MX2007016217A - Compuestos de alfa-(aril- o heteroaril-metil)-beta-piperidinopropa namida como antagonista del receptor orl1. - Google Patents

Abstract

Esta invencion proporciona los compuestos de formula (I). (ver formula (I)) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 y R2 representan independientemente hidrogeno o similares; R3 y R4 representan independientemente hidrogeno o similares; R5 representa arilo o similares; -X-Y-representa -CH2O- o similares, y n representa 0, 1 o 2; estos compuestos tienen actividad antagonista del receptor ORL1, y por lo tanto, son utiles para tratar enfermedades o afecciones tales como dolor, diversas enfermedades del SNC, etc.

Description

COMPUESTOS DE ALFA-(ARIL- O HETE OA IL- ETlD-BpTA- P8PERIDINQPRQPANAMIDA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR QRL1 CAMPO TECMBCO Esta invención se refiere a compuestos de alfa-(aril- o heteroaril- metil)- beta-piperidinopropanamida, y las sales farmacéuticamente aceptables -de los mismos, y a los usos médicos de los mismos. También, esta invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuestos, o su sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención tienen afinidad de unión por el receptor ORL-1. En particular, los compuestos de esta invención tienen actividad antagonista por dicho receptor. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos o afecciones médicas seleccionados entre dolor, un trastorno del SNC y similares, que están mediados por la sobreactivación de dicho receptor.

TÉCNICA ANTERBOR Se han identificado tres tipos de receptores opioides, µ (mu), d (delta) y K (kappa). Estos receptores pueden estar indicados con las combinaciones de OP (abreviatura para Péptidos opioides) y subíndices numéricos como se ha sugerido por la Unión Internacional de farmacología (IUPHAR). A saber, OP-i, OP2 y OP3 respectivamente corresponden a los receptores d-, K- y µ-. Se sabe que pertenecen a los receptores acoplados a la proteína G y están distribuidos en el sistema nervioso central (SNC), periferias y órganos en un mamífero. Los opioides endógenos y sintéticos se conocen como ligandos para los receptores. Se cree que un péptido opioide endógeno produce sus efectos mediante una interacción con las clases principales de receptores opioides. Por ejemplo, se han purificado endorfinas como péptidos opioides endógenos y se unen a tanto los receptores d como µ. La morfina es un analgésico opioide no péptido bien conocido y tiene afinidad de unión principalmente por el receptor µ-. Los opiáceos se han usado ampliamente como agentes farmacológicos, pero los fármacos tales como morfina y heroína inducen algunos efectos secundarios tal como adicción a drogas y euforia. Meunier et al., reseñaron el aislamiento de un péptido de diecisiete aminoácidos de longitud del cerebro de rata como un ligando endógeno para un receptor opioide huérfano (Nature, Vol. 337, p, 532 - 535, 12 de octubre de 1995), y dicho receptor se conoce ahora como el "receptor de tipo receptor opioide 1 (abreviadamente ORL-1 )". En la misma reseña, el ligando opioide endógeno se describió como un agonista para el receptor ORL-1 y denominado "nociceptina (abreviadamente NC)". También, el mismo ligando se denominó "orfanina FQ (abreviadamente OFQ u oFQ)" por Reinscheid et al., (Science, Vol. 270, p. 792 - 794, 1995). Este receptor también se puede indicar como OP4 en línea con una recomendación de IUPHAR en 1998 (British Journal of Pharmacology, Vol. 129, p. 1261 - 1283, 2000). La Solicitud de Patente Internacional número (WO) 9429309 describe una diversidad de compuestos azaciclo espiro - sustituidos, que son antagonistas de Neuroquinina útiles en el tratamiento del dolor. También, la Solicitud de Patente Internacional número (WO) 9825605 describe una diversidad de compuestos azaciclo espiro - sustituidos, que son antagonistas del modulador de la actividad del receptor de Quimioquina. Además, la Solicitud de Patente Internacional número (WO) 0226714 describe una diversidad de compuestos de espiropiperidino que muestran una afinidad de unión por un receptor de Nociceptina. Todavía además, la Solicitud de Patente Internacional número (WO) 03064425 describe una diversidad de compuestos de espiropiperidino, que son antagonistas de ORL1 , por ejemplo, compuesto (i) más adelante: El compuesto (i) muestra una potente actividad en el ensayo de unión a dofetilida y de este modo una alta actividad inhibidora de los canales de potasio HERG predicha.

Existe una necesidad de proporcionar nuevos antagonistas de ORL1 que sean buenos candidatos a fármaco y que potencialmente tengan propiedades mejoradas (por ejemplo, mayor potencia, mayor selectividad, mejor absorción desde el tracto gastrointestinal, mayor estabilidad metabólica y propiedades farmacocinéticas más favorables). Otras potenciales ventajas incluyen mayor o menor penetración de la barrera cerebral sanguínea, de acuerdo con la enfermedad diana, menor toxicidad y una disminución de la incidencia de efectos secundarios. En particular, los compuestos preferidos se unirán de manera potente al receptor ORL1 y mostrarán actividad funcional como antagonistas mientras que muestran poca afinidad por otros receptores. Además, sería deseable proporcionar un antagonista de ORL1 con actividad inhibidora reducida en el canal de potasio HERG.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos del ácido alfa- aril o heteroaril metil beta piperidino propanoico de la presente invención son antagonistas de ORL1 con actividad analgésica, particularmente cuando se proporcionan mediante administración sistémica, y actividad inhibidora reducida sobre el canal HERG. Los compuestos preferidos de la presente invención también mostraron una reducida prolongación de QT. La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): (0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo (Ci - C3); R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3 - C6) o alquilo (Ci - C3) que están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno de ellos seleccionados independientemente entre halógeno o hidroxi; R5 representa arilo o heteroarilo, cada uno de ellos sustituido opcionalmentecon 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo (Ci - C3) o alcoxi (Ci - C3), heteroarilo es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o uno de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno; -X-Y- representa -CH2O-, - CH(CH3)O- o C(CH3)2O-; y n representa 0, 1 ó 2. Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor ORL1 , y tienen numerosas aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor incluyendo dolor inflamatorio y dolor neuropático. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento general del dolor.

El dolor generalmente se puede clasificar como agudo o crónico. El dolor agudo comienza de repente y es de corta duración (usualmente doce semanas o menos). Está usualmente asociado con una causa específica tal como una lesión específica y es a menudo agudo y grave. Es el tipo de dolor que se puede producir después de lesiones específicas que resultan de cirugía, trabajo dental, torcedura, o esguince. El dolor agudo generalmente no da como resultado ninguna respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, típicamente persistente durante más de tres meses y conduciendo a problemas psicológicos y emocionales significativos. Los ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome de túnel carpiano, dolor de espalda, cefalea, dolor de cáncer, dolor artrítico y dolor postquirúrgico crónico. Cuando se produce una lesión sustancial al tejido corporal, mediante enfermedad o trauma, las características de la activación de nociceptores se alteran y existe sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación aumentada de dolor. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles, en la promoción de comportamientos protectores que pueden permitir que los procesos de reparación que tienen lugar. La expectación normal sería que la sensibilidad vuelva al valor normal una vez que la lesión ha sanado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más que el proceso de curación y a menudo se debe a lesión en el sistema nervioso. Esta lesión a menudo conduce a anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con la inadaptación y actividad aberrante (Woolf y Salter, 2000, Science, 288, 1765 -1768). El dolor clínico está presente cuando una sensación de malestar y una sensibilidad anormal destacan entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Tales síntomas incluyen: 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente, o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer y col., 1994, Textbook of Pain, 13 -44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor también se puede dividir en un número de subtipos diferentes de acuerdo a diferente patofisiología, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático. El dolor neuropático se define actualmente como dolor iniciado o provocado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El daño nervioso se puede provocar por trauma y enfermedad y así el término 'dolor neuropático' abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Éstas incluyen pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post - herpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía de cáncer, neuropatía de VIH, dolor de miembros fantasma, síndrome de túnel carpiano, dolor central después de apoplejía, y dolor asociado a alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El proceso inflamatorio es una serie compleja de procesos bioquímicos y celulares activados en respuesta a lesión de tejido o la presencia de sustancias extrañas, que dan como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994: Textbook of Pain 45 - 56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en países desarrollados y artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye dolor asociado a enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Dolor visceral es el dolor asociado a las visceras, que abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las visceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) comúnmente encontrados que provocan dolor incluyen trastorno del intestino funcional (FBD) y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos Gl incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que son actualmente solamente moderadamente controlados, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome de intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS), y con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileitis, y colitis ulcerosa, todos los cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico. Aparte del dolor, los compuestos de fórmula (I) también son potencialmente útiles en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección que se pueda traíar usando un antagonista de ORL-1. Tales afecciones incluyen trastornos del sueño, trastornos de alimentación que incluyen anorexia y bulimia; ansiedad y afecciones de estrés; enfermedades del sislema inmune; trastorno locomotor; pérdida de memoria, trasíornos cognílivos y demencia incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson u otras patologías neurodegenerativas; epilepsia o convulsión y síntomas asociados a ellas; un trastorno del sistema nervioso central relacionado con la acción de liberación de glutamato, una acción antiepiléptica, alteración de la memoria espacial, liberación de serotonina, acción ansiolítica, transmisión dopaminérgicamesolímbica, propiedades de recompensa de droga de abuso, modulación de los efectos del estriado y glutamato sobre la actividad locomotora; trastornos cardiovasculares que incluyen hipotensión, bradicardia y accidente cerebrovascular; trasíornos renales que incluyen excreción de agua, excreción del ion sodio y síndrome de la inapropiada secreción de hormona antidiurética (SIADH); trasíornos gastrointestinales; trastornos de las vías respiratorias que incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS); traslornos metabólicos que incluyen obesidad, cirrosis con ascitis; disfunciones sexuales; función pulmonar alterada que incluye enfermedad pulmonar obstructiva, y tolerancia a o dependencia de un analgésico narcótico o similares. De este modo, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) para uso como un medicamento. Como un aspecto incluso adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compueslo de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor. Como un aspecto alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de dolor que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro o cloro. Como se usa en el presente documento, el término "alquilo (Ci -C3)" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada, que incluye, pero no se limita a metilo, eíilo, n-propilo e isopropilo. Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi (Ci -C3)" significa alquil-O-, que incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi. Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo (C3 - C6)" significa un anillo radical carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexílo, cicioheptilo, ciclooctilo y similares. Como se usa en el presente documento, el término "arilo" significa fenilo o naftilo, preferiblemente fenllo. Como se usa en el presente documento, el término "heíeroarilo" significa un grupo helerocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un alomo de oxígeno o uno de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó dos átomos de nitrógeno que incluye, pero no se limita a, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furazanilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, cromanilo o isocromanilo, y similares. El término "grupo protector" significa un grupo, que se puede escindir mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. En un aspecto preferido (A), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo, en la que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o halógeno; más preferiblemente hidrógeno o flúor; lo más preferiblemente R1 y R2 representan hidrógeno, o R1 representa hidrógeno y R2 representa flúor; y R3 a R5 y X, Y y n son como se han definido anteriormente. En un aspecto preferido adicional (B), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, o bien en el más amplio aspecto o en un aspecto preferido, más preferido o lo más preferido bajo (A); R3 y R4 representan hidrógeno o alquilo (Ci - C3); más preferiblemente R3 y R4 representan independientemenle hidrógeno o metilo, lo más preferiblemente, R3 y R4 representan cada uno metilo; y R5, X, Y y n son como se han definido aníeriormente. En un aspecto preferido más (C), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, o bien en el aspecto más amplio o en un aspecto preferido, más preferido o lo más preferido bajo (A) o (B), R5 representa fenilo o heteroarilo en el que heteroarilo es un grupo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos de nitrógeno o 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 oxígeno o 1 áíomo de azufre; más preferiblemente, R5 represenía piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo u oxazolilo; lo más preferiblemente R5 representa tiazol-4-ilo, o pirazol-1-ílo; y X, Y y n son como se han definido anteriormente. En un aspecto preferido adicional (D), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R , R2, R3, R4 y R5 son como se han definido aníeriormeníe, o bien en el aspecto más amplio o en un aspeclo preferido, más preferido o lo más preferido bajo (A), (B), o (C); -X-Y- representa -CH2O- y n representa 0 ó 1. Los grupos individuales preferidos de R1 a R5 y X, Y y n son los definidos por los grupos R1 a R5 y X, Y y n en los ejemplos de la sección más adelante. Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la fórmula (I) se selecciona entre los grupos preferidos para cada variable. Los compuestos incluso más preferibles de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la fórmula (I) se selecciona entre los grupos más preferidos o los más preferidos para cada variable. Un compuesto específico preferido de acuerdo con la invención se selecciona entre la lista constiíuida por: N.N-dimetil-S-ÍS?.dH-espirotd-azab-ciclo ^Jjoctano-S.r-[2]benzofuran]-8- il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanamida; N,N-dimeíil-3-(1 H-pirazol-1-íl)-2-(3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]oclano- 3,1'-[2]benzofuran]-8-ilmetil)propanamida; (+)N,N-dimetil-3-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano- 3J '-[2]benzofuran]-8-ilmetil)propanamida; (-)N,N-dimelil-3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano- 3J '-[2]benzofuran]-8-ilmetil)propanamida; 3-(6'-fluoro-3'H,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,r-[2]benzofuran]- 8-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamída; (+)-3-(6'-fluoro-3'H,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano-3,r-[2]benzofuran]- 8-¡l)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamida; (-)-3-(6'-fluoro-3'H,8H-espiro[d-azabiciclo[3.2J]octano-3,1'- [2]benzofuran]- d-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamida; 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano-3,1 '-[2]benzofuran]- 8-¡l)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamida; 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,1 '-[2]benzofuran]- 8-il)-N,N-dimelil-2-(1 ,3-liazol-4-ilmetil)propanamida; 3-(3',4'-dihidro-dH-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano-3,r-isocromen]-d-il)- N,N-dimelil-2-(1 H-pirazol-1-ilmelil)propanamida; 3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,1 '-isocromen]-d-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanamida; (+)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]ocíano- 3,1'- isocromen]-8-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanamida; y (-)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,1'- isocromen]-8-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamlda; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Síntesis general Los compuestos de fórmula I de la preseníe invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de preparación preferidos, o los procedimientos generales o procedimientos de preparación ilustrados en los siguientes esquemas de reacción. Salvo que se indique otra cosa, R1 a R5 y X, Y, y n en los esquemas de reacción y discusión que siguen son como se ha definido anteriormente. El término "grupo proleclor", como se usa en el présenle documento de aquí en adelante, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores típicos de hidroxi o amino descritos en Prolecíive Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al (John Wiley y Sons, 1999). Los siguieníes esquemas de reacción ilusíran la preparación de los compuesíos de fórmula (I).

Esquema 1 Este esquema ilustra la preparación e compuestos de fórmula (I) ESQUEMA 1 '-R5 Ei.ip.i 1A 1-1 1-2 Y^ ORa R5: V7 1 H 1 -12 ( En la formula anlerior, G représenla un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi. Ra representa un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. L1 representa un grupo saliente. Los ejemplos de grupos salientes adecuados ¡ncluyen: átomos de halógenos, tales como cloro, bromo y yodo; esteres sulfónicos tales como TfO (triflatos), MsO (mesilatos), TsO (tosilatos); y similares.

Etapa 1A En esta etapa, un compuesto de fórmula 1-2 en la que L1 représenla un átomo de halógeno se puede preparar mediante la halogenación del compuesto de la formula 1-1 en la que G representa un átomo de hidrógeno en condiciones de halogenación con un reactivo de halogenación en un disolvente inerte a la reacción. Cuando los sustituyentes de R5 son grupo hidroxi, el grupo hidroxi está protegido con grupos protectores de acuerdo con el procedimiento convencional. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono y ácido acético. Los reactivos de halogenación adecuados ¡ncluyen, por ejemplo, bromo, cloro, yodo, N- clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, 1 ,3-dibromo-5,5-dimelilhidanloína, íribromuro de bis(dimetilacelamida) hidrógeno, tribromuro de telrabutilamonio, bromuro de bromodimeíílsulfonio, bromuro de hidrógeno - peróxido de hidrógeno, nitrodibromoacetonitrilo o bromuro de cobre (II). La reacción se puede llevar a cabo a una íemperalura de enlre 0o C a 200° C, más preferiblemeníe entre 20°C y 120°C. Los íiempos de reacción están, en general, entre 5 minutos y 48 horas, más preferiblemeníe 30 minutos a 24 horas, serán usualmente suficientes. El compuesto de la fórmula 1 -2 en la que L1 representa un átomo de halógeno o un éster sulfónico también se pueden preparar mediante la halogenación o sulfonación del compuesto de la fórmula 1 -1 en el que G representa un grupo hidroxi en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1-1 se puede convertir en el átomo de halógeno usando un agente de halogenación en la presencia o ausencia de un disolvenle inerte a la reacción. Los agentes de halogenación preferidos incluyen: agentes de cloración, tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de hidrógeno, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, o reactivos de fósforo tales como trifenilfosfina, tributil fosfina o trifenilfosfito en la presencia de una fuente de halógeno tales como telracloruro de carbono, cloro, N-clorosuccinimida (NCS); agenles de bromación íales como bromuro de hidrógeno, ?/-bromosuccinimida (NBS), tribromuro de fósforo, bromuro de trimetilsililo o reaclivos de fósforo íales como trifenilfosfina, tribuíilfosfina o trifenilfosfito en la presencia de una fuente de halógeno tales como telrabromuro de carbono, bromo o NBS; y ageníes de yodacíón, tales como ácido yodhídrico, triyoduro de fósforo, o reactivos de fósoforo tales como trifenilfosfina, íributil fosfina o trifenilfosfiío en la presencia de una fuenle de halógeno lal como yodo. Los ejemplos de disolveníes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, o-díclorobenceno, nitrobenceno, piridina, y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; y éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetra hidrofu rano, y 1 ,4-dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperaíura en el intervalo entre -100 °C y 250 °C, más preferiblemente entre 0 °C y la temperaíura de reflujo duranle 1 minuto a un día, más preferiblemente entre 20 minuíos y 5 horas. De manera alíemaíiva, el grupo hidroxi del compuesío de fórmula 1 -1 se puede convertir en el grupo sulfonato usando un agente de sulfonación en la presencia, o ausencia de una base. El ejemplo de tales agentes de sulfonación incluye: cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido p-íoluenosulfónico, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico, o similares en la presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. El ejemplo de tales bases incluye: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, meíóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de poíasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fluoruro de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una amina tal como íríelilamína, íribuíilamina, diisopropileíilamina, piridina o dimeíilaminopíridina en la presencia o ausencia de un disolveníe inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heplano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, lales como benceno, tolueno, o- diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2- dicloroetano; y éteres, íales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano; N,N-dimetilformamida, y dimetiisulfóxido. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -50 °C y 100 °C, más preferiblemente entre -10 °C y 50 °C durante 1 minuto a un día, más preferiblemeníe eníre 20 minutos y 5 horas.

Etapa 1 B En esta etapa, un compuesto de fórmula 1-4 se puede preparar mediante la alquilación de un compuesto de fórmula 1-3 con el ageníe de alquilación 1-2 en la presencia de una base en un disolveníe inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: íelrahidrofurano, N,N- dimetílformamida, dimelilsulfóxido, dietiléter, tolueno, etilen glicol dimetiléler en general o 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: alquil liíios, íales como n-buíil litio, sec-butil litio o terc-buíil litio; aril litios, tales como fenil litio o naftiluro de litio; amiduros de melal íal como amiduro de sodio o diisopropilamiduro de litio; e hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -50 °C y 200 °C, usualmente entre -10 °C y 100 °C durante 5 minutos a 72 horas, usualmente 30 minutos a 36 horas.

Etapa 1C En esta etapa un compuesto de fórmula 1 - 6 se puede preparar mediante condensación aldólíca de un compuesto de fórmula 1 - 3 con un compuesto aldehido de fórmula 1 - 5 en la presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolveníes adecuados incluyen: íetrahidrofurano, N,N-dímetilformamida, dimelilsulfóxido, éler, tolueno, etilenglicol dimetiléíer o 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, carbonato de sodio, carbonaío de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de talio (I), etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, acetato de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de íetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, yoduro de teírabulilamonio, piridina, picolina, 4- (N,N-dimelilamino)piridina, trietilamina, tribuíilamina, diisopropileíilamina, N- metilmorfolina y N-metilpiperidina. Esía reacción se puede llevar a cabo a una íemperaíura en el iníervalo eníre -50°C y 250°C, usualmeníe enlre -10°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas, usualmeníe 30 minutos a 24 horas.

Etapa 1 D En esta etapa un compuesto de fórmula 1 - 4 se puede preparar mediante reducción de un compuesto olefina de fórmula 1 - 6 con un agente reductor en un disolveníe inerte. Los ejemplos de dísolvenles adecuados incluyen: meíanol, eianol, aceíato de etilo, telrahidrofurano (THF) y las mezclas de los mismos. La reducción se puede llevar a cabo en condiciones de hidrogenación conocidas en la presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, catalizadores de níquel, tal como níquel Raney, calalizadores de paladio, tal como Pd-C, catalizadores de platino tal como P102, o caíalizadores de rutenio tal como RuCI2 (Ph3P)3, en una atmósfera de hidrógeno o en la presencia de fuentes de hidrógeno tales como hidracina o ácido fórmico. Si se desea, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones acidas, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Esía reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -50°C y 200°C, usualmente entre -10°C y 100°C duraníe 5 minuíos a 72 horas, usualmeníe 30 minutos a 36 horas.

Etapa 1 E En esía elapa un compuesto de fórmula 1 - 7 se puede preparar medianíe reacción de Horner-Emmons de un compuesto de fórmula 1 - 4 con formaldehído o paraformaldehído en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados ¡ncluyen: tetrah ¡drofurano, N, N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, dietiléter, tolueno, etilenglicol dimetiléíer, agua o 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, carbonato de sodio, carbonato de polasio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de talio (I), metóxido de sodio, elóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidruro de potasio o hidruro de sodio. Esla reacción se puede llevar a cabo a una íemperalura en el intervalo entre 0°C y 200°C, usualmente entre 50°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas, usualmente 30 minutos a 50 horas.

Etapa 1 F En esta etapa, los compuestos de fórmula 1 - 8 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía (Bioorg Med. Chem. Letí. 1998, 8, 1541.). Un compuesto de fórmula 1 - 10 se puede preparar mediante la reacción de Michael de un compuesto de fórmula 1 - 8 con un compuesto enona de fórmula 1 - 9 en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de los disolventes adecuados ¡ncluyen: aceíonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, éíer, tolueno, etilenglicol, dimeliléter, agua o 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, N- melilmorfolina y N-metilpiperidina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonaío de cesio. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre 0°C y 200°C, usualmente entre 25°C y 100°C, duraníe eníre 5 minutos y 60 horas, usualmente entre 30 minutos y 30 horas.

Etapa 1 G En esta etapa, un compuesto de fórmula 1 - 11 se puede preparar mediante alquilación de un compuesto de fórmula 1 - 10 con un agente alquilante de fórmula 1 - 2 en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, dieliléler, tolueno, etilenglicol, dimetiléter generalmeníe o 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: bis(trimelilsllil)amiduro de litio; bis(trimelilsilil)amiduro de sodio; bis(lrimetilsilíl)am¡duro de potasio; amiduros de metal tales como amiduro de sodio o diisopropilamiduro de litio; e hidruro de metal alcalino, tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio. Si se desea, esta reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un aditivo tal como N,N-dimetilpropilenurea (DMPU), hexametilfosforamida (HMPA), N,N,N',N'-telrameíileíilendiamina (TMEDA). Esía reacción se puede llevar a cabo a una lemperalura en el intervalo entre -100°C y 200°C, usualmente entre -80°C y 100°C, duranle enlre 5 minutos y 72 horas, usualmente entre 30 minutos y 36 horas.

Etapa 1 H En esta etapa, el compuesto de fórmula 1 - 11 se puede preparar mediante reacción de Michael del compuesto de fórmula 1 - 8 con el compuesto enona de fórmula 1 - 7 en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: meíanol, etanol, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, dietiléter, tolueno, etilen glicol dimeliléíer, agua o 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas ¡ncluyen: trieíilamina, íribulilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, N-metilmorfolina y N-melilpiperidina. Esla reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre 0°C y 200°C, usualmente entre 25°C y 100°C, duraníe enlre 1 hora y 2 semanas, usualmente entre 5 horas y 10 días.

Eíapa 11 En esta etapa, un compuesto ácido de fórmula 1 -12 se puede preparar mediante hidrólisis del compuesto ésler de fórmula 1 - 11 en un disolvenle. La hidrólisis se puede llevar a cabo medianíe procedimientos convencionales. En un procedimiento lípico, la hidrólisis se lleva a cabo en condiciones básicas, por ejemplo en la presencia de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen , por ejemplo, alcoholes tales como meíanol, eíanol, propanol, bulanol, 2-meloxieíanol, y etilen glicol; éteres íales como lelrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxíetano (DME), y 1 ,4-dioxano; amidas íales como N,N-dimeíilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO). Esla reacción se puede llevar a cabo a una lemperalura en el intervalo entre -20°C y 100°C, usualmente entre 20°C y 75°C, durante 30 minutos a 48 horas, usualmente entre 60 minutos y 30 horas. La hidrólisis se puede llevar a cabo de manera altemaíiva en condiciones acidas, por ejemplo en la presencia de haluros de hidrógeno, lales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno, ácidos sulfónicos, lales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfúnico; p-loluenosulfonato de piridio; o ácidos carboxílicos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxielano (DME), y 1 ,4-dioxano, hidrocarburos halogenados, íales como dicloromeíano, 1 ,2-dicloroelano, amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO). Esía reacción se puede llevar a cabo a una íemperalura en el iníervalo entre -20°C y 100°C, usualmente entre 0°C y 65°C, durante 30 minutos a 24 horas, usualmente entre 60 minutos y 10 horas.

Etapa U En esta etapa, un compuesto amida de fórmula (I) se puede preparar medianíe una reacción de acoplamiento de un compuesío amina de fórmula 1-13 con un compuesto ácido de fórmula 1-12 en la presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento en und disolvente inerte. Si se desea, esta reacción se puede llevar a cabo en la presencia o ausencia de un aditivo tal como 1 -hidroxibenzotriazol (HOBl) o 1- hidroxiazabenzotriazol. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: acetona; nitromeíano; N,N-dimetilformamida (DMF); sulfolano; dimetil sulfóxido (DMSO); 1-metil-2-pirrolidona (NMP); 2-butanona; acetoniírilo; hidrocarburos halogenados, íales como dicloromeíano, 1 ,2-dicloroeíano, cloroformo; y éteres, tales como tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una lemperalura en el intervalo entre -20° C y 100° C, más preferiblemenle enlre aproximadamente 0 °C y 60 °C, durante entre 5 minutos y 1 semana, más preferiblemente 30 minutos a 24 horas. Los reactivos de acoplamiento adecuados son los usados lípicameníe en la síníesis de pépíidos incluyendo, por ejemplo, diimidas (por ejemplo., diciciohexilcarbodiimida (DCC) y carbodiimida soluble en agua (WSC)), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il- N.N.N'.N'-teírameliluronio (HBTU), 2-eíoxi-N-eioxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina, lelrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (BEP), cloruro de 2- cloro-1 ,3-dímetilimidazolinio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-lris(d¡metilamino)fosfonio (BOP), dietilazodicarboxilaío-trifenilfosfina, benzolriazol-1 -il dieíil fosfato, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, N, N'-carbonildiimidazol , dietil fosfato de benzotriazol-1-ilol, cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo. Si se desea, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base tal como, N,N-diisopropiletilamina, ?-melilmorfolina, 4-(dimelílamino)pir¡dina y írieíilamina. El compuesto amida de fórmula (I) se puede de manera alíernaíiva formar medianíe un haluro de acilo, que se puede obíener a su vez mediante la reacción de un compuesto de fórmula 1-12 con agentes de halogenación tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. El haluro de acilo resultante se puede después convertir en el compuesto amida correspondiente de fórmula (I) mediante reacción con el compuesto amina de fórmula 1 -13 en las condiciones similares a como se ha descrito anleriormeníe.

ESQUEMA 2 2-4 2-5 En la formula anterior, Ra y L1 se han definido anteriormente.

Etapa 2A En esía etapa, un compuesto de fórmula 2-2 se puede preparar mediante reacción de Michael del compuesto de fórmula 1-d con un compuesto enona de formula 2-1. Esta reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la elapa 1 H en el esquema 1.

Etapa 2B En esta etapa, un compuesto ácido de fórmula 2-3 se puede preparar medíanle hidrólisis del compuesto de fórmula 2-2. Esta reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la etapa 11 en el esquema 1.

Etapa 2C En esta etapa, un compuesto amida de fórmula 2-4 se puede preparar mediante acoplamiento del compuesto amina de fórmula 1-13 con el compuesto de ácido de fórmula 2-3. Esta reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la eíapa 1 J en el esquema 1.

Eíapa 2D En esta etapa, el compuesto de fórmula 2-4 se puede convertir en un compuesto de fórmula 2-5 en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Esta reacción es esencialmeníe la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la elapa 1 A en el esquema 1.

Etapa 2E En esta etapa, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R5 H con un compuesto de fórmula 2-5 en la presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: acetoniírilo, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, dimetiisulfóxido, éler, tolueno, etilenglicol dimetiléter y 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, carbonaío de sodio, carbonaío de poíasio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de íalio (I), elóxido de sodio, terc-bulóxido de potasio, acetato de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de teírabuíilamonio, cloruro de lelrabutilamonio, yoduro de teírabulilamonio, piridina, picolina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y N-metilpiperidina. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre 0°C y 250°C, usualmente entre -10°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas, usualmente 30 minutos a 36 horas ESQUEMA 3 En la formula aníerior, Ra y L1 son como se han definido anteriormente para el Esquema 1 .

Etapa 3 A En esía eíapa, el compuesto de fórmula 2-2 se puede convertir en un compuesto con un grupo saliente L1 de fórmula 3-1 en condiciones conocidas por los expertos en la lécnica. Esta reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la etapa 2D en el esquema 2.

Etapa 3B En esta etapa, un compuesío de fórmula 3-2 se puede preparar medianíe reemplazo del grupo salieníe del compuesto de fórmula 3-1 con el compuesío de fórmula R5H. Esla reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la etapa 2E en el esquema 2.

Etapa 3C En esta etapa, un compuesto de fórmula 3-3 se puede preparar mediante hidrólisis del compuesto de fórmula 3-2. Esta reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la etapa 11 en el esquema 1.

Etapa 3D En esta etapa un compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante acoplamienío de un compuesío amina de fórmula 1-13 con un compuesío ácido de fórmula 3-3. Esta reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la eíapa U en el esquema 1. En los anteriores esquemas 1 a 3, los ejemplos de disolventes adecuados incluyen una mezcla de cualesquiera dos o más de los disolveníes descritos en cada eíapa. Los materiales de partida en las síntesis generales anteriormente mencionadas están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) y los intermedios de los procedimientos de preparación anteriormente mencionados se pueden aislar y purificar mediante procedimientos convencionales, tales como recrisíalización o purificación cromalográfica. Los diversos procedimientos generales descritos anleriormente pueden ser úiiles para la inlroducción de los grupos deseados en cualquier fase en la formación por etapas del compuesto requerido, y se apreciará que estos procedimientos generales se pueden combinar de formas diferentes en tales procedimientos de fases múltiples. La secuencia de las reacciones en los procedimientos de fases múltiples se debe elegir de hecho de manera que las condiciones de reacción usadas no afecten a los grupos en la molécula que se desean en el producto final.

Procedimiento para ensayar actividades biológicas: Los compuestos de fórmula (I) se ha enconírado que poseen afinidad por los receptores ORL-1 y acíividad aníagonisía de los recepíores ORL-1. De este modo, estos compuestos son úíiles como un ageníe analgésico, anliinflamaíorio, diurélico, aneslésico, neuroproiecíor, antihipertensivo y aníiansiedad, y similares, en sujetos mamíferos, especialmente seres humanos en necesidad de íales agentes. La afinidad, actividades antagonistas, y actividad analgésica se puede demostrar medíanle los siguientes ensayos respectivamente.

Afinidad por los receptores ORL-1 Ensayo de unión al receptor ORL-1 Membranas de células HEK-293 transfectadas con el receptor ORL 1 humano (Perkin Elmer) se incubaron durante 45 minuíos a temperatura ambiente con nociceptina 0.4 nM[3 H], 1.0 mg de perlas SPA revestidas con agluíinina de germen de írígo (WGA) y diversas concenlraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 200 µl de íampón HEPES 50 mM pH 7,4 que contiene MgCI210 mM y EDTA1 mM. La unión no específica (NSB) se determino mediante la adición de nociceptina 1 µM no marcada. Después de la reacción, la placa de ensayo se cenlrifugó a 1000 rpm durante un minuto y después se midió la radiactividad mediante WALLAC 1450 Microbeta Trilux. Los compuestos de los ejemplos se ensayaron en el ensayo de unión al receptor ORL 1. Los valores K¡ se presentan en la siguieníe tabla Ensayo de unión al receptor µ Membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor Mu humano (Perkin Elmer) se incubaron duranle 45 minutos a temperatura ambiente con [3H]DAMGO 1.0 nM, 1.0 mg de perlas SPA revesíidas con WGA y diversas concenlraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 200 µl de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7.4 que contiene MgCI25 mM. La NSB se determinó medianíe la adición de DAMGO 1 µM no marcado. Después de la reacción, la placa de ensayo se centrifugó a 1000 rpm durante 1 minuto y después se midió la radiactividad medianle WALLAC 1450 Microbeía Trilux. Cada porcentaje de NSB así obtenido se representó gráficamente como una función de la concenlración del compuesío. Se usó una curva sigmoidea para determinar las uniones al 50% (es decir, valores CI50). En este ensayo, los compuesíos preferidos preparados en los ejemplos operaíivos que aparecen de aquí en adelante demostraron mayor afinidad de unión por los receptores ORL-1 que por los receptores mu. CI5o (receptores ORL-1 ) nM /Cl50 (receptores mu) nM < 1.0 Ensayo funcional del receptor ORL1 Membranas de células HEK-293 transfectadas con el receptor ORL 1 humano se incubaron con [35S] GTPyS 400 pM, nociceptina 10 nM y diversas concenlraciones de los compuesíos de ensayo en íampón de ensayo (HEPES 20 mM, NaCI 100 mM, MgCI2 5 mM, EDTA 1 mM, GDP5 µM, DTT1 mM, pH 7.4) que contenía 1.5 mg de perlas SPA revestidas con WGA durante 90 minutos a temperatura ambiente en un volumen final de 200 µl. La unión basal se determinó en ausencia de nociceptina y la NSB se definió medíanle la adición de GTPyS 10 µM no marcada. La radiactividad unidad a membranas se detectó mediante contador de centelleo líquido Wallac 1450 MicroBeta.

Ensayos analgésicos Ensayo de sacudida de cola en ratones El íiempo de lalencia para relirar la cola de la eslimulación por calor radianle se regisíra antes y después de la administración de los compuestos de ensayo. El tiempo de corte se fija a 8 segundos.

Ensayo de contorsión con ácido acéíico en ratones Se inyecla por vía iníraperiíoneal solución salina (0J6 ml/10 g de peso corporal) de ácido acéíico de 0.7% (v/v) a ratones. Los compuestos de ensayo se adminisíran antes de la inyección de ácido acético. Inmedialamente después de la inyección de ácido acético, los animales se colocan en un vaso de precipitados de 1 I y la contorsión se regislra duraníe 15 minutos.

Ensayo de lamidos con formalina en ratones El lamido de la pata trasera inducida por formalina se inicia mediante la inyección subculánea de 20 µl de una solución de formalina al 2% en una pata trasera de ratones. Los compuesíos de ensayo se admínisíran antes de la inyección de formalina El tiempo total de lamido se regisíra duranle 45 minutos después de la inyección de formalina.

Ensayo de hiperalgesia mecánica inducida por carraqenina en ratas La respuesta a estímulo nociceptivo mecánico se mide usando un algesiómetro (Ugo Basile, Italia). La presión se carga en la pata hasta que las ratas retiran la pata trasera. Solución salina de Carragenina lambda de 1 % (p/v) se inyecta por vía subcutánea en la pata trasera y se mide la respuesta de retirada antes y después de la inyección. Los compuestos de ensayo se adminisíran en un momento apropiado.

Ensayo de hiperalgesia íérmica inducida por carragenina en raías La respuesla a esíimulo nociceptivo térmico se mide usando un aparato de ensayo plantar (Ugo Basile, Italia). Este ensayo se lleva a cabo de acuerdo con la descripción en Hargreaves, et al., Pain 32: 77 - 88, 198d. 3 Modelo de lesión de constricción crónica (modelo de CCI) La lesión de constricción crónica se infiere de acuerdo con el procedimiento de Bennett (Bennett y Xie, Pain, 33: 87 - 107, 1988). La alodinia táctil en ratas se determina usando el ensayo de filamento de von Frey (Stoelting, IL) antes y después de la administración con los compuestos de ensayo.

Modelo de ligadura del nervio ciático parcial (PSL) Este ensayo se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos similares descritos por Z. Seitzer, et al (A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve ¡njury; Pain, 43: 205 - 218, 1990).

Permeabilidad Caco-2 La permeabilidad Caco-2 se midió de acuerdo con el procedimiento descrito por Shiyin Yee (Pharmaceutical Research, 763 (1997)).

Ensayo de unión de dofetilida humana Pasta de células de células HEK-293 que expresan el producto HERG se suspendió en un volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7.5 a 25°C con HCl 2 M que conlenía MgCI2 1 mM, KCl 10 mM.

Se homogeneizaron las células usando un homogeneizador Polytron (a la máxima potencia durante 20 segundos) y se cenírifugó a 4d,000 g duraníe 20 minutos a 4°C. El sedimento se volvió a suspender, se homogeneizó y se centrifugó una vez más de la misma manera. El sobrenadante resulíaníe se desechó y el sedimento final se volvió a suspender (volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM) y se homogeneizó a la máxima potencia duraníe 20 segundos. El homogenalo de membrana se separó en alícuoías y se almacenó a -80°C hasta el uso. Se usó una alícuota para la determinación de la concentración de proteínas usando un Kit Rápido de Ensayo de proteínas y un lector de placas ARVO SX (Wallac). Toda la manipulación, solución madre y equipo se mantuvieron en hielo en todo momento. Para los ensayos de saturación, se llevaron a cabo experimentos en un volumen tolal de 200 µl. Se determinó la saíuración incubando 20 µl de [3H]-dofelilida y 160 µl de homogenatos de membrana (20 - 30 µg de proíeína por pocilio) duraníe 60 minutos a temperatura ambiente en ausencia o presencia de dofetilida 10 µM a las conceníraciones finales (20 µl) para la unión íolal o no específica, respecíivameníe. Todas las incubaciones se terminaron medianíe filíración a vacío rápida sobre papeles de filtro de fibra de vidrio empapados en poliéterimida (PEÍ) usando un recolector de células Skatron seguido de dos lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7.5 a 25°C). La radiaclividad unida al receptor se cuantificó mediante recuento de centelleo líquido usando un contador LS de Packard. Para el ensayo de competición, se diluyeron los compuestos en placas de polipropileno de 96 pocilios como diluciones de 4 puntos en formato semilogarííico. Todas las diluciones se realizaron en DMSO primero y después se íransfirieron a lampón Tris 50 mM (pH 7.5 a 25°C) que contenía MgCI2 1 mM, KCl 10 mM de manera que la concentración final de DMSO llegó a ser igual a 1 %. Los compuestos se dispensaron por triplicado en placas de ensayo (4 µl). Los pocilios de unión total y de unión no específica se colocaron en 6 pocilios como vehículo y dofetilida 10 µM a concentración final, respectivamente. El radioligando se preparó a 5.6 x de concenlración final y esta solución se añadió a cada pocilio (36 µl). El ensayo se inició mediante la adición de perlas de Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) YSi poli-L-lisina (50 µl, 1 mg/pocillo) y membranas (110 µl, 20 µg/pocillo). La incubación se conlinuó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se incubaron las placas durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente para que sedimenlaran las perlas. La radiaclividad unida al receptor se cuantificó mediante un contador de placas MicroBeta de Wallac.

Ensay _de_ÍHERG Se usaron células HEK293 que expresan el canal de potasio HERG de forma estable para un estudio electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de este canal en las células HEK puede encontrarse en la bibliografía (Z. Zhou y col., 1998, Biophysical Journa!, 74, páginas. 230 - 241 ). Antes del día del experimenío, las células se recogieron de los maíraces de cultivo y se colocaron en cubreobjetos de vidrio en Medio Esencial Mínimo (MEM) convencional con Suero de Ternera Fetal (FCS) al 10%. Las células de las placas se almacenaron en un incubador a 37°C manteniendo una atmósfera de 02 al 95%/C02 al 5%. Las células se estudiaron entre 15 - 28 horas después de la recogida. Las corrientes HERG se estudiaron usando técnicas de fijación de voltaje convencionales en el modo de la célula entera. Durante el experimento, las células se sometieron a una superfusión con una solución externa convencional con la siguiente composición (mM); NaCI, 130; KCl, 4; CaCI2, 2; MgCI2, 1 ; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7.4 con NaOH. Los regisíros de células enteras se realizaron usando un amplificador de fijación de volíaje y pipetas de parche que tienen una resistencia de 1 - 3 MOhm cuando se rellenan con la solución interna palrón con la siguienle composición (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCI2, 1 ,0; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7.2 con KOH. Sólo aquellas células con resistencias de acceso por debajo de 15 MO y resistencias al sellado 1 GO se aceptaron para el experimento posterior. La compensación de resistencias en serie se aplicó hasta un máximo del 80%. No se realizó ninguna resta por escape. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependía del tamaño de las corrientes registradas y del nivel de compensación de resistencia en serie que se podría usar de manera segura. Después de lograr la configuración de células enteras y de íiempo suficiente para la diálisis de la célula con solución pipeteada (> 5 min), se aplicó un protocolo convencional de voltaje a la célula para provocar corrientes de membrana. El protocolo de voltaje es el siguiente. La membrana se despolarizó desde un polencial de soporte de -80 mV a +40 mV durante 1000 ms. A esto le siguió una rampa de descenso de voltaje (velocidad 0.5 mV mseg*1) hasta el potencial de soporte. El protocolo de voltaje se aplicó a una célula de forma continua durante el experimento cada 4 segundos (0.25 Hz). Se midió la amplitud de la corriente pico provocada a aproximadamente -40 mV durante la rampa. Una vez obtenidas respuestas provocadas de corriente estables en la solución extema, se aplicó vehículo (DMSO al 0.5% en solución externa patrón) durante 10 - 20 minutos mediante una bomba perisíáltica. Siempre que hubo cambios mínimos en la amplilud de la respuesía de corriente provocada en el estado de control con vehículo, se aplicó el compuesto de ensayo a una concentración 0.3, 1 , 3 o 10 µM durante un periodo de 10 minutos. El periodo de 10 minutos incluía el íiempo duranle el cual la solución suministradora estaba pasando a través del tubo procedente del depósito de la solución a la cámara de registro por medio de la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución de compuesto fue mayor de 5 minutos después de que la concentración de fármaco en la cámara alcanzase de sobra la concentración pretendida. Existió un período de lavado posterior de 10 - 20 min para determinar la reversibilidad. Finalmeníe, las células se expusieron a una dosis alta de dofetilida (5 µM), un bloqueante específico de IKr, para evaluar la corriente endógena insensible. Todos los experimentos se realizaron a temperalura ambiente (23 ± 1°C). Las corrientes de membrana provocadas se registraron en tiempo real en un ordenador, se filtraron a 500 - 1 KHz (Bessel -3dB) y se muestrearon a 1-2 KHz usando el amplificador de fijación de voltaje y un software específico para análisis de datos. La amplitudde corriente pico, que tuvo lugar a alrededor de los -40 mV, se midió posteriormente en el ordenador.

Ensayo de interacción fármaco - fármaco El procedimiento esencialmente implica la determinación del porcentaje de inhibición de la formación del producto a partir de la sonda de fluorescencia a 3 µM del compuesto de ensayo. Más específicamente, el ensayo se lleva a cabo como sigue. Los compuestos se incuban previamente con CYPs recombinante, íampón fosfato de potasio 100 mM y sonda de fluorescencia como sustrato durante 5 minutos. La reacción se comenzó mediante la adición de un sistema de generación de NADPH caliente, que consla de NADP 0.5 mM (esperado para 2D6 0.03 mM), MgCI2 10 mM, ácido D L- isocítrico 6.2 mM e isocítrico deshidrogenasa (ICD) 0.5 U/ml. La placa de ensayo se incubó a 37°C (esperado; para 1A2 y 3A4 a 30°C) y la toma de las lecíuras de fluorescencia se realizó cada minuto duraníe 20 a 30 minutos.

Semivida en microsomas hepáticos humanos (HLM) Los compuestos de ensayo (1 µM) se incubaron con MgCI2 3.3 mM y 0.78 mg/ml de (HLM HL101 ) en tampón fosfato poíásico 100 mM (pH 7.4) a 37°C en placas de 96 pocilios hondos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, uno no P450 y otro P450. Sólo se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo P450 a los valores de tiempo 0, 10, 30 y 60 minutos, donde 0 minutos indica el momento en el que se añadió el NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo no P450 a -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se extrajeron con una solución de acetoniírilo que contenía un patrón interno. La proíeína precipitada se centrifugó (2000 rpm, 15 minuíos). La concentración de compuesto en el sobrenadante se midió con el sistema CL/EM/EM. Las sales farmacéulicamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y básicas del mismo. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfaío/sulfalo, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilalo, formiato, fumarato, glucepíalo, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidralo/bromuro, yod hidrato/yod uro, isetionato, lactaío, malaío, maleaío, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicolinaío, niíraío, oroíato, oxalato, palmilalo, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacaralo, eslearalo, succinato, tartrato, tosilato y írifluoroacelaío. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dielilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, tromelamina y cinc. Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Seleclion, and Use" por Síahl y Wermuth (Wiley - VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamenle aceptable de un compuesío de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando junías soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de una solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar entre completamente ionizado y casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir íanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término 'solvato' se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua. Incluidos dentro del alcance de la invención están complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco - huésped en los que, al contrario de los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y huésped están presentes en cantidades estequioméíricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componenles orgánicos y/o inorgánicos que pueden eslar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J. Pharm Sci, 64 (8), 1269 - 1288, por Haleblian (agosto 1975). De aquí en adelante todas las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente, polimorfos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen en esta memoria descriptiva de aquí en adelante. Como se ha indicado, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente. El término "amida" significa un grupo protector que se puede escindir in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis y forma una amina libre o sal del la misma. Si un compuesto es tal derivado o no se puede determinar mediante su administración por inyección intravenosa a un animal experimeníal, tal como una rata o ratón, y después estudiando los fluidos corporales del animal para determinar si se puede o no detecíar el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos preferidos de grupos para formar una amida con un grupo amino incluyen: (1 ) grupos alcanoílo alífáticos, por ejemplo,: grupos alcanoílo tales como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobuíirilo, penlanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, ocíanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3- meíilnonanoílo, 8-meíilnonanoílo, 3-eliloclanoílo, 3,7-dimeíiloclanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-meíílpenladecanoílo, 13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, ocíadecanoílo, 1 -metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo, y henicosanoílo; grupos alquilcarbonilo halogenados tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, y trifluoroacetilo; grupos alcoxialcanoílo tales como el grupo meíoxíacetilo; y grupos alcanoílo no saturados tales como los grupos acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo, y los grupos (E)-2-metil-2-butenoílo; (2) grupos alcanoílo aromáticos, por ejemplo: grupos arilcarbonilo tales como los grupos benzoílo, a-naftoílo, y ß-naftoílo; grupos arilcarbonilo halogenados tales como los grupos 2-bromobenzoílo y 4-clorobenzoílo; grupos arilcarbonilo alquilados tales como los grupos 2,4,6-írimetilbenzoílo y 4- toluoílo; grupos arilcarbonilo alcoxilados lal como el grupo 4-anisoílo; grupos arilcarbonilo nitrados tales como los grupos 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo; grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados tal como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoílo; y grupos arilcarbonilo arilados tal como el grupo 4-fenilbenzoílo; (3) grupos alcoxicarbonilo por ejemplo: grupos alcoxicarbonilo tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo: grupos alcoxicarbonilo halógeno- o tri(alquil)silil- sustiíuidos tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimeiilsilileloxicarbonilo; grupos íelrahidropiranilo o íetrahidroíiopiranilo tales como teírahidropiran-2-ilo, 3- bromoíetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxítetrahidropiran-4-ilo, telrahidrotiopiran-2-ilo, y 4-metoxiteírahidrotiopiran-4-ilo; grupos telrahidrofuranilo o íetrahidroíiofuranilo íales como; grupos íelrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; (5) grupos sililo, por ejemplo: grupos lri(alquil)sililo tales como los grupos trimetilsililo, trielilsililo, isopropildimeíilsililo, í-butildimetilsililo, metíldiisopropílsililo, meíildi-í- buíilsílilo y triisopropilsilílo; y los grupos sililo sustituidos con uno o más grupos arilo y alquilo tales como los grupos difenilmelilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; (6) grupos alcoximelilo, por ejemplo: grupos alcoxímeíilo lales como los grupos meloxímetilo, 1 ,1-dimetil-1- metoximetilo, etoximeíilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, y t- butoximetilo, grupos alcoximetilo alcoxilados tales como el grupo metoxietoximetilo; y los grupos halo(alcoxi)metilo tales como los grupos 2,2,2- tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; (7) grupos etilo sustiíuidos, por ejemplo: grupos etilo alcoxietilados tales como los grupos 1-etoxieíilo y 1- (isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenados tales como el grupo 2,2,2- tricloroelilo; (8) grupos aralquilo, por ejemplo: grupos alquilo suslituidos por 1 a 3 grupos arilo tales como los grupos bencilo, a-naftilmelilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftilidifenilmetilo y 9-antrilmeíilo; grupos alquilo sustiíuidos con entre 1 y 3 grupos arilo sustiluidos, donde uno o más de los grupos arilo está susíiíuido con uno o más sustituyentes alquilo, alcoxi, nitro, halógeno o ciano íales como los grupos 4-melilbencilo, 2,4,6-írimelilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-meíoxibencilo, 4-meloxifenildifenilmeíilo, 2-nilrobencilo, 4-nílrobencilo, 4- clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; grupos alqueniloxicarbonilo íales como el viniloxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo íal como fenoxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarbonilo en los que el anillo arilo puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi o nitro, íales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, y 4-nitrobenciloxicarbonilo. Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que mueslran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También incluidas están sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, D-laclalo o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-lartralo o DL-arginina. Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y crisíalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemaío (o el racemaío de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesío de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-fenilelilamina. La mezcla resultante diastereoisomérica se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros convertirse en el (los) enanliómero (s) puro (s) correspondiente (s) mediante medios bien conocidos por una persona con habilidad. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil consíiíuida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene entre 0 y 50% de isopropanol, típicamente entre 2 y 20%, y entre 0 y 5% de una alquilamina, típicamente 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica -véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). Los compuestos de la invención propuestos para uso farmacéulico se pueden adminisírar en forma de productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos, o películas mediante procedimientos tales como precipiíación, crislalización, secado por congelación o secado por pulverización, o secado por evaporación. Se puede usar para este propósito secado en microondas o radio frecuencia. Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más compuestos diferentes de la invención o en combinación con uno o más fármacos diferentes (o como cualquier combinación de los mismos). En general, se adminislrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en esta memoria descriptiva para describir cualquier ingrediente diferente del (de los) compuesto (s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran grado de los factores tales como el modo particular de administración, el efecío del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Un antagonista de ORL1 se puede combinar útilmente con otro compuesío farmacológicameníe acíivo, o con dos o más compuestos distintos farmacológicamente activos, particularmente en el íratamienío de dolor. Por ejemplo, un aníagonista de ORL1 , particularmente un compuesío de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéulicamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, se puede administrar, simultáneamente, secuencialmente o separadamente en combinación con uno o más ageníes seleccionados entre: o un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina; o un fármaco antiinflamalorio no esteroide (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indomeíacina, keloprofen, keíorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumelona, naproxen, nimesulida, nilroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozin, fenilbulazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, íolmeíina o zomepirac; o un barbiluralo sedante, por ejemplo, amobarbilal, aprobarbiíal, buíabarbiíal, bulabilal, mefobarb-tal, melarbiíal, melohex-lal, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental; o una benzodiazepina que tiene acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; o un antagonisía Hi que tiene una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, promeíazina, clorfeniramina o clorciclizina; o un sedante lal como gluletimida, meprobamato, meíaqualona o dicloralfenazona; o un relajante del músculo esqueléíico, por ejemplo, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina; o un antagonisla del receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfan ((+)- 3-hidroxi-N-metilmorfinan) o su metabolilo dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N- metilmorfinan), kelamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex ®, una formulación de combinación de morfina y dextromeíorfan), topiramato, neramexano o perzinfotel, incluyendo un antagonísla de NR2B, por ejemplo, ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6-{2-[4- (3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxieíil-3,4-dihidro-2-(I H)-quinolinona; o un alfa - adrenérgico, por ejemplo, doxazosin, íamsulosin, clonidina guanfacina, dexmetalomidina, modafinilo, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-teírahídroisoquinol- 2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; o un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amilripíilina o nortriptilina; o un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmaío o valproato; o un antagonisía de taquicinina (NK), particularmente un aníagonisía de NK-3, NK-2 o NK-1 , por ejemplo, (aR,9R)-7-[3,5-bis(írifluorometil)bencil]-8,9J0,H-íetrahidro-9-metil-5-(4- metilfenil)- 7H-[1 ,4]diazocino[2,1-g][1 ,7]-naftirid¡na-6-13-diona (TAK-637), 5- [[(2R,3S)-2-[(1 R)-1 -[3,5-b¡s(trifluoromel¡l)fenil]elox¡-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-melil]-1 ,2-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), oprepitanl, lanepilant, dapitant o 3-[[2-metox¡-5- (írifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S); o un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinin, lol erodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacin, solifenacin, temiverina e ipralropio; o un inhibidor selecíivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, eíoricoxib, o lumiracoxib; o un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; o un neuroléplico íal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, íioridazina, mesoridazína, Irifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapína, risperidona, ziprasidona, queíiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zoíepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osaneíanl, rimonabaní, meclinertant, Miraxion ® o sarizotan; o un agonisla (por ejemplo, resinferaloxin) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) de receptor vainilloide; o un beta adrenérgico tal como propranolol; o un anestésico local tal como mexiletina; o un corticosteroide tal como dexametasona; o un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT 1 B/ID tal como eletriplan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatripían; o un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimeloxifenil)-1-[2-(4-fluorofenileíil)]-4-piperidinmeíanol (MDL-100907); o un analgésico colinérgico (nicolínico), lal como isproniclina (TC- 1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1 -amina (RJR-2403), (R)-5- (2- azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicoíina; o Tramadol ®; o un inhibidor de PDEV, lal como 5-[2-eíoxi-5-(4-metil-1-piperazinil- sulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7, 12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1 ':6J]pirido[3,4-b]índol-1 ,4-diona (IC- 351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)fenil]-5-metil-7- propil-3H-imidazo[5J-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-eíil-3-azeíidinil)-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidiníl)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-elil-2-[2-meloxieíil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]- 2-[(2S)-2-(hidrox¡metil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-meíil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-( 1 -melilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamlda; o un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3- metilgabapentina, ácido (1a,3a,5a)(3-aminomelilbiciclo[3.2.0]hepl-3- il)acéíico, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-meíilhepíanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- meíiloctanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina, ácido [(1 R,5R,6S)-6- (aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-íetrazol-5-ilmelil)ciclohepíil]meíilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminomelil-3,4-dimeíilciclopeníil)acélico, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metilocíanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-meíilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilocíanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimeíilhepíanoico y ácido (3R,4R,5R)-3- amino-4,5-dimeliloclanoico; o un cannabinoide; o un antagonista del receptor del subtipo 1 metaboírópico de glutamato (mGluRI ); o un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxeíina, norfluoxeíina (metabolito desmetilo de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, melabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepin, litoxetina, dapoxeíina, nefazodona, cericlamina y írazodona; o un inhibidor de la recaplación de noradrenalina (norepinefrina), íal como maproíilina, lofepramina, mirtazepina, oxaproíilina, fezolamina, lomoxeíina, mianserina, buproprión, melabolito de buproprión hidroxíbuproprión, nomifensina y viloxazina (Vivalan ®), especialmente un inhibidor selecíivo de la recaplación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S.S)-reboxetina; o un inhibidor dual de la recaptación de serotonina -noradrenalina tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran, e imipramina; o inhibidor de la óxido nílríco siníasa inducible (¡NOS) lal como S-[2-[(1- iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4- dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1 -iminoelil)amino]elil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-meíil-7-[(1-iminoelil)amino]-5-hepíenoico, 2- [[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-liazolil)buíil]tio]-5-cloro-3- piridíncarbonitrilo; 2- [[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5Jiazolil)bulíl]íio]- 4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]tio]-5-l¡azolbuíanol, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi- 1-(5-liazolil)buíil]tio]-6-(trifluorometil)-3-pirídincarboniírilo, 2-[[(1 R,3S)- 3-amino-4-hidroxi-1-(5Jiazolil)bulil]t¡o]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3- clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; o un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezil; o un antagonista del subtipo 4 de prosíaglandina E2 (EP4) tal como N- [({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridín-1-il)fenil]elil}amino)carbonil]-4-meíilbencenosulfonamida o 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; o un antagonista B4 de leucotrieno; íal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmelil- 4-hidroxi-croman-7-il)ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5- [2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-meloxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]valérico (ONO-4057) o DPC-11870, o un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, lal como zileulon, 6-[(3- fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-íelrahidro-2H-piran-4-il])fenoximeíil]-1- metil-2- quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-lrimeíil-6-(3-piridilmeíil)J ,4- benzoquinona (CV-6504); o un bloqueador de los canales de sodio, lal como lidocaína; o un anlagonista de 5-HT3, tal como ondansetron; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones famaceúticas son adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán evidentes fácilmente para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Phamaceulical Science", edición 19 (Mack Publishing Company, 1995).

Adminisíración Oral Los compuestos de la invención se pueden adminislrar por vía oral. La adminisíración oral puede implicar deglución, de manera que el compuesto enlra en el Irado gasírointestinal, o se puede emplear administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas que conlienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo llenas de líquido), gomas masticables, multi- y nano- partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo mucoadhesiva), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas íambién se pueden preparar medianíe la reconsíitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Los compuesíos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986 por Liang y Chen (2001 ). Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constiíuir desde aproximadamenie 1% en peso hasla aproximadamente 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente coníienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcrisíalina, hidroxipropílcelulosa susliluida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá entre 1 % en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5% en peso y 20% en peso de la forma de dosificación. Se usan generalmente aglutinantes para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelaíina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintélicas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos íambién pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), maniíol, xililol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0.2% en peso y 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender entre 0.2% en peso y 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos también conlienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearalo de cinc, estearilfumarato de sodio, y las mezclas de esteraralo de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden entre 0.25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0.5% en peso y 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromaíizantes, conservantes y agentes de enmascaramienío de sabor. Los comprimidos ejemplares contiene hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, eníre aproximadameníe 0% en peso y aproximadamenie 85% en peso de diluyenle, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0.25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden ser alternaíivamente de granulación húmeda, seca, o en estado fundido, coaguladas en estado fundido, o extrudidas antes de formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede esíar reveslida o sin reveslir; puede incluso eslar encapsulada. La formulación de comprimidos se describe en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-691 d-X). Las formulaciones sólidas para adminislración oral se pueden formular para ser de liberación controlada inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación reírasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para el propósito de esta invención se describen en la patente de Estados Unidos N° 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuenlran en Verma y col., Pharmaceuíical Technology On - Line, 25 (2), 1 -14 (2001 ). El uso de goma de mascar para lograr liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.

Adminislración Parenleral Los compuestos de la invención lambién se pueden adminíslrar directamente en la corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para adminislración pareníeral incluyen inlravenosa, ¡nlraarterial, iníraperiloneal, inlraíecal, inlraveníricular, intrauretral, inírastemal, iníracraneal, iníramuscular y subcuíánea. Los disposiíivos adecuados para adminisíración parenleral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son lípicameníe soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemeníe a un pH de eníre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente como una solución estéril no acuosa o como una forma seca en polvo para usar junto con un vehículo adecuado lal como agua estéril, sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede lograr fácilmente usando técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, lales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad. Las formulaciones para uso con administración por inyección sin aguja comprenden un compuesto de la invención en forma de polvo junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos. Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación controlada inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo, los compuestos de la invención se pueden formular como un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para administración como un depósito implaníado proporcionando liberación modificada del compuesto aclivo. Los ejemplos de íales formulaciones incluyen dilaíador vascular permanente revesíido de fármaco y microesferas de PGLA.

Adminisíración Tópica Los compuestos de la invención también se pueden administrar tópicamente a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos sueltos, vendajes, espumas, películas, parches cuíáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración - véase, por ejemplo, J. Pharm Sci, dd (10), 955 - 958 por Finnin y Morgan (oclubre 1999). Oíros medios para la administración tópica incluyen distribución mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ™, Biojecl ™, etc.). Las formulaciones para administración lópica se pueden formular para que sean de liberación conírolada inmediaía y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Administración Inhalada/lntranasal Los compuestos de la invención también se pueden adminisírar por vía iníranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemeníe un atomizador que use electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, íal como 1 ,1 ,1 ,2,-íeírafluoroeíano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosan o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador conliene una solución o suspensión del (de los) compuesto (s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para la liberación dispersante, solubilizanle, o de extensión del compuesto aclivo, un (os) propulsor (es) como disolvente y un íensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleíco, o un ácido oligoláctico. Antes de uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microníza hasta un tamaño adecuado para la administración mediante inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como la molienda de inyección espiral, molienda de inyección en lecho fluido, tratamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC), los blisteres y los cartuchos para uso en un inhalador o un insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferiblemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa elecírohidrodinámica para producir una neblina fina pueden contener entre 1 µg y 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 µl y 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Se pueden añadir aromaíizantes adecuados, tales como meníol y levomenlol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio a las formulaciones de la invención propuestas para administración inhalada/iníranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación controlada inmediala y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico (PGLA)). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación reírasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicameníe para adminisírar una dosis medida o "bocanada" que contiene entre 1 µg y 10 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis global diaria lípicamente variará en el intervalo entre 1 µg y 10 mg que se pueden administrar en una sola dosis o, más usualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.

Administración Rectal/lntravaginal Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía recial o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario, o enema. La manteca de caco es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar según sea apropiado diversas alternalivas.

Administración Ocular/Aural Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para adminisíración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas.

Oirás Tecnologías Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y los derivados adecuados de la misma o polímeros que coníienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados. Por ejemplo, los complejos fármaco - ciclodextrina, se encuentra que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar los complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como una allernativa a la formación directa de complejo con el fármaco, se puede usar la ciclodexlrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilízante. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos se pueden encontrar en las solicitudes de patente Internacional números WO 91/11172, WO 94/0251 d y WO 96/55148.

Kit De Partes Ya que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos acíivos, por ejemplo, con el propósito de tralar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales coníiene un compuesto de acuerdo con la invención, pueden convenieníemeníe combinarse en la forma de un kil adecuado para la coadminislración de las composiciones. De esíe modo, el kií de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para guardar separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o envase de lámina fina dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase blister familiar para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

Dosificación Para administración a pacientes humanos, la dosis diaria íoíal de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo eníre OJ mg y 3000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 500 mg, dependiendo, naturalmente, del modo de administración. Por ejemplo, la adminisíración oral puede requerir una dosis diaria total de entre 0J mg y 3000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 500 mg, mientras una dosis intravenosa puede requerir solamente eníre 0J mg y 1000 mg, preferiblemeníe entre 0J mg y 300 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o divididas. Eslas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que íiene un peso de aproximadamenie 65 kg a 70 kg. El médico será fácilmente capaz de determinar dosis para sujetos cuyo peso caiga fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos.

EJEMPLOS La invención se ilusíra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, salvo que se establezca otra cosa: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo eníre 18 -25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a presión reducida con una lemperalura de baño de hasla 60°C; las reacciones se conlrolaron mediante cromatografía en capa fina (TLC); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC pre - recubiertas con gel de sílice 60 F25 de Merck o placas de TLC pre - recubiertas con gel de NH2 F25 s de Merck (un gel de sílice recubierto con amina), espectrometría de masas o espectros de resonancia magnéíica nuclear (RMN). Los rendimientos se proporcionan para propósitos ilustrativos solamente. El íralamiento con una columna de intercambio caíiónico se llevó a cabo usando cartucho SCX (Varian BondElute), que se preacondicionó con meíanol. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice 60 de Merck (63 -200 µm), gel de sílice 300HG de Wako (40 - 60 µm), gel NH Fuji Silysia (un gel de sílice recubierto de amina) (30 - 50 µm) Biotage KP-SIL (32 - 63 µm) o Bioíage AMINOSILICA (un gel de sílice recubierto de amina) (40 - 75 µm). La TLC preparativa se llevó a cabo usando placas de TLC pre - recubiertas con gel de sílice 60 F25 de Merck (0.5 ó 1.0 mm de espesor). Los dalos de espectros de masas de baja resolución (IE) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters). Los datos de espectros de masas de baja resolución (IEP) se obtuvieron en un especlrómelro de masas ZMD (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómeíro JEOL JNM - LA 270), 300 MHz (especlrómelro JEOL JNM - LA300) o 600 MHz (especlrómetro Bruker AVANCE 600) usando cloroformo deuíerado (99.8% D) o dimetiisulfóxido (99.9% D) como disolvente salvo que se indique oíra cosa, con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, quint = quíntele, m = mulíiplete, a = ancho, etc. Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; I (litro (s)), ml (mililitro (s)), g (gramo (s)), mg (miligramos (s)), mol (moles), mmoles (milimoles), eq. (equivalente (s)), cuant. (rendimiento cuantitativo), min (minuto (s)).

EJEMPLO 1 Citrato de N.N-dimetil-3-(3?.8H-espiror8- azabiciclof3.2.noctano-3.H '- [21benzofuran1°8°il)°2-(1 ,3-tiazoll-4° Slmet5l)propanaíppida Eíapa 1 2 (dieíiloxifosforil)-3-(1 ,3-íiazol-4-il)propanoaío de tere-butilo Una mezcla de 4-metiltiazol (5.85 g, 59 mmoles), N-bromosuccinimida (11 g, 62 mmoles) y 2,2'-azobísisobulironiírilo (968 mg, 5.9 mmoles) en teíracloruro de carbono (200 ml) se calentó a reflujo duranle 5 horas. Después de enfriar, se filtró la mezcla. Al filtrado se añadió tolueno (100 ml) y la mezcla se concentró produciendo una solución en tolueno de 4-(bromometil)-1 ,3-tiazol (27 g). A una solución de dietilfosfonoacetato de terc-butilo (15.6 g, 62 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.48 g, 62 mmoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, se añadió a la mezcla una solución de 4-(bromometil)- 1 ,3-tiazol en tolueno (27 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con tolueno / acetato de etilo (1 / 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / acetaío de etilo (1 / 2 a 100% de acetato de etilo), produciendo 7.17 g (35%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 8.74 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.24 - 4.08 (4 H, m), 3.55 - 3.24 (3 H, m), 1.45 - 1.30 (15 H, m).

Etapa 2 2-(1 ,3-tiazol-4-ilmeíil)acrilaío de terc-butilo A una solución agitada de 2-(dietiloxifosforil)-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propanoato de terc-butilo (etapa 1 , 7.17 g, 20.5 mmoles) y telrahidrofurano (100 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceiíe mineral, 820 mg, 20.5 mmoles) a 0o C en nilrógeno. Después de 10 minutos, a la mezcla se añadió paraformaldehído (1.85 g, 61.5 mmoles) y la mezcla se agiíó a íemperalura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se inactivo con carbonato ácido de sodio acuoso y se extrajo con acétalo de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / aceíato de etilo (3 / 1 ) produciendo 4.25 g (92%) del compuesto del título en forma de un aceité incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 8.77 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.23 - 6.20 (1 H, m), 5.52 (1 H, c, J = 1.3 Hz), 3.83 (2 H, s), 1.44 (9 H, s).

EM (IEP) 226 (M + H)+.

Eíapa 3 3-(3'H. dH-espirord-azabiciclor3.2.nocíano-3,r-r21benzofuranl-d-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanoato de terc-butilo Una solución de 3'H-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,1'[2]benzofuran] (Bioorg. Med. Chem. Lett. 199d, d, 1541 ) y 2-(1 ,3-tiazol-4-ilmet¡l)acrilalo de terc-butilo (etapa 2) en metanol (19 ml) se agitó a temperatura ambiente duranle d días. La mezcla de reacción se evaporó proporcionando un jarabe de color amarillo claro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (35 g), eluyendo con hexano / acetato de etilo (1 / 1 ) produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe incoloro. 1H RMN (CDCI3) d d.75 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.23 - 7.15 (3 H, m), 7.05 - 7.02 (2 H, m), 4.99 (2 H, s), 3.33 - 3.21 (2 H, m), 3.10 - 2.94 (3 H, m), 2.72 - 2.56 (2 H, m), 2.21 - 2.15 (2 H, m), 2.09 - 2.03 (2 H, m), 1.86 - 1.76 (4 H, m), 1.40 (9 H, s). EM (IEP) 441 (M + H)+.

Etapa 4 Trifluoroacetato del ácido 3-(3'H,8H-espiro[8-azab¡ciclor3.2.Hoctano-3,r-[21benzofuranl-d-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanoico A una solución agilada de 3-(3'H,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,1 '-[2]benzofuran]-d-il)-2-(1 ,3-liazol-4-ilmeiil)propanoato de terc-butilo (etapa 3) en diclorometano (1 ml) se añadió ácido trifluoroacélico (1 ml) y se agitó a temperalura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la elapa 3 del ejemplo 1 de (elapa 1 ): EM (IEP) 385 (M + H)+.

Etapa 5 N.N-Dimetil-3-(3?,8H-espirofd-azabiciclor3.2.Hoctano-3,r-í21benzofuranl-d-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanamida A una solución agitada de trifluoroacetato del ácido 3-(3'H,dH-espiro[d- azabiciclo[3.2J]octano-3,r-[2]benzofuran]-d-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanoico (etapa 4), clorhidrato de dimetilamina y trietilamina en diclorometano (5 ml) se añadieron sucesivamente clorhidrato de 1-etíl-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl) y 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 día, la reacción se inactivo mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparaliva en capa fina sobre gel de sílice, desarrollando con hexano/acetalo de eíilo / írieíilamina (2/1 /OJ ), seguido de cromatografía preparaliva en capa fina sobre gel de sílice, desarrollando con hexano/acelato de etilo (3/2), produciendo 36 mg (64%) de los compuestos de título en forma de un aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3) d d.75 (1 H, d, J = 1.d Hz), 7.25 - 7.15 (3H, m), 7.04 - 7.01 (2 H, m), 4.99 (2 H, s), 3.59 - 3.49 (1 H, m), 3.21 (2 H, s a), 3.10 -3.08 (2 H, m), 3.00 (3 H, s), 2.92 (3 H, s), 2.81 - 2.74 (1 H, m), 2.54 - 2.48 (1 H, m), 2.20 - 2.13 (3 H, m), 2.06 - 1.96 (3 H, m), 1.87 - 1.76 (5 H, m); EM (IEP) 412 (M + H)+.

Etapa 6 Citrato de N.N-dimetil-3-(3'H.8H-espirof8-azabicicloí3.2.noctano- 3,1 '- [21benzofuran1-d-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanamida Una solución de N,N-dimetil-3-(3'H,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2.1]octano- 3,r-[2]benzofuran]-d-il)-2-(1 ,3-íiazol-4- ¡lmelil)propanamida (etapa 5) y ácido cítrico en metanol (3 ml) y diclorometano (0.5 ml) se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del tííulo en forma de un polvo de color blanco: EM (IEP) 412(M + H)+; Análisis calculado para C29H37N309S (+ 1 H20): C, 56.03; H, 6.32; N, 6.76. Encontrado: C, 55.70; H, 6.20; N; 6.53.

EJEMPLO 2 Citrato de N.N-dimetH-3-(1H-pirazol-1-il)-2-(3?.8H-espirof8- azabiciclor3.2.poctano-3,1'-F21benzofuran1-8"il?pp?< Etapa 1 2-(1 H-p¡razol-1-ilmetil)acrilato de eíilo Una mezcla de 2-(h¡droximelil)acrilaío de eíilo (4.1 g, 32 mmoles), pirazol (2.6 g, 3d mmoles) y carbonaío de poíasio (11 g, 79 mmoles) en aceíoniírilo (30 ml) se caleníó a reflujo durante 20 horas, se inactivo medianíe la adición de agua (100 ml), y se exírajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / acetato de etilo (7 / 1 ), produciendo 1 ,0 g (1 d%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 7.57 - 7.53 (1 H, m), 7.4d - 7.45 (1 H, m), 6.36 - 6.32 (1 H, m), 6.2d (1 H, t, J = 2.0 Hz), 5.4d - 5.44 (1 H, m), 5.01 (2 H, s), 4.24 (2 H, c, J = 7.1 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz).

Eíapa 2 3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3?,8H-espirof8-azabiciclof3.2Jloctano-3J '-[21benzofuran1-8-ilmeíil)propanoaío de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 de ejemplo 1 a partirr de 3'H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]ociano-3,1 '[2]benzofuran] (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, d, 1541 ) y 2-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)acrilato de etilo (etapa 1 ) 1H RMN (CDCI3) d 7.52 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.26 - 7.16 (3 H, m), 7.0d - 7.04 (1 H, m), 6.22 (1 H, i, j = 1.7 Hz), 5.00 (2 H, s), 4.55 - 4.42 (2 H, m), 4.15 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 3.24 - 3.15 (3 H, m), 2.70- 2.57 (2 H, m), 2.24 - 2.17 (2 H, m), 2.09 - 2.00 (2 H, m), 1.91 - 1.78 (4 H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz); EM (IEP) 396 (M + H)+.

Etapa 3 Acido 3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3'H,6H-espirord-azab¡ciclo[3.2.Hocíano-3J '-[21benzofuran1-d-ilmeíil)-propanoico A una solución agiíada de 3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3'H,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J]octano-3J '-[2]benzofuran]-d-ilmelil)propanoalo de etilo (etapa 2) en teírah id rotura no (5 ml) y melanol (3 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (3.5 ml) a lemperaíura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperalura ambiente durante 20 horas, se evaporó para retirar el metanol, y se acidificó con solución acuosa de fosfato ácido de sodio (pH 4 -5). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magenesio, y se evaporó produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: EM (IEP) 36d (M + H)+, 366 (M - H)\ Etapa 4 N,N-Dimetil-3-(1 H-pirazol-1-il)-2J3',dH-espiro[d- azabiciclor3.2.H ocíano-3.1 '-[2]benzofuran1-d-ilmef iQpropanamida Una mezcla de ácido 3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3?,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3J '-[2]benzofuran]-d-ilmeíil) propanoico (eíapa 3), clorhidrato de dimeíilamina, hexafluorofosfaío de O-benzotriazol-l-il-N.N.N'.N'-íeírameíiluronio y írieíilamina en A/./V- dimelilformamida (7 ml) se agitó a temperalura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetaío de eíilo/tolueno (150 ml /50 ml), y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El residuo se cargo en una columna de intercambio catiónico. La fase estacionaria se lavó con metanol (10 ml). La mezcla deseada se eluyó con amoníaco 1 N en metanol (10 ml) y se concentró. El residuo se purificó medianíe cromatografía columna sobre gel de sílice recubierto con amina (40 g), eluyendo con hexano/acetaío de etilo (3/1 ), produciendo 249 mg (d6%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: 1H-RMN (CDCb) ,5 7.51 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.25 - 7.15 (3 H, m), 7.07 - 7.04 (1 H, m), 6.19 (1 H, t, J = 2.0 Hz), 4.99 (2 H, s), 4.51 - 4.32 (2 H, m), 3.63 - 3.59 (1 H, m), 3.22 (2 H, s a), 2.90 (3 H, s), 2.d9 (3 H, s), 2.71 (1 H, dd, J = 12.7, 7.5 Hz), 2.50 (1 H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz), 2.23 - 2.17 (2H , m), 2.07 - 1.99 (2 H, m), 1.88 - 1.79 (4 H,m).

Etapa 5 Citraío de N,N-Dimeíil-3-d H-pirazol-1-il)-2J3?,8H-espirord-azabiciclo[3.2.Hoctano-3J '-[21benzofuran]-8-ilmetil)propanam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de N,N-dimeíil-3-(1 H-pirazol-1-il)-2- (3?,8H-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,r- [2]benzofuran]-d-ilmetil) propanamida (etapa 4): EM (IEP) 395 (M + H)+.

EJEMPLOS 3 v 4 Cotrato de (+)- -N.N-dimetil-3-(1H-pirazoM-il)-2' -(3?.8H- @spiro[8= aza I bicócloí3.2.1locta?no=3.1,=í2lbe?nzofu-raDi1= 8°ilnp?etiill)propanam?ida v Citrato de (-)• -N.N-dimetil-3-(1H-pirazol-1-il)-2 -(3'H.8H-espiror8- azabiciclof3.2.noctano°3.1'° |f21benzofuranl°8°ilmeti])propanamiida Etapa 1 (+)-N.N-Dimeíil-3-d H-pirazol-1-¡l)-2J3'H,6H-espiroí6-azabiciclo[3.2J1octano-3J '-[21benzofuran1-8-ilmetil)propanamida y (-)-N.N-Dimeíil-3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3?,dH-espirord-azabiciclof3.2.nocíano- 3.1 '-[2]benzofuranl-d-ilmeíil)propanamida N,N-Dimeíil-3-(1 Hpirazol-1-il)-2-(3?,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J] octano-3,1'- [2]benzofuran]-d-ilmelil)propanamida (eíapa 3 del ejemplo 2, 2.0 g) se separó en (-)-N,N-dimelil-3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3?,dH-espiro[d-azabicíclo[3.2J]octano-3,1'-[2]benzofuran]-d-ilmeíil)propanamida y (el pico anterior) y (+)-N,N-dimeíil-3-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(3?,3H-esp¡ro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3J '-[2]benzofuran]-d-ilmeíil)propanamida (pico posterior) mediante columna quiral (Chiralpak AD-H, 20 mm D. I. x 250 mm (N° ADHOCJ-DE003), DAICEL) usando n-Hexano/2-Propanol/Dietilamina = 95/5/0,1 como eluyente (Caudal: 10 ml/min). Pico anterior: d70 mg (44%) en forma de un sólido amorfo incoloro; Tiempo de retención 24 minutos; Pureza óptica > 99% de ee; Los datos de1H-RMN eran idénticos a los de N,N-dimetíl-3-(1 H-pirazol-1- il)-2-(3?,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,1'-[2]benzofuran]-d-ilmeíil) propanamida (elapa 4 del ejemplo 2); EM (IEP) 395 (M + H)+. Pico poslerior: 773 mg (49%) en forma de un sólido amorfo incoloro; Tiempo de retención 28 minutos; Pureza óptica = 99% de ee; Los datos de 1H-RMN eran idénticos a los de N,N-dimetil-3-(1 H-pirazol-1-il)- 2-(3'H,8H-espiro[d-azabiciclo[3.2J]octano-3,1 '[2]benzofuran]-d-ilmeíil)propanamida (elapa 4 del ejemplo 2); EM (IEP) 395 (M + H)+.

Etapa 2 Citrato de (+)-N,N-Dimetil-3-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(3'H,dH-espirof8-azabiciclo[3.2J 1octano-3, 1 '- [2]benzofuran1-8-ilmetil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de (+)-N,N-dimetil- 3-(1 H-pirazol-1 - il)-2-(3?,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2.1 ]octano-3, 1 '- [2]benzofuran]-8-ilmetil)propanamida (etapa 1 ): [a]D 23 = +0.87 (c 0.920, metanol); EM (IEP) 395 (M + H)+.

Etapa 3 Citraío de (-)-N,N-D¡metil-3-d H-p¡razol-1-il)-2-(3?.8H-esp¡ror8-azab¡ciclor3.2.Hoctano-3J '-[21benzofuran1-d-ilmeíil)propanamida. El compuesío del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de (-)-N,N-dimelil-3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3'H,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]oclano-3,r-[2]benzofuran]-d-ilmelil)propanamida (elapa 1 ): [a]o 2 = -1.83 (c 0.875, melanol); EM (IEP) 395 (M + H)+; Análisis calculado para C29H38N409 (+ 0.9 H20): C, 57.78; H, 6.65; N, 9.29. Encontrado: C, 57.44; H, 6.56; N; 9.12.

EJEMPLO 5 Citrato de S.tS'-ffluoro-S'M.SH-espSroíS" azabiciclor3.2.noctano- 3.1 '° |[21benzofuran?1°8-iL)N,liS8°dimetil°2°(1IH°pirazol°1°88metifl)p?ropanamc ETAPA 1 1 -(2-Bromofenil)etanol A una solución agitada de 1-(2-bromofenil)etanona (5 g, 25.1 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió borohidruro de sodio (1.43 g, 37.7 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 24 horas a la misma temperaíura. La mezcla de reacción se inaclivó medíante la adición de agua, y se concentró proporcionando un residuo incoloro. El material bruío se repartió entre dietil éter y agua, y después la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1 ) produciendo 5.4 g (cuant.) del compuesto del tííulo en forma de un aceile incoloro: 1H-RMN (CDCI3) d 7.62 - 7.50 (2 H, m), 7.37 - 7.32 (1 H, m), 7.16 - 7.10 (1 H, m), 5.28 - 5.21 (1 H, dc, J = 3.5, 6.4 Hz), 1.96 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 1.49 (3 H, d, J = 6.4 Hz).

Eíapa 2 3-r5-fluoro-2-(hidroximeíil)fenill-3-hidroxi-8-azabiciclor3.2.n octano-6- carboxilaío de eíilo A una solución agilada de 1-(2-bromofeníl)elanol (etapa 1 ) en telrah ¡drofurano (25 ml) se añadió gota a gota una solución 1.59 M de butil litio en tetrahidrofurano (33 ml, 51.5 mmoles) a -76 °C durante 20 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperaíura. A la mezcla se añadió goía a gota una solución de 3-oxo-3-azabiciclo[3.2J]octano-d-carboxilato de eíilo en tetra h ¡drofurano (10 ml) a -7d °C duraníe 15 minutos. Esta mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro amónico, y después la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se purificó medianíe cromaíografía en columna sobre gel de sílice (150 g) eluyendo con hexano/aceíaío de etilo (2/1), después hexano/acetaío de eíilo (1/1 ) produciendo el compuesío del título en forma de un jarabe de color amarillo claro: 1H-RMN (CDCI3) . d 7J9 (1 H, dd, J = d.4, 6.1 Hz), 6.9d (1 H, dd, J = 11.2, 2.6 Hz), 6.90 - 6.d0 (1 H, m), 4.79 (2H, s), 4.43 - 4.30 (2 H, m), 4.25 - 4.06 (3 H, m), 3.31 (1 H, s), 2.50 - 2.22 (4 H, m), 2.05 - 1.85 (4 H, m), 1.28 (3 H, t, J = 7.3 Hz); EM (IEP) 322 (M + H)+.

Eíapa 3 6'-fluoro-3?,6H-espiror8-azabiciclor3.2.Hocíano-3,r-[21benzofuran1-d-carboxilaío de eíilo A una solución agitada de 3-[5-fluoro-2-(hídroximetil)fenil]-3-hidroxi-d-azabiciclo[3.2J]octano-d-carboxilato de etilo (etapa 2) en dicloromelano (30 ml), írielilamina (1 ml) y piridina (3 ml) se añadió gota a goía cloruro de metanosulfonilo (0.54 ml, 7.01 mmoles) a 0 °C duraníe 15 minutos. Esta mezcla resultaníe se cálenlo lenlamente hasta temperaíura ambiente y se agitó durante 45 minutos a la misma temperatura, después a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N , se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (70 g) eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1 ) produciendo el compuesío del íítulo bruto en forma de un jarabe de color amarillo claro. Esté malerial se disolvió en dielil éíer (20 ml) y aceíato de etilo (20 ml), después se lavó con solución acuosa salurada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó produciendo 1.32 g (79%) del compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo claro: 1H-RMN (CDCI3) d 7.12 (1 H, dd, J = 8.3, 5.0 Hz), 6.98 - 6.88 (1 H, m), 6.98 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.00 (2 H, s), 4.47 - 4.14 (4 H, m), 2.37 -2.24 (2 H, m), 2.20 - 1.85 (6 H, m), 1.31 (3 H, t, J = 7.3 Hz); EM (IEP) 306 (M + H)+.

Etapa 4 6'-Fluoro-3?-espiror8-azabicicloí3.2.Hoctano-3,y-[21benzofurano1 Una solución de 6'-fluoro-3?,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J]octano-3J'- [2]benzofuran]-d-carboxilato de etilo (etapa 3) en solución acuosa de hidróxido sódico 4 M (10 ml) y etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró proporcionando un residuo incoloro. El material bruto se repartió entre dietil éter y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo claro: EM (IEP) 234 (M + H)+.

Etapa 5 2-d H-pirazol-1-¡lmetil)acrilato de etilo Una mezcla de 2-(hidroximetil)acrilaío de etilo (4.1 g, 32 mmoles), pirazol (2.6 g, 3d mmoles) y carbonato de potasio (11 g, 79 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas, se inacíivó medianíe la adición de agua (100 ml), y se exírajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se purificó medianíe cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (7/1 ) produciendo 1.0 g (18%) del compuesío del título en forma de un aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3) ,d 7.57 - 7.53 (1 H, m), 7.48 - 7.45 (1 H, m), 6.36 - 6.32 (1 H, m), 6.28 (1 H, t, J = 2.0 Hz), 5.48 - 5.44 (1 H, m), 5.01 (2 H, s), 4.24 (2 H, c, J = 7.1 Hz), 1.30 (3 H, l, J = 7,1 Hz).

Etapa 6 3-(6'-fluoruiO-3'H.8Hespiroí8-azabiciclor3.2.11octano-3.1 '-r2lbenzofuran1-8-il)-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetiQpropanoato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 6'-fluoro-3?-espiro[3-azabiciclo[3.2J]ocíano-3J '-[2]benzofurano] (elapa 4) y 2- (1 H-pirazol-1-ilmeíil)acrílato de etilo (etapa 5): 1H-RMN (CDCI3) d 7.53 (1 H, d, j = 1.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.14 - 7.06 (1 H, m), 6.96 - 6.86 (1 H, m), 6.77 - 6.69 (1 H, m), 6.25 - 6.18 (1 H, m), 4.95 (2 H, s), 4.56 - 4.40 (2 H, m), 4.15 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 3.28 - 3.13 (3 H, m), 2.70 - 2.54 (2H, m), 2.25 - 2.13 (2 H, m), 2.07 - 1.94 (2 H, m), 1.92 - 1.77 (4 H, m), 1.24 (3 H, l, j = 7,2 Hz); EM (IEP) 414 (M + H)+.

Eíapa 7 Acido 3-(6'-Fluoro-3'H,8H-espirord-azabiciclor3.2.Hocíano-3.r-l"21benzofuran1-d-il)-2-d H-pirazol-1 -ilmetiDpropanoico El compuesto del íííulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la elapa 3 del ejemplo 2 a partir de 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8- azabiciclo[3.2J ]octano-3,r-[2]benzofuran]-8-il)-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanoato de etilo (etapa 6): EM (IEP) 386 (M + H)+, 364 (M - H)\ Etapa 8 3-(6'-Fluoro-3?,8H-esp¡rof8-azabiciclor3.2.Hoctano-3.r-[21benzofuran1-d-il)-N,N-dimetil-2-d H-pirazol- 1-ilmetil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 2 a partir de ácido 3-(6'-fluoro-3'H,dH- espiro[d- azabiciclo[3.2J]ocíano-3,1'-[2]benzofuran]-d-il)-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanoico (elapa 5): 1H-RMN (CDCI3) d 7.52 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.3d (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.14 - 7.06 (1 H, m), 6.96 - 6.d6 (1 H, m), 6.77 - 6.68 (1 H, m), 6.23 -6.17 (1 H, m), 4.95 (2 H, s), 4.52 - 4.30 (2 H, m), 3.70 - 3.57 (1 H, m), 3.28 -3.15 (2 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.89 (3 H, s), 2.78 - 2.65 (1 H, m), 2.55 - 2.43 (1 H, m), 2.24 - 2.13 (2 H, m), 2.05 - 1.94 (2 H, m), 1.93 - 1.77 (4 H, m); EM(IEP)413(M + H)+.

Etapa 9 Citrato de 3-(6'-Fluoro-3?;8H-espiror8-azabic¡clor3.2.Hoctano- 3J'- f21benzofuran]-8-il)-N,N-dimetil-2-dH-pirazol-1-ilmet¡l)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de 3-(6'-fluoro-S?.dH-espirotd-azabiciclo ^Jjoclano-S.I'-^jbenzofuranj-d-i -N.N-dimeíil^-(1 H-pirazol-1-ilmelil)propanamida (etapa 6): EM(IEP)413(M + H)+.

EJEMPLOS 6 y 7 f-H-3-f6'-fluoro-3'H.8H-espiror8-azabiciclof3.2.poctano-3.1'° f21be?mzofu?ran1°8-i8)°N,N-dimetil°2°f1 H-pirazoll°1° inmetiDpropanamida y °) 3-f6'-fluoro-3?.8H-espirof8-azabiciclor3.2.noctano-3.1'- r21banzofura?p?l-8- il)°N,N°dimetil°2°(1 °pirazol°1° ilmetiC)propanapp?8da Etapa 1 (+)-3-(6'-Fluoro-3?,dH-espirord-azabiciclo[3.2.Hoctano-3,r-[21benzofuranl-d- il)-N,N-dimetil-2-(1 Hpirazol-1 -ilmetiDpropanamida y (-)-3-(6'-fluoro-3'H,8H-espiroí8-azabiciclor3.2.Hocíano-3.r-f21benzofuranl-8-il)- N.N-dimetil-2-(1 Hpirazol-1 -ilmetiDpropanamida 3-(6'-Fluoro-3'H,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J ]octano-3,1 '-[2]benzofuran]-d-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamida (eíapa d del ejemplo 5 1.dd g) se separó en (+)-3-(6'-fluoro-3?,3H-espiro[d- azabiciclo [3.2.1 ]ocíano-3,r-[2]benzofuran]-d-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamida y (pico anterior) y (-)-3-(6'-fluoro-3?,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,r-[2]benzofuran]-8-il)-N,N-dimelil-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)propanamida (pico posterior) medíanle columna quiral (Chiralpak AD-H, 20 mm D. I. x 250 mm (N° ADH0CJ-DE003), DAICEL) usando n-Hexano/2-Propanol/Dietilamina = 97/3/0.1 como eluyente (Caudal: 18.9 ml/minuto). Pico anterior: 694 mg (37%) en forma de un sólido amorfo incoloro; Tiempo de retención 25 minutos; Pureza óptica >99% de ee; Los datos de H-RMN eran idénticos a los de 3-(6'-fluoro-3'H,8H-espiro[d- azabiciclo[3.2J]octano-3,r-[2]benzofuran]-d-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1 - ilmeíil)propanamida (etapa d del ejemplo 5); EM (IEP) 413 (M + H)+; [a]D 23= +2.20 (c = 0.545, metanol). Pico posterior: 773 mg (41 %) en forma de un sólido amorfo incoloro; Tiempo de retención 31 minutos; Pureza óptica > 99% de ee; Los datos de 1 H-RMN eran idénticos a los de 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8- azabiciclo[3.2J]octano-3,r-[2]benzofuran]-8-il)-N,N-dimelil-2-(1 H-pirazol-1- ilmeíil)propanamida (eíapa d del ejemplo 5); EM (IEP) 413 (M + H)+; [a]D23= -2,20 (c = 0.547, meíanol).

EJEMPLO 8 Ciftrato d© 3-(6'-fluoro-3?.8H-espiror8- azab¡clclor3.2.1l1octano-3.1'- f21benzofuran]|°8°ii)-M,NI°dometii°2°(1H°pirazot°1°ii?pp?ef5B)propanaípp?ida Eíapa 1 Citraío de SJe'-Fluoro-S'H.dH-espirofd- azabiciclor3.2.Hocíano-3J '-[21benzofuran1-d-il)-N,N -dimeíil-2- H-pirazol-1- ilmeíiDpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de (-)-3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8- azabiciclo[3.2J]octano-3,r-[2]benzofuran]-d-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetíl)propanamida (etapa d ejemplo 5): EM (IEP) 413 (M + H)+; Análisis calculado para C29H37N409F (+ 0.5 H20): C, 56.76; H, 6.24; N, 9.13. Enconlrado: C, 56.56; H, 6.22; N; 8.86.

EJEMPLO 9 Citrato de 3-(6'-fluoro-3?.8H-espirof8-azabiciclor3.2.noctano- 3,1 °° f21benzofuranl°8-?l)°N,iSI°di-metil°2°(1 ,3 iazoB-4°ilmet8B. propamam-ida Etapa 1 4-hidroxi-4-[2-(3-hidroxipropil)feninpiperidina-1 -carboxilato de eíilo El compuesío del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descriío en la eíapa 2 del ejemplo 5 a partir de 3-(2-bromofenil)propan-1-ol (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3509.) y 4-oxopiperidina-1 -carboxilato de etilo: 1H-RMN (CDCI3) d 7.34 - 7.10 (4 H, m), 4.20 - 3.90 (2 H, m), 4.14 (2 H, c, J = 7.1 Hz), 3.63 (2 H, t, J = 5.9 Hz), 3.45 - 3.25 (2 H, m), 3.12 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 2.10 - 1.85 (6 H, m), 1.26 (3 H, t, J = 7.1 Hz).

Etapa 2 4,5-dihidro-1 'H,3H-espiro[2-benzoxepina-1 ,4'-piperidinal-1 '-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 5 a partir de 4-hidroxi-4-[2-(3-hidroxipropil)fenil]piperidina-1 -carboxilato de etilo (elapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) . d 7.37 - 7J4 (4 H, m), 4.22 - 3.95 (2 H, m), 4J 5 (2 H, c, J = 7.1 Hz), 3.64 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 3.45 - 3.25 (2 H, m), 3.20 -3.08 (2 H, m), 2.18 - 1.90 (6 H, m), 1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz).

Etapa 3 4,5-Dihidro-3H-espiro[2-benzoxepina-1 ,4'-piperidina1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 5 a partir de 4,5-dihidro-1 ?,3H-espiro[2- benzoxep¡na-1 ,4'-piperid¡na]-1 '-carboxilalo de etilo (etapa 2): EM (IEP) 21d(M + H)+.

Eíapa 4 3-(6'-fluoro-3?,dH-espirofd-azabiciclor3.2.Hocíano-3,r-[2]benzofuranj-d-il)-2-d -3-íiazol-4-ilmefil)propanoafo de terc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la eíapa 3 del ejemplo 1 a partir de 4,5-díhidro-3H-espiro[2- benzoxepina-1 ,4'-piperidina] (etapa 3) y 2-(1 ,3-liazol-4-ilmelil)acrilaío de terc-butilo (etapa 2 del ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 6,76 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 - 7,05 (1 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,95 - 6,d5 (1 H, m), 6,74 - 6,66 (1 H, m), 4,94 (2 H, s), 3,34 - 3,20 (2H, m), 3,12-2,90 (3H, m), 2,74-2,53 (2H, m), 2,22-2,10 (2H, m), 2,07 - 1 ,95 (2H, m), 1 ,92 - 1 ,74 (4 H, m), 1 ,41 (9 H, s); EM (IEP) 459 (M + H)+.

Etapa 5 Trifluoroacetaío del ácido 3-(6'-Fluoro-3'H,dH-espiro[d-azabicíclof3.2.Hocíano-3,r-f21benzofuranl-d-il)-2-(1.3-íiazol-4-ilmefiDpropanoico El compuesío del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la eíapa 4 del ejemplo 1 a partir de 3-(6'-fluoro-3'H,8H-espiro[8- azabiciclo[3.2J]octano-3,1'-[2]benzofuran]-d-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanoato de terc-butilo (etapa 4): EM (IEP) 403 (M + H)+, 401 (M - H)\ Etapa 6 3-(6'-FluoiO-3?.8H-espiro.8-azabiciclo.3.2.11ortano-3.1 '-í21benzofuranl-d-il)-N,N-dimetil-2-d ,3-tiazol-4-ilmetill)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 2 a partir de írifluoroaceíalo del ácido 3-(6'- fluoro-3'H,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J ]ocíano-3,1 '-[2]benzofuran]-d-il)-2-(1 ,3- liazol-4-ilmetil)propanoico (etapa 5): Eíapa 7 Ciíraío de 3-(6'-Fluoro-3'H,8H-espiro-[8-azabiciclo[3.2.noctano-3.1'- r21benzofuranl-d-il)-N.N-dimeíil-2-d .3-tiazol-4-ilmetil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de 3-(6'-fluoro-3'H,8H-espiro[8- azabiciclo[3.2J]ocíano-3,r-[2]benzofuran]-8-il)-N,N-dimelil-2-(1 ,3-íiazol-4-llmelil)propanamida (elapa 6): 1H-RMN (DMSO-de) d 9.11 - 9.05 (1 H, m), 7.45 - 7.40 (1 H, m), 7.34 - 7.25 (1 H, m), 7.16 - 7.06 (1 H, m), 7.02 - 6.95 (1 H, m), 4.94 (2 H, s), 3.65 - 3.10 (4 H, m), 3.01 (3 H, s), 2.98 - 2.90 (2 H, m), 2.8d - 2.75 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.64 (2 H, d, J = 15.2 Hz), 2.57 (2 H, d, J = 15.2 Hz), 2.30 - 2.0d (4 H, m), 2.04 - 1.80 (4 H, m); EM (IEP) 430 (M + H)+.

EJEMPLO 10 Citrato de 3^3\4' lihidro-8H-espiror8-azabic¡clor3.2.11octano- 3,1°° isocromen1°8°il)°liSI,N°dimetil°2°(1h°pirazol°1° iSmefil propana?ppida Etapa 1 3-Hidroxi-3-r2-(2-hidroxietil)fenill-8-azabiciclor3.2.Hocíano-d-carboxilaío de eíilo El compuesío del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 5 a partir de 2-(2-bromofenil)eíanol y 3-oxo-d- azabiciclo[3.2J]oclano-d-carboxilaío de etilo: 1H-RMN (CDCI3) .d 7.55 - 7.46 (1 H, m), 7.30 - 7.10 (3 H, m), 4.47 - 4.34 (2 H, m), 4.22 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 3.8d - 3.76 (2 H, m), 3.18 -1.65 (10 H, m), 1.30 (3 H, l, J = 7.2 Hz); EM (IEP) 320 (M + H)+.

Etapa 2 3\4'-dihidro-8H-espiroí8-azabiciclo.3.2.1 loctano-3.1 '-isocromenol-8- carboxilato de eíilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 5 a partir de 3-hidroxi-3-[2-(2-hidroxielil)fenil]-d-azabiciclo[3.2J]octano-d-carboxilato de eíilo (eíapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) .d 7.19 - 6.94 (4 H, m), 4.42 - 4.10 (4 H, m), 3.67 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 2.79 (2 H, l, J = 5.5 Hz), 2.31 - 1.80 (8 H, m), 1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz); EM (IEP) 302 (M + H)+.

Etapa 3 3',4'-D¡hidroespiro[d-azabiciclof3.2.Hoctano-3,V-isocromeno] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la eíapa 4 del ejemplo 5 a partir de 3',4'-dihidro-8H-espiro[d- azabiciclo[3.2J]oclano-3J '-isocromeno]-d-carboxilalo de eíilo (eíapa 2): 1H-RMN (CDCI3) . d 7.23 - 7.00 (4 H, m), 3.65 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 3.64 - 3.55 (2 H, m), 2.78 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 2.27 - 2.20 (2 H, m), 2.10 -1.71 (6 H, m); EM (IEP) 230 (M + H)+.

Etapa 4 3-(3,4'-dihidro-8H-espirord-azab¡c¡clof3.2.noctano-3.V-isocromenl- d-il)-2-(1 H-pirazol-1- ilmefiOpropanoafo de eíilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la elapa 4 del ejemplo 1 a partir de 3', 4'-dihidroespiro[8- azabiciclo[3.2J]octano-3,V-isocromeno] (etapa 3) y 2-(1 H-pirazol-1 -il)acrilato de etilo (etapa 1 del ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) • d 7.54 - 7.50 (1 H, m), 7.45 - 7.42 (1 H, m), 7.22 - 7.05 (3 H, m), 7.03 - 6.98 ( 1 H, m), 6.25 - 6.20 (1 H, m), 4.58 - 4.44 (2H, m), 4.16 ( 2H, c, J = 6.6 Hz), 3.86 - 3.78 (2 H, m), 3.25 - 3.16 (3 H, m), 2.80 - 2.73 (2 H, m), 2.67 - 2.60 (2 H, m), 2.18 -1.95 (6 H, m), 1.87 - 1.76 (2 H, m), 1.23 (3 H, l, J = 6.6 Hz); EM (IEP) 410(M + H)+.

Etapa 5 Acido 3-(3',4'-D¡hidro-8H-espirofd-azabiciclor3.2.Hoctano-3.r-¡socromen1-8-il)-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descriío en la etapa 2 del ejemplo 2 a partir de 3-(3',4'-dihidro-dH-espiro[d- azabiciclo[3.2.1]oclano-3.T-isocromen]-8-il)-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)propanoato de etilo (etapa 4): EM (IEP) 382 (M + H)+, 380 (M - H)" Eíaoa 6 3-(3'.4'-Dihidro-8H-espirord-azabiciclof3.2.noctano-3,r-isocromenl- d-il)-N,N-dimet¡l-2-(1 H-p¡razol-1-ilmeíil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 2 a partir de ácido 3-(3',4'-dihidro-dH- espíro[d-azabiciclo[3.2J]oclano-3,1 '-isocromen]-d-¡l)-2-(1 H-pirazol-1- ¡lmelil)propanoico (elapa 5): 1H-RMN (CDCI3) d 7.52 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.19 - 6.9d (4 H, m), 6.21 - 6.18 (1 H, m), 4.49 (1 H, dd, J = 13.2, 4.9 Hz), 4.37 (1 H, dd, J = 13.2, 9.6 Hz), 3.63 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 3.72 - 3.66 (1 H, m), 3.21 (2H, s a), 2.91 ( 6H, s), 2.82 - 2.66 (3 H, m), 2.50 (1 H, dd, J = 12.9, 6.9 Hz), 2.17 - 1.96 (6H, m), 1.87 - 1.77 (2 H, m); EM (IEP) 409 (M + H)+.

Etapa 7 Citra o de 3-(3',4'-Dihidro-8H-espirofd-azabiciclor3.2J loctano- 3.1 '- isocromen1-d-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetiDpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de 3-(3',4'-dihidro- dH-espiro[d- azabiciclo[3.2J]octano-3.r-isocromen]-d-íl)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanamida (etapa 6): EM (IEP) 409 (M + H)+. Análisis calculado para C30H40N O9 (+ 1.5 H20): C, 57.40; H, 6.91 ; N, 8.93. Encontrado: C, 57.68; H, 6.84; N; 8.96.

EJEMPLO 11 Citrato de 3°(6'°fluoro°3'.4'°dihidro°8H-espirof8° azabic?clof3.2.11octano° 3,1'-isocromen]°8-il)-N,N-d¡?pne1til"2-(1 °pirazol°1°illmetól)propana?pp?? Etapa 1 2-(2-Bromo-5-fluorofenil)etanol A una solución del ácido (2-bromo-5-fluorofenil)acético (1.29 g, 5.54 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió hidruro de aluminio y litio (210 mg, 5.54 mmoles) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperalura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar hasta 0 °C, la mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N (30 ml), se extrajo con dietil éter (200 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1 ) produciendo 247 mg (20%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3) d 7.51 (1 H, dd, J = d.d, 5.4 Hz), 7.04 (1 H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.d4 (1 H, dt, J = 8.4, 3.1 Hz), 3.93 - 3.87 (2 H, m), 3.01 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 1.44 (1 H, t, J = 5.7 Hz).

Etapa 2 3-r4-fluoro-2-(2-hidroxietil)fenill-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2J1ocíano-8- carboxilaío de eíilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la eíapa 2 del ejemplo 5 a partir de 2-(2-bromo-5-fluorofenileíanol (etapa 1 ) y 3-oxo-8-azabiciclo[3.2J]octano-d- carboxilalo de eíilo: 1H-RMN (CDCI3) d 7.55 - 7.45 (1 H, m), 6.95 - 6.75 (2 H, m), 4.50 - 4.30 (2 H, m), 4.23 (2 H, c, J = 7.3 Hz), 3.90 - 3.75 (2 H, m), 3.20 -2.75 (2 H, m), 2.70 - 2.20 (4 H, m), 2.10 - 1.95 (2 H, m), 1.65 - 1.70 (2 H, m), 1.31 (3 H, t, j = 7.3 Hz). 1 Etapa 3 6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espirord-azabiciclor3.2.Hoctano-3J '-isocromenol-8-carboxilaío de eíilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 5 a partir de 3-[4-fluoro-2-(2-hidroxielil)fenil]- 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2J]octano-8-carboxilaío de elilo (elapa 2): 1H-RMN (CDCI3) d 6.98 - 6.80 (2 H, m), 6.78 - 6.70 (1 H, m), 4.45 - 4.10 (4 H, m), 3.87 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 2.78 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 2.30 -1.80 (8 H, m), 1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz); EM (IEP) 320 (M + H)+.

Etapa 4 6'-Fluoro-3',4'-dihidroespiror8-azabiciclof3.2.noctano-3,r-isocromenoj El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 5 a partir de 6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H- espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano-3,1'-isocromeno]-8-carboxilato de eíilo (eíapa 3): 1H-RMN (CDCI3) d 7.18 (1 H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 6.8d (1 H, dt, J = d.d, 2.8 Hz), 6.72 (1 H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 3.84 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 -3.55 (2H, m), 2.76 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 2.30 - 1.65 (8 H, m); EM (IEP) 248 (M + H)+.

Etapa 5 3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espirof8-azabiciclof3.2.Hocíano- 3.1'-isocromen1-d-il)-2- H-p¡razol-1-ilmeíil)propanoato de eíilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 4 a partir de 6'-fluoro-3',4'-díhidroespiro[d- azabiciclo[3.2J]octano-3J'-isocromeno] (etapa 4) y 2-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)acrilato de elilo (etapa 1 del ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 7.53 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 6.87 (1 H, dt, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.70 (1 H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 6.22 (1 H, t, J = 1.8 Hz), 4.60 - 4.40 (2 H, m), 4.15 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 3.81 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 3.25 - 3.13 (3 H, m), 2.74 (2 H, í, J = 5.5 Hz), 2.70 - 2.55 (2 H, m), 2.15 - 1.60 (8 H, m), 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz); EM (IEP) 428 (M + H)+.

Etapa 6 Ácido 3-(6'-Fluoro-3',4'-dihidro-8H-espirord-azabiciclol3.2J1ocíano- 3J '-isocromen1-d-il)-2-(1 H-pírazol-1-ilmeíil)propanoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 2 a partir de 3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-dH- spiro[8-azabiciclo[3.2J ]octano-3J '-isocromen]-8-il)-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanoato de etilo (etapa 5): EM (IEP) 400 (M + H)+, 396 (M - H)\ Etapa 7 3-(6'-Fluoro-3',4'-dihidro-dH-espirof8-azabiciclor3.2.Hoctano-3,r-¡socromenj-8-il)-N,N-dimet¡l-2-(1 H-pirazol-1-¡lmetil)propanamida El compuesto del tííulo se preparó de acuerdo con el procedimienlo descrito en la etapa 4 del ejemplo 2 a partir del ácido 3-(6'-fluoro-3,4'-dihidro- dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J]oclano-3,1'-isocromen]-8-il)-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanoico (etapa.6): 1H-RMN (CDCI3) d 7.52 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1 H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 6.86 (1 H, dt, J = 8.7, 2.8 Hz), 6.70 (1 H, dd, J = 9.4, 2.d Hz), 6J 9 (1 H, t, J = 1.8 Hz), 4.51 (1 H, dd, j = 13.5, 4.8 Hz), 4,37 (1 H, dd, j = 13.5, 9.4 Hz), 3.81 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 3.55 - 3.51 (1 H, ), 3.30 - 3.15 (2 H, m), 2.90 y 2.89 (6H, s), 2.80 - 2.65 ( 3H, m), 2.49 (1 H, dd, J = 12.5, 6.9 Hz), 2.15 - 1.75 (8 H, m); EM (IEP) 427 (M + H)+.

Etapa 8 Citrato de 3-(6'-Fluoro-3',4'-dih¡dro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.nocíano-3J'-isocromen18-il)-N,N-dimeíil-2-d H-pirazol-1-ilmeíil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la eíapa 6 del ejemplo 1 a partir de 3-(6'-Fluoro-3',4'-dihidro-dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J]octano-3,r-isocromen]-d-¡l)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamida (etapa 7): EM (IEP) 427 (M + H)+.

EJEMPLO 12 y 13 citrato de (-s-)-3°(6'°1Fluoro°3',4'°dghidro°8H°©spÍB azabiciclof3.2.noctano-3.1'-isocromen1-8-il)-N.N-dlmetil-2-(1 IH- pirazol°1° il?metiB)propanartnida y (-)°3°6'°fluoro°3'.4'°d§fí?idro-8H°espiro°r8° azabiciclof3.2.1loctano-3,1'-isocromenl-8-il)-N,N°dimetill-2°í1 h-pirazoM ° ilmietilQpropanaripiida Eíapa 1 (+)-3-(6'-Fluoro-3',4'-dihidro-8H-espirof8-azabiciclor3.2.Hocíano- 3.1 '- isocromen1-8-il)-N,N-dimefil-2-d H-pirazol-1 -ilmeíil)propanamida y (-)-3-(6'-Fluoro-3',4'-dihidro-dH-espirord-azabiciclor3.2.Hocíano-3,r- isocromenl-8-il)- N,N-dimeíil-2-d H-pirazol-1-ilmeíil)propanamida 3-(6'-Fluoro-3',4'(-dihidro-8H-espiro[8-azabic¡clo[3.2J]oclano-3,1 '- isocromen]-d-il)-/N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanamida (etapa d del ejemplo 11 , 660 mg) se separó en (-^-(d'-fluoro-S'^'-dihidro-dH-espiro[8- azabiciclo[3.2J]octano-3,1 '-isocromen]-d-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetiDpropanamida y (pico anterior) y (+)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano-3J'-isocromen]-8-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1- ilmetil)propanamida (pico posterior mediante columna quiral (Chiralpak AD-H, 20 mm D.l x 250 mm (N° ADH0CJ-DE003), DAICEL ) usando n-Hexano/2-Propanol/Dielilamina = 95/5/0,1 como eluyenle (Caudal: 18,9 ml/minuío).

Pico anterior: 178 mg (29%) en forma de un sólido amorfo incoloro; Tiempo de retención 18 minutos; Pureza ópíica = 99% de ee; Los dalos de 1H-RMN eran idénticos a los de 3-(6'-Fluoro-3',4'-dihidro- 8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano-3,1 '-isocromen]-d-il)-N,N-dimetíl-2-(1 H- pirazol-1 -ilmetil)propanamida (etapa 7 del ejemplo 11 ); EM (IEP) 427 (M + H)+. Pico posterior: 200 mg (33%) en forma de un sólido amorfo incoloro; Tiempo de retención 21 minutos; Pureza óptica = 99% de ee; Los daíos de 1 H-RMN eran idéníícos a los de S-^'-fluoro-S'^'-dihidro-8H- espiro[8-azabiciclo[3.2J]oclano-3,1 '-isocromen]-8-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol- 1 -ilmetiDpropanamida (etapa 7 del ejemplo 11 ); EM (IEP) 427 (M + H)+.

Etapa 2 Citralo de (+)-3J6'-Fluoro-3'.4'-dihidro-8H-espiror8-azabicicloí3.2.noctano-3,r-¡socromen1-d-iD-N,N-dimet¡l-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la eíapa 6 del ejemplo 1 a partir de (+)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihídro-dH- espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,1-isocromen]-d-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanamida (eíapa 1 ): [a]D24= +6.70 (c 0.925, meíanol); EM(IEP)427(M + H)+; Análisis calculado para C30H39N4O9F (+ 1.2 H20): C, 56.28; H, Encontrado: C, 56.01; H, 6.58; N; 8.59.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la siguiente fórmula (I) (I) 0 una sal farmacéuíicamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo (Ci - C3); R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3 - Ce) o alquilo (C1 - C3) que están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustiíuyeníes cada uno de ellos seleccionados independientemente eníre halógeno o hidroxi; R5 represente arilo o heíeroarilo, cada uno de ellos susliíuidos opcionalmeníe con 1 a 3 sustituyenles seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1 - C3) o alcoxi (C1 - C3), heteroarilo es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de niírógeno, (b) un átomo de oxígeno o uno de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nilrógeno; -X-Y- représenla -CH20-, -CH(CH3)0- o C(CH3)20-; y n representa 0, 1 ó

2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R y R2 representan independientemente hidrógeno o flúor.

3.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R3 y R4 representan independieníemeníe hidrógeno o alquilo (Ci - C3) que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halógeno o hidroxi.

4.- El compuesío de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo (Ci - C3).

5.- El compuesto conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R5 representa fenílo o heleroarilo, seleccionado eníre el grupo piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolllo, imidazolilo, isoxazolilo, u oxazolilo dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustiíuyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente enire flúor, cloro, hidroxi o un grupo meíilo.

6.- El compuesío de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R5 representa tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo o pirazoilo.

7.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R5 représenla heteroarilo seleccionado entre tiazolilo o imídazolilo.

8.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque -X-Y- representa -CH20-.

9.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque n representa 0 ó 1.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona eníre N,N-dimeí¡l-3-(3'H,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano-3J '- [2]benzofuran]-8- il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanamida; N,N-dimelil-3-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano- 3J '-[2]benzofuran]-d-ilmelil)propanamida; (+)N,N-dímelil-3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3'H,dH-espiro[d- azabiciclo[3.2J]ocíano- 3,1 '-[2]benzofuran]-8-ilmelil)propanamida; (-)N,N-dimetil-3-(1 H-pirazol-1-il)-2- (3'H,8H-espiro[d- azabiciclo[3.2J]octano- 3,1'-[2]benzofuran]-8-ilmetil)propanamida; 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,T-[2]benzofuran]- d-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)?ropanamida; (+)-3-(6?-fluoro-3'H,8H-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,r- [2]benzofuran]- 8-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-ilmelil)propanamida; (-)-3-(6'-fluoro-3'H,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,1 '- [2] benzof uran]- 8-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetíl)propanamida; 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano-3,1 '-[2]benzofuran]- d-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamída; 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[d-azabiciclo[3.2J]oclano-3,1'-[2]benzofuran]- 8-¡l)-N,N-dimelil-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanamida; 3-(3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2J]octano-3,1 '-isocromen]-8-il)- N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1- ¡lmetil)propanamida; 3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[d- azabiciclo[3.2J]octano-3,1 '- isocromen]-8-il)-N,N-dimeíil-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanamida; (+)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[d-azabiciclo[3.2J]octano-3,1 '- isocromen]-d-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanamida; y (-)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-dH-espiro[d-azabiciclo[3.2J]ocíano-3,r- isocromen]-d-il)-N,N-dimetil-2-(1 H-pírazol-1-ilmetil)propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un excipiente farmacéulicamente aceptable.

12.- Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, como se ha definido e conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 11 , respectivamente, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicado un antagonista de ORL1.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12 en donde la enfermedad se selecciona entre dolor, trastornos del sueño, trastornos de alimentación que incluyen anorexia y bulimia; ansiedad y afecciones de estrés, enfermedades del sistema inmune; trastorno locomotor; pérdida de memoria, írasíornos cognilivos y demencia incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson u otras patologías neurodegeneraíivas; epilepsia o convulsión y síntomas asociados a ellas; un trastorno del sislema nervioso ceníral relacionado con la acción de liberación de glutamato, una acción antiepilépíica, alteración de la memoria espacial, liberación de serolonina, acción ansiolílica, íransmisión dopaminérgica mesolímbrica, propiedades de recompensa de fármaco de abuso, modulación de los efectos del estriado y gluíamaío sobre la aclividad locomoíora; írastornos cardiovasculares que incluyen hipotensión, bradicardia y accidente cerebrovascular; íraslomos renales que incluyen excreción de agua, excreción del ion sodio y síndrome de la inapropiada secreción de hormona anlidíuréíica (SIADH); írastomos gasíroiníestinales; írastornos de las vías respiratorias que incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS); írasíornos metabólicos que incluyen obesidad; cirrosis con ascitis; disfunciones sexuales; función pulmonar alterada pulmonar que incluye enfermedad obstrucíivo; y tolerancia a o dependencia de un analgésico narcótico.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la enfermedad es dolor.

15.- Una combinación que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamenle acepíable del mismo, como se ha definido de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junio con un agente farmacéuticamente activo.