KR880000043B1 - Process for preparing n-aryl-piperazinalkane amides - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 신규한-아릴-피페라진알칸아미드의 제조방법에 관한 것이다. 탄소원자, 저급알킬옥시카르보닐 라디칼이나 또는 히드록시메탈라디칼중의 하나와 결합된 피페라진 유도체에 관해서는 1962년 발행의 Helv. Chim. Acta 제45권, 제2383 내지 2402면에 기재되어 있다. 이 피페라진 유도체들은 구충약, 항히스타민약 그리고 정신안정제로서 유용한 것으로 인식되어 있다. 피페라진 탄소원자의 하나에서 메틸 라디칼로 임의로 치환시킨-아릴-4-(4,4-디아릴부틸)-1-피레라진알칸아미드류는 미국특허 제3267104호에 기재되어 있다. 이 피페라진알칸아미드는 관상혈관 이완약, 국소마취약, 중추신경계통 자극제 및 항카트라지이닌제로서 유익한 것이라고 인식되어 있다.The present invention is novel It relates to a process for preparing -aryl-piperazinealkanamide. For piperazine derivatives bound to one of carbon atoms, lower alkyloxycarbonyl radicals or hydroxymetal radicals, see Helv. Chim. Act 45, pp. 2383-2402. These piperazine derivatives are recognized as useful as antiparasitic, antihistamine and psychostable agents. Optionally substituted with a methyl radical at one of the piperazine carbon atoms -Aryl-4- (4,4-diarylbutyl) -1-pyrazinealkanamides are described in US Pat. No. 3267104. It is recognized that this piperazine alkanamide is beneficial as a coronary relaxant, a local anesthetic, a central nervous system stimulant and an anticatrazinin.
피페라진 부위를 메틸 또는 페닐 라디칼로 임의 치환한-아릴-피레라진아세트아미드는 C.A.90, 168547에서 진통약제제의 유용한 중간체로 기술되어 있다.Optionally substituted piperazine moieties with methyl or phenyl radicals -Aryl-pyrrazineacetamide is described in CA90, 168547 as a useful intermediate of analgesic agents.
본 발명의 화합물은 피레라진 잔기상의 치환체 특성과 이들 화합물의 약리적 특성에 있어서 전술한 선행기술 화합물과 전혀다르다.The compounds of the present invention differ from the aforementioned prior art compounds in the properties of substituents on pyreazine residues and the pharmacological properties of these compounds.
본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 신규 피페라진 유동체와 그 입체화학적 이성체 및 약제화적 허용산부가염에 관한 것이다.The present invention relates to novel piperazine fluids represented by the following general formula (I), their stereochemical isomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts.
상기 일반식(I)에서 R1은 수소, 저급알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 일원이고 ; X는 히드록시 저급알킬, 저급알킬옥시 저급알킬, 아미노카르보닐, 모노-및 디 (저급알킬) 아미노카르보닐, 카르복실, 저급알킬 옥시 카르보닐, (아미노카르보닐) 저급알킬, [모노-및 디(저급알킬) 아미노카르보닐]-저급알킬, 카르복시저급알킬, (저급알킬옥시카르보닐)저급알킬 및 (히드록시저급알킬) 아미노카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되는 일원이며 ; m은 1또는 2의 정수이고, R2은 수소 및 저급알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 일원이고, R3, R4및 R5들은 각각 수소, 히드록시, 저급알킬, 저급알킬옥시, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 저급알킬옥시카르보닐, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(저급알킬)아미노, (저급알킬카르보닐)아미노 및 (아미노카르보닐)아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 것인데, R3및 또는 R4는 또한 니트로일수도 있고 ; 또 R은 다음 일반식(a)와 다음 일반식(b)를 갖는 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되는 일원으로서,R 1 in formula (I) is a member selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl; X is hydroxy lower alkyl, lower alkyloxy lower alkyl, aminocarbonyl, mono- and di (lower alkyl) aminocarbonyl, carboxyl, lower alkyl oxy carbonyl, (aminocarbonyl) lower alkyl, [mono-and Di (lower alkyl) aminocarbonyl] -lower alkyl, carboxy lower alkyl, (lower alkyloxycarbonyl) lower alkyl and (hydroxy lower alkyl) aminocarbonyl; m is an integer of 1 or 2, R 2 is a member selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl, R 3 , R 4 and R 5 are each hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyloxy, halo, tri Consisting of fluoromethyl, lower alkylcarbonyl, aminocarbonyl, lower alkyloxycarbonyl, cyano, amino, mono- and di (lower alkyl) amino, (lower alkylcarbonyl) amino and (aminocarbonyl) amino Selected from the group, wherein R 3 and or R 4 may also be nitro; And R is a member selected from the group consisting of radicals having the general formula (a) and the following general formula (b),
이때 Ar1및 Ar2는 각각 아릴 라다칼이고, 또 Alk는 알칸디일 라다칼 또는 저급알켄디일 라디칼인데, 전술한 저급알칸디일 라디칼은 임의로 히드록시 또는 저급알킬 라디칼로 치환되며, 또 Q는 아릴, 아릴옥시, 디아릴메톡시, 2,2-디아릴에테닐, 디아릴메틸카르보닐, 아릴카르보닐, 모노-및 디아릴아미노카르보닐, 메틸 잔기가 임의로 시아노-, 아미노카르보닐-, 모노-또는 디 저급알킬아미노카르보닐-또는 저급알킬옥시카르보닐레디칼로 치환된 디아릴메틸, 아미노 잔기가 임의로 아릴, 아릴카르보닐-, 저급알킬카르보닐-, 아릴설포닐-또는 저급알킬설포닐 레디칼로 치환된 아릴아미노, 5-또는 6-위치에서 할로겐으로 임의 치환된 2,3-디히드로-2-옥소-1-벤즈아미다졸-1-일, 할로겐원자로 임의 치환된 10-페노티아진-10-일카르보닐, 1,2,3,6-테트라히드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-푸린-7-일, 1-아릴-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일 및 2,2-디아릴-1,3-디옥솔란-4-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 일원이며, 또 여기서 아릴은 페닐, 치환페닐, 나프탈텐일, 티에닐 및 피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 일원인데 전술한 치환 페닐은 1 내지 2의 치환기를 가지며, 각 치환기는 각각 할로 및 (할로-치환페닐)카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된다.Wherein Ar 1 and Ar 2 are each aryl radacal, and Alk is an alkanediyl radacal or lower alkenediyl radical, wherein the lower alkanediyl radicals described above are optionally substituted with hydroxy or lower alkyl radicals, and Q Is aryl, aryloxy, diarylmethoxy, 2,2-diarylethenyl, diarylmethylcarbonyl, arylcarbonyl, mono- and diarylaminocarbonyl, methyl residues optionally cyano-, aminocarbonyl- , Diarylmethyl substituted with mono- or di lower alkylaminocarbonyl- or lower alkyloxycarbonyl radical, the amino moiety optionally being aryl, arylcarbonyl-, lower alkylcarbonyl-, arylsulfonyl- or lower alkylsulfur Arylamino substituted with phenyl radicals, 2,3-dihydro-2-oxo-1 optionally substituted with halogen at the 5- or 6-position -Benzimidazol-1-yl, optionally substituted with halogen atoms -Phenothiazine-10-ylcarbonyl, 1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7 Is a member selected from the group consisting of -furin-7-yl, 1-aryl-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl and 2,2-diaryl-1,3-dioxolan-4-yl And wherein aryl is a member selected from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, naphthaltenyl, thienyl and pyridinyl, wherein the aforementioned substituted phenyl has 1 to 2 substituents, each substituent being halo and (halo-substituted, respectively) Phenyl) carbonyl.
전술한 정의에 있어서, 할로겐용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드에 대한 일반명칭이고 ; 용어 "저급알킬"은 예컨데 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등속의 1내지 6탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소 라디칼들을 포함하는 것을 의미하며 ; Alk의 정의에서 사용된 "저급알킬디일"은 1내지 6탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알칸디일 사슬로 되어 있고 ; 또한Alk의 정의에서 사용한 "저급알켄디일"은 2내지 6탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알켄디일 사슬로 되어 있다.In the foregoing definitions, the halogen term is a generic name for fluoro, chloro, bromo and iodine; The term "lower alkyl" is meant to include straight and branched chain saturated hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms of, for example, methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, etc. ; "Lower alkyldiyl" as used in the definition of Alk consists of straight and branched alkanediyl chains having 1 to 6 carbon atoms; The "lower alkenediyl" used in the definition of Alk also consists of straight and branched alkenediyl chains having 2 to 6 carbon atoms.
본 발명의 호적한 화합물은 R이 Q가 디아릴메틸이고 또한 Alk가 1,3-프로판디일 라디칼인 일반식(b)의 라디칼인 화합물들이다. 특히 호적한 본 발명의 화합물들은 R이 Q가 디아릴메틸이고, 또 Alk가 1,3,-프로판디일, X가 아미노카르보닐m이 1, 그리고 R1및 R2가 모두 수소인 일반식(b)의 라디칼인 화합물들이다.Suitable compounds of the present invention are compounds wherein R is a radical of formula (b) wherein Q is diarylmethyl and Alk is a 1,3-propanediyl radical. Particularly suitable compounds of the invention are those in which R is Q is diarylmethyl, Alk is 1,3, -propanediyl, X is aminocarbonyl m is 1, and both R 1 and R 2 are hydrogen ( compounds that are radicals of b).
가장 호적한 본 발명의 화합물들은 3-(아미노 카르보닐)-4- [4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]--(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드, 이의 입체화학적 이성질체 및 약제학적 허용 산부가염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 일반식(I)의 화합물은 일반적으로 다음 일반식(IV)의 피페라진을 다음 일반식(V)의 시약과-알킬화반응시켜서 제조될 수 있다.The most suitable compounds of the present invention are 3- (amino carbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl]- -(2,6-dichlorophenyl) -1-piperazinacetamide, its stereochemical isomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts. The compound of general formula (I) generally comprises piperazine of the following general formula (IV) with a reagent of the following general formula (V) It can be prepared by alkylation reaction.
상기 반응도식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 X들은 전술한 정의와 같고 또 W는 예컨데, 클로로, 브로모 및 요오드 등속의 할로겐 또는 메틸술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐 옥시 등속의 술포닐옥시기와 같은 반응 이탈기를 나타낸다. 상기 일반식(IV) 및 (V)의-알킬화 반응은 일반적으로 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 기타 알칸올류 등의 저급알칸올 ; 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등속의 방향족 탄화수소 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스프로판 등속의 에테르 ; 4-메틸-2-펜탄온등의 케톤 ;,-디메틸포름아미드 ; 니트로벤젠 ; 및 기타 또는 이같은 용매들의 혼합물들과 같은 적합한 반응비활성 용매에서 이루어진다.In the above scheme, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and X are as defined above and W is for example halogen or methylsulfonyloxy, chloro, bromo and iodine isotropic, Reaction leaving group, such as a sulfonyloxy group of the 4-methylphenylsulfonyl oxy constant velocity is shown. Of the general formulas (IV) and (V) -Alkylation reactions generally include lower alkanols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and other alkanols; Aromatic hydrocarbons such as benzene, methylbenzene and dimethylbenzene; Ethers of 1,4-dioxane and 1,1'-oxybispropane constant velocity; Ketones such as 4-methyl-2-pentanone; , -Dimethylformamide; Nitrobenzene; And suitable or inert solvents such as other or mixtures of such solvents.
예컨대 탄산칼륨, 중탄산나트륨 등속의 알카리 또는 알카리토금속, 탄산염 또는 중탄산염,,-디에틸에탄아민등의 아민과 피리딘 및 그 유사체와 같은 적합한 염기의 존재는 반응과 정중에 유리되는 산을 취득하는데 유리하다.Alkali or alkaline earth metals such as potassium carbonate, sodium bicarbonate, carbonate or bicarbonate, , The presence of amines such as diethylethaneamine and suitable bases such as pyridine and analogs thereof is advantageous for obtaining an acid which is liberated during the reaction.
W가 요오드화 라디칼이 아닌 경우에 소량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 요오드화 알칼리 또는 알칼리토금속 존재는 반응 촉진제로서 작용할 수도 있다. 약간 상승시킨 온도가 반응속도를 촉진시키는데 적합하며, 또 호적하게는 반응이 반응혼합물의 환류온도에서 진행된다. X의 성질에 따라서 상기 일반식(I)의 화합물은 다음의 공지기능기 전환방법으로 상호 전환시킬 수 있다. 기능기 전환예를 다음 라디칼을 D로 표시하여 도표 1에 도시하였다.If W is not an iodide radical, the presence of a small amount of alkali or alkaline earth metal such as sodium iodide or potassium iodide may also act as a reaction promoter. The slightly elevated temperature is suitable for promoting the reaction rate, and preferably the reaction proceeds at the reflux temperature of the reaction mixture. According to the property of X, the compound of general formula (I) can be mutually converted by the following known functional group conversion method. A functional group conversion example is shown in Table 1 with the following radicals denoted by D.
카르복시산 기능은 출발카르복시산을 적당한 알코올이나 적당한 아민과 함께 각각 교반하거나 또는 만일 필요한 경우에는 가열하는 공지의 방법에 따라 에스테르 기능 또는 아미드 기능으로 전환할 수도 있다. 카르복시산 기능은 또한 출발 카르복시산을 예컨데 메톡시화나트륨 등속의 염기 존재하에서 적당한 할로겐화 알킬과 반응시켜서 에스테르 기능으로 전환시킬수도 있다. 에스테르 기능과아미드기능은 출발 아미드나 또는 에스테르를 산성 또는 알칼리성 수성매질 중에서 교반하고 또는 필요하다면 가열하여 카르복시산 기능으로 전환시킬수도 있다. 에스테르 기능은 출발 에스테르를 적당한 반응 비활성용매중의 적당한 아민존재하에서 교반하고 또 만일 필요하다면 가열하에서 아미드 기능으로 전환시킬수도 있다. 출발아미노 카르보닐 화합물과 저급알킬아미노 카르보닐 화합물을 각각 공지의-알킬화 방법에 따라 적당한 할로겐화 저급알킬과 교반시키고 또 필요한 경우에는 가열함으로써 아미노카르보닐 기능은 모노-또는 디-(저급알킬)아미노카르보닐 기능으로 전환시키고 또 저급알킬아미노카르보닐 기능은 디(저급알킬)아미노카르보닐 기능으로 전환시킬수도 있다.The carboxylic acid function may be converted to the ester function or the amide function according to known methods of stirring the starting carboxylic acid with a suitable alcohol or a suitable amine, respectively, or heating if necessary. The carboxylic acid function may also be converted to the ester function by reacting the starting carboxylic acid with a suitable halogenated alkyl, for example in the presence of a base of sodium methoxide isotropic. The ester function and the amide function may be converted to the carboxylic acid function by stirring the starting amide or the ester in an acidic or alkaline aqueous medium or, if necessary, heating. The ester function may convert the starting ester in the presence of a suitable amine in a suitable reaction inert solvent and, if necessary, to the amide function under heating. The starting amino carbonyl compound and the lower alkylamino carbonyl compound are known, respectively. The aminocarbonyl function is converted to mono- or di- (lower alkyl) aminocarbonyl function and the lower alkylaminocarbonyl function is di (lower) by stirring with an appropriate halogenated lower alkyl and heating if necessary according to the alkylation method. Alkyl) aminocarbonyl function.
카르복시산 기능과 에스테르 기능은 예컨데 수소화금속, 디보란과 그 유사체를 사용하는 등의 공지 환원방법에 따라 알코올 기능으로 전환시킬 수 있다. 알코올 기능은 과망간산칼륨, 삼산화크롬, 산화은 및 그 유사체를 사용하는 등의 공지 알코올 카르복시산 산화방법에 따라 카르복시산 기능으로 전환할 수 있다. 알코올 기능은 적합한 반응비활성용매 내의 수소화나트륨 등속의 적합한 염기 존재하에서 적당한 할로겐화 알킬과 출발알코올을 반응시키는 등의 공지방법에 따라 에테르 기능으로 전환 할 수 있다.The carboxylic acid function and the ester function can be converted to the alcohol function according to known reduction methods such as using metal hydride, diborane and the like. The alcohol function can be converted to the carboxylic acid function according to known alcohol carboxylic acid oxidation methods such as using potassium permanganate, chromium trioxide, silver oxide and the like. The alcohol function can be converted to the ether function according to a known method such as reacting a suitable alkyl halide with a starting alcohol in the presence of a suitable base of the same rate of sodium hydride in a suitable reaction inert solvent.
에테르기능은 출발에테르를 예컨대 삼플루오르화 붕소 등속의 강한 루이스(Lewis)산과 반응시키는 등의 공지에테르 분해방법에 따라 알코올 기능으로 전환시킬수 있다. 또한 R, R1, R2및 R3의 성질에 따라서 상기 일반식(I)의 화합물은 공지의 기능기 전환방법으로 서로 전환시킬 수 있다. 예컨대 적어도 R3및 R4중의 하나가 니트로 라디칼을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 예컨데, 목탄상의 백금 및 그 유사체와 같은 적당한 촉매 존재하에서의 촉매환원과 같은 공지 니트로-아민 환원방법에 따라 상응 아민 유동체로 전환시킬수 있다.The ether function can be converted to the alcohol function according to known ether decomposition methods such as reacting the starting ether with a strong Lewis acid of boron trifluoride constant velocity. In addition, depending on the properties of R, R 1 , R 2 and R 3 , the compounds of the general formula (I) can be converted to each other by a known functional group conversion method. For example, compounds of general formula (I) in which at least one of R 3 and R 4 contain nitro radicals correspond according to known nitro-amine reduction methods such as catalytic reduction in the presence of suitable catalysts such as platinum on charcoal and analogs thereof. Can be converted to an amine fluid.
상기 일반식(I)의 화합물은 예컨대 염산, 브롬산 등과 같은 할로겐산, 황산, 질산, 인산과 그 유사체와 같은 무기산 ; 또는 예컨데 식초산, 프로판산, 2-히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디올산, 부탄디올산, (Z)-2-부텐디올산, (E)-2-부텐디올산, 2-히드록시부탄디올산, 2,3-디히드록시부탄디올산, 2-히드록시-1,2,3,-프로판-트리카르복시산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-히드록시벤젠 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸-벤젠술폰산, 시클로헥산술폰산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 그 유사산과 같은 유기산 등의 적합한 산으로 처리하여 치료적 활성 비독성산 부가염형으로 전환시킬 수 있다. 반대로 이 염형은 알칼리로 처리하여 유리염기형으로 전환시킬수 있다.The compounds of the general formula (I) include, for example, inorganic acids such as halogen acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, such as hydrochloric acid and bromic acid; Or for example vinegar acid, propanoic acid, 2-hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropanoic acid, 2-oxopropanoic acid, propanediolic acid, butanediolic acid, (Z) -2-butenediolic acid, (E) -2- Butenediol acid, 2-hydroxybutanediol acid, 2,3-dihydroxybutanediol acid, 2-hydroxy-1,2,3, -propane-tricarboxylic acid, benzoic acid, 3-phenyl-2-propenic acid, α Suitable organic acids such as hydroxybenzene acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methyl-benzenesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid, 2-hydroxybenzoic acid, 4-amino-2-hydroxybenzoic acid and the like Treatment with acid can convert the therapeutically active non-toxic acid addition salts. On the contrary, the salt form can be converted to the free base form by treating with alkali.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 비대칭 탄소원자를 그 구조에 가지고 있다는 것은, 즉,X라티칼을 가진 피페라진 탄소원자를 갖고 있는 일반식(I)으로 보아 명백하다. 키랄 중심은 R-과 S-배열로 표시할 수 있으며, 이 R-및 S-기호는 1966년 발행 R.S.Cahn. C. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,5, 385, 511에 기재된 규칙과 일치한다. 결론적으로 일반식(I)의 화합물은 두개의 상이한 대장체형으로 존재하며, 예컨데 이 대장체 혼합물은 광학적 활성산으로 산부가염형으로 전환시키고 선별결정화 방법으로 이 부분입체 이성질체염을 분리하고 또 알칼리 처리하여 순수 대장체를 단리시킴으로서 서로가 분리될 수 있다.It is evident from the general formula (I) that the compound of the invention has at least one asymmetric carbon atom in its structure, ie having piperazine carbon atoms with X radicals. Chiral centers can be represented by R- and S-arrays, which are R.S.Cahn. C. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem. Int. Ed. Conforms to the rules set forth in Engl., 5, 385, 511. In conclusion, the compound of general formula (I) is present in two different colon forms, for example, this colon mixture is converted to acid addition salt type with optically active acid, and this diastereomeric salt is separated and subjected to alkali treatment by screen crystallization method. Can be separated from each other by isolating pure colon.
R1이 수소가 아닌 경우 및 라디칼 R과 CmH2m하나 또는 그 이상의 추가 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이들의 각 개 키랄 중심은 R-과S-배열로 표시할 수 있으며, 또 일반식(I)의 화합물은 선별결정과 방법과 역류분배 크로마토 그래피, 칼람 크로마토그래피 기술 및 그 유사기술 등의 크로마토그래피 분리방법과 같은 물리적 분리법에 의해 서로 분리시킬 수 있는 서로 상이한 부분입체 이성질체형을 갖게 된다.If R 1 is not hydrogen and has one or more additional chiral centers with the radicals R and C m H 2m , each of them can be represented by the R- and S-configurations and The compounds of I) have different diastereomeric forms that can be separated from each other by physical separation methods such as screening crystallization and chromatographic separation methods such as countercurrent chromatography, column chromatography, and similar techniques.
R1이 수소가 아닌 경우에는 치환기 X 및 R1은 서로에 대하여 시스-관계 또는 트란스-관계로 피페라진 고리에 부착될 수 있으며, 또 일반식(I)의 화합물은 각각 "시스", "트란스"의 기호로 표시된다. R이 Alk가 저급알켄디일인 라디칼(b)인 일반식(I)의 화합물은 기호 "E" 및 "Z"로 특징지울수 있으며 전술한 E- 및 Z-기호는 1970년 발행, J. Org. Chem., 제35권 제2849면 내지 제2868면에 기재한 의미를 갖는다. 순수한 입체화학적 이성질체형은 반응이 입체특징적 또는 고도의 입체선택적으로 진행된다는 조건하에서 적합한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체형으로부터 유도될 수 있다. 대개의 화합물과 출발물질에서는 입체화학적 배열이 실험적으로 결정될 수 있다. 이같은 경우에 실제적인 입체화학적 배열에 관한 부가적 설명이 없이 처음에 단리된 입체화학적 이성질체를 "A"로 명명하고, 또 두번째 것을 "B"로 명명하는 것이 진행되어 있다.When R 1 is not hydrogen, the substituents X and R 1 may be attached to the piperazine ring in a cis- or trans-relationship with respect to each other, and the compound of general formula (I) may be respectively "cis", "trans""Is displayed. Compounds of formula (I) wherein R is a radical (b) in which Alk is lower alkenediyl may be characterized by the symbols "E" and "Z" and the aforementioned E- and Z-symbols are published in 1970, J. Org. Chem., Vol. 35, pp. 2849 to 2868. Pure stereochemically isomeric forms can be derived from the corresponding pure stereochemically isomeric forms of suitable starting materials, provided that the reaction proceeds stereospecific or highly stereoselective. For most compounds and starting materials, stereochemical arrangements can be determined experimentally. In such a case, the first isolated stereochemical isomer is named "A" and the second is named "B" without further explanation on the actual stereochemical arrangement.
일반식(I)의 화합물의 입체화학적 이성질체형은 자연히 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 사료된다. 도표1에서 설명한 기능기 전환반응은 그 구조에 있어서 라디칼X를 갖는 모든 중간체에 대해서도 또한 행할 수 있다. 척추동물들에 정맥 또는 경구로 투여하면 일반식(I)의 화합물, 이의 약제화적 허용 산부가염 및 이의 입체화학적 이성질체형은 관상정맥동혈액의 산소분압(PO2)을 증대시킨다. 이 PO2의 증가는 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 152,(2), 265-274(1966)에 개재되어 있는 마취시킨 개의 관상정맥동 PO2시험으로 얻은 실험데이터에 의해서 입증된다.Stereochemically isomeric forms of the compounds of formula (I) are believed to naturally fall within the scope of the present invention. The functional group conversion reaction described in Table 1 can also be performed for all intermediates having radicals X in their structure. When administered orally or intravenously to vertebrates, the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable acid addition salts and their stereochemically isoforms increase the oxygen partial pressure (PO 2 ) of coronary venous blood. Increase of the PO 2 is evidenced by the experimental data obtained in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 152, (2), 265-274 (1966) in which coronary sinus of anesthetized interposed PO 2 test.
마취시킨 개의 관상정맥동Coronary artery sinus in anesthetized dog
심장카테터를 마취시킨 개의 관상동에 넣었다. 그리고 정맥관상혈액의 산소분압(mmHg의 PO2)을 상혈류 크벳에 수용된 Gleichmann-Lubbers변이 클라아크 전극을 사용 측정하였다.측정 PO2치는 광점검류계의 보정 스케일(Scale)로 해독하였다. 대동맥, 혈압, 호흡률 및 심전도를 전실험에 걸쳐 기록하였다. 실험동물들은 자연 호흡을 행하였다. 통사억으로 30분의 조정기간 후에 안정상태를 얻었다.The cardiac catheter was placed in the coronary sinus of the anesthetized dog. And the Gleichmann-Lubbers variation Cloud arc electrode contained the oxygen partial pressure (mmHg of PO 2) of the venous coronary blood was measured in the blood stream keubet used were translated into correction scale (Scale) of the measurement value PO 2 spot galvanometer. Aorta, blood pressure, respiratory rate and electrocardiogram were recorded throughout the experiment. The experimental animals performed natural breathing. A steady state was obtained after a 30 minute adjustment period.
이 시점에서 활성 화합물의 일정용량을 느린 정맥주사로 투여하였다. 10분 이상의 새로운 안정상태가 종료하는 각 시점에서 다른 화합물의 정맥 투여량을 계속해서 주사하였다.At this point a dose of active compound was administered by slow intravenous infusion. Intravenous doses of other compounds were continued at each time point when a new steady state of at least 10 minutes was ended.
제1표는 관상동맥내의 PO2가 대조치(컬럼1)와 비교해서 100%증가된 최저유효 정맥투여량(mg/kg체중)과 전술한 최저유효투여량에 의한 지속시간(컬럼2)을 표시한다. 제1표와 제2표에 표시한 데이터들은 본 발명을 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.Table 1 shows the lowest effective intravenous dose (mg / kg body weight) in which PO 2 in the coronary artery was increased by 100% compared to the control (column 1) and the duration (column 2) due to the lowest effective dose described above. Display. The data shown in Tables 1 and 2 describe the present invention but do not limit the scope thereof.
[제 1 표][Table 1]
[제 2 표][Table 2]
일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적 허용 산부가염 및 입체화학적 이성질체형을 정맥 또는 경구로 투여하였더니 또 한개의 심장의 완전한 정상체온의 국소성 빈형발생에 대항하는 보호작용을 나타냈다. 이같은 보호작용을 증명하는 이 시험은 Royal Society of Medicine Imternational Congress and Symposium Series No. 29, P. 89-95(1980)의 "Myocardial Protection and Exercise Tolerance : the Role of Lidoflazine, a New Anti-anginal Agent에 수록되어 있다.Intravenous or oral administration of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable acid addition salts, and stereochemically isoforms, also showed protection against localized phenotypes of complete normal body temperature of one heart. This test, which demonstrates this protection, is based on the Royal Society of Medicine Imternational Congress and Symposium Series No. 29, P. 89-95 (1980), "Myocardial Protection and Exercise Tolerance: the Role of Lidoflazine, a New Anti-anginal Agent.
개의 정상체온의 심근 국소성 빈형에 대한 보호.Protection against myocardial localized anemia of normal body temperature in dogs.
실험을 9kg내지 15kg 체중의 마취시킨 성장 엽견들로 시험하였다. 전신혈압을 JF Millar 팁 압력계를 사용하여 좌측 넓적다리 동맥을 통해 측정하였다.Experiments were tested with anesthetized growth dogs weighing 9 kg to 15 kg. Systemic blood pressure was measured through the left femoral artery using a JF Millar tip manometer.
Swann-Ganz 열회석 카테터를 우측 넓적다리 정맥을 통해서 삽입하여 폐동맥에 넣어서 열회석에 의한 심박출량과 근위강을 통해 중추신경 압력을 측정하였다.The Swann-Ganz heat lime catheter was inserted through the right thigh vein into the pulmonary artery, and the cardiac output by heat lime and central nervous pressure were measured through the proximal cavity.
상온에서 식염주사를 용이하게 하기 위해서 다른 넓적다리 정맥에 삽관하였다. 우측 넓적다리 동맥에 삽관하고 심장폐성 바이패스의 동맥선에 연결하였다.It was intubated in another thigh vein to facilitate saline injection at room temperature. It was intubated in the right thigh artery and connected to the artery line of the cardiopulmonary bypass.
심장은 우측흉부 절개로 노출시켜서 위심장 크래들(Cradle)내에 걸었다. 우측 위새강은 심장폐기개의 정맥선 연결을 위하여 삽관되었다. 좌측 심실 압력을 폐정맥을 통해서 JF Millar 팁압력계의 삽입후에 측정하였다. 심장폐성 바이패스를 위해서 두 개의 폐색 로울러펌프, 기포산소화기 및 열교환기들을 사용하였다. 심장 폐기계는 공여체에서 얻은 신선한 응고 방지된 200ml의 혈액으로 채웠다. 순차적으로 혈액샘플들을 PO2·PCO2및 PH를 감시하기 위해서 실험동안에 채취하였다. 좌측심실을 국소성 빈혈지지 및 그 후의 30분의 재관류 기간에 걸쳐서 관상 바이패스의 출발부를 선단배관으로 출구를 만들었다.The heart was exposed to the right chest incision and walked in the gastric cradle. The right gastric cavity was intubated for venous line connection of cardiac lung. Left ventricular pressure was measured after insertion of a JF Millar tip manometer through the pulmonary vein. Two occluded roller pumps, bubble oxygenators and heat exchangers were used for cardiopulmonary bypass. The cardiopulmonary system was filled with 200 ml of fresh, anticoagulant blood obtained from the donor. Blood samples were sequentially taken during the experiment to monitor PO 2 · PCO 2 and PH. The left ventricle made an outlet to the proximal tubing at the start of coronary bypass over focal anemia and subsequent 30 min reperfusion period.
실험설계 :Experimental Design :
가) 정맥경로의 투약A) Intravenous administration
활성 화합물의 정맥투여후 약 25분만에 동물을 60분간 상행 대동맥을 클램핑하여 37℃에서 전체 심장폐성 바이패스시켰다. 완전한 국소성 빈혈의 시초에 활성량의 화합물을 전체 혈액함량에 첨가하였다.About 25 minutes after intravenous administration of the active compound, the animals were clamped ascending aorta for 60 minutes for total cardiopulmonary bypass at 37 ° C. At the beginning of complete ischemia, an active amount of compound was added to the total blood content.
완전 국소성 빈혈의 전기간중에 심근온도를 37℃의 항은으로 유지시켰다. 심장이 비어있고 정지하고 있는 동안에 관상동맥을 30분간 재관류시켰다.During the whole period of complete ischemia, myocardial temperature was maintained at 37 ° C. The coronary artery was reperfused for 30 minutes while the heart was empty and stationary.
재관류 10분후에 심장을 세동제거하였다.Ten minutes after reperfusion, the heart was defibrillated.
재관류 기간의 종료시에 계를 심장폐성 바이패스로부터 이유시켜서 기능매개를 실험 종료시까지 기록하였다. 제3표의 컬럼1은 개가 60분의 완전 국소성 빈혈후에 자기의 정상기능을 되찾게 되는 최소 정맥투여량(mg/kg체중)을 보인다. 그런데 컬럼2는 전체 혈액함량에 첨가되는 전체 화합물량을 보인다.At the end of the reperfusion period the system was weaned from cardiopulmonary bypass and the function mediation was recorded until the end of the experiment. Column 1 of Table 3 shows the minimum intravenous dose (mg / kg body weight) in which the dog will resume its normal function after 60 minutes of complete ischemia. However, column 2 shows the total compound amount added to the total blood content.
나) 경구투여B) oral administration
실험방법은 활성 화합물을 경구투여하고 또 정맥투여도 하지 않고도 또 전체 혈액함량에 첨가하지도 않았다는 점 이외에는 정맥경로의 투여에서 설명한 것과 동일하였다. 제3표의 컬럼3은 심장이 60분의 완전 국소성 빈혈후에 자기의 정상기능을 되찾게 되는 화합물의 최소유효 경구투여량을 보이고 있다. 제3표에 표시된 데이터들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 범위를 제한하는 것은 아니다.The experimental method was the same as described for intravenous administration except that the active compound was not orally administered, nor was it added to the total blood content. Column 3 of Table 3 shows the minimum effective oral dose of the compound in which the heart regains its normal function after 60 minutes of complete ischemia. The data shown in Table 3 is intended to illustrate the invention, but not to limit the scope thereof.
[제 3 표][Table 3]
이들의 약리적 작용으로 볼때, 일반식(I)의 화합물이 심장의 근육조직의 혈액관류를 개량하고 또한 국소성 빈혈, 산소결핍증 또는 저산소증의 다소간의 단시간 발생으로 야기되는 심기되는 심근상해를 부분적으로 또는 완전히 보호하는데 유용한 것이며, 또 이같은 견지에서 본 발명의 화합물은 이를 정맥이나 경구로 투여해서 협심증으로 고통을 받고 있는 환자 및 심근경색증의 전후단계의 사전 또는 사후 환자들의 치료나 예방에 사용할 수 있다.In view of their pharmacological action, the compounds of general formula (I) partially or completely improve the perfusion of the muscle tissues of the heart and also cause planting myocardial injury caused by some short-term occurrence of focal anemia, oxygen deficiency or hypoxia. In view of the above, the compound of the present invention can be used for the treatment or prevention of patients suffering from angina pectoris and pre or post myocardial infarction by intravenous or oral administration thereof.
본 발명의 화합물들은 투약목적에 따라서 각종 약제형으로 제제될 수 있다. 본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해서는 유효성분으로 염기나 산부가염 형태의 유효량의 특정 화합물을 투약에 소요되는 제제형에 따라서 광범위한 각종 형태를 가질수 있는 약제 허용 담체와 혼합해서 제조한다.The compounds of the present invention can be formulated in a variety of pharmaceutical forms depending on the purpose of administration. In order to prepare a pharmaceutical composition of the present invention, an effective amount of a specific compound in the form of a base or an acid addition salt is mixed with a drug-acceptable carrier which may have a wide variety of forms depending on the dosage form required for administration.
이 약제조성물은 호적하게는 경구, 직장 또는 비경구 주사용으로 적합한 단일 투여 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구투여 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 현탁액, 시럽, 엑기스 및 액제와 같은 경구액제 제조의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등 속의 통상적인 약제매질이 사용되거나 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에는 녹말, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 그 유사체와 같은 고체담체들이 사용될 수 있다. 투여의 용이성으로 보아 정제와 캡슐이 가장 유리한 경구투여 단위형태이며, 이 경우에는 고체약제 담체들이 흔히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 통상적으로 예컨데 용해성을 증진시키는 다른 성분들이 포함될수도 있지만, 살균수가 대부분을 구성한다.This pharmaceutical composition is preferably a single dosage form suitable for oral, rectal or parenteral injection. For example, in the preparation of oral dosage forms, for the preparation of oral solutions such as suspensions, syrups, extracts and solutions, conventional pharmaceutical media such as water, glycols, oils, alcohols, etc. may be used or powders, pills, capsules and For tablets, solid carriers such as starch, sugar, kaolin, lubricants, binders, disintegrants and the like may be used. For ease of administration, tablets and capsules are the most advantageous oral dosage unit forms, in which case solid pharmaceutical carriers are often used. In the case of parenteral compositions, the carrier may typically contain other ingredients, such as, for example, to enhance solubility, but most of the sterilizing water is constituent.
주사제는 예를들어 담체가 식염용액, 플루코오스 용액 또는 식염과 글루코오스 용액의 혼합물로 구성되게 제조할 수 있다.Injectables can be prepared, for example, in which the carrier consists of a saline solution, a flucose solution or a mixture of saline and glucose solution.
또한, 주사현탁액은 적당한 액체담체들, 현탁제 및 그유사체를 사용하여 제조할 수 있다.Injectable suspensions can also be prepared using suitable liquid carriers, suspending agents and the like.
상응 염기형에 대한 수용해성 증대로 인해서(I)의 산부가염들은 수용액 조성물의 제조에 있어서 훨씬 더 적합하다.The acid addition salts of (I) are much more suitable for the preparation of aqueous solutions due to the increased solubility in the corresponding base form.
전술한 약제조성물은 투약의 용이성과 또한 투약의 균일성을 위하여 부여단위형태로 제조하는 것이 특히 유리하다. 여기에서의 명세서와 특허청구의 범위에서 사용되는 부여단위형태는 단위투약량으로서 적합한 물리적 구분 단위로서, 이 각 단위는 필요로 하는 약체담체와 결합해서 필요로 하는 치료효과를 발현하도록 사전 계산된 양의 활성성분을 함유하고 있다. 이같은 투여단위 형태의 예로는 정제(홈을 새긴 또는 피복된 정제를 포함된다), 캡슐, 환제, 포장분말, 오블라이드, 주사용액 또는 현탁액, 차숟가락량, 테이블수푼량 등속과 이것들의 배수량을 들수 있다.It is particularly advantageous to prepare the aforementioned pharmaceutical compositions in the form of a dosing unit for ease of administration and uniformity of dosage. The grant unit form used in the specification and claims herein is a physically divided unit suitable as unit dosage, each unit of which is pre-calculated to express the required therapeutic effect in combination with the required carrier. Contains the active ingredient. Examples of such dosage unit forms include tablets (including slotted or coated tablets), capsules, pills, packaged powders, oblides, injectable solutions or suspensions, tea spoons, tablespoons, etc. have.
다음의 제제들은 본 발명과 관련된 환자들에 전신투여 하는데 투여단위 형태의 전형적인 약제조성물을 예로 든 것이다.The following formulations exemplify typical pharmaceutical compositions in dosage unit form for systemic administration to patients associated with the present invention.
경구점적제 :Oral Drops:
다음의 제제는 유효성분으로서, ml당 5mg의 3-(아미노카트보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]--(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드를 함유한 10l의 경구점적용액을 제공한다.The following formulation is an active ingredient, 5 mg of 3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl]-per ml 10 l oral drop solution containing-(2,6-dichlorophenyl) -1-piperazineacetamide is provided.
A.I. ……50g 메틸-4히드록시벤조산 ……18gA.I. … … 50 g methyl-4hydroxybenzoic acid. … 18g
2-히드록시프로판산 ……2.5ml 프로필 4-히드록시벤조산 ……2g2-hydroxypropanoic acid... … 2.5 ml propyl 4-hydroxybenzoic acid. … 2 g
피로겐-유리스 q·s·ad 10 lPyrogen-yuris qs s ad 10l
메틸 및 프로필 4-히드록시벤조산을 약5l의 비등피로겐-유리수에서 용해하였다. 약50℃로 냉각한 후에 교반하면서 2-히드록시프로판산을 그리고 그 후에 A.I.를 첨가하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고 또 피로겐-유리수 첨가량을 보충하였다.Methyl and propyl 4-hydroxybenzoic acid were dissolved in about 5 l of boiling pyrogen-free water. After cooling to about 50 ° C., 2-hydroxypropanoic acid was added with stirring followed by A.I. The solution was cooled to room temperature and supplemented with pyrogen-free water addition.
이 용액을 여과(U.S.P. XVII p. 811)하여 멸균시키고 또 멸균용기에 넣었다.This solution was sterilized by filtration (U.S.P. XVII p. 811) and placed in a sterile container.
주사액 :Injection solution:
전술한 경구점적용액을 주사액으로 사용할수도 있다.The above-mentioned oral drop solution may be used as an injection solution.
캡슐 :capsule :
10,000개의 경질 젤라틴 캡슐을 각 캡슐이 유효성분(A.I.)으로서 20mg의 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오토넬닐)부틸]--(2,6-디클로로폐닐)-1-피페타진-아세트아미드를 함유하게 다음의 조성물로 조제하였다.10,000 hard gelatin capsules, each capsule containing 20 mg of 3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorotonnyl) butyl]-as an active ingredient (AI) The following composition was prepared containing-(2,6-dichlorophenyl) -1-pipetazine-acetamide.
A.I. …… 200gA.I. … … 200 g
락토오스 …… 1000g 활 석 …… 300gLactose… … 1000g talc… … 300 g
녹말 …… 300g 스테아린산칼슘 …… 10gStarch… … 300 g calcium stearate. … 10 g
활성 및 보충성분의 균일 혼합물을 조제하고, 두부분으로 구성된 경질 젤라틴 캡슐에 넣었다.A homogeneous mixture of active and supplemental ingredients was prepared and placed in a two-part hard gelatine capsule.
정제 :refine :
5000개의 압축정제를 각 정제가 유효성분(A.I.)으로서 25mg의3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]--(2,6-디클로로페닐)-1-피폐라진아세트아미드를 함유하게 다음의 조성물로 조제하였다.Each of the 5000 compressed tablets contains 25 mg of 3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl]-as an active ingredient (AI). The following composition was prepared containing-(2,6-dichlorophenyl) -1-piperazineacetamide.
A.I. …… 125g 이염기성 가수인산칼슘 …… 650gA.I. … … 125g dibasic calcium phosphate … 650 g
녹말 …… 150g 스테아린산 칼슘 …… 35gStarch… … 150 g calcium stearate … 35 g
미세분말의 성분을 잘 혼합하고 10% 녹말풀로 제립하여 미립자를 건조하고 또 정제가 되게 압축하였다.The fine powder components were mixed well and granulated with 10% starch to dry the fine particles and compressed to tablets.
경구현탁액 :Oral suspension:
다음의 제제로 차숟가락(5ml)당 유효성분으로서 15mg의 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]--(2,6-디클로로페닐)-1-피폐라진 아세트아미드를 함유한 5l의 경구현탁액을 제조한다.15 mg of 3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl]-as an active ingredient per tea spoon (5 ml) Prepare 5 l oral suspension containing-(2,6-dichlorophenyl) -1-piperazine acetamide.
A.I. …… 15.0g 프로필렌글리콜 …… 52.0gA.I. … … 15.0 g propylene glycol. … 52.0 g
자 당 …… 300.0g FD & C황색 #5 …… 0.1gPer party… … 300.0g FD & C Yellow # 5. … 0.1g
디옥틸술포숙시산나트륨 …… 0.5g 시클람산나트륨 …… 5.0gDioctylsulfosuccinate sodium… … 0.5 g Sodium Cyclamate ... … 5.0 g
벤토나이트 …… 22.5g 용성 사카린 …… 5.0gBentonite… … 22.5 g soluble saccharin. … 5.0 g
메틸파라벤 …… 7.5g 오렌지 향 …… 7.5gMethylparaben… … 7.5g orange flavor … 7.5g
프로필파라벤 …… 1.5g 여과정제수 q·s·ad …… 5lPropylparaben… … 1.5 g filtered purified water q · s · ad. … 5l
항거품A.F.유제 …… 0.15gAntifoam A.F. … 0.15 g
파라벤류를 프로필렌글리콜에서 용해하고 또 이용액을 시클람산나트륨과 용성사카린과 가용성 자당을 1/2 정제수에 용해한 용액에 첨가하였다. 벤토나이트를 더운물(약85℃)에 현탁시킨후 60분간 교반하고 또 이 벤토나이트 용액을 전술한 용액에 첨가하였다. 슬포숙신산염을 약간의 물에서 용해하고 이 용액으로 A.I.를 현탁시켰다. 향거품 A.F. 유제를 최소량의 물로 화장수 농도가 되도록 희석해서 첨가하고 잘 혼합하였다. 이 A.I.현탁액을 전술한 혼합물에 첨가하고 또 잘 혼합하였다. 이어서 소량의 물로 용해한 FD & C황색#5를 첨가하고 오렌지 조미료를 첨가하였으며, 또 여과정제수 잔류량을 첨가하였다.Parabens were dissolved in propylene glycol and the solution was added to a solution in which sodium cyclate, soluble saccharin and soluble sucrose were dissolved in 1/2 purified water. The bentonite was suspended in hot water (about 85 ° C.), stirred for 60 minutes, and an igntonite solution was added to the solution described above. Sulfosuccinate was dissolved in some water and suspended A.I. with this solution. Bubble A.F. The emulsion was added diluted to a lotion concentration with a minimum amount of water and mixed well. This A.I.suspension was added to the mixture described above and mixed well. Subsequently, FD & C yellow # 5 dissolved in a small amount of water was added, orange seasoning was added, and the remaining amount of filtered water was added.
이같이 제조한 전체용액을 균질 혼합물이 되게 고반하였다. 이 혼합물을 콜로이드밀을 통과시켜서 적합한 용기에 넣었다. 목적화합물의 약제활성으로 보아서, 유효량의 일반식(I)의 화합물, 이의 약제허용 산부가염 또는 이의 입체화학적 이성질체형을 약제담체와 혼합하여 전신투여함으로서 본 발명이 심장의 근육조직의 혈액관류을 향상시키고 또 국소성빈혈증, 산소결핍증 및 저산소증의 다소간의 발생으로 야기되는 심근상해로 부터 심장을 보호할 수 있는 방법을 제공할 수 있음이 분명해졌다.The whole solution thus prepared was subjected to a homogeneous mixture. This mixture was passed through a colloid mill and placed in a suitable container. In view of the drug activity of the target compound, an effective amount of the compound of general formula (I), its acceptable acid addition salt, or its stereochemically isomeric form is mixed with the drug carrier to provide systemic administration, thereby improving blood perfusion of the muscle tissue of the heart. It has also been found that it can provide a way to protect the heart from myocardial injuries caused by some occurrences of ischemia, oxygen deficiency and hypoxia.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 그 권리범위를 제한하기 위한 것은 아니다.The following examples are intended to illustrate the invention, but not to limit the scope thereof.
달리 설명하지 않는한은 이 실시예들의 모든 부는 중량을 기준한 것이다.Unless otherwise stated, all parts of these embodiments are based on weight.
가. 중간체 제제end. Intermediate formulation
[실시예 1]Example 1
2.5부의[(2-나프탈렌일옥시) 메틸]옥시란, 3.31부의 3-(아미노카트보닐)--(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드, 45부의 벤젠과 20부의 메탄올 혼합물을 상온에서 3시간 교반하고 다시 환류로 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하고 용리액으로 트리클로로메탄과 혼합물(90 : 10용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그라피 방식으로 정제하였다.2.5 parts [(2-naphthalenyloxy) methyl] oxirane, 3.31 parts 3- (aminocarbonyl)- A mixture of-(2,6-dichlorophenyl) -1-piperazineacetamide, 45 parts of benzene and 20 parts of methanol was stirred at room temperature for 3 hours and then stirred at reflux for 30 minutes. The reaction mixture was cooled and purified by silica gel column chromatography using trichloromethane as a eluent (90:10 volume).
정제분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다.Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated.
잔류물을 2-프로판올과 아세토니트릴 중에서 염산염으로 전환시켰다. 하룻밤 교반하여 염을 여과하고 1주일간 건조하여 건조하여 1.39부(23%)의 3-(아미노카르보닐)--(2,6-디클로로페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-나프탈렌욱시)프로필]-1-피페라진아세트아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 (화합물 69)를 얻었다. 용점 155.3℃The residue was converted to hydrochloride in 2-propanol and acetonitrile. The mixture was stirred overnight, the salt was filtered, dried for 1 week, and dried to form 1.39 parts (23%) of 3- (aminocarbonyl)- -(2,6-dichlorophenyl) -4- [2-hydroxy-3- (2-naphthaleneoxy) propyl] -1-piperazineacetamide dihydrochloride monohydrate (Compound 69) was obtained. Melting point 155.3 ℃
유사한 방법으로 또한,In a similar way also,
3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-히드록시부틸]--(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 70)을 얻었다. 용점 110.2℃3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) -2-hydroxybutyl]- -(2,6-dimethylphenyl) -1-piperazineacetamide (Compound 70) was obtained. Melting point 110.2 ℃
[실시예 II]Example II
4.3부의 4,4-비스(4-플루오로페닐) 시클로헥산은, 4.35부의 3-(아미노카르보닐)--(2,6-디메틸페닐)-1-피페타진아세트아미드, 1부의 4% 리오펜-에탄올용액 및 150부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 2부의 목탄상의 10%팔라듐 촉매로 상압, 상온하에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취하후에 촉매를 여과하고 또 그 여과액은 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (97 : 3용량으로)을 사용하여 실리카겔칼람 크로마토그라피 방식으로 정제하였다.4.3 parts of 4,4-bis (4-fluorophenyl) cyclohexane is 4.35 parts of 3- (aminocarbonyl)- A mixture of-(2,6-dimethylphenyl) -1-pipetazineacetamide, 1 part 4% lyophen-ethanol solution and 150 parts 2-methoxyethanol, under normal pressure and room temperature with 10 parts palladium catalyst on 2 parts charcoal Hydrogenated. After taking the calculated amount of hydrogen, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (97: 3 volumes) as eluent.
정제분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다.Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated.
잔유물에서 이성질체를 용리액으로 메틸벤젠과 에탄올의 혼합물(95 : 5용량으로)을 사용하여 HPLC로 분리 하였다. B-이성질체를 함유한 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 석유에테르에 현탁시켰다. 그 생성물을 여과하고, 건조하여 진공에서 145℃로 건조한후에 1.73부의 (B)-3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오토페닐)시클로헥실]--(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드(화합물 71)를 얻었다. 용점 212.1℃Isomers from the residue were separated by HPLC using a mixture of methylbenzene and ethanol (95: 5 volumes) as eluent. The fraction containing the B-isomer was recovered and the eluate was evaporated. The residue was suspended in petroleum ether. The product was filtered, dried and dried in vacuo at 145 ° C., followed by 1.73 parts of (B) -3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorotophenyl) cyclohexyl]- -(2,6-dimethylphenyl) -1-piperazine acetamide (Compound 71) was obtained. Melting point 212.1 ℃
[실시예 III]Example III
4.05부의 2-클로로--(2,6-디클로로페닐)-아세트아미드, 5.6부의 1-[4,4-비스(4-플루오토페닐)부틸]-2-피페라진카르복스아미드, 2.49부의,-디에틸에탄아민 및 63부의,-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 5시간 교반하였다.4.05 parts 2-chloro- -(2,6-dichlorophenyl) -acetamide, 5.6 parts 1- [4,4-bis (4-fluorotophenyl) butyl] -2-piperazinecarboxamide, 2.49 parts , -Diethylethanamine and 63 parts , The mixture of -dimethylformamide was stirred at 70 ° C. for 5 hours.
반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 그 침전생성물을 여과하고 디클로로메탄에 용해하였다.The reaction mixture was poured into ice water. The precipitate product was filtered off and dissolved in dichloromethane.
용액을 수세, 건조, 여과 증발하였다. 잔유물을 용리제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (95 : 5용량으로)을 사용하여 실리카겔칼람과 크로마토그라피 방식으로 정제하였다. 정제분류물을 수거하여 용리액을 증발시킨 후에 잔유물을 2-프로판온과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켰다. 염은 여과하고, 1,1'-옥시비스에탄에서 30분간 교반하여 4.54부의 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오토페닐)부틸]--(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드 디히드로 클로라이드 모노히드레이트 (화합물 72)를 얻었다.The solution was washed with water, dried and filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column and chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (95: 5 volumes) as eluent. The purified fractions were collected and the eluent was evaporated before the residue was converted to hydrochloride in 2-propanone and 2-propanol. The salt was filtered and stirred for 30 minutes in 1,1'-oxybisethane to 4.54 parts of 3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorotophenyl) butyl]- -(2,6-dichlorophenyl) -1-piperazineacetamide dihydrochloride monohydrate (Compound 72) was obtained.
용점 182.7℃Melting point 182.7 ℃
동일한-알킬화 방법으로 동등한 량의 적합한 출발물질을 사용하여 다음 표의 화합물들을 얻었다.same The compounds of the following table were obtained using equivalent amounts of suitable starting materials by the -alkylation method.
유사한 방법으로 또한 다음의 화합물을 얻었다.In a similar manner, the following compounds were also obtained.
[실시예 IV]Example IV
24.0부의 α-메틸-4-(페닐메틸)-2-피페라진메탄올, 27.3부의 2-클로로--(2,6-디메틸페닐)-아세트아미드, 25.4부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 180부의,-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 그 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 수세, 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10용량으로)을 사용하여 실리카겔칼람 크로마토그라피방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄 중에서 결정화하여, 35.19부(84.8%)의-(2,6-디메틸페닐)-2-(1-히드록시에틸)-4-(페닐메틸)-1-피페라진아세트아미드(화합물113)를 얻었다. 융점 148.8℃ 동일한-알킬화방법으로 동등한 량의 적합한 출발 물질을 사용하여 또한 다음표의 화합물을 얻었다 :24.0 parts α-methyl-4- (phenylmethyl) -2-piperazinmethanol, 27.3 parts 2-chloro- -(2,6-dimethylphenyl) -acetamide, 25.4 parts sodium carbonate, 0.1 parts potassium iodide and 180 parts , The mixture of -dimethylformamide was stirred at 60 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was poured into water and the product was extracted with dichloromethane. The extract was washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (90:10 volume) as the eluent. Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated. The residue was crystallized in 1,1'-oxybisethane to give 35.19 parts (84.8%) of -(2,6-dimethylphenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4- (phenylmethyl) -1-piperazineacetamide (Compound 113) was obtained. Melting point 148.8 ℃ same Using the equivalent amounts of suitable starting materials in the -alkylation process the compounds of the following table were also obtained:
[실시예 V]Example V
3.7부의 1-[4,4-비스(4-플푸오토페닐)부틸]-2-피페라진카르복스아미드, 2.3부의 3-클로로--(2,6-디메틸페닐)프로판아미드, 2.1부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 물분리기를 사용해서 20시간 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하고 여과하였다. 그 여과액을 증발시켰다. 유상 잔유물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔칼람 크로마토그라피방식으로 정제하였다. 정제분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판에서 분쇄하여 고체화하였다. 그 생성물을 여과, 건조하여 3.87부(70.8%)의 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]--(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진프로판아미드(화합물122)를 얻었다. 융점 120.9℃ 동일한알킬화 방법으로 동등한 양의 적합한 출발물질을 사용하여 또한 다음표의 화합물을 얻었다.3.7 parts 1- [4,4-bis (4-flfuophenyl) butyl] -2-piperazinecarboxamide, 2.3 parts 3-chloro- A mixture of-(2,6-dimethylphenyl) propanamide, 2.1 parts sodium carbonate, 0.1 parts potassium iodide and 200 parts 4-methyl-2-pentanone was stirred and refluxed for 20 hours using a water separator. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was evaporated. The oily residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (95: 5 volumes) as the eluent. Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated. The residue was triturated in 2,2'-oxybispropane to solidify. The product was filtered and dried to afford 3.87 parts (70.8%) of 3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl]- -(2,6-dimethylphenyl) -1-piperazinepropanamide (Compound 122) was obtained. Melting point 120.9 ℃ same The alkylation process also gave compounds of the following table using equivalent amounts of suitable starting materials.
[실시예 VI.]Example VI.
5부의 1-[4, 4- 비스- (4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디메틸페닐)아미노]--2-옥소에틸]-2-피페라진카르복시산및 200부의 무수에탄올의 교반 환류 혼합물에 기상 염화수소의 거품을 5시간 동안 통해 주었다.5 parts 1- [4,4-bis- (4-fluorophenyl) butyl] -4- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] -2-piperazincarboxylic acid And 200 parts of a stirred reflux mixture of anhydrous ethanol was bubbled through gaseous hydrogen chloride for 5 hours.
상온에서 하룻밤 방치한 후에 반응혼합물을 증발시켰다. 잔유물을 200부의 물에 취하고 수산화나트륨으로 알칼리화하였다. 그 생성물을 80부의 4-메틸-2-펜탄온으로 두번 추출하였다. 혼합추출물을 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (90 : 10용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 두번 정제하였다.After standing overnight at room temperature, the reaction mixture was evaporated. The residue was taken up in 200 parts of water and alkalized with sodium hydroxide. The product was extracted twice with 80 parts of 4-methyl-2-pentanone. The mixed extract was dried, filtered and evaporated. The residue was purified twice by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (90:10 volume) as eluent.
정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 에탄올과 2-프로판올 중에서 염산염에 전환시켰다.Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated. The residue was converted to hydrochloride in ethanol and 2-propanol.
용매를 증발시키고 반고체 잔유물을 16부의 2-프로판온과 2부의 물의 혼합물로 용해하였다. 이 전체용액을 증발 시켰다. 고체 잔유물을 미분쇄하고 건조하여 2.37부 (40%)의 에틸 1-[4, 4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복시산 디히드로클로라이드 헤미히드레이트(화합물 154)를 얻었다. 융점 11.8℃The solvent was evaporated and the semisolid residue was dissolved in a mixture of 16 parts 2-propanone and 2 parts water. This whole solution was evaporated. The solid residue was triturated and dried to give 2.37 parts (40%) of ethyl 1- [4, 4-bis- (4-fluorophenyl) butyl] -4- [2-[(2, 6-dimethylphenyl) amino ] -2-oxoethyl] -2-piperazinecarboxylic acid dihydrochloride hemihydrate (Compound 154) was obtained. Melting point 11.8 ℃
[실시예VII.]Example VII.
52부의 에틸 1-[4, 4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복실레이트 및 600부의 농염삼 혼합물을 비등수중탕에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물을 약 200부의 용적으로 농축하였다. 상청액 수성상을 기우려 따르고 유상 잔유뮬을 400부의 2-프로판온과 500부의 물로 용해하고 이 전체용액을 탄산수소나트륨의 적가로 중화하였다.52 parts ethyl 1- [4,4-bis- (4-fluorophenyl) butyl] -4- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] -2-piperazincar The carboxylate and 600 parts of the concentrated ginseng mixture were stirred for 8 hours in a boiling water bath. The reaction mixture was concentrated to a volume of about 200 parts. The supernatant aqueous phase was poured over and the oily residue was dissolved in 400 parts 2-propanone and 500 parts water and the whole solution was neutralized by dropwise addition of sodium hydrogen carbonate.
2-프로판온을 회전증기(Rotabapor)로 증발시켰다. 수성상을 기우려 따르고 잔유물을 따뜻한 4-메틸-2-펜탄온 중에서 분쇄하였다. 냉각후에 그 생성물을 여과하고 200부의 메탄올 중에서 가열하면서 용해하였다. 냉각후에 250부의 물을 첨가하고 또 이 전체용액을 잠깐 교반하였다.2-propanone was evaporated with Rotabapor. The aqueous phase was poured over and the residue was triturated in warm 4-methyl-2-pentanone. After cooling the product was filtered and dissolved while heating in 200 parts of methanol. 250 parts of water was added after cooling, and this whole solution was stirred briefly.
그 고체 생성물을 여과하고 또 아세트니트릴 중에서 결정화한 후에 110℃진공하에서 3시간 건조하여 16.32부의 1-[4, 4- 비스- (4-플루오토페닐)부틸]-4[2-[(2, 6-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복시산(화합물 155)을 얻었다. 융점 186.5℃The solid product was filtered and crystallized in acetonitrile and dried under vacuum at 110 ° C. for 3 hours to give 16.32 parts of 1- [4,4-bis- (4-fluorotophenyl) butyl] -4 [2-[(2, 6-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] -2-piperazinecarboxylic acid (Compound 155) was obtained. Melting Point 186.5 ℃
[실시예VIII.]Example VIII.
40부의 에탄올에 2부의 티오펜을 펌가한 용액1부에 3.4부의 4-[4, 4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]--(2, 6-디메틸-4-니트로페닐)-2-(히드록시메틸)-1-피페라진 아세트아미드와 120부의 메탄올을 첨가하였다.3.4 parts of 4- [4,4-bis- (4-fluorophenyl) butyl]-1 part of a solution obtained by adding 2 parts of thiophene to 40 parts of ethanol. -(2, 6-dimethyl-4-nitrophenyl) -2- (hydroxymethyl) -1-piperazine acetamide and 120 parts of methanol were added.
이 전체용액을 2부의 목탄상의 5%백금 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취항 후에 촉매를 여과하고, 그 여과액을 증발시켰다.The whole solution was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure with 5 parts platinum catalyst on 2 parts charcoal. The catalyst was filtered off after calculating the calculated amount of hydrogen, and the filtrate was evaporated.
유상 잔유물을 용리액으로 트리클로메탄과 메탄올의 혼합물 (90 : 10용량으로)을 사용하여 실리카켈 칼람크로마토 그래픽 방식으로 정제하였다.The oily residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (at 90:10 volume) as eluent.
정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 유상잔유물을 2-프로판온/CO2-중량에서 냉각하여 고체화하였다.Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated. The oily residue was solidified by cooling at 2 -propanone / CO 2 -weight.
그 생성물을 건조하여, 1.73부 (54%) -(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-(히드록시메틸)-1-피페라진아세트아미드(화합물 156)를 얻었다. 융점 85.2℃The product was dried to 1.73 parts (54%) - (4-amino-2,6-dimethylphenyl) -4- [4, 4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -2- (hydroxymethyl) -1-piperazine acetamide (compound 156) Got. Melting point 85.2 ℃
유사한 방법으로 또한, 3-(아미노카르보닐)--(4-아미노2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오토페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드(화합물 157), 융점 11.4℃ :In a similar manner also 3- (aminocarbonyl)- -(4-amino2, 6-dimethylphenyl) -4- [4,4-bis (4-fluorotophenyl) butyl] -1-piperazineacetamide (Compound 157), melting point 11.4 占 폚:
-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-(히드록시메틸)-1-피페하진아세트아미드(화합물 158), 융점 81.3℃ : -(4-amino-2, 6-dimethylphenyl) -4 [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -3- (hydroxymethyl) -1-piperazinacetamide (Compound 158), Melting Point 81.3 ° C:
-(4-아미노-2-메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진아세트아미드(화합물 159), 융점 86.2℃ : -(4-amino-2-methylphenyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -3-[(methylamino) carbonyl] -1-piperazineacetamide (Compound 159) Melting point 86.2 ° C .:
3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노-2, 6-디클로로페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드 디히드로클로레이드 디히드로레이트(화합물 160), 융점 196.3℃ : 및3- (aminocarbonyl) -N- (4-amino-2, 6-dichlorophenyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -1-piperazineacetamide dihydrochloro Laid dihydrolate (compound 160), melting point: 196.3 ° C: and
3-(아미노카르보닐)-N-(아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드(화합물 161), 융점 189.3℃ 들을 얻었다.3- (aminocarbonyl) -N- (amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -1-piperazinacetamide (compound 161) and melting points of 189.3 ° C were obtained.
[실시예IX]Example IX
40부의 에탄올에 2부의 티오펜을 첨가한 용액 1부에 3부의 4-[4, 4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]--[2-[(2, 6-디메틸-4-니트로페닐)-2-[(메틸아미노) 카르보닐]-1-피페라진아세트아미드와 120부의 메탄올을 첨가하였다.3 parts 4- [4,4-bis- (4-fluorophenyl) butyl]-1 part of a solution obtained by adding 2 parts thiophene to 40 parts ethanol. -[2-[(2, 6-dimethyl-4-nitrophenyl) -2-[(methylamino) carbonyl] -1-piperazinacetamide and 120 parts of methanol were added.
이 전체용액을 2부의 목탄상의 10%팔라듐 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한후에 촉매를 여과하고 그 여과액을 증발시켰다.This whole solution was hydrogenated at normal temperature and atmospheric pressure with 10 parts palladium catalyst on 2 parts charcoal. After taking the calculated amount of hydrogen, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated.
잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95 : 5용량으로)를 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래픽 방식으로 정제하였다.The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and ethanol (95: 5 volumes) as eluent.
정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에 현탁하여 2.14부의-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]-2-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진아세트아미드(화합물 162)를 얻었다. 융점 111.7℃Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated. The residue was suspended in 2, 2'-oxybispropane to give 2.14 parts -(4-amino-2, 6-dimethylphenyl) -4- [4, 4-bis- (4-fluorophenyl) butyl] -2-[(methylamino) carbonyl] -1-piperazineacetamide (Compound 162) was obtained. Melting Point 111.7 ℃
유사한 방법으로 또한,-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진 아세트 아미드 (화합물 163), 융점 88.7℃ : 및In a similar way also, -(4-amino-2, 6-dimethylphenyl) -4- [4, 4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -3-[(methylamino) carbonyl] -1-piperazine acetamide ( Compound 163), melting point 88.7 ° C .: and
3-(아미노카르보닐)--(4-아미노페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드 모노히드레이트(화합물 164), 융점 90.1℃들을 얻었다.3- (aminocarbonyl)- -(4-aminophenyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -1-piperazineacetamide monohydrate (Compound 164), melting points of 90.1 占 폚 were obtained.
[실시예X]Example X
55부의 3-(아미노카르보닐)--(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드, 8부의 프로판온, 1부의 4%티오펜-에탄올 용액과 120부의 메탄올의 혼합물을 2부의 목탄상의 10%백금 촉매로 상온 상압하에서 수소화 하였다.55 parts of 3- (aminocarbonyl)- -(4-amino-2, 6-dimethylphenyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -1-piperazinacetamide, 8 parts propanone, 1 part 4% thiophene A mixture of ethanol solution and 120 parts of methanol was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure with 10 parts of platinum catalyst on 2 parts of charcoal.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하여 그 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판중에서 현탁하였다.After taking the calculated amount of hydrogen, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was suspended in 2, 2'-oxybispropane.
그 생성물을 여과, 건조하여 4.5부의 3-(아미노카르보닐)-1-4-[4, 4-비스-(4-플루오로페닐)부틸] -[(2, 6-디메틸-4-(1-메틸에틸)-아미노페닐-1-피페라진아세트아미드 모노히드레이트(화합물 165)를 얻었다. 융점 100.7℃The product was filtered off and dried to give 4.5 parts of 3- (aminocarbonyl) -1-4- [4,4-bis- (4-fluorophenyl) butyl]- [(2, 6-dimethyl-4- (1-methylethyl) -aminophenyl-1-piperazinacetamide monohydrate (Compound 165) was obtained.
[실시예X I]Example X I
5.5부의 3-(아미노카르보닐)--(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드, 1부의 5%티오펜-에탄올용액, 3부의 폴리(옥시메틸렌) 및 120부의 메탄올의 혼합물을 2부의 목탄상의 10%팔라듐 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하고 그 여과액을 증발시켰다.5.5 parts of 3- (aminocarbonyl)- -(4-amino-2, 6-dimethylphenyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -1-piperazinacetamide, 1 part 5% thiophene-ethanol solution, 3 A mixture of negative poly (oxymethylene) and 120 parts methanol was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure with a 10% palladium catalyst on 2 parts charcoal. After taking the calculated amount of hydrogen the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated.
잔유물을 희석 염산용액에 취하고 이 전체용액을 2.2-옥시비스프로판으로 세척하였다. 수성상은 알칼리화시키고 또 디클로로 메탄으로 추출하였다. 혼합 유기상을 수세, 건조, 여과, 증발하였다. 잔유물을 아세토이트릴과 2-프로판올 중에서 염산염으로전화시켰다.The residue was taken up in dilute hydrochloric acid solution and the whole solution was washed with 2.2-oxybispropane. The aqueous phase was alkalized and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue was converted to hydrochloride in acetonitrile and 2-propanol.
염은 여과하고 2-프로판올 중에서 결정화하여, 2.86부의 3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오레페닐)부틸--4-(디메틸아미노)-2, 6-디메틸페닐-1-피페라진 아세트아미드 트리히드로클로라이드 모노히드레이트(화합물 166)를 얻었다. 융정 194.5℃ 유사한 방법으로 또한, 3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸--[4-(디메틸아미노)페닐]-1-피페라진아세트아미노 모노히드레이트(화합물 167)를 얻었다. 융점 96.3℃The salt was filtered off and crystallized in 2-propanol to give 2.86 parts of 3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorephenyl) butyl- 4- (dimethylamino) -2,6-dimethylphenyl-1-piperazine acetamide trihydrochloride monohydrate (Compound 166) was obtained. Melting tablets 194.5 ° C. In a similar manner, 3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl- -[4- (dimethylamino) phenyl] -1-piperazineacetamino monohydrate (Compound 167) was obtained. Melting Point 96.3 ℃
[실시예 XII]Example XII
70부의 아세트산에 5.5부의 3-(아미노카르보닐)--(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드를 철가한 교반용액에 20부의 물에 62부의 이소시안산칼륨을 용해시킨 용액을 적가하였다. 적가 종료후, 상온에서 30분간 계속 교반하였다.5.5 parts 3- (aminocarbonyl)-to 70 parts acetic acid 20 parts of water to 62 parts of stirring solution with-(4-amino-2, 6-dimethylphenyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -1-piperazineacetamide A solution in which potassium isocyanate was dissolved was added dropwise. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for 30 minutes at room temperature.
상온에서 하룻밤 방치한 후에 반응혼합물을 증발시켰다.After standing overnight at room temperature, the reaction mixture was evaporated.
물은 잔유물에 첨가하고, 그 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 수세, 건조, 여과, 증발시켰다.Water was added to the residue and the product was extracted with dichloromethane. The extract was washed with water, dried, filtered and evaporated.
잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 용량으로)을 사용하여 실시카겔 크로마로그래피 방식으로 징제하였다.The residue was eluted using a mixture of trichloromethane and methanol (at 90:10 volume) as an eluent by gel chromatography.
정제분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다.Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated.
잔유물을 아세트니트릴중에서 결정화하여, 2.55부의 3-(아미노카르보닐)--[(4-[(아미노카르보닐)-아미노]-2, 6-디메틸페닐]-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드(화합물 168)를 얻었다. 융점 142.5℃The residue was crystallized in acetonitrile to give 2.55 parts of 3- (aminocarbonyl)- -[(4-[(aminocarbonyl) -amino] -2, 6-dimethylphenyl] -4- [4, 4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -1-piperazineacetamide (Compound 168 Melting point: 142.5 ° C
[실시예XIII]Example XIII
5.5부의 3-(아미노카르보닐)--(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드, 1.82부의 무수프로판산 및 90부의 메틸벤젠의 혼합물을 20시간 교반, 환류시켰다.5.5 parts of 3- (aminocarbonyl)- -(4-amino-2, 6-dimethylphenyl) -4- [4,4bis (4-fluorophenyl) butyl] -1-piperazineacetamide, a mixture of 1.82 parts propanoic anhydride and 90 parts methylbenzene Was stirred for 20 hours and refluxed.
물을 반응혼합물에 첨가하고 층을 분리하였다.Water was added to the reaction mixture and the layers were separated.
유기상을 탄산나트륨 용액과 물로 세척하고 건조, 여과 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(985 : 5용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래픽 방식으로 정제하였다.The organic phase was washed with sodium carbonate solution and water, dried and filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (as an eluent: 5 to 5 volumes) as eluent.
첫째 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다.The first fractions were recovered and the eluate was evaporated.
잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에 현탁시켰다.The residue was suspended in 2, 2'-oxybispropane.
고생성물을 여과하여 아세토니트릴 중에서 결정화하고 1.38부의-[4-[[2-[3-아미노카르보닐-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸[-1-피페라진일]아세틸]아미노]-3, 5-디메틸페닐]-프로판아미드 모노히드레이트(화합물 169)를 얻었다. 융점 136℃The high product was filtered to crystallize in acetonitrile and 1.38 parts -[4-[[2- [3-aminocarbonyl-4- [4, 4-bis (4-fluorophenyl) butyl [-1-piperazinyl] acetyl] amino] -3, 5-dimethylphenyl ] -Propanamide monohydrate (Compound 169) was obtained. Melting point 136 ℃
[실시예XIV]Example XIV
4부의 3-(아미노카르보닐)-4-[3, 3-비스(4-플루오로페닐)-2-프로펜일]--(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드와 120부의 메탄올의 혼합물을 2부의 목탄상의 10%팔라듐 촉매로 상온, 상압하에서 수소화 하였다.4-part 3- (aminocarbonyl) -4- [3, 3-bis (4-fluorophenyl) -2-propenyl]- A mixture of-(2, 6-dimethylphenyl) -1-piperazineacetamide and 120 parts of methanol was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure with a 10% palladium catalyst on 2 parts charcoal.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하여 그 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다.After taking the calculated amount of hydrogen, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (90:10 volume) as the eluent.
정제분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다.Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated.
잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판에서 현탁시켰다.The residue was suspended in 2, 2'-oxybispropane.
그 생성물을 여과하고 아세토니트릴에서 용해하였다.The product was filtered off and dissolved in acetonitrile.
용액을 여과하고 그 여과액을 증발시켰다.The solution was filtered and the filtrate was evaporated.
잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판중에서 결정화하였다.The residue was crystallized in 2, 2'-oxybispropane.
생성물을 여과, 건조하여 2.21부의 3-(아미노카르보닐)-4-[3, 3-비스(4-플루오로페닐)프로필]--(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물170)를 얻었다. 융점 143.2℃The product was filtered and dried to afford 2.21 parts of 3- (aminocarbonyl) -4- [3, 3-bis (4-fluorophenyl) propyl]- -(2, 6-dimethylphenyl) -1-piperazineacetamide (Compound 170) was obtained. Melting point 143.2 ℃
[실시예XV]Example XV
4.45부의 5-클로로-1, 1-디페닐-2-펜탄온, 9.94부의 3-(아미노 카르보닐)--(2, 6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드와 90부의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 48시간 교반하면서 증발시켰다.4.45 parts 5-chloro-1, 1-diphenyl-2-pentanone, 9.94 parts 3- (amino carbonyl)- A mixture of-(2, 6-dichlorophenyl) -1-piperazineacetamide and 90 parts of N, N-dimethylformamide was evaporated with stirring at 60 ° C. for 48 hours.
잔유물을 물에서 취하고 또 암모니아로 알칼리화 하였다.The residue was taken up in water and alkalized with ammonia.
그 생성물을 디클로로 메탄으로 두번 추출하였다.The product was extracted twice with dichloromethane.
혼합 추출물을 수세, 건조, 여과 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래픽 방식으로 두번 정제하였다.The combined extracts were washed with water, dried and filtered and evaporated. The residue was purified twice by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (95: 5 volumes) as eluent.
정제 분류물을 회수하여 용리액을 증발시켰다.Purified fractions were recovered and the eluent was evaporated.
잔유물을 2, 2'-옥시비스프판에서 취하고 10일간 방치하였다.The residue was taken up in 2, 2'-oxybisphan and left for 10 days.
그 생성물을 여과하고 공기 건조하여 0.32부(3.7%)의 3-(아미노카르보닐)-(2, 6-디클로로페닐)-4-(4-옥소-5, 5-디페닐펜닐)-1-피페라진아세트아미드 모노히드레이트(화합물 171)를 얻었다. 융점 91.6℃The product was filtered and air dried to give 0.32 parts (3.7%) of 3- (aminocarbonyl)- (2, 6-dichlorophenyl) -4- (4-oxo-5, 5-diphenylphenyl) -1-piperazineacetamide monohydrate (Compound 171) was obtained. Melting Point 91.6 ℃
[실시예XVI]Example XVI
3.3부의 에틸 1-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진 카르복시산과 60부의 12N 염산용액의 혼합물을 기름중탕에서 100℃로 8시간 교반하였다.With 3.3 parts of ethyl 1- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -4- [2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] -2-oxoethyl] -2-piperazine carboxylic acid A mixture of 60 parts of 12N hydrochloric acid solution was stirred for 8 hours at 100 ° C. in an oil bath.
2-프로판온을 첨가하여 용액을 얻었다.2-propanone was added to give a solution.
pH는 탄산수소나트륨으로 5가 되게 2-프로판온을 증발시키고 또 점성기름을 24부의 4-메틸-2-펜탄온에 가온하면서 취하였다.The pH was evaporated to 5 with sodium hydrogen carbonate and the viscous oil was taken with warming to 24 parts 4-methyl-2-pentanone.
그 고체생성물을 여과하고 120부의 아세토니트릴 중에서 끓였다.The solid product was filtered off and boiled in 120 parts of acetonitrile.
잠깐 냉각한 후에 덜 정제된 생성물을 여과하고 그 여과액을 냉각하였다.After brief cooling the less purified product was filtered and the filtrate was cooled.
그 생성물을 여과하고 건조하여 0.31부의 1-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디클로로펜리)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복시산(화합물 172)을 얻었다. 융점 204.3℃The product was filtered and dried to give 0.31 parts of 1- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -4- [2-[(2,6-dichlorophenyli) amino] -2-oxoethyl]- 2-piperazincarboxylic acid (Compound 172) was obtained. Melting point 204.3 ℃
[실시예 XVII]Example XVII
24부의 에탄올의 3부의 3-(아미노 카르보닐)-4[4, 4-비스94-플루오로페닐)부틸]--(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드를 첨가한 교반용액에 24부의 에탄올에 0.94부의(+)-2, 3-디히드록시부탄디올산을 용해 시킨 용액을 첨가하였다.3 parts 3- (amino carbonyl) -4 [4,4-bis94-fluorophenyl) butyl] -24 parts ethanol To a stirred solution to which-(2, 6-dimethylphenyl) -1-piperazineacetamide was added, a solution obtained by dissolving 0.94 parts of (+)-2 and 3-dihydroxybutanediol acid in 24 parts of ethanol was added.
이 전체용액을 증발시키고 유상 잔유물을 따뜻한 4-메틸-2-펜탄온에서 용해하였다.This whole solution was evaporated and the oily residue was dissolved in warm 4-methyl-2-pentanone.
0℃로 냉각한 후 그 생성물을 여과하고 2-프로판온중에 용해하였다.After cooling to 0 ° C. the product was filtered off and dissolved in 2-propanone.
0.2부의 2, 3-디히드록시부탄디올산을 첨가하고 또 4-메틸-2-펜탄온을 첨가하면 생성물이 침전된다.The product precipitates when 0.2 part of 2, 3-dihydroxybutanediol acid is added and 4-methyl-2-pentanone is added.
이것을 여과 건조하여 0.8부의 (+)-3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]--(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드[R-(R*, R*)]-2, 3-디히드록시부탄디오에이트(2 : 3)모노히드레이트(화합물 173)를 얻었다. 융점 78.1℃This was filtrated to dry 0.8 parts (+)-3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl]- -(2, 6-dimethylphenyl) -1-piperazinacetamide [R- (R * , R * )]-2, 3-dihydroxybutanedioate (2: 3) monohydrate (Compound 173) Got. Melting Point 78.1 ℃
[실시예XXIII]Example XXIII
80부의 2-프로판온에 3부의 3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]--(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드를 첨가한 용액을 40부의 2-프로판온에 1.9부의 (Z)-2-부텐디오에이트를 용해에 서서히 결정화하면서 첨가하였다.3 parts 3- (aminocarbonyl) -4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl]-to 80 parts 2-propanone- A solution to which-(2, 6-dimethylphenyl) -1-piperazineacetamide was added was added to 40 parts of 2-propanone, while 1.9 parts of (Z) -2-butenedioate was slowly crystallized for dissolution.
그 생성물을 여과하고 2-프로판올 중에서 두번, 2-프로판온 중에서 한번 재결정화하여 1.56부(39%)의 3-(아미노카르보닐)-4-4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸--(2, 6-디메틸페닐)-1-피레라진아세트아미드(Z)-2-부텐디오에이트(1 : 2)모노히드레이트(화합물 174)를 얻었다. 융점119.6℃The product was filtered and recrystallized twice in 2-propanol and once in 2-propanone to yield 1.56 parts (39%) of 3- (aminocarbonyl) -4-4, 4-bis (4-fluorophenyl) butyl - -(2, 6-dimethylphenyl) -1-pyrazineacetamide (Z) -2-butenedioate (1: 2) monohydrate (compound 174) was obtained. Melting Point 119.6 ℃
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