LU83376A1

LU83376A1 - Nouveaux derives d'imidazo-rifamycine a activite antibacterienne

Info

Publication number: LU83376A1
Application number: LU83376A
Authority: LU
Inventors: E Marchi; L Montecchi
Original assignee: Alfa Farmaceutici Spa
Priority date: 1980-05-22
Filing date: 1981-05-20
Publication date: 1981-09-11
Also published as: FI69467C; CA1142518A; DE3120460C2; DE3120460A1; FR2482967A1; AT373599B; PT73064B; SE8103216L; DK157876B; IE811139L; CH648037A5; NL187022B; ZA813430B; IT8003429A0; IT1154655B; DK157876C; FI811565L; NO155622C; PH17207A; IE51204B1

Description

” ' ‘ ^ «f ..·.» ·* *' * · * < * A · - / Des dérivés de rifamycine comportant un noyau hétéro- \.'l i:cyclique condensé dans les positions 3*4» sont connus d‘après la littérature technique, y compris la littérature des brevets. Par exemple, dans le brevet sud-africain 68/0903» on revendique des dérivés de pyrrolo[5»4*-c]rifamycine SV tandis que, dans les publications de brevets allemands 2,739*671 et 2,739*623» on décrit certains composés d,imidazo[5»4*"cJrifamycine SV comportant des substituants dans les positions 1 et 2, Dans la publi t cation de brevet allemand 2,741 *066, il est fait mention de dérivés de thiazolo[5»4-c]rifamycine SV (rifamycine P),

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d’imidazo-rifamycine répondant à la formule générale î “3 ?H3

R0 I I I

°\^ch oh oh

Ss 0— OH I 3 CH„ 1 3t- R3 : «1 dans laquelle : A peut être la structure OH 0 Λ Λ ! 3 3 I 4 4 j -x- représente une liaison chimique ou rien ;

'-'TV

R représente un atome d’hydrogène ou un groupe acétyle 5 R^ et R2 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant X à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxy, un groupe mono-alkyl(contenant 1 à 3 atomes de carbone)amino-alkyle (contenant 1 à 4 atomes de carbone), un groupe di-alkyl(contenant 1 à 3 atomes de carbone)amino-alkyle(contenant 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcoxy(contenant 1 à 3 atomes de carbone)—alkyle(contenant 1 à 4 atomes de carbone), un groupe hydroxyméthyle, un groupe hydroxyalkyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone) ou un groupe nitro, ou encore et Rjj pris ensemble avec deux „ atomes de carbone consécutifs du noyau pyridine, forment un noyau benzène éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle ou éthyle 5 R^ représente un atome d’hydrogène ou rien ; à condition que, si A est la structure A^, -x- ne représente rien et que R3 soit un atome d'hydrogène et également à condition que, si A est la structure A2, -x— soit une liaison chimique et que R^ ne représente rien.

Ces composés exercent une activité antibactériènne.

Un groupe préféré de composés comprend ceux répondant à la formule I dans laquelle A peut être la structure A^ ou A2 ainsi qu’on l'a indiqué ci-dessus, -x- est une liaison chimique ou ne représente rien, R représente un atome d'hydrogène ou ! un groupe acétyle, R^ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxy, un groupe hydroxyalkyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone), un groupe di-alkyl (contenant 1 à 3 atomes de carbone) -amino-alkyle(contenant 1 à 4 atomes de carbone) ou un groupe nitro, ou encore t j Rj et R2, pris ensemble avec deux atomes de carbone consécutifs - 4 - — d’hydrogène ou ne représente rien, à condition que, si A est la structure , -x- ne représente rien et que R^ Soit un ' atome d’hydrogène et également à condition que, si A est la structure , —x- soit une liaison chimique et que R^ ne représente rien*

Un deuxième groupe préféré de composés comprend ceux répondant à la formule I dans laquelle A peut être la structure A^ ou la structure A2 ainsi qu’on l’a indiqué ci-dessus, -x-" est une liaison chimique ou ne représente rien, R est un groupe acétyle, R^ et R2 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à , 4 atomes de carbone, ou encore R^ et R2, pris ensemble avec deux atomes de carbone consécutifs du noyau pyridine, forment un noyau benzène et R^ est un atome d’hydrogène ou ne représente rien, à condition que, si A est la structure A^, —x— ne représente rien et que R^ soit un atome d’hydrogène, et également à condition que, si A est la structure A2, —x- soit une liaison chimique et que R^ ne représente rien.

Telles qu’elles sont utilisées dans la présenté spécification, les expressions "groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone", "groupe alkyle contenant 2 à 4 atomes de carbone" et "groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone" désignent des groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, 1 par exemple, le groupe methyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe isopropyle, le groupe n—butyle, le groupe sec—butyle, le groupe isobutyle ou le groupe tert—butyle, tandis que 1*expression "groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes . de carbone" désigné essentiellement le groupe méthoxy, le I groupe éthoxy, le groupe propoxy ou le groupe isopropoxy.

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- 5 - ----------------------—

On prépare les composés de l'invention suivant des procédés dépendant essentiellement du type de composé que l'on désire obtenir, C'est ainsi que, par exemple, on prépare avantageusement les composés de formule I dans laquelle A représente la structure ARi Rj et ont les significations définies ci—dessus, —x-représente une liaison supplémentaire et R^ ne représente rien, en faisant réagir une 3-halorifamycine S de formule î 9H3 0*3 fH3

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^»Xh,0« « X.

r „ “,;=i s

CH3 NH

«h-v CH3 dans laquelle hal représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de brome ou un atome d'iode, et R a la signification définie ci—dessus, S avec un composé de formule :

Ro j-Ri dans laquelle R* et R0 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.

Dans la pratique réelle, on effectue la réaction en - mettant une quantité molaire du composé de formule II en con— I tact avec un excès molaire du composé de formule III, Cet ! I ........ . . „.....

V

- 6 - — calculé sur le composé de formule II. On effectue la réaction i | ' en présence d’un solvant organique inerte tel que, par exemple, j* un alcanol aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone, un hydrocarbure inférieur halogéné contenant 1 ou 2 atomes de

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carbone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants, à une température pouvant varier dans de larges limites, encore que la température ambiante soit préférée.

La réaction est achevée au cours d’une période se situant ’ entre environ 1 et environ 4 heures.

Les composés ainsi obtenus peuvent subir des réactions chimiques complémentaires en vue de préparer d’autres substance! rentrant dans le cadre de la formule I ci—dessus. C’est ainsi que, par exemple, on peut obtenir des composés de formule I dans laquelle A est la structure , R, et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci—dessus, -x- ne représente rien et représente un atome d’hydrogène, en traitant la substance correspondante dans laquelle A représente la structure A2, avec un agent réducteur approprié tel que, par exemple, 1*acide L(-)-ascorbique.

- Cette étape qui peut même être effectuée sans isoler le composé dérivant de la condensation des substances de départ répondant aux formules II et III, a essentiellement lieu à la température ambiante, encore qu’un chauffage modéré puisse I , , parfois favoriser le déroulement de la réaction, pendant une » 3 période variant entre environ 10 minutes et environ 1 heure, dans un solvant organique inerte à nouveau choisi, par exemple, parmi un alcanol aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbonej un hydrocarbure inférieur halogéné contenant 1 ou 2 atomes de carbone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou leurs mélanges.

! j . ik leur tour, les composés ainsi obtenus de formule I dans i . f v - 7 - -- tions définies ci—dessus, -x- ne représente rien et représente un atome d * hydrogène, peuvent être transformés en produits correspondants dans lesquels A représente la structure Aj, par

A

traitement avec un agent oxydant approprié tel que, par exemple, t' le dioxyde de manganèse, le tétracétate de plomb, la dichloro- t dicyano-benzoquinone, la 2,3*4,5-tétrachloro-benzoquinone, ' la 2,3,5*6-tétrachlorobenzoquinone et analogues· On effectue cette réaction dans un solvant organique inerte tel que ceux indiqués ci—dessus, à une température comprise entre la température ambiante et le point d*ébullition du mélange réactionnel. Une période variant entre environ 10 minutes et environ 1 heure est suffisante pour achever la réaction.

Enfin, on prépare avantageusement les composés de formule I dans laquelle R est un atome d’hydrogène, en hydrolysant, dans des conditions alcalines, les composés correspondants dans lesquels R est un groupe acétyle. On effectue cette hydrolyse en présence d’un solvant, généralement un alcanol aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone, en traitant une quantité molaire du composé choisi avec un excès molaire d’un agent alcalin, par exemple, l’hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium, à la température ambiante, pendant une période variant entre environ 1 et environ 5 heures. Les composés ainsi obtenus de formule I dans laquelle R est un atome d’hydrogène, peuvent, à leur tour, subir les réactions de réduction ou d’oxydation illustrées ci-dessus suivant la structuie , que représente A,

On récupère les substances suivant l’invention du milieu réactionnel par des techniques parfaitement bien connues de l’homme de métier. Parmi ces techniques, il y a l’extraction I avec un solvant organique approprié, par exemple, l’acétate - 8 - % ou leurs mélanges, 1*évaporation de l'extrait organique jusqu'à ’ siccité et la fixation du résidu avec un solvant approprié ’ dont le produit final se sépare· ' En variante, on peut évaporer I 1 directement le mélange réactionnel jusqu'à siccité et l'on peut fixer, à son tour, lte résidu obtenu avec un solvant approprié U'· dont le produit final se sépare* Les solvants de cristallisa- "r tion que l'on peut avantageusement utiliser, sont choisis parmi l'eau, le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n~hexane, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le . chloroforme, l'éther monométhylique d'éthylène-glycol ou leurs mélangés·

Comme on l'a indiqué ci-dèssus, les composes de l'in— vention sont des agents antibactériens utiles* Plus exactement ; ils exercent une remarquable activité in vitro à la fois contre les bactéries gram-positiyes (par exemple, différentes souches de Staphylococcus aureus) et contre les bactéries gram-négative dont certaines proviennent d'une isolation clinique et que l'on peut trouver dans la flore bactérienne intestinale dans des conditions pathologiques»

Les résultats obtenus avec des composés représentatifs de l'invention sont résumés dans le tableau ci-après· Ces * i résultats représentent la concentration minimale de substance J active capable d'inhiber la croissance, in vitro, de la bactérie R'/ ' pathogène (concentration inhibitrice minimale) et cette concen- tration est exprimée en microgrammes de substance par ml du * » . ’ '5 milieu de culture or/·

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____ - _____ - 10 -

Les composés de 1* invention exercent également une activité remarquable in vivo contre les infections expé'rimen— ν’ ‘ ’ taies provoquées par Staphylococcus aureus lors d’une adminis- ‘ tration par voie sous-cutanée# Cette activité in vivo , exprimé! par une valeur DE^Q (= dose efficace à 50%), peut varier entre environ 0,1 et environ 0,5 mg/kg.

- On a également constaté que, contrairement à d’autres dérivés de rifamycine largement utilisés en thérapie, les composés de l’invention n’étaient guère absorbés par les organes et les tissus d’animaux lors d’une administration par voie orale et on les a retrouvés inaltérés dans les selles en un remarquable pourcentage vis-à-vis de la dose administrée# C’est ainsi que, par exemple, au cours d’une expérience représentative effectuée sur des groupes de quatre rats à jeun et normalement nourris auxquels on a administré, par voie orale, 100 mg/kg du composé de l’exemple 6, on a établi les constatations suivantes : chez les rats nourris, quatre heures après l’administration, 0,2 yug/ml et 6,5yug/g seulement ont été absorbés respectivement par le sérum et le foie tandis que, chez les rats à jeun, 0,1 ^ig/ml et 0,7 yj.g/g seulement ont été absorbés respectivement par le sérum et le foie.

ï, Dans une autre expérience représentative visant à J évaluer le degré d’élimination urinaire et fécale des composés π’ΐνΛ de l’invention, à des groupes de six rats, on a administré, : , par voie orale, 25 mg/kg du composé de l’exemple 6# On a ·» ;j recueilli les selles et l’urine pendant 72 heures, puis on a 'déterminé la teneur du composé par voie microbiologique.

Au terme de cette période, on a retrouvé presque | Ù0% du composé inaltéré dans les selles, tandis que la quantité î , Il de ce composé dans l’urine n’a pu être déterminée en raison ( - 11 - et conjointement avec l’activité remarquable in vitro des corn— j posés de l’invention contre les bactéries gram-négatives pré·· ; sentes dans la flore "bactérienne intestinale dans des conditions

4 pathologiques, on peut constater que les composés de formule I

A. . ' ï ' sont utiles comme agents antibactériens pour les voies intesii— nales . Ces propriétés ont été confirmées par des expériences . effectuées sur des rats en déterminant le nombre total (charge · bactérienne totale) dans des échantillons de selles recueillis · à la fois chez des animaux n’ayant reçu aucun composé et chez . des animaux ayant reçu quotidiennement, par voie orale, des quantités prédéterminées des composés de l’invention.

<ï · - ' , ' "

Les expériences ont été effectuées pendant sept jours ''' i sur des groupes de six animaux. Le choix de l’espèce animale (rat) est parfaitement justifié, car les rats ont une flore bactérienne intestinale analogue à celle de l’être humain.

Les résultats obtenus sont repris dans le tableau ci-après dans lequel la charge bactérienne totale est exprimée par le logarithme décimal du nombre de bactéries dans un gramme de selles fraîchement recueillies* Comme composés représenta— î tifs, on a pris en considération ceux des exemples 6 et 11.

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•V ' 1 · - 12 - TABLEAU 2 ι '· ‘ t 4 J · , . m " · · .

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j. Compose Dose t de ί mg/kg/j our 10 mg/kg/jour 30 mg/kg/jour j,, par voie orale ‘ par voie orale par voie orale 11 exem- · — ~----—;——; ' charge bactérien- charge bactérien- charge bactérien— pie ne totale ne totale ne totale aéro- anaéro— aéro- anaéro— aéro- anaéro— * bie bie bie bie bie bie ί--:---:— 6 4,50 6,00 4,50 3,60 4,50 3,30 11 3,50 4,83 5,00 2,83 8,20 3,75 témoins 6,00 9,83 5,40 7,33 9,67 6,50 < .

Les résultats repris dans ce tableau s Expliquent i d*eux-mêmes. Ils démontrent clairement que les composés de 1*invention assurent une nette réduction de la flore intestinale bactérienne chez les animaux de laboratoire· On a également découvert que cette action exercée par les composés de 1*invention était même supérieure à celle de la néomycine qui est un antibiotique d*aminoglycoside utilisé comme agent antibactérien intestinal (voir, par exemple, "Remington* s • Pharmaceutical Sciences”, page 1126, l6ième édition, "Mack j Publishing Company", Pennsylvanie, E«U*A·, lÇ8o), cet agent j exerçant toutefois plusieurs effets secondaires dangereux jj*. (voir à nouveau "Remington * s Pharmaceutical Sciences", page j" 1274).

Ί- Ces propriétés biologiques favorables sont associées ι Λ à une très faible toxicité, les valeurs DL^q (dose létale à 50¾ ΐ par voie orale â la fois chez les rats et chez les souris 4i , étant toujours supérieures à 2*000 mg/kg* ! î ' - 13 - L'utilisation des composés de l'invention comme agents antibactériens se rapporte à tous les actes et aspects i ' de cette utilisation qui sont applicables à l'échelle indus- ! trielle, y compris leur incorporation dans des compositions » ;: · * pharmaceutiques.

Les compositions pharmaceutiques contenant l'ingrédient actif constituent, en fait, un autre objet spécifique de 1'invention·

En conséquence, les composés de l'invention peuvent être administrés par différentes voies, par exemple, par voie • orale, par voie topique ou par voie intramusculaire. Pour ces administrations, on incorpore les substances dans des formulations de dosages pharmaceutiques classiques. Ces formulations : contiennent, en mélange avec l'ingrédient actif, les additifs | habituels tels que, par exemple, des agents édulcorants, des j agents aromatisants, des agents colorants, des agents d'enro- I bage et des agents de conservation, des diluants inertes tels 1 ; j que, par exemple, le carbonate de calcium ou le carbonate de • ‘ sodium, le lactose et le talc, des agents liants, par exemple, I * j l'amidon, la gélatine et la polyvinylpyrrolidone, des agents j ' de mise en suspension, par exemple, la méthyl-cellulose ou h j'· l'hydroxyéthyl-cellulose, ainsi que des agents mouillants tels |i ; que, par exemple, la lécithine, les stéarates de polyoxyéthylène b : h " et le mono-oléate de polyoxyméthylène-sorbitanne. La préparatio

Ji ’ utile pour l'administration topique et l'administration intra- i,': ’ musculaire peut contenir l'ingrédient actif en solution ou en i - t * is’· suspension dans de l'eau distillée exempte de pyrogènes, eii !, f ti, t | j mélangé avec les supports pharmaceutiques habituellement vL utilisés.

: · . ^ !- (--- - 14 -

La présente invention sera mieux illustrée par les ,·. exemples suivants qui n'en limitent toutefois nullement le :-V : cadre.

Les spectres d*absorption des rayons ultraviolets ont été enregistrés dans du méthanol absolu avec un spectro-photomètre "Perkin-Elmer 552". '

Les spectres d'absorption des rayons infrarouges ont été enregistrés dans du KBr avec un spectrophotomètre "Perkin-Elmer 281-B".

S Sauf indication contraire expresse, les spectres de *: , i 10 résonance magnétique nucléaire H et JC ont été enregistrés dans CDC1« avec un spectrophotomètre "Varian XL 100" en utili-* o sant le tétraméthylsilane comme substance de référence.

Les résultats mentionnés sont en concordance avec les structures proposées.

EXEMPLE 1

N-déhydro-4-déoxy-2-imino-41 -méthyl-pyrido [l',2':l,2] imidazo [5,4-c]rifamycine S

Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute une solution de 1,54 g (0,002 mole) de 3-bromo-rifamycine S dans 10 ml d'éthanol avec 0,430 g (0,004 mole) de 2-amino-4“ méthyl-pyridine. On maintient le mélange réactionnel à cette j" température pendant environ 2 heures jusqu'à disparition com- : plète de la 3-bromo-rifamycine S (contrôle par chromatographie sur couche mince j système d'élution î CHCl^/CH^OH = 40/1 ! (volume/volume)), puis on ajoute 250 ml d'acétate d’éthyle.

On sépare la phase organique, on la lave tout d'abord avec de i A l'acide citrique aqueux à 5%> puis avec de l'eau jusqu'à un pH de 7 et ensuite, on la sèche sur du sulfate de sodium.

Après évaporation jusqu'à siccité, on fixe le résidu obtenu - 15 - avec de l’éthanol duquel le composé sous rubrique se sépare* K« .; Rendement : 1,35 g (86/6 de la théorie). Point de fusion : ·’ i 228-232°C (avec décomposition).

î » « » : Spectre d’absorption des rayons;ultraviolets : ! 7\ max (lyi) E^m 242 544 272 391 320 204 342 190 375 76 415 116

Spectre d’absorption des rayons infrarouges : On a observé f des bandes caractéristiques d’absorption aux fréquences sui vantes (en cm-1) : 3440 (large), 2960 (forte), 2920 (faible), 286Ο (faible), 2800 (faible), 1728 (forte), 1708 (forte), 1635 (faible), 1590 (forte), 1500 (faible).

Spectre de résonance magnétique nucléaire *H : On a observé des pics caractéristiques de résonance aux valeurs & ci-après (exprimées en parties par million) : 0,02 (doublet, 3H) } 0,04 (doublet, 3H) j 0,53 (doublet, 3H) ; 0,91 (doublet, 3H) ; j. 1,77 (singulet, 3H) j 2,06 (singulet, 3H) } 2,25 (singulet, 3H) j jï 2,28 (singulet, 3H) ; 2,54 (singulet, 3H) j 2,75-3,05 (multiplet, Γ 2H) y 3,10 (singuiet, 3H) \ 3,45 (singulet, 1H) ; 3,58 (doublet, * 1H) ; 4,02 (doublet, 1H) ; 4,82 (doublet, 1H) j 5,36 (doublet ä ' :/ ' double, 1H) j 6,32 (doublet double, 1H) j 6,5-6,8 (multiplet, J 3H) ; 7,00 (doublet double, 1H) ; 7,80 (singulet, 1H) ; 9,32 (doublet, 1H) J 13,4 (singulet, 1H).

, 1 ^ **17

Spectre de résonance magnétique nucléaire JC : On a observé des pics caractéristiques de résonance aux valeurs é ci-après t „ (exprimées en parties par million) : 7,35 5 8,l8 $ 9,55 i 10,6l. 3 1 ' t 1 I - 16 - 39,80 ; 57,30 ; 73,98 j 76,18 ; 77,06 y 78,,47 ; 108,20 j 109,82 j 110,45 i 111^22 j 117,63 j 118,31 ; 118,89 ; 120,90 5 125,13 J 127,09 J 128,44 J 132,83 5 138,61 ; 139,71 ; 142,03 j. 142,44 ; 146,45 } 146,52 5 150,01 5 170,98 ; 172,57 i 180,62 ; 181,92*; EXEMPLES 2-5

On prépare les composés ci-après pratiquement par le même procédé que celui de l’exemple ci-dessus en partant d’une 3-halo-rifamycine S appropriée de formule II et d'un composé prédéterminé de formule III.

EXEMPLE 2 N-déhydro-4-déoxy-2-imino-5’-méthyl-pyrido[1’,2':1,2]imidazo [5,4“c]rifamycine S : à partir de 1,54 g (0,002 mole) de 3-bromo-rifamycxne S et de 0,432 g (0,004 mole) de 2-amino-3-méthyl-pyridine. Rendement : 1,2 g (78$ de la théorie).

Point de fusion : 208-2l2°C (avec décomposition).

Spectre d'absorption des rayons ultraviolets λ max (mμ) Elcm 238 574 270 370 i t 310 298 i· ' ; I * 370 103 i ; 422 131 : t . 440 .122

Spectre d’absorption des rayons infrarouges : On a observé j ~ des bandes caractéristiques d’absorption aux fréquences sui- j t i " - vantes (en cm""*) ï 3450 (large), 2980 (forte), 2920 (forte), i ' i 2870 (forte), 2820 (forte), 1735 (forte), 1710 (forte), : f v J I66O (forte), 1630 (forte), 1600 (forte), 1555 (forte).

1Λ - 17 - k

Spectre de résonance magnétique nucléaire *H : On a observé • ' i * des pics caractéristiques de résonance aux valeurs 6 ci-après ! (exprimées en parties par million) s 0,0 (doublet, 3H) } V> ..

- - 0,54 (doublet, 3H) ; 0,88 (doublet, 3H) ; 1,3 (doublet, 3H) } φ-, 1,73 (singulet, 3H) ; 2,02 (singulet, 3H) ; 2,23 (singulet, 3H)

2,27 (singulet, 3H) j 2,4 (singulet, 3H) ; 2,5-3,0 (multiplet, 2H) ; 3,05 (singulet, 3H) ; 3,42 (singulet, 1H) ; 3,52 (doublet 1H) ; 3,9 (doublet, 1H) $ 4,74 (doublet, 1H) ; 5,3 (quartet, 1H

6,3 (doublet, 1H) ; 6,4-7,0 (multiplet, 3H) ; 7,35 (doublet, 1H

i < 7,58 (doublet, 1H) s 9,22 (singulet, 1H) j 13,25 (singulet, 1H) EXEMPLE 3 N-déhydro-4-déoxy-2-imino-3'-méthyl-pyrido[l1 ,2' :l,2]imidazo [5,4-c]rifamycine S : à partir de 1,54 g (0,002 mole) de 3·* H -......— ! II. — — bromo-rifamycine S et de 0,432 g (0,004 mole) de 2-amino-5-méthyl—pyridine. Rendement : 1,05 g (67$ de la théorie). Spectre d1absorption des rayons ultraviolets : 7\ max (mu) / 1cm 242 459 274 362 322 260 345 155 4 384 79 418 99 510 36 •Ί - · ·* .

.t Spectre d1 absorption des rayons infrarouges ï On a observe t ,

V

des bandes caractéristiques d'absorption aux fréquences sui- * vantes (en cm”*) ï 3410 (large), 3340 (large), 2960 (forte), 2920 (forte), 2880 (faible), 2840 (faible), 1735 (forte), / I7IO (faible), 1655 (forte), 1620 (très faible), 1598 (forte), ; I - 18 - il

H

· · # * .. · * |

Spectre de résonànce magnétique nucléaire H : On a observé I,· des pics caractéristiques de résonance aux valeurs i ci-après i#· I.1-·’·. (exprimées en parties par million) : 0,04 (doublet;. 3H) : I 9 9 ; .s li, " 0,55 (doublet, 3H) ; 0,93. (doubletà 3H) _ ; 1,1-1,5 (multiplet ,·ν l'r 4H) ; 1,8 (singulet, 3tt) ; 2,09 (singulet, 3H) ; 2,25 (singulet H ..k» ’ 3H) j 2,32 (singulet, 3H) j 2,48 (singulet, 3H) } 2,7-3,3 I:i(multiplet, 2H) J 3,*3 (singulet, 3H) j 3,52 (singulet, 1H) J V· . 3,62 (doublet, 1H) ; 4,1 (doublet, 1H) ; 4,9 (doublet, 1H) ; ' ·· I, 5,45 (quartet, 1H) ; 6,48 (doublet, 1H) $ 6,6-6,9 (multiplet, 4; 3H) ; 7,55 (doublet, 1H) j 8,08 (doublet, 1H) ; 9,55 (singulet, · 1H) ; 13,35 (singulet, 1H), H ’ - 1' EXEMPLE 4 ! I 51 -benzyloxy-N-déhydro-4-déoxy-2-imino-pyr>ido[l * ,2* :l,2]imi- ; dazo[5,4“c]rifamycine S : à partir de 1,54 g (0,002 mole) de 3-bromo-rifamycine S et de 1,6 g (0,008 mole) de 2-amino- I 3-benzyloxy-pyridine, Rendement : 0,840 g (46$ de la théorie),

Point de fusion : 198-203°C (avec décomposition), I Spectre d1absorption des rayons ultraviolets î I λ max (nyi) E^m I,. 245 536 II 275 349 d Γ 320 238 I 420 95

Ls· 4 IJ·, , Spectre d1 absorption des rayûnB infrarouges : On a observé 1 ' des bandes caractéristiques d* absorption aux fréquences sui- j vantes (en cm"^) .î 3450 (large), 2980 (faible), 2970 (forte), ^ I·· 2930 (forte), 2920 (très faible), 1730 (forte), .1710 (fortfe), , j „ 1655 (forte), I625 (très faible), 1595 (forte), 1545 (forte), ' ' vil 1505 (forte}. -···*' . - 19 -

Spectre de résonance magnétique nucléaire *H ï On a observé • * des pics caractéristiques de résonance aux valeurs S ci-après (exprimées en parties par million) s 0,08 (doublet, 3H) $ 0,53 (doublet, 3H) J 0,94 (doublet, 3*0 ; 1,1-1,6 (multiplet/ . - 4H) } 1,82 (singulet, 3H) ; 1,12 (singulet, 3H) ·, 1,3 (singulet, ' · 3H) i 1,34 (singulet, 3fl) ; 2,7-3,2 (multiplet, 2H) ; 3,15 (singulet, 3H) j 3,3-3,8 (multiplet, 2H) ; 4,10 (doublet, 1H) } . 4,88 (doublet, 1H) } 5,42 (quartet, 1H) $ 5,9 (singulet, 2H) j 6,42 (doublet, 1H) ; 6,5-6,8 (multiplet, 3H) ; 6,9-7,2 (multiplet, 2H) ; 7,3-7,8 (multiplet, 5H) 5 9,14 (quartet, 1H) j 13,39 (singulet, 1H).

EXEMPLE 5 N-déhydro-4-déoxy-2-imino-isoquinoléino[2 *,1 * :1,2]imidazo[5,4-c]

Irifamycine S ; à partir de 0,820 g (0,001 mole) de 3-iodo- rifamycine S et de 0,288 g (0,002 mole) de 1—amino—isoquinoléine, Rendement : 0,510 g (62$ de la théorie). Point de fusion : 198-203°C (avec décomposition).

Spectre d'absorption des rayons ultraviolets : λ max (mp) E^m 256 765 322 264 I ·. 338 260 !; 413 107 il·· Γ. Spectre d'absorption des rayons infrarouges ï On a observé [/." des bandes caractéristiques d'absorption aux fréquences suivantes (en cm“*') : 3460 j 3120 (faible) } 3060 (faible) $ ; 2980 (forte) j 293Ο (forte) 3 2880 j 2820 5 1735 (forte) j , . - ’ ? / 1715 (forte) ; I66O 5 1625 (très faible) ; 1600 3 1525.

! . >( 5 * fs.

M ^ I- 20 -* *

Spectre de résonance magnétique nucléaire *H : On a observé des pics caractéristiques de résonance aux valeurs & ci—après (exprimées en parties par million) s 0,06 (doublet, 3H) j 0,22 (doublet, 3*0 ; 0,5 (doublet, 3H) ; 0,83 (doublet, 3H) j / 1,79 (singulet, 3H) J 2,00 (singulet, 3H) j 2,26 (singulet, 3H) / 2,3 (singulet, 3H) } 2,5-3,00 (multiplet, 2H) J 3,10 (singulet, 3H) ; 3,45 (singulet, 1H) ; 3,6 (doublet, 1H) ; 4,00 (singulet, 1H) j 4,76 (doublet, 1H) ; 5,39 (quartet, 1H) ; 6,8 (multiplet, 4H) ·, 7,38 (doublet, 1H) $ 7,6-7,9 (multiplet, 3H) ; 9,00 (multiplet, 1H) 5 9,20 (doublet, 1H).

EXEMPLE 6 4-déoxy-4'-méthyl-pyrido[l1,2 *ïl,2]imidazo[5,4-c]rifamycine SV ’

On dissout 1 g (0,00127 mole) du composé de l’exemple 1 dans 50 ml d'éthanol absolu et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 20 ml d’une solution aqueuse à 5% d’acide L(-)ascorbique, On maintient le mélange à la température ambiante pendant envirc 1 heure jusqu'à ce que le composé de l'exemple 1 disparaisse [contrôle par chromatographie sur couche mince ; système d'élu-tion : CHCl^/CH^OH = 23/2 (volume/volume)], puis on l'extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Après lavage avec de l'eau jusqu'à un pH de 7 et après séchage sür du sulfate de sodium, on sépare le solvant par évaporation et on fixe le résidu

If; ’ ‘ obtenu avec un mélange 70/30 (volume/volume) d'éther monométhy- I lique de glycol et d'eau. Le composé sous rubrique se sépare , ' ^ et on le récupère par filtration. Rendement : 0,840 g (85^ de théorie). Point de fusion : 200-205°C (avec décomposition)· i ' / w / - 21 - » , <

Spectre d1 absorption des rayons ultraviolets : vi. . * max <70 Eîcm . ’ ,? ' 232 · 489 ? ' 260 . ' 339 ; 292 29s · 320 216 ·’ . 370 119 450 159

Spectre d1 absorption des rayons infrarouges : On a observé des bandes caractéristiques d’absorption aux fréquences suivantes (en cm”*) : 3440 (large), 2960 (forte), 2920 (forte), 2860 (faible), 2820 (très faible), 1705 (forte), I64O (forte), I58O (forte), I5OO (forte). < ‘ . , i

Spectre de résonance magnétique nucléaire H : On a observe des pics caractéristiques de résonance aux valeurs & ci—après (exprimées en parties par million) : -0,56 (doublet, 3H) } I 0,14 (doublet, 3H) 3 0,74 (doublet, 3¾) 3 0,94 (doublet, 3H) ; I 1,94 (singulet, 3H) ; 1,98 (singulet, 3H) 3 2,02 (singulet, 3H) t , ’ 2,26 (singulet, 3H) 3 2,63 (singulet, 3H) 3 3,00 (singulet, 3H) v 3,2-3,9 (multiplet, 3H) ; 4,15-5,20 (multiplet, 2H) 3 5,9-6,9 L. (multiplet, 4H) 3 7,06 (doublet double, 1H) ; 7,38 (singulet, T- ’’ I 1H) ; 8,39 (singulet, 1H) 3 8,43 (doublet, 1H) 3 11,0 (singulet, i·· 1H) 3 13,12 (singulet, 1H).

î \ V · j .. . Spectre de résonance magnétique nucléaire JC : On a observé i '·. , des pics caractéristiques de résonance aux valeurs & ci—après Ί. j J * " (exprimées en parties par million) : 6^98 $ 8,06 $ 8,21 ; 10,70 : S·; !·. 17,56 5 20,43 ; 20,78 3 21,44 5 22,35 3 32,91 3 36,93 î 37,78 j t

1' . J

. 38,59 5 56,99 ; 72,65 3 73,91 3 76,75 3 77,86 5 97,83, 103,86.3.

f 104,09 s 108,97 3 109,99 3 112,03 5 U4,96 5 115,52 3 117,61 3 ‘ 1 ; 119,26 ; 122,99 3 125,35 3 128,44 5 128,96 3 136,21 ; 138,87 I f % * . i · «, - 22 - b. f EXEMPLES 7-10 '· On prépare les composés ci-après pratiquement comme i iT. .

; .y, \ . ·;.

| décrit à 1*exemple 6· f . î '\i\ > .

i- ··· . EXEMPLE 7 Λ* W 1- » t+.^ ' 4-déoxy-5*-méthyl-pyrido[l»,2*ïl>2]imidazo[5,4-c]rifamycine SV : à partir de 1 g (0,00127 mole) du composé de 1*exemple 2» ! Rendement : 0,94-0 g (95# de la théorie)· Point de fusion : 185—I9O0C (avec décomposition)·

Spectre d1absorption des rayons ultraviolets : ?\ max (mu) ET70 / 1 cm 217 470 235 544 i '. 262 333 273 303 292 295 320 205 356 99 373 122 440 164 * 454 166 «' 'c ' Spectre d1 absorption des rayons infrarouges : On a observé â; ; 9 t , ‘des bandes caractéristiques d'absorption aux fréquences sui- i i - i'v vantes (en cm*" ) : 3440 (large), 3300 (large), 3200 (large), hï : 2960 (forte), 2920 (faible), 2850 (très faible), 173Ö (forte)» j/V’ 17IO (faible), 1640 (forte), 1595 (forte),. 1580 (large), 1' ·.

5 V 1555 (faibl^.

. Spectre de résonance magnétique nucléaire H s On a observé 1 des pics caractéristiques de résonance aux valeurs cf ci-*pPè* * i , (exprimées en parties par million) î-0,64 (doublet, 3H) I »4 - 23 - t \ 1,75 (singulet, 3H) ; 1,94 (singulet, 3H) ; 1,97 (singulet, 3H) j 2,23 (singulet, 3H) } 2,45 (singulet, 3H) j 2,95 (singulet, 3H) j 2,6-5,8 (multiplet, 5H) j 4,5-5,25 (multiplet, 2H),j 5,5-7,0 î ; (multiplet, 4H) j 7,25-7,75 (multiplet, 2H> ; 8,27 (singulet, i ,i lH)j 8,47 (singulet, 1H) ; 14,86 (singulet, 1H) j 16,77 (singu- ‘ j let, 1H)·" .

EXEMPLE 8 4-déoxy-3*-méthyl-pyrido[l » ,2 1 :1 ,2]imidazo[5,4-c]rifamycine SV : à partir de 1,5 g (0,00191 mole) du composé de l’exemple 3· ' Rendement ï 1,46 g (96,3# de la théorie). Point de fusion ï ji * 193-198°C (avec décomposition).

Spectre d* absorption des rayons ultraviolets ï λ max (ημ) E^m ' : ' 218 493 244 433 ./ 258 338 . 274 301

J

1 294 315 ·’ f .. 304 207 4 j . 36Ο 104 ; 373 123 i 448 166 f, Spectre d’absorption des rayons infrarouges ; On a observé des bandes caractéristiques d’absorption aux fréquences sui* tT vantes (en cm”1) ï 3340 (large), 3300 (large), 2960 (forte), , ri · % ‘ 2925 (forte), 2870 (très faible), 2850 (forte), 1730 (forte), «j * .

; 1710 (très faible), 1650 (très faible), 1640 (forte), 1600 «^ > j (très faible), 1585 (forte), 1565 (faible), 1525 (très faible)/' 1505 (forte), ’» - 24 - * , Spectre de résonance magnétique nucléaire : On a observé

• I

,¾ .· des pics caractéristiques de résonance, aux valeurs (f ci-après • j ï } * « 3Î * * ï · 1 ‘ ’ * 'j.l (exprimées en parties par millbn) :-0,7 (doublet, 3H) j 0,05 * \ (doublet, 3H) j 0,68 (doublet, 3H) } 0,87 (doublet 3H) ;

rV

•ï~ · · 1,73 (singulet, 3H) $1,92 (singulet, 3H).$ 1,97 (singulet, 3H) 2,23 (singulet, 3H) $ 2,63 (feingulet, 3H) $ 2,92 (singulet, 3H^, f 3,25-4*00 (multiplet, 5H) ; 4,6-5,10 (multiplet, 2H) $ 5,9-6,8 « « > (multiplet, 4H) $ 7*13 (quartet, 1H) $ 7,6 (quartet, ÎH) $ 4 \ 8,48 (quartet, 1H) ; 14,14 (singulet, 1H) 5 16,65 (singulet, lrf ! EXEMPLE 9

, 5 5,-benzyloxy-4-déoxy-pyrido[l1,2*:l,2]imidazo[5,4-c]rifamycine I

1. -·-1-:-r~ ' à partir de 1,5 g (0,00167 mole) du composé de l*exemple 4· I % " i- Rendement : 1,6 g (96,4$ de la théorie)* Point de fusion : j1.

175-180°C (avec décomposition), . Spectre d*absorption des rayons ultraviolets : A max (mp.) ®*lcm 238 561 260 339 282 311 324 194 !:. . 355 100 : 370 129 ! " 432 153 I J(< 452 167 A · j‘ i Spectre d*absorption des rayons infrarouges ï On a observé « des bandes caractéristiques d*absorption aux fréquences sui— ; vantes (en cm”1) : 3520 (faible), 3410 (faible), 3310 (faible), 3210 (faible), 3140 (faible), 3060 (très faible), 2960 (forte), I 2920 (forte), 1750 (très faible), 1730 (très faible), 1710 i / .C „ l, Ί „ \ 1 irn , \ . 1 \ ____X .___t r~ , - 25 -

A

Spectre de résonance magnétique nucléaire : On a observé j . des pics caractéristiques de résonance aux valeurs tf ci-après i « . ·*«'.· '*.·*' y *.» (exprimées en parties par millibn ; le spectre a été enregistré dans CDC1„ + CDo0D) r-0,65 (doublet, 3H) 5-0,25 (doublet, 3H) $

* 6 O

; 0,73 (doublet, 3H) j 0,90 (doublet, 3H), 5 1,92 (singulet, 3H) j 1,97 (singulet, 3H) 5 2,02 (singulet, 3H) 5 2,28 (singulet, 3H) ( *1 * 2,83 (doublet, 1H) 5 2,97 (singulet, 3H) 5 3,1“4»0 (multiplet;, t « .

y: ÎH) 5 4,5-5,2 (multiplet, 2H) 5 5,4 (singulet, 2H) ; 5,8-6,95 , (multiplet, 4H) 5 7,0-7,75 (multiplet, 7H) 5 8,21 (doublet, 1H).

EXEMPLE 10 , 4-déoxy-isoquinoléino[2I,1*:l,2]imidazo[5,4-c]rifamycine SV : à ‘i partir de 0,410 g (0,0005 mole) du composé de ^exemple 5*

Rendement : 0,4 g (97,5$ de la théorie)* Point de fusion : •*i - - .

l8l-l86°C (avec décomposition)*

Spectre d1absorption des rayons ultraviolets : ^ max (mu) / 1cm 253 532 288 363 5 300 346 J 320 290 r ·'. 382 120 ,ï. ' ; 430 · · 120 T.' ! j v Spectre d1 absorption· des rayons infrarouges : On a observé li · des bandes caractéristiques d*absorption aux fréquences sui- k).\- <| * vantes (en cm™ ) ; 3440 (large), 3*40 (large), 2Ç10 (forte), 4. 2850 (faible), 1700 (forte), I630 (large), 1610 (large), f 1580 (faible), 1555 (très faible), 1535 (très faible).

* '1

Spectre de résonance magnétique nucléaire H : On a observé 1 f des pics caractéristiques de résonance aux valeurs é ci-après ' i * ' 1 / * 7 -kî/ ( ουτιτ1! mpoc on τι r»t»4~ -î oc* λ o Vi «*i4 114 mm \ * Λ A Γ ^ <4/s«iVv 1 a*4~ ίϊϊ ^ * i ^ - 26 -l • * » 0,04 (doublet, 3H) $ 0,7 (doublet, 3H) ; 0,88 (doublet, 3H) ; 1,55 (singulet, 3H) 5 *,92 (singulet, 3H) $ 2,02 (singulet, 3H) j 2,27 (singulet, 3H) ; 2,77 (doublet, 1H) ; 2,94 (singulet, 3H) j ’ ; >rî , · 3,00-3,90 (multiplet, 4H) J 4,78 (doublet, 1H) ; 4,93 (quartet, 1H) $ 5,75-7,00 (multiplet, 4H) 5 7,34 (doublet, 1H) 5 V’ ' ·

,i · I

7,6-8,0 (multiplet, 6H) j lè,6 (multiplet, 1H).

EXEMPLE 11

4-déoxy-pyrido[l’,2';1,2]imidazo[5,4-c]rifamycine SV

Tout en agitant à la température ambiante, à une solution de 2,32 g (0,003 mole) de 3-bromo-rifamycine S dans 50 ml d*éthanol, on ajoute 1,41 g (0,015 mole) de 2-amino-pyridine. On maintient le mélange obtenu à la même température * pendant 4 heures jusqu*à disparition complète de la 3-hromo—

.V

rifamycine S (contrôle par chromatographie sur couche mincè f système d'élution ï acétate d’éthyle), puis on y ajoute 300 ml d*acétate d’éthyle. Après avoir lavé la phase organique avec une solution aqueuse à 5% d’acide citrique, puis avec de l’eau jusqu’à un pH de 7 et également après séchage sur du sulfate de sodium, on sépare le solvant par évaporation, on dissout le résidu obtenu dans de l’éthanol et, à la solution obtenue, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 5% d’acide L(-)ascor-bique* On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes, on y ajoute 50 ml de CHCl^, puis . i on le lave avec de l’eau jusqu'à un pH de 7· Après séchage s r * sur du sulfate de sodium et élimination du solvant par évaporation, on fixe le résidu obtenu avec de l’acétate d'éthyle, ' Le produit sous rubrique se sépare et on le récupère par fil tration, Rendement i 1,8 g (77>7% de la théorie). Point de k fusion : 170-175°C (avec décomposition), .i - 27 - à

Spectre d1absorption des rayons ultraviolets : ?l max (mp) Elcm 234 521 258 329 293 301 373 122 450 160

Spectre d*absorption des rayons infrarouges : On a observé des bandes caractéristiques d’absorption aux fréquences suivantes (en cm"*) : 3440 (large), 3300 (large), 3200 (large), 2970 (forte), 2930 (forte), 2880 (faible), 2820 (faible), I635 (forte), I605 (faible), 1585 (faible), 1575 (faible), I605 (forte).

Spectre de résonance magnétique nucléaire *H : On a observé des pics caractéristiques de résonance aux valeurs é ci-après (exprimées en parties par million) :-0,54 (doublet, 3H) $

0,18 (doublet, 3H) ; 0,76 (doublet, 3H) ; 0,96 (doublet, 3H) J

1,92 (singulet, 3H) ; 1,96 (singulet, 3H) ; 1,98 (singulet, 3H) }

2,27 (singulet, 3H) 3 2,88 (doublet, 1H); 3,00 (singulet, 3H) J

3,34 (doublet, 1H) 3 3,66 (doublet, 1H) ; 4,92 (doublet, 1H) ; 1 5,06 (multiplet, 1H) 3 5,5-5,9 (multiplet, 3H) ; 6,6-7,0 . (multiplet, 1H) ; 7,1-7,4 (multiplet, 1H) ; 7,6-8,0(multiplet, 2H) ; 8,39 (singulet, 1H) 3 8,66 (doublet, 1H) 3 13,8 (singulet, 1H) j 15,4 (singulet, 1H).

Spectre de résonance magnétique nucléaire . 0n a 0bservé f des pics caractéristiques de résonance aux valeurs S ci—après I > ' (exprimées en parties par million) : 6,98 3 8,37 3 10,84 ; 17,53 ; 20,41 ; 20,79 ; 21,29 3 32,96 3 36,93 3 37,86 3 38,56 ; 57,08 3 72,82 ; 74,00 ; 76,88 5 77,87 J 97,93 ; 104,23 5 ( . , '* T - - ...... ...............

4. ' . · 4 * . . · V·'·. -î ‘* ; -ï": ' .

:'i ' '· -v, ·' .

* ' (t 119,69 5 123,33 ; 125,42 î 128,31 5 129,77 ; 134,31 Î 137,06 J 5 . 138,54 J 141,97 i 142,27 5 155,14 5 170,61 i 171,86 ; 171,98 ; ?V . 182,32 i 188,79· ·« . , .^„„EXEMPLE 12 fre- 2-lialno-

P ' ' N-déhydro-4-déoxy-/pyrido[l * ,21 îl,2]imidazo[5,4“c]rifamycine S

( ^ On ajoute 1 g de dioxyde de manganèse à une solution / de 1,5 g (0,00194 mple) du composé de 1 »exemple 11 dans 30 ml / de CHCl^· On maintient lç mélange réactionnel à la température ambiante jusqu*à disparition du composé de départ (contrôle par chromatographie sur couche mince 5 système d * élution : acétate d»éthyle). Ensuite, on élimine 1*agent oxydant par , filtration, on lave le précipité avec du méthanol, on réunit la phase méthanolique et la phase de chloroforme, puis on les lave avec une solution aqueuse à 5% d»acide citrique et ensuite, avec de l*eau, jusqu*à neutralité. Après séchage sur du sulfate de sodium, on sépare le solvant par évaporation et on obtient un résidu que l*on fixe avec du chloroforme et du n-hexane.

Le composé sous rubrique se sépare et on le récupère par filtration. Rendement : 1,45 g (97$ de la théorie). Pointée fusion : 207-212°C (avec décomposition).

Spectre d»absorption des rayons ultraviolets :

λ max (mu) E

/ 1cm 233 429

272 38I

315 255 A 342 175 410 116 - 29 - t- * , »·

Spectre d* absorption des rayons infrarouges : On a observé des bandes caractéristiques d? absorption aux fréquences sui— vantes (en cm* "*) 3460 (large), 3340 (large), 2960 (forte), f 2930 (forte), 2880 (faible), 2850 (faible), 1735 (forte), I7IO (très faible), 1655 (forte), 1625 (faible),, 1600 (forte), 1505 (forte), ·; t.

Spectre de résonance magnétique nucléaire : On a observé des pics caractéristiques de résonance aux valeurs é ci-après (exprimées en parties par million) : 0*02 (doublet, 3H) 3 0,5 (doublet, 3H) ; 0,9 (doublet, 3H) 5 1,77 (singulet, 3H) ; 2.04 (singulet, 3H) J 2,26 (singulet, 3H) 3 2,29 (singulet, 3H) 2,75-3,05 (multiplet, 2H) 3 3,10 (singulet, 3H) 5 3,42 (singulet : 1H) ; 3,58 (doublet, 1H) 3 4,01 (doublet, 1H) 3 4,82 (doublet, 1H) 3 5,37 (quartet, 1H) 3 6,34 (doublet double, 1H) 5 6,45-6,8 ; (multiplet, 3H) 3 7,18 (multiplet, 1H) 5 7,58 (multiplet, 1H) 3 8.04 (doublet, 1H) 3 9,50 (doublet, 1H) 3 13,28 (singulet, 1H).

Spectre de résonance magnétique nucléaire °C : On a observé des pics caractéristiques de résonance aux valeurs éci-après (exprimées en parties par million) : 7,36 3 8,22 3 9,58 3 /- 10,71 ; 14,14 3 20,70 s 21,43 ; 22,25 3 34,24 3 36,45 ; 37,01 3 . ' 39,75 3 57,31 5 73,94 3 76,2 3 76,91 3 78,38 ; 108,19 3 109,99 î 110,36 5 111,40 3 116,52 5 117,79 3 119,55 S 120,75 S 125,01 ; J’ 128,01 3 128,32 3 130,09 5 132,67 ; 138,67 3 139,99 3 142,40 3 146,31 3 146,64 3 149,48 3 171,22 3 172,46 3 172,60 3 180,26 3 !}/· , ’ 181^82 3 192,98.' EXEMPLE 13 |v< 25-désacétyl-4-déoxy-41-méthyl*-pyr ido [ 1 * ,2* ί 1,2]imidazÔ.[5,4-c] c : -

i rifamycine SV

' . 1 \ On maintient une solution de 1,57 g (0,002 mole) du I . t I ï » ' i - 30 - jusqu'à disparition du compose de départ [contrôle par chromatographie sur couche mince 5 système d'élution : CHCl^/CH^OH 23/2 (volume/volume)]· Ensuite, on extrait le mélange réactionnel avec 300 ml de CHCl^ et on lave l'extrait organique / '1 ' · * tout d’abord avec une solution aqueuse à i0% d'acide citrique, puis avec de l'eau, jusqu'à neutralité. Après séchage sur du sulfate de sodium et élimination du solvant par évaporation, on fixe le résidu obtenu avec de l’acétate d'éthyle. Le composé ' 1 sous rubrique se sépare et on le récupère par filtration. Rendement ! 1,07 g (72$ de la théorie). Point de fusion ï 199—200°C (avec décomposition).

Spectre d'absorption des rayons ultraviolets ; X max (ηνμ) E^m 234 465 260 305 232 274 310 232 372 93 436 138

Spectre d'absorption des rayons infrarouges ï On a observé des bandes caractéristiques d'absorption aux fréquences suivantes (en cm“1) i 3420 (large), 3330 (large), 2960 (forte), •1 v 2920 (forte)2850 (forte), 1735 (très faible), 1725 (forte), * ···'·.

• 1655 (faible), 1650 (faible), I63O (très faible), 1595 (forte), ; ï -1585 (très faible), 15*05 (faible). · ' · ·

Spectre de résonance magnétique nucléaire :1H : On a observé ii " ' t % ». des pics caractéristiques de résonance (enregistrement dans \ CDCl^ + CD^OD) aux valeurs ê ci—après (exprimées en parties par million) ;-0,68 (doublet, 3H) ; -0,20 (doublet, 3H) ; t I · • . 1 ' 0,74 (doublet, 3H) ,· 0,92 (doublet, 3H) ; 1,88 (singulet, 3H) 5 v -31 -A.

* t 3,05 (singulet, 3H) 'JT'2,75-3,95 (multiplet, 4H) j 4,75-5,14 (multiplet, 1H) j 6,00-6,5 (multiplet, 4H) $7,05 (doublet, 1H) ; i » 7,48 (doublet, 1H) ; 8,40 (doublet, lit), η;, V ’ » EXEMPLE 14 ' ' 25-désacétyl-N-déhydro-4-déoxy-2-imino-41-méthyl-pyrido[1 *,2 * ri,2

imidazo[5,4-c]rifamycine S

On prépare ce composé pratiquement comme décrit à l’exemple 12 à partir de 0,74 g (0,001 mole) du composé de l’exemple 13· Rendement s 0,720 g (97$ de la théorie)· Point de fusion : 200-205°C (avec décomposition).

Spectre d’absorption des rayons ultraviolets : λ max (mp) Eîcm 234 465 260 305 292 . 274 310 232 372 ’ 93 436 138

Spectre d’absorption des rayons infrarouges î On a observé des bandes caractéristiques d’absorption aux fréquences sui— >ï j: vantes (en cm"^) ï 3400 (large), 2960 (forte), 2920 (forte), 2870 (forte),.1725 (forte), 1655 (faible), 1645 (faible), I63O (très faible), 1595 (forte), 1585 (très faible), 1505 .. ' ·'’ - j " (forte)· - , i 1 ' . . «·

Spectre de résonance magnétique nucléaire H î On a observé 1 des pics caractéristiques de résonance aux valeurs é çi-après (exprimées en parties par million) : 0,25 (doublet, 3H) $ y ’ 0,42 (doublet, 3H) ; 0,65 (doublet, 3H) ; 0,90 (doublet, 3H) i'·1 1,76 (singulet, 3H) $ 2,20 (singulet, 6H) ; 2,48 (singulet, 3H)..^ i 1 fi 3,15 (singulet, 3H) ; 2,8-4,1 (multiplet, 7H) $ 5>24 (quartet, .

-32- Ί t ’ ' ' » . . 1 j. 7,12 (doublet, 1H) } 9,25 (doublet; 1H) 13,25 (singulet, 1H)Î·'* * , . ! , . ·. « j . ‘ En travaillant pratiquement conformément aux procédés ’ ’ « ·-"!* ; illustrés dans les exemples- ci-dessus,, on peut préparer les . ' _ i . . * composés ci—après rentrant dans lecadre de la formule généralè 1 I : -Λ A —x— R R2 .

Αχ néant CH3CO H -4 *-CH2-CH2~OH H

A1 néant CH3CO H -4*-CH2-CH2-CH20H H

Αχ néant CH3C0 H -4*-CH2-CH2-N(CH3)2 H

Αχ néant CH^O H -4 »-CH2-N(CH3)2 H

Αχ néant CH3C0 H -4*-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 H

A1 néant C^CO -3^0¾ -4 »-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 H

Ai néant CH3C0 -41^¾ -51-0¾-0¾-0¾-OH H

Αχ néant CH3C0 -5^0¾ -3,-CH2-CH2-N(CH3)2 H

Αχ néant H H -5*-CH2-CH2-N(CH3)2 H

Αχ néant H -4^0¾ -3 *-0Η2-0Η2-Ν(0Η3>2 H

I A2 liaison CH3C0 H -4,-CH2-CH2-N(CH3)2 néant A2 liaison ΟΗ,^ΟΟ H -4*-0Η2-0Η2-0Η2-Ν(0Η3)2 néant ,

Αχ néant CHgCO H 1 -4*-N02 H

A2 liaison CH3C0 H -4*-N02 néant

On.prépare les composés de formule XI conformément au ' ’ί i procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d*Amérique n° ^ 4·179·430* Les substances de formule III sont des produits t.

t disponibles dans le commerce« 4 ' ; Z ; Γ ;

Claims

1· Nouveaux dérivés dé rifamycine de formule î i · CH* CH; ÇR RO I J J Ij3 ’ ocv I "X ï t v ,¾ \x^ch3 r- /y o -— ch t ''4 OH υ—| υί13 χ CH JL .. .Ιί ' ΤΥ*Τ R3 ° V- * ÎL dans laquelle ï 1 A peut être la structure OH O A., î ou structure A,, - î II Q3 ; W3 -X- est une liaison chimique ou ne représente rien j R est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle \ , R^ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, tin groupe alkyle (contenant 1 à 4 *' » .1 " atomes de carbone), un groupe benzyloxy, un groupe mono- î alkyl(contenant 1 à 3 atomes de carbone)amino-alkyle(conte- 1 ' !.. ..· 4 nant 1 à 4 atomes de carbone), un groupe di-alkyl(contenant > · ’ ;·> 1 à 3 atomes de carbone)amino-?alkyle (contenant 1 à 4 atomes L\ de carbone), un groupe alcoxy(contènant 1 à 3 atomes de /7 carbone)—alkyle(contenant 1 à 4 atomes de carboné), Un groupe' }· hydroxyméthyle, un groupe hydroxyalkyle (contenant 2 à 4 · atomes de carbone) ou un groupe nitro, ou encore R^ et R^, I pris ensemble avec deux atomes de carbone consécutifs du '1 * â . ♦· ^ , - 34 - k substitué par un ou deux groupes méthyle ou éthyle ; R est * , * un atome d’hydrogène ou ne représente rien, à condition que, • 5 !' . si A est la structure A, , -x- ne représente rien et que R„ K 3 ·* .. soit un atome d'hydrogène et également à condition que, si „ * * -f . A est la structure Ag y -X- soit une liaison chimique et que R_ ne représente rien* I· ( O i

’ 2* Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A peut être la structure A^ ou la structure A2 comme indiqué ci-dessus, —x— est une liaison chimique ou ne i représente rien, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, R^ et R2 représentent chacun indépendamment t ‘ ‘ lfun de l!autre un atome d*hydrogène, un groupe alkyle (conte- *1* ,ü. nant 1 à 4 atomes de carbone), un groupe benzyloxy, un groupe hydroxyalkyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone), un groupe di-alkyl (contenant 1 à 3 atomes de carbone)-aminoalkyle Λ t (contenant 1 à 4 atomes de carbone) ou un groupe nitro, ou encore R^ et R2, pris ensemble avec deux atomes de carbone ; consécutifs du noyau pyridine, forment un noyau benzène et Γ R^ est un atome d'hydrogene ou ne représente rien, à condition • 1 que, si A est la structure A^, —x- ne représente rien et que i Α « R^ soit un atome d'hydrogène,et également à condition que, si A est la structure A2, —x— Soit une liaison chimique et i S que R 'ne représente rien. i../· à

‘ 3· Composé suivant la revendication 1, caractérisé ' · ' . - V I . , en ce que A peut être la structure At bu la structure A0 I comme indiqué ci—dessus, —x— est une liaison chimique ou ne 1 . »1 -» j représente rien, R esc un groupe acétyle, tandis que R^ et i‘ R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes t 1 de carbone, ou encore R^ et R2j pris ensemble avec deux 'j 4 - 35 - *} i * L , ' I „ i f * . . Ί ; . .· ’· :·' ;j. ’ ' ' ,r | \ ·* noyau benzène -et est un atome d'hydrogéné ou ne représente , j rien, A condition que, di Â est, la structure A-, ~x- ne re-> i ’ , > i ; . : , ' 1 : 1 J i ί ‘i j 1 : ! J -, ' ' presente rien èt qué R- so^t un atome! p* hydrogène,; ët égalfe- .;?·"·’t : · : · 2 3 · « i j . ’·; λ . ment à: condition que, si A est la structure A„ * —x— soit’'une l · !. ( . : · ! . i l i , : > 'i ,i; .i . ’ : ji 2 :: ,· - !, Ç ' 1 { liaison chimique et qué R. he ttpresenté rilen* ’ ‘ 1 ' ·$' ” I O ,,· · ; · : ; .. , f- ‘ - · · . · ; · , .-.·* , · : . I ; 1 . ί

: 4¾ Composé suivant la revendication 1, savoir > ; · 1 j ! } , ' J j . : * . ? = ; ; Γ· f j ' π j $ , * < . ! ! la 4-déoxy-*4*-méthjrl~pyridôj[1*,2':1,2]iùnidt zo[5,4-t]rifamy- j '. eine SV. ; ; ’ · .ç · ;j f* * -

5. Composé suivant la revendication 1, à savoir la î ' ï 4-déoxy-pyrido[l* ,2* :1^2]imidazo[5j4,-c]rifaönycine SV.

6, Procédé de préparation de nouveaux dérivés ' d'imidazo-rifamycine dè formule ï ; * · R0 J!3 J!3 X3 fi·· „ T T T il : Ïi' * • 0CH3 \ Ji OH OH L !; ; · i rÇ CH3 ; jj ; I . i ’ π 0=0^ CH_ ,0H | 3 CH il ' ^~~R3 ’ H “ ; - · · j *^o; Ra r A, CH3 1 :'·.· ' * i i · ' . , ί R1 ; . dans laquelle t>i ' i , · ‘ 'if · ί . :·Τ\. ·. . · 4 î A peut etrfe la structure , , i|V.V. -f ' ' : · : -V. ' · oh · ^ . . ; · -o r Ô f Jl. fou la structure À« i ί t , 2 : I ; 3 3 ; ' . - L '»r -x- est une liaison chimique ou ne. représente rien j .! R est un atome dfhydrogène ou un groupe ncétyle ; . , * R^ et R2 représentent chacun indépendamment 1 *un de l'autre , 1 ‘ -36-. L 1 de carbone, un groupe benzyloxy, un groupe mono-alkyl(conte- • j· ' nant 1 a 3 atomes de carbone) —aminoalkyle (contenant; 1 à 4 atomes de carbone), un groupe di—alkyl(contenant 1 à 3 atomes ;· de carbone)—aminoalkyle (contenant 1 à 4 atomes de carbone), ( ' . ' · un groupe alcoxy (contenant 1 à .3 atomes de carbone)-alkyle r. · ' y.' (contenant 1 à 4 atomes de carbone), ün groupe hydroxyméthyle, un groupe hydroxyalkyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone) ou un groupe nitro, ou encore et R^, pris ensemble avec deux atomes de carbone consécutifs du noyau pyridine, forment i ! un noyau benzène éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle ou éthyle ; R^ est un atome d*hydrogène ou » ^ i . ne représente rien, à condition que, si A est la structure i A1 , -x- ne représente rien et que R„ soit un atome d'hydrogène, • ‘ 3 : et également à condition que, si A est la structure Ä2* -x- ] soit une liaison chimique et que R. ne représente rien, carac— 3 3 térisé en ce qu'il consiste à faire réagir une quantité molaire d'une 3-halo-rifamycine S de formule : ! RO .j®3 fa J“3 < · 0CH3^ OH. OH I !' .. r· ' Λ ^ 0 — C ^ CH0 II - OH 0 3 -4—1" i- 3 - . · · ;··.···ι u dans laquelle hal représente un atome d'halogène et R repré- , I · 'in,. 5. sente un atone d'hydrogène ou un groupe acétyle, avec un j /.· ï s. f excès molaire d'un composé de formule : j - 37 - P i «· l 4 î - * *' R1 ‘ ^Ν^^ΝΗ2 III î. ; dans laquelle R^ et Rg ont les significations définies ci- , ( . i dessus , ' , en présence d*un solvant organique inerte, à la température ambiante, pendant une période comprise entre environ 1 et environ 4 heures, pour obtenir des composés de formule I dans laquelle A est la structure A2, R, Rj et R£ ont les significations définies ci—dessus, —x— est une liaison chimique et R^ ne représente rien, ces composés pouvant être transformés en composés correspondants de formule I dans laquelle A est la structure A^, R, R^ et R^ ont les significations définies ci-dessus, -x— ne représente rien et R^ représente un atome d*hydrogène, par traitement avec un agent réducteur approprié, dans un solvant organique inerte, ce procédé étant également • ’ 1 caractérisé en ce que : a) le composé de formule I dans laquelle A est la structure A^ , R, et ont les significations définies ci-dessus, -x- ne représente rien et R^ représente un atome d'hydrogène, peut, à son tour, être transformé en un composé correspondant de formulé ί dans laquelle A est la structure A2, R, Rj et R2 ont les significations définies ci-dessus, Ti -x- est iine liaison chimique et R_ ne représente rien, par y traitement avec un agent èxydant approprié choisi parmi le * ' ., ' t dioxyde de manganèse, le tétraeétate de plomb, la dichloro-dicyano-benzoquinone, la 2,3j4,5-têtrachloro-benzoquinone, la 2,3,5,6-tétrachloro-benzoquinone et analogues; \ 'J b) on peut transformer les composés de formule I dans laquelle R est un groupe acétyle, en composés correspon— , - 38 - » gène, par hydrolyse alcaline modérée,

7, Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que, pour chaque équivalent molaire du dérivé de rifamy— eine de formule II, on utilise environ 1 à environ 8 équivalents molaires du composé de formule III,

8, Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que hal représente un atome de brome ou un atome dIiode,

9« Procédé suivant là revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi un alcanol , aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone et un hydrocar bure halogéné contenant 1 ou 2 atomes de carbone,

10, Composition pharmaceutique antibactérienne contenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 1 en mélange avec un ou plusieurs supports solides ou liquides et pharmaceutiquement acceptables,

11, Composition pharmaceutique antibactérienne suivant la revendication 10, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la 4-déoxy—4’—méthyl-pyrido[l1,2*î1,2]imidazo[5,4-c]rifa— mycine SV, L

12, Composition pharmaceutique antibactérienne suivant la revendication 10, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la 4“déoxy-pyrido[l*,2'ïl,2]imidazo[5,4*"c]rifamycine SV,

13· Procédé de traitement de maladies bactériennes, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, à des mammifères i! souffrant de ces maladies, un composé suivant la revendication 1 en une quantité efficace du point de vue antibactérien·

14, Utilisation des composés suivant la revendication 1 comme agents antibactériens, J 7.