MX2010011439A - Moduladores de inflamacion antioxidantes: derivados del acido oleanolico homologacion c-17. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona, pero sin limitarse a, nuevo derivados novedosos del ácido oleanólico con la fórmula: en donde las variables se definen en este documento. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, kits y artículos fabricados que comprenden dichos compuestos, métodos e intermediarios útiles sintetizar los compuestos, y métodos para usar los compuestos y las composiciones.

Description

DULADORES DE INFLAMACIÓN ANTIOXIDANTES : DERIVADOS ÁCIDO OLEANOLICO CON HOMOLOGACIÓN C-17 CAMPO DE LA INVENCIÓN '. La presente divulgación está relacionada en los campos de la biología y de la medici íficamente , tiene que ver con compuestos y métod atamiento y prevención de enfermedades como a Isociadas al estrés oxidativo y la inflamación. i ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hay muchas enfermedades humanas gra I tentes al tratamiento que están asociadas gülación de los procesos inflamatorios, e i edades como el cáncer, aterosclerosis y diabet cionalmente no se les había considerado como af imer y la enfermedad de Parkinson, el daño ne laciona con la activación de las microglias y dos de proteínas proinflamatorias como la óxido tasa inducible (iNOS) .

Un aspecto de la inflamación es la produc ! aglandinas inflamatorias como la prostaglandina rs Iores se producen por la enzima ciclo-oxigenas Se encuentran concentraciones elevadas de C I os inflamados. Por lo tanto, se sabe que la in GOX-2 reduce muchos síntomas de la inflamación I cos . antiinflamatorios importantes (por ofeno y celecoxib) actúan a través de la inhibi I tividad de la COX-2. Sin embargo, en estudios r demostrado que hay una clase de prostagland pentenona (por ejemplo, la 15-desoxiprostagland én denominada PGJ2) que tiene un papel nt'es que usan inhibidores selectivos de la COX-2 empo prolongado. Los corticosteroides , que s .importantes de fármacos antiinflamatorios, s : efectos secundarios indeseables y suelen i dos para el uso crónico. Se ha comprobado la evos fármacos de tipo proteico, como los ant lonales anti-TNF, para el tratamiento de medades autoinmunitarias como la artritis reu 1 mbargo, estos compuestos se tienen que administ ción, no son eficaces en todos los pacientes y efectos secundarios graves. En muchas formas g mación (por ejemplo, sepsis, pancreatitis agu cos existentes no son eficaces. Además, los ímente disponibles no tienen propiedades antio t ntes y no son eficaces para reducir el tivo asociado a la producción excesiva de espe tasa inducible (iNOS) y de COX-2 en macrofagos de onda y col. (2000a); Honda y col. (2000b) y Hond ) , todos los cuales se incorporan por referencia ento. Por ejemplo, uno de éstos, el éster metíl 2-ciano-3, 12 -dioxoolean- 1 , 9 (11) -dien-28 -oico (C ímente se está estudiando en ensayos clínic miento para diversos trastornos relacionados mación, que incluyen el cáncer y la ne tica. La farmacología de estas moléculas es c I demostrado que afectan la función de muchas pr ando así la actividad de varias importantes i¿ación celular que están relacionadas con el tivo, el control del ciclo celular y la inflamaci lq, Dinkova- ostova y col., 2005; Ahmad y col. y col., 2008; Liby y col., 2007). Como los perf idad biológica de los derivados conocidos de I s ¡ compuestos con propiedades antioxidan nflamatorias , métodos para su fabricación y méto o.: Los compuestos cubiertos por las siguientes icas o específicas, o específicamente mencionado irse como "compuestos de la invención", "compue esente divulgación" o "derivados del ácido oleanó Eri un aspecto, la presente divulgación pro estos de fórmula: , ;azido, fosfato, 1, 3-dioxoisoindolin-2-ilo, mer O ¡ O alquilo(c=i2) / alquenilo<c=i2) / alquini I (c<i2) / arilalquilO(c<i2) / heteroar oarilalquilO(C=i2) / acilO{C<i2) , alcox niloxilo(c<i2) , alquiniloxiloíc<i2) , arilox t lcoxilO(C=i2) / heteroarilox oarilalcoxilo(c=i2) / aciloxilo (c<i2) / alquilam I uilaminO(C=i2) / alquenilaminO(C=i2) , alquinilam minO(C<i2) / arilalquilamino(c<i2) heteroarilam oárilalquilaminO(C<i2) , alquilsulfonilam {c<i2) / alquiltiO(C<i2) / alqueniltio(c<i2) , alquinil I ip(c<i2) . ¦ arilalquiltiO(C<i2) / heteroaril oarilalquiltiO(c<i2) / aciltiO(C<i2) / tioac I f i lamonio (c<i2) / alquilsulfoniO(C<i2) / a-lquilsililO(C<i2) I on sustituida de cualquiera de estos grupos; o Y y Ra forman un anillo de tres a siete m ñera que Y y Ra están además conectados entr I s ;de uno o más grupos -0- y alcanodiilo(Cx-5) , y a I Y es -CH- y Ra es -CH2-; o I Y, Ra/ y los carbonos número 13, 17 y 18 fo o de manera que Ra está unido al carbono 13, en sustituido y Ra es ' Xi y X2 son independientemente : hidrógeno, 0Rb, NRbRc SRb, en donde Rb y uno independientemente : hidrógeno o hidroxilo; G I ; alquilO(C<8) arilO(C<8) / arilalquilo(c<8) , a iÍO(C<8) , ariloxilO(c=8} / aciloxilO(C=8> , alquilam I ; O alquilO(C<8) / alquenilo<c<8) / alquinilO(C=8) / ar lquilO(C<8) / heteroarilO(C<8) , heteroarilalqu (c<8) / alcoxilO(C<8) / ariloxilO(C<8) , acilox lamino (c<8) arilamino (C=8) / amidO(C=8), o una tuida de cualquiera de estos grupos; i R2 es: i ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o i i fluoroalquilo{c=8) , alquenilo<c<8) / alquin I (c<8)/ heteroarilO(C<8) / acilO(C<8)/ alcox ilO(C<8)/ aciloxilo( c<B ) , alquilamino (c<8) / arilam {c=8)/ o una versión sustituida de cualquiera i d s R3 : está ausente o es hidrógeno, I ! alquilO(C<8) arilO(C<8), arilalquilO(C<8} / acil R6 es hidrógeno, hidroxilo u oxo; y R7 es hidrógeno o hidroxilo;.

R8/ R9, Rio y Rn son cada uno independie geno, hidroxilo, alquilóle), alquilóos) sus ilO(c<8) alcoxilo(c<8) sustituido; I i o sus sales, ésteres, hidratos, s neros, profármacos o isómeros ópticos farmacéut ables .

En algunas representaciones, el compuesto se orialmente como: I grupos ; Ra es: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, i , ciano, azido, fosfato, 1 , 3-dioxoisoindoli pto o sililo; o I alquilo(c<i2) alquenilo(c<i2) , alquin (c=i2) , arilalquilO(c<i2) / heteroar o rilalquilO(c<i2) / acilO(C=i2) alcox niloxilO(C<i2) / alquiniloxilo(c<i2) , arilox i lcoxilO(c<i2) , heteroarilox I o rilalcoxilo(c<i2) , aciloxilo(c<i2) , alquilam uilamino (c<i2) , alquenilamino (c<i2> , alquinilam I minO{c<i2) / arilalquilaminO(C<i2> , heteroarilam oárilalquilaminO(c<i2) , alquilsulfonilam (c=i2) / alquiltiO(C=i2) / alqueniltiO(C<i2) , alquinil I l oarilsulfinilO(C=i2) , heteroarilalquilsulfini ^ t lfosf???1?(?=?2) , alquilfosfonilo (c=i2) / alquilfosf x IlfosfatO(C=i2) , alquilamonio(c<i2) , alquilsulfo I lsililO(C<i2) , o una versión sustituida de cualqu grupos, o una versión sustituida de cualquiera d s ,· o ¡ Y y Ra forman un anillo de tres a seis miemb f a i que Y y Ra están adem s conectados entre sí a I I 01 o más grupos -O- y alcanodiilo(Ci-4) / y además e i -CH- y Ra es -CH2-; » Xi y X2 son independientemente : I I , ¡ I hidrógeno, 0Rb, NRbRc o SRb, en donde Rb y uño independientemente : f i ! hidrógeno; ! ' 1 [ : alquilo(c<8) / arilo(c<8) , arilalquilo<c<8) , acil ¡ I : alquilO(C<8) alquenilo(c=8> / alquinilo(c<8} / ar lquilo(c<8) , heteroarilo(c=8) / heteroarilalqu {c<8)/ alcoxilO(C<8) / ariloxilO(C<8) / acilox I laminO(c=8) arilaminO(C<8) / amidO(C<8) , o una túida de cualquiera de estos grupos; i R2 es: ciano, hidiroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilO{C=8) / alquenilO(C<8) , alquin (c<8) / heteroarilo(c<8) , acilo{c<8> , alcox I I xilO(c=8) / aciloxilO(C<8) / alquilamino(c<8) / arilam (C<8) / o una versión sustituida de cualquiera d s ; R3 : está ausente o es hidrógeno, alquilO(C<8) / arilO(C<8) / arilalquilO(C<8) , acil ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; un sustituyente convertible in vivo en hidró eros, profármacos o isómeros ópticos farmacéuti ables .

En algunas representaciones, el compuesto se onalmente como: I en donde : I i Y es alcanodiilO(C<5) o alcanodiilo(c=5) sustit oa|rilalcoxilO(C=i2) ; aciloxilO(C=i2) ( alquilam ui¡laminO(C<i2) / alquenilamino (C=i2) / alquinilam mi'nO(c<i2) / arilalquilaminO(c<i2) / heteroarilam oarilalquilaminO(c<i2) / alquilsulfonilam (c=i2) f arilsulfonilO(C<i2) / arilosulfin lfosfatO(C<i2) / dialquilfosfatO(C=i2) / o una [ I tüida de cualquiera de estos grupos; o i ¡ Y y Ra forman un anillo de tres a cinco mi ñera que Y y Ra están adem s conectados entr s ide uno.o más grupos -O- y alcanodiilo<Ci-3) , y a es -CH- y Ra es -CH2-; ' R2 es: ciano, hidroxilo, halógeno o amirio; o i fluoroalquilO(C<8) / alquenilo(c<8) f alquin (c=8) , heteroarilO(C<8) / acilO(C<8) , alcox xilO(C<8) / aciloxilO(C<8) , alquilaminO(C=e) / arilam re que cuando R3 esté ausente, el átomo de oxí está unido sea parte de un enlace doble; o sus sales, ásteres, hidratos, so neros, profármacos o is meros ópticos farmacéuti 1 ables .

En algunas representaciones, el compuesto se onalmente como : I alquilo(c=i2) / alquenilo<c=i2) , alquini <c<i2) , arilalquilO(C=i2) heteroari oarilalquilO(C<i2) / acilo(c<i2) , alcoxi niloxilO(C<i2) , alquiniloxilO{C<i2) , · ariloxi lcoxilO(C=i2) / heteroariloxi oa, IrilalcoxilO(C<i2) , aciloxilo (C<i2) f alquilami uilaminO(C<i2) / alquenilamino (c<i2) / alquinilami minO(c=i2) / arilalquilaminO(C<i2) / heteroarilam oarilalquilaminO(c<i2) / alquilsulfonilam (c=i2) / alquilamoniO(C<i2) / alquilsulfo lsililO(C=i2> / arilsulfonilo<c=i2) / arilosulfin lfosfatO(C=i2) / dialquilfosfatO(C<i2) / o una tuida de cualquiera de estos grupos; o Y y Ra forman un anillo de tres a cinco m I ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; ' un sustituyente convertible in vivo en hidró ! siempre que Rb esté ausente cuando el átomo I i unido sea parte de un enlace doble, y siempre que é ausente, el átomo al cual está unido sea part e doble; Rx es: hidrógeno, ciano, hidroxilo, hal ; ;o I i alquilo(c<8) / alquenilo (c<8) , alquinilO(c<8) / lquilo(c<8) , heteroarilo(c=8) , heteroarilalqu {c 8) / alcoxilo(c<8) f ariloxilO(C<8) # acilox laminO(c<8) / arilaminO(C<8> / amido<c<8) / o una tuida de cualquiera de estos grupos; R2 es: ciano, hidroxilo, halógeno o am oalquilO(C<8) , alquenilo{c<8) , alquinilo(c<8) , ar I onalmente como : en donde : es alcanodiilO(c<8) / alquenodi nodiilO(C<8) , o una versión sustituida de cualqu grupos ; Ra es : hidrógeno, hidroxilo, halógeno, I - ui;laminO(C=i2) , alquenilamino (C=i2) / alquinilam mino(c<i2) / arilalquilamino(C<i2) / heteroarilam o rilalquilamino(c<i2) / amidO(C=i2), arilsulfon sulfinilO(C<i2) / alquilfosfatO(c<i2) , dialquilfosf lfosfatO(C=i2) / dialquilfosfatO{C=i2) / o una tuida de cualquiera de estos grupos; o Y y Ra forman un anillo de tres a cinco mi ñera que Y y Ra están además conectados entr f S ide uno o más grupos -0- y alcanodiilO(Ci-3) , Y a Y es -CH- y Ra es -CH2-; ; Xi es:' 0Rb, NRbRc o SRb/ en donde Rb y Rc s i ndependientemente : hidrógeno ; ! alquilóle) , arilo(c<8)/ arilalquilo(c=8) / acil I ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; lquilO(c<8) heteroarilo (C<8) / heteroarilalqu (c=8) alcoxilO(C<8) / ariloxilO(c<8) , acilox lamino(C<8) / arilamino{c<8) , amidO{C<8) / o una tuida de cualquiera de estos grupos; y R2 es: ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilO(C<8) / alquenilO(C<8> , alquin (c=8) heteroarilO(C<8) , acilo<c<a) , alcox xilO(C<8) / aciloxilO(C<8) i alquilamino(c=8) / arilam {c¿8) / o una versión sustituida de cualquiera d S; o sus sales, ésteres, hidratos, s meros, profármacos o isómeros ópticos farmacéut ables .

En algunas representaciones, el compuesto se I I onalmente como: en donde ; Ra es : hidrógeno, hidroxilo, halógeno, o, 1 , 3 -dioxoisoindolin-2-ilo o ciano; o alquilO(C<i2) / alquenilO(c=i2) , alquin (C=12) i arilalquilO(c<i2) , heteroar i i ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; R2 es: ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilO(C<8) / alquenilo(c<8> alquin (c<8), heteroarilo(c<8) , acilo(c=8), alcox xilO(C<8) , aciloxilO(C<8) , alquilamino(c<8) / arilam (c=8)/ o una versión sustituida de cualquiera d s;| i o sus 'sales, ésteres, hidratos, s meros, profármacos o isómeros ópticos farmacéuti ables . 1 En algunas representaciones, el compuesto se onalmente como : alquilO(C<i2) alquenilO(C<i2) / alquini (c¿12), arilalquilO(C=i2) , heteroari I oarilalquilO( <i2) / acilO(C<i2) / alcoxi niloxilO{c<i2) , alquiniloxilO(c=i2) / ariloxi lcoxilO(c=i2) , heteroariloxi i oárilalcoxilO(c<i2) / aciloxilo(c<i2) / alquilami i uilaminO{C<i2) / alquenilamino (c=i2) / alquinilami I mino{c<i2) arilalquilaminO(C=i2) , heteroarilami oarilalquilaminO(c=i2) , amido(c<i2) , arilsulfoni sulf inilO(C<i2> / alquilfosfato(c<i2) / dialquilfosfato ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; i ; o sus sales, ésteres, hidratos, s i meros, profármacos o isómeros ópticos farmacéuti En al unas re resentaciones el com uesto se ; en donde : Y es alcanodiilo<c<3) o alcanodiilO{C<3) sustitu i Ra es: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, I o, 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -ilo o ciano; o alquilO(C<i2) / alquenilO(c<i2) / alquini (C<12) / arilalquilO(c<i2) / heteroar I ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; R2 es: ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilo(c<8) / alquenilo(c=8) / alquin (cke> / heteroarilo(c=8) , acilo(c<8) , alcox xilO(c<8) / aciloxilO(C<8) , alquila:minO(c<8) / arilam {c=8> / o una versión sustituida de cualquiera d S; 1 o sus sales, ásteres, hidratos, s meros, profármacos o isómeros ópticos farmacéuti a¿les .

I En algunas representaciones, el compuesto se on Ialmente como: O alquilO(C<i2) / alquenilo{c<i2) , alquim (c=i2) arilalquilO(c<i2) heteroari arilalquilO(c=i2) , acilo(c<i2) / alcoxi iloxilo(c<i2) / alquiniloxilo(c<i2) / ariloxi lcoxilO(C<i2) heteroariloxi arilalcoxilO(C<i2) / aciloxilO(C<i2) / alquilami ilamino (c<i2) , alquenilamino(c=i2) , alquinilami i inO(C<i2) . arilalquilaminO{c<i2) / heteroarilami oarilalquilaminO(c<i2) / amidO{C<i2) , arilsulfoni súlfinilO(C=i2) / alquilfosfatO(C=i2) / dialquilfosfato ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; ó sus sales, esteres, hidratos, so eros, profármacos o isómeros ópticos farmacéuti ables.

En al unas re resentaciones, el com uesto se en donde Ra es : hidrógeno, hidroxilo, h , fosfato, 1, 3-dioxoisoindolin-2-ilo o ciano; o alquilO(C<i2) , alquenilo(c<i2) , alquin (C<12) / arilalquilO(c<i2) / heteroar oarilalquilO(c<i2) / acilO(c<i2) / alcox iloxilO{c<i2) / alquiniloxilO(c=i2) , arilox sus sales, ásteres, hidratos, s meros o isómeros ópticos . i En algunas representaciones, el compuesto s onalmente como: en donde Ra es hidroxilo, ciano, acilorC=8> , tuido, aciloxilo(c=8) o acilO(C=8) sustituido; o sus solvatos, tautómeros, isómeros céuticamente aceptables.

! En algunas representaciones, el compuesto se (c8) sustituido; o sus sales, hidratos, s I ne'ros, o isómeros ópticos farmacéuticamente acept I i En algunas representaciones, el compuesto s onalmente como: en donde Ra es hidroxilo, ciano, acilO(C 8) , a tuido, aciloxilO(C<8) o acilO(C<8> sustituido; o sus I I I ' tcjs, solvatos, tautómeros, o isómeros I ceuticamente aceptables .

En algunas representaciones, el compuesto s I ilamino <c<i2) / alquinilaminO(C<i2) , arilam I lquilaminO(C<i2) , heteroarilam oarilalquilaminO(C<i2) / alquilsulfonilaminO(C=i2) (c=i2)# una versión sustituida de cualquiera d S . i ; En una variación de cada una de las ant entaciones que contiene un grupo Y, dicho grupo lcanodiilO(ci-4) o alcanodiilO{Ci-4) sustituido. E ciones, Y puede ser -CH2-, En otras variaci ser -C (OH) HCH2- . En otras variaciones, Y pu ; En una variación de cada una de las an entaciones que contiene un grupo i, dicho g ser 0Rb y Rb est ausente. En una variación de s anteriores representaciones que contiene un g I (C4-€) sustituido. En otras variaciones, Ra pu {ci-4) o acilO(ci-4> sustituido. En otras variaci ; ser acilO(Ci-3) o acilo(Ci-3) sustituido. E ciones, Ra puede estar seleccionado del grupo i -C(=0)OH, -C(=0)OCH3, -C(=0)NHCH3, -C(=0)NHCH2 ) NHCH2CF3. En otras variaciones, Ra pue i ilO(ci-8) o aciloxilO(ci-3) sustituido. En ¡ ciones, Ra puede ser aciloxilO(Ci-3) sustituido. E I ciones, Ra puede ser , aciloxiloÍC2-8) · En ciones, Ra puede comprender un grupo fluoro. E ciones, Ra puede comprender un grupo trifluor tras variaciones, Ra puede ser alquilam uilaminO(C<i2) , alquenilamino<c<i2> / alquinilam mino(c=i2> # arilalquilaminO(c<i2) , heteroarilam I oárilalquilaminO{C<i2) # alquilsulfonilaminO(C<i2) i I I una de las anteriores representaciones que cont ^Y-Ra, dicho grupo -Y-Ra puede ser oxiran-2-i variación de cada una de las anteriores represent I ontiene un grupo -Y-Ra, dicho grupo -Y-Ra puede s lan-4 -ilo .

En una variación de cada una de las ant séntaciones que contiene un grupo Ri, dicho g ser -H, -OH o -F. En algunas de esas variaci ser -H. En una variación de cada una de las ant s ntaciones que contiene un grupo R2, dicho g I ser -CN . En otras variaciones, R2 puede ser -C variaciones, R2 puede ser un acilo{Ci- 3 ) sustitui variaciones, R2 puede ser -C (=0) NHS (=0) 2CH3. ción de cada una de las anteriores representacio ene un grupo R3, dicho grupo R3 puede estar ausen ariación de cada una de las anteriores represent geno . En una variación de cada una de las ant I se taciones que contiene un grupo R8 y/o un gr s grupos R8 y/o R9 pueden ser cada uno independie geno. En una variación de cada una de las ant se'ntaciones que contiene un grupo R10 y/o un gr s : grupos Ri0 y/o Rn pueden ser cad endientemente metilo.

I En algunas variaciones de una o más iores. representaciones , Y, Ra/ y los carbonos núm 18 forman un anillo, en donde Y es alcanodii ; \ l odiilO(c=u sustituido y Ra es -O- . En ciones de una o más de las anteriores . represent lace entre los carbonos 9 y 11 es un enlace simp I as variaciones de una o más de las ant séntaciones , el enlace entre los carbonos 9 y 1 a¿ 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14 -dioxo- , 4 , 4a, 5 , 6 , 6a, 6,b, 7 , 8 , 8a, 9, 10, 12a, 14 , 14a, 14b- ecahidropiceno-4a-il) acético, (4ai?, 6ai?, 6b£, 8aS, 12aS, 12hR, 14bi?) -8a- (hidroxl ¡ a; 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , 13- dioxo- a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo, i acetato de ( (4aS, 6a.Rf 6hR, 8aJR, 12aK, 14aJ?, 14bS) -2 , 2 , 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil- 10 , 14 -dioxo- I , 4, 4a, 5, 6, 6a, b, 7, 8, 8a, , 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 14b hidropiceno-4a-il) metilo, I ; (6ai?, 6bi?, 83LR, 12aS, 12 R, 14bJ?) -4, 4, 6a, 6b, 11, 11 metil-3 , 13 -dioxo- 8a- inil- a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 - carbonitrilo , j (6a.R, 6hR, 8aS, 12aS, 12bR, 14bR) -8a- ( aminometil ) (4ai?, Sai?, 6bR, 8aS, 12aS, 12 Rf 14ai¾, 14bJ¾) -8a- ometilamino) metil) -4,4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptameti - : a, 5, 6, 6a, 6b, 7 , 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13 , 1 , 14a, 1 hidropiceno- 2 - carbonitrilo , N- ( ( (4aS, 6ai?, 6bi¾, 12aK, 14ai¾, 14bS) -11-ciano- a,6b, 9, 9, 12a-heptametil-10, 14-dioxo- i , 4 , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7 , 8 , 8a,.9, 10, 12a, 12b, 13 , 14, 14a, 14b hídropiceno-4a-il) metil ) metanosulfonamida , (4ai?, 6ai?, 6bR, 8aS, 12aS, 12bi¾, 14ai?, 14bK) -8a- ( {R I ^ róxietil) -4,4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , 13 -dio a,15, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, , 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo, N- ( ( (4aS, 6aJ?, 6bR, 8atf, 12ai?, 12bi?, 14ai?, 14bS) -li a,; 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo- ,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b a; 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo , ' (4a, , 6aR, 6hR, SaR, 12aS, 12bÉ, 14a_ , 14bJ¾) -8a- (2- xietil) -4,4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil- 3 , 13 -dioxo a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9 ,10 , 11 , 12 , 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 -carbonitrilo, (4ai¾, SaR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bJ¾, 14aJ¾, 14b£) - a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil- 8a- ( ( ( 5-metilisoxazol-3 ti lamino ) metil) -3 , 13 -dioxo- aj 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 I hidropiceno- 2 -carbonitrilo, (4aJ?, 6ai?, 6hR, 8aS, 12aS, 12b£, 14ai¾, 14bJ¾) - , 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- ( ( (2-metil-2H-tetraz ti lamino) metil ) - 3 , 13 -dioxo- a,! 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, , 10 , 11 , 12 , 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 -carbonitrilo, hidropiceno-4a-il) metilo, terc-butil ( (4aS, 6aJ¾, 6bR, 12aRf 14aK, 14b£) -11- I a, 6b, 9 , 9 , 12a-heptametil-10 , 14 -dioxo- , 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 14b hidropiceno-4a-il)metilcarbamato , ; (4ai?, 6aR, 6hR, 8aS, 12aS, 12bR, 14ai¾, 14b ) - a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil - 3 , 13 -dioxo- 8a- lsulfinilmetil) - I ai 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 1 I hidropiceno- 2 - carbonitrilo , (4ai¾, 6aR, 6b£, 8aS, 12aS, 12bJR, 14aH, 14bi?) - a,;6b, 11, 11 ', 14b-heptametil-3 , 13-dioxo-8a- lsulfonilmetil ) - a,j 5, 6, 6a, 6b, 7 , 8, 8a, , 10, 11, 12 , 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 1 hidropiceno- 2 - carbonitrilo , fosfato monobásico de 1 38 I hidropiceno- 2 - carbonitrilo , (4ai¾, 6a.R, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14a£, 14b.R) - a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- { (R) -oxiran-2-il) -3, ^ I a j 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a , 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 -carbonitrilo, (4a£, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bi¾, 14ai¾, 14bi¾) -8a- ( (1 isoindolin-2-il)metil) -4,4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptam dioxo- a,; 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13 , 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 -carbonitrilo, j (4aK, 63LR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bi¾, 14a£, 14bJ¾) -8a- { {R -1-hidroxietil) -4,4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , I a,| 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 idropiceno- 2 - carbonitrilo , hidropiceno-2 -carbonitrilo, (4ai?, 6aR, 6hRf BaSf 12aS, 12bK, 14ai?, 14bJ?) - 6b, 11 , 11 , 14b-heptametil-3 , 13 -dioxo- 8a- lsulf inilmetil) - a,¡5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo, 2 , 2 , 2 - trifluoroacetato de , 6aJ¾, 6bi?, 8ai?, 12aJ?, 12bJ¾, 14ai¾, 14bS) -11-ciano- ¡ a, b, 9 , 9 , 12a-heptametil- 10 , 14 -dioxo- , 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 14b hidropiceno-4a-il) metilo, ¡ pivalato de ( (4aS, 6ai?, 6 R, 8a.R, 12aJ?, 12bi?, 14aJ? ario-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil- 10 , 14-dioxo- , 4,4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13 , 14, 14a, 14b hidropiceno-4a-il) metilo, ' benzoato de ( (4aS, 6ai?, 6bR, 8a.R, 12ai¾, 12bi¾, 14afl 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , 13-dioxo- aj 5, 6, 6a, ,6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidro iceno-2 -carbonitrilo , I : ácido 2- ( (4aJ¾, 6ai?, S R, S R, 12a.R, 12b£, l4aJR, 14b -2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil - 10 , 14-dioxo- , 4 , 4a, 5, , 6a, 6b, 7, 8, 8a, , 10, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b hidropiceno-4a-il) acético, i ¡ acetato de metil 2- , 6aR, 6bR, 8a£, 12aK, 12bJ?, 14ai¾, 14bS) -11-ciano- a¡ b, 9, , 12a-heptametil-10 , 14-dioxo- , 4 , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13 , 14, 14a, 14b idropiceno-4a-ilo) , i Í 2- ( (4ai?, 6al?, 6bJ?, 8aK, 12aJ?, 12bJ?, 14aJ¾, 14bS) -11- I I ai 6b, 9, , 12a-heptametil- 10 , 14-dioxo- I , 4, 4a, 5, , a, b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 14b hidropiceno-4a-ilo) - -etilacetamida, 2- ( (4ai?, 6a£, 6bR, 8aR, 12ai?, 12bR, 14aRf 14b£) -11- , 6b, 9, , 12a-heptametil-10 , 14-dioxo- , 4,4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 14b hidropiceno-4a-il) -N- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) acetami Los ejemplos no limitantes de co rcionados por esta invención incluyen los co las fórmulas indicadas a continuación, además farmacéuticamente aceptables. En entaciones, estos compuestos están mayormente I ros isómeros ópticos de estos compuestos.

? En algunas representaciones, la i I rciona compuestos ele la fórmula: ? I lcoxilO(c<i2) / heteroariloxi oarilalcoxilO(C=i2) / aciloxilO(C=i2) / alquilami uilamino (C<i2) / alquenilamino(c<i2) / alquinilam minO(c=i2) / arilalquilaminO(C<i2) , heteroarilam oarilalquilaminO(C<i2) / cimidO(c<i2) / o una tuida de cualquiera de estos grupos; o sus es, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros jemplo, la invención proporciona: I I iloxilo(c<i2) , alquiniloxilO(C<i2) , arilox lcoxilo(c<i2) / heteroarilox oarilalcoxilO{c<i2) , aciloxilO(c<i2} / alquilam uilaminO(c<i2) / alquenilamino (C<i2) , alquinilam minO(C<i2) / arilalquilamino (c<i2) / heteroarilam oarilalquilaminO(c=i2) / ' amidO(C<i2) , o una tuida de cualquiera de estos grupos; o sus I i es, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros ópt En algunas representaciones, la . i rciona compuestos de la fórmula: , ! ciano, azido, mercapto o sililo; o alqu nilO(C<i2) t alquinilO(c<i2) , arilo(c<i2) / arilalqu árilO(c<i2) / heteroarilalquilO{c<i2) / ac ilO(c12) / alqueniloxilO(C<i2) / alquinilox xilo(c<12) / arilalcoxilo(c=i2) / heteroarilox oarilalcoxilO(C=i2) , aciloxilO{C=i2) / alquilam uílamino (C<i > , alquenilamino (C=i2 ) / alquinilam m nO(C=i2) , arilalquilaminO(C<i2) / heteroarilam I oa'rilalquilaminO(C<i2) / alquilsulfonilam <c=i2) i alquiltio(c=i2) / alqueniltio(c<i2) , alquinil 10 (c<12) t arilalquiltio<c<i2> , heteroaril arilalquiltiO(c<i2) , aciltiO(C=i2) / tioac lsülfonilO(c=i2} / alquenilsulfon nilsulfonilO(C=i2) / arilsulfon s j R2 es: ciano, hidroxilo, halógeno o am l0(c=8) / alquinilO{c<8) / arilO(c=8) heteroar (c=8) / alcoxilo(c<8) / ariloxilO(C<8) / acilox lamino{c<8) / arilamino(c<8) / amidO(C<8) , una tuida de cualquiera de estos grupos es, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros I I jemplo, la invención proporciona: I o sus sales, hidratos, solvatos, tautó ró's ópticos, tales como: rciona compuestos de la fórmula: ' en donde: Y es alcanodiilO(C<8) / alquenodi nódiilO(C<8) , una versión sustituida de cualqu grupos; Ra es: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, azido, mercapto o sililo; o alqu ilO(C<i2) / alquinilO(C=i2) / arilo(c=i2) / arilalqu <c=i2) , alquiltiO(C=i2) / alqueniltiO(C<i2) / alquinil iO{c<i2) / arilalquiltiO(C<i2) , heteroaril oarilalquiltiO(c<i2) aciltiO(C<i2) t tioac lsulfonilO(C<i2) , alquenilsulfon nilsulfonilo(c<12) , - arilsulfon lquilsulfonilO(c<i2) , alquilamo lsulfonio(C<i2) / alquilsililO(C<i2) / o una I i tuida de cualquiera de estos grupos; Xi es: ORb, en donde ¾ y Rc son cada uno independien géno; alquilo(c<8) / arilO(C<8) , arilalquilo (C<8) / acil ersión sustituida de cualquiera de estos gr r que Rb esté ausente cuando el átomo al cu sea parte de un enlace doble, y siempre que c ausente, el átomo al cual está unido sea part e ¡doble; y- Rx es: hidrógeno, ciano, hidroxilo, tuido, aciloxilO(C<i2) / o aciloxilO(C=i2) sustituido , ásteres, hidratos, solvatos, tautómeros o i os . En algunas de estas representaciones, ! I loxilo. En otras de estas representaciones, xílo. Por ejemplo, la invención proporciona: i o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm I rqs ópticos, tales como: En ciertas representaciones, este isómero ó mente exento de otros isómeros ópticos.

En algunas representaciones, la i rciona compuestos de la fórmula: en donde: Y es alcanodiilO(C<8) , alquenodi I I I ilamino (c<i2) / alquenilamino <c<i2) / alquinilami inO(C<i2) , arilalquilaminO{C<i2) / heteroarilami oárilalquilaminO(c<i2) , alquilsulfonilami i (c¿i2) / alquiltio(c<i2) , alqueniltio(c=i2) , alquinil 1Q(C=12) /" arilalquiltiO(c=i2) > heteroaril oarilalquiltiO(C<i2) , aciltiO(C<i2) / tioaci lsulfonilO(c<i2) , alquenilsulfoni nilsulfonilO(C<i2) / arilsulfoni lquilsulfonilO(c<i2) , alquilamo lsulfoniO(c<i2) alquilsililo(c=i2) / una tuida de cualquiera de estos grupos; X3. es: 0Rb, en donde Rb y Rc son cada uno independient géno; alquilo(c<8) , arilO(C<8) , arilalquilO{C 8) , acil ersión sustituida de cualquiera de estos gr 1 túida de cualquiera de estos grupos; o sus es, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros jémplo, la invención proporciona: ¡ En algunas representaciones, la i rciona compuestos de la fórmula: ! en donde: Y es alcanodiilo (C=B) , alquenodi árilalcoxilo (c<i2) / aciloxilo (c<i2) , alquilami i lamino (C<i2) , alquenilamino(c<i2) / alquinilami i ínO(c<i2) / arilalquilaminO(C<i2) , heteroarilami oarilalquilaminO(C<i2) / alquilsulfonilami i (c=i2) , 1 alquiltio(c=i2) / alqueniltio{c<i2) , alquinilt iO(c<i2) / arilalquiltiO(c=i2) heteroarilt 0(c=i2) tioaci alquenilsulfoni arilsulfoni lquilsulfoniloíc<i2) , alquilamo i lsulfoniO(C=i2) , alquilsililO(C<i2) o una tuida de cualquiera de estos grupos; Xx es: 0Rb, en donde Rb y Rc son cada uno independient géno; alquilo (C<8) , arilO(C<8) / arilalquilO(C<8) / acil i lamino(c<8) / ari lamino <c<8 > / amido(c<8) o una I tuida de cualquiera de estos grupos; R' es hi ilO(c=i2) / alcoxilO(c<i2) sustituido, arilox I I xilO(c<i2) sustituido, arilalcoxilO(C<i2) / arilalco I tuido, aciloxilO(c<i2) , aciloxilO(C=i2) sustituido , ásteres) hidratos, solvatos, tautómeros o os . En algunas de estas representaciones, I loxilo. En otras de estas representaciones, I xilo; Por ejemplo, la invención proporciona: H En ciertas representaciones, este isómero ó mente exento de otros isómeros ópticos. 1 En algunas representaciones, la i rciona compuestos de la fórmula: grupos; Ra es: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, , ciano, azido, mercapto o sililo; o alqu nilo(c<i2) , alquinilO{C<i2> / arilo(c<i2) , arilalqu oárilo(c<i2) / heteroarilalquilO(C<i2) , ac ilo{c<i2) / alqueniloxilo(c<i2) , alquinilox xi IlO{c=i2> / arilalcoxilO(c=i2) heteroarilox i oárilalcoxilO(C<i2) / aciloxilo(c<i2) , alquílam laminO(c<i2) , alquenilaminO(C=i2) / alquinilam minO(C<i2) , . arilalquilaminO(c=i2) / heteroarilam oarilalquilamino(c<i2) , alquilsulfonilam (c=i2) / alquiltio(c<i2) / alqueniltio (C=i2) / alquinil 1 ÍG>(C<i2) # arilalquiltiO{c<i2) / heteroaril ! I oárilalquiltiO(c<i2) / aciltio{c<i2) tioac lsulfonilo(c=i2) , alquenilsulfon I sea parte de un enlace doble, y siempre que c ausente, el átomo al cual está unido sea part e;doble; y Rx es: hidrógeno, ciano, hidroxilo, I I no; o alquilO(C<8) / alquenilo(c<8) , alquinilo (C=B) , ar lquilO(c<8) f heteroarilO(C<8) / heteroarilalqu (c¿8) , alcoxilO(C<8) / ariloxilO(C<8) / acilox lamino(c<8) arilaminO(C<8) r amidO(C<8) / o una tuida de cualquiera de estos grupos; o sus I es, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros jémplo, la' invención proporciona: En ciertas representaciones, este isómero óp ! énte exento de otros isómeros ópticos.

I ! En una variación de cada una de las ant entaciones que contiene un grupo Y, dicho grupo I canodiilO(ci-4) o alcanodiilO(Ci-4) sustituido. En í as variaciones, Y puede ser -CH2-. En una varia una de las anteriores representaciones que- cont í i , dicho grupo i puede ser 0Rb y ¾ pued i En una variación de cada una de las ant I entaciones que contiene un grupo Ra/ dicho g ser -OH. En otras variaciones, Ra puede ser ac I I ló(ci-6) sustituido. En algunas de esas variacio I ser acilO(C -6) o acilo{C4-6) sustituido. En alg variaciones, Ra puede ser acilO(Ci-4) o ac í tuido. En algunas de esas variaciones, Ra pu I I ser -H. En una variación ele cada una de las ant 1 I sentaciones que contiene un grupo R2 , dicho g ser -CN. En otras variaciones; R2 puede ser un ti Ituido. Por ejemplo, R2 puede ser -C (=0) NHS (-0) : En algunas representaciones, la ±r rcriona compuestos útiles ' para prevenir y/o I [ medades o trastornos cuya patología involucra el I t tivo, inflamación y disregulación de las v i ización de la inflamación. En algunas variacio I medades o trastornos pueden estar caracterizados i I sión excesiva de la óxido nítrico sintetasa i I I ) la ciclooxigenasa inducible (C0X-2) , o ambas, I i os afectados; gran producción de especies de ivo (reactive oxygen species, o ROS) o espe F géno reactivo (reactive nitrogen species, o RNS I el superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido ní o, o cicatrices excesivas. Ejemplos no limitante médad o trastorno incluyen: lupus, artritis reu tes juvenil, esclerosis múltiple, psoriasis y enf onn. Otros ejemplos no limitantes incluyen enfe ovasculares , como la aterosclerosis , insufi a a, infarto de miocardio, síndrome coronario enosis luego de la cirugía vascular, hiperte i litls enfermedades neurodegenerativas o neuromus la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pa í medad de Huntington, esclerosis lateral amiotr I ofia muscular; trastornos neurológicos como la e distonia; afecciones neuropsiquiátricas c I sión mayor, trastorno bipolar, trastorno de aúmático, esquizofrenia, anorexia nerviosa, t i déficit de atención e hiperactividad (ADHD) ¡ ornos del espectro del autismo; enfermedades y la fibrosis quística; enfermedades inflamator tino; osteoporosis , osteoartritis y otras af I er Iativas del hueso y del cartílago; insuficienci ! >nica de un órgano, que incluyen la insuficienci iciencia hepática (incluidas la cirrosis y hepat eatitis; lesión por isquemia-reperfusión asoc e cerebrovascular por trombosis o hemorragia, he I acnoidea, vasoespasmo cerebral, infarto de mi I e ¡ o traumatismo; complicaciones del transpl ! I I os o tejidos que incluyen el fracaso agudo o er 20 I del órgano o tejido transplantados y enferm to contra anfitrión; enfermedades de la pi yen la dermatitis atópica y el acné; sepsis y I có; la inflamación excesiva asociada a la infecci ye la inflamación respiratoria asociada a la gri I t ciones de las vías respiratorias superior i j En algunas representaciones, los compuesto nte divulgación son ásteres de las fórmulas ante I t'er puede resultar, por ejemplo, de una reac I nsación entre un grupo hidroxilo de la fórmul I i ácido carboxílico de la biotina.

I i i En algunas representaciones, los compuesto I ntie divulgación están presentes como mezc eoisómeros . En otras representaciones, los co i ! presente divulgación están presentes como I i eó Iisómero . ij I En algunas representaciones, los compuesto nte divulgación los compuestos de la I g ción pueden ser inhibidores de la producción d so (NO) inducida por IFN-? en macrófagos, por e I I ¡valor de CI50 de menos de 0,2 µ?. i I 1 l l r n iv pleural, intraprostática, intrarrectal , int traqueal, intratumoral , intraumbilical , intra vénosa, intravesicular , intravitreal , liposomal, ai, oral, parenteral, rectal, subconju tánea, sublingual, tópica, transbucal, trans aí, en cremas, en composiciones lipídicas, er, lavado, infusión continua, infusión, inh ción, administración local, perfusión localizada, to de células objetivo, o cualquier combinación os. En ciertas representaciones específic sición se puede formular para la administració presentaciones específicas, la composición se uña cápsula rígida o blanda, una tableta, un jar nsión, una oblea o un elíxir. En séntaciones , la cápsula blanda es una cáps iña. Ciertas composiciones pueden compren ender un compuesto de la presente divulgación, e mpuesto está dispersado en un liposoma, en una e eite y agua, ó en una emulsión de agua y aceite.

Aún otro aspecto general de la presente div dera un método terapéutico que comprende admini uieto una cantidad farmacéuticamente eficaz esto de la presente divulgación. El sujeto pue jemplo, un ser humano. Estos métodos o cualqui o de la presente divulgación pueden además compre ificación de un sujeto que necesite tratamiento.

I ! Otro método de la presente divulgación consi o para tratar el cáncer en un sujeto, que compr istración al sujeto de una cantidad farmacéuti z de un compuesto de la presente divulgación. El ser cualquier tipo de cáncer, como un ca á, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, ificación de un sujeto que necesite tratamient podría tener antecedentes personales o famili r. En ciertas representaciones, el sujeto más de cáncer. Los compuestos de la invención se istrar a través de cualquier método descrito ento, como por vía local. En ciertas represent I mpuesto se administra a través de inyección intr ta o por inyección en la vasculatura del tumo as representaciones, los compuestos se i istrar en forma sistémica. Los compuestos se istrar por vía intravenosa, intrarterial , intram peritoneal, subcutánea o por vía oral, en sentaciones .

I ' En ciertas representaciones con respecto os de tratar el cáncer en un sujeto, que compre istración al sujeto de una cantidad farmacéuti o de tratamiento puede comprender uno o más entes métodos: a) inducción de citotoxicidad a tumoral; b) destrucción de una célula tumo cíón de la apoptosis en una célula tumoral; d) in I I . diferenciación en una célula tumoral; o e) in recimiento de una célula tumoral. La célula ser de cualquier tipo, como una célula de le tipos de células incluyen, por ejemplo, una cé r [ de. vej iga, una célula de cáncer del seno, una ncer pulmonar, una célula de cáncer de colon, una ncer de próstata, una célula de cáncer hepáti : de cáncer pancreático, una célula de cáncer gá célula de cáncer testicular, una célula de ral, una célula de cáncer ovárico, una célula de I tico, una célula de cáncer de piel, una célula de rál, una célula de cáncer óseo o una célula de cá céuticamente eficaz de un segundo fármac terapia, genoterapia y cirugía. Tales métodos n ; comprender (1) poner en contacto una célula 1 compuesto antes de ponerla en contacto con el co, (2) poner en contacto una célula tumoral do fármaco antes de ponerla en contacto esto, o (3) poner en contacto una célula tumoral esto y el segundo fármaco al mismo tiempo. El I co, en ciertas representaciones, puede iótico, antiinflamatorio, antineop roliferativo, antiviral, inmunomodulado osupresivo. El segundo fármaco puede ser un I I la Inte, modulador de receptores de androgenos, ag ación del citoesqueleto, modulador de los recept génos, inhibidor de la histona desacetilasa, i ¡HMG-CoA reductasa, inhibidor de la prenil tra fosfamida, citarabina, dacarbazina, das rrubicina, decitabina, docetaxel, dolastat luridina, doxorrubicina, doxorrubicina, epirru inib, etoposida, etoposida, gefitinib, gemci zümab, ozogamicina, hexametilmelamina, idarr amida, imatinib, irinotecan, isotretinoina, ixabe inib, LBH589, lomustina, mecloretamina, me topurina, metotrexato, mitomicina, mitoxantro I !neratinib, nilotinib, nitrosourea, oxalip t xel, plicamicina, procarbazina, semaxanib, se ato de sodio, fénilacetato de sodio, estreptoz hidroxámico de suberoilanilida, sunitinib, tamo osida, tiopeta, tioguanina, topotecan, uzumab, tretinoína, tricostatina A, ácido val ubicina, vandetanib, vinblastina, vincristina, vi orelbina. atorio puede ser una enfermedad cardiovascula édad con un componente inflamatorio puede ser di diabetes de tipo 1 o de tipo 2. Los compuesto t;e divulgación también se pueden usar para icaciones asociadas a la diabetes. Tales cómplic uy conocidas en la materia e incluyen, por e ad, hipertensión, aterosclerosis , card ! I ráa, ataque cerebrovascular, vasculopatia peri tensión, nefropatía, neuropatía, mione patía y síndrome metabólico (síndrome X) . édad con un componente inflamatorio puede S e;dad de la piel, como la psoriasis, acné o der I ca. La administración de un compuesto de la p a.ción en los métodos de tratamiento de t e;dades de la piel puede hacerse, por ejemplo, -u oral . ntervalo que caracteriza la diabetes de tipo nte es además diabético. Cada uno de estos sínto ido en el Tercer Informe del Panel de Exper ama de Educación Nacional sobre el Colesterol s ci.ón, la Evaluación y el Tratamiento colesterolemia en Adultos (Adult Treatment Panel III) , National Institutes of Health, 200 ? catión No. 01-3670, que se incorpora por refer documento. Los pacientes con síndrome metabólico, ¡diabetes mellitus franca, tienen mayor rie rollar las complicaciones macrovascular vasculares antedichas que se producen con la dia 2 , como la aterosclerosis y cardiopatía coronaria Otro método general de la presente divulga método para tratar o prevenir . una enf ovjascular en un sujeto, que comprende adminis istrar una cantidad farmacéuticamente eficaz do fármaco. El segundo fármaco puede ser, por e rmaco para reducir el colesterol, una agente co lipidemia, un bloqueador de los canales de cal e contra la hipertensión o un inhibidor de la I tasa. Los ejemplos no limitantes de segundos f en la amlodipina, aspirina, ezetimibe, felo ipjina, lercanidipina, nicardipina, nife I ipiina, nisoldipina o nitrendipina. Otros ejem arites de segundos fármacos incluyen el at ddlol, carvedilol, clonidina, doxazosina, indo alfol, metildopa, metoprolol, nadolol , oxpr ibenzamina, fentolamina, pindolol, pra I I anolol, terazosina, timolol o tolazolina. El co puede ser una estatina, por ejemplo, c as!tatina, cerivastatina, fluvastatina, lovas edad de Alzheimer, esclerosis múltiple (EM) , enf ntington y esclerosis lateral amiotrófica. En sentaciones , la enfermedad neurodegenerati edad de Alzheimer. En ciertas representació edad neurodegenerativa es EM, como sería la EM p esiva, la EM secundaria progresiva remitente re EM progresiva recurrente. El sujeto puede s lo, un primate. El sujeto puede ser un ser human En ciertas representaciones de métodos para venir una enfermedad neurodegenerativa en un suj enden administrarle una cantidad farmacéuti z ; de un compuesto de la presente divulgaci miento suprime la desmielinización de las neurona ro o la médula espinal del sujeto. En I i séntaciones , el tratamiento reduce la desmieli matoria. En ciertas representaciones, el trat a : espinal del sujeto. En ciertas representacio iento restablece las funciones perdidas luego dio de esclerosis múltiple. En séntaciones , el tratamiento previene un nuevo e clerosis múltiple. En ciertas representació iento previene la discapacidad que resulta dio de esclerosis múltiple.

I Un aspecto general de la presente div déra un método para tratar o prevenir un t terizado por la excesiva expresión de genes iNO o, que comprende administrarle una c céuticamente eficaz de un compuesto de la p gación. j Otro aspecto general de la presente div dera un método para inhibir la producción d co inducida por IFN-? en las células de un suje gación .

También se consideran métodos para tra patía en un sujeto, que comprende administra dad farmacéuticamente eficaz de un compuesto nte divulgación. Ver la Solicitud de Patente de 2 :473, que en su totalidad se incorpora por refe documento. La nefropatía puede ser el resultado ión tóxica, por ejemplo. La agresión tóxic nír, por ejemplo, de un agente de imagenología co. El fármaco puede ser de quimioterapia, por ropatia puede ser el resultado de una les mia y reperfusión, en ciertas manifestacione as representaciones, la nefropatía resulta tés o la hipertensión. La nefropatía puede tado de una enfermedad autoinmunitaria . La nef definirse adicionalmente como nefropatía er té. El primate puede ser un ser humano. El su método o en cualquier otro método puede se ld, una vaca, caballo, perro, gato, cerdo, ratón, , También se considera en la presente divulga o : ara mejorar la tasa de filtración glomerul amiento de la creatinina en un sujeto, que c I istrarle una cantidad farmacéuticamente eficaz I esto de la presente divulgación.

También se consideran métodos de síntesis estos de la presente divulgación. En entaciones específicas, tales métodos pueden co todo para sintetizar un compuesto deseado definid con un agente oxidante bajo un grupo de con i obtener el compuesto deseado. 1 También se consideran kits en la gación, como un kit que comprende: un compuest te divulgación; e instrucciones que comprende formas de información o más seleccionadas de rado por: indicar el estado patológico para el ! istrará el compuesto, información sob enamiento del compuesto, información de poso ucciones acerca de cómo administrar el compues I 82 e ; a partir de esta descripción detallada los per materia entenderán que hay diversos cam igaciones que están dentro del espíritu y alcanc ción. Debe señalarse que si un compuesto espe uye a una cierta fórmula genérica, no significa a también pertenecer a otra fórmula genérica.

¡ BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las siguientes figuras forman parte de la r ificación y se incluyen como una demostración a ertos aspectos de la presente divulgación. La i entenderse mejor si se consulta uno de estos i con consultar la descripción detallada entaciones específicas que se presentan e ento .

I FIGS. 1 - 4, 6 y 8. Inhibición de la produc ompuestos indicados a 2 µ? durante 6 horas y l iaron con IL-6 20 ng/mL durante 15 minutos, es. de STAT3 fosforilado y STAT3 total se dete nmunotransferencia . Los compuestos 402, 402-02, 6.. y 402-57 son compuestos de comparación (v ló 1) .

FIG. 7. Se detectan en cerebro de ratón es de CDDO-TFEA (TP-500) que de CDDO-EA (TP-31 ntaron ratones CD-1 con 200 mg/kg dieta o con 40 I de TP-319 o de TP-500 durante 3,5 días. Los ni ¡ determinaron en cerebros de ratón por croma dá/espectrometría de masa (LC/MS) . Las estruct 9 i y TP-500 se muestran en este documento.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En este documento se divul an, or e em lo, " significa -NH2 (ver más abajo las definiciones que contienen el término amino, por e amino) ; "hidroxilamino" significa -NHOH; ica -N02; imino significa =NH (ver más aba iciones de grupos que contienen el término imi lq, alquilamino) ; "ciano" significa -CN; fica -N3; "fosfato" significa ~OP(0) (OH)2; "me fica -SH; "tio" significa =S; "sulfonamida" si i );2- (ver más abajo las definiciones de gru ríen el término sulfonamida, por e lsulfonamida) ; "sulfonilo" significa -S(0)2- ( las definiciones de los grupos que contienen el ilo, por ejemplo,- alquilsulfonilo) ; "sul fica -S(0)- (ver más abajo las definiciones de contienen el término sulfinilo, por e lsulfinilo) ; y "sililo" significa -SiH3 (ver má por lo menos uno, pero en otros casos es el núm o; posible para el grupo en cuestión. Por ejem de que el número mínimo de átomos de carbono i"alquenilO(C=8) " es 2. Por ejemplo, "alcoxi a aquellos grupos alcoxilo que tienen 1 a 10 át o (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó ier gama dentro de dicho intervalo (por ejempl i de carbono)) . (Cn-n') define el mínimo (n ¡ (?') número de átomos de carbono en el grup i ¡semejante, "alquilO(C2-io) " designa aquellos I o que tienen 2 a 10 átomos de carbono (por ejem 5, 6, 7 , 8, 9 ó 10, o cualquier gama dentro d alo (por ejemplo, 3-10 átomos de carbono) ) .

El término "alquilo" cuando se usa cador "sustituido" se refiere a un grupo no ar lenté con un átomo de carbono saturado como p ntes de grupos alquilo. El término "alquilo sust fiere a un grupo no aromático monovalente con u rfoono saturado como punto de enlace, que es l icado, un ciclo, una estructura cíclica o acicli ; enlace carbono- carbono doble o triple y por l orao independientemente seleccionado del grupo in , O, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Los siguientes gru los no limitantes de grupos alquilo sustituidos: ,! -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(0)H, -CH2 t (0)OCH3, -CH2C(0)NH2, -CH2C (0) NHCH3 , -CH2C(0)CH3, ~ H2CF3, -CH20C(0) CH3, ~CH2NH2/ -CH2NHCH3 , -CH2 2C1, -CH2CH2OH/ -CH2CF3/ -CH2CH2O 2ÑHC02C(CH3).3 y -CH2Si (CH3 ) 3.

! El término "alcanodiilo" cuando se usa icador "sustituido" se refiere a un grupo no ar ente, en donde el grupo alcanodiilo está unido a tu'ido" se refiere a un grupo no aromático monov nde el grupo alquinodiilo está unido a través s, s, con uno o dos átomos de carbono saturado ritos de enlace, que es lineal o ramificado, un structura cíclica o acíclica, sin ningún enlace C o, doble o triple y por lo menos un i ndientemente seleccionado del grupo integrado po , Br, I, Si, P y S. Los siguientes grupos son e mitantes de grupos alcanodiilo sustituidos: - i CH(Cl)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)- y -CH2CH(C1)-. .

El término "alquenilo" cuando se usa ic'ador "sustituido" se refiere a un grupo monoval I un átomo de carbono no aromático es el punto de s 'lineal o ramificado, un ciclo, una estructura clica, por lo menos un doble enlace carbono- car tito, sin ningún enlace carbono-carbono triple y ctura cíclica o acíclica y tiene por lo menos u eridientemente seleccionado del grupo integrado o , i Br, I, Si, P y S. Los grupos, -CH=CHF, -CH HBr, son ejemplos no limitantes de grupos al tüidos .

! El término "alquenodiilo" cuando se usa icador "sustituido" se refiere a un grupo no ar ente, en donde el grupo alquenodiilo está unido a I s enlaces s, en donde dos átomos de carbono s !de enlace, de una estructura lineal o ramific , una estructura cíclica o acíclica, por lo m e i carbono-carbono doble no aromático, sin ningún d- carbono triple y ningún átomo que no sea ca geno. Los grupos, -CH=CH-, -CH=C (CH3) CH2-, -CH= ; , son ejemplos no limitantes de grupos alque , Br, I, Si, P y S. Los siguientes grupos son e mitantes de grupos alquenodiilo sustituidos: - HCH- y -CH2CH=C(C1) -.

El término "alquinilo" cuando se usa icador "sustituido" se refiere a un grupo monoval un átomo de carbono no aromático es el punto de I s lineal o ramificado, un ciclo, una estructura clica, con por lo menos un enlace carbono-carbono gun átomo que no sea carbono o hidrógeno. Los i , ¡ -C=CCH3, -C=CC6H5 y -CH2C=CCH3, son ejemp antes de grupos alquinilo. El término "al tuido" se refiere a un grupo monovalente en d de carbono no aromático es el punto de enlac I por lo menos un enlace carbono-carbono triple, l o ramificado, un ciclo, una estructura cí ica y con por lo menos un átomo independie ctiura cíclica o acíclica, con por lo menos un nó-carbono triple y ningún átomo que no sea ca geno. Los grupos, -C=C-, -C=CCH2- y -C=CCH(CH los no limitantes de grupos alquinodiilo . El inodiilo sustituido" se refiere a un grupo no ar ente, en donde el grupo alquinodiilo está unido a s! enlaces s, en donde dos átomos de carbono s 1 de enlace, es lineal o ramificado, un cie ctura cíclica o acíclica, con por lo menos un np- carbono triple y por lo menos un eridientemente seleccionado del grupo integrado ?? , Br, I, Si, P y S. Los grupos -C=CCFH- y -C=CH ejemplos no limitantes de grupos alqui tuidos .

El término "arilo" cuando se usa sin el modi í it;uido" se refiere a un grupo monovalente en d letilfenil) , -C6H4CH=CH2 (vinilfenil) , -C6H4C =CH, -C6H4C=CCH3, naftilo y el grupo monovalente ifenilo. El término "arilo sustituido" se refie monovalente en donde un átomo de carbono aromá nto de enlace, siendo dicho átomo de carbono p structura anular aromática de seis miembros en do s ¡ del anillo son todos carbono y en donde e alente además tiene por lo menos un endientemente seleccionado del grupo integrado . po , ¡Br, I, Si, P y S. Los ejemplos no limitantes de sustituidos incluyen los grupos: -C6H4F, r; -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4OCH2CH3 , -C6H4O TH2 , -C6H4NHCH3 , -C6H4N ( CH3 ) 2 , -C6H4CH2OH , -C6HCH2Q NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4CHO, -C6H4CHO, -C6H4 {G)C6H5, -C6H4C02H, ~C6H4C02CH3, -C6H4CONH2/ -C6H4CO ( CH3 ) 2. géno . Los ejemplos no limitantes de grupos are I yen : : El término "arenodiilo sustituido" se refie I divalente, en donde el grupo arenodiilo está s de dos enlaces s, en donde dos átomos de ticos son los puntos de enlace, siendo dichos át no parte de una o más estructuras de anillo aromá miembros, en que los átomos del anillo son todos jrupo divalente tiene además por lo menos u erídientemente seleccionado del grupo integrado po Br, 1, Si, P y S .

I ; El término "arilalquilo" cuando se usa o Ide los átomos de carbono saturados. Cuando el alquilo" se usa con el modificador "sustitui I odiilo o el arilo está sustituido, o ambos tuidos . Los ejemplos no limitantes de arila tuidos son: (3 -clorofenil) -metilo, 2-oxo-2-feni lcarbonilmetilo) , 2-cloro-2-fenil-etilo, croman l punto de enlace es uno de los átomos de ados y tetrahidroquinolinilo en que el punto de i 0 ¡de los átomos saturados .

I ' El término "heteroarilo" cuando se usa cador "sustituido" se refiere a un grupo monoval n: átomo de carbono aromático o un átomo de ni I I I trco es el punto de enlace, siendo dicho á I nd o átomo de nitrógeno parte de una estructura tica en donde por lo menos uno de los átomos del itrógeno, oxígeno o azufre y en donde el idroquinolinilo, tienilo, tria lopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopira lotriazinilo, pirroloimidazolilo, cromanilo (en de enlace es uno de los átomos aromáticos) y er ue el punto de enlace es uno de los átomos aromá rmino "heteroarilo sustituido" se refiere a u alenté en que un átomo de carbono aromático o u rógeno aromático es el punto de enlace, siend de carbono o átomo de nitrógeno parte de una est r ¡aromática en donde por lo menos uno de los áto o es nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde e iente tiene además por lo menos un endientemente seleccionado del grupo integra geno no aromático, oxígeno no aromático, az I tico, F, Cl, Br, I, Si y P.

El término "heteroarenodiilo" cuando se usa grupo monovalente no tiene ningún átomo c nó o hidrógeno. Los ejemplos no limitantes oarenodiilo incluyen: , El término "heteroarenodiilo sustituido" se grupo divalente, en donde el grupo heteroarenodii a través de dos enlaces s, en que dos átomos de ticos son los puntos de enlace, siendo dichos át ó parte de una o más estructuras de anillo aromá miembros, en que los átomos del anillo son todos grupo divalente tiene además por lo menos u endientemente seleccionado del grupo integrado po ¡Br, I, Si, P y S. sustituido, o ambos están sustituidos.

El término "acilo" cuando se usa sin el modi ituido" se refiere a un grupo monovalente en de carbono de un grupo carbonilo es el punto de demás es lineal o ramificado, un ciclo, una. est I ca o acíclica, que además no tiene átomos adic o sean carbono o hidrógeno, más allá del á q del grupo carbonilo. Los grupos, -CHO, ilo, Ac) , -C(0)CH2CH3, -C (0) CH2CH2CH3 , -C(0)C CH(CH2)2, -C(0)C6H5, -C(0)C6H4CH3, -C(0)C6H 3(CH3)2 y -C (0) CH2C6H5, son ejemplos no limita s ;acilo. Por lo tanto, el término "acilo" aba s que a veces se denominan grupos "alquil-carbo I -carbonilo" , pero sin limitarse a éstos. El o sustituido" se refiere a un grupo monovalente omo de carbono de un grupo carbonilo es el p CH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CONHCH2CF3, -CO-pi midazoilo y -C{0)N3/ son ejemplos no limita s : acilo sustituidos. El término "acilo sust a.¡los grupos "heteroaril-carbonilo" , pero sin li os .

El término "alquilideno" cuando se usa I icador "sustituido" se refiere al grupo divalente I e ' el grupo alquilideno está unido con un enlace e n, en donde R y Rr son independientemente hid I I ! lo o R y Rr se toman conjuntamente para represe odiilo. Los ejemplos no limitantes de lideno incluyen: =CH2, =CH(CH2CH3) y =C(CH3)2. El i iiideno sustituido" se refiere al grupo =CRRr, en alquilideno está unido con un enlace s y un en nde R y R' son independientemente hidrógeno, a í 1 r clopentilo * y -O-ciclohexilo . El término a tuido" se refiere al grupo -0R, en donde R es un tuido, según la definición de dicho término más jemplo, -OCH2CF3 es un grupo alcoxilo sustituido.

En forma semejante, los términos "alquenil iniloxilo" , "ariloxilo" , "arilalc roariloxilo" , "heteroarilalcoxilo" y "aciloxilo" , n sin el modificador "sustituido" , se refi I s definidos como -0R, en donde R es alq I ilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril ilo, respectivamente, según la definición de os más arriba. Cuando cualquiera de los t iloxilo, alquiniloxilo, ariloxilo, arilalquil I r I ílo se modifica con la palabra "sustituido" , se upo -0R, en donde R es un alquenilo, alquinilo, lquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y acilo, c i lamino sustituido" se refiere al grupo -NHR, en alquilo sustituido, según la definición de no más arriba. Por ejemplo, -NHCH2CF3 es u lamino sustituido.

\ El término "dialquilamino" cuando se usa icador "sustituido" se refiere al grupo -NRR', e r ¡pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes I e , pueden tomar con untamente para represen I odiilo con dos o más átomos de carbono saturados, S por lo menos dos están unidos al átomo de nit jemplos no limitantes de grupos dialqüilamino in CH3) 3, -N (CH3) CH2CH3, -N (CH2CH3) 2 , W-pirrolidinil I idinilo. El término "dialqüilamino sustitui re al grupo -NRR', en donde R y R' pueden ser e I ; alquilo sustituido o diferentes grupos tuidos, uno entre R y R' es un alquilo y el otr ituido" , se refieren a grupos definidos como - ' R es alcoxilo, alquenilo, alquinilo, lquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo lsulfonilo, respectivamente, según la definic s : términos más arriba. Un ejemplo no limitant árilamino es -NHC6H5. Cuando cualquiera de los t ilamino, " alquenilamino, alquinilamino, ari I lquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilar I ls Iulfonilamino está modificado con la ituido" , se refiere al grupo -NHR, en dond ilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arila oarilo, heteroarilalquilo y alquilsulfonilo , c ctivamente sustituido.

El término "amido" (acilamino) , cuando se dificador "sustituido" , se refiere al grupo - R es acilo, según la definición de dicho térm icador "sustituido" se refiere al grupo =NR, en I alquilimino está unido con un enlace s y un en R es un alquilo, según la definición de dicho Los ejemplos no limitantes de grupos alq NCH3, =NCH2CH3 y =N-ciclohexilo . El iimino sustituido" se refiere al grupo =NR, en alquilimino está unido con un enlace s y un en e R es un alquilo sustituido, según la defini i término más arriba. Por ejemplo, =NCH2CF3 es u limino sustituido. forma semejante, los términos "alqueni inilimino" , "arilimino" , "arilalquil J róarilimino" , "heteroarilalquilimino" y "acil I I 1 I o se usan sin el modificador "sustituido" , se ref S definidos como =NR, en donde el grupo alquilimi ni;lo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril lo, cada uno respectivamente sustituido.

El término "fluoroalquilo" cuando se usa icador "sustituido" se refiere a un alquilo, s ición de dicho término más arriba, en donde un s de flúor reemplazan hidrógenos. Los grupos, y -CH2CF3 son ejemplos no limitantes de alquilo. El término "fluoroalquilo sustitui ré a un grupo no aromático monovalente en donde u rbono saturado es el punto de enlace, que es l icado, un ciclo, una estructura cíclica o acícli 0 menos un átomo de flúor, ningún enlace carborío- o triple y por lo menos un átomo independien cionado del grupo integrado por N, O, Cl, Br, I, siguiente grupo es un ejemplo no limitante oalquilo sustituido: -CFHOH.

El término "dialquilfosfato" cuando se usa icador "sustituido" se refiere al grupo -0P(0) (0R onde R y R' pueden ser grupos alquilo igu entes, o R y R' se pueden tomar conj untamen sentar un alcanodiilo con dos o más átomos de ados, de los cuales por lo menos dos están un rd por intermedio de los átomos de oxígeno. los no limitantes of grupos díalqu lfosfato in I ) (;0Me)2, -OP (0) (OEt) (OMe) y -OP (0) (OEt ) 2 - El I quilfosfato sustituido" se refiere al ) (:0R) (OR')f '.en donde R y R' pueden ser el mism lo sustituido o diferentes grupos alquilo susti ntre R y R' es un alquilo y el otro es un tuido, o R y R' se pueden tomar conjuntamen séntar un alcanodiilo sustituido con dos o más át nó saturados, de los cuales por lo menos do ¡ tu'ido, según la definición de dicho término más jemplo, -SCH2CF3 es un grupo alquiltio sustituido.

En forma semejante, los términos "alquen I iniltio" , "ariltio" , "arilalquiltio" , "heteroar roarilalquiltio" y "aciltio" , cuando se usan icador "sustituido", se refieren a grupos definid I en donde R es alquenilo, alquinilo, arilo, arila oarilo, heteroarilalquilo y acilo, respectiv la definición de dichos términos más arriba.

I uiera de los términos alqueniltio, alquiniltio, a lquiltio, heteroariltio, heteroarilalquiltio y I difica con la palabra "sustituido, " se refiere a 1 en donde R es alquenilo, alquinilo, arilo, aril oarilo, heteroarilalquilo y acilo, cad ct 1ivamente sustituido. t I I ! El término "tioacilo" cuando se usa C6H3(CH3)2 y -C (S) CH2C6H5, son ejemplos no limita s ¡tioacilo. Por lo tanto, el término "tioacilo" I s ¡que a veces se denominan grupos "alquil-tioca il-tiocarbonilo" , sin limitarse a éstos. El cilo sustituido" se refiere a un radical en d de carbono es el punto de enlace, siendo el á o parte de un grupo tiocarbonilo, que además es ificado, , un ciclo, una estructura cíclica o ac I delmás tiene por lo menos un átomo, además del á t e ¡ del grupo carbonilo que está independie cionado del grupo integrado por N, O, F, Cl, Br, S. Los grupos, -C(S)CH2CF3/ -C(S)02H, -C OCH2CH3/ -C(S)OCH2CH2CH3/ -C(S)OC6H5/ -C(S)0C OCH(CH2)2, -C(S)NH2 y -C(S)NHCH3/ son ejemp I antes de grupos tioacilo sustituidos. El f cilo sustituido" abarca los grupos "het ÍÍsulfonilo sustituido" se refiere al grupo -S( R es un alquilo sustituido, según la defini término más arriba. Por ejemplo, -S(0)2CH2CF3 alquilsulfonilo sustituido.

En forma semejante, los enilsulfonilo" , "alquinilsulfonilo" , "arilsulf alquilsulfonilo" ,. "heteroarilsulfonilo" roarilalquilsulfonilo" cuando se usan sin el modi ituido" , se refieren a grupos definidos como -S( I : R es alquenilo, alquinilo, arilo, aril oárilo y heteroarilalquilo , respectivamente, s ición de dichos términos más arriba. Cuando cu i los términos alquenilsulfonilo, alquinilsul lfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilosulfo oarilalquilsulfonilo está modificado con la i itLuido" , se refiere al grupo -S(0)2R, en dond o "alquilsulfinilo sustituido" se refiere al R ,; en donde R es un alquilo sustituido, se ición de dicho término más arriba. Por e CH2CF3 es un grupo alquilsulfinilo sustituido.

En forma semejante, los t enilsulfinilo" , "alquinilsulf inilo" , "arilsulf alquilsulfinilo" , "heteroarilsulfinilo" rparilalquilsulfinilo" cuando se usan sin el modi I itíuido", se refieren a grupos, definidos como -S ( I ; R es alquenilo, alquinilo, arilo, arila I oarilo, y heteroarilalquilo, respectivamente, s ición de dichos términos más arriba. Cuando cua los términos alquenilsulfinilo , alquinilsu lfinilo, arilalquilsulfinilo, heteroarilsulfi oarilalquilsulf inilo se modifica con la ituido" , se refiere al grupo -S( 0 ) R R en donde rupos catiónicos alquilamonio incluyen: -NH H2CH3)+, -NH2 (CH2CH2CH3) +, -NH(CH3)2\. -NH(C H2CH2CH3) 2+ , -N(CH3)3\ -N(CH3) (CH2CH3)2+, -N(CH3)2( (CH3)3+, -NH (ciclopentilo) 2+ y -NH2 (ciclohexilo) + no "alquilamonio sustituido" se refiere a -NH2R+, R'R""*, en donde por lo menos uno de R, R' y R lo sustituido o dos de R, R' y R" se pueden t conjunta para representar un alcanodiilo sust o más de un grupo entre R, R' y R" es un ! tiiido, pueden ser iguales o diferentes. Cua R, R' y R" que no sea un alquilo sustituid odiilo sustituido, puede ser alquilo igual o dif eden tomarse con untamente para represen i odiilo con dos o más átomos de carbono, en que dos están unidos al átomo de nitrógeno que se fórmula. ilsulfonio sustituido" se refiere al grupo -SR R y R' pueden ser el mismo grupo alquilo susti n i ser distintos grupos alquilo sustituidos, en o Rr es un alquilo y el otro es un alquilo susti R ' pueden tomarse conjuntamente para represe odiilo sustituido. Por ejemplo, -SH(CH2CF3)+ es u lsulfonio sustituido.

El término "alquilsililo" cuando se usa icador "sustituido" se refiere a un grupo mono ido como -SiH2R, -SiHRR ' o -SiRR ' R", -en donde R, ? : ser grupos alquilo iguales o diferentes o c I nación de dos de R, R' y R" se puede tomar conj u representar un alcanodiilo. Los grupos, -CH3)2, -Si(CH3)3 y -Si (CH3)2C(CH3)3, son ejemp i antes de grupos alquilsililo no sustituidos. El I I iísililo sustituido" se refiere a -SiH2R, -S canodiilo con dos o más átomos de carbono satura ales por lo menos dos están unidos al átomo de s Además, la intención es que los átomos que ompuestos de la presente invención incluyan to S isotópicas de dichos átomos. Los isótopos, t a en este documento, incluyen aquellos átomos que smo número atómico pero distinto número de masa lq general y sin limitación, los isótopos del hi I én el tritio y el deuterio; los isótopos del en 13C y 14C. En forma semejante, se considera de los átomos de carbono de un compuesto de la p ción pueden reemplazarse por átomos de silicio. nsidera que uno o más de los átomos de oxígen esto de la presente invención puéden reemplaza s de azufre o de selenio.

! Un compuesto que tiene una fórmula ' Cualquier valencia no definida de un átomo I ctura mostrada en esta solicitud implíci senta un átomo de hidrógeno que está unido t \ · ; i I Una estructura de anillo que se muestre i ½" no unido, indica implícitamente que cualquie G i drógeno en ese anillo se puede reemplazar con es I ¡el caso de un grupo R divalente (por ejempl i , : tio, alquilideno, etc.), cualquier par de át geno implícitamente unidos a un átomo de dicho an I I reemplazar con ese grupo R. Este concepto se exp i enripio siguiente: representa o no' "que comprende" en las reivindicaciones ificación puede significar "uno solo" pero I erda con el significado "uno o más" , "por lo men O ¡o más de uno" . 1 En toda esta solicitud, el imadamente" se usa para indicar que un valor inc ción inherente al error correspondiente al dispo I todo que se utiliza para determinar el valor I Ción que existe entre los sujetos de estudio. 1 Los términos "comprenden", "tienen" e "in I erbos vinculantes abiertos. Cualquier forma o ti más de estos verbos, como "comprende", "que comp e" , "que tiene", "incluye" y "que incluye", tamb I tos . Por ejemplo, cualquier método que "comp I e" o "incluye" uno o más pasos no está limitado a ente ese paso o esos pasos y también se refiere idrato) , una (por ejemplo, monohidrato) o más ejemplo, dihidrato) por cada molécula del com sería en las formas sólidas del compuesto.

Tal como se usa en este documento, el términ fiere a la dosis inhibitoria que corresponde al spuesta máxima obtenida.

Un "isómero" de un primer compuesto es un co nto en donde cada molécula tiene los mismos itutivos que el primer compuesto, pero c giiración tridimensional de dichos átomos ente .

Tal como se usa en . este documento, el ente" o "sujeto" se refiere a un organismo de rr como un ser humano, mono, vaca, oveja, cabra, ratón, rata, cobayo o una de sus especies trans iertas representaciones, el paciente o sujeto 114 "Sales farmacéuticamente aceptables" si de los compuestos de la presente invención céuticamente aceptables, según se define más ar ienen la actividad farmacológica deseada. Dicha en las sales de adición ácida que se forman con ánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromh sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y seme i ácidos orgánicos como el ácido 1 , 2 -etanodisul I 2 -hidroxietanosulfónico, ácido 2 -naftalensul ¡ 3 - fenilpropionico, ácido 4 , 4 ' -metilenbis (3 -h l-¡carboxílico) , ácido 4 -metilbiciclo [2.2.2] oct oxílico, ácido acético, ácidos ali rboxílieos y dicarboxílieos , ácidos sul I ticos, ácidos sulfúricos aromáticos, nsulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsul ; carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido propiónico, ácido p- toluensulfónico co, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido suc ; tartárico, ácido terc-butilacético, tilacético y semejantes. Las sales farmacéuti ables también incluyen las sales de adición bás eden formar cuando hay protones acídicos pre es de reaccionar con bases inorgánicas u orgánica inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido náto de sodio, hidróxido de potasio, hidróx I nio y el hidróxido de calcio. Las bases or I ab'les incluyen la etanolamina, dietano anolamina, trometamina, N-metilglucamina y seme reconocerse que el anión o el catión específ parte de alguna sal de esta invención no táncia crítica, siempre que la sal en gene co'lógicamente aceptable. Se presentan antiómero o, de aún mayor preferencia, por l imadamente 95% de un enantiómero o, de rencia, por lo menos aproximadamente 99% iómero. en forma semejante, la frase "mayormente ros isómeros ópticos" significa que la comp ene como máximo aproximadamente 15% de otro enan astereoisómero, de mayor preferencia como imadamente 10% de otro enantiómero o diastereoi n] mayor preferencia como máximo aproximadament I enantiómero o diastereoisómero y de máxima pref máximo aproximadamente 1% de otro enantió ereoisómero .

; "Prevención" o "prevenir" incluye: (1) inh o : de una enfermedad en un sujeto o paciente que en riesgo y/o tener una predisposición a la enf que todavía no siente ni muestra la patol rite invención. El profármaco en si pued idad o no, con respecto a una proteína objetiv I jemplo, un compuesto que comprende un grupo hidro administrar en forma de éster que se convie li'sis in vivo en el compuesto hidroxilo. Los iádos que se pueden convertir in vivo en co xilo incluyen los acetatos, citratos, l tps, tartratos, malonatos, oxalatos, salic I onatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metile xinaftoatos , gentisatos, iseti toluoiltartratos , metanosulfonatos , etanosulf nsulfonatos , p-toluensulfonatos , ciclohexilsulf tos, ásteres de aminoácidos y semejantes. E ante, un compuesto que comprende un grupo amino s istrar en forma de una amida que se convie li'sis in vivo en amina. ular del otro, así como una mano derecha y u I I erda. Los "diastereoisómeros" son estereoisómero esto dado que no son enantiómeros .

La invención considera que para cada ico o eje quiral para los cuales no se ha defi eóquímica, ese centro estérico o eje quiral pued nte en forma Rf en forma S o como una mezcla s R y S, incluso las mezclas racémicas y no racém "Sustituyente convertible en hidrógeno i fica cualquier grupo que se puede convertir en u drógeno por medios enzimáticos o químicos, incluy I lij Isis e hidrogenólisis , sin limitarse a éstos lo's incluyen los grupos hidrolizables tales c s ; acilo, grupos que tienen un grupo oxica uos de aminoácidos, residuos de péptido fenilsulfenilo, trimetilsililo, tetrahidro-pi I ina) , Arg (arginina) , Asn (asparagina) , Asp tico) , Cys (cisteína) , Glu (ácido glutámico idina) , lie (isoleucina) , Leu (leucina) , Lys (1 (metionina) , Phe ( fenilalanina) , Pro (prolina na) , Thr (treonina) , Trp (tritópfano) , Tyr (ti valina) , Nva (norvalina) , Hse (homoserina) , 4- xiprolina) , 5-Hyl ( 5-hidroxilisina) , Orn (ornitin Los ejemplos de residuos de aminoácidos ap I éri incluyen aminoácidos que están protegidos I protector. Los ejemplos de grupos prot ados incluyen los que típicamente se usan en la s ptidos, que incluyen los grupos acilo (como el fo I I acetilo) , grupos arilmetiloxicarbonilo (co I f ló Ixicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo) , grupo icarbonilo (-C (0) OC (CH3) 3) y semejantes. Los resi dos adecuados incluyen residuos peptídieo I I yr. Los residuos de péptidos que tienen un á no asimétrico incluyen los péptidos con uno uos de aminoácidos constitutivos que tengan un á no asimétrico. Los ejemplos de grupos prot ados de aminoácidos incluyen los que típicamente síntesis de péptidos, que incluyen los grupo el formilo y acetilo) , grupos arilmetiloxica ¡el benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarb s j terc-butoxicarbonilo (-C (0) OC (CH3) 3) y seme I i ejemplos de sustituyentes "convertibles en hidró incluyen los grupos apropiados hidrogenolizables na'n por reducción. Los ejemplos de génolizables que se eliminan por reducción inclu entes, sin limitarse a éstos: grupos arilsulfonil toluensulfonilo) ; grupos metilo sustituidos con t I loxilo (como el bencilo, tritilo y benciloxim fermedad.

\ "Tratamiento" o "tratar" incluye (1) inhi edad en un sujeto o paciente que esté experimen i sitando la patología o sintomatología de la enf e emplo, detener la evolución de la patolog atologia) , (2) mejorar una enfermedad en un s te que esté experimentando o manifestando la pa I tomatología de la enfermedad (por ejemplo, an gía y/o sintomatología) , y/o (3) 1 reducir en able una enfermedad en un sujeto o paciente q imentando o manifestando la patología o sintoma enfermedad.

Tal como se usa en este documento, el soluble" o "soluble en agua" significa que el co suelve en agua por lo menos hasta 0,010 moles/ lasificado como soluble en la literatura precede eron-?; LPS, lipopolisacárido endotóxico bac rial endotoxic lipopolysaccharide) ; TNF o :de necrosis tumoral a (tumor necrosis factor- interleucina- 1### ; GAPDH , gliceraldehído- 3 - i rogenasa; MTT, bromuro de 3 - [4 , 5 -dimetiltiazol fenütetrazolio TCA, ácido tricloro lqroacetic acid) ; HO-1, hemo oxigenasa in ijble heme oxygenase) . 1 i i Las definiciones más arriba reemplaza ción que sea diferente y que esté en cualquiera ncías que se incorporan a este documen ncía. Sin embargo, el hecho de que ciertos t definidos no debe considerarse como una indica s términos no definidos sean indefinidos. Más ;que todos los términos usados describen la i I í i I ! 123 métodos se puede modificar adicionalmente y se izar mediante el uso de principios y técnicas de ie!a que aplicaría una persona versada en la m s Iprincipios y técnicas se enseñan, por- ejemplo i i de March, Advanced Organic Chemistry: Rea nisms, (200 I and Structure 7) , que se incorpo encia a este documento. i i I ? I i 1 ividad biológica de los derivados del ácido olea Los compuestos de la presente divulgación zado para determinar inhibición de la producción i ci|ón de iNOS, inducción del gen objetivo ición de la inducción de COX-2, inhibición rilación de STAT3 , supresión de la fosfor ida por IL-6, inhibición de la degradación idna por TNFa, inhibición de la activación de ción de HO-1, inducción de TrxRl , inducción de ! nducción de la cadena pesada de la ferritina.

S ¡resultados experimentales se muestran en las fi 'tabla 1, a continuación. El Ejemplo 1 prop les experimentales adicionales. l 1 t í: Actividad biológica.

RAW264.7 Inducción del gen (20 ng/ml IFNy) G?, MDA-MB-435, 2 Peso molecular CI50 (nM) CI50 (nM) HO-1 NQOl para NO para WST-1 615,80 80 >200 : 578,82 -20 -200 2 U5 587,87 -50 >200 1 , 603,80 -30 >200 1; 559,69 >200 >200 i 560,75 -80 -200 ; 491,70 -15 >200 608,82 -50 -150 528,18 -25 >200 l 572,62 -20 -200 572,62 -15 -200 1 RAW264.7 Inducción del gen (20 ng/ml IFNy) Nrf2, MDA-MB-435, 25 Peso í molecular CI50 (nM) CI50 (nM) HO-1 NQOl ?- para NO para WST-1 473,70 -1 8 -1 50 507,70 -50 Ver FIG.

VALOR EN BLANCO : NO DETERMINADO .

BLD : INFERIOR A LOS LÍMITES DE DETECCIÓN . i** ¡ Los datos se expresan como factor de multiplicación de ci<5n con respecto a la observada con el control de DMSO. ermedades asociadas a inflamación y/o con dativo La inflamación es un proceso biológi rciona resistencia contra los organismos infecc i ít'icos y permite la reparación de tejidos dañad lación del tejido, angiogénesis y la formac rices (fibrosis) como parte del proceso de cicatr eridas . En circunstancias normales la átoria es temporal, está regulada y se resu coordinada una vez que la infección, o la le tratado adecuadamente. Sin embargo, la infl puede tornarse excesiva y potencialmente es l los mecanismos de regulación. Alternativame i ación puede hacerse crónica y causar daño acumul ejidos o causar complicaciones sistémicas.

Muchas enfermedades graves y resistentes humanos conllevan una alterada regulación sós inflamatorios, e incluyen enfermedades c r, aterosclerosis y diabetes, que tradicionalment ' considerado como afecciones inflamatorias. En áncer, los procesos inflamatorios están asociad ) 130 [ inflamación tiene un papel en el desarrollo P t téncia a la insulina y también en el daño a los éricos asociado a la hiperglucemia de la diabete terística central de las condiciones de inflama oducción excesiva de especies de oxígeno rea ies de nitrógeno reactivo como el superóxido, p dr geno, óxido nítrico y peroxinitrito . Se ha in uebas de disregulación de la producción de peroxi a1 amplia gama de enfermedades (Szabo y col., z y col., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).

Las enfermedades autoinmunitarias como la a toide, lupus, psoriasis y esclerosis múltiple inv activación inapropiada y crónica de los p mátorios en los tejidos afectados, que surge ción del reconocimiento autólogo contra el heter isfunción de los mecanismos de respuesta en el eos, que llevan al desarrollo de fibrosis y una guíente de la función del órgano.

Hay muchos otros trastornos que involuc s oxidativo y la inflamación en tejidos afectado enfermedad intestinal . inflamatoria; enfe matorias de la piel; mucositis relacionada terapia y quimioterapia; enfermedades oculares is, glaucoma, degeneración macular y diversas fo opatía; fracaso y rechazo de transplante de n ! por isquemia- reperfusión; dolor crónico afe erativas de los huesos y articulaciones que incl artritis y osteoporosis ; asma y fibrosis q ornos convulsivos; y afecciones neuropsiquiátri yeh la esquizofrenia, depresión, trastorno b orno por estrés postraumático, trastornos por déf ión, trastornos del espectro del autismo y trasto órnete el páncreas, los ríñones, hígado o pu tp de miocardio o síndrome coronario agudo, rovascular, choque séptico, traumatismo, que I S ¡y anafilaxia .

Muchas complicaciones de las enfer ciosas también involucran una disregulación estas inflamatorias. Aunque una respuesta infla destruir los patógenos invasivos, una re I átoria excesiva también puede ser bastante destr I algunos casos puede ser la causa principal del ejidos infectados. Además, una respuesta infla iva puede llevar a complicaciones sistémicas d obreproducción de citocinas inflamatorias como Se piensa que éste es un factor en la mortali grave, síndrome respiratorio agudo grave y sepsi I j La expresión aberrante o excesiva de i óiico son potentes inhibidores de los matorios en las células, como la inducción por I ÍCIO nítrico sintetasa inducible (iNOS) y de C fagos de ratón. Ver Honda y col. (2000a); Honda b) y Honda y col. (2002), todos los cuales se inc eferencia a este documento.

En un aspecto, los compuestos de la inven terizan por su capacidad de inhibir la produc I nítrico en células RAW 264.7 derivadas de macr idas por exposición al G-interferón. Están terizadas por su capacidad de inducir la expré ínas antioxidantes como NQOl y de reducir la ex oteínas proinflamatorias como COX-2 y la óxido tasa inducible (iNOS) . Estas propiedade nentes al tratamiento de una amplia gama de enfer nvolucran el estrés oxidativo la disregulación to contra anfitrión, enfermedades neurodegener P médades del ojo y retina, dolor agudo y c medades degenerativas del hueso que inclu I artritis y la osteoporosis , enfermedades intes atorias, dermatitis y otras enfermedades de l s,í quemaduras, trastornos convulsivos y tra ¡ siquiátricos . i ; Sin estar limitado por la teoría, se piensa i ación de la vía antioxidante/antiinfla /Nrf2/ARE est implicada en las prop nflamatorias y anticarcinogénicas de los pr ad Ios del ácido oleanólico. i En otro aspecto, los compuestos de la inven ri 1 usar para tratar un sujeto que tenga una a l da por niveles elevados de estrés oxidativo en un os . El estrés oxidativo se produce por nq como la radiación ionizante o a un agente cit I en quimioterapia (por ejemplo, doxorrubicin at'ismo o por otro tipo de lesión aguda a un teji ia/reperfusión, por mala circulación o anemi ia o hiperoxia localizadas o sistémicas, por i áós , de citocinas inflamatorias y otras ¦ pr ionadas con la inflamación, y/o por otros lógicos como la hiperglucemia o hipoglucemia.

! En modelos animales de muchas afecciones s|e ha demostrado que la estimulación de la expré o! oxigenasa inducible (HO-1), que es un gen obje a Nrf2, tiene un efecto terapéutico signifi so; en modelos de infarto de miocardio, insufi I i , ¡fracaso y rechazo de transplante de órgano, ovascular, enfermedad cardiovascular y enf munitaria (por ejemplo; Sacerdoti y col., 2005/ eden usar para prevenir o tratar el daño ti iciencia orgánica, agudos y crónicos, producidos s ¡oxidativo exacerbado por la inflamación. Los e nfermedades que están en esta categoría i iciencia cardiaca, insuficiencia hepática, fr ZO de transplante de órgano, insuficiencia eatitis, enfermedades fibróticas pulmonares (f i ica y EPOC, entre otras) , diabetes (incluye icaciones) , aterosclerosis , lesión por is fiisión, glaucoma, ataque cerebrovascular, enf nmunitaria, autismo, degeneración macular y di ! lar. Por ejemplo, en' el caso del autismo, hay e ugieren que un aumento del estrés oxidativo má nervioso central podría contribuir al desarr fermedad (Chauhan y Chauhan, 2006) .

También hay pruebas que vinculan el 137 Kendall-Tackett , 2007; Lencz y col., 2007; Dudh ., 2006; Lee y col., 2007; Morris y col., 2002; R 2005; Mclver y col., 2005; Sarchielli y col. ami y col., 2006; Ross y col., 2003, todos los cu oran por referencia a este documento. Por ejemp es elevados de citocinas inflamatorias, incluyen ferón-y e IL-6, están asociados a las enfer ies graves (Dickerson y col., 2007). La activa glias también se ha vinculado con la patología . 1 Por lo tanto, el descenso regulado de las ci atorias y la inhibición de la excesiva activa microglias podría beneficiar a los pacient zofrenia, depresión mayor, trastorno bipolar, tra 1 espectro del autismo y otros tra siquiátricos .

I Por lo tanto, en las enfermedades que involu istración de radioterapia a un paciente con canee 1 ; administrar en forma terapéutica en situ I lécidas de estrés oxidativo e inflamación.

Los compuestos de la invención se pueden api al al tratamiento de afecciones inflamatoria s,' dermatitis, enfermedad autoinmunitar artritis. En un aspecto, los compuestos ción se pueden usar para tratar el dolor infl l ! dolor neuropático mediante, por e'jemplo, la i I i f2! y/o la inhibición de NF-KB.

I I , En un aspecto, los compuestos de la inven /usar para que funcionen como antioxidantes mod ' inflamación (anti-oxidant inflammation modul cdn potentes propiedades antiinflamatorias que i I ielad biológica de las prostaglandinas de ciclope I ) .' En una representación, los compuestos rótector Nrf2 se induce en forma potente y se s ctividades de los factores pro-oxidantes y pro- f anscripción pro-oxidantes y pro- inflamatorios Esto aumenta la producción de moléculas antiox uctoras (por ejemplo, NQ01, HO-1, S0D1 y/o g-G I i , e |el estrés oxidativo y la producción de molécul I tes y pro- inflamatorias (por ejemplo, iNOS, CO ) .

En algunas representaciones, los compuesto cijón se pueden usar en el tratamiento y preven I I edades como el cáncer, inflamación, enferme imer, enfermedad de Parkinson, esclerosis mu o, esclerosis lateral amiotrófica, enfer I f munitarias como la artritis reumatoide, l i ro'sis múltiple, enfermedad inflamatoria del int las demás enfermedades cuya patogénesis se atr I está asociada a su producción y se encuentran dos de COX-2 en tejidos inflamados. Por lo ta ición de COX-2 puede aliviar muchos síntomas n ción y varios fármacos antiinflamatorios impo ejemplo, ibuprofeno y celecoxib) actúan por inh actividad de la COX-2. Sin embargo, en investig I I ntes se ha demostrado que hay una cí aglandinas de ciclopentenona (cyPG) (por ejemp iprostaglandina J2 , también denominada PGJ2) qu pél en la estimulación de la resolución coordinad ación (por ejemplo Rajakariar y col., 2007) . L I én está asociada a la producción de prostagland ! entenona. Por lo tanto, la inhibición de COX- ferir con la completa resolución de la inflamació cialmente promover la persistencia de I I f inarias activadas en los tejidos, llevando proteínas que regulan la actividad de facto cripción sensibles al estado de óxido-reducción. trado que la activación de RCR por cyPG in ama de pro-resolución en donde la actividad del f I cripción antioxidativo y citoprotector Nrf2 se in potente y se suprimen las actividades de los fac cripción pro-oxidantes y proinflamatorios NF-kB gunas representaciones, esto aumenta la produc las antioxidantes y reductoras (NQ01, HO-1, S0D1, uce el estrés oxidativo y la producción de molécu n es y proinflamatorias (iNOS, COX-2, TNF-a) . En sentaciones , los compuestos de esta invención r 1 que las células involucradas en el i torio reviertan a un estado no inflamatorio al solución de la inflamación y limitar el daño iv;o en el anfitrión. i una o más de las siguientes propiedades: ¡ idad de inducir la apoptosis y diferenciar I ajs y no malignas, (2) una actividad, a i cr,omolares o nanomolares, de inhibir la prolifera I S I células malignas o premalignas, (3) la capac ir la síntesis de novo de la óxido nítrico si I ible (iNOS) , que es una enzima inflamatoria, i I I idad de inhibir la activación de NF-?? y i idad de inducir la expresión de la hemo oxig I ).! Los niveles de iNOS y COX-2 están elev s' cánceres y se les ha implicado en la carcinog ? I demostrado que los inhibidores de la COX-2 red ¡ ncia de adenomas primarios de colon en seres trj y col., 2007; Brown y DuBois, 2005; Crowel I i . ¡Se expresa la iNOS en células supresoras de t I iria en el microambiente del tumor a causa de las I Íjunto con la producción de NO y peroxinitrito, I [ roliferación e induce la apoptosis de linfo té y col., 2003) . Se ha demostrado que la inhibi X,-2 y de iNOS reduce la acumulación de célula I í bltece la actividad citotóxica de los linfoc 1 I ados al tumor y retrasa el crecimiento del tumor l .,¡ 2007; Mazzoni y col., 2002; Zhou y col., 2007) ¡ La inhibición de las vías de señalización ! í TÁT se ha sugerido como estrategia para inh feración de células epiteliales cancerosas e ind i Í osis. Se ha demostrado que la activación de STAT I i prime la apoptosis en células de cáncer y prom I I feración, invasión y metástasis. Se ha demostr i l s !de los genes objetivo que participan en estos p regulados a nivel de transcripción por NF-kB I eri y col., 2004) . La inhibición de NF-?? en cél r y células mieloides reduce el número y el ctivamente , de los tumores resultantes. Una act ?3 en células de cáncer lleva a la producción de inas (IL-6, IL-10) que suprimen la maduración as dendríticas (dendritic cells, o DC) asoci I . 1 Además, estas citocinas activan STAT3 en las as dendríticas. La inhibición de STAT3 en mod i r \ en ratón restablece la maduración de ítíicas, promueve la inmunidad contra el tumor e ecimiento del tumor (Kortylewski y col., 2005) . rodegenerativas ; Los compuestos y métodos de esta invenc I n í usar para tratar pacientes con esclerosis m Simonian y Coyle, 1996; Kaltschmidt y col., 199 I plicado los astrocitos reactivos y microglias ac causantes de enfermedad neurodegenerativa y enf inflamatoria; se ha enfatizado especialmente el p icroglias que sintetizan NO y prostaglandina cto de las respectivas enzimas iNOS y COX ción de novo de estas enzimas puede estar impuls inas inflamatorias como el interferón-? leucina-1. A su vez, la producción excesiva de NO r a cascadas inflamatorias y/o daño oxidativo en jidos de muchos órganos, inclusive en neur d ndrocitos del sistema nervioso, que se mani I enfermedad de Alzheimer y esclerosis múlti lemente como enfermedad de Parkinson y esc rófica lateral (ALS) (Coyle y Puttfarcken, 1993 Merrill Benvenist, 1996; Simonian y Coyle, ia tengan éxito en el tratamiento de dicha enfe amente se exige que puedan penetrar la oe'ncefálica . Ver, por ejemplo, la Publicación te- de EE. UU. 2009/0060873, que en su total pora por referencia a este documento. roinflamación Los compuestos y métodos de esta inven n !usar para tratar pacientes con neuroinflamaci iriflamación incorpora la idea de que las respu ne,s de microglias y astrocitos en el sistema I al; tienen un carácter de tipo fundament nátorio y de que estas respuestas son claves enia y evolución de una amplia gama de tra ló'gicos . Esta idea se originó en el campo l e!dad de Alzheimer (Griffin y col., 1989; Rogers estas celulares complejas que incluyen la activa glias y astrocitos, y la inducción de cit ocinas, proteínas del complemento, proteínas , ¡lesión oxidativa y procesos moleculares relaci ácontecimientos pueden tener un efecto dañino s ón neuronal, lo cual lleva a la lesión neuron ación glial adicional y finalmente la neurodegene i I tamiento de la insuficiencia renal I I Los compuestos y métodos de esta inven usar para tratar pacientes con insuficiencia a Solicitud de Patente de EE. UU. 12/352 473, qu idad se incorpora por referencia a este documento to de la presente divulgación tiene que ver con os y compuestos para el tratamiento y prevenció j pátía. La insuficiencia renal, que tiene como re I I os fármacos (por ejemplo, acetaminofeno) o s s ca tóxicas o por lesión por isquemia-repe I I acia al choque o procedimientos quirúrgicos c i plante y puede producir una insuficiencia renal c chos pacientes, la insuficiencia renal evolucion I I tapa en que el paciente necesita diálisis periódi transplante de riñon para mantenerse vivo, Es dimientos son sumamente invasivos; tienen impo I os secundarios y están asociados a problemas de i da. Aunque existen tratamientos eficaces para i icaciones de la insuficiencia renal, co I I paratiroidismo y la hiperfosfatemia, no se dis n ftratamiento que pueda detener o revertir la e . insuficiencia renal. Por lo tanto, encontrar es' de mejorar la función renal comp sentaría un avance significativo en el tratamient matoria que a la larga lesiona el riñon (Wardle, Keapl/Nrf2/ARE controla- la transcripción de que codifican enzimas antioxidantes, incluyendo I nasa-l (HO-1) . La ablación del gen Nrf2 en I a ; tiene como resultado una glomerulonefritis '(Yon y col., 2001). Asimismo, varios estud I trado que la expresión de HO-1 se induce como re ño renal y la inflamación; esta enzima y sus pr rubina y monóxido de carbono tendrían un papel p t e|l riñon (Nath y col., 2006) .

I El glomérulo y la cápsula de Bowman que l ituyen la unidad funcional básica del riñon ación glomerular (glomerular filtration rate, o dida estándar de la función renal. El aclarami inina se usa comúnmente para determinar la fil ru ar. Sin embargo, comúnmente se usa la conce 1,1 miligramos por decilitro en mujeres adultas. i La lesión renal aguda se puede producir des .1 squemia-reperfusión, de tratamiento con ciertos I ! cológicos como el cisplatino y la rapamicina i ¦ i i < ción intravenosa de medios de radiocontraste úti j obtener imágenes clínicas. Así como en la mación y el estrés oxidativo contribuyen a la pa lesión renal aguda. Los mecanismos moleculare patía inducida por materiales de radioco ocontrast-induced nephropathy o RCN) no f rJcido. Sin embargo, es probable que una combina ec|imientos que incluyen una vasoconstricción prol regulación renal dañada y toxicidad directa ¡ s ; de contraste sean factores que contribuye ciencia renal (Tumlin y col., 2006) . ! ¡ onstricción reduce el flujo de sangre al riñon náPtoria, en parte mediante la activación t I izlación NF-kB (Nichols, 2004). Se ha propuesto a NF-kB como estrategia terapéutica para prev a los órganos (Zingarelli y col., 2003). ermedad cardiovascular Los compuestos y métodos de esta invenc usar para tratar pacientes con enf ov Iascular. Ver la Solicitud de Patente de I 2 ^473, que en su totalidad se incorpora por refer documento. La enfermedad cardiovascular es una S 'de mortalidad más importantes en todo el mundo ipal causa de muerte en muchos países desarrollad gía de la enfermedad cardiovascular es complej mayoría de los casos hay un aporte sanguíneo ina pletamente alterado a algún órgano o tejido C formación excesiva de radicales libres cua blece el flujo de sangre. Este fenómeno se llama squemia-reperfusión . Se produce un daño semejant ró durante un ataque cerebrovascular trombótico^ i ce cuando una arteria cerebral o algún otr tante se bloquean por trombosis. En contraste, rata de ataques cerebrovasculares hemorr gico ra de un vaso sanguíneo y una hemorragia que af i o ! cerebral circundante. Esto crea un estrés o ¡ zona inmediata de la hemorragia, debido a la pr I andes cantidades de grupo hemo libre y de otras e ivas y a la isquemia en otras partes del cerebro flujo sanguíneo comprometido. La hem acnoidea, que frecuentemente está acompañada I S]Dasmo cerebral, también causa lesión por isq fusión en el cerebro. ¦ nte de muchas formas de enfermedad cardiovascu ce cuando un defecto físico o una lesión timiento de una arteria (el endotelio) inic esta inflamatoria con proliferación de las célu lo liso vascular e infiltración de leucocitos h afectada. A la larga se forma una lesión com da placa aterosclerótica, compuesta de las ichas combinadas con depósitos de lipopr portadoras de colesterol y otros materiale lo, Hansson y col., 2006) . 1 Los tratamientos farmacéuticos para la enf ©vascular incluyen tratamientos preventivos como rmacos destinados a reducir la presión arteria es circulantes de colesterol y lipoproteínas , ad mientos diseñados para reducir la adhesividad etas y de otras células sanguíneas (disminuyendo darterectomía de las carótidas para quitar la p rterias carótidas. Tales tratamientos, especialn plastía de balón, se pueden acompañar de p t"i, que son tubos de malla expansible diseñad r las paredes arteriales en la zona afectada y rmeabilidad del vaso. Recientemente ha aumentado ents que liberan fármacos para prevenir la rees uirúrgica (para que no se vuelva a estrechar la a i zona afectada. Estos dispositivos son st I re revestido con una matriz de polímero bioco ontiene un fármaco inhibidor de la proliferación ejemplo, paclitaxel o rapamicina) . El polímero iberación lenta y localizada del fármaco en ada, con una mínima - exposición de otros tej ivo. A pesar de los importantes beneficios que s ¡ tratamientos, la mortalidad por enf ornos cardiovasculares, que incluyen los siguient arse a éstos: aterosclerosis , hipertensión, inf rdio, insuficiencia cardiaca crónica, rovascular, hemorragia subaracnoidea y reestenosi betes Los compuestos y métodos de esta invenc usar para tratar pacientes con diabetes.

I it'ud de Patente de EE . UU. 12/352 473, que idad se incorpora por referencia a este documen tés es una enfermedad compleja que se caracteriza ilidad del organismo de regular las concentr iantes de glucosa. Esta inhabilidad podría de alta de insulina, que es una hormona peptíd a ; la producción y la absorción de glucosa en d os(. La deficiencia de insulina altera la capac il, pero también se puede deber a un traumatismo lguna otra causa. 1 La diabetes también se puede producir cua asi musculares y adiposas responden inadecuadamen ina y no absorben bien la glucosa, producién glucemia. Este fenómeno se denomina resistenci ina y la afección resultante es la diabetes de abetes de tipo 2 es la más común y está estrec ada a la obesidad y la hipertensión. La obesid ad¡a a un estado inflamatorio del tejido adipos a :que esta inflamación tiene un papel important rollo de la resistencia a la insulina (por e isligil, 2006; Guilherme y col., 2008).

La diabetes está asociada a daño en muchos t ip lmente debido a la hiperglucemia (y la hipogl pujede producirse cuando las dosis de insuli el estrés oxidativo, especialmente media ión de la expresión de HO-1. Como se ha observ (Caí y col., 2005), se sospecha que la inflam s oxidativo crónicos' en el hígado son factores pr ontribuyen al desarrollo de la diabetes de I i S,: los agonistas PPARg como las tiazolidinadio s de reducir la resistencia a la insulina y se s I I ri un tratamiento eficaz para la diabetes de tipo El efecto del tratamiento de la diabetes s ! r como sigue. En lo posible se evalúa la e ica de la modalidad del tratamiento junto cia clínica. Por ejemplo, como la enferme iesta como un aumento de la glucemia, la e íca del tratamiento se puede evaluar por obse etorno de la hiperglucemia hacia valores norma i ión de la hemoglobina glueosilatada, también llam 1 158 n usar para tratar pacientes con artritis reu alíñente los primeros signos de la artritis reu cen en la capa de revestimiento sinovia I I fe'ración de fibroblastos sinoviales y su adhesi ficie articular en el margen de la articulación ( I . 'Posteriormente se reclutan macrófagos, linfoci células inflamatorias hacia la articulación, ¦ j cen varios mediadores, incluida la c leucina-l (IL-1) , que participa en las secuelas c I levan a la destrucción de hueso y cartílago; y el crosis tumoral (TNF-a) , que tiene un papel áción (Dinarello, 1998; Arend y Dayer, 1995; '2001). La concentración plasmática de I I I fícativamente mayor en pacientes con artritis reu n individuos saludables; vale notar que los áticos de IL-1 se correlacionan con la a i I i nflamatorios (Burger y Dayer, 1995) . La importa equilibrio ele citocinas se observa en los pacien tis reumatoicle juvenil, que sufren aumentos de t cejs durante el día (Prieur y col., 1987) . Des pico de fiebre, se encuentra en suero y orina un loquea los efectos de la IL-1. Este factor do, clonado e identificado como un antagonista ? tdres de IL-1 (IL-1 receptor antagonist, o IL-l miembro de la familia génica de la IL-1 (Hannum t . !E1 antagonista IL-lra, como lo indica su nombre onista natural de los receptores; compite con o i se une a los receptores IL-1 de tipo I í .1 taido de esta competencia bloquea los efectos de ! i I i d ¡y col., 1998) . Puede ser necesario aumentar el 1Q0 veces para lograr un bloqueo eficaz de la IL gd, las células s'inoviales aisladas de pacien ferativo, con una prevalencia ele . ! i imadamente un 20% de los pacientes con ps I róllan una forma característica de artritis qu j s ¡patrones (Gladman, 1992; Jones y col., 1994; Gl 1995) . Algunas personas primero presentan sínt rticulaciones, pero en la mayoría aparece pri ¡ asis cutánea. Aproximadamente un tercio tes sufren exacerbaciones simultáneas de la p i ea y articular (Gladman y col., 1987) y exi i ión topográfica entre la patología de las uñas l uíación interfalángea distal (Jones y col., t,| 1956) . Aunque los procesos mflamatori ! lan la patología cutánea, ungueal y articular n recidos, está implicada una patología mediada ? má I inmunitario. f ¡ La artropatía psoriásica es un art tijs enteropática (Wright, 1979) . La idea de atía psori sica pertenece al grupo d iloartropatías se ha apoyado recientemente con e age.nología que demuestran una entesitis diseminad atía psoriásica pero no en la artritis reu agle y col., 1999; McGonagle y col., etamente, se postula que la entesitis es uno eqimientos más precoces en las espondiloartropatí a una remodelación del hueso y a la anquilosi a jdorsal, además de la sinovitis articular cua I isi inflamadas están cerca de las articul I éricas. Sin embargo, el vínculo entre la entesiti estaciones clínicas de la artropatía psoriásica n ado aún, ya que la artropatía psoriásica se ntar con patrones bastante heterogéneos de partic s ^articulaciones con diversos grados de gravedad ta afección sigue siendo mayormente empírico.

I I i Los estudios de familias han sugerido que ibución genética en el desarrollo de la art I I ásica (Molí y Wright, 1973) . Se piensa que otras i mátorias crónicas de artritis tienen una base ej:a, como la espondilitis anquilosante y la a t t ide . Sin embargo, por varias razones ha sido t a el componente genético de la artropatía pso i uertes indicios de una predisposición genética I as 1is en sí, que podría enmascarar los factores ge on importantes para el desarrollo de la art ásica. Aunque muchas personas aceptarían pátía psoriásica es una entidad pat i eiidiente, a veces hay una superposición fenotíp rtritis reumatoide y la espondilitis anquil s,j la artropatía psoriásica no es una afección ho ritis reactiva Los compuestos y métodos de esta invenc n usar para tratar pacientes con artritis reacti tritis reactiva no está claro el mecanismo d lar, pero es probable que las citocinas tengan u co. Se ha informado de un perfil más prevalente es' elevados de gamma interferón (IFN-?) y nivele terleucina 4 (IL-4) (Lahesmaa y col., 1992; Sc 1992/ Simón y col., 1993; Schlaak y col., 1996; .,: 1999; Ribbens y col., 2000), pero varios estud I trado la predominancia relativa de la IL-4 y la I ficit relativo de IFN-? y de factor de necrosis (TNF-ot) en la membrana sinovial (Simón y col., 19 . , 1999) y el líquido sinovial (Yin y col., 1999 1997) de los pacientes con artritis react i iados de IFN-? y TNF-a, mientras que la IL-10 ac Í sión de estas respuestas (Autenrieth y col., r ¡y Braun, 1995) . La IL-10 es una citocina reg inhibe la síntesis de IL-12 y TNF-? en mac I aáps (de Waal y col., 1991; Hart y col., 1995; C I ! l.j, 1995) y la síntesis de IFN-? en linfoc i ! I tohia y col., 1993) . ritis enteropática Los compuestos y métodos de esta invenc n ¡usar para tratar pacientes con artritis entero almente la artritis enteropática se produce ju t edades inflamatorias del intestino como la enf onn o la colitis ulcerativa. También puede afe ! a ¡ dorsal y las articulaciones sacroilíacas .

I da'd de afecciones reumatológicas en las cuales lq con la patología gastrointestinal. Estas afe en la artritis reactiva (es decir, relacionada ción) debida a bacterias {por ejemplo, Sh ella, Campylobacter , especies de Yersinia, Clos 1 i cile) , parásitos (por ejemplo, Strong oralis, Taenia saginata, Giardia lamblia, I icoides , especies de Cryptosporidium I díloartropatías asociadas a la enfermedad infla intestino. Hay otras afecciones y trastorn en la derivación yeyunoileal (intestinal b tis, enfermedad celíaca, enfermedad de Whipple y eria . i ritis reumatoide juvenil Los compuestos y métodos de esta invenc I Los sistemas inmunitarios innatos y adap muchos tipos de células, una inmensa gama de pr s ¡ superficies celulares y proteínas secretadas, onectadas de retroalimentación positiva y negat i i ; , 1999). Además, aunque se pueden sepa iento, las ramas innatas y adaptativas del itario se entrecruzan f ncionalmente (Fearon y Lo . Es muy probable que los acontecimientos pato I cídos en estos puntos entrecruzados sean pertin ra comprensión de la patogenia de las formas ad tiles de la artritis crónica (Warrington y col., ¡ La artritis reumatoide juvenil poliarticula o clínico específico que está caracterizado ación y proliferación sinovial en articul ies (cuatro o más) , que incluyen las articul tro de variación en la naturaleza del ataque inmu lamatorio que puede ocurrir en esta enfermedad ( ritis inflamatoria precoz Los compuestos y métodos de esta invenc I n-'usar para tratar pacientes con artritis infla z.( La presentación clínica de las diversas artr atorias es semejante en las primeras etapas edades. Por lo tanto, suele ser difícil dife I los pacientes que están en riesgo de desarro itis grave y persistente que lleva al daño ero rticulaciones y los pacientes cuya artritis imitada. Dicha diferenciación tiene importancia poder enfocar la terapia apropiadamente; es ne I l r ienérgicamente a los pacientes con enfermedad er isjon y . col . , 1998) . Es probable que los parámet jan los acontecimientos patológicos en el sinovio I pronóstico significativo. 1 i í ! I Los intentos recientes de identificar fact I cdión de desenlaces deficientes en la i mátoria precoz han determinado que la prese ue; Irpos específicos para la artritis reu f ialmente anticuerpos contra péptidos citrulinado i ada a patología .erosiva y persistente en las c artritis inflamatoria precoz. De acuerdo c I I zgo', se ha elaborado un péptido cíclico citr ical citrullinated peptide o CCP) para ay í ificar los anticuerpos contra CCP en el suero nties . Mediante este enfoque, se ha demostrado i ndia de anticuerpos contra CCP es un in E í ico y sensible de la artritis reumatoide, c ondilitis anquilosante I i Los compuestos y métodos de esta invenc ! i !t usar para tratar pacientes con espon 1 ló'sante. La espondilitis anquilosante es un subc gico dentro de la más amplia clasificación í idoartropatías . Los pacientes que sufren los d i jjuntos de espondiloartropatías suelen tener d ! gía patológica, que varían desde las infe ianas hasta las enfermedades heredadas. Sin e dós ' los subgrupos, los resultados finales del t gico son la artritis axial. A pesar de las dife ¡ cajs iniciales observadas en diversas poblaci t'es, después de un transcurso de diez a vein l s I I de ellos están en casi idénticas condiciones I iós recientes sugieren que entre el inicio 170 , con o sin manifestaciones fuera clel esqueleto. adas principalmente las articulaciones sacroilíac a ; dorsal, pero también pueden estar involucra ¡ ulaciones de cadera y hombro, y con menos frecue I ulaciones periféricas o ciertas estructuras ulares como el ojo, la vasculatura, sistema ner ma gastrointestinal. Su etiología aún no se e mente (Wordsworth, 1995; Calin y Taurog, 1998). emente asociada al alelo HLA-B27 del complejo p stocompatibilidad de clase I (Calin y Taurog, 199 dilitis anquilosante afecta a las personas tud de su vida adulta y es temida por su capac I ci;r dolor crónico y daño irreversible a los te I eritos, articulaciones y huesos (Brewerton y col., rton y col., 1973b; Schlosstein y col., 197 dilitis anquilosante puede aparecer sola o aso structuras ligamentosas paravertebrales. La infl as entesis, que son los sitios de c lotendinosa y ligamentosa a los huesos, tamb tánte en esta enfermedad (Calin y Taurog, 1998 que el sitio de entesitis está infiltrado por áticas, linfocitos y células polimorfonucleare SO inflamatorio suele llevar a una gradual anq I sa y ósea (Ball, 1971; Khan, 1990) . i Es común que se retrase el diagnóstico por ás suelen atribuirse a problemas de espal os. Un signo precoz de espondilitis anquilosante da llamativa de la flexibilidad en la zona lumba á. Entre otros síntomas comunes figuran e có y la rigidez en la zona lumbar que gener zá donde la parte inferior de la columna se u r s ! o a la cadera. Aunque la mayoría de los s rticulaciones periféricas, especialmente en e&; raramente, comienza con una iritis aguda ( io.r) . Otros síntomas y signos iniciales s si n torácica disminuida debida a la partic ertebral difusa, fiebre leve, fatiga, a azamiento y anemia. El dolor de espalda recurren ser nocturno y de intensidad variable, a la larg , igual que la rigidez matutina que generalm con la actividad. Una postura flexionada a ! el dolor de espalda y el espasmo de los m spinales; por lo tanto, existe cierto grado de s ¡pacientes no tratados.

Se producen manifestaciones sistémicas en acientes. Hay iritis aguda recurrente, gener imitada (uveitis anterior) que raramente ti iente duración o intensidad para afectar la ! común es la fibrosis de lóbulo superior, que se p ! 1 orialmente con cavitación que se puede confun eulosis y también puede estar complicada por in s]¿ergillus .

I f j La espondilitis anquilosante está caracteriz rbaciones leves o moderadas de espondilitis i I lternan con períodos en que la inflamació I a Iece o está totalmente inactiva. Con un trat ! iádo, la mayoría de los pacientes sufre disca ! t í a ! o no tiene ninguna discapacidad, y estos p i I n tener una vida plenamente productiva a pesa i ! I ez de la espalda. Ocasionalmente, la enfermedad c I [ intensa y progresiva, con producción de defo I í ndiadas e incapacitantes. Para los pacientes con i ctaria y para los pocos pacientes con amil I 1 i daria, el pronóstico es grave.

O. La colitis ulcerativa -raramente afecta el in do!, con excepción de su parte final, llamad al. La colitis ulcerativa también se puede is o proctitis. Debido a la inflamación, el c con frecuencia, lo cual causa diarrea. Se t s: en los sitios donde la inflamación ha destru as' que revisten el colon; las úlceras sangran y p J La colitis ulcerativa es una enf I a'toria del intestino, nombre general que se le d edades que provocan inflamación en el intestino colon. Puede ser difícil diagnosticar la ativa porque sus síntomas son semejantes a los d ornos intestinales y a otro tipo de enf atoria del intestino, que es la enfermedad de fermedad de Crohn es diferente a la colitis ulc edad a veces aparece en niños y adolescen is ulcerativa afecta igualmente a hombres y muj e ser enfermedad de familia. Abundan las teoría ausa de la colitis ulcerativa, pero ninguna obado. La teoría más popular es que el I itario del cuerpo reacciona a un virus o a una ba do una inflamación continua en la pared inte personas con colitis ulcerativa tienen un itario anormal, pero los médicos no saben s alidades son una causa o un resultado de la enfe litis ulcerativa no está causada por el suf onal o por la sensibilidad a ciertos alime I ctos alimenticios, pero en algunas personas res pueden iniciar los síntomas. i Los síntomas más comunes de colitis ulcerat lor abdominal y la diarrea sanguinolenta. Los pa rosante primaria), osteoporosis , sarpullido de la I a. Nadie sabe con certeza por qué se producen pr gares fuera del colon. Los científicos piensan qu I icaciones podrían producirse cuando el itario - desencadena una inflamación en otras par o.¡ Algunos de estos problemas desaparecen cu la colitis. f < Para diagnosticar la colitis ulcerativa pod a^io hacer un examen físico cabal y una se as. Se pueden hacer exámenes de sangre para det y : anemia, que podría indicar hemorragias en el í . Los exámenes de sangre también pueden ind to de leucocitos elevado, que es un si ación en alguna parte del cuerpo. Un exame te al médico detectar hemorragia o infección en e t!o. El médico podría realizar una colonos I n podría exigirse una radiografía del colon lueg I i i ¿paco. En este procedimiento, el colon se li ! I olución blanca gredosa de bario. El bario se én la película radiográfica, lo cual permite al I amen nítido del colon, que incluye la observa I i I s o de otras anormalidades que podrían estar pre i El tratamiento de la colitis ulcerativa dep I I ayedad. La mayoría de las personas recibe medi SOS graves, podría ser necesario operar al pacien r el colon enfermo. La cirugía es la única f I I , jla colitis ulcerativa. En algunas persona as se desencadenan con ciertos alimentos, los s i . ¡ eden controlar por eliminación de los alimen i I I ari los intestinos, como los alimentos muy ader I i rutas y verduras sin cocción o la lactosa (el az erie) . Cada persona puede sufrir la colitis ulcera as con colitis ulcerativa necesitan atención te bastante tiempo, con consultas médicas per vigilar la afección. ermedad de Crohn Los compuestos y métodos de esta invenc 1 usar para tratar pacientes con enfermedad de trastorno en el cual se ha intentado la inmunosu . enfermedad de Crohn. Los síntomas de la enferm incluyen la inflamación intestinal y el desarr osis y fístulas intestinales; frecuentemente mas están acompañados de neuropatía. Generalm an fármacos antiinflamatorios como lo salicilatos (por ejemplo, mesalamina coesteroides , pero éstos no siempre son e si'ón de Botoman y col., 1998). La inmunosupres I tán y tienen efectos específicos sobre las inter celulares, la comunicación intercelular rt!amiento de otras células. Las citocinas se r i linfocitos, especialmente los linfocitos TH1 itos, macrófagos intestinales, granulocitos , liales y fibroblastos (revisiones de Rogler y I ' r !Galley y Webster, 1996). Algunas citocin flamatorias (por ejemplo, TNF-ct, IL-l{a y ß) , IL -;12 o el factor inhibidor de la leucemia [1 I I itory factor o LIF] ) ; otras son antiinflamatori lo, el antagonista de receptores IL-1, IL-4, IL- TGF-ß) . Sin embargo, pueden coincidir ciertos ef í 'haber redundancia funcional en ciertas con matorias .

En casos activos de enfermedad de Cro - - ión IL-lp/IL-lra a favor de la IL-?ß í i flamatoria (Rogler y Andus , 1998; Saiki y col. \ e ¡y col., 1998; pero ver Kuboyama, 1998) . Un est i' f ido que los perfiles de citocinas en muestras ¦ I t I ! I ser una herramienta útil para el diagnóstic I i medad de Crohn (Saiki y col., 1998).

I Los tratamientos propuestos para la enferm i . lincluyen el uso de diversos antagonistas ¡ inas (por ejemplo, IL-lra) , inhibidores (por ejem I i nzima convertidora de la IL-?ß y antioxidan uerpos contra citocinas (Rogler y Andus, 199 i and y Verspaget, 1998; Reimund y col., 1998; Lug ? 1998; McAlindon y col., 1998). Concretamente, i i tádo usar anticuerpos contra TNF-ot en el tratami i I i fermedad de Crohn, con cierto éxito (Targan r \ ' ? merdad de Crohn en pacientes humanos. El método se I esterilización del intestino con por lo m iótico y . por lo menos un antifúngico, para dest existente y reemplazarla con bacterias dife ci Ionadas y bien caracterizadas, obtenidas de I I os1 normales . Borody ha enseñado un método para férmedad de Crohn mediante la eliminación aun al de la microflora intestinal existente mediante reemplazo con una nueva comunidad bacteriana int I inoculo fecal proveniente de un donante I ficado como no portador de enfermedades o sición que comprende especies de Bacteroides richia coli. (Patente de EE . UU. 5 443 826) .

I I t us eritematoso sistémico : Los compuestos y métodos de esta invenc iabetes mellitus de tipo 1, el lupus erit mxco potencialmente involucra sistemas o pies en forma directa y sus manifestaciones clíni sas y variables (revisión de Kotzin y O' Dell, 199 lq, algunos pacientes manifiestan princi ll'ido de la piel y dolor de las articulaciones, iones espontáneas y necesitan poca medicación, extremo están los pacientes con problemas renales gresivos que necesitan terapia con dosis elev CO!S corticoesteroides y citotóxicos co fo':sfamida (Kotzin, 1996} .

La característica serológica central del matoso sistémico y la prueba diagnóstica prima concentraciones séricas elevadas de anticuerp a componentes del núcleo celular, como enario (double- stranded DNA o dsDNA) , e I 183 [ f I lo'mérulos . La enfermedad suele ser crónica y pro I > a jlarga puede llevar a la insuficiencia renal. dróme de intestino irritable ? í Los compuestos y métodos de esta inven i n 'usar para tratar pacientes con síndrome de i I ab ! e. El intestino irritable es un trastorno fu t I terizado por el dolor abdominal y cambio en los i ti' Inales. Este síndrome puede comenzar en los p G I de la vida adulta y puede estar asociado I ta'nte discapacidad. Este síndrome no es un tr I érieo. Más bien se han descrito los subtipos de in i í able según el síntoma predominante: I ñimiento o dolor. Si no hay síntomas alarmant i e ,! adelgazamiento y hemorragia gastrointestin I i it!a un análisis limitado. Una vez que Se atribuyen al intestino irritable ent es y 3,5 millones de consultas médicas al año. ser la afección más comúnmente atendid enterólogos , es una de las afe i testinales más comúnmente atendidas por los nción primaria (Everhart y col., 1991; Sandler, El síndrome de intestino irritable es ad rno caro. En comparación con las personas sin s I tinales, las personas con intestino irritable ti I tismo laboral tres veces mayor y es más proba ! ¾ue están demasiado enfermos para trabajar (Dro 1993; Drossman y col., 1997). Además, los I s de las personas con intestino irritable sup de dólares los gastos de las personas que no rnos intestinales (Talley y col., 1995). i ! No hay ninguna anormalidad específica que e icador. Durante mucho tiempo se ha considerado I icíad intestinal anormal es un factor en la patoge tino irritable. Se ha demostrado que el tránsito I ti o delgado después de una comida es más breve nt.es con intestino irritable donde predomina la n los pacientes que sufren el subtipo en que p treñimiento ? predomina el dolor (Cann y col., 19 ¡ En estudios del intestino delgado durante el informado de contracciones discretas, agrupad acciones prolongadas y propagadas en los pacien I ti'no irritable (Kellow y Phillips, 1987) . También con contracciones irregulares más frecuenteme I I ersonas saludables (Kellow y Phillips, 1987; Ho r, 2001) .

Estos hallazgos sobre la motilidad no explic I mplejo de síntomas de los pacientes con i tes tienen una percepción normal de los es icos .

Se han propuesto muchas teorías para explic eño. Por ejemplo, los receptores en las visceras mayor sensibilidad a la distensión o al co ' i luminal . Las neuronas en el asta dorsal de la al podrían ser más excitables. Además, podría ha I ación en el procesamiento de sensaciones en el oso central (Drossman y col., 1997). Los estu és obtenidas por resonancia magnética fu térnente han demostrado que, en comparación con I I ol, los pacientes con intestino irritable tie activación de la corteza del cíngulo anterior, f p rtante centro del dolor, en respuesta a un e SO en el recto (Mertz y col,, 2000) .

I La evidencia ha ido demostrando que exi ; Los datos recientes sugieren que la prolif riana en el intestino delgado podría tener un ? íntomas de intestino irritable. En un estudio (P i . ,i 2000), se encontró que en 157 (78%) de 202 pa I ntestino irritable remitidos a una prueba de hi 1 : aliento, los resultados fueron positivos feráción bacteriana. De los 47 sujetos con pru I iento, 25 (53%) informaron que el tratamie ió'ticos mejoró sus síntomas (es decir, dolor abdo ea) .

El síndrome de intestino irritable se I ntar con una gama de síntomas. Sin embargo, e irial y la alteración de los hábitos intestinales o las características principales. Las mo inales informadas suelen ser de tipo retortij én se pueden presentar síntomas del ointestinal superior, como reflujo gastroes psia o náuseas (Lynn y Friedman, 1993) .

: La persistencia de los síntomas no ación para hacer pruebas adicionales; e terística del intestino irritable y es en sí un ado del síndrome. Una evaluación diagnóstica más indicada en los pacientes cuyos síntomas r ndo o cambiando. Las indicaciones para hacer on'ales también incluyen la presencia de sínt I a,| la aparición de síntomas después de los 50 y . ntecedentes familiares de cáncer de colon. En as figuran la colonoscopía, la tomografía comput bdómen y pelvis y estudios con disoluciones de b tino delgado o del intestino grueso.

¡ I. te.riza por una infiltración linfocítica y destruc l i lándulas exocrinas, que son infiltradas por I . cleares que incluyen linfocitos CD4+ , linfocitos eitos B (Jonsson y col., 2002). Adem s, en un te acientes se observan manifestaciones extragla I I I émicas) (Jonsson y col., 2001).

Las infiltración linfocítica de las glánd aracterística progresiva (Jonsson y col., 1993); tensa puede reemplazar grandes porciones de los notar que los infiltrados glandulares en nües se asemejan mucho a las microestructuras li ic'as en las glándulas salivales (denominadas nales ectópicos) (Salomonsson y col., 2002; Xa 12001) . En el síndrome de Sjógren, los I nales ectópicos se definen como acumulacio ci'tos T y linfocitos B de células proliferativas tirado que los tejidos smoviales reumatoides con i i nales producen las quimiocinas CXCL13 , CCL21 .1 I toxina (LT) - á (detectadas en linfocitos B del i ular y de la zona del manto) . Mediante anál i síón multivariante de estos analitos se han iden CL13 y LT-ß como las únicas citocinas que pred nqia de centros germinales en la sinovitis re nd y Goronzy, 2003) . Recientemente se ha demost CL13 y CXCR5 en las glándulas salivales tienen u i ial en el proceso inflamatorio, al reclutar linf I con lo cual contribuyen a la neogénesis linfoide cíón de centros germinales ectópicos en el sínd I i t eri (Salomonsson y col., 2002) . nasis compuestos y métodos de esta inven I debajo de la superficie de la piel y se am la superficie antes de completar su maduració iento (que también se llama recambio) suele dem ; aproximado de un mes, pero en la psoriasi I irse en apenas unos pocos días. En su forma típ sis produce parches de piel engrosada, enr mada) cubierta de escamas plateadas. Estos parch es se denominan placas, generalmente pican o due en con mayor frecuencia en los codos, rodillas I S ¡de las piernas, el cuero cabelludo, la espalda ra, la palma de las manos y la planta de los pie aparecer en la piel de cualquier parte del cuer edad también puede afectar las uñas de las man ies, los tejidos blandos de los órganos genitale ior de la boca. No es raro que se agriete la p l!as articulaciones afectadas; aproximadamente 1 tivan por error y su actividad es tal que desen respuestas inmunitarias , que llevan a inflama I pido recambio de células cutáneas. En aproximadam de los casos hay antecedentes familiares de pso nvestigadores han estudiado un gran número de f adas por psoriasis y han identificado los iados a la enfermedad. Las personas con ps I I ári que en ciertos momentos la piel empeora y l a. Entre las condiciones que pueden causar u I ri las infecciones, el estrés y los cambios de el ari la piel. Además, hay ciertos medicamentos, in itio y los bloqueadores beta recetados p tensión, que pueden desencadenar un brote o empe edad. ermedades infecciosas ción excesiva de múltiples citocinas inflamator a; característica central de la sepsis. Adem stos de la invención pueden ser útiles p ición directa de la reproducción de patógenos v studios previos se ha demostrado que com idnados como CDDO pueden inhibir la reproducción crófagos (Vázquez y col., J. Virol . 2005 Apr;79(7 I ptros estudios han indicado que , la inhibició ización NF-kappa B puede inhibir la reproducc de la gripe y que las prostaglandinas de ciclope inhibir la reproducción viral (por ejemplo, 2|007; Pica y col., 2000).

MULACIONES FARMACEUTICAS Y VIAS DE ADMINISTRACIO Los compuestos de la presente divulgación se is;trar por diversos métodos, por ejemplo, por vía istinta a la administración parenteral, pod ar;io revestir el compuesto con un material o admi ompuesto junto con un material para preve ivación. Por ejemplo, el compuesto terapéutico s istrar a un paciente en un vehículo apropia lo;, en liposomas o en un diluyente. Los dil céuticamente aceptables incluyen la solución s iones amortiguadoras acuosas. Los liposomas inclu iones CGF agua-en-aceite-en-agua además de los li ncionales (Strejan y col., 1984) .

I El compuesto terapéutico también se istrar por vía parente'ral, intraperitoneal , intra racerebral. Las dispersiones se pueden prep ro¡l, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas es En condiciones habituales de almacenamiento preparaciones podrían contener un conservan ser estable en las condiciones de fabrica enamiento y se debe conservar contra la inante de microorganismos como bacterias y hong lo puede ser un disolvente o un medio de dispers ene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (c rol, propilenglicol y polietilenglicol líq antes), sus mezclas adecuadas y aceites vegetal iada fluidez se puede mantener, por ejemplo, medi e un revestimiento como la lecitina, y manteni o ! de partícula exigido en caso de una dispe i nt¡e el uso de agentes tensoactivos . La acc organismos se puede prevenir mediante d acterianos y aritifúngicos , por ejemplo, par utanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y seme uchos casos, es preferible incluir agen nilcidad en la composición, por ejemplo, az diente o una combinación de los ingredientes ante se exija, seguida de la esterilización por filt lo general, las dispersiones se prepar i poración del compuesto terapéutico en un il que contiene un medio de dispersión básico ; ingredientes exigidos elegidos de los i iormente. En el caso de polvos estériles I I ráción de soluciones inyectables estériles, los réparación preferidos son el secado al vací lización, que producen el ingrediente activo en f lvo (es decir, el compuesto terapéutico) junto co I diente deseado adicional obtenido de una solu ingrediente previamente esterilizada por filtrac El compuesto terapéutico se puede administ ral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un i la'ble comestible. El compuesto terapéutico y lo siciones y preparaciones se puede variar. La cpmpuesto terapéutico en dichas compos éuticamente útiles es tal que se obtiene un ada .

Es especialmente ventajoso formular compos térales en forma de unidad de dosificació itar la administración y uniformar la dosis. F d de dosificación, como se usa en este docume I re a unidades físicamente discretas que son a dosis unitarias para los sujetos a tratar; cada ene una cantidad predeterminada del c éútico, calculada para producir el efecto ter do en asociación con el vehículo farmacéutico nec pécificación para las formas de unidad de dosif I invención está dictaminada por lo siguiente, y tamente de lo siguiente: (a) las características ación de una formulación de polvo seco o de aerós Los compuestos activos se administran en un éuticamente eficaz, suficiente para tratar una co ada a una afección de un paciente. Una "c éuticamente eficaz" preferentemente reduce la C ntomas de la afección en el paciente infectado en aproximadamente 20%, de mayor preferencia en aproximadamente 40%, de aún mayor preferencia en aproximadamente 60% y de mayor preferencia tod o i menos aproximadamente 80%, relativa a los suj dós . Por ejemplo, la eficacia de un compuesto s ar en un sistema" de modelo animal que puede pred cia del tratamiento de la enfermedad en seres en los sistemas modelo indicados en los eje os .

; La cantidad real de la dosis de un compuest 199 administración generalmente determina la concen S ingredientes activos en una composición y la iadas para cada sujeto individual. El médico ind ajustar la dosis en caso de alguna complicación.

Una cantidad , eficaz generalmente varia 1 imadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 ¡ aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproxima j kg, desde aproximadamente 100 mg/kg i imadamente 500 mg/kg, desde aproximadamente 1, . aproximadamente 250 mg/kg, desde aproxima g/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg en una istraciones de dosis por d a, durante un d a o (dependiendo por supuesto del modo de administr i actores analizados más arriba) . Otros interv apropiados incluyen 1 mg a 10.000 mg por día, 1 0 : mg por día, 500 mg a 10 000 mg por día y 5 íento de personas con diabetes, la dosis unitari na cantidad que reduce la glucosa en sangre en i un 40% en comparación con un sujeto no tratado. i sentación, la dosis unitaria es una cantidad que i ucosa en sangre a una concentración que no se a e ¡ ± 10% de la concentración de glucosa en sangr i o ¡no diabético. i ¡ En otros ejemplos no limitantes, una dosis i ¡comprender desde aproximadamente 1 microgram ¡ corporal, aproximadamente 5 microgramos/kg d i rál, aproximadamente 10 microgramos/kg de peso co 50 microgramos/kg de peso CO I i madamente 100 microgramos/kg de peso CO madamente 200 microgramos/kg de peso CO - 350 microgramos/kg de peso CO 500 microgramos/kg de peso CO imadamente 1000 mg/kg de peso corporal o m is'tración y cualquier intervalo que pueda deriv S dosis. En los ejemplos no limitantes de un i puede derivarse de las números listados e ento, se puede administrar un interva imadamente 5 mg/kg de peso corporal imadamente 100 mg/kg de peso corporal, aproxim i ro'gramos/kg de peso corporal hasta aproxim iligramos/kg de peso corporal, etc., de acuerdo os descritos más arriba.

En ciertas representaciones, una comp céutica de la presente divulgación puede compren I ló, por lo menos aproximadamente 0,1% de un comp resente divulgación. En otras representación I I esto de la presente divulgación puede comprende imadamente 2% y aproximadamente 75% del peso ¡ 202 sujetos dos dosis diarias a intervalos aproxim oras. En algunas representaciones, el age Ístra una vez al día.

¡ Los agentes se pueden administrar según un p lógico de rutina. Tal como se usa en este docume I ama cronológico de rutina se refiere a un per o ¡designado y predeterminado. El programa cronoló a puede abarcar períodos de tiempo que son idén tienen distinta duración, siempre que el lógico esté predeterminado. Por ejemplo, el p logico de rutina puede involucrar una administrac por día, cada día, cada dos días, cada tres día o ' días, cada cinco días, cada seis días, s I I al , o cualquier número fijo de días o semanas en dos antedichos. Alternativamente, el p ló ¡gico de rutina predeterminado puede involuc ITERAPIA I i Además de su uso en la monoterapia, los com a¡ presente divulgación también pueden usa I erapia. Se puede lograr una politerapia eficaz composición o formulación farmacológica que agentes o con dos composiciones o formul ntias administradas al mismo tiempo, en don i si!ción incluye un compuesto de la presente divulg ra incluye el segundo agente. Alternativame i ia puede administrarse antes o después del trat l ;otro agente, con intervalos que varían entre mi : Se pueden usar diversas combinaciones, como mpuesto de la presente divulgación es "A" y un e se representa con una "B" ; sus ejemplos no li mínistracion de productos farmacéuticos, que t a la toxicidad del fármaco, si es que la hubie ipa que los ciclos de tratamiento se repetiría I necesario.

, Los beta interferones pueden ser dários apropiados. Se trata de medicaciones de itocinas humanas que ayudan a regular el itario. Incluyen el interferón ß-lb y el interf i La FDA (Agencia de Alimentos y Fármacos de EE .

I ado el betaserón para las formas recidivan I rosis múltiple progresiva secundaria. Además, la ado el uso de varios ß- interferones como trat las personas que han sufrido un solo episo re que es esclerosis múltiple y que podrían e o de futuros episodios y de desarrollar esc i ma que este fármaco estimula los linfocitos T ma inmunitario del organismo para que en vez es; dañinos y proinflamatorios se transformen en iciosos y antiinflamatorios que actúan para red mación en los sitios donde hay lesiones.

Otro agente secundario potencial antrona, un fármaco de quimioterapia . usado para de cáncer. Este fármaco también está aprobado ara el tratamiento de formas agresivas de esc I pie. recidivante remitente, y además para ciertas ¡ clerosis múltiple progresiva. Se administra I ve osa, generalmente cada tres meses. Esta me icaz pero está limitada por su cardiotoxicidad . probado la novantrona para la esclerosis esiva secundaria, progresiva recidivante y reci ente que está empeorando. nas con esclerosis múltiple recidivante.

I ! En el caso de esclerosis múltiple reci ente, se pueden administrar por vía intr coesteroides como la metilprednisolona, como dario para detener el episodio más rápidamente número de defectos duraderos.

Otros fármacos comunes para la esclerosis m I I e ¡pueden usar en politerapia con los derivados de I ólico son fármacos inmunosupresores como la azati t ibina y ciclofosfamida .

Se considera que se podrían usar I filamatorios junto con los tratamientos de la p ci.ón. Se podrían usar otros inhibidores de I endo ácidos arilcarboxílicos (ácido salicílico lsalicílico, diflunisal, trisalicilato de co silo, salicilato, benorilato, cido flufenámico, I 3¡95, que se incorpora por referencia a este docu También se pueden usar bloqueadores tores H2 de la histamina junto con los compuesto I 1 nte invención, que incluyen la cimetidina, rani idina y nizatidina.

Se considera el tratamiento con inhibidore lcolinesterasa como el tacrine, donepizil, metrif tigmina pa a el tratamiento de la enferme ? imer y otras enfermedades, junto con los compue r sente divulgación. Se podrían desarrollar idores de la acetilcolinesterasa que se podrían u e¿ aprobados, incluidos la rivastigmina y metri inhibidores de la acetilcolinesterasa aumen dad del neurotransmisor acetilcolina en el extrem . n I eurona al disminuir su descomposición por la I esterasa .

I I clónales que según se ha informado son benefici atamiento o la prevención de la enfermedad de Par medad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esc 1 al amiotrófica, artritis reumatoide, enf i mátoria del intestino y todas las demás enfe I i l patogenia se atribuye a una excesiva producción d cq (NO) o prostaglandinas ; estos suplementos incl I 1-ÍL-carnitina, octacosanol, aceite de onagra, v i l tirosina, fenilalanina, vitamina C, L-dopa i nación de varios antioxidantes que se pueden usa os compuestos de la presente invención.

I ¡ Para el tratamiento o prevención del cane I I estos de la invención se pueden combinar con un siguientes: radiación, agentes de quimioterap lq, agentes citotóxicos como las antraci istina, vinblastina, ' agentes contra los micro edades autoinmunitarias , los compuestos de la i ueden combinar con uno o más de los sigu coesteroides , metotrexato, anticuerpos contra TNF I iás proteicas dirigidas contra el TNF, y AINE. iento o prevención de enfermedades cardiovasc compuestos de la invención se pueden combin ias antitrombóticas, terapias contra el colester statinas (por ejemplo, atorvastatina) e interve rg'icas como la colocación de injertos stent c ón de las coronarias (bypass) . Para el trat osteoporosis , los compuestos de la invención se ar con agentes antirresortivos como los bisfosfo ia;s con anabólicos como la teraparatida o con I iroidea. Para el tratamiento de afe siquiátricas , los compuestos de la invención se I ar con antidepresivos (por ejemplo, imipra ma'zepina y topiramato) , agentes antitrorabótic I lo,, activador de plasminógeno tisular) o anal ejemplo, opioides, bloqueadores de los canales d S agentes antinociceptivos ) .

Para tratar trastornos que involucran el tivo, los compuestos de la presente divulgac n combinar con tetrahidrobiopterina (BH4) o co ionados. BH4 es un cofactor para las itutivas de la óxido nítrico sintetasa, y s r ! mediante reacciones con peroxinitrito I initrito se forma al reaccionar óxido nít óxido. Por lo tanto, en condiciones de estrés oxi I iveles excesivos de superóxido pueden agotar los les y beneficiosos del óxido nítrico al converti róxinitrito . El agotamiento resultante de BH4 d aeción con el peroxinitrito produce un desacopl cáelo anteriormente y en toda esta invención. i MPLOS i ? Se incluyen los siguientes ejemplos para de representaciones preferidas de1 la invención. ás versadas en la materia se darán cuenta de cas divulgadas en los ejemplos que siguen repr cas que según ha descubierto el inventor funcion a [ práctica de la invención, y por ende se I dérar que constituyen los modos preferi icarla. Sin embargo, las personas versadas iá, en vista de la presente divulgación, debe a de que se pueden hacer muchos cambios I í sentaciones específicas divulgadas e igualmente sultado similar o parecido sin alejarse del esp cé de la invención. ! 212 (Roche) .

Fosforilación de STAT3. Se tratan células ompuestos y . concentraciones indicados durante 6 se estimulan con IL-ß recombinante humano (R&D /mL durante 15 minutos. Se hace la inmunotrans S lisados mediante anticuerpos contra STAT3 fos 3 total (señalización de células) .

Activación de NF-??. Se transfectan célul lásmidos reporteros pNF-KB-Luc (inducible, Strata i ? 1 (constitutivo, Promega) . Después de 24 ho atan las células con los compuestos indicados d . ; Se usa D SO como vehículo de control . Desp atamiento, las células se estimulan con 20 ng/mL binante humano (BD Biosciences) durante 3 hor idad reportera se determina mediante el tero de luciferasa DualGlo Prome a la activ y después se estimulan con 20 ng/mL de TNFOÍ dur s. Los lisados se someten a inmunotransferen erpos contra ??? (Santa Cruz) y actina (Chemico ' I Inmunotransferencia "Western Blot" pa ción de COX-2. Se hace un pretratamiento de .1 durante 2 horas con los compuestos indicados I I timulan con IFNy durante 24 horas más. Se valo es protéicos de COX-2 mediante inmunotransferen ticuerpo de Santa Cruz. Se usa actina como contr r r ;el sistema.

I Inducción del gen objetivo Nrf2. Se tratan B- 35 de melanoma humano con vehículo (DMSO) ! es'tos y concentraciones indicados durante 16 hor if;ican mediante qPCR los niveles ARNm para edoxina reductasa-1 (TrxRl), ?-glutamilc - FW: GCAGCACTGAGTGGTCAAAA (SEQ ID NO : 3 ) , I £EV: GGTCAACTGCCTCAATTGCT (SEQ ID NO: 4), FW: GCTGTGGCTACTGCGGTATT (SEQ ID NO : 5 ) , REV ATCTGCCTCAATGACACCAT (SEQ ID NO: 6), tina, cadena pesada FW: ATGAGCAGGTGA ID NO: 7) , i tina, cadena pesada REV: TAAAGGAAACCC ID NO: 8, - GATTACATCCTGGGCCTGAA (SEQ ID NO: 9), I I V:¡ GAGCGCAGAGAGAAGTCGAT (SEQ ID NO: 10) . i Compuestos de comparación. En algunos exper I ej!emplo, FIG. 5) , se comparan ciertos compuestos ci n con otros compuestos tales como los most nuación : ! 402-57 ¡ Los compuestos 402 y 402-56 se pueden p ios métodos enseñados por Honda y col. (1998), (2000b), Honda y col. (2002), Yates y col.

I de EE. UU. 6.974 801, Solicitud Provisoria de 61/046 332, 61/046 342, 61/046 352, 61/0 al Products Including an Anti - Inflammatory Pha ethods of Use" ("Productos naturales que incl óforo antiinflamatorio y sus métodos de tada el 20 de abril de 2009; Solicitud de Pat I U.1 por Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu; ck, titulada "Antioxidant Inflammation Modu lic Acid Derivatives With Saturation in the oxidantes moduladores de la inflamación: deriva óleanólico con saturación en el anillo C) , pre i d Ie abril de 2009; Solicitud de Patente de EE . i Ánderson, Xin Jiang y Melean Visnick, t xidant Inflammation Modulators : bleanolic atives with Amino and Other Modifications At oxidantes moduladores de la inflamación: deriva óleanólico con amino y otras modificaciones e t'ada el 20 de abril de 2009; Solicitud de Pat 217 olubilidad resumidos en el Ejemplo 4. P inación de longitudes de onda UV/vis ópt ación de curvas estándares para un compuesto de i ! (1) Para ocho curvas de calibración estánd ) preparar 34 mL de solución amortiguadora uni nltrilo 50:50 (v:v) , en un tubo de 50 mL. ! (2) Con una pipeta de canales múltiples, L)\ la solución amortiguador : acetonitrilo en un I ci|llos profundos, como sigue: I I Con una pipeta de canales múltiples, colocar DMS I I Agregar a las placas cada compuesto preparado 10 mM en DMSO, como sigue: 1 t t I I (5) Mezclar las columnas 1 y 2 por aspir si n del contenido con pipeta, 10 veces. Mezc I a's 3 y 4 por aspiración y expulsión del conten , 10 veces. Hacer una dilución seriada com rar y expulsar con pipeta 10 veces después I 1 1 r ! Vale notar que las columnas 11 y 12 co I I ente DMSO de manera que no debe transferirse comp pocilios. (6) Tapar la placa y agitar (200-300 ratura ambiente durante 20 minutos. ? (7) Mezclar todos los pocilios por aspir I sion del contenido con pipeta; 10 veces. ilidad Millipore™ Multiscreen® .

Artículo fungibles: Placa de filtro de sol pore™ Multiscreen® #MSSLBPC10 ; Placa de análisis desec able de 96 ar! Greiner®, VWR#655801.

Placa de recolección de polipropileno, los de fondo cónico, Greiner® VWR#651201. ución amortiguadora acuosa universal: I (a) Para preparar 500 mL de solución amorti rsal, agregar lo siguiente: 250 mL de agua N mli (45 mM) de etanolamina; 3,08 g (45 mM) de áslco de potasio; 2,21 g (45 mM) de acetato de a bien. (b) Ajustar a pH 7,4 con HC1 y c.s. de KC1 i 5;00 mL. (b) Agregar 15 mL de una solución de compu D SO a los pocilios correspondientes. Agregar 1 al 100% solamente a 6 pocilios de la placa de sar como blancos .

¦ I ; (c) Usar una pipeta de canales múltiple ar los pocilios por aspiración y expulsi nido, 10 veces. Procurar no tocar los filtros S con las puntaos de la pipeta. (d) Tapar la placa de filtros y agitar sua I 30|0 rpm) durante 90 minutos a temperatura ambient I p (e) Aplicar vacío para filtrar la solución . placa de filtro de solubilidad Multiscreen® h de polipropileno de pocilios de fondo cónico. (f) Transferir 60 mL del filtrado a un p rente a UV (Greiner® UV-Star Analysis Píate) .

I (g) Agregar 60 mL de acetonitrilo a cada po qúe lea una gama de longitudes de onda (por e I 220 nm hasta 460 nm) . i ! (j) Identificar la concentración media ancia determinada para cada compuesto y la dar predeterminada (ver el Paso 1) . mplo 2 - Síntesis de derivados del ácido oleanól qúema 1: Los reactivos y condiciones correspondie m 1 1 son: (a) LAH, t.a, hasta 65 °C, 1,5 iándose el isoxazol 6 con un rendimiento del r de 4) . El isoxazol se escinde en cond inas, obteniéndose la a-cianocetona 7 con ren itativo como mezcla de formas cetónicas y enólic esto 7 se trata con 1, 3 -dibromo- 5, 5-dimetilhida I do de la eliminación de HBr usando piridina com o cual se obtiene el compuesto 402-63 con un ren 9%. El alcohol 402-63 se trata con Ac20/Pi iá Indose 402-65 con un rendimiento del 70%.

O IT) I I I I o o Los reactivos y condiciones correspondier a 2 son: (a) AcOH, blanqueador, t.a., 1 h, 8 ^NaO e, 0 °C hasta t.a., 1 h; (c) NH20H-HC1, 60 % ; (a partir de 4); (d) NaOMe, 55 °C, 2 h; (e) ( o-5 , 5-dimetilhidantoína, t.a., 2 h; (ii) pi ¡3 h, 79% (a partir de 6); (f) Ac20, Py, DMAP, t 70%.

La síntesis de 402-50 y 402-54 comienza 8 (Esquema 3) . El compuesto 8 se convierte ro| ácido mediante tratamiento con cloruro de o I s¡e trata con trimetilsilildiazometano, producién etilcetona 9. Se realiza un reordenamiento de o azometilcetona 9 mediante reacción con benzo , obteniéndose el éster metílico homologado rstión del anillo isoxazol en la a-cianoenona se I I es pasos, según el mismo protocolo del Esq reactivos y condiciones correspondie má 4 Los reactivos y condiciones correspondie na! 4 son: (a) Et3N, (EtO)2POCl, CH2C12, t.a., 94 h. (33255 Ú3288 os reactivos y condiciones correspondientes al : ! (a) N- (feniltio) -ftalimida, Bu3P, benceno, t.a. (b) Oxone, EtOH, H20, CH3CN, 0 °C hasta t.a., 70 ; (c) (i) NaOMe, 55 °C, 4 h; (ii) 1,3-dibro ilhidantoína, 0 °C, 2,5 h; (iii) piridina, 55 ° 63255) y 6% (63288) a partir de 11. i I uema 6 : : Los reactivos y condiciones correspondie ria 7 son: (a) (i) cloruro de oxalilo, 0 °C hasta ij NH3 (2 M en MeOH) , 0 °C hasta t.a., 1 h, 9 a. hasta 65 °C, 4 h; (c) (600)20, NaHC03, t.a partir de 16; (d) PCC, NaOAc , t.a., 4 h, 9 , NaOMe, t.a., 1,5 h; (f) NH2OH-HCl, 60 °C, 2,5 NaOMe, 55 °C, 2 h, 89%; (h) 1,3-dibro ilhidantoína, t.a., 2 h; (i) piridina, 55 °C, 3 F3C02H/ 0 °C, 4 h, 99%; (k) RX, base, ver los deta I bl!a 1.

RX Base DisolvenTienpo de Tenp. de te reacción reacción 0 °C hasta 8 1 CNCH2Br MeCN 3,5 h t.a. 0 MeSOsCl EtjN CH2C12 1 h 0 °C 0 °C hasta 6 (CF3CO)20 Et3 CH2C12 2 h I t.a.

Los reactivos y condiciones correspondier quema 9 Los reactivos y condiciones correspondie ma 9 son: (a) MO, 0s04 (cat.), t.a., 24 h, 7 , Í55 °C, 3 ti; (c) (i) 1, 3-dibromo-B, 5 -dimetilhid ? Los reactivos y condiciones correspondíe a 10 son: (a) Et3N, CF3CH2SO2CI, CH2C12/ 0 °C, quema 11: Los reactivos y condiciones correspondie 11 son: (a) CF3SO3CH3 , 2 , 6 -di- tere -b iridina, CH2C12, t.a., 72 h, 66%.

I I Los reactivos y condiciones correspondie á 12 son: (a) (i) BH3-THF, 0 °C hasta t.a., 3 aOH, t.a., 14 h, 86%; (b) TBSCl, imidazol, 0 ° 69%; (c) NMO, TPAP, t.a., 1 h, 95%; (d) ¡30 min; (ii) TsCN, -78 °C, 2 h; (e) HC1 3 N (a min, 49%; (f) 1, 3 -dibromo- 5 , 5 -dimetilhida (g) piridina, 55 °C, 14 h, 51%. qúema 13 : I quema 14 : n<» Reactivos y condiciones: (a) (i) P0C13/ Pi 1 P THF, 0 °C 2 h, luego t.a., 1 h; (ii) so) , THF, t .a . , 23 h, 48%.

I i I ?? Los reactivos y condiciones correspondien I á 15 son: (a) peryodinano de Dess -Martin, NaHC03 4:8%; (b) CF3CH2NH2, NaBH3CN, AcOH, t.a., 3 h, 8 , ; 55 °C, 1 h, 74%; (d) (i) DBDMH , 0 °C, 1 I ina, 55 °C, 3 h, 55%.

Esquema 16: I I 240 ; Los reactivos y condiciones correspondie ma 16 son: (a) t?-CPBA, t.a., 24 h, 81%; (b) (i) 3 h; (ii) HC1 1N (acuoso), t.a., 5 min, 66% ( I esto 37) y 20% (para el compuesto 38) ; (c) (i) D .5 h; (ii) piridina,' 55 °C, 4 h, 15% (para 63283 63284) ; (d) NaH , t.a., 45 min, 43% (de 63283 a dé 63284 a 63286) . uerna 17 : quema 18: Los reactivos y condiciones correspondie a' 18 son: (a) (i) DBD H, DMF, 0 °C, 1,5 iria, 55 °C, 4 h, 78 % quema 19: I 242 Los reactivos y condiciones correspondie a 20 son: (a) (RCO)20, piridina, DMF, 80 °C. i Tabla 3. l i I ; Los reactivos y condiciones correspondie ná 21 son: (a) (i) NaOMe, 55 °C, 2 h; (ii) KCN, t uego 55 °C, 49 h, 35%; (b) (i) 1,3-dibro ilhidantoina, 0 °C/ 3,5 h; (ii) piridina, 55 °C i 1 I a partir de 42.

??? Los reactivos y condiciones correspondie ma 22 son: (a) Cr03 , H2S04/H20, acetona, -4 °C h h, 57%; (b) HC02Et, NaOMe , MeOH, -10 °C hasta 3 %; (c) NH20H-HC1, EtOH, H20, 54 °C, 1,5 h, 9 MeOH, 55 °C, 2,5 h; (e) (i) 1,3-dibro ilhidantoína, DMF, -35 °C hasta 0 °C hasta t.a., piridina, 55 °C, 3 h, 92% a partir de 45; (f) sul ilo, Na2C03, THF, t.a., 18 h, luego 50 °C, 5 h, l hl, 48%.

I 248 ; Los reactivos y condiciones correspondie ma 23 son: (a) (i) cloruro de oxalilo, 35 °C, itativo; . (b) RNH2-HC1, Et3N, THF, ver los detalle 1. t Tabla 4 ' La síntesis de 63332 no es fácil y ha s enfoques diferentes antes de lograr el éxito I SÍS (Esquema 22) . La vía de síntesis usa ??? 1 Los reactivos y condiciones correspondie a 24 son: (a) (i) PhSiMe3/ I2, 39%; (b) {C0C1)2, 3 h, 93%; (c) TMSCH2, Et3N, CH2C12 o CH3CN; ( I Esquema 25: Los reactivos y condiciones correspondie a1 25 son: (a) diciclohexilborano o catecolborano 21 mL; 21 mmol) y la mezcla de reacción se s o durante 1 h. Después de enfriar hasta 0 °C( se (10 mL) gota a gota, y luego se agrega HC1 1 N ( I I L) . La mezcla se extrae con EtOAc. Los ex a'dos se lavan con agua, se secan con MgS04 tran. El residuo obtenido se mezcla con I L) . El sólido blanco que precipita se sep ción y se lava con CH2C12 (2 x 100 mL) , obtenién sto 3 (500 mg; 10%) . Los filtrados combin jen una columna de gel de sílice y se eluye la I % 'a 100% EtOAc en hexanos, obteniéndose el comp g; 52%) y un compuesto adicional 3 (800 mg; 17% stos 2 y 3 son ambos sólidos blancos. Compuesto 0 MHz, CDC13) d 3,98 (bs, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 3, = 4,8, 11,2 Hz) , 1,46-1,86 (m, 19H) , 1,34 ( 1 ,¡42 (m, 6H) , 1,02 (s, 3H) , 0,99 (s, 3H) , 0,93 ( so) ; 9,3 mL; 6,52 mmol) gota a gota a una soluc esto 2 (1,00 g; 2,17 mmol) en AcOH (30 mL) a tem nte. Después de mezclar durante 1 h, se agre mL) . Después de mezclar durante 5 min, el pre para por filtración y se lava con agua. El I o 1 obtenido se disuelve en EtOAc y la solución olución acuosa de NaHC03, luego se seca con MgS ntra. La espuma sólida blanca obtenida se purif i tdgrafía en columna (gel de sílice, 0% a 40% E ) obteniéndose el compuesto 4 (830 mg; 83%) : RMN CDCI3) d 3,51 (m, 2H), 2,67 (d, 1H, J = 4,8 Hz 1H, J = 7,2, 10,8, 18,0 Hz) , 2,39 (ddd, 1H, J 16,0 Hz) , 2,28 (dd, 1H, J = 5,2, 16,8 Hz) , 2,23 ¡ 2, 0 Hz) , 2,18 (m, 1H) , 1,56-1,90 (m, 8H) , 1,50 ( 1,45 (m, 8H) , 1,18 (s, 3H) , 1,10 (s, 3H) , 1,06 ( 1,!14 (m, 2H) , 1,01 (s, 3H) , 0,98 (s, 3H) , 0,93 ( ados se lavan con agua, se secan con gS0 ntran. Se obtiene el compuesto 5 bruto y se us siguiente. Compuesto 5: RMN XH (400 Hz, CDC13) H, J" = 2,4 Hz) , 8,61 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 3,51 ( (d, 1H, J = 4,8 Hz) , 2,14-2,36 (m, 5H) , 1,21 ( (s, 3H) , 1,13 (s, 3H) , 1,02-1,92 (m, 17H) , 1,00 ( (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H) ; m/z 485,3 ( Compuesto 6: Se mezclan el compuesto 5, N ^ gi; 2,73 mmol) , EtOH (75 mL) y agua (10 mL) rita la mezcla a 60 °C durante 16 h. El EtOH se vaporación y la suspensión espesa blanca que se trae con CH2C12. Los extractos combinados se la I se secan con MgS0 y se concentran. El ido se purifica por cromatografía en columna e;; 0% a 60% EtOAc en hexanos) , obteniéndose el co i 2 |mg; 76% a partir de 4) en forma de un sólido 'durante 2 h y se enfría hasta O °C. Se ivamente t-BuOMe (10 mL) y HC1 1 N (acuoso) (10 m I a :se extrae con EtOAc . Los extractos combinados s gua, se secan con MgS04 y se concentran. La a blanca 7 (200 mg) se usa en el paso siguie i i ic'ación adicional. El compuesto 7 es una mezcla S en equilibrio: la forma enólica (la principal, ra en el Esquema 2) y la cetónica (en menor ca I I 'análisis de RMN 1H de la mezcla, los picos n identificar para la forma enólica son: (4 i ;d 5,88 (bs, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 2,67 (d, 1H, 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,09 (s, 3H) , 0,97 ( (s, 3H), 0,92 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) ; m/z 482,3 (M I .1 Compuesto 402-63: Se agrega 1,3-dibro ilhidantoína (52 mg; 0,18 mmol) a una soluc es'to 7 (145 mg; 0,30 mmol) en DMF (0,70 de un sólido blanco: RMN XH (400 MHz ; CDC13) d 7 t 3/50 (d, 2H, J = 4,8 Hz) , 2,71 (d, 1H, J = 4,0 H 1H, J = 4,8, 16,0 Hz) , 2,36 (dd, 1H, J" = 13,6, 15 (rri, 1H) , 2,02 (dd, 1H, J = 4,8, 13,6 Hz), 1,64-1 1,146-1,56 (m, 2H) , 1,23 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1 1/10-1,35 (m, 6H) , 1,05 (m, 1H) , 1,00 (s, 3H) , 0 0,91 (s, 3H) ; m/z 480,3 (M+l) .

Compuesto 402-65: Se agrega DMAP l m'mol) a una mezcla de 402-63 (18 mg; 37,5 ri'do acético (50 mL) y piridina (0,2 mL) . Des ar a temperatura ambiente durante 30 min, se 3 ; (solución acuosa) y se mezcla durante 5 mi a se extrae con EtOAc, y los extractos combin con NaHCC>3 (solución acuosa) , HC1 1 N (acuoso) se seca con MgS04 y se concentra. El residuo I I rijfica por cromatografía en columna (gel de sílic (p?, 1?) , 1,02 (m, 1H) , 0,98 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H H) ; m/z 522, 3 (M+l) .

Compuesto 9: Una mezcla del compuesto 8 ( mol) y TMSI (0,11 mL; 0,77 mmol) en cloroformo ( líenta en un baño de aceite a 50 °C durante 1, a una segunda porción de TMSI (0,22 mL; 1,5 mmo nta durante 4 h más . Se agrega una tercera por (0,33 mL; 2,32 mmol) y la solución se calienta te; 2 h. Se agrega una cuarta porción de TMSI ( o|l) y se calienta durante 1,5 h a 55 °C. Se i temperatura ambiente y luego la solución se s I ci'ón entre agua (10 mL) y CH2C12 (70 mL) . Los ex 2Cl2 se lavan con salmuera (20 mL) y se secan ltrado se concentra y el residuo obtenido se p rqmatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al I os;) , obteniéndose el compuesto 9 (136 mg; 3-9%) e íela, obteniéndose el cloruro ácido del compuesto e usa directamente en el paso siguiente. Se et.ilsilil ) diazometano (2 M en hexanos ; mmol) a una solución del cloruro ácido en aceto L) y la mezcla se entibia hasta 50 °C. Después agrega una cantidad adicional etilsilil ) diazometano (2 M en hexanos; mpl) . La mezcla . de reacción se agita a temp nte durante 15 h más y luego se agrega una orí de ( trimetilsilil ) diazometano (2 M en L;' 1,0 mmol) . Al entibiar la solución a 50 °C du avanza más la reacción, según lo indica el análi I (Et IOAc al 40% 'en hexanos) . La solución se s ción con ácido cítrico 1 M (100 mL) , y la fase tíleno se lava secuencialmente con solución sat i 3 ¡(100 mL) y salmuera (100 mL) y se seca (MgS0 ipn se somete a partición entre acetato de L) y solución saturada acuosa de NaHC03 (10 és la capa de acetato de etilo se lava secuenci gúa (100 mL) y salmuera (100 mL) y se seca (MgSO ct'o bruto aislado al concentrar el filtrado se OH (3 mL) y se trata gota a gota con NaOMe (solu /p en metanol; 0,24 g; 1,33 mmol) . Después de c lución hasta 50 °C durante 3 h, la mezcla de reac I e ;a partición entre EtOAc (50 mL) y solución s a ; de NaHC03 (50 mL) . La solución se cialmente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y ) >. El éster bruto aislado al concentrar el filt iri purificación adicional. Se agrega 1,3-dibro ilhidantoina (173 mg, 0,60 mmol) a una solución d F :(10 mL) , la reacción se mezcla a temperatura a tej 20 min. Luego se agrega piridina (4,6 mL i I .(250 mL) . El filtrado se concentra y el éster ica en placas de cromatografía en placa delgad rativa de fase inversa, obteniéndose 402-50 í miento: 8%) en forma de un sólido blanquecino: .1 Hz, CDC13) d 8,05 (s, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 3,67 ( (br d, 1H, J = 4,8 Hz) , 2,52 (d, 1H, J = 13,2 Hz H)j, 2,27 (d, 1H, J = 13,2 Hz) , 1,04-1,96 (m, 15H H) , 1,27 (s, 6H) , 1,19 (s, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 0 0,;88 (S, 3H) ; m/z 520,44 (M+l) , 561,39 (M+I+CH3CN) I Compuesto 402-54: Se agrega hidróxido d idrato (138 mg, 3,3 mmol) A una solución de 402 ,0'5 mmol) en 3:1 MeOH:H20 (6 mL) , la reacción se I peratura ambiente durante 15 h, luego hasta te 4 h. La solución se somete a partición entr L) y HC1 1 M (25 mL) , y luego la fase orgá td de etilo se lava secuencialmente con agua (2 8 ;(M+1), 547,43 (M+1+CH3CN) .

Compuesto 63239: Se agrega una soluc 2PpCl (7,2 mL; 50 mmol) en CH2C12 (1,0 mL) a una s 02-63 (24,0 mg; 50 mmol) y Et3N (0,5 mL) en mL) a temperatura ambiente. La reacción se té 5 , 5 h a temperatura ambiente . Se agrega otra tO) 2POCI (72 mL; 500 mmol) y la reacción se te 88,5 h a temperatura ambiente. , La me ión se diluye con EtOAc (30 mL) , luego la reac ne con H20 (10 mL) . La fase orgánica se l i er ia, , se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concen cto bruto se purifica por cromatografía en colum lice, 0% a 40% a 50% EtOAc en hexanos) , obtenién cto 63239 (10,6 mg; 34 %) en forma de una espuma H : (400 Hz, CDC13) á 7,64 (1H, s) , 4,20-4,31 ( I I 4, ,15 (4H, m) , 3,74-3,82 (1H, m) , 2,82 (1H, d, ite. La mezcla de reacción se agita a temp te durante 10 min, formándose una solución trans lo Ir amarillo claro. Esta solución se agrega f 1 iót mezclada de 6 (204,5 mg; 425 mmol) en ? L) a temperatura ambiente. La mezcla de reac temperatura ambiente durante 22 h. Luego la me ióh se carga directamente en una columna de y se purifica por cromatografía en columna (0% tOAc en hexanos) , obteniéndose 11 (103,3 mg; de una espuma amarilla pálida.

Compuesto 12a: Se agrega una solución d mg; 56 mmol) en H20 (5,0 mL) a una solución I mg; 92,4 mmol) en EtOH (5,0 mL) a 0 °C. La reac a 0°C durante 1,5 h, luego se mezcla a temp te durante 27 h. Se agrega CH3CN (5,0 mL) . La acción se agita a temperatura ambiente durante Compuesto 63255: Luego se utiliza el proced it!o para la síntesis del compuesto 402-63 a part ema 2) , para convertir el compuesto 12a (35 mg; 5 255 (22,4 mg; 64%) en forma de una espuma a a: RMN lE (400 MHz, CDC13) á 7,62 (s, 1H) , 7,60-7 7,:46-7,55 (m, 3H) , 3,19 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 2, H)!, 2,43 (dd, 1H, J = 16,8, 4,4 Hz) , 2,23 (dd, 13,2 Hz) , 1,94-2,10 (m, 3H) , 1,84-1,94 (m, 2H) (m, 1H) , 1,38-1,74 (m, 9H) , 1,23-1,37 (m, 2H) , 1 ? l,l6 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 0,97 ( (s1, 3H) , 0,93 (s, 3H) ; m/z 588,3 (M+l) .

Compuesto 12b: Se agrega una solución d mg; 56 mmol) en . H20 (5,0 mL) a una soluci esito 11 (53,0 mg; 92,4 mmol) en EtOH (5,0 mL) a 0 ió se mezcla a 0°C durante 1,5 h, luego se m rátura ambiente durante 26,5 h. Se agrega de sílice, 0% a 30% EtOAc en hexanos) , obteniénd g; 9,5%; diastereoisómero menor) en forma de una Compuesto 63288: Se utiliza el proced it.o para la síntesis del compuesto 402-63 a part I convertir el compuesto 12b (5,2 mg; 8,8 mmol) e g; 46%) en forma de una espuma blanca: RMN 1H (4 a 7,66 (s, 1H) , 7,58-7,64 (m, 2H) , 7,46-7,56 ( I 3,15 (m, 2H) , 2,51-2,66 (m, 2H) , 2,36-2,53 ( 2,;24 (m, 3H) , 1,84-2,06 (t?, 3H) , 0,96-1,78 (m, 9H i H)i, 1,23 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1 1,00 (s, 3H) , 0,95 (s, 3H) , m/z 588,3 (M+l) .

Compuesto 13: Se agrega una solución de 8 mg; 438 Gmol) en H20 (1,0 mL) a una solució mg; 87,7 Dmol) en EtOH-CH3CN (1:1 v/v; 6,0 ¡ ra'tura ambiente. La reacción se mezcla a temp I Compuesto 63266: Luego se utiliza el proce ito para la síntesis del compuesto 402-63 a part ema 2) para convertir el compuesto 13 (48 mg; 7 1 266 (8,5 mg; 17,6% a partir de 8) en forma de una lia pálida; RMN XH (400 MHz , CDC13) d 77,86-7, ,62-7,68 (1H, m) , 7,62 (1H, s) , 7,53-7,59 (2H, m d,j J = 14,4 Hz) , 3,11 (1H, d, J = 14,4 Hz) , 2,64 ,4 Hz) , 2,32-2,54 (2H, m) , 2,14-2,32 (2H, m) , 1, m), 1,42-1,88 (9H, m) , 1,19-1,40 (2H, m) , 1,23-1, I ,23 (3H, s) , 1,17 (3H, s) , 1,16 (6H, s), 1,00 ( I (3H, s) , 0,90 (3H, s) ; m/z 604,3 (M+l) .

Compuesto 16: Se agregan secuencialmente clo lo (1,54 mL; 18,19 mmol) y una cantidad catalí . úna solución del compuesto 15 (2,85 g; 6,07 m (60 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se entibi ra|tura ambiente y se mezcla durante 2 h. Des tqgrafía en columna (gel de sílice, 0% a 100% E os') , obteniéndose el compuesto 16 (2,10 g; rendi en forma de una espuma sólida amarilla: m/z 470,3 Compuesto 17: Se agrega LAH (2,0 M en THF; 1 mmol) a una solución del compuesto 16 (2 mmol) en THF (115 mL) a t.a. La reacción se cal jo durante 4 h y luego se enfría hasta 0 °C. Se (10 mL) y agua (5 mL) en forma secuencial, le i detener la reacción. La mezcla obtenida se cal jo durante 5 min y luego se filtra a través adilla de Celite. El Celite se lava con una c onal de THF caliente. Los filtrados combin nt,ran, obteniéndose el producto 17 (2,69 g) en f spuma sólida blanca. El compuesto 17 es una me ros en C3 y C12, todos con m/z 460,3 (M+l) .

! Compuesto 18: Se agrega (Boc)20 (1 miento: 60%) en forma de una espuma sólida. blan esto 18 es una mezcla de epímeros en C3 y C12, to 68, 3 (M-C4H8-2xH20+l) . l i Compuesto 19: Mediante el procedimiento d la síntesis del compuesto 4 a partir del compuest ce el compuesto 19 (680 mg; rendimiento: 94%) a ompuesto 18 (725 mg; 1,30 mmol) en forma de una a blanca: m/z 500,3 (M-C4H8+1) , 456,3 (M-Boc+1+1) .

Compuesto 20: Mediante el procedimiento d I laj síntesis del compuesto 6 a partir del compuest ce' el compuesto 20 (545 mg; rendimiento: 75%) a ompuesto 19 (700 mg; 1,26 mmol) en forma de una a blanca: m/z 581,4 (M+l) .

Compuesto 63253: Mediante el procedimiento d la síntesis del compuesto 402-63 a partir del co ! sintetiza el producto 63253 (460 mg; rendimient ? 3. La fase orgánica se separa, se seca sobre Mg ra, obteniéndose el producto 63214 en forma a sólida blanca: RMN a? (400 MHz, CDC13) ? 7,63 ( 2,|70 (m, 2H) , 2,52 (d, 1H, J = 12,8 Hz) , 2,45 (d , 16,8 Hz), 2,35 (dd, 1H, J = 12,8, 16,4 Hz) , 2 2,00 (dd, 1H, J = 5,2, 12,8 Hz) , 1,49-1,87 (m I (s, 6H) , 1,17 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H) , 1,06-1,33 ( (m, 1H) , 0,98 (s, 3H) , 0,91 (s, 3H) , 0,89 (s, 3 (M+i) .

; Procedimiento general para sintetizar deriva I esto 63214: Se agrega RX a una solución del c y la base en el disolvente. (Ver los detalle l 1) . Después de mezclar durante el tiempo indi i bl'a 1, se agrega EtOAc . La mezcla luego se trans búdo de separación, que se lava con solución ac 3. ! La fase orgánica se separa, se seca sobre Mg 1/23 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,17-1,23 (m, 2H) , 1 i 1,;04-1,12 (m, 3H) , 0,99 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) , 0 /z 518, 3 (M'+l) .

Compuesto 63220: espuma sólida blanca; RMN CDC13) 0.7,63 (s, 1H) , 4,28 (dd, 1H, J¦ = 6,4, 7 (dd, 1H, J = 8,0, 12,8 Hz) , 2,95 (s, 3H) , 2,95 ( (d, 1H, J = 4,0 Hz) , 2,33-2,48 (m, 2H) , 2,12 ( (dd, 1H, J = 4,8, 12,4 Hz) , 1,78-1,94 (m, 3H) , 1, i I H)|, 1,46-1,54 (m, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 1,24-1,36 ( (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H) , 1,13-1, ,0,5 (m, 1H) , 0,98 (s, 3H) , 0,94 (m, 1H) , 0,91 ( I (s|, 3H) ; m/z 557, 3 (M+l) .

Compuesto 63226: espuma sólida blanca; RMN CDCI3) D.7,63 (s, 1H), 6,32 (m, 1H) , 3,50 (dd, 13,6 Hz) , 3,22 (dd, 1H, J = 6,0, 13,6 Hz) , 2,93 ,0j Hz), 2,36-2,47 (m, 2H) , 1,85-2,04 (m, 6H) , l, 1,22 (s, 3H) , 1,19 (m, 1H) , 1,17 (s, 3H) , 1,16 ( (m, 1H) , 1,06 (s, 3H) , 0,96 (m, 1H) , 0,94 (s, 3H H) , 0,88 (s, 3H) ; m/z 574,4 (M+l) . i Compuesto 63233: espuma solida blanca; RMN C C13) G.7,64 (s, 1H), 4,33 (s-, 3H) , 4,07 (s, 2H) H,¡ J- = 4,0 Hz) , 2,61 (d, 1H, J = 11,6 Hz) , 2,44 ( ,2, 16,4 Hz), 2,41 (d, 1H, J = 11;2 Hz) , 2,34 (dd 2,; 16,4 Hz), 2,10 (m, 1H) , 2,00 (dd, 1H, J = 5, 1 1,75-1,87 (m, 2H) , 1,61-1,72 (m, 5H) , 1,44-1,59 ( (s, 3H) , 1,13-1,33 (m, 5H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 ( (s, 3H) , 1,00 (m, 1H) , 0,96 (s, 3H) , 0,91 (s, 3H I ) ; m/z 575, 4 (M+l) .

' ! ' Compuesto 21: Se agregan TEMPO (27 mg m'ol x 4) y IPh(OAc)2 (563 mg x 4 ; 1,74 mmol x 4 I sión espesa blanca del compuesto 3 (725 mg; l,5 2C12 (200 mL) y agua (0,1 mL) a las O h, 2 h, 24 en forma de un sólido blanco: RMN 1H (400 MHz, 7 (d, 1H, J = 1,2 Hz) , 3,77 (m, 1H) , 3,18 (dd, I 11,2 Hz) , 2,51 (m, 1H) , 0,98-1,87 (m, 23H) , 0 0,;96 (s, 3H) , 0,94 (s, 3H) , 0,92 (m, 1H) , 0,90 ( (s, 3H) , 0,82 (s, 3H) , 0,75 (s, 3H) , 0,65 (m, 1 (M-H2O+I) , 423,3 (M-2xH20+l) . i Compuesto 22 : Se agrega bromur trifenilfosfonio (390 mg; 1,09 mmol) a una suspen u (100 mg; 0,89 mmol) en THF (2,5 mL) . La sus a 'amarilla que resulta se mezcla a temperatura a I te' 30 min. Se agrega a la reacción una soluc es,to 21 (100 mg; 0,22 mmol) en THF (2,5 mL) ; la ición se lava con THF (-0,5 mL) y el líquido de I rega a la reacción. La reacción se mezcla a temp nte durante 14 h (mediante TLC se indica que la r mpleta en 1 h) . La mezcla de reacción se ext esito 22 (113 mg; 0,25 mmol) en CH2C12 (5 mL) I I ió'n se mezcla a temperatura ambiente durante se agregan hexanos : EtOAc 1:1 (-20 mL) . La me ión se agita durante 5 min y luego se filtra a tr lmohadilla de gel de sílice. El gel de sílice con una cantidad adicional de hexanos : EtOAc 1: ado se concentra y el residuo se purifi tografía en gel de sílice (0% a 30% EtOAc en he i iándose el compuesto 23 (97 mg; rendimiento: de una espuma sólida blanca: m/z 453,3.

Compuesto 24: El compuesto 23 (643 mg; 1,4 s^ende en formiato de etilo (3,43 mL; 42,64 mmo I a ;hasta 0 °C. Se agrega metóxido de sodio (25 % (4,88 mL; 21,34 mmol) a la mezcla de reacció ión se mezcla a t.a. durante 1,5 h y luego se 0 °C. Se agregan secuencialmente EtOH (22 mL) de un sólido cristalino blanco: m/z 478,3 (M+l) .

I i ¦ Compuesto 25: Se agrega una solución de NaO en MeOH; 0,13 mL; 0,56 mmol) a una suspensi ZQI 24 (200 mg; 0,42 mmol) en MeOH (4 mL) y THF °C durante 2 h y se enfria hasta 0 °C. Se ivamente t-BuOMe (10 mL) y HC1 1 N (acuoso) (1 m a se extrae con EtOAc y los extractos combin con agua, se secan sobre MgS04 , se filtra i ntran, obteniéndose la cianocetona 25 impura ( miento: 100%) en forma de una espuma sólida blan (M+l) .

Compuesto 63213: Se agrega DDQ (100 mg, 0,4 Í I ceno (2 mL) a una solución en reflujo de la cian 25 (200 mg, 0,42 mmol) en benceno (6 mL) a lo l ?. Después de agregar el DDQ, la reacción se I I flujo durante 1 h más, luego se enfría hasta temp zcla se agita a temperatura ambiente durante 15 se agrega solución acuosa de NaHC03 y se mezcla . El producto bruto se transfiere a un em ción y se extrae con EtOAc . Los extractos or ados se lavan con HC1 1 N (acuoso) y agua, s MgS04, se filtran y se evaporan. El resi I ica por cromatografía en gel de sílice (0% a 20 I I · exanos) , obteniéndose el producto 63213 iento: 34%) en forma de una espuma sólida blan 0¡ MHz, CDC13) ? 7,63 (s, 1H) , 5,64 (dd, 1H, J Hz) , 5,09 (dd, 1H, J = 0,8, 11,2 Hz) , 5,00 (dd, 18, 0 Hz) , 2,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,43 (dd, 16,4 Hz) , 2,32 (dd, 1H, J = 12,8, 16,4 Hz) , 2 1,94-1,99 (m, 2H) , 1,85 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H) , l, H) , 1,42-1,56 (m, 4H) , 1,24-1,36 (m, 3H) , 1,21 ( (ni, 1H) , 1,15 (s, 3H) , 1,14 (s, 3H) , 1,12 (s, 3H : ica por cromatografía en gel de sílice (0% a 80 exanos) , obteniéndose el compuesto 25 miento: 79%) en forma de una espuma sólida blan esto 26 es una mezcla de dos epímeros en C28, amb 12, 3 (M+l) .

! Compuesto 27 : Mediante el procedimiento la síntesis del compuesto 6 a partir del compuest I ce el compuesto 27 (157 mg; rendimiento: 100%) a ompuesto 26 (156 mg; 0,30 mmol) en forma de una a ¡blanca. El compuesto 27 es una mezcla de dos e 8 : e isómeros cetona-enol en el anillo A. Los i ros tienen: m/z 494,3 (M-18+1) .

Compuestos 63221 y 63224: Se agrega una solu t I i romo-5 , 5 -dimetilhidantoína (57 mg; 0,20 mmol) L) a una solución del compuesto 27 (157 mg; 0,3 F í (1 mL) a temperatura ambiente. La reacción se ambos en forma de sólidos blancos.

Compuesto 63221 (mezcla 1,2:1 de los epím I RMN XH (400 MHz, CDCl3) 0.7,66 (s, 0,55H), 7 ) , 3,97 (m, 1,1H), 3,76 (m, 0,9H), 3,68 (t, 0,4 z)í, 3,58 (t, 0,55H, J = 10,0 Hz) , 2,86 (d, 0,5 i z)!, 2,73 (d, 0,45H, J = 4,0 Hz) , 2,66 (m, Ó,55H) (m I, 4H) , 2,16 (m, 0,45H), 0,92-2,05 (ra, 16H) , 1 1,;24 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 1,01 ( (s, 1,35H), 0,91 (s, 1,35H), 0,90 (s, 1,65H), 0 ) ;| m/z 492,3 (M-18+1) ; 492,3 (M-18+1) .

Compuesto 63224: RMN XH (500 MHz , CDC13) D.7 4,'05 (m, 1H) , 3,71 (ddd, 1H, J = 4,0, 8,0, 12 (dd, 1H, J = 3,5, 9,0 Hz) , 2, 95 (dd, 1H, J = 14 , 2,r40 (dd, 1H, J = 3,0, 14,0 Hz), 2,33 (dd, 1H, J i I Hz) , 2,06 (m, 1H) , 1,96 (m, 1H) , 1,79 (dd, 1H, J Hz) , 1,48 (s, 3H) , 1,29-1,75 (m, 11H) , 1,22 ( ! er;a, se seca sobre Na2S04, se filtra y se co iándose el producto bruto 63225 (56,4 mg) . El p se purifica por cromatograf a en columna ( e, 0% a 10% a 30% EtOAc en hexanos) , obtenién eto 63225 (29,4 mg; 53%) en forma de una espuma (400 MHz, CDC13) d 7,65 (1H, s), 4,71 (1H, 5,6 Hz) , 3,81 (2H, q, . J = 9,2 Hz), 3,23 (1H, 8,0 Hz) , 2,97 (1H, d, J = 12,8, 5,2 Hz) , 2,75 (1 Hz) , 2,30-2,52 (2H, m) , 2,07-2,14 (1H, m) , 1, )¡, 1,76-1,96 (3H, m) , 1,60-1,73 (3H, m) , 1,44-1, ,18-1,41 (4H, m)., 1,26 (3H7 s), 1,22 (3H, s), 1, ,1 I6 (3H, s) , 1,02-1,15 (2H, m) , 0,99 (3H, s) , 0, I ,9¡1 (3H, s) ; m/z 625,3 (M+l) .

Compuesto 63228: Se agrega CF3S03CH3 (18,1 a una solución del compuesto 402-63 (43,2 mg; 9 I -di- terc-butil-4 -metilpiridina (37,8 mg; 0,18 m ? I (IH, s) , 3,31 (3H, s) , 3,19 (2H, q, J = 8,8 Hz I d) I J = 4,4 Hz) , 2,30-2,50 (2H, m) , 2,20-2,28 ( (Í IH, dd, J = 12,8, 5,2 Hz) , 1,60-1,90 (7H, m) , 1, I- I m)|, 1,06-1,32 (5H, m) , 1,24 (3H, s) , 1,23 (3H, s s)j, 1,16 (3H, s) , 0,97-1,05 (1H, m) , 0,98 (3H, s) s)|, 0,88 (3H, s) ; m/z 494,3 (M+l) . i Compuesto 28: Se agrega BH3-THF (1,0 M in TH i .80 mmol) a una solución de compuesto 22 (165 m I ¡en THF (7.2 mL) a 0 °C. La reacción se m I ratura ambiente durante 3 h y luego se vuelve a ¡ f- °C. Se agrega agua (0,60 mL) cuidadosamente, rega NaOH 3 N (acuoso) (1,20 mL) y H202 al 30% ( i mL) . La mezcla de reacción obtenida se agita te 14 h y luego se transfiere a un embudo de sep extrae con EtOAc . Los extractos combinados se la i se secan sobre MgS04 y se evaporan. El res a de NaHC03 y se mezcla durante 30 min. La mezcl ansfiere a un embudo de separación y se ext . ; Los extractos combinados se lavan con agua, s gS04 y se evaporan. El residuo se purif tograf ía en columna (gel de sílice, 0% a 40% E OS;) , obteniéndose el compuesto 29 (122 mg; rendi eri forma de una espuma sólida blanca.

Compuesto 30: Se agregan secuencialmen g;, 0,56 mmol) y TPAP (10 mg; 0,028 mmol) a una ompuesto 29 (110 mg; 0,19 mmol) y tamices molecul 110 mg) en CH C12 (3,7 mL) a t.a. La reacción se . durante 1 h, luego se agrega solución acuosa d mezcla durante 5 min. La mezcla se filtra a tr lmohadilla de Celite y se usa una cantidad adici I para lavar el Celite. El filtrado se transfie o de separación, se lava con agua, se seca sobre zcla se agita durante 2 h más. La reacció ne con solución acuosa de NH4C1 y. luego se entibi ratura ambiente . El producto bruto se extrae co extractos combinados se lavan con agua, se seca I I :y se evaporan. El residuo se purifi tografia en columna (gel de sílice, 0% a 10% E t OS) , y el producto obtenido se disuelve en THF (1 I uego se trata con HC1 3 N (acuoso) (0.33 mL, 0.9 I . La mezcla se agita durante 20 min, y luego se . ; La mezcla se transfiere a un embudo de separ va con agua. La fase orgánica se separa, se sec l I y1 se evapora. El residuo se purifica por crómat lumna (gel de sílice, 0% a 70% EtOAc en he I iándose el compuesto 31 (43 mg rendimiento: I de una espuma sólida blanca. El compuesto 31 a de isómeros cetona-enol del anillo A, y ambos i H);, 1,78-1,96 (m, 2H) , 1,50-1,77 (m, 10H) , 1,30 ( I (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) (m, 3H) , 1,00-1,06 (m, 2H) , 0,98 (s, 3H) , 0,92 ( (s, 3H) ; m/z 494, 3 (M+l) .

Compuesto 63235: Mediante el procedimiento la síntesis del compuesto 402-63 a partir del co quema 2) , se sintetiza el producto 63235 (8,6 mg r de 11) a partir del compuesto 11 (25 mg; 44 D de una espuma blanca: RMN XH (400 MHz f CDC13) I S) , 7,37-7,45 (2H, m) , 7,23-7,30 (2H, m) , 1 , I m)!, 3,06 (1H, d, J = 12,8 Hz) , 2,87 (1H, d, J 2,29-2,46 (3H, m) , 1,76-2,16 (5H, m) , 1,54-1,73 ( 1, 53 (6H, m) , 1,21 (3H, s) , 1,14 (3H, s) , 1,11 i (3¡H, s) , 0,99 (3H, s) , 0',93 (3H, s), 0,90 (3H, er¡fil MS, ESI) ; m/z 572,3 (M+l) . 1 Compuesto 63269: Se agrega P0C13 (68 DL; l (2 x 30 mL) . La fase orgánica combinada se l (acuoso) y salmuera, se seca sobre Na2S04, se f ncentra, obteniéndose el compuesto 63269. El p se purifica por cromatografía en columna ( , 5% a 10% a 35% EtOAc en hexanos) , obtenién sto 63269 (20,0 mg 48%) en forma de un sólido [ (400 MHz , CD30D) d 7,96 (s, 1H) , 3, 82-3,94 ( ,!70 (m, 1H) , 2,98 (d, 1H, J = 3,6 Hz) , 2,46-2 ,30-2,40 (m, 1H) , 2,04-2,12 (m, 1H) , 1,65-2,02 ( ,¡64 (m, 2H) , 0,97-1,40 (m, 6H) , 1,33 (s, 3H) , 1 ,;21 (s/ 3H) , 1,15 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 0,94 ( (sj, 3H) ; m/z 558, 3 (M+l) .

Compuesto 33: Se agregan secuencialmente ; 1,04 mmol) y peryodinano de Dess-Martin ( mol) a una solución del compuesto 6 (50 mg; 0,1 C12 (1/0 mL) a temperatura ambiente. Después de a blanca: m/z 480,3 (M+l) .

; Compuesto 34: Se agrega CF3CH2NH2 (36 L; 0,4 solución del compuesto 33 (22 mg; 0,046 mmol) mL) y THF (0,4 mL) a temperatura ambiente. Des ar durante 1 h, se agrega AcOH (26 yL; 0,46 es de 5 min más, se agrega NaBH3CN (43 mg; 0,68 m (0,2 mL) . La reacción se mezcla a temperatura a te 2 h y luego la reacción se detiene con s I a de NH4C1. La mezcla de reacción se extrae con xtractos de EtOAc combinados se lavan con agua. ica se separa, se seca sobre gS04/ se filtr I nt-ra. El producto bruto se purifica por crómat lumna (gel de sílice, 0% a 20% EtOAc en he iándose el producto 34 (22 mg; rendimiento: I de una espuma sólida blanca: m/z 563,3 (M+l) .

I Compuesto 35: Se agrega NaOMe (solución al oducto bruto se purifica por cromatografía en de sílice, 0% a 25% EtOAc en hexanos) , obtenién cto 35 (16 mg; rendimiento: 74%) en forma de una a i blanca: m/z 563,3 (M+l) . El compuesto 35 a isomérica en C3 de formas cetónicas y enólicas.

Compuesto 63273: Se agrega 1,3-dibro ilhidantoína (4,2 mg 0,015 mmol) a una soluc esto 35 (16 mg; 0,028 mmol) en D F (0,3 mL) a 0 ° ión se mezcla a. 0 °C durante 1 h. Luego se I iria (7,0 pL; 0,087 mmol) y la mezcla se calient durante 3 ' h. Después de enfriar hasta temp nte, la reacción se diluye con EtOAc y se trans budo de separación, que se lava con solución ac agua. La capa orgánica se separa, se filtra y se concentra. El producto b ica por placa TLC preparativa (gel de sílice, o; 99 (s, 3H) , 0,96-1, 07 (m, 2H) , 0,92 3H), 0 Compuesto 36: Se agrega m-CPBA ( 77%; mm'ol) a una solución clel compuesto 24 ( mmol) en CH2C12 (4,5 mL) a temperatura a és de mezclar durante 24 h, la reacción se deti ión acuosa de Na2S03. Después de mezclar durante ezcla de reacción se transfiere a un emb ación, que se extrae con EtOAc . Los extractos d nados se lavan con solución acuosa de NaHC03 , s MgS04/ se filtran y se concentran. El product rifica por cromatografía en columna (gel de sílic tOAc en hexanos) , obteniéndose el producto 36 ( iento: 81%) en forma de una espuma sólida blan es,to 36 es una mezcla de epímeros en C28 en r , ambos con m/z 494,3 ( +l) . e ¡con EtOAc . Los extractos de EtOAc combinados s gua, se secan sobre MgS04/ se filtran y se conc oducto bruto se purifica por cromatografía en de sílice, 0% a 25% EtOAc en hexanos) , obtenién eto 37 (118 mg; rendimiento: 66%) en forma de una a blanca: m/z 49 73 (M+l) . El compuesto 37 a ¡isomérica en C3 de formas cetónicas y enólicas I dos epiméricos en C28. También se obtiene de la mpuesto 38 (38 mg; rendimiento: 20%) en forma a ' sólida blanca: m/z 530,2, 532,3 (M+l, i pícos) . El compuesto 38 es una mezcla isomérica e S cetónicas y enólicas. La configuración estere 8 ¡no está asignada.

Compuestos 63283 y 63284: Se agrega 1,3-imetilhidantoína (34,2 mg; 0,12 mmol) en DMF (0, olución del compuesto 37 (118 mg; 0,24 mmol) Compuesto 63287: Se agrega THF a una mezcla g;; 0,25 mmol) y 63283 (19 mg; 0,033 mmol) a temp nte . Después de mezclar durante 50 min, con agua (1 gota) . Luego de 5 min más, e ¡con EtOAc y se transfiere a un embudo e' lava con agua. El extracto orgánico sobre MgS04 , se filtra y se concentra. El p se purifica por placa TLC preparativa (gel de sluye con EtOAc al 7% en CH2C12) , obtenién 63287 (7 mg; rendimiento: 43%) en forma da blanca: RMN XH (400 MHz , CDC13) 7,65 ( (d, 1H, J = 4,4 Hz) , 2,76 (dd, 1H, J = 2,8, 3 ¡ I (d, 2H, J = 3,6 Hz) , 2,37-2,50 (m, 2H) , 2,29 ( (m,. 1H) , 2,00 (dd, 1H, J = 5,6, 12,4 Hz) , 1,44-1 1,30 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 1,20-1,32 (m, 3H) , 1 i 1,¡16 (s, 3H) , 1,07 (m, 1H) , 0,97 (s, 3H) , 0,96 ( reacción se trata con CH2C12 (5 mL) agua ( transfiere a un embudo de separación. La me I ion se extrae con CH2C12. Los extractos de ados se lavan con agua, se secan sobre Mg ri y se concentran. El producto bruto obtenido :~1:1 de los compuestos 63284 y 63286 , que se v r a las condiciones de reacción descritas más s' de mezclar a temperatura ambiente durante 3 ión se trata con agua (1 gota) . Luego de 5 min on se diluye con EtOAc y se transfiere a un em ción, que se lava con agua. El extracto orgá / se seca sobre MgS04 , se filtra y se concent to bruto se purifica por cromatografía en colum e, 0% a 7% EtOAc en hexanos) , obtíeniénd 63286 (17 mg; rendimiento: 55%) en forma lida blanca: RMN Hi (400 Hz, CDC13) d 7,64 ( síntesis del compuesto 11 a partir del comp ema 5), se produce el compuesto 12 (4,0, mg; r del compuesto 6 (49 mg; 101 Dmol) en forma blanco . Condiciones de purificación: tdgrafía en columna a 10% en hexanos; 2.a: gel de sílice, 0% a 15% a! 25% E s) , seguidas de TLC preparativa (placa de ,, EtOAc/hexanos/Et3N = 1/4/0,1); m/z 611,4 (M+l) .

Compuesto 63276: Se utiliza proced ito para la síntesis del compuesto 402-63 a part ema 2) para sintetizar el producto 63276 (1,2 mg; ; del compuesto 39 (4 mg; 6,5 Gmol) en forma blanca: RMN XH (400 Hz, CDC13) d 7, 80-7,87 (i 7,|76 (m, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 3,73 (d, 1H, J = 13 (d, 1H, J = 13,6 Hz) , 3,46 (d, 1H, J = 3,6 Hz) 2H) , 1,88-2,28 (m, 6H) , 0,80-1,76 (m 11 H nte, la reacción se diluye con EtOAc y se trans budo de separación, que se lava con solución ac HC1 1 N (acuoso) y agua. Los extractos orga , se secan sobre MgS04, se filtran y se conc oducto bruto se purifica por cromatografía d sílice, 0% a 25% EtOAc en hexanos) , obtenién cto 63282 (28 mg; rendimiento: 78%) en forma a sólida blanca: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7,64 ( 1H) , 3,74 (dd, 1H, J = 1,6, 11,2 Hz) , ,52 (t 4 ¡Hz), 2,77 (m, 2H) , 2,46 (dd, 1H, J = 4[8, 16 (dd, 1H, J = 12,8, 16,4 Hz) , 2,19 (d, 1H, J = 2 2,-:08 (m, 3H) , 1,86 (m, 1H) , 1,62-1,77 (m, H) , 1 1/25 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 1,19-1,26 (m, ¡3H) , 1 1,15 (s, 3H) , 1,06 (m, 1H) , 1,02 (m, 1H) , 0,99 ( (S, 3H) , 0,90 (m, 1H) , 0,88 (s, 3H) ; m/z 528,3 isómeros isotópicos) . La configuración estereo oncentra . producto bruto se pur tografía en columna (gel de sílice, 0% a 30% E OS) , obteniéndose el producto 63285 (21 mg; rendi eh forma de una espuma sólida blanca. El co una mezcla de epímeros en C28 en relación MHz, CDC13) (mezcla de dos epímeros) 7 , I¡64 (s, 1H) , 5, 06 (s, 1H) , 5,05 (s, 1H) , 4,84 ( (s, 1H) , , 22 (m, 2H) , 3,75-3,86 (m, 3H) , it ,73 (t Hz) , 3, 00 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,86 (d, 1H, 2, 58 (m, 1H) , 2, 32-2, 50 (m, 4H) , 1,40-2, 08 (m (s, 3H) , 1,23 (S, 9H) , 1,20-1,32 (m, 7H) , 1,18 ( (s, 6H) , 1,02-1,10 (m, 3H) , 1,01 (s, 3H) , 1,01 ( (s, 3H) , 0,91 (s, 3H) , 0,89 (s, 6H) ; m/z 522,3 ( Compuesto 63294: Una mezcla del compuesto g; 0,208 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0 mol) se recoge en DMF (2 mL) , y luego se 17 y 4 Hz) , 2,38 (dd, 1H, J = 16 y 13 Hz) , 2 13 Hz) , 2,03-1,93 (m, 3H) , 1,92-1,29 88 (ra, 5H) , 1,33 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , , 3H) , 1,26 (s, 3H) , 0,99 (s, 3H) , 0,88 H) ; m/z 564, 3 (M+l) .

I Compuesto 63298: Una mezcla del alcohol g; 0,208 mmol) y anhídrido benzoico (0, ? mol) se recoge en D F (2 mL) y luego se agrega p ra (2 mL) . La solución se calienta hasta 80 ° durante la noche (-14 h) . La solución tibia se temperatura ambiente y se diluye con acetato d L) y HC1 1 N (acuoso) (30 mL) . La fase orgá a y se lava con HC1 1 N (acuoso) (30 mL) , N so) (30 mL) , y luego se seca sobre MgS04 El ante se separa por filtración y el filtrado se co cio, produciéndose un líquido viscoso. El p (s, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 0,99 (s, 3H) , 0,93 (s, 3 (M+l) .

Compuesto 41: Se agrega una solución de NaO ,48 mmol; 25% p/p en MeOH) a una solución mezcl esto 37 (98,7 mg; 0,2 mmol) en una mezcla de diso OH (3,0 mL) y THF (0,5 mL) a 55 °C. La mezc se durante 2 h, luego se enfría hasta A esta mezcla se agrega KCN (18,2 mg ola porción. La solución se mezcla a durante 21,5 h y luego a 55 °C durante ión se enfría hasta temperatura ambiente y se HC1 1 N (acuoso) (10 mL) . mezcla amente con EtOAc (30 mL) . La fase orgánica se l y. salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtr ntra, obteniéndose un sólido blanco que se purif tografía en columna (gel de sílice, Ó% a 15 a 3 BE combinadas se lavan con H20 (100 mL) , s da acuosa de NaCl (100 mL) y se secan ( gS04) . iminar el disolvente y secar al vacío, se obtie ajs del compuesto 42. Una muestra se aisla direet iándose el compuesto 42 (1/81 g) en forma de linos blancos . Una segunda muestra se s tografía en gel de sílice, obteniéndose el compu g) en forma de sólidos cristalinos blancos. ras se combinan, obteniéndose el compuesto 42 ( iento: m/z 485,5 (M+l) , 517,6 (M+33) .

Compuesto 43: Una mezcla de una suspensión ompuesto 42 (2,67 g; 5,51 mmol) y formiato d rtiL; 375 mmol) enfriada entre -8 °C y -15 °C fera de nitrógeno se agita con barra mez tica y se le agrega a lo largo de 15 min una solu al 30% p/p en MeOH (3,82 mL; 54,5 mmol) . I Duran iándose una pasta espesa de color rojo anaranjado , A este residuo se agrega hielo-agua {1 iándose una solución turbia, a la cual se agrega I 34¡ mL) gota a gota a lo largo de 15 min entre -3 La suspensión espesa blanquecina que se obt ' y la torta de filtración húmeda se lava s con H20 (3 x 33 mL) . La torta húmeda se disu (50 mL) . Después de eliminar la capa acuosa re se de acetato de etilo se lava con salmuera (4 x seca (MgS04) . Se elimina el disolvente y se , ¡obteniéndose el compuesto 43 (2,62 g; 92 1,9%) e lidos de color rosado claro: m/z 513,5 (M+l) , ) .

Compuesto 44: Una solución turbia anaranj sto 44 (2,62 g; 5,11 mmol) en EtOH absoluto (37 I I clon barra mezcladora magnética a temperatura amb rja (2 x) y se secan sobre MgSO. Se eli ente y se seca al vacío, aislándose compu g; 97,1%) en forma de sólidos de color marrón I oj, 4 (M+l) , 542 (M+33) .

¡ Compuesto 45: Una solución de color amarillo ompuesto 45 (2,50 g; 4,90 mmol) en MeOH anhidro da hasta ~-3 °C bajo un atmósfera de nitrógeno s arra mezcladora magnética. Se le agrega a lo lar I na solución de NaO e al 30% p/p en MeOH (1 G 1 mmol) . La mezcla se entibia hasta temperatura a calienta hasta -55 °C durante 2,5 h. El análisi después de calentar durante tan sólo -1,3 h ind nyersión está casi completa. El metanol se eli ajDorador rotatorio y el residuo se transfiere a ectipitados con H20 (50 mL) y MTBE (130 mL) . El S ! fases se mezcla vigorosamente hasta dispersa o; se somete a partición entre EtOAc (75 mL) ) ,. La capa de acetato de etilo se lava con ag ) yt solución saturada de NaCl (10 mL) y se seca ( lución filtrada se concentra, obteniéndose el p El producto bruto se purifica por TLC prep 2/MeOH: 97,5/2,5), . obteniéndose el producto l mg; 48%) en forma de un sólido blanco: RMN H (4 § 7,66 (s, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 2,82 (d, 1H, 2,34-2,50 (m, 3H) , 2,24 (d, 1H, J = 12,8 Hz) , 2 1/50-2,05 (m, 12H) , 1,28 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 1 I 1/16 (s, 3H) , 1,14-1,34 (m, 3H) , 1,08 (mf' 1H) , 0 0,92 (s, 3H) , 0,89 (s, 3H) ; 522,6 (M+l) , Compuesto 46: Una solución del compuesto g,; 0,315 mmol ) en CH2C12 (10 mL) secado con tam c n barra mezcladora magnética a temperatura amb itativo) y se usa directamente para prepar stos 63334-63337.

! Procedimiento general para sintetiza stos 63334-63337: Una suspensión de RiR2NH en C con barra mezcladora magnética a temperatura amb largo de 3 min se le agrega una solución de triet í2Cl2 (ver los detalles en la tabla 4) . La s árente resultante se enfría hasta ~0 °C y a lo l n se le agrega una solución del compuesto 46. S ño refrigerante y la solución de color amarillo zcla a temperatura ambiente durante -40 mi is (TLC, HPLC) de una muestra indica ausen o' ácido. La solución de reacción se transfie de separación y se lava secuencialmente con H i acuoso) y salmuera. La solución se seca (MgS a y se seca al vacío, produciéndose el producto );, 0,98 (s, 3?) , 0,92 (s, 3?) , 0,90 (s, 3?) .

¦ ? ? Compuesto 63335: sólido blanquecino; RMN ¾ ( d 7', 68 (s, 1H) , 5,97 (dd, 1H, J = 5,8 Hz) , 4,49 (d , 47,2 Hz) , 3,56 (ddt, 2H, J = 5,0, 5,8, 28,0 Hz) , = 4,4 Hz) , 2,35-2,50 (tn, 3H) , 2,16 (m, 1H) , 1,90- I (m, 1H) , 1,52-1,71 (m, 6H) , 1,29 (s, 3H) , 1,23 (s> 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,08-1,34 (m, 5H) , 0,99 (s, 3 I ) 0, 0 (s, 3H) . i i Compuesto 63336: sólido blanquecino; RMN ¾ ( d 7,67 (s, 1H) , 5,77-6,03 (m, 2H) , 3,50-3,72 (m, 2 , 1 J = 4,0 Hz) , 2,32-2,54 (m, 3H) , 1,56-2,22 (ra, 13H (ra!, 5H) , 1,28 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) , I ,99 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) .

Compuesto 63337: sólido blanquecino; RMN 1H ( d 7,65 (s, 1H) , 5,74 (t, 1H, J = 6,4 Hz) , 3,70- ,85 (d, 1H, J = 3,6 Hz) , 2,32-2,54 (m, 3H) , 1,56- o 1 ID del Hidrosolub mpuesto (µ?) 305 [ Todos los métodos que se divulgan y se rei ste documento se pueden preparar y realiz imentación innecesaria en vista de la gación. Aunque las composiciones y los métodos iándose resultados iguales o semejantes. S odas dichas sustituciones y modificaciones ntes para los peritos en la materia están itu, alcance y concepto de la invención t e ;en las reivindicaciones adjuntas.

I REFERENCIAS En la medida que las siguientes referencias as incluidas en el Apéndice) proporcionan lares sobre los procedimientos u otros detal tnenten los presentados en este documento, íficamente incorporadas por referencia a este doc Patente de EE. UU. 5 443 826 ! I : Patente de EE . UU . 5 599 795 Patente de EE. UU. 6 025 395 i Patente de EE. UU. 6 974 801 U.S. Serial No. 12/151 425 U.S. Serial No. 12/352 473 Solicitud Provisoria de EE. UU.. No. 61/046 3 Solicitud Provisoria de EE . UU. No. 61/046 3 Solicitud Provisoria de EE . UU. No. 61/046 3 Solicitud Provisoria de EE. UU. No. 61/046 3 ctis Including an Anti-Inflammatory Pharmaco ds of Use" {Productos naturales que inclu cóforo antiinflamatorio y sus métodos de ntada el 20 de abril de 2009.

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Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se c una novedad y, por lo tanto, se reclama como p tenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto de fórmula: alquilo íc<i2) , alquenilO(C<i2) , alquini (c<12)/ arilalquilO(C=i2) / heteroar oarilalquilO(c=i2) / acilO{C<i2) / alcoxi niloxilO(C<i2) , alquiniloxilO(C<i2) / arilox lcoxilO(C=i2) / heteroarilox oarilalcoxilo(c<i2) , aciloxilo(c<i2) alquilam uilaminO(C<i2) alquenilamino {C=i2) / alquinilam mino(C<i2) f arilalquilaminO{C<i2) / heteroarilam oarilalquilaminO(c<i2) alquilsulfonilam (c<i2) / alquiltio(c<i2) , alqueniltio(c<i2) / alquinil iO(C<i2) f arilalquiltiO(c<i2) heteroaril oarilalquiltiO{C<i2) / aciltiO(C<i2) / tioac lsulfonilo(c<i2) / alquenilsulfon nilsulfonilo(c<i2) , arilsulfon Y y Ra forman un anillo de tres a siete m ñera que Y y Ra están además conectados entr s de uno o más grupos -O- y alcanodiiloícl_5) , y a Y es -CH- y Ra es -CH2-; o Y, Ra/ y los carbonos número 13, 17 y 18 fo o de manera que Ra está unido al carbono 13, en sustituido y a es Xi y X2 son independientemente : hidrógeno, 0Rb, NRbRc or SRb, en donde Rb y uno independientemente : hidrógeno o hidroxilo; alquilO(c<8) / arilo<c<8> / arilalquilO(C<8> / ac ilO(c=8) # ariloxilO(C<8) / aciloxilO{C=8) t alquilam minO(c<8) / amidO(C<8) / o una versión sustitu uiera de estos grupos; o lquilO(c<8) / heteroarilO{C<8) / heteroarilalqu (c=8> # alcoxilO{c 8) / ariloxilO(C<8) acilox laminO(c<8) / arilamino (C=8) / aniidO(c<8) / o una tuida de cualquiera de estos grupos; R2 es : ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilo{c<8) , alquenilO{C<8) , alquin (c<8), heteroarilo(c<8) / acilo<c<8) / alcox xilO{C<8) / aciloxilO(C<8) / alquilaminO(C<8) / arilam (c 8> / P un versión sustituida de cualquiera d está ausente o es hidrógeno, alquilO{c<8) / arilO{c<8) / arilalquilO(C<8) , acil ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; R7 es hidrógeno o hidroxilo; R8, R9/ Rio y Rn son cada uno independie geno, hidroxilo, lquilóle) / alquilo(c=8) sus ilO{.c<8) alcoxilO(C<8) sustituido; o sus sales, esteres, hidratos, s meros, profármacos o isómeros ópticos farmaceut ables . 2. El compuesto de la reivindicación 1, onalmente como : Ra es : hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, , azido, fosfato, 1 , 3-dioxoisoindolin-2-ilo, mer O; o alquilO(C<i2) , alquenilo (c=i2> / alquin (c=i2) , arilalquilO(C=i2) / heteroar oarilalquilO(c<i2) / acilo (C<i2) / alcox iloxilO(C<i2) , alquiniloxilO(c=i2} , arilox lcoxilO(C<i2) , heteroarilox oarilalcoxilo(c<i2) , aciloxilo(c<i2) , alquilam uilaminO(c<i2) / alquenilamino(c<i2) / alquinilam mino(C=i2) / arilalquilamino (c<i2) , heteroarilam oarilalquilaminO(C<i2) , alquilsulfonilam (c=i2) alquiltiO(c=i2) / alqueniltio<c<i2) t alquinil iO(C=i2) / arilalquiltiO(C<i2) heteroaril oarilsulfinilO(C<i2) , heteroarilalquilsulfin lfosfonilO(C<i2) / alquilfosfonilo(c<i2) / alquilfosf uilfosfatO(C<i2) / alquilamoniO(C<i2) / alquilsulfo lsililo(c<i2) / o una versión sustituida de cualqu grupos, o una versión sustituida de cualquiera S ; o 1 Y y Ra forman un anillo de tres a seis miem a que Y y Ra están además conectados entre sí a .? o más grupos -O- y alcanodiilO(Ci-4) / y además -CH- y Ra es -CH2-; Xi y X2 son independientemente: hidrógeno, 0Rb, NRbRc or SRb, en donde Rb y uno independientemente : hidrógeno; alquilO(C<8) / arilo(c<8) / arilalquilO(C<a) , acil - alquilO(c<8) / alquenilO(C<8) , alquinilo(c<8i t ar lquilO(C<8) / heteroarilo(c<8) / heteroarilalqu (c<8) , alcoxilO(C<8) / ariloxilO(C<8) / acilox lamino (c<8) / arilaminO(C<8) / amido<c<8) / o una tüida de cualquiera de estos grupos; R2 es: ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilO(C<8) alquenilo(c<8> , alquin' (c=8) # heteroarilo(c<8) , acilo(c<8) alcox xilO(c=8) # aciloxilO(c=8) alquilamino(c<8) / arilam (c<8) . o una versión sustituida de cualquiera d S :, R3 : está ausente o es hidrógeno, alquilO(C<8) , arilO(c=8) # arilalquilo<c<8) / acil ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; un sustituyente convertible in vivo en hidró o sus sales, ásteres, hidratos , so meros, profármacos o isómeros ópticos farmacéuti ables . 3. El compuesto de la reivindicación 2, onalmente como: en donde : lcoxilo<c<i2) / heteroarilox oarilalcoxilO(C=i2) , aciloxilO(C=i2) , alquilam uilamino'(c=i2) / alquenilaminO(C=i2) / alquinilam minO{C<i2) , arilalquilaminO(C<i2) / heteroarilam oarilalquilamino(c<i2) , alquilsulfonilam (c=i2} / arilsulfonilO(C<i2) / arilosulfin lfosfatO(C<i2) / dialquilfosfatO(C<i2) / o una tuida de cualquiera de estos grupos; o Y y Ra forman un anillo de tres a cinco m ñera que Y y Ra están además conectados entr s de uno o más grupos -0- y alcanodiilO(Ci-3) / y a Y es -CH- y Ra es -CH2-; R2 es: ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilo(e<8) / alquenilo (c 8) , alquin siempre que R3 esté ausente cuando el no al cual está unido sea parte de un enlace d re que cuando R3 esté ausente, el átomo de oxí está unido sea parte de un enlace doble; o sus sales, ésteres, hidratos, s meros, profármacos o isómeros ópticos farmacéut ables . 4. El compuesto de la reivindicación 2, onalmente como : , ciano, azido, fosfato, 1 , 3 -dioxoisoindoli pto o sililo; o alquilO(c i2) alquenilo(c<i2) / alquini (c<i2) # arilalquilO(C=i2) heteroar oarilalquilO(c=i2) / acilO(C=i2> , alcox niloxilO{C<i2) , alquiniloxilO(c=i2) , arilox lcoxilo(c<i2) , heteroarilox oarilalcoxilO(c<i2) / aciloxilo<c<i2) , alquilam uilamino(C=i2) / alquenilamino(c<i2) , alquinilam minO(c<i2) , arilalquilamino<c<i2) , heteroarilam oarilalquilaminO(c<i2) / alquilsulfonilam (c<i ) , alquilamoniO(c<i2) / alquilsulfo lsililO(c=i2) arilsulfonilo(c=i2) , arilosulfin lfosfatO(C<i2) t dialquilfosfato(c<i2) / o una tuida de cual uiera de estos ru os o alquilO(C=8) / arilO(C<8) , arilalquilO(C<8) , acil ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; un sustituyente convertible in vivo en hidró siempre que ¾ esté ausente cuando el átomo unido sea parte de un enlace doble, y siempre que é ausente, el átomo al cual está unido sea part e doble; Ri es : hidrógeno, ciano, hidroxilo, halógeno o amin alquilO(C<8) , alquenilo (c<8) / alquinilo(c<8) / a* lquilo(c<8) heteroarilo(c<8) / heteroarilalqu (c=8)# alcoxilO(C=8) / ariloxilO(C<8) , acilox lamino(c<8) / arilamino <c<8) , amido(c<8) , o una tuida de cualquiera de estos grupos; R2 es : eros , profármacos o isómeros ópticos farmacéuti ables . 5. El compuesto de la reivindicación 2, oñ lmente como : en donde : es alcanodiilo(c<8) / alquenodi niloxilO(C=i2) , alquiniloxilo(c<i2) , arilox lcoxilO(C=i2) / heteroariloxi oarilalcoxilO{C<i2) , aciloxilO(C=i2) / alquilami ui lamino {c<i2) , alquenilamino(c<i2) , alquinilam minO(c<i2)/ arilalquilaminO(C<i2) , heteroarilam oarilalquilaminO(c=i2) amido(c<i2) , arilsulfon sulf inilO( =i2) / alquilfosfatO(C=i2) , dialquilfosf lfosfatO(C=i2) / dialquilfosfatO(C=i2) , o una tuida de cualquiera de estos grupos; o Y y Ra forman un anillo de tres a cinco mi ñera que Y y Ra están además conectados entr S de uno o más grupos -O- y alcanodiilo(Ci-3) , y a Y es -CH- y Ra es -CH2-; Xi es: 0Rb, NRbRc SRb, en donde Rb y Rc son c e doble; Rx es: hidrógeno, ciano, hidroxilo, hal ; o alquilo<c<8) , alquenilo<c<8) , alquinilo(c=8) / ar lquilo(c<8) , heteroarilo(c<8) , heteroarilalqu (c<8) / alcoxilO(c<8) / ariloxilo cc<8) / acilox laminO(c=8i , arilamino(c=8) , amidO(C<8), o una tuida de cualquiera de estos grupos; y R2 es : ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilO(C<8) / alquenilo<c<8) / alquin (c<8)/ heteroarilO(C<8) / acilO(C<8)/ alcbx xilO(C<8) / aciloxilO(C<8) / alquilamino (C=a) / arilam <c<8), o una versión sustituida de cualquiera d en donde : hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ito, 1, 3-dioxoisoindolin-2-ilo o ciano; alquiloc=i2) , alquenilO(c<i2) alqui c<i2) , heteroa } (C<12) i arilalquilO( :oarilalquilO(c i2) / alco <i2) acilo (c< ilo R2 es: ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilO(C=8) / alquenilo(c<8) , alquin (c<8) / heterparilO(C<8) / acilO(C<8) / alcox ilO(c<8) / aciloxilO(C<8) , alquilaminO(c<8) / arilam (c=8) / o una versión sustituida de cualquiera d o sus sales, ésteres, hidratos, s meros, profármacos o isómeros ópticos farmacéut ables . 7. El compuesto de la reivindicación 2, onalmente como: alquilO(c<i2) / alquenilO(c<i2) / alquini (c=i2) arilalquilO(c<i2) / heteroar oarilalquilO(C<12) , acilo(c<i2) / alcoxi niloxilO(C=i2) / alquiniloxilO(c<i2) , arilox lcoxilo(c=i2) f heteroarilox oarilalcoxilO(C<i2} , aciloxilo<c<i2) / alquilam ??lamino (C=i2) / alquenilamino(c=i2) / alquinilam minO(C<i2) arilalquilaminO(C<i2) / heteroarilam oarilalquilamino(C<i2) , amidO(C<i2) / arilsulfon sulf inilO(C=i2) / alquilfosfato(c<i2) , dialquilfosfato ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; o sus sales, ésteres, hidratos, s meros, profármacos o isómeros ópticos farmacéut ables . 8. El compuesto de la reivindicación 2, en donde : Y es alcanodiilo (c<3) o alcanodiilO(C<3) sustitu Ra es: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, icxoisoindolin-2-ilo o ciano; o alquilO{C=i2) , alquenilO{C<i2) / alquin oarilalquilaminO(c<i2) / amidO(C<i2) / arilsulfon sulfinilO(ci2) / alquilfosfatO{c<i2) , dialquilfosfato ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; R2 es : ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilo(c<8) , alquenilo (c<8) , alquin (c<8) , heteroarilO(C=8) / acilo<c 8) / alcox xilO(C<8) / aciloxilO(c<8) / ' alquilaminO(C=8) # arilam (c=8) , o una versión sustituida de cualquiera d o sus sales, ésteres, hidratos, s meros, profármacos o isómeros ópticos farmacéut ables . 9. El compuesto de la reivindicación 2, onalmente como: en donde Ra es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, f ioxoisoindolin-2 - ilo o ciano; o alquilO(C<i2) , alquenilO(C=i2> , alquin (C<12) / arilalquilO(C<i2) / heteroar oarilalquilo(c<i2) / acilO(C<i2) / alcox iloxilO(c=i2) , alquiniloxilO(C=i2) , arilox lCOXÍ10(C<i2) , heteroarilox oarilalcoxilo<c<i2> , aciloxilO{C<i2) / alquilam uilamino(c=i2)./ alquenilamino (c=i2) t alquinilam minO(c<i2) / arilalquilaminO(C<i2) / heteroarilam oarilalquilamino<c<i2) / amidO(C<i2> / arilsulfon sulfinilO(C=i2> / alquilfosfatO(C=i2) , dialquilfosfat ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; sus sales, ásteres, hidratos, en donde Ra es: hidrógeno, hidroxilo, halóge lioxoisoindolin-2-ilo o ciano; o alquilO(C=i2) / alquenilO(C<i2) / alquin 3(C=12) i arilalquilo heteroar uilO aciloC=i2 / alcox ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; o sus sales, ésteres, hidratos, so meros o isómeros ópticos. 11. El compuesto de la reivindicación 2, onalmente como: en donde Ra es hidroxilo, ciano, acilO(C<8) , tuido, aciloxilo(c<8) o acilo(c<8) sustituido; o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 12. El compuesto de la reivindicación 2, tuido, aciloxilO(C<8) , a.cilO(C<8) sustituido ami (c<8) sustituido; o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 13. El compuesto de la reivindicación 2, onalmente como: en donde Ra es hidroxilo, ciano, acilO(C=8) tuido, aciloxilO(C<8) o acilo(c<8) sustituido; o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. en donde Ra es alquilamino (c<i2) / dialquilami ilaminO(c<i2) / alquinilaminO(C<i2) , arilami lquilaminO(c<i2) , heteroarilami arilalquilaminO(C<i2) / alquilsulfonilamino (C<i2) (c<i2) , o una versión sustituida de cualquiera d s . 15. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-5 y 8, en donde Y es alcanodiil diilO(C3-4) sustituido. 16. El compuesto de la reivindicación 15, e -CH2-. 17. El compuesto de la reivindicación 15, e -C (OH) HCH2-. 18. El compuesto de la reivindicación 1, e -C=C-. I dicaciones 1-13 y 17, en donde Ra es -C . 23. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-13 y 17, en donde Ra es -Cl. 24. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-13 y 17, en donde Ra es -Br. 25. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-13 y 18, en donde Ra es -H. 26. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-13, en donde Ra es acilO(ci-s) ° ac tuido . 27. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-13, en donde Ra es acilo<C4-6) o ac tuido. 28. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-13, en donde Ra es acilo(Ci-4) o ac tuido . xilO(ci-3) sustituido. 32. El compuesto de la reivindicación 31, e aciloxilo(ci-3) sustituido . 33. El compuesto de la reivindicación 31, e aciloxilO(c2-8) · 34. El compuesto según cualquiera d ndicaciones 1-14, en donde Ra comprende un grupo 35. El compuesto de la reivindicación 34, e prende un grupo trifluorometilo . 36. El compuesto según cualquiera d ndicaciones 1-4 y 14, en donde Ra es alquilam uilaminO(C<i2) / alquenilamino<c<i2) , alquinilam mino(c=i2) / aralquilamino (c<i2) , . heteroarilam oarilalquilaminO(c<i2) / alquilsulfonilaminO(C<i2) (c<i2) / una versión sustituida de cualquiera d uilfosfato (c<i2) · 40. El compuesto de la reivindicación 39, e dialquilfosfatO(C<8) · 41. El compuesto de la reivindicación 40, e -0P(0) (0Et)2. 42. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-10, en donde Ra es 1 , 3 -dioxoisoin 43. El compuesto según cualquiera ndicaciones 2-5, en donde -Y-Ra es oxiran-2 - ilo . 44. El compuesto según cualquiera ndicaciones 2-5, en donde -Y~Ra es 1 , 3 -dioxolan-4 45. El compuesto según cualquiera d ndicaciones 1, 2, 4 y 5, en donde Rx es -H, -OH o 46. El compuesto de la reivindicación 45, en . . -C (=0) NHS (=0) 2CH3. 51. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-3, en donde R3 está ausente. 52. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1, 2 y 4, en donde R4 es metilo. 53. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1, 2 y 4, en donde R4 es hidroximetil 54. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1 ó 2, en donde R4 y R5 son cada uno 55. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1 ó 2, en donde R6 y R7 son c geno . 56. El compuesto de la reivindicación 1, e 9 son cada uno hidrógeno. 57. El compuesto de la reivindicación 1, e Rn son cada uno metilo. ndicaciones 1-5, en donde el enlace entre los car es un enlace doble. 61. El compuesto según cualquiera d ndicaciones ' 1-7, 15-20, 26-30, 45-47, 51, 52, 5 efinido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 62. El compuesto de la reivindicación 61, onalmente como: ndicaciones 1-7, 15-30, 45-47, 51, 52, 54, 55 ido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 64. El compuesto de la reivindicación 63, onalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 66. El compuesto de la reivindicación 13, onalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm o sus sales, hidratos, solvatos, tautóme ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 68. El compuesto de la reivindicación 67, d onalmente como: o sus sales farmacéuticamente ceptab ente exento de otros isómeros ópticos . 69. El compuesto de la reivindicación 23, d nalmente como: ros ópticos farmacéuticamente aceptables . 71. El compuesto ele la reivindicación onalmente como: sus sales farmacéuticamente aceptab o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 73. El compuesto de la reivindicación 43, onalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 74. El compuesto de la reivindicación 73, onalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 76. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-5, 8, 9, 11, 13, 15-20, 32, 45-47, 5 y 59, definido adicionalmente como: o sus sales farmacéuticamente acept mente exento de otros isómeros ópticos . 78. El compuesto de la reivindicación 32 onalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 80. El compuesto de la reivindicación 33, onalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 81. El compuesto según cualquiera d ndicaciones 1, 2, 10, 15-21, 45-47, 51, 52,, 54, 5 ido adicionalmente como: ndicaciones 1, 2, 4, 5, 19, efinido adicionalmente como o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 83. El compuesto de la reivindicación 25, onalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 85. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-5, 8, 9, 15-20, 45-47, 51, 52, 5 efinido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 87. El compuesto según cualquiera d ndicaciones 1-4, 14-20, 36, 45-47, 51, 52, 54, 5 ido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos , tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 89. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1, 19, 20, 45-47, 51, 52, 54, 55 ido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables . 91. El compuesto de la reivindicación 14, onálmente como: o sus sales, hidratos, solvatps, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 93. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-5, 8-10, 15-20, 45-47, 51, 52, 5 efinido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables . 9 . El compuesto según cualquiera d ndicaciones 1-5, 8, 9, 15-20, 45-47, 51, 52, 5 efinido adicionalmente como: ndicaciones 1-5, 8-10, 14-20, 36-47, 51, 52, 5 efinido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 96. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-5, 8-10, 14-20, 36-47, 51, 52, 5 efinido adicionalmente como: o sus sales , hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. „ 98. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1, 2, 15-20, 45-47, 51, 52, 54, 5 ido adicionalmente como: sus sales, hidratos, solvatos, tautóm o sus sales, hidratos, solvatos, tautóme ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 100. El compuesto de la reivindicación 38,. d nalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóme ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 101. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-5, 8, 9, 14-20, 45-47, 51, 52, 5 finido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. ' 103. El compuesto de la reivindicación 102 onalmen e como: o sus sales farmacéuticamente aceptab o sus sales, hidratos, solvatos, tautóme os ópticos farmacéuticamente aceptables. 105. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-5, 8, 9, 11; 13, 15-20, 26-30, 34, 52, 54, 55 y 59, definido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóme os ópticos farmacéuticamente aceptables. 106. El compuesto según cualquiera d dicaciones 1-5, 8, 9, 11, 13, 15-20, 26-29, 34, 2 , \ 54, 55 y 59, definido adicionalmente como: 107. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-5, 8, 9, 11, 13, 15-20, 26-29, 2, 54, 55 y 59, definido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables . 108, El compuesto según cualquiera d ndicaciones 1-5, 8, 9, 11, 13, 15-20, 26-30, 45-4 , 55 y 59, definido adicionalmente como: 2, 54, 55 y 60 definido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 110. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-7, 11, 13, 11, 13, 15-20, 26-29, 1, 52, 54, 55 y 60, definido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos farmacéuticamente aceptables. 112. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-7, 11, 13, 15-20, 26-30, 34, 45-4, 55 y 60, definido adicionalmente como: , 4 , 4a, 5 , 6 , 6a, 6b, 7, 8 , 8a, 9, 10, 12a, 14 , 14a, 14b-ecahidropiceno-4a- ilo) , cido 2- ( (4ai?, 6aJ?, 6bS, 8aJ¾, 12aS, 14aJ2, 14bS) -11 a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10, 14-dioxo-,4, 4a, 5, , 6a, 6b,7,8, 8a, , 10, 12a, 14 , 14a, 14b-ecahidropiceno-4a- il ) acético, (4ai?, 6a.RF 6bR, 8aS, 12aS, 12bJ¾, 14b£) -8a- (hidroxit a, 6b, 11 , 11 , 14b-heptametil-3 , 13 -dioxo-a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo, acetato de ( (4aS, 6a£, 6bR, 8ai?, 12aR, 14a.R, 14bS) -2, 2, 6a, 6b, 9,9, 12a-heptametil - 10 , 14-dioxo-,4, 4a, 5, 6, 6a, 6 ,7, 8, 8a, 9,10, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b hidropiceno-4a- il ) metilo, (6ai?, 6b£, 83LR, 12a£, 12bi?, 14bi) -4,4, 6a, 6b, 11, 11 netil-3 , 13 -dioxo- 8a-vinil- a, 5, 6, a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidrppiceno-2-carbonitrilo, sal de ácido uoroacético (4aJ?, 6 i?, 6b_ , 8aS, 12aS, 12 R, 14aJ?, 14bJ?) -8a-nometilamíno) metil ) -4,4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptameti -a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2-carbonitrilo, N- ( ( (4aS, 6ai?, 6bJ¾, 12aJ¾, 14ai?, 14bS) -11-ciano-a, 6b, , , 12a-heptametil-10 , 14-dioxo-, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 14b hidropiceno-4a-il) metil) metanosulfonamida, (4aJ¾, 6aJ¾, 6hR, 8aS, 12aS, 12bJ¾, 14aJ¾, 14bJ?) -8a- ( (R roxietil ) -4, 4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil- 3 , 13 -dio a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo, hidropiceno-4a- il) metil) -2,2, 2 -trifluoroacetamida (4aJ?, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bfl, 14aJ¾, 14bi?) -8a-ximetil) -4,4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , 13-diox 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo, (4ai?, 6aJ , 6bi¾, 8aJ?, 12aS, 12bJ¾, 14ai?, 14bJ2) -8a- (2-xietil) -4,4, a, b, 11, 11, 14b-heptametil- 3 , 13-dioxo a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 -carbonitrilo, (4aH, 6a£, 6bJ2, 8aS, 12aS, 12bH, 14ai?, 14bJ¾) -a, 6b, 11 , 11 , 14b-heptametil-8a- ( ( ( 5 -metilisoxazol-3 tilamino) metil) -3 , 13 -dioxo-a 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 -carbonitrilo , (4aJ?, 6ai?, 6hR, 8aS, 12a£, 12bJ?, 14ai?, 1 bR) -a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- { ( (2 -metil-2H-tetraz , 6ai?, 6hR, 8a.R, 12aJ¾, 12bi?, 14aJ¾, 14bS) -11-ciano-a, 6b, ,9, 12a-heptametil - 10 , 14-dioxo-, , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7 , 8 , 8a, 9 , 10 , 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b hidropiceno-4a- il) metilo, terc-butil ( (4aS, 6aJ¾, 6bR, 12a£, 14aJ?, 14bS) -11-a, 6b, , 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo-, 4 , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b hidropiceno-4a- il) metilcarbamato, (4aJ¾, 6afl, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aí?, 14bJ¾) -a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , 13-dioxo-8a-lsulfinilmetil) -a, 5, , 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo, (4aJ¾, 6aRf 6bR, 8aS, 12a£f, 12bi?, 14a.R, 14 R) -a, 6b, 11 , 11 , 14b-heptametil-3 , 13 -dioxo-8a-lsulfonilmetil) - a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , 13-dioxo-8a- ( (2,2,2-uoroeti lamino) metil) -a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 - carbonitrilo , (4ai?, 6aJ¾, 6hR, 8aS, 12aS, 12bJ¾, 14ai?, 14bi?) -a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- ( {R) -oxiran-2-il) -3,--a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 - carbonitrilo , (4ai?, 6aRf 6hR, 8aS, 12aS, 12hR, 14aJ¾, 14b£) -8a- ( (1 isoindolin-2-il) metil) -4,4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptam dioxo-a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, , 10 , 11 , 12 , 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo, {4atf, 6a£, 6bi?, 8aS, 12aS, 12bJ¾, 14ai?, l R) -8a- ( {R - 1-hidroxietil ) -4, 4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , (4a , 6SLR, ShR, 8aS, 12aS, 12b£, 14a. , 14bJ¾) -8a- ( (3 lan-4-il) -4,4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , 13-dio a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a-, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 - carbonitrilo , (4ai?, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bi?, 14ai?, 14bJ¾) -a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , 13-dioxo-8a-lsulfinilmetil) -a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 -carbonitrilo, 2 , 2 , 2 - trifluoroacetato de , 6aR, 6 R, 8a#, 12aJ?, 12 R, 14a£, 14bS) -11-ciano-a, 6b, 9,9, 12a-heptametil- 10 , 14-dioxo- 4, 4a, 5, , 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b hidropiceno-4a- il ) metilo , pivalato de ( (4aS, 6a£, 6bR, 8aR, 12ai?, 12bi?, 14ai¾ ano- 2 , 2 , 6a, 6b, 9 , 9 , 12a-heptametil - 10 , 14-dioxo- a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a , 1 hidropiceno-2 -carbonitrilo, (4aJ¾, 6ai?, 6bi?, 8a£, 12aS, 12bi?, 14a£, 14b#) -8a-eti a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3 , 13-dioxo-a,! 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 hidropiceno- 2 -carbonitrilo, ácido 2- ( (4ai?, 6ai?, 6bR, 8aJ?, 12ai?, 12bi?, 14a£, 14b -2, 2, 6a, 6b, 9,9, 12a-heptametil- 10 , 14-dioxo- , 4 , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b hidropiceno-4a- il ) cético, acetato de metil 2- , 6ai?, 6bi?, 8ai?, 12ai?, 12bi?, 14ai?, 14b5) -11-ciano-a, 6b, 9 , 9 , 12a-heptametil-10 , 14-dioxo-, 4 , 4a, 5, 6 , 6a, 6b, 7, 8, 8a, , 10 , 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b hidropiceno-4a- ilo) , 2- ( (4a#, 6ai?, 6bí?, 8ai?, 12ai?, 12b£, 14ai?, 14bS) -11-a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo-, 4 , 4a, 5 , 6 , 6a, 6b, 7 , 8 , 8a, 9 , 10 , 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b hidropiceno-4a-il) -N- (2 , 2-difluoroetil) acetamida, 2- ( (4aR, 6 J¾, 6bi?, 8a£, 12ai?, 12b.R, 14aJS, 14bS) -11-a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil- 10 , 14-dioxo-, 4 , 4a, 5, 6, a, 6b, 7, 8 , 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a, 14b hidropiceno-4a-il) -N- (2,2, 2 -trifluoroetil) acetami 114. Un compuesto de fórmula: , aziclo, mercapto o silio; o alquilO(C=i2) , alquenilo(c=i2) , alquini (c=i2) f arilalquilO(C<i2) / heteroari arilalq ilO(C<i2) / acilO{C<i2} / alcoxi iloxilO(C=i2) / alquiniloxilO(C<i2) ariloxi lcoxilO(c<i2) , heteroariloxi arilalcoxilO(c=i2) / aciloxilo(c<i2) / alquilami ilamino(c=i2) , alquenilaminO{C<i2) , alquinilami ino(C<i2) / arilalquilaminO(C<12) , heteroarilami arilalquilaminO(c<i2) , alquilsulfonilami (c<i2) , alquiltio(c=i2) , alqueniltio (c<i2) / alquinilt i (C<i2) / arilalquiltiO{C<i2) / heteroarilt oarilalquiltio ¡c<i2) / aciltio (c=i2) , tioaci lsulfonilO(C<i2) , alquenilsulfoni {c<8)/ alcoxilO(C<8) / ariloxilO(C<8) acilox lamino {c<8) Í arilamino(c<8) , amidO(C8), o una tuida de cualquiera de estos grupos; R2 es : ciano, hidroxilo, halógeno o amino; o fluoroalquilO(C<8) / alquenilo(c<8) f alquin (c<8) / heterparilO(c<8) , acilo¡c<8) , alcox ilO(c=8) aciloxilO(C<8) alquilaminocc<8) / arilam (c 8), o una versión sustituida de cualquiera d o sus sales, ásteres, hidratos, so eros o isómeros ópticos. 115. El compuesto de la reivindicació ido adicionalmente como: mayormente exento de otros isómeros ópticos. 117. Un compuesto de fórmula: H3C CH3 alquilO{C=i2) , alquenilo (c<i2) alqumi (c=i2) , arilalquilO{C<i2) , heteroari oarilalquilO{c<i2) / acilO(C<i2) , alcoxi iloxilO(c<i2) / alquiniloxilO(C<i2) / ariloxi lcoxilO(c<i2) , heteroariloxi oarilalcoxilo(c<i2) / aciloxilo (c<i2) , alquilami ilamino (C<i2) , alquenilamino (c<i2) / alquinilami inO(C<i2) / arilalquilaminO(c<i2) / heteroarilami oarilalquilaminO{c<i2) / alquilsulfonilami (c<i2) , alquiltiO(C=i2) , alqueniltio(c<i2) , alquinilt ic(c<i2) / arilalquiltio (c<i2) / heteroarilt oarilalquiltio (c<i2) / aciltio (C<i ) / tioaci lsulfonilO(C=i2) / alquenilsulfoni nilsulfonilO(C<i2) , arilsulfoni ersión sustituida de cualquiera de estos grupos; siempre que ¾ esté ausente cuando el átomo unido sea parte de un enlace doble, y siempre que é ausente, el átomo al cual está unido sea part e doble; y Ri es: hidrógeno, ciano, hidroxilo, halógeno o amin alquilo(c<8) , alquenilO(C<s) / alquinilo (c<8) ar lquilO(C<8) / heteroarilO(c<8) / heteroarilalqu (c=8) alcoxilo (C<8) t ariloxilO(c<8) / acilox lamino(C=8) , arilamino(c<8) amidO(C<8> / o una tuida de cualquiera de estos grupos; Rr es hidroxilo, alcoxilo(c<i2) / alco tuido, ariloxilO(C=i2) / ariloxilO(C=i2) sust lquiloxilO(C<i2) arilalquiloxilO(C=i2) sust ido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm ros ópticos. compuesto de la reivindicació ido adicionalmente como: en donde : es alcanodiilO(c<8) / alquenodi odiilO{c<8) / o una versión sustituida de cualqu grupos ; R» es : hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ilamino (C<i2)-, alquenilamino(c<i2) / alquinilami inO(c=i2) , arilalquilaminO(C<i2) / heteroarilami arilalquilaminO(C<i2) , alquilsulfonilami <c=i2) , alquiltiO(c<i2) , alqueniltiO(C=i2> , alquinilt ó(c=i2) arilalquiltiO(C=i2) / heteroarilt arilalquiltiO{C=i2) aciltiO(C<i2) , tioaci lsulfonilO(C=i2) # alquenilsulfoni ilsulfonilO(C=i2) / arilsulfoni lquilsulfonilo (c<i2) / alquilamo lsulfonio(c=i2) / alquilsililO(C=i2) / o una ' tuida de cualquiera de estos¦ grupos ; Xi es: 0Rb/ NRbRc o SRb/ en donde Rb y Rc son c ndientemente : hidrógeno; alquilO(C<8) / alquenilo (C<8) / alquinilo(c<8) / ar lquilO(C<8) heteroarilO(C<8) / heteroarilalqu (c<8) , alcoxilO(C<8) / ariloxilo(c<8) acilox lamino (c<8 ) / arilamino(c<8) / amidO(C<8), una tuida de cualquiera de estos grupos; o sus sales, ásteres, hidratos, so eros o isómeros ópticos, 123. El compuesto de la reivindicació ido adicionalmente como: o sus sales, hidratos, solvatos, tautóm mayormente exento de otros isómeros ópticos. 125. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-77 y 82-112, en donde el compuesto de una sal farmacéuticamente aceptable. 126. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-112, en donde el compuesto no es un 127. El compuesto según cualquiera c ndicaciones 1-61, 63, 67, 76 y 81-112, en d esto es un hidrato. 128. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-61, 63, 67, 76 y 81-112, en d esto no es un hidrato. ¦ 129. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-61, 63, 67, 76 y 81-112, en d esto es un solvato. 130. El compuesto según cualquiera ácido carboxílico de la biotina. 133. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-14, en donde el compuesto no es un cho compuesto. 134. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-61, 63, 67, 76 y 81-105, en d esto está presente como una mezcla de esteroisóme 135. El compuesto según cualquiera ndicaciones 1-61, 63, 67, 76 y 81-105, en d esto está predominantemente presente como un o . 136. El compuesto según cualquiera ndiicaciones 1-61, 63, 67, 76 y 81-105, en d esto está presente como un solo esteroisomero. 137. El compuesto de cualquiera d ndicaciones 1-113, en donde el compuesto es efic ndicación 138, en donde la composición está su administración por una vía seleccionada de rado por la vía oral, intradiposal , intra rticular, intracraneal, intradérmica, intral muscular, intranasal, intraocular, intraperi peritoneal, intrapleural , intraprostática, intra tecal, intratraqueal , intratumoral , intra umbilical, intravenosa, intravesicular , intra omal, local, mucosal, oral, . parenteral, junctival, subcutánea, sublingual, tópica, tra dérmica, vaginal, en cremas, en composiciones li nte catéter, lavado, infusión continua, i ación, inyección, administración local, p izada, lavado .directo de células objetivo, o c nación de estos métodos. 140. La composición de la reivindicación 143. La composición de la reivindicación 1 s comprende un revestimiento protector. 144. La composición de la reivindicación 1 S comprende un agente que retrasa la absorción. 145. La composición de la reivindicación 1 S comprende un agente que mejora la solubilid rsibilidad . 146. La composición de la reivindicación el compuesto está disperso en un liposoma, una eite y agua o una emulsión de agua y aceite. 147. Un método terapéutico que c istrar un sujeto una cantidad farmacéuticamente compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 148. El método de la reivindicación 147, e jeto es un ser humano. 149. El método de la reivindicación 147, que 152. El método de la reivindicación 150, e ncer es de la vejiga, sangre, hueso cerebro, ma nervioso central, colon, endometrio, esófag ourinarias, cabeza, laringe, hígado, pulmón, o i páncreas, próstata, bazo, intestino tino grueso, estómago o testículo. 153. El método de la reivindicación 150, e jeto es un primate. 154. El método de la reivindicación 150, e jeto es un ser humano. 155. El método de la reivindicación 150, que ende identificar a un sujeto que necesite tratami 156. El método de la reivindicación 155, e jeto tiene antecedentes familiares o person 157. El método de la reivindicación 150, e 161. El método de la reivindicación 160, e mpuesto se administra por vía intravenosa, intra uscular, intraperitoneal , subcutánea u oral. 162. El método de la reivindicación 150, e ntidad farmacéuticamente eficaz es 0,1 - 1000 mg/ 163. El método de la reivindicación 162, e tidad farmacéuticamente eficaz se administra c dosis por día. 164. El método de la reivindicación 162, e tidad farmacéuticamente eficaz se administra com osis por día. 165. El método de la reivindicación 150, e mpuesto se administra mediante el contacto a tumoral durante el purgado ex vivo. 166. El método de la reivindicación 150, e todo comprende: lula tumoral es una célula ele leucemia. 168. El método de la reivindicación 166, e lula tumoral es una célula de cáncer vesical, un ncer de seno, una célula de cáncer pulmonar, una ncer de colon, una célula de cáncer prostáti a de cáncer hepático, una. célula de cáncer panc célula de cáncer gástrico, una célula de cular, una célula de cáncer cerebral, una cé r ovárico, una célula de cáncer linfático, una cé r de piel, una célula de cáncer cerebral, una cé r 'óseo o una célula de cáncer de tejidos blandos. 169. El método de la reivindicación 150, que ende un tratamiento seleccionado del grupo i administrar una cantidad farmacéuticamente efica do fármaco, radioterapia, terapia génica y cirugí 170. El método de la reivindicación 169, que egundo fármaco es un antibiótico, antiinfla eoplásico, antiproliferativo, antiviral, inmunom unosupresivo . 172. El método de la reivindicación 169, e gundo fármaco es un agente alquilante, modul tores de andrógenos, agente de alteraci squeleto, modulador de receptores de est idor de la histona desacetilasa, inhibidor de la tasa, inhibidor de la prenil transferasa de pr ador de los receptores de retinoides, inhibido somerasa o inhibidor de la tirosina quinasa. 173. El método de la reivindicación 169, e gundo fármaco es 5 -azacitidina, 5 - fluorouracilo -retinoico, actinomicina D, alitretinoína, oico todo trans, anamicina, axitinib, beli izumab, bexaroteno, bosutinib, busulfan, capeei tina, mecloretamina, melfalan, mercapt rexato, mitomicina, mitoxantrona, S-275, ne inib, nitrosourea, oxaliplatino, pací micina, procarbazina, semaxanib, semustine, buti , fenilacetato de sodio, estreptozotocina, xámico de suberoilanilida, sunitinib, tam osida, tiopeta, tioguanina, topotecan, uzumab, tretinoína, tricostatina A, ácido val ubicina, vandetanib, vinblastina, vincristina, vi orelbina . 174. Un método para tratar o preve edad con un componente inflamatorio en un suje ende administrarle una cantidad farmacéuticamente compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 175. El método de la reivindicación 174, e fermedad es lupus o artritis reumatoide . 179. El método de la reivindicación 174, e fermedad con un componente inflamatorio es diabet 180. El método de la' reivindicación 179, e abetes es diabetes de tipo 1. 181. El. método de la reivindicación 179, e abetes es diabetes de tipo 2. 182. El método de la reivindicación 179, e todo también es un tratamiento eficaz de una icaciones asociadas a la diabetes. 183. El método de la reivindicación 182, e omplicaciones se seleccionan del grupo integra dad, hipertensión, aterosclerosis , car aria, accidente cerebrovascular, vasc ér'ica, hipertensión, nefropatía, neu crosis, retinopatía y síndrome metabólico (síndro 184. El método de la reivindicación 174, e fermedad de la piel es psoriasis, acné o de ca . 188. Un método para tratar o ¦ preven medad cardiovascular en un sujeto, que c strarle una cantidad farmacéuticamente eficaz esto de cualquiera de las reivindicaciones 1-113. 189. El método de la reivindicación 188, e enfermedad cardiovascular es ateroscl omiopatia, cardiopatía congénita, insuficiencia c stiva, miocarditis, cardiopatía reumática,' valvul opatía coronaria, endocarditis o infarto de mioca 190. El método de la reivindicación 188, que ende administrar una cantidad farmacéuticamente segundo fármaco. 191. El método de la reivindicación 190, e gundo fármaco es un fármaco para reducir el cole egundo fármaco es atenolol, bucindolol, car dina, doxazosina, indoramina, labetalol, me rolol, nadolol, oxprenolol, fenoxibe lamina, pindolol, prazosina, propranolol, ter ol o tolazolina. 194. El método de la reivindicación 190, e gundo fármaco es una estatina. 195. El método de la reivindicación 194, e tatina es atorvastatina, cerivastatina, fluva tatina, mevastatina, pitavastatina, pravas astatina o simvastatina . 196. Un método para tratar o preven medad neurodegenerativa en un sujeto, que c istrarle una cantidad farmacéuticamente eficaz esto de cualquiera de las reivindicaciones 1-113. 197. El método de la reivindicación 196, e enfermedad neurodegenerativa es esclerosis múlti 200. El método de la reivindicación 199, e sclerosis múltiple es esclerosis múltiple esiva, esclerosis múltiple secundaria rec ente o esclerosis múltiple progresiva recidivante 201. El método de la reivindicación 199, e atamiento suprime la desmielinización de las neu rebro o la médula espinal del sujeto. 202. El método de la reivindicación 201, e atamiento suprime la desmielinización inflamatori 203. El método de la reivindicación 199, e atamiento suprime la sección transversal de los ales en el cerebro o la médula espinal del sujet 204. El método de la reivindicación 199, e atamiento suprime la sección transversal de las cerebro o la médula espinal del sujeto. dio de esclerosis múltiple. 208. El método de la reivindicación 199, e ratamiento previene un nuevo episodio de es pie . 209. El. método de la reivindicación 199 , e atamiento previene una discapacidad resultante dio de esclerosis múltiple. 210. El método de la reivindicación 199, e jeto es un primate. 211. El método de la reivindicación 210, e ímate es un ser humano. 212. Un método para tratar o prevenir una t térizado por una expresión excesiva de genes iNO o, que comprende administrarle una céuticamente eficaz de un compuesto según cualqu eivindicaciones 1-113. ndicaciones 1-113. 215. Un método para tratar la nefropatía o, que comprende administrarle una C céuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera nd'icaciones 1-113. 216. El método de la reivindicación 215, e fropatía resulta de una agresión tóxica. 217. El método de la reivindicación 216, e resión tóxica resulta de un agente de imagenolog CO . 218. El método de la reivindicación 217, e rmaco es de quimioterapia. .219. El método de la reivindicación 215, e efropatía resulta de una lesión por isqu fusión. 220. El método de la reivindicación 215, e jeto se ha sometido o se está sometiendo a diális 225. El método de la reivindicación 215, e jeto se ha sometido al transplante renal o es c ibir un riñon transplantado. 226. El método de la reivindicación 215, e jeto es un primate. 227. El método de la reivindicación 226, e imate es un ser humano. 228. El método de la reivindicación 215, e jeto es una vaca, caballo, perro, gato, cerdo, 0 cobayo . 229. Un método para mejorar la fil rúlar o el aclaramiento de creatinina en un suje ende administrarle una cantidad farmacéuticamente compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 230. Un método para sintetizar un compuesto con un agente oxidante bajo un grupo de con obtener el compuesto deseado. 231. Un kit que comprende: un compuesto de cualquiera de las reivindic instrucciones que comprenden una o más fo ación seleccionadas del grupo integrado por: ind o patológico para el cual se debe administ esto, información sobre el almacenamiento del co 234. El artículo fabricado según la reivin en donde los materiales de embalaje compre iente donde se coloca el compuesto. 235. El artículo fabricado según la reivin en donde el recipiente comprende una etiqueta que más miembros del grupo de estados patológicos p S se debe administrar el compuesto, información s enamiento del compuesto, información de posolo cciones sobre la forma de administrar el compues 236. El artículo fabricado según la reivin en donde el artículo fabricado comprende el comp orma de dosis múltiples.