la mezcla reaccionante en un reactor de microondas a 140 °C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre agua y EtOAc . Se le añade una solución saturada de NaHC03 y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con a2S04 y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc en hexanos) , obteniéndose 68 mg (52%) de la ( (S) - 1 , 2 , 2 -trimetil-propil ) -amida del ácido 2- (5 -bencilcarbamoil -tio en-2 -il ) -5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate.
Paso 3 Se disuelve la ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-bencilcarbamoil-tiofen-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina-7 -carboxílico (65 mg, 0.11 mmoles) en diclorometano (0.8 mi) y se agita en un baño de hielo. Se le añade lentamente el ácido trifluoracético (0.4 mi) y se retira el baño de hielo. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h y se enfría en un baño de hielo. Se le añade una solución de bicarbonato sódico y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se concentran, se disuelve el residuo en etanol absoluto (7 mi) y se le añade acetato sódico (180 mg, 2.2 mmoles) . Se agita la mezcla a 60°C durante 20 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añaden agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH en diclorometano), obteniéndose 40 mg (79%) de la ( (S) -1,2,2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-bencilcarbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H)+ = 462; p.f. = 225-226°C.
Ejemplo 229 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3-cianobencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxilico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la 3 -cianobencilamina en lugar de la bencilamina en el paso 1. EM : ( +H) + = 487; p.f. = 171-174°C.
Ejemplo 230 isopropilamida del ácido 2- (3-cianofenoxi) -5H-pirrolo-[2,3 -b] irazina-7-carboxílico Paso 1 En un tubo de presión, a una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico (200 mg, 0.48 mmoles) en tolueno (5 mi) se le añaden el 3-cianofenol (87 mg, 0.73 mmoles), el K3P0 (204 mg, 0.96 mmoles) y el 2-di-tert-butilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) bifenilo (24 mg, 0.07 mmoles) . Se purga la mezcla reaccionante a fondo con gas argón durante 20 min y se le añade el Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmoles) . Se sella el tubo, se calienta la mezcla reaccionante a 140 °C durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (3x15 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con NaS0 anhidro y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc del 20 al 60% en hexano, obteniéndose 160 mg (73%) de la isopropilamida del ácido 2- (3-ciano-fenoxi) -5- (2 -trimetilsilanil -etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pi azina-7 -carboxílico en forma de aceite amarillo-marrón.
Paso 2 Se calienta a 65 °C durante 3 h una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2- (3-ciano-fenoxi) -5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pir olo [2 , 3-b] irazina-7 -carboxílico (160 mg, 0.35 mmoles) en HC1 1.0 en AcOH (5 mi). Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida, se disuelve el residuo en una mezcla de MeOH/Et3N/H20 (8:1:1, 3 mi) y se le añade a 0°C la etilenodiamina (0.1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 18 h y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (MeOH en CH2C12) , obteniéndose 50 mg (44%) de la isopropilamida del ácido 2- (3-cianofenoxi) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H) + = 322.
Ejemplo 231 isopropilamida del ácido 2- (3-metoxifenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 3 -metoxifenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 327.
Ejemplo 232 isopropilamida del ácido 2- (3-trifluormetoxifenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 3- (trifluormetoxi) fenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 381.
Ejemplo 233 isopropilamida del ácido 2- (3-tert-butilfenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 3 -tert-butilfenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 353.
Ejemplo 234 isopropilamida del ácido 2- (3-metilfenoxi) -5H-pirrolo-[2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 3-metilfenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 311.
Ejemplo 235 isopropilamida del ácido 2- (3-etil enoxi) -5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 3-etilfenol en lugar del 3-ciano-fenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 325.
Ejemplo 236 isopropilamida del ácido 2- (3-isopropilfenoxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito e: 1 ejemplo 230 empleando el 3 - isopropilfenol en lugar del 3 ianofenol en el paso 1. EM: (M+H) * = 339.
Ejemplo 237 isopropilamida del ácido 2- (3-trifluormetilfenoxi) -5H irrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 3 - (trifluormetil) fenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 365.
Ejemplo 238 isopropilamida del ácido 2- (2-trifluormetilfenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 2- (trifluormetil) fenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 365.
Ejemplo 239 isopropilamida del ácido 2- (2-bencilfenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 2-bencilfenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 387.
Ejemplo 240 isopropilamida del ácido 2- (2-etilfenoxi) -5H-pirrolo- [2, 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 2-etilfenol en lugar del 3-ciano-fenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 325.
Ejemplo 241 isopropilamida del ácido 2- (5, 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-1-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-l-ol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 351.
Ejemplo 242 isopropilamida del ácido 2- (5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-ol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 351.
Ejemplo 243 isopropilamida del ácido 2- (naftalen-l-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el naftalen-l-ol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 347.
Ejemplo 244 isopropilamida del ácido 2- (naftalen-2-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el naftalen-2-ol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 347.
Ejemplo 245 isopropilamida del ácido 2- (3-clorofenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 3-clorofenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 332.
Ejemplo 246 etilamida del ácido 2- (3-clorofenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3- ] pirazina- 7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico y el 3-clorofenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 318.
Ejemplo 247 etilamida del ácido 2- (3-cianof enoxi) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-brcmo-5- (2-trimetilsilanil-etcximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina- 7 -carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-brctno-5- (2-trimetilsilanil-etccám9til) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico en el paso 1. EM: (?+?)+= 308.
Ejemplo 248 etilamida del ácido 2- (3-trif luormetoxif enoxi) -5H- rrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2 -bromó5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pi rolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico y el 3- (trifluormetoxi) fenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: ( +H) + = 367.
Ejemplo 249 etilamida del ácido 2- (3-tert-butilfenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- ( 2 - 1 rimet i 1 s i lani 1 - etoximet i 1 ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxí lico en lugar de la isopropilamida del ácido 2 -bromo - 5 - ( 2 -trimetilsilanil - etoximet i 1) -5H-pirrolo [2 , 3- b] i raz ina - 7 - carboxí1 ico y el 3 -tert-butilfenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM : (M+H)+ = 339.
Ejemplo 250 etilamida del ácido 2- (3-metilfenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2 -bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico y el 3-metilfenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 297.
Ejemplo 251 etilamida del ácido 2- (3 -etilfenoxi ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2 -bromo 5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico y el 3-etilfenol en lugar del 3-cianofenol en e paso 1. EM: (M+H) + = 311.
Ejemplo 252 etilamida del ácido 2- (3-isopropilfenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico n Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b]pirazina-7-carboxílico y el 3 -isopropilfenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 325.
Ejemplo 253 etilamida del ácido 2- (3 -trifluormetilfenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico y el 3 - (trifluormetil ) fenol en lugar del 3-ciano-fenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 351.
Ejemplo 254 isopropilamida del ácido 2- (2-metilfenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 2-metilfenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 311.
Ejemplo 255 isopropilamida del ácido 2- (2-trifluormetoxifenoxi) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 2- (trifluormetoxi) fenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 381.
Ejemplo 256 isopropilamida del ácido 2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro- benzofuran-7-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 2,2-dimetil-2í3-dihidro-benzo-furan-7-ol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 257 isopropilamida del ácido 2- (2-clorofenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 2-clorofenol en lugar del 3- cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 332.
Ejemplo 258 isopropilamida del ácido 2 - (2 -metoxifenoxi ) -5H-pirrolo-[2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 2 -metoxifenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM : (M+H) + = 327.
Ejemplo 259 etilamida del ácido 2 - (2 -metilfenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo- 5 - ( 2 - trimeti lsilani 1 -etoximetil ) -5H-pirrolo[2,3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2 -bromo- 5 - ( 2 -1rimeti lsi lanil -etoximeti 1 ) - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 - carboxílico y el 2 -metilfenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 297.
Ejemplo 260 isopropilamida del ácido 2- (3 , 5-dimetoxifenoxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 3 , 5-dimetoxifenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 357.
Ejemplo 261 etilamida del ácido 2 -( 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftalen- 1- il-oxi ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- ( 2 -trimetilsilanil -etoximetil ) -5H-pirrolo[2,3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2 -bromo- 5 - ( 2 - 1rimetilsilani1 -etoximet i1 ) - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxílico y el 5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1 -ol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 337.
Ejemplo 262 etilamida del ácido 2- (5, 6, 7, 8 -tetrahidronaftalen-2 -il- oxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico y el 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaf talen-2-ol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. E : ( +H)+ = 337.
Ejemplo 263 etilamida del ácido 2- (naf talen-l-iloxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico y el naftalen-l-ol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 333.
Ejemplo 264 etilamida del ácido 2- (naftalen-2-iloxi) -5H-pirro , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico y el naftalen-2-ol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 333.
Ejemplo 265 etilamida del ácido 2 - ( 3 , 5 -dimetoxifenoxi ) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5^ (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico y el 3,5- dimetoxifenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+= 343. Ejemplo 266 etilamida del ácido 2- (3-metoxifenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la sopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico y el 3-metoxifenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H)+ = 313.
Ejemplo 267 etilamida del ácido 2- (2-clorofenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H- pirrólo [ 2 , 3 -b] piraz ina- 7 - carboxí 1 ico en lugar de la isopropilamida del ácido 2 -bromo- 5 - ( 2 -trimetilsilanil - etoximet il) -5H-pirrolo [2, 3 -b] irazina-7 -carboxílico y el 2-clorofenol en lugar del 3-cianof enol en el paso 1. EM : (M+H)+ = 318.
Ejemplo 268 isopropilamida del ácido 2- (4 -cianofenoxi ) -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando el 4 -cianofenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM: (M+H) + = 322.
Ejemplo 269 etilamida del ácido 2- (4-cianofenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 empleando la' etilamida del ácido 2-bromo-5- ( 2 - trimet i 1s i 1ani 1 - etoximet i 1 ) -5H- i rrolo [ 2 , 3 - b] p i raz ina- 7 - carboxí 1 i co en lugar de la isopropilamida del ácido 2 -bromo- 5 - ( 2 - trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 - b] irazina-7 -carboxí lico y el 4-cianofenol en lugar del 3-cianofenol en el paso 1. EM : (M+H)+ = 308.
Ejemplo 270 isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-metanosulfonilamino- indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico Paso 1 A una solución del (R) -3 -aminoindan-5-ol (100 mg, 0.67 mmoles) en THF (4 mi) se le añaden el dicarbonato de di-tert- butilo (0.13 mi, 0.60 mmoles) y la trietilamina (0.11 mi, 0.80 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre agua y EtOAc . Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0 y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando EtOAc en hexanos como disolvente de elución, obteniéndose 100 mg (60%) del ( (R) -6-hidroxiindan-l-il) -carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco.
Paso 2 A una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico (250 mg, 0.60 mmoles) en tolueno (5 mi) se le añaden el ( (R) -6-hidroxiindan-l-il) -carbamato de tert-butilo (190 mg, 0.78 mmoles), el K3P04 (250 mg, 1.20 mmoles) y el 2-di-tert-butilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) -bifenilo (41 mg, 0.12 mmoles). Se purga la mezcla reaccionante a fondo con gas argón durante 20 min y se le añade el Pd(0Ac)2 (13 mg, 0.06 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 140 °C durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 15 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 anhidro y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc del 20 al 60% en hexano, obteniéndose 220 mg (65%) del {(R)-6-[7-isopropilcarbamoil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-2 - iloxi] - indan- 1- il } -carbamato de tert-butilo en forma de sólido marrón.
Paso 3 A una solución agitada del { (R) -6- [7-isopropil-carbamoil-5 - (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazin-2-iloxi] -indan-l-il} -carbamato de tert-butilo (450 mg, 0.77 moles) en MeOH seco (10 mi) se le añade por goteo a 0°C el cloruro de acetilo (1.09 mi, 15.46 minóles) . Después de la adición, se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y a temperatura ambiente, obteniéndose el clorhidrato de la isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-amino-indan-5-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido marrón, que se emplea sin más purificación.
Paso 4 A una solución agitada del clorhidrato de la isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-amino-indan-5-iloxi) -5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (200 mg, 0.38 mmoles) en diclorometano (8 mi) se le añaden a 0°C la diisopropiletilamina (0.29 mi, 1.66 mmoles) y después el cloruro de metanosulfonilo (0.038 mi, 0.49 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 16 h, se trata con agua y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente EtOAc en hexano, obteniéndose 170 mg (73%) de la isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3 -metanosulfonilamino-indan-5-iloxi) -5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido gris.
Paso 5 A una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2-( (R) -3-metanosulfonilamino-indan-5-iloxi) -5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico (170 mg, 0.30 mmoles) en THF anhidro (5 mi) se le añaden el fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 6.0 mi, 6 mmoles) y la etilenodiamina (0.40 mi, 6.0 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua y se extrae con acetato de etilo (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el MeOH del 2 al 5% en CH2C12, obteniéndose 43 mg (34%) de la isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-metanosulfonilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H) + = 430.
Ejemplo 271 isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-acetilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando el anhídrido acético y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletil-amina en el paso 4. EM: (M+H)+ = 394.
Ejemplo 272 etilamida del ácido 2- ( (R) -3-metanosulfonilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en el paso 2. EM: (M+H)+ = 416.
Ejemplo 273 etilamida del ácido 2- ( (R) -3-acetilaminoindan-5-iloxi) - 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico o Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando la etilamida del ácido 2 -bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] irazina- 7 -carboxílico en el paso 2 y el anhídrido acético y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletilamina en el paso 4. EM: (M+H) + = 380.
Ejemplo 274 isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-6-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución agitada del 6-hidroxiindol (0.40 g, 3.00 mmoles) en MeCN (15 mi) se le añaden el dicarbonato de di-tert-butilo (1.9 mi, 9.00 mmoles), la DMAP (0.184 g, 1.5 mmoles) y la trietilamina (1.2 mi, 9.00 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 16 h y se destila el disolvente completamente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc del 10 al 20% en hexano, obteniéndose 0.87 g (87%) del 6-tert-butoxi-carboniloxi-indol-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
Paso 2 A una solución agitada del 6 -tert-butoxicarboniloxi-indol-l-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 3.00 mmoles) en dielorómetaño (20 mi) se le añade la morfolina (7.8 mi, 90.1 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 20 h y se destila el disolvente completamente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc del 10 al 20% en hexano, obteniéndose 0.35 g (50%) del 6-hidroxiindol-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
Paso 3 A una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico (550 mg, 1.33 mmoles) en tolueno (10 mi) se le añaden el 6-hidroxiindol-l-carboxilato de tert-butilo (466 mg, 2.00 mmoles), el 3P04 (564 mg, 2.66 mmoles) y el 2-di-tert-butilfosfino-2' - (?,?-dimetilamino) bifenilo (136 mg, 0.40 mmoles) . Se purga la mezcla reaccionante a fondo con gas argón durante 20 min y se le añade el Pd(0Ac)2 (58 mg, 0.26 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 140°C durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (3x15 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 anhidro y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc del 20 al 60% en hexano, obteniéndose 320 mg (52%) de la isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-6-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de aceite amarillo-marrón.
Paso 4 A una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2-(lH-indol-6-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (63 mg, 0.135 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añade a 0°C el ácido trifluoracético (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h y se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el residuo en una mezcla 1:1 de MeOH en diclorometano (5 mi) y se le añade a 0°C la etilenodiamina (0.2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose 3.8 mg (8%) de la isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-6-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina-7-carboxílico. EM: (M+H)+ = 336.
Ejemplo 275 etilamida del ácido 2- (lH-indol-6-iloxi) -5H-pirrolo-[2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 274 empleando la etilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en el paso 3. E : (M+H)+ = 322.
Ejemplo 276 isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-4-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 274 empleando el 4 -hidroxiindol en lugar del 6-hidroxiindol en el paso 1. EM: (M+H) + = 336.
Ejemplo 277 etilamida del ácido 2- (lH-indol-4-iloxi) -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] irazina-7 -carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 274 empleando el -hidroxiindol en lugar del 6-hidroxiindol en el paso 1 y la etilamida del ácido 2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en el paso 3. EM: (M+H)+ = 322.
Ejemplo 278 isopropilamida del ácido 2- (l-metil-lH-indol-6-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 A una suspensión agitada de NaH (al 60% en aceite mineral, 36 mg, 0.90 mmoles) en DMF anhidra (10 mi) se le añade a 0°C una solución de la isopropilamida del ácido 2-(lH-indol-6-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico (275 mg, 0.59 mmoles) en DMF anhidra (5 mi) . Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 25°C durante 30 min, se enfría a 0°C y se le añade lentamente el yodometano (44 µ?, 0.70 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 3 h y se destila la DMF. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice con acetato de etilo al 7% en hexano, obteniéndose 160 mg (56%) de la isopropilamida del ácido 2- (l-metil-lH-indol-6-iloxi) -5- ( 2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 -carboxílico en forma de aceite amarillo.
Paso 2 A una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2- (1-metil-lH-indol-6-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico (160 mg, 0.33 mmoles) en THF anhidro (5 mi) se le añaden el fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 6.6 mi, 6.6 mmoles) y la etilenodiamina (0.44 mi, 6.6 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua y se extrae con acetato de etilo (4x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el MeOH del 2 al 6% en CH2C12, obteniéndose 59 mg (52%) de la isopropilamida del ácido 2- (l-metil-lH-indol-6-iloxi) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. E3 : (M+H) + = 350.
Ejemplo 279 isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 A una solución agitada del 5-hidroxiindol (1.0 g, 7.50 mmoles) en MeCN (35 mi) se le añaden el dicarbonato de di-tert-butilo (4.9 g, 22.5 mmoles), la DMAP (0.46 g, 3.75 mmoles) y la trietilamina (3.2 mi, 22.5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 16 h y se destila el disolvente completamente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc del 10 al 20% en hexano, obteniéndose 2.5 g (100%) del 5-tert-butoxi-carboniloxi-indol-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
Paso 2 A una solución agitada del 5-tert-butoxicarboniloxi-indol-l-carboxilato de tert-butilo (1.5 g, 4.50 mmoles) en diclorometano (30 mi) se le añade la morfolina (11.8 mi, 135 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 16 h y se destila el disolvente completamente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc del 10 al 20% en hexano, obteniéndose 0.8 g (77%) del 5-hidroxiindol-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
Paso 3 En un vial para microondas, a una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico (100 mg, 0.24 mmoles) en DMF (4 mi) se le añaden el 5-hidroxiindol-l-carboxilato de tert-butilo (68 mg, 0.29 mmoles) y el Cs2C03 (235 mg, 0.72 mmoles) . Se sella el vial y se calienta en un reactor de microondas a 120°C durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúne la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con Na2S0 y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc del 20 al 60% en hexano, obteniéndose 60 mg (36%) de la isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-5-iloxi) -5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de aceite marrón.
Paso 4 A una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-5-iloxi) -5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H- pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico (60 mg, 0.13 mmoles) en THF anhidro (4 mi) se le añade el fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 2.6 mi, 2.6 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua y se extrae con acetato de etilo (4x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna empleando como disolvente eluyente el MeOH en CH2C12, obteniéndose 3.4 mg (8%) de la isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H)+ = 336.
Ejemplo 280 isopropilamida del ácido 2- ( 6 -metilpiridin-2 - iloxi ) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico En un tubo de presión, a una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoxi- metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (145 mg, 0.35 mmoles) en DMF (4 mi) se le añaden el 6-metilpiridin-2-ol (115 mg, 1.05 mmoles) y el Cs2C03 (342 mg, 1.05 mmoles). Se sella el tubo y se calienta a 140 °C durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se trata con agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (4x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc del 20 al 60% en hexano, obteniéndose 95 mg (61%) de la isopropilamida del ácido 2- (6-metilpiridin-2-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de aceite incoloro .
Paso 4 A una solución agitada de la isopropilamida del ácido 2-(6-metilpiridin-2-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (160 mg, 0.36 mmoles) en THF anhidro (4 mi) se le añaden el fluoruro de tetrabutil-amonio (1.0 M en THF, 7.2 mi, 7.2 mmoles) y la etilenodiamina (0.48 mi, 7.2 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua y se extrae con acetato de etilo (4x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna empleando como disolvente eluyente el MeOH del 2 al 10% en CH2C12, obteniéndose 65 mg (58%) de la isopropilamida del ácido 2- ( 6 -metilpiridin-2 - iloxi ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H)+ = 312.
Ejemplo 281 isopropilamida del ácido 2- (4 , 6-dimetilpiridin-2-il-oxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 280 empleando el 4, 6-dimetilpiridin-2-ol en lugar del 6-metilpiridin-2-ol en el paso 1. EM: (M+H)+= 326.
Ejemplo 282 isopropilamida del ácido 2- (2-metilpiridin-3-iloxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 280 empleando el 2-metilpiridin-3 -ol en lugar del 6 -met i lpi ridin- 2 - ol en el paso 1. EM : (M+H)+ = 312.
Ejemplo 283 isopropilamida del ácido 2 - ( (R) -3 -aminoindan-5 - iloxi ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270, pero omitiendo el paso 4. EM: (M+H)+ = 352.
Ejemplo 284 isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3 -propionilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando el cloruro de propionilo y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletilamina en el paso 4. EM: (M+H) + = 408.
Ejemplo 285 isopropilamida del ácido 2- { (R) -3 - [ (tetrahidropirano-4 -carbonil) -amino] -indan-5-iloxi} -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando el cloruro de tetrahidropirano-4-carbonilo y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletilamina en el paso 4. E : (M+H) + = 464.
Ejemplo 286 isopropilamida del ácido 2- [ (R) -3- (ciclopropano-carbonil-amino) -indan-5-iloxi] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando el cloruro de ciclopropanocarbonilo y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletilamina en el paso 4. EM: (M+H) + = 420.
Ejemplo 287 isopropilamida del ácido 2 - [ (R) -3 - (2 , 2 -dimetil-propionilamino) -indan-5-iloxi] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando el cloruro de trimetilacetilo y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletilamina en el paso 4. EM: (M+H)+= 436.
Ejemplo 288 isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-benzoilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando el cloruro de benzoílo y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletilamina en el paso 4. EM: (M+H) + = 456.
Ejemplo 289 ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- ( (R) -3-acetilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando la ( (S) -1 , 2 , 2 -trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en el paso 2 y el cloruro de acetilo y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletilamina en el paso 4. EM: (M+H)+ = 436.
Ejemplo 290 isopropilamida del ácido 2- ( (S) -3-acetilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando el (S) -3-aminoindan-5-ol en lugar del (R) -3-aminoindan-5-ol en el paso 1 y el cloruro de acetilo y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletilamina en el paso 4. EM: (M+H) + = 394.
Ejemplo 291 isopropilamida del ácido 2 - ( (S) -3 -aminoindan-5-iloxi ) -5H-pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando el (S) -3-aminoindan-5-ol en lugar del (R) -3 -aminoindan- 5 -ol en el paso 1 y omitiendo el paso 4. EM: (M+H) + = 352.
Ejemplo 292 isopropilamida del ácido 2- (indan-5-iloxi) -5H-pirrolo-[2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270, pasos 2 y 5, empleando el indan-5-ol en lugar del ( (R) -6-hidroxiindan-l-il) -carbamato de tert-butilo en el paso 2. EM: (M+H) + = 337.
Ejemplo 293 ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- ( (R) -1-acetilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7- carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 270 empleando el clorhidrato de (R) -1-amino-indan-5-ol en lugar del (R) -3-aminoindan-5-ol en el paso 1, la ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-bromo-5- (2-tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] irazina- 7-carboxílico en lugar de la isopropilamida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en el paso 2 y el cloruro de acetilo y la piridina en lugar del cloruro de metanosulfonilo y la diisopropiletilamina en el paso 4. EM: (M+H)+ = 436.
Ejemplo 294 ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2- ( (R) -1-acetilamino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Paso 1 En un tubo de presión, a una solución agitada del 2- bromo-5- (2-trime ilsilanil-etoximetil) -5H- irrólo [2 , 3-b] -pirazina-7-carbaldehído (0.25 g, 0.70 mmoles) en tolueno se le añaden el ( (R) -6-hidroxiindan-l-il) -carbamato de tert-butilo (0.209 g, 0.84 mmoles), el 2-di-tert-butilfosfino-2 ' -(N,N-dimetilamino)bifenilo (0.072 g, 0.210 mmoles) y el K3P04 (0.298 g, 1.404 mmoles) . Se purga la mezcla reaccionante con gas nitrógeno durante 20 minutos y se le añade el Pd(0Ac)2 (0.032 g, 0.140 mmoles). Se sella el tubo y se agita a 90°C durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se evapora el disolvente con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como disolvente eluyente el EtOAc en hexano (10-15%), obteniéndose 0.10 g (27%) del { (R) -6- [7-formil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] irazin-2 -iloxi] - indan-1- il } -carbamato dé tert-butilo en forma de sólido marrón. LC-EM: (M+H)+ = 525.
Paso 2 A una solución agitada del { (R) -6- [7-formil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-2-iloxi] -indan- 1- il } -carbamato de tert-butilo (1.0 g, 1.91 mmoles) en metanol se le añade lentamente a 0°C el cloruro de acetilo (2.71 mi, 38.1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 min y a 25 °C durante 2 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y a temperatura ambiente, obteniéndose 0,90 g de la sal clorhidrato del 2- ( (R) -3-aminoindan-5-il-oxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina- 7-carbaldehído en forma de sólido marrón, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 Se neutraliza a pH = 7 a 0°C una solución agitada de la sal clorhidrato de 2- ( (R) -3 -aminoindan-5-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbaldehído) (0.90 g, 2.12 mmoles) en diclorometano con piridina (0.671 g, 8.492 mmoles) y se agita a 0°C durante 20 minutos. Se añade el Ac20 (0.325 g, 3.18 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 16 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como eluyente el EtOAc en hexano (10-15%), obteniéndose 0.45 g (45%) de la N- { (R) -6- [7-formil-5 - (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-2-iloxi] -indan-l-il } -acetamida en forma de sólido amarillo pálido. LC-EM: (M+H)+ = 467.
Paso 4 A una solución agitada de la N- { (R) -6 - [7-formil-5 - (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazin-2 -il-oxi] -indan-l-il} -acetamida (0.45 g, 0.97 mmoles) en dioxano (10 mi) se le añade el NH2S03H (0.56 g, 5.80 mmoles), después una solución de NaCl02 (0.114 g, 1.25 mmoles) y el KH2P04 (1.57 g, 11.592 mmoles) en agua (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 16 h, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran a presión reducida, obteniéndose 0,35 g (75%) del ácido 2- ( (R) -3-acetilaminoindan-5-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco, que se emplea sin más purificación.
Paso 5 A una solución agitada del ácido 2- ( (R) -3-acetilamino-indan-5-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.20 g, 0.41 mmoles) en diclorometano (10 mi) se le añaden la (S) -1-sec-butil-amina (0.033 g, 0.46 mmoles) y el HATU (175 mg, 0.46 mmoles). Se le añade a 0°C la diisopropiletilamina (0.21 mi, 1,23 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 12 h, se trata con agua y se extrae con diclorometano. Se reúne la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) , obteniéndose 0.12 g (54%) de la ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2- ( (R) -3-acetilaminoindan-5-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido pegajoso amarillo.
Paso 6 Se calienta a 65°C durante 3 h una solución agitada de la ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2- ( (R) -3-acetilaminoindan-5-iloxi) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico (0.12 g, 0.22 mmoles) ) en HC1 1.0 M en ácido acético (5 mi) . Se destila el disolvente completamente a presión reducida. Se disuelve el residuo en una mezcla de MeOH:diclorometano (1:1) y se le añade a 0°C la etilenodiamina (20.0 equiv. ) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h, se evapora el disolvente completamente a presión reducida y se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 100-200) empleando como eluyente el MeOH en DCM (2-6 %) , obteniéndose 17 mg (19%) de la ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2- ( (R) -3-acetilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H)+= 408.
Ejemplo 295 ( (R) -1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-((R)-l-acetilaminoindan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 294, empleando la (R) -1-ciclopropil-etilamina en lugar de la (S) -1-sec-butil-amina en el paso 5. EM: (M+H)+= 420.
Ejemplo 296 ( (S) -1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-((R)-l- acetilaminoindan-5-iloxi) -5H- irrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Se obtiene de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 294, empleando la (S) -1-ciclopropil-etilamina en lugar de la (S) -1-sec-butil-amina en el paso 5. EM: (M+H) + = 420.
Información del ensayo de la JAK Determinación de IC50 de inhibición de la cinasa de Janus (JAK) Las enzimas y el sustrato peptídico empleados se describen a continuación: JAK1 : Dominio de cinasa humana recombinante de Invitrogen (n° de cat . PV4774) JAK3 : Dominio de cinasa humana recombinante de Millipore (n° de cat. 14-629) o preparada.
JAK2 : Dominio de cinasa humana recombinante de Millipore (n° de cat. 14-640) sustrato: péptido 14-mer biotinilado en el extremo N, derivado del bucle de activación de la JAK1 con secuencia del sustrato peptídico: biotina-KAIETDKEYYTVKD Las condiciones de ensayo aplicadas se describen a continuación : tampón de ensayo: tampón de cinasa JAK: 50 mM Hepes [pH 7.2], 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA. El ensayo se efectúa en este tampón. formato de ensayo: se mide la actividad de las tres cinasas JAK en un ensayo radiactivo de punto final y con cantidades trazas de ATP-P33. Los ensayos se realizan en placas de polipropileno de 96 pozos.
Método experimental Todas las concentraciones son finales en la mezcla reaccionante y todas las incubaciones se realizan a temperatura ambiente. Los pasos de ensayo se describen a continuación : Se diluyen los compuestos en serie con DMSO 100% por ejemplo lOx de la concentración inicial de lmM. La concentración final de DMSO en la reacción es del 10%.
Se preincuban los compuestos con la enzima (0.5 nM JAK3 (producto comercial), 0.2 nM de JAK3 (preparada), 1 nM JAK2 , 5 nM JAK1) durante 10 minutos.
Se inician las reacciones por adición de un cóctel de dos sustratos (ATP y péptido premezclados en el tampón de cinasa JAK) . En los ensayos JAK2/JAK3 se utilizan el ATP y el péptido en concentraciones de 1.5 µ? y 50 µ?, respectivamente. Se lleva a cabo el ensayo de la JAK1 con una concentración de ATP de 10 µ? y una concentración de péptido de 50 µ?.
La duración del ensayo de la JAK2 y JAK3 es de 20 minutos. El ensayo de la JAK1 dura 40 minutos. En las tres enzimas se terminan las reacciones por adición de 0.5M EDTA a una concentración final de 100 mM.
Se vierten 25 µ? de las reacciones terminadas sobre 150 µ? de una suspensión al 7.5% (v/v) de estreptavidina-esferillas recubiertas con Sepharose en lx solución salina tamponada con fosfato sin MgCl2 y sin CaCl2 que contiene 50mM de EDTA en placas filtro MuítiScreen-BV 1.2 pm de 96 pozos .
Después de una incubación de 30 minutos se lavan las esterillas en vacío con los amortiguadores siguientes: de 3 a 4 lavados con 200 µ? de NaCl 2M. de 3 a 4 lavados con 200 µ? de NaCl 2M más 1% (v/v) de ácido fosfórico. 1 lavado con agua .
Se secan las placas de los lavados en una estufa a 60°C durante 1-2 horas.
Se añaden 70 µ? de líquido de centelleo Microscint 20 a cada hoyo de las placas filtro y después de una incubación de 30 minutos se miden las cuentas radiactivas en un contador de centelleo de microplacas Perkin Elmer.
Los resultados IC50 representativos se recogen en la siguiente tabla II.
Tabla II Información sobre el ensayo SYK Determinación de IC50 de la inhibición de la cinasa-tirosina de bazo (SYK, Spleen Tyrosine Kinase) El ensayo de la cinasa SYK es un ensayo estándar adaptado al formato de placa de 96 pozos. Este ensayo se realiza en un formato de 96 pozos para la determinación de la IC5o con 8 muestras que representan 10 diluciones semilog. y un volumen de reacción de 40 µ? . Este ensayo mide la incorporación de ????-?33 radiomarcado a un sustrato peptídico biotinilado en el extremo N, derivado de la secuencia de consenso de fosfoaceptor de origen natural (biotina-llaa DY*E) . Los productos fosforilados se detectan después de terminar las reacciones con EDTA y añadir las esterillas recubiertas con estreptavidina . Los resultados representativos se recogen en la anterior tabla II. placas de ensayo: placas filtro MultiScreen 0,65 µt? de 96 pozos (Millipore, no de cat . MADVNOB10) esterillas recubiertas con estreptavidina: Streptavidin Sepharose TM, suspensión 5.0 mi, en 50 mM EDTA/diluido con PBS (1:100), (Amersham, n° de cat. 17-5113-01) compuestos: 10 mM en sulfóxido de dimetilo 100% (DMSO), conc. final del compuesto: 0.003-100 µ? en DMSO 10% enzima: SYK purificada por RPA, constructo truncado de cinasa-tirosina de bazo aa 360-635, solución patrón 1 mg/ml, PM: 31.2 KDa, conc. final = 0.0005 µ?. péptido 1: péptido biotinilado derivado de una secuencia de consenso aceptor de fósforo de origen natural (biotina-EPEGDYEEVLE) , número de producto especial de QCB, solución patrón 20 mM, conc . final = 5.0 µ?.
ATP: adenosina-5' -trifosfato 20 mM, (ROCHE, n° de cat . 93202720) , concentración final = 20 µ? tampón: HEPES : ácido 2-hidroxietil-piperazina-2-etanosulfónico (Sigma, n° de cat. H-3375) , concentración final = 50 mM HEPES, de pH 7.5 BSA: albúmina de suero bovino, fracción V, sin ácidos grasos (Roche Diagnostics GmbH, n° de cat. 9100221) diluido hasta una concentración final de 0.1% EDTA: solución patrón de EDTA 500 mM, (GIBCO, n° de cat. 15575-038), concentración final = 0.1 mm DTT: 1, 4-ditiotreitol (Roche Diagnostics GmbH, n° de cat. 197777), conc. final = 1 mM MgCl2 x 6H20: MERCK, n° de cat. 105833.1000, concentración final = 10 mM tampón de dilución de ensayo (ADB) : 50 mM HEPES, 0.1 mm EGTA, 0.1 mm vanadato Na, 0.1 mm ß-glicerofosfato, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1% BSA, pH 7.5 tampón de lavado de las esferillas: 10 g/1 PBS (solución salina tamponada con fosfato) con NaCl 2M + 1% de ácido fosfórico .
Método experimental En un volumen de 40 µ? se mezclan 26 µ? de SYK360-635 humano recombinante, purificado, diluido con ADB [0.5 nM] , con 4 µ? de 10X concentraciones de los compuestos a ensayar, [normalmente entre 100 µ? y 0.003 µ?] en [10%] D SO y se incuba la mezcla a t.amb. durante 10 min.
Se inicia la reacción de la cinasa por adición de 10 µ? de 4x cóctel de sustrato que contiene el sustrato peptídico DYE [0 ó 5 µ?] , ATP [20 µ?] y yATP-P33 [2 µ??/^??] . Después de la incubación a 30°C durante 15 min, se termina la reacción transfiriendo 25 µ? de la mezcla reaccionante a una placa/membrana MADVNOB de Millipore de 0,65 µ?? de 96 pozos que contiene 200 µ? de 5mM EDTA y esferillas recubiertas con estreptavidina al 20% en PBS .
Los radionucleótidos no fijados se eliminan por lavado con vacío con 3 x 250 µ? de NaCl 2M; 2 x 250 µ? de NaCl 2M +1% de ácido fosfórico; 1 x 250 µ? de H20. Después del último lavado las placas/membrana se transfieren a una placa adaptadora, se secan por calor a 60 °C durante 15 min, se añaden 50 µ? de un cóctel de centelleo a cada hoyo y pasadas 4 h se mide la cantidad de radiactividad en un contador del tipo "top counter" .
Se calcula el porcentaje de inhibición en base a la proporción de enzima no inhibida: % inhibición = 100 / (1 + (IC50/conc. inhibidor)") Se calcula la IC5o empleando un ajuste de curva no lineal con el programa informático XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK) .
La presente invención se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y de ejemplo, para facilitar la claridad y la comprensión. Para los expertos en la materia es obvio que se pueden introducir cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la anterior descripción tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no se determinará por tanto con referencia a la descripción anterior, sino que se determinará con referencia a las reivindicaciones anexas siguientes, junto con el pleno alcance de equivalentes a los que dichas reivindicaciones se refieren.
Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patente citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencias en su totalidad para todos los fines en la misma extensión que cada patente, solicitud o publicación de patente individual que se indican en este sentido a título individual.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula I I caracterizado porque: R es H, ciano, alquilo inferior, R' O R' es cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más R"; cada R" es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo, C(=0)R"' o S(=0)2R' " cada R " es con independencia OH o alquilo inferior; Rla y Rlb con independencia entre sí son H, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, ciano, C(=0)R"', S(=0)2R' " o CH2S(=0)2R"'; Rlc es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Rld; cada Rld es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es H, hidroxi-alquilo inferior, haloalquilo inferior o alquilo inferior; R3 es H, hidroxi, ciano, ciano-alquilo inferior o R3 ' ; cada R3' es con independencia alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, fenil-alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R3 ; cada R3" es con independencia alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, oxo, amino, ciano, ciano-alquilo inferior, S(=0)2R3 "', C(=0)R3"', cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo; cada R3'" es con independencia H, hidroxi o alquilo inferior; Q es Q2, Q3 o Q4; Q2 es heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Q es Q o Q ; cada Q2b es con independencia halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3í -S(0)2CH3 o -S(=0)CH3; cada Q2c es con independencia Q2d o Qe; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Qc; cada Q2d es con independencia -0(Q2e), -S (=0) 2 (Q2e) , C(=0)N(Q2e)2, -S(0)2(Q2e), -C(=0)(Q2e), -C (=0) 0 (Qe) , N(Q2e)C(=0) (Q2e), -N(Q2e)C(=0)0(Q2e) o -N (Q2e) C (=0) N (Q2e) 2 ; cada Q2e es con independencia H o Q2e' ; cada Q2e' es con independencia alquilo inferior, fenilo, bencilo, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-naftaleno, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo espirocíclico o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; cada Q2f es con independencia Q29 o Q2h; cada Q2g es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, oxo, -S(=0)2(Q2i') , -S(=0)2N(Q2i')2, -C(=0)0H, C (=0) N (Q2i' ) 2 o -C(=0) (Q2i') ; cada Q2h es con independencia alquilo inferior, alquenilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; y cada Q21 es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; cada Q21' es con independencia H o alquilo inferior; Q3 es -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a), -0 (CH2) mC (=0) (Q3a) , -S(=0)(Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2, -N(Q3a)S(=0)2(Q3a) , N(Q3a)C(=0) (Q3a) , -C(=0)N(Q3a)2, N (Q3a) C (=0) N (Q3a) 2 o N(Q3a) (CH2)mC(=0)N(Q3a)2; cada Q3a es con independencia Q3b o Q3c; cada m es con independencia el número 0, 1 ó 2; cada Q3 es con independencia H; cada Q3c es con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, 5 , 6 , 7, 8-tetrahidro-naftaleno, naftaleno, 2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, indenilo, indolilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; y cada Q3d es con independencia Q3e o Q3f; cada Q3e es con independencia halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -NHS (=0) 2 (Q3f) , -NHC (=0) (Q3f) , NHC (=0) N (Q3f) 2 o N(Q3f)2; cada Q3f es con independencia H o Q3E' ; cada Q3f' es con independencia alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q39; y cada Q3g es con independencia halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4 es Q.-,4a o_ ,Q-4b; Q4a es hidroxi, halógeno o ciano; Q4b es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4c; cada Q4c es con independencia Q4d o Q4e; cada Q4d es con independencia halógeno, hidroxi o ciano; cada Q4e es con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Qf; cada Qf es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea la isopropilamida del ácido 2-tiofen-2-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico, (4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil -butil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico, 2- [1- (7 - isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazin-2-il) -piperidin-3-il] -propionato de tert-butilo, tert-butilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclo-hexil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2 -ciclohex- 1-enil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-cloro-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-iso-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-(ciclopentil-metil-amino) -5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina-7-carboxílico, [1- (7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2 - il ) -piperidin-3 - il] -metil-carbamato de tert-butilo, isopropilamida del ácido 2- (3-metilamino-piperidin-l-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2- (ciclopentil-metil-amino) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-cloro-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclohex-l-enil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico, ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, tert-butilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclohexil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico, (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido 2 -tiofen-2 - il-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico, [1- (7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazin-2-il) -piperidin-3-il] -metil-carbamato de tert-butilo; isopropilamida del ácido 2- (3-metilamino-piperidin-l-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico, compuesto con ácido trifluoracético; [1- (7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-2-il) -piperidin-3-il] -metil-carbamato de tert-butilo o isopropilamida del ácido 2- (3-metilamino-piperidin-l-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico, compuesto con ácido trifluoracético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R' es cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más R"; R" es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo, C(=0)R"' O S(=0)2R' "; R " es OH O alquilo inferior; RLA, RLB, y RLC con independencia entre sí son H, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(=0)R"' O S(=0)2R"'; R2 es H o alquilo inferior; R3 es H, hidroxi, ciano, ciano-alquilo inferior o R3'; R3' es alquilo inferior, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, fenil-alquilo inferior o cicloalquil-alquilo inferior, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R3" ; cada R3" es con independencia alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, oxo, ciano, ciano-alquilo inferior, S(=0)2R3 "', C(=0)R3 ", cicloalquilo, heterocicloalquilo , heteroarilo o heterocicloalquenilo; R3 " es H o alquilo inferior; Q es Q2, Q3 o Q4; Q2 es heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Q2 es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S (O) 2CH3 o -S(=0)CH3; Q2c es Q2d o Q2e; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Q2c; Q2d es -0(Q2e), -S(=0)2(Q2e) , -C (=0) N (Q2e) 2 , -S(0)2(Q2e), -C(=0)(Q2e)( -C(=0)0(Qe) , -N(Q2e)C(=0) (Q2e) , -N (Q2e) C (=0) 0 (Q2e) o -N(Q2e)C(=0)N(Q2e)2; cada Q2e es con independencia H o Q2e' ; cada Q2e' es con independencia alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; Q2f es Q29 o Q2h; Q2g es halógeno, hidroxi, ciano, oxo o -C(=0) (Q2h) ; Q2h es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; y Q21 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q3 es -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a), -0 (CH2) mC (=0) (Q3a) , -S(=0)(Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2, -N (Q3a) S (=0) 2 (Q3a) , N(Q3a)C(=0) (Q3a), -C(=0)N(Q3a)2, N (Q3a) C (=0) N (Q3a) 2 o N(Q3a) (CH2)mC(=0)N(Q3a)2; cada Q3a es con independencia Q3b o Q3c; m es el número 0, 1 ó 2; Q3b es H; Q3c es alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; y cada Q3d es con independencia Q3e o Q3f; Q3e es halógeno o hidroxi; Q3f es alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3g; y cada Q3g es con independencia halógeno, hidroxi , alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4 es Q4a o Q4b; Q4a es hidroxi, halógeno o ciano; Q4 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4c; cada Q4d es con independencia halógeno, hidroxi o ciano; cada Q4e es con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4f; cada Q4f es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; con la condición de que si Q es ciclopropilo o tiofenilo, y R2 y R3 son H o metilo, y uno cualquiera de Rla, Rlb y Rlc son H o metilo, entonces el otro no sea H, hidroxi ni hidroximetilo; y con la condición de que si Q es cloro, isopropilo, isopropenilo, piperidinilo, metil-piperidin-3-il-amina, metil-piperidin-3-il-carbamato de tert-butilo, ciclohexilo, ciclopentil-metil-amino o ciclohexenilo, y R2 y R3 son H o metilo, entonces Rla, Rlb, y Rlc no sean todos H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Q es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 o R3 es alquilo inferior y el otro es H.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque tanto R2 como R3 son metilo.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Rla es alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o hidroxialquilo inferior.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Rla es metilo.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Rlb es metilo.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Rlc es alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, ciano o metanosulfonilmetilenilo .
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Rlc es H, hidroxi o alquilo inferior.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Rlc es metilo o hidroxi .
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque Rl es alquilo inferior o haloalquilo inferior.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque Rla y Rlb juntos forman un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 o R3 es metilo.
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque Q es ciclopropilo, tienilo o pirazolilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-bromo-5H- irrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico,- ( (S) -2-hidroxi-l, 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2 ciclo-pent-l-enil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l, 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-iso propenil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 dimetilamino-5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-iso propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 ciclo-pentil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 ciclohex-l-enil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7^carboxílico; isopropilamida del ácido 2 -ciclopropil -5H-pirrolo [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; (2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2 -ciclo-propil 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 pirrolidin-l-il-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 cicío-hexil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxílico,- (3-hidroxi-l, 1-dimetil -butil ) -amida del ácido 2 ciclopropil -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico ; (2-ciano-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2- (3,3 dimetil -pirrolidin- 1- il ) -5H- irrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxilico; (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -amida del ácido 2-fenilamino-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2- (metil-carbamoilmetil-amino) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxilico; [2-hidroxi-l- (2-hidroxi-etil) -2-metil-propil] -amida del ácido 2 -ciclo-propil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-tiofen-2-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2- (2-metil-piridin-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2- (6-metil-piridin-3-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2 -trimetil -propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l-iso-propil-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 -ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina- 7-carboxílico; (1-etil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (2-dimetilamino-l-metil-etil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico; cianometil-amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -l-etil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico ; ( (R) -2 -hidroxi -1 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 ciclo-propil-5H-pi rolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2-ciclo-propil 5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico ; (3-ciano-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H pirrólo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico ; ( 3 -hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 trifluor-metil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-vinil 5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; [ (S) -1- (lH-pirazol-3-il) -etil] -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (1S, 2S) -3-ciclopropil-2-hidroxi-l , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 -ciclopropil -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] irazina-7 carboxílico; (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-etil-5H pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1-hidroximetil-propil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; (3-hidroxi-l, 1-dimetilpropil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 ( (IR, 2R) -2-metil-ciclo-propil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -l-etil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina- 7 carboxílico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2 ( (IR, 2S) -2-metil-ciclo-propil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 carboxílico; ( ( 1S , 2R) -3-ciclopropil -2 -hidroxi-1 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7 carboxílico; [ (S) -1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pentil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (2-metoxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -l-hidroximetil-2 , 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (1S,2R) -3,3, 3-trifluor-2-hidroxi-l, 2 -dimetilpropil) -amida del ácido 2 -ciclopropil - 5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico; ( (S) -3,3, 3-trifluor-1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (2 , 2 -dimetilpropil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrólo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -l-hidroximetil-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1-hidroximetil-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (3-metoxi-2 , 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico,· ( (R) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2 -ciclo-propil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] iraz na-7-carboxílico ; (2-ciano-l, 2 , 2 - rimetil -etil ) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1 , 2 , 2-trimetil -propil ) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ((lS,2S)-3,3, 3-trifluor-2-hidroxi-l, 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2, 3 -b] pirazina-7 carboxílico ; ( (R) -1-metoximetil -2 , 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -l-metoximetil-2 , 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1-fenil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H pirrólo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1-fenil-etil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H pirrólo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico ; (3-hidroxi-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H pirrólo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; (3-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (l-piridin-2-il-etil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H pirrólo [2 , 3 -b] pirazina- 7-carboxí1ico; ( 3 -hidroxi- 1 , 2 , 2 -trimetil-propil ) -amida del ácido 2 ciclo-propil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2 -trimetil-propil ) -amida del ácido 2-piridin-2 il -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico ; ( (S) -l-ciclopropil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2 -ciclo-propil-5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico; ( (R) -l-ciclopropil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico; (1-ciclohexil-propil) -amida del ácido 2 -ciclo-propil -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -l-cianometil-2 , 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico;¦ ( (S) -l-cianometil-2 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H- i ólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (ciclohexil-ciclopropil-metil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (2-hidroxi-l, 1, 2 -trimetil-propil ) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; diciclopropilmetil-amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico; (2-ciano-l-ciclopropil-2 , 2 -dimetil -etil ) -amida del ácido 2 -ciclopropil -5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico; [ (R) -1- (1-hidroxi-ciclo-pentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-butil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-pentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; [1- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 2- ciclo-propil-5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -2-ciano-l, 2, 2-tri-metil-etil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-ciano-l , 2 , 2-tri-metil-etil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (1S, 2R, 3S) -l-ciclohexil-metil-3-ciclopropil-2 , 3-dihidroxi-propil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; (l-ciano-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (ciano-ciclopropil-metil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (IR, 2R) -3-ciano-2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ácido 3-ciclopropil-3- [ (2 -ciclopropil -5H-pirrolo- [2 , 3-b] -pirazina-7-carbonil) -amino] -2, 2-dimetil-propiónico (2-hidroxi-2-metil-l-trifluormetil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -l-ciclohexil-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (1-ciclopentil-etil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina- 7 -carboxílico ,- [ (S) -1- (1-hidroxi-ciclo-pentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico; (3-metanosulfonil-2 , 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico ; ( (R) -2-hidroxi-l, 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-(l-etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo- [2 , -b] pirazina-7-carboxílico; [ (R) -1- (1-ciano-ciclo-pentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H- i ólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico; [ (S) -1- (1-ciano-ciclo-pentil) -etil] -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -2-hidroxi-l, 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -2-hidroxi-l, 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-tiofen-2 -il -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico ; [ (R) -ciclopropil- (1-hidroxi-ciclopentil) -metil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2- (2, 4-difluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico; (2-ciano-l-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ciclohexilmetil-amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina- 7-carboxílico; (l-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico ; (1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -2-hidroxi-l, 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2-(3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -5H-pir olo- [2 , 3-b] pi azina-7-carboxílico; ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-tiazol-2-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 -carboxílico; ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-piridin-2-il-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2- (4 -flúor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2- (2-fluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-ciano-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-fenoxi -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; [ (R) -1- (1-ciano-ciclo-hexil) -etil] -amida del ácido 2-ciclo-propil - 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico,- [ (S) -1- ( 1-ciano-ciclo-hexil) -etil] -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carbox£lico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3 b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H pirrólo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H pirrólo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2- (2, 4-difluor fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 (2 , 4-difluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico; ( (R) -sec-butil) -amida del ácido 2- (2 , 4-difluor-fenoxi) 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1 , 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2- (2,4-di-fluor fenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) -amida del ácido 2 fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-fenoxi-5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina 7 -carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2 , 4-difluor-fenoxi) -5H pirrólo- [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (2,4 difluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (2,4 difluor-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -2-ciano-l-ciclo-propil-etil) -amida del ácido 2 ciclo-propil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; (l-acetil-piperidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2 ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico; (l-acetil-pirrolidin-3-ilmetil) -amida del ácido 2-ciclo propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; [ (S) -1- (1-hidroxi-ciclo-pentil) -etil] -amida del ácido 2 (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico ; ( (S) -2 -ciano-1 , 2 , 2-tri-metil-etil) -amida del ácido 2-(l metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1-ciclohexil-etil) -amida del ácido 2- (1-metil-lH pirazol-4-il) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico;¦ ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(l-metil lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-tiofen-2 Í1-5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil ) -amida del ácido 2- (4 trifluor-metil-fenil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -3 -metanosulfoni1-1 , 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (3-cloro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[l-(3-trifluor-metil-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo- [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (5-cloro-2-fluor-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo- [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (2-fluor-5-metil-fenil) -lH-imidazol-4 -il] -5H-pirrolo- [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (2-fluor-5-trifluormetil-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-(l-m-tolil-lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[l-(3-etil-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[l-(3-iso-propil-fenil) - 1H-imidazol-4 -il] -5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxí1ico ; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (3-tert-butil-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo- [2,3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2- (1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-etil-carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxí1ico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-isopropil-carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-tert-butil-carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-(l-metil-2-pirazol-l-il-etilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[2-(4-fluor-fenil) -1-metil-etilcarbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-dietil-carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrólo [2 , 3-b] irazina-7-carboxí1ico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [ 2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico ; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- ( (R) -1-ciclopropil-etil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [1- (3-vinil-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico ; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5- [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2,3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxí.lico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5- [ (piridin-2 - ilmetil ) -carbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrólo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (4-ciano-piperidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil ) -amida del ácido 2-[5-(ciclo-pentilmetil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrdlo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- ( (R) -2-hidroxi-l-metil-etil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-((R)-l metil-2-fenil-etil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-(l piridin-3-il-etil-carbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico,- ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5 (cianometil-carbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo- [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2 sulfamoil-etilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrólo- [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2 imidazol-l-il-l-metil-etilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (4 hidroxi-4-metil-piperidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrólo- [2 , 3-b] pirazina- 7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-(l metil-2-piridin-2-il-etilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2,3 -b] -pirazina-7-carboxílico,· ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (7-aza biciclo [2.2.1] heptano-7-carbonil) -tiof n-2-il] -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3 ciano-azetidina-l-carbonil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3 carbamoil-azetidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5 (azetidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2,3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2 -trimetil-propil ) -amida del ácido 2- [5- (2,6 di-metil-piperidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2,3-b] -pirazina-7-carboxílico; ácido l-{5-[7-((S)-l,2, 2 -trimetil-propilcarbatnoil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-2 - il] -tiofeno-2 -carbonil } -piperidina-4-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil ) -amida del ácido 2- [5- (4 acetil-amino-piperidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (4 metil-bencilcarbamoil ) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo- [2,3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (4 fluor-bencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2,3 dicloro-bencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2,3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2 metil-bencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2,6 di-fluor-bencilcarbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo- [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2 cloro-6-fluor-bencil-carbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo [2,3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2 metil-ciclohexil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5 ( (1S,2R) -2-fenil-ciclo-propilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2,3-b] -pirazina- 7-carboxílico ; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[(4 metil-tiofen-2-ilmetil) -carbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[(5 metil-furan-2-ilmetil) -carbamoil] -tiofen-2 - il } -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5 (adamantan- 1-il-carbamoil) -tiofen-2- il] -5H-pirrólo [2,3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[l-(4 fluor-fenil) -etil-carbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5 (metoxi-metil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2,3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-metoxi carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-prop-2 inilcarbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo- [2, 3 -b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[(R)-2 (3H-imidazol-4-il) -1-metil-etilcarbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5 (5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilcarbamoil) -tiofen-2- il] -5H-pirrólo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-fenil carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1,2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- ( (R) -1 p-tolil -etilcarbamoil ) -tiofen-2 - il] -5H-pirrolo- [2,3- b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2 metoxi-bencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2,5 dimetoxi-benci1-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2 -trimetil-propil) -amida del ácido 2-{5-[(4 fluor-bencil) -metil-carbamoil] -tiofen-2-il} -5H-pirrolo [2,3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3 metoxi-bencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2, 3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3 trifluor-metil-bencil-carbamoil) -tiofen-2 - il] -5H- irrólo [2,3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2 cloro-4-yodo-fenil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[5-((R) 1,2, 2-trimetil-propil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2,3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2,2 di-metilpropilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- ( (R) -2 metanosulfonil-l-metil-etilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (1,1 dioxo-hexahidro-lA6-tiopiran-4-ilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (1,1 dioxo-lA6-tiomorfolina-4 -carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (2 metoxi-l-metil-etil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrólo [2,3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5 carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrólo [2, 3-b] pirazina-7-carboxilico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3,3,3 tri-fluorpropil-carbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] -pirazina- 7 -carboxilico; ( (S) -1 , 2 , 2- trimetil-propil ) -amida del ácido 2- [5- (2-oxa 6-aza-espiro [3.3] -heptano-6-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2- trimetil -propil ) -amida del ácido 2- [5- (3,3 bis-hidroximetil-azetidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[4-metil 5- (tetrahidro-piran-4-ilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (1,1 dioxo-lX6-tiomorfolina-4-carbonil) -4-metil-tiofen-2-il] -5H-pirrólo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico ; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-[4-metil 5- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano-6-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3,3 bis-hidroximetil-azetidina-l-carbonil) -4-metil-tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico; ( (S) -2-ciano-l , 2 , 2 -tri-metil-etil) -amida del ácido 2- [5 (tetrahidro-piran-4-ilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -2 -ciano- 1 , 2 , 2 -tri-metil-etil) -amida del ácido 2- [5 (piperidina-l-carbonil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxí1ico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5 (tetrahidro-piran-4-il-carbamoil) -tiofen-2 - il] -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- (5-bencil carbamoil-tiofen-2-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- [5- (3 ciano-bencilcarbamoil) -tiofen-2-il] -5H-pirrolo- [2,3- b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3-ciano-fenoxi) -5?· pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3-metoxi-fenoxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3-trifluormetoxi-fenoxi) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3-tert-butil-fenoxi) -5H-pirrólo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico ; isopropilamida del ácido 2-m-toliloxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 -carboxílico ; isopropilamida del ácido 2 - (3 -etil-fenoxi) -5H pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3-isopropil-fenoxi) -5H pirrólo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3-trifluormetil-fenoxi) -5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2-trifluormetil-fenoxi) -5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2-bencil-fenoxi) -5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2-etil-fenoxi) -5H pirrólo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftalen 1 - iloxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen 2-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (naftalen-l-iloxi) -5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (naftalen-2-iloxi) -5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3-cloro-fenoxi) -5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (3-cloro-fenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (3-ciano-fenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (3-trifluormetoxi-fenoxi) -5H pirrólo- [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (3-tert-butil-fenoxi) -5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2-m-toliloxi-5H-pirrolo [2 , 3 b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2 - (3 -etil- fenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (3-isopropil-fenoxi) -5H pirrólo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (3-trifluormetil-fenoxi) -5H pirrolo- [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2-o-toliloxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2-trifluormetoxi-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzo-furan-7-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2-cloro-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2 -o-toliloxi - 5H-pirrolo [2 , 3 b] irazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3 , 5-dimetoxi-fenoxi) -5H pi rólo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxilico; etilamida del acido 2 - (5,6,7,8-tet al idro-naftalen- 1 iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2 - (5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-naftalen-2 iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (naftalen-l-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (naftalen-2-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (3 , 5-dimetoxi-fenoxi) -5H pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (3-metoxi-fenoxi) -5H-pirrolo [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (2-cloro-fenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (4-ciano-fenoxi) -5H pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (4-ciano-fenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3 b] -pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2 - ( (R) - 3 -metano-sulfonilamino indan-5-iloxi ) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico ; isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-acetilamino-indan-5 iloxi) -5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- ( (R) -3 -metanosulfonil-amino-indan 5-il-oxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- ( (R) -3-acetilamino-indan-5-iloxi) 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-6-iloxi) -5H pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (lH-indol-6-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (lH-indol-4-iloxi) -5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; etilamida del ácido 2- (lH-indol-4-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (l-metil-lH-indol-6-iloxi) 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2 - ( 1H-indol-5 - iloxi ) -5H pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (6-metil-piridin-2-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (4, 6-dimetil-piridin-2-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2-metil-piridin-3-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-amino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2 - ( (R) -3 -propionil-amino-indan- 5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- { (R) -3- [ (tetrahidro-piran-4-carbonil) -amino] -indan-5-iloxi} -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- [ (R) -3- (ciclo-propanocarbonil-amino) -indan-5-iloxi] -5H-pirrolo- [2,3-b] irazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- [ (R) -3 - (2 , 2 -dimetil-propionil-amino) - indan-5-iloxi] -5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7 -carboxílico; isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-benzoil-amino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- ( (R) -3-acetil-amino-indan-5-il-oxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- ( (S) -3-acetilamino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- ( (S) -3-amino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2, 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2-((R)-l-acetil-amino-indan-5-il-oxi) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- [ (R) -3- (3 -metil -ureido) -indan-5-iloxi] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3-hidroxi-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-((R)-3-acetil-amino-indan-5-il-oxi) -5H- irrólo [2 , 3*b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-((R)-3-acetil-amino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -sec-butil) -amida del ácido 2- ( (R) -3 -acetil-amino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (3-oxo-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (ciano-metil-metil) -amida del ácido 2 - ( (R) -3 -acetil-amino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- ( (R) - 3 -ureido-indan- 5- iloxi) 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (2-acetilamino-indan-5 iloxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3 -formilamino-indan-5 iloxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- (lH-inden-5-iloxi) -5H irrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico ; isopropilamida del ácido 2- ( (R) -3-hidroxi-indan-5 iloxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- ( (S) -3-hidroxi-indan-5 iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7 -carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- ( (R) -1 amino- indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (S) -1, 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- ( (R) -8 acetil-amino-5 , 6,7, 8-tetra-hidro-naftalen-2 -iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; ( (S) -1 , 2 , 2-trimetil-propil) -amida del ácido 2- ( (R) -8 amino-5 , 6,7, 8 -tetrahidro-naftalen-2- iloxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carbox£lico,- ( (R) -1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2- ( (R) -8 acetil-amino-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il-oxi) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina- 7 -carboxílico; ( (R) -1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2-((R)-8 formil-amino-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il-oxi) -5H- pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2- ( (R) -8-amino-5,6,7, 8 -tetrahidro-naftalen-2 -iloxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] -pirazina-7-carboxílico; diciclopropilmetil-amida del ácido 2- ( (R) -3-acetil-amino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (R) -1-ciclopropil-etil) -amida del ácido 2- ( (R) -1-acetil-amino-indan-5-il-oxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; y ( (S) -2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 2-((R)-8-acetil-amino-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 - iloxi ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico .
16. Método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende además administrar un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
18. Método para tratar la artritis reumatoide, carcterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
19. Método para tratar el asma, carcaterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
20. Método para tratar un trastorno inmune, incluidos el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
21. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, mezclado por lo menos con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
22. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune.
24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es para tratar cualquiera de los estados patológicos de conformidad con las reivindicaciones 17, 20 ó 22.
25. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio o de un trastorno inmune.
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