KR20230130747A - Ehmt1 및 ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

Ehmt1 및 ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 Download PDF

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존 엠머슨 캠벨
케네스 윌리엄 던컨
메간 알렌 폴리
대런 마틴 하비
케빈 웨인 쿤츠
제임스 에드워드 존 밀스
마이클 존 뭉크호프
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에피자임, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 본원에 개시된 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, EHMT1 및 EHMT2로부터 선택되는 메틸트랜스페라제 효소의 저해를 통하여 장애(예를 들어, 겸상 적혈구 빈혈)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 연구 또는 다른 비-치료 목적을 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

EHMT1 및 EHMT2 저해제로서의 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물{AMINE-SUBSTITUTED ARYL OR HETEROARYL COMPOUNDS AS EHMT1 AND EHMT2 INHIBITORS}
관련 출원
본 출원은 2016년 4월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 제62/323,602호; 2016년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 제62/348,837호 및 2016년 9월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 제62/402,997호에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하며; 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로서 편입된다.
단백질 리신 잔기의 메틸화는 진핵 세포에서 중요한 신호 전달 메카니즘이며, 히스톤 리신의 메틸화 상태는 후성 유전자 조절의 맥락에서 다수의 단백질 및 단백질 복합체에 의해 인식되는 신호를 암호화한다.
히스톤 메틸화는 히스톤 메틸트랜스페라제(HMT)에 의해 촉매되며, HMT는 다양한 인간 질병에 관련되어 있다. HMT는 유전자 발현을 활성화 또는 억제하는 역할을 할 수 있고, 일정 HMT(예를 들어, 진정염색질 히스톤-리신 N-메틸트랜스페라제 2 또는 EHMT2, G9a라고도 함)는 종양 억제제 단백질과 같은 많은 비히스톤 단백질을 메틸화시킬 수 있다(예를 들어, 문헌[Liu et al., Journal of Medicinal Chemistry 56:8931-8942, 2013 및 Krivega et al., Blood 126(5):665-672, 2015] 참고).
2 개의 관련된 HMT 인 EHMT1 및 EHMT2는 겸상 적혈구 빈혈(예를 들어, 문헌[Renneville et al., Blood 126(16): 1930-1939, 2015 참고) 및 증식성 장애(예를 들어, 암), 및 다른 혈액 장애와 같은 질병 및 장애에서 과발현되거나 역할을 한다.
발명의 개요
일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (I)의 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
[화학식 I]
.
상기 화학식 (I)에서,
고리 A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
X1은 원자가가 허용하는 대로, N, CR2, 또는 NR2'이고;
X2는 원자가가 허용하는 대로, N, CR3, 또는 NR3'이고;
X3는 원자가가 허용하는 대로, N, CR4, 또는 NR4'이고;
X4는 N 또는 CR5이거나, 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이도록 X4는 부재하고;
X5는 원자가가 허용하는 대로, C 또는 N이고;
B는 부재하거나 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 고리 구조이고;
T는 B가 존재하는 경우 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이거나; B가 부재하는 경우 T는 H이고 n은 0이거나; B가 부재하는 경우 T는 (R7)n으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되고;
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, R3는 -Q1-T1이며, Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며 RS1는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나;; 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴인 경우, R4는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 스피로-융합된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고;
R2', R3' 및 R4' 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 H, F, Br, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, C(O)Ra, ORa, NRaRb, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
X5는 N이고 고리 A는 6-원 헤테로아릴인 경우 R6는 부재하거나; R6는 -Q1-T1이며, Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 RS1은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; R6는 NR8C(O)NR12R13이 아니거나;
R6 및 R2 또는 R3 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R6 및 R2' 또는 R3' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실, 옥소(=O), C1-C3 알콕실, 또는 -Q1-T1 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이며, 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, 시아노, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7는 H 또는 C(O)ORg가 아니거나; 선택적으로, B가 존재하는 경우, 하나의 R7 및 R5는 함께 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C3-C10 알킬렌, C2-C10 헤테로알킬렌, C4-C10 알케닐렌, C2-C10 헤테로알케닐렌, C4-C10 알키닐렌 또는 C2-C10 헤테로알키닐렌 링커를 형성하고;
각각의 R8는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이며, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이며, RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 -Q5-T5중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q5는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T5는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORe, C(O)Re, S(O)2Re, S(O)2NReRf, NReRf, C(O)NReRf, 및 NReC(O)Rf로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Re 및 Rf 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q5-T5는 옥소이고;
R10은 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 -Q6-T6이며, Q6는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T6는 H, 할로, ORg, NRgRh, NRgC(O)Rh, C(O)NRgRh, C(O)Rg, S(O)2Rg, 또는 RS3이며, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Rg 및 Rh는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, RS3는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS3는 하나 이상의 -Q7-T7로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q7은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T7은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORj, C(O)Rj, NRjRk, C(O)NRjRk, S(O)2Rj, 및 NRjC(O)Rk로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rj 및 Rk 각각은 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; -Q7-T7는 옥소이거나;
R10 및 R11은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-(((2-((1-아세틸인돌린-6-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)메틸)벤젠설포나미드,
5-브로모-N4-(4-플루오로페닐)-N2-(4-메톡시-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민,
N2-(4-메톡시-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N4-(5-(tert-펜틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-((3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴,
N-(나프탈렌-2-일)-2-(피페리딘-1-일메톡시)피리미딘-4-아민,
N-(3,5-디플루오로벤질)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)피리미딘-4-아민,
N-(((4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)피리미딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드,
N-(2-((2-(3-(디메틸아미노)프로필)피리미딘-4-일)아미노)에틸)벤즈아미드,
2-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-6,7-디메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-퀴나졸리나민,
2-사이클로헥실-6-메톡시-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-4-퀴나졸리나민,
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)아미노]-4-메틸페닐]벤즈아미드,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[2-[[4-(디에틸아미노)부틸]아미노]-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아, 또는
6-[[2-[[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리미디닐]아미노]에틸]아미노]-3-피리딘카르보니트릴이 아니다.
일정 구현예에서, T가 결합인 경우, B는 치환된 페닐이고, R6는 NR8R9이며, R9는 -Q3-RS2이고, RS2는 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, B는 (i) R11는 -Q6-RS3이고 Q6는 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커인 -Q2-OR11 및 (ii) R11은 -Q6-RS3인 -Q2-NR10R11로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
일정 구현예에서, T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 페닐인 경우, R6는 R9가 선택적으로 치환된 나프틸인 OR9 또는 NR8R9이 아니다.
일정 구현예에서, T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인 경우, R6는 R9가 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인 NR8R9이 아니다.
일정 구현예에서, T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 페닐 또는 티아졸릴인 경우, R6는 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 또는 R9가 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 또는 6- 내지 10-원 헤테로아릴인 NR8R9이 아니다.
일정 구현예에서, T는 C1-C6 알킬렌 링커이고 B는 부재하거나 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬인 경우; 또는 T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬인 경우, R6는 NR8C(O)R13이 아니다.
일정 구현예에서, X1 및 X3는 N이고, X2는 CR3이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R3는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일정 구현예에서, X2 및 X3는 N이고, X1은 CR2이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 각각 선택적으로 치환된, C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일정 구현예에서, T는 결합이고 B는 하이드록실-치환된 페닐인 경우, 고리 A는 피라지닐이 아니다.
일정 구현예에서, 고리 A는 페닐이고 B는 5-원 헤테로아릴 또는 페닐인 경우, T는 C(O)가 아니거나,
일정 구현예에서, 고리 A는 페닐이고, B는 부재하고, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, 헤테로사이클로알킬은 많아도 하나의 N 고리 원자를 함유하거나 헤테로사이클로알킬은 옥소에 의해 치환되지 않거나,
일정 구현예에서, 고리 A 또는 B 중 하나가 피리딜이고 T는 결합인 경우, 피리디닐은 N-R1의 파라(para) 위치에서 -Q1-T1 또는 -Q2-T2로 치환되지 않으며, T1 또는 T2는 페닐 또는 헤테로아릴이거나,
일정 구현예에서, T는 결합이거나 C1-C3 알킬렌이고, 고리 A는 6-원 헤테로아릴이고 B는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 또는 피페리디닐인 경우, R6는 H가 아니고 R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
화학식 (I)의 화합물의 서브세트에는 화학식 (II)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 II]
,
여기서
고리 B는 페닐 또는 피리딜이고,
X3가 CR4이고 X4가 CR5일 때 X1 및 X2 중 하나 또는 둘 모두는 N이거나 X2가 CR3이고 X4가 CR5일 때 X1 및 X3 중 하나 또는 둘 모두는 N이고;
n은 1, 2, 또는 3이다.
화학식 (II)의 화합물의 서브세트에는 화학식 (IIa1), (IIa2), (IIa3), (IIa4) 및 (IIa5)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IIa1]
,
[화학식 IIa2]
,
[화학식 IIa3]
,
[화학식 IIa4]
, 또는
[화학식 IIa5]
.
화학식 (II)의 화합물의 다른 서브세트에는 화학식 (IIb1), (IIb2), (IIb3), (IIb4) 또는 (IIb5)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IIb1]
,
[화학식 IIb2]
,
[화학식 IIb3]
,
[화학식 IIb4]
, 또는
[화학식 IIb5]
.
화학식 (II)의 화합물의 추가의 서브세트에는 화학식 (IIc1), (IIc2), (IIc3), (IIc4) 또는 (IIc5)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IIc1]
,
[화학식 IIc2]
,
[화학식 IIc3]
,
[화학식 IIc4]
, 또는
[화학식 IIc5]
.
화학식 (II)의 화합물의 또한 추가의 서브세트에는 화학식(IId1), (IId2), (IId3), (IId4) 또는 (IId5)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IId1]
,
[화학식 IId2]
,
[화학식 IId3]
,
[화학식 IId4]
, 또는
[화학식 IId5]
.
또다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에는 화학식 (III)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 III]
, 여기서
고리 B는 페닐 또는 피리딜이고,
X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 (III)의 화합물의 서브세트에는 화학식 (IIIa)의 화합물, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IIIa]
.
화학식 (I)의 화합물의 또다른 서브세트에는 화학식 (IV)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IV]
, 여기서
고리 B는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R20, R21, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실이고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 또다른 서브세트에는 화학식 (IVa)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 IVa]
, 여기서
고리 B는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R20, R21, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실이고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 또한 또다른 서브세트에는 화학식 (V)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 V]
,
여기서 고리 B는 부재하거나 C3-C6 사이클로알킬이고;
X3는 N 또는 R4가 H 또는 C1-C4 알킬인 CR4이고;
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴을 선택적으로 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되거나; B가 부재하는 경우, T는 H이고 n은 0이고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이며, 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7는 H 또는 C(O)ORg가 아니고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 및N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6 알킬 또는C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
R9은 -Q3-T3이고, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 또한 또다른 서브세트에는 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 것, 및 이의 호변이성질체, 및 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 Va]
,
[화학식 Vb]
, 여기서 R1, R5, R7, R9, B, T, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물의 또한 또다른 서브세트에는 화학식 (VI)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 VI]
, 여기서 R5 및 R6는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 NR8R9로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, R6 및 R3 는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 또한 또다른 서브세트에는 화학식 (VII)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 VII]
, 여기서 m은 1 또는 2이고 n은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 추가의 서브세트에는 화학식 (VIIIa)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 VIIIa]
, 여기서
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CR3이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
X4는 N 또는 CR5이고;
R2는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4 각각은 H이고;
R5는 독립적으로 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4'중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 여기서 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
화학식 (I)의 화합물의 추가의 서브세트에는 화학식 (VIIIb)의 것이 포함된다:
[화학식 VIIIb]
,
여기서
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CR3이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
X4는 N 또는 CR5이고;
R2는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4 각각은 H이고;
R5는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4'중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 여기서 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
화학식 (I)의 화합물의 추가의 서브세트에는 화학식 (VIIIc)의 것이 포함된다:
[화학식 VIIIc]
, 여기서
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CR3이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
X4는 N 또는 CR5이고;
R2는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4 각각은 H이고;
R5는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4'중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 여기서 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
또다른 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (IX-1)의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
[화학식 IX-1]
,
여기서,
X6는 N 또는 CH이고;
X7은 N 또는 CH이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
R4는 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고;
각각의 T1은 독립적으로 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, 또는 RS1이고, RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 RS1은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; -Q1-T1는 NR8C(O)NR12R13이 아니고;
각각의 R8는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이고, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이고, RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
R15a는 CN, C(O)H, C(O)R18, OH, OR18, C1-C6 알킬, NHR17, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 -Q9-T9로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q9는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T9은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q9-T9는 옥소이고;
R16a는 Q11이 결합, O, NRa, 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커인 -Q11-R16이고; R16은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q10-T10으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q10은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C(O)H, C(O)R18, S(O)pR18, OH, OR18, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q10-T10는 옥소이고;
R17은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R18은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
v는 0, 1, 또는 2이다.
예를 들어, 화학식 (IX-1)의 화합물의 일 서브세트는 하기 화학식 (IX)의 것, 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IX]
,
여기서,
X6는 N 또는 CH이고;
X7은 N 또는 CH이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
R4는 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이고, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이고, RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
R15은 C1-C6 알킬, NHR17, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 -Q9-T9으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q9는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T9은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q9-T9는 옥소이고;
R16은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q10-T10으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q10은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q10-T10는 옥소이고;
R17은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
v는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IX)의 화합물의 서브세트는 화학식 (X)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 X]
, 여기서 X3는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H, 할로, 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (X)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), 또는 (Xg)의 것을 포함한다:
[화학식 Xa]
,
[화학식 Xb]
,
[화학식 Xc]
,
[화학식 Xd]
,
[화학식 Xe]
,
[화학식 Xf]
, 또는
[화학식 Xg]
, 여기서 R9, R15 및 R16는 본원에 정의된 바와 같다.
일정 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (Xg) 중 임의의 화합물은 약 100 nM 이상, 1 μM 이상, 10 μM 이상, 100 μM 이상 또는 1000 μM 이상의 효소 저해 IC50 값으로 키나제를 저해한다.
일정 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (Xg) 중 임의의 화합물은 약 1 mM 이상의 효소 저해 IC50 값으로 키나제를 저해한다.
일정 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (Xg) 중 임의의 화합물은 1 μM 이상, 2 μM 이상, 5 μM 이상 또는 10 μM 이상의 효소 저해 IC50 값으로 키나제를 저해하며, 여기서 키나제는 다음 중 하나 이상이다: AbI, AurA, CHK1, MAP4K, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, MARK1, MNK2, PKCb2, SIK 및 Src.
하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 본원에 기재된 화학식 (I) 내지 (Xg) 중 임의의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 또한 본원에서 제공된다.
본 개시의 또다른 양태는 EHMT-매개 장애를 예방 또는 치료하는 방법이다. 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I) 내지 (Xg) 중 임의의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. EHMT-매개 장애는 적어도 부분적으로 EHMT1 또는 EHMT2 또는 둘 모두의 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 상태이다. 일 구현예에서, EHMT-매개 장애는 혈액 질병 또는 장애이다. 일정 구현예에서, EHMT-매개 장애는 증식성 장애 (예를 들어, 백혈병, 간세포 암종, 전립선 암종 및 폐암과 같은 암), 중독 (예를 들어, 코카인 중독) 및 정신 지체로부터 선택된다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 기재는 본원에 기재된 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용뿐만 아니라 그러한 상태를 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함한다. 치료는 설치류 및 기타 질병 모델을 포함하는 인간 또는 비인간 동물의 치료를 포함한다. 본원에 기재된 방법은 EHMT-매개 장애를 치료 또는 예방하기 위한 적합한 후보를 확인하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 명세서는 또한 EHMT1 또는 EHMT2 또는 둘 모두의 억제제를 확인하는 방법을 제공한다.
예를 들어, EHMT-매개 질병 또는 장애는 EHMT1 또는 EHMT2에 의한 유전자 침묵과 관련된 장애, 예를 들어 EHMT2에 의한 유전자 침묵과 관련된 혈액 질병 또는 장애를 포함한다.
예를 들어, 방법은 EHMT1 또는 EHMT2에 의한 유전자 침묵과 관련된 질병 또는 장애를 갖는 대상체에게, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물(들)은 EHMT1 또는 EHMT2의 히스톤 메틸트랜스페라제 활성을 저해함으로써 질병 또는 장애를 치료한다.
예를 들어, 혈액 질병 또는 장애는 겸상 적혈구 빈혈 및 베타-탈라세미아로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
예를 들어, 혈액 질병 또는 장애는 혈액 암이다.
예를 들어, 혈액 암은 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다.
예를 들어, 방법은 이를 필요로 하는 대상체로부터의 혈액 세포를 포함하는 샘플에서 EHMT1 또는 EHMT2에 의한 히스톤 메틸화 정도를 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 히스톤 기질에서 H3-K9의 메틸화를 검출하기 위한 분석을 수행하는 것은 표지된 메틸기의 혼입을 측정하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 표지된 메틸기는 동위원소로 표지된 메틸기이다.
일 구현예에서, 히스톤 기질에서 H3-K9의 메틸화를 검출하기 위한 분석을 수행하는 것은 히스톤 기질을 디메틸화된 H3-K9에 특이적으로 결합하는 항체와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 개시의 더욱 또다른 양태는 H3-K9의 디메틸화된 H3-K9로의 전환을 저해하는 방법이다. 방법은 돌연변이 EHMT, 야생형 EHMT 또는 둘 모두를 H3-K9을 포함하는 히스톤 기질 및 유효량의 본 개시의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 EHMT의 히스톤 메틸트랜스페라제 활성을 저해함으로써, H3-K9의 디메틸화된 H3-K9로의 전환을 저해한다.
추가로, 본원에 기재된 화합물 또는 방법은 연구(예를 들어, 후성 유전학 효소 연구) 및 다른 비-치료 목적을 위해 사용될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서, 단수 형태는 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수 또한 포함한다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료는 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 참조로서 편입된다. 본원에 인용된 참고 문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 지배할 것이다. 추가적으로, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 개시된 화합물의 화학 구조 및 명칭 간에 상충되는 경우, 화학 구조가 지배할 것이다.
명세서의 다른 특징 및 이점은 다음의 도면, 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a는 히스톤 H3K9 디메틸화(삼각형으로 도시된 데이터) 및 태아 헤모글로빈-함유 세포(HbF+; 사각형으로 도시된 데이터)에 대한 화합물 205의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 1b는 히스톤 H3K9 디메틸화(삼각형으로 도시된 데이터) 및 태아 헤모글로빈-함유 세포(HbF+; 사각형으로 도시된 데이터)에 대한 화합물 418의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 1c는 히스톤 H3K9 디메틸화(삼각형으로 도시된 데이터) 및 태아 헤모글로빈-함유 세포(HbF+; 사각형으로 도시된 데이터)에 대한 화합물 642의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 1d는 히스톤 H3K9 디메틸화(삼각형으로 도시된 데이터) 및 태아 헤모글로빈-함유 세포(HbF+; 사각형으로 도시된 데이터)에 대한 화합물 332의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 총 β 글로빈에 대한 Hbb-γ의 비율에 대한 화합물 205, 화합물 642, 화합물 332, 또는 화합물 418의 효과를 나타내는 일련의 그래프이다.
도 3은 질량 분광법 및 PCR에 의해 측정된 총 β 글로빈에 대한 Hbb-γ의 비율에 대한 화합물 205, 화합물 642, 화합물 332, 또는 화합물 418의 효과를 나타내는 일련의 그래프이다.
도 4는 14 일 동안 MV4-11 세포의 성장 속도에 대한 화합물 205의 효과를 나타내는 그래프이다. 0.2% DMSO가 음성 대조군(본 개시의 화합물을 함유하지 않음)으로서 사용되었다.
도 5는 14 일 동안 MV4-11 세포의 성장 저해에 대한 화합물 205의 효과를 나타내는 그래프이다.
본 개시는 신규한 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물, 화합물 제조를 위한 합성 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 화합물의 다양한 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 혈액 장애, 예를 들어 겸상 적혈구 빈혈(즉, 겸상 적혈구 질병)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 고려되는 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 겸상 적혈구 빈혈 형태의 비 제한적 예로는 헤모글로빈 SS 질병, 헤모글로빈 SC 질병, 헤모글로빈 Sβ0 탈라세미아 질병, 헤모글로빈 Sβ+ 탈라세미아 질병, 헤모글로빈 SD 질병, 및 헤모글로빈 SE 질병이 포함된다.
임의의 이론에 얽매이기 원하지 않지만, 겸상 적혈구 빈혈은 겸상 적혈구 빈혈을 갖는 대상체의 적혈구 중 적어도 일부가 헤모글로빈 S("HbS")를 함유하는 일군의 유전성 적혈구 장애를 기재하는 것으로 여겨진다. 헤모글로빈 S는 성인 헤모글로빈의 돌연변이된 비정상 형태의 성인 헤모글로빈이다. 임의의 이론에 얽매이기 원하지 않지만, 고려되는 화합물은 태아 헤모글로빈("HbF") 발현을 유도함으로써 겸상 적혈구 빈혈을 치료할 수 있다고 여겨진다. 예를 들어, 그 내용 전문이 참조로서 본원에 편입되는, 문헌[Renneville et al., Blood 126(16): 1930-1939, 2015]을 참고.
일부 구현예에서, 겸상 적혈구 빈혈의 하나 이상의 합병증은 본원에 개시된 고려되는 화합물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다. 고려되는 화합물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 합병증의 비 제한적 예로는 빈혈(예를 들어, 심한 빈혈), 손-발 증후군, 비장 격리, 지연된 발달 성장, 눈 장애(예를 들어, 눈에 공급하는 혈관 폐색에 의해 야기되는 예를 들어 시력 상실), 피부 궤양(예를 들어, 다리 궤양), 심장 질병, 흉부 증후군(예를 들어, 급성 흉부 증후군), 지속발기증, 및 통증이 포함된다.
본 개시는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 호변이성질체, 및 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
.
여기서,
고리 A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
X1은 원자가가 허용하는 대로, N, CR2, 또는 NR2'이고;
X2는 원자가가 허용하는 대로, N, CR3, 또는 NR3'이고;
X3는 원자가가 허용하는 대로, N, CR4, 또는 NR4'이고;
X4는 N 또는 CR5이거나, 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이도록 X4는 부재하고;
X5는 원자가가 허용하는 대로, C 또는 N이고;
B는 부재하거나 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 고리 구조이고;
T는 B가 존재하는 경우 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이거나; B가 부재하는 경우 T는 H이고 n은 0이거나; B가 부재하는 경우 T는 (R7)n으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되고;
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, R3는 -Q1-T1이며, Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며 RS1는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나;; 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴인 경우, R4는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 스피로-융합된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고;
R2', R3' 및 R4' 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 H, F, Br, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, C(O)Ra, ORa, NRaRb, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3' 또는 R4' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
X5는 N이고 고리 A는 6-원 헤테로아릴인 경우 R6는 부재하거나; R6는 -Q1-T1이며, Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 RS1은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; R6는 NR8C(O)NR12R13이 아니거나;
R6 및 R2 또는 R3 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R6 및 R2' 또는 R3' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실, 옥소(=O), C1-C3 알콕실, 또는 -Q1-T1 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이며, 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, 시아노, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7는 H 또는 C(O)ORg가 아니거나; 선택적으로, B가 존재하는 경우, 하나의 R7 및 R5는 함께 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C3-C10 알킬렌, C2-C10 헤테로알킬렌, C4-C10 알케닐렌, C2-C10 헤테로알케닐렌, C4-C10 알키닐렌 또는 C2-C10 헤테로알키닐렌 링커를 형성하고;
각각의 R8는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이며, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이며, RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 -Q5-T5중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q5는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T5는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORe, C(O)Re, S(O)2Re, S(O)2NReRf, NReRf, C(O)NReRf, 및 NReC(O)Rf로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Re 및 Rf 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q5-T5는 옥소이고;
R10은 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 -Q6-T6이며, Q6는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T6는 H, 할로, ORg, NRgRh, NRgC(O)Rh, C(O)NRgRh, C(O)Rg, S(O)2Rg, 또는 RS3이며, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Rg 및 Rh는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, RS3는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS3는 하나 이상의 -Q7-T7로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q7은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T7은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORj, C(O)Rj, NRjRk, C(O)NRjRk, S(O)2Rj, 및 NRjC(O)Rk로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rj 및 Rk 각각은 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; -Q7-T7는 옥소이거나;
R10 및 R11은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (I)의 화합물은 적용 가능한 경우 다음의 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다.
일정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-(((2-((1-아세틸인돌린-6-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)메틸)벤젠설포나미드,
5-브로모-N4-(4-플루오로페닐)-N2-(4-메톡시-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민,
N2-(4-메톡시-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N4-(5-(tert-펜틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-((3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴,
N-(나프탈렌-2-일)-2-(피페리딘-1-일메톡시)피리미딘-4-아민,
N-(3,5-디플루오로벤질)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)피리미딘-4-아민,
N-(((4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)피리미딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드,
N-(2-((2-(3-(디메틸아미노)프로필)피리미딘-4-일)아미노)에틸)벤즈아미드,
2-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-6,7-디메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-퀴나졸리나민,
2-사이클로헥실-6-메톡시-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-4-퀴나졸리나민,
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)아미노]-4-메틸페닐]벤즈아미드,
6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
N-[2-[[4-(디에틸아미노)부틸]아미노]-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아, 또는
6-[[2-[[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리미디닐]아미노]에틸]아미노]-3-피리딘카르보니트릴이 아니다.
일정 구현예에서, T가 결합인 경우, B는 치환된 페닐이고, R6는 NR8R9이며, R9는 -Q3-RS2이고, RS2는 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, B는 (i) R11는 -Q6-RS3이고 Q6는 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커인 -Q2-OR11 및 (ii) R11은 -Q6-RS3인 -Q2-NR10R11로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
일정 구현예에서, T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 페닐인 경우, R6는 R9가 선택적으로 치환된 나프틸인 OR9 또는 NR8R9이 아니다.
일정 구현예에서, T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인 경우, R6는 R9가 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인 NR8R9이 아니다.
일정 구현예에서, T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 페닐 또는 티아졸릴인 경우, R6는 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 또는 R9가 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 또는 6- 내지 10-원 헤테로아릴인 NR8R9이 아니다.
일정 구현예에서, T는 C1-C6 알킬렌 링커이고 B는 부재하거나 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬인 경우; 또는 T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬인 경우, R6는 NR8C(O)R13이 아니다.
일정 구현예에서, X1 및 X3는 N이고, X2는 CR3이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R3는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일정 구현예에서, X2 및 X3는 N이고, X1은 CR2이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 각각 선택적으로 치환된, C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일정 구현예에서, T는 결합이고 B는 하이드록실-치환된 페닐인 경우, 고리 A는 피라지닐이 아니다.
일정 구현예에서, 고리 A는 페닐이고 B는 5-원 헤테로아릴 또는 페닐인 경우, T는 C(O)가 아니거나,
일정 구현예에서, 고리 A는 페닐이고, B는 부재하고, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, 헤테로사이클로알킬은 많아도 하나의 N 고리 원자를 함유하거나 헤테로사이클로알킬은 옥소에 의해 치환되지 않거나,
일정 구현예에서, 고리 A 또는 B 중 하나가 피리딜이고 T는 결합인 경우, 피리디닐은 N-R1의 파라 위치에서 -Q1-T1 또는 -Q2-T2로 치환되지 않으며, T1 또는 T2는 페닐 또는 헤테로아릴이거나,
일정 구현예에서, T는 결합이거나 C1-C3 알킬렌이고, 고리 A는 6-원 헤테로아릴이고 B는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 또는 피페리디닐인 경우, R6는 H가 아니고 R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, 고리 A는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고 X5는 C(예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐)이다.
예를 들어, 고리 A는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 둘은 N이고 X5는 C(예를 들어, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐)이다.
예를 들어, R6 및 R2 또는 R3 중 하나는 그들이 부착된 고리 A와 함께 선택적으로 치환된 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴을 형성하거나; R6 및 R2' 또는 R3' 중 하나는 그들이 부착된 고리 A와 함께 선택적으로 치환된 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴을 형성한다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴은 1 내지 4 N 원자를 함유한다. 예를 들어, 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실, 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, T는 결합이고 고리 B는 페닐이다.
예를 들어, T는 결합이고 고리 B는 피리딜이다.
예를 들어, B가 존재하는 경우 T는 결합이거나 할로, 시아노, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이다.
예를 들어, B가 존재하는 경우 T는 결합이거나 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이다.
예를 들어, n은 1이다.
예를 들어, n은 2이다.
예를 들어, n은 3이다.
예를 들어, R6, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, R2, R3, 및 R4 중 하나 이상이 존재하는 경우, R6, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 것을 포함한다:
[화학식 II]
,
여기서
고리 B는 페닐 또는 피리딜이고,
X3가 CR4이고 X4가 CR5일 때 X1 및 X2 중 하나 또는 둘 모두는 N이거나 X2가 CR3이고 X4가 CR5일 때 X1 및 X3 중 하나 또는 둘 모두는 N이고;
n은 1, 2, 또는 3이다.
예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa1), (IIa2), (IIa3), (IIa4) 및 (IIa5)의 것, 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 IIa1]
,
[화학식 IIa2]
,
[화학식 IIa3]
,
[화학식 IIa4]
, 또는
[화학식 IIa5]
.
예를 들어, R3 및 R5 중 많아도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, R3 및 R5 중 어느 것도 H가 아니다.
예를 들어, R3 및 R5 각각은 H이다.
예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb1), (IIb2), (IIb3), (IIb4) 또는 (IIb5)의 것, 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 IIb1]
,
[화학식 IIb2]
,
[화학식 IIb3]
,
[화학식 IIb4]
, 또는
[화학식 IIb5]
.
예를 들어, R3, R4 및 R5 중 많아도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, R3, R4 및 R5 중 많아도 둘은 H가 아니다.
예를 들어, R3, R4 및 R5 중 어느 것도 H가 아니다.
예를 들어, R3, R4 및 R5 중 각각은 H이다.
예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc1), (IIc2), (IIc3), (IIc4) 또는 (IIc5)의 것, 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 IIc1]
,
[화학식 IIc2]
,
[화학식 IIc3]
,
[화학식 IIc4]
, 또는
[화학식 IIc5]
.
예를 들어, R4 및 R5 중 많아도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, R4 및 R5 중 어느 것도 H가 아니다.
예를 들어, R4 및 R5 각각은 H이다.
예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 화학식(IId1), (IId2), (IId3), (IId4) 또는 (IId5)의 것, 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 IId1]
,
[화학식 IId2]
,
[화학식 IId3]
,
[화학식 IId4]
, 또는
[화학식 IId5]
.
예를 들어, R2, R4 및 R5 중 많아도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, R2, R4 및 R5 중 많아도 둘은 H가 아니다.
예를 들어, R2, R4 및 R5 중 어느 것도 H가 아니다.
예를 들어, R2, R4 및 R5 각각은 H이다.
예를 들어, 하나의 R7 및 R5는 함께 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C3-C10 알킬렌, C2-C10 헤테로알킬렌, C4-C10 알케닐렌, C2-C10 헤테로알케닐렌, C4-C10 알키닐렌 또는 C2-C10 헤테로알키닐렌 링커를 형성한다.
예를 들어, 하나의 R7 및 R5는 함께 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬렌 링커, 예를 들어, -NH(CH2)2O(CH2)2O-를 형성한다.
예를 들어, 고리 A는 5-원 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 또는 피라졸릴)이다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 것, 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 III]
, 여기서
고리 B는 페닐 또는 피리딜이고,
X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이고;
n은 1 또는 2이다.
예를 들어, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIa)의 것, 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 IIIa]
.
예를 들어, R4' 및 R2 중 많아도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, R4' 및 R2 중 어느 것도 H가 아니다.
예를 들어, R4' 및 R2 각각은 H이다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 것, 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 IV]
, 여기서
고리 B는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R20, R21, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실이고;
n은 1 또는 2이다.
예를 들어, 고리 B는 사이클로헥실이다.
예를 들어, B는 부재하고 T는 비치환된 C1-C6 알킬이거나 T는 적어도 하나의 R7으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, B는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 벤조[d][1,3]디옥소l-5-일, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴 등)이고 T는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IVa)의 것, 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 IVa]
, 여기서
고리 B는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R20, R21, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실이고;
n은 1 또는 2이다.
예를 들어, 고리 B는 사이클로헥실이다.
예를 들어, B는 부재하고 T는 비치환된 C1-C6 알킬이거나 T는 적어도 하나의 R7으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, B는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 벤조[d][1,3]디옥소l-5-일, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴 등)이고 T는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 것을 포함한다:
[화학식 V]
,
여기서 고리 B는 부재하거나 C3-C6 사이클로알킬이고;
X3는 N 또는 R4가 H 또는 C1-C4 알킬인 CR4이고;
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴을 선택적으로 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되거나; B가 부재하는 경우, T는 H이고 n은 0이고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이며, 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7는 H 또는 C(O)ORg가 아니고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 및N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6 알킬 또는C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
R9은 -Q3-T3이고, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
예를 들어, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (Va)의 것, 및 이의 호변이성질체, 및 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Va]
.
예를 들어, 화학식 (Va)에서, 고리 B는 부재하거나 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이고, 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, R7은 H 또는 C(O)ORg가 아니고; Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; R5는 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된, C3-C8 사이클로알킬 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R9은 -Q3-T3이고, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 링커이고, T3는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 Q4-T4로 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이고;
n은 1 또는 2이다.
예를 들어, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (Vb)의 것, 및 이의 호변이성질체, 및 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Vb]
, 여기서
고리 B는 부재하거나 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되거나; B가 부재하는 경우, T는 H이고 n은 0이고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이고, 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 H 또는 C(O)ORg가 아니고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C(O)C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
R9은 -Q3-T3이고, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 Q4-T4로 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이고;
n은 1 또는 2이다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 것, 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 VI]
, 여기서 R5 및 R6는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 NR8R9로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, R6 및 R3 는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성한다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 것을 포함한다:
[화학식 VII]
, 여기서 m은 1 또는 2이고 n은 0, 1, 또는 2이다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIIIa)의 것, 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 VIIIa]
, 여기서
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CR3이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
X4는 N 또는 CR5이고;
R2는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4 각각은 H이고;
R5는 독립적으로 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4'중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며; 여기서 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIIIb)의 것, 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 VIIIb]
,
여기서
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CR3이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
X4는 N 또는 CR5이고;
R2는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4 각각은 H이고;
R5는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4'중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며; 여기서 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIIIc)의 것을 포함한다:
[화학식 VIIIc]
, 여기서
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CR3이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
X4는 N 또는 CR5이고;
R2는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4 각각은 H이고;
R5는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3' 또는 R4'중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며; 여기서 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
예를 들어, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이다.
예를 들어, X2 및 X3는 CH이고, X1 및 X4는 N이다.
예를 들어, X2 및 X3는 N이고, X1은 CR2이고, X4는 CR5이다.
예를 들어, R6는 NR8R9이고 R5는 C1-6 알킬이거나 R5 및 R3는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
예를 들어, X2가 CR3 이고 X4가 CR5일 때 X1 및 X3 둘 모두는 N이다.
추가로, 상기 화학식 (I) 내지 (VIIIc) 중 임의의 화합물은 적용 가능한 경우 다음의 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다:
예를 들어, R1은 H이다.
예를 들어, R1은 CH3이다.
예를 들어, R2는 H, 할로, 시아노, C1-C4 알콕실, 페닐, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, 및 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
예를 들어, R3는 H, 할로, 시아노, C1-C4 알콕실, 페닐, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, 및 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
예를 들어, R4는 H, 할로, 시아노, C1-C4 알콕실, 페닐, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, 및 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
예를 들어, R5는 H, 시아노, C1-C4 알콕실, 페닐, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, 및 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
예를 들어, R5는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 벤조[d][1,3]디옥소l-5-일, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴 등)이다.
예를 들어, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
예를 들어, R6는 -T1이고, T1는 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, 또는 RS1이다.
예를 들어, R6는 -Q1-T1이고, Q1은 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고 T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, 또는 RS1이다.
예를 들어, RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 벤조[d][1,3]디옥소l-5-일, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐 등) 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등)이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R6는 NR8R9이다.
예를 들어, R6 및 R2 또는 R3 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등)을 형성하고, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실, C1-C3 알콕실 또는 -Q1-T1 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R6 및 R2' 또는 R3' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등)을 형성하고, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실, C1-C3 알콕실 또는 -Q1-T1 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, n은 1 또는 2이고, R7 중 적어도 하나는 R11이 -Q6-RS3이고 Q6가 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커인 -Q2-OR11이다.
예를 들어, n은 1 또는 2이고, R7 중 적어도 하나는 R11이 -Q6-RS3인 -Q2-NR10R11이다.
예를 들어, R11은 -Q6-RS3이고, Q6는 결합 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커(예를 들어, C2-C6 알킬렌 링커)이고 RS3는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이로푸라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등과 같은 4 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 7 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬)이고, 이는 하나 이상의 -Q7-T7으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q6는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고 RS3는 하나 이상의 -Q7-T7으로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
예를 들어, 각각의 Q7은 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고 각각의 T7은 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 페닐이다.
예를 들어, -Q7-T7은 옥소이다.
예를 들어, Q2는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, 또는 C2-C4 알키닐렌 링커이다.
예를 들어, R7 중 적어도 하나는
이다.
예를 들어, R7 중 적어도 하나는
이다.
예를 들어, n은 2이고 화합물은 할로 및 메톡시로부터 선택되는 또다른 R7을 추가로 포함한다.
예를 들어, 고리 B는 페닐, 피리딜 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 할로 또는 메톡시는 NR1에 대해 파라 위치에 있다.
예를 들어, R6는 NR8R9이고, R8는 H 또는 C1-C4 알킬이고 R9은 -Q3-T3이거나; R8 및 R9은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 벤조[d][1,3]디옥소l-5-일, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐 등)을 형성하고, 이는 -Q5T5 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R9은 -Q3-T3이고, T3는 OR12, NR12C(O)R13, C(O)R13, C(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이다.
예를 들어, Q3는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이다.
예를 들어, RS2는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬(아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 벤조[d][1,3]디옥소l-5-일, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐 등), 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐)이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 하이드록실 및 할로 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 페닐이거나; -Q4-T4는 옥소이다.
예를 들어, R6 또는 NR8R9은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
.
예를 들어, R12는 H이다.
예를 들어, R12는 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R13은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R13은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다.
예를 들어, R13은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐)이다.
예를 들어, R13은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환된 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 벤조[d][1,3]디옥소l-5-일, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴 등)이다.
예를 들어, R13은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(예를 들어, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐)이다.
예를 들어, Q8는 결합이다.
예를 들어, Q8는 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이다.
예를 들어, T8는 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이로푸라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 및 모르폴리닐 등)이다.
예를 들어, -Q8-T8는 옥소이다.
본 개시는 하기 화학식 (IX-1)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 또한 제공한다:
[화학식 IX-1]
,
여기서,
X6는 N 또는 CH이고;
X7은 N 또는 CH이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
R4는 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고;
각각의 T1은 독립적으로 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, 또는 RS1이고, RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 RS1은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; -Q1-T1는 NR8C(O)NR12R13이 아니고;
각각의 R8는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이고, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이고, RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
R15a는 CN, C(O)H, C(O)R18, OH, OR18, C1-C6 알킬, NHR17, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 -Q9-T9로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q9는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T9은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q9-T9는 옥소이고;
R16a는 Q11이 결합, O, NRa, 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커인 -Q11-R16이고; R16은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q10-T10으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q10은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C(O)H, C(O)R18, S(O)pR18, OH, OR18, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q10-T10는 옥소이고;
R17은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R18은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
v는 0, 1, 또는 2이다.
예를 들어, R15a는 CN 또는 C(O)R18이다.
예를 들어, R16a는 Q11이 결합, NRa, 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌 링커인 -Q11-R16이다.
예를 들어, 각각의 Q1은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이다.
예를 들어, 각각의 T1은 독립적으로 NR8R9, OR9, 또는 RS1이고, RS1은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, 화학식 (IX-1)의 화합물의 일 서브세트는 화학식 (IX), 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IX]
,
여기서,
X6는 N 또는 CH이고;
X7은 N 또는 CH이고;
X3는 N 또는 CR4이고;
R4는 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이고, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이고, RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
R15은 C1-C6 알킬, NHR17, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 -Q9-T9으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q9은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T9은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q9-T9는 옥소이고;
R16은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q10-T10으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q10은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q10-T10는 옥소이고;
R17은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
v는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (IX)의 화합물은 적용 가능한 경우 다음의 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다:
예를 들어, 각각의 T3는 독립적으로 OR12 또는 OR13이다.
예를 들어, 각각의 Q3는 독립적으로 결합 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이다.
예를 들어, R15은 C1-C6 알킬, NHR17, 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, R16은 C1-C6 알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 각각 하나 이상의 -Q10-T10으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, 각각의 T10는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
예를 들어, 각각의 Q10는 독립적으로 결합 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이다.
예를 들어, 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (X)의 것, 및 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 X]
, 여기서 X3는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H, 할로, 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
예를 들어, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), 또는 (Xg)의 것을 포함한다:
[화학식 Xa]
,
[화학식 Xb]
,
[화학식 Xc]
,
[화학식 Xd]
,
[화학식 Xe]
,
[화학식 Xf]
, 또는
[화학식 Xg]
.
예를 들어, X2 및 X3는 CH이고, X1 및 X4는 N이다.
예를 들어, X2 및 X3는 N이고, X1은 CR2이고, X4는 CR5이다.
예를 들어, R6는 NR8R9이고 R5는 C1-6 알킬이거나 R5 및 R3는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
예를 들어, 화합물은 표 1 내지 5의 것들, 이의 호변이성질체, 및 화합물 및 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 개시는 약 100 nM 이상, 1 μM 이상, 10 μM 이상, 100 μM 이상 또는 1000 μM 이상의 효소 저해 IC50 값으로 키나제를 저해하는 화합물을 제공한다.
본 개시는 약 1 mM 이상의 효소 저해 IC50 값으로 키나제를 저해하는 화합물을 제공한다.
본 개시는 1 μM 이상, 2 μM 이상, 5 μM 이상 또는 10 μM 이상의 효소 저해 IC50 값으로 키나제를 저해하는 화합물을 제공하며, 여기서 키나제는 다음 중 하나 이상이다: AbI, AurA, CHK1, MAP4K, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, MARK1, MNK2, PKCb2, SIK 및 Src.
본 개시는 본원에 기재된 화학식 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시는 EHMT1 및 EHMT2로부터 선택되는 메틸트랜스페라제 효소의 저해를 통하여 혈액 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 I]
, 여기서
고리 A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
X1은 원자가가 허용하는 대로, N, CR2, 또는 NR2'이고;
X2는 원자가가 허용하는 대로, N, CR3, 또는 NR3'이고;
X3는 원자가가 허용하는 대로, N, CR4, 또는 NR4'이고;
X4는 N 또는 CR5이거나, 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이도록 X4는 부재하고;
X5는 원자가가 허용하는 대로, C 또는 N이고;
B는 부재하거나 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 고리 구조이고;
T는 B가 존재하는 경우 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이거나; B가 부재하는 경우 T는 H이고 n은 0이거나; B가 부재하는 경우 T는 (R7)n으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되고;
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R2', R3' 및 R4'각각은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, R3는 -Q1-T1이며, Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며 RS1는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나; 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴인 경우, R4는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 스피로-융합된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고;
R5는, H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6 알킬 또는C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, C(O)Ra, ORa, NRaRb, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
X5는 N이고 고리 A는 6-원 헤테로아릴인 경우 R6는 부재하거나; R6는 -Q1-T1이며, Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 RS1은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; R6는 NR8C(O)NR12R13이 아니거나;
R6 및 R2 또는 R3 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R6 및 R2' 또는 R3' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실, 옥소(=O), C1-C3 알콕실, 또는 -Q1-T1 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이며, 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, 시아노, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7는 H 또는 C(O)ORg가 아니거나; 선택적으로, B가 존재하는 경우, 하나의 R7 및 R5는 함께 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C3-C10 알킬렌, C2-C10 헤테로알킬렌, C4-C10 알케닐렌, C2-C10 헤테로알케닐렌, C4-C10 알키닐렌 또는 C2-C10 헤테로알키닐렌 링커를 형성하고;
각각의 R8는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이며, Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이며, RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, S(O)2NRcRd, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 -Q5-T5중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q5는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T5는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORe, C(O)Re, S(O)2Re, S(O)2NReRf, NReRf, C(O)NReRf, 및 NReC(O)Rf로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Re 및 Rf 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q5-T5는 옥소이고;
R10은 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 -Q6-T6이며, Q6는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T6는 H, 할로, ORg, NRgRh, NRgC(O)Rh, C(O)NRgRh, C(O)Rg, S(O)2Rg, 또는 RS3이며, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Rg 및 Rh는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, RS3는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS3는 하나 이상의 -Q7-T7로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q7은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T7은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORj, C(O)Rj, NRjRk, C(O)NRjRk, S(O)2Rj, 및 NRjC(O)Rk로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rj 및 Rk 각각은 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; -Q7-T7는 옥소이거나;
R10 및 R11은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 다음을 조건으로 한다.
(1) 화학식 (I)의 화합물은 2-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-6,7-디메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-퀴나졸리나민, 또는
2-사이클로헥실-6-메톡시-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-4-퀴나졸리나민이 아니거나;
(2) X1 및 X3는 N이고, X2는 CR3이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R3는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나;
(3) X2 및 X3는 N이고, X1은 CR2이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 각각 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
본 개시는 또한 EHMT1 및 EHMT2로부터 선택되는 메틸트랜스페라제 효소의 저해를 통하여 혈액 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I) 내지 (Xg) 중 어느 것의 임의의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
예를 들어, 혈액 장애는 겸상 적혈구 빈혈 또는 베타-탈라세미아이다.
예를 들어, 혈액 장애는 혈액 암이다.
예를 들어, 혈액 암은 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다.
본 개시는 EHMT2의 선택적 저해제인 화학식 (I)의 화합물을 또한 제공한다.
본 개시의 대표적인 화합물은 표 1 내지 5에 나열된 화합물 또는 호변이성질체 및 이의 염을 포함한다.
본원에서 사용된, "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 모이어티가 포함된다.
일정 구현예에서, 직쇄 또는 분지 알킬은 6 개 이하의 탄소 원자를 갖고(예를 들어, 직쇄에 대해서는 C1-C6, 분지쇄에 대해서는 C3-C6), 또다른 구현예에서, 직쇄 또는 분지 알킬은 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 30 개 탄소 원자(예를 들어, C3-C12, C3-C10, 또는 C3-C8)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 단일- 또는 다중-고리(예를 들어, 융합된, 가교된, 또는 스피로 고리)계를 지칭한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 및 아다만틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 하나 이상의 헤테로원자(O, N, S, P, 또는 Se와 같은), 예를 들어, 1 개 또는 1 내지 2 개 또는 1 내지 3 개 또는 1 내지 4 개 또는 1 내지 5 개 또는 1 내지 6 개의 헤테로원자, 또는 예를 들어¸ 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 3 내지 8 원 모노사이클릭, 7 내지 12 원 바이사이클릭(융합된, 가교된, 또는 스피로 고리), 또는 11 내지 14 원 트리사이클릭 고리계(융합된, 가교된, 또는 스피로 고리)를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7'H-스피로[사이클로헥산-1,5'-푸로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-푸로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 멀티사이클릭 비-방향족 고리의 경우, 고리 중 오직 하나만 비-방향족(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 또는 2,3-디하이드로인돌)일 필요가 있다.
용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 탄화수소 백본 중 하나 이상의 탄소에 있는 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 비치환된 알킬 또는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다.
본원에서 사용된, "알킬 링커" 또는 "알킬렌 링커"는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 2 가 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬렌 링커는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬렌 링커기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬렌 링커의 예로는 메틸(-CH2-), 에틸(-CH2CH2-), n-프로필(-CH2CH2CH2-), i-프로필(-CHCH3CH2-), n-부틸(-CH2CH2CH2CH2-), s-부틸(-CHCH3CH2CH2-), i-부틸(-C(CH3)2CH2-), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-펜틸(-CHCH3CH2CH2CH2-) 또는 n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 모이어티가 포함된다.
"알케닐"은 상기 기재된 알킬에 대해 길이가 유사하고 치환이 가능하나, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 및 분지 알케닐기를 포함한다.
일정 구현예에서, 직쇄 또는 분지 알케닐기는 그 백본에 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄에 대해서는 C2-C6, 분지쇄에 대해서는 C3-C6). 용어 "C2-C6"는 2 내지 6 개 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"는 3 내지 6 개 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된 알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자에 있는 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 비치환된 알케닐 또는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기로는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다.
"알키닐"은 상기 기재된 알킬에 대해 길이가 유사하고 치환이 가능하나, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지 알키닐기를 포함한다. 일정 구현예에서, 직쇄 또는 분지 알키닐기는 그 백본에 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄에 대해서는 C2-C6, 분지쇄에 대해서는 C3-C6). 용어 "C2-C6"는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6" 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 본원에서 사용된, "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 쇄(선형 또는 분지) 2 가 불포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로알킬", "헤테로알킬렌 링커", "헤테로알케닐", "헤테로알케닐렌 링커", "헤테로알키닐", 및 "헤테로알키닐렌 링커"는, 예를 들어, C1 내지 C10 탄소 원자 및, 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 1 내지 2 또는 1 내지 3 또는 1 내지 4 또는 1 내지 5 또는 1 내지 6 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 헤테로원자를 포함하는, 지방족 탄화수소기를 지칭하는 것으로 의도된다. 이들 지방족 탄화수소기는 선형 또는 분지, 포화 또는 불포화 중 하나일 수 있다.
용어 "선택적으로 치환된 알키닐"은 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자에 있는 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 비치환된 알키닐 또는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다.
다른 선택적으로 치환된 모이어티는(선택적으로 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴과 같은) 비치환된 모이어티 및 지정된 치환기 중 하나 이상을 갖는 모이어티 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로사이클로알킬은 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐과 같은, 하나 이상의 알킬기로 치환된 것들을 포함한다.
"아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 고리 구조에 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는 "공액," 또는 멀티사이클릭 계를 포함하는, 방향족성을 갖는 기를 포함한다. 예로는 페닐, 나프탈레닐 등이 포함된다.
"헤테로아릴"기는 고리 구조에 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 것을 제외하고 상기 정의된 아릴기이고, 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 본원에 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및, 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 개 또는 1 내지 2 개 또는 1 내지 3 개 또는 1 내지 4 개 또는 1 내지 5 개 또는 1 내지 6 개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 5-, 6-, 또는 7-원 모노사이클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기). 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p=1 또는 2). 방향족 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총수는 1 개 이하인 것이 주목되어야 한다.
헤테로아릴기의 예로는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등이 포함된다.
또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티사이클릭 아릴 및 헤테로아릴기, 예를 들어, 트리사이클릭, 바이사이클릭, 예를 들어, 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린, 인돌리진을 포함한다.
사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치에서(예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 N과 같은 헤테로원자) 상기 기재된 이러한 치환기, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티,로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기는 또한 알리사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있으며, 이는 멀티사이클릭 계(예를 들어, 테트랄린, 벤조[d][1,3]디옥솔레-5-일과 같은 메틸렌디옥시페닐)를 형성하기 위하여 방향족이 아니다.
본원에서 사용된, "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릭 고리"는 명시된 수의 탄소를 갖는 임의의 안정한 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있다. 카르보사이클은 사이클로알킬 및 아릴을 포함한다. 예를 들어, C3-C14 카르보사이클은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 카르보사이클의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헵테닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 아다만틸, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라하이드로나프틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 가교된 고리 또한, 예를 들어, [3.3.0]바이사이클로옥탄, [4.3.0]바이사이클로노난, 및 [4.4.0] 바이사이클로데칸 및 [2.2.2] 바이사이클로옥탄을 포함하여, 카르보사이클의 정의 내에 포함된다. 가교된 고리는 하나 이상의 탄소 원자가 2 개의 인접하지 않은 탄소 원자를 연결하는 경우 발생한다. 일 구현예에서, 가교 고리는 1 또는 2 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노사이클릭 고리를 트리사이클릭 고리로 전환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대해 열거된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 융합된(예를 들어, 나프틸, 테트라하이드로나프틸) 및 스피로 고리 또한 포함된다.
본원에서 사용된, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭기"는 적어도 하나의 고리 헤테로원자(예를 들어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자)를 함유하는 임의의 고리 구조(포화, 불포화, 또는 방향족)를 포함한다. 헤테로사이클은 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클의 예로는, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 옥세탄, 피란, 테트라하이드로피란, 아제티딘, 및 테트라하이드로푸란이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
헤테로사이클릭기의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐 (예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔레-5-일), 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 잔테닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는다면, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터의 선택으로 대체되는 것, 및 치환이 안정한 화합물을 야기하는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2 개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2 개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합이다(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N). "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도까지의 단리 및 효과적인 치료제로의 제형에서 잔존하기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2 개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타나는 경우, 이러한 치환기는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 이러한 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 표시하지 않고 치환기가 나열되는 경우, 이러한 치환기는 이러한 화학식의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용될 수 있지만, 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 그러하다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물의 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1 회보다 많이 존재하는 경우, 각각의 존재에서의 그의 정의는 모든 다른 존재에서의 그의 정의에 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0 내지 2 R 모이어티로 치환된 것으로 나타난 경우, 기는 2까지의 R 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있고 각각의 존재에서의 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용될 수 있지만, 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 그러하다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. 용어 "페르할로겐화"는 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 모이어티를 지칭한다. 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 모이어티의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "카르복실"은 -COOH 또는 이의 C1-C6 알킬 에스테르를 지칭한다.
"아실"은 아실 라디칼(R-C(O)-) 또는 카르보닐기를 함유하는 모이어티를 포함한다. "치환된 아실"은, 수소 원자 중 하나 이상이, 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 대체된 아실기를 포함한다.
"아로일"은 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 모이어티를 갖는 모이어티를 포함한다. 아로일기의 예로는 페닐카르복시, 나프틸 카르복시 등이 포함된다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 상기 기재된 알킬기를 포함하고, 여기서 산소, 질소 또는 황 원자가 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자를 대체한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유결합으로 연결된 치환된 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기 또는 알콕실 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 치환된 알콕시기의 예로는 할로겐화된 알콕시기가 포함된다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "에테르" 또는 "알콕시"는 2 개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 용어는 "알콕시알킬"을 포함하며, 이는 알킬기에 공유결합으로 결합된 산소 원자에 공유결합으로 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 지칭한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 용어 "에스테르"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르복시기를 포함한다.
용어 "티오알킬"은 황 원자로 연결된 알킬기를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 티오알킬기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 카르복시산, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다.
용어 "티오에테르"는 2 개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 모이어티를 포함한다. 티오에테르의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 모이어티를 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐"은 알케닐기에 공유결합으로 결합된 황 원자에 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 결합된 모이어티를 지칭하고; 알크티오알키닐"은 알키닐기에 공유결합으로 결합된 황 원자에 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 결합된 모이어티를 지칭한다.
본원에 사용된 "아민" 또는 "아미노"는 -NH2를 지칭한다. "알킬아미노"는 -NH2의 질소가 적어도 하나의 알킬기에 결합된 화합물 기를 포함한다. 알킬아미노기의 예로는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 페네틸아미노 등이 포함된다. "디알킬아미노"는 -NH2의 질소가 2 개의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 디알킬아미노기의 예로는 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 적어도 1 또는 2 개의 아릴기에 각각 결합된 기를 포함한다. "아미노아릴" 및 "아미노아릴록시"는 아미노로 치환된 아릴 및 아릴록시를 지칭한다. "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬기 및 적어도 하나의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. "알카미노알킬"은 알킬기에 또한 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭한다. "아실아미노"는 질소가 아실기에 결합된 기를 포함한다. 아실아미노의 예로는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "아미드" 또는 "아미노카르복시"는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 용어는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 "알카미노카르복시"기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 "아릴아미노카르복시"기를 또한 포함한다. 용어 "알킬아미노카르복시", "알케닐아미노카르복시", "알키닐아미노카르복시" 및 "아릴아미노카르복시"는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티가, 카르보닐기의 탄소에 차례로 결합된 질소 원자에 결합된 모이어티를 포함한다. 아미드는 직쇄 알킬, 분지 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클과 같은 치환기로 치환될 수 있다. 아미드기 상의 치환기는 추가로 치환될 수 있다.
질소를 함유하는 본 개시의 화합물은 본 개시의 다른 화합물을 제공하기 위해 산화제(예를 들어, 3-클로로페록시벤조산(mCPBA) 및/또는 과산화수소)로 처리함으로써 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 따라서, 모든 나타나고 청구된 질소-함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우, 나타난 화합물 및 이의 N-옥사이드 유도체 (N→O 또는 N+-O-로 표시될 수 있음)를 모두 포함하는 것으로 고려된다. 또한, 다른 경우, 본 개시의 화합물에서 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시 화합물은 mCPBA와 같은 산화제에 의한 모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 모든 나타나고 청구된 질소-함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우, 나타난 화합물 및 이의 N-하이드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3 내지 14-원 카르보사이클 또는 3 내지 14-원 헤테로사이클) 유도체 둘 모두를 포함하는 것으로 또한 고려된다.
본 개시에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의상 일정 이성질체를 표시하지만, 본 개시는 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기반한 광학 이성질체, 입체이성질체 및 호변이성질체 등과 같은 모든 이성질체를 포함하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아님이 이해되어야 한다. 추가적으로, 화학식으로 표시되는 화합물에 대해 결정 다형체가 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물이 본 개시의 범위에 포함되는 것이 주목된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 이의 원자의 결합 순서 또는 공간에서의 원자의 배치가 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 원자의 배치가 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 불린다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 불리며, 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 불린다. 반대 키랄성의 개별 거울상 이성질체 형태를 동일 양 함유하는 혼합물은 "라세믹 혼합물"로 불린다.
4 개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 불린다.
"키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1 개보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 불리는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대적 배치(R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대적 배치는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 내 배치를 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 문헌[Suquence Rule of Cahn, Ingold and Prelog(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew.Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951(London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)]에 따라 등급이 매겨진다.
"기하 이성질체"는 이중 결합 또는 사이클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-사이클로부틸)에 대한 부자유 회전 덕분에 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 배치는 Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따라 기가 분자 내 이중 결합의 동일 또는 반대 쪽에 있음을 표시하는 접두사 시스(cis) 및 트랜스(trans), 또는 Z 및 E에 의해 명칭이 구별된다.
본 개시의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체로 묘사될 수 있음이 이해되어야 한다. 화합물이 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 이성질체 형태는 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명명은 어떠한 이성질체 형태도 배제하지 않음이 또한 이해되어야 하고, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것이 아님이 이해된다.
또한, 본 개시에서 논의된 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 아트로프 이성질체를 포함하고, 모든 아트로프 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아님이 이해된다. "아트로프 이성질체"는 두 이성질체의 원자가 공간에서 다르게 배치된 일종의 입체이성질체이다. 아트로프 이성질체는 중심 결합에 대한 큰 기의 회전의 방해에 의해 야기되는 제한된 회전 덕분에 존재한다. 이러한 아트로프 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기술의 최근 발전의 결과로서, 선택된 경우에 두 아트로프 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
"호변이성질체"는 평형 상태에 존재하며 하나의 이성질체 형태로부터 또다른 것으로 쉽게 전환되는 둘 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 공액 이중 결합의 변경을 동반하는 수소 원자의 포르말(formal) 이동을 야기한다. 호변이성질체는 용액에서 호변이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성질화가 가능한 용액에서, 호변이성질체의 화학 평형에 도달할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 기반한다. 호변이성질화에 의해 상호전환될 수 있는 호변이성질체의 개념을 호변이성이라고 한다.
가능한 다양한 유형의 호변이성 중 2 가지가 통상적으로 관찰된다. 케토-에놀 호변이성에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 고리-사슬 호변이성은 당 사슬 분자 내의 알데히드기(-CHO)가 동일 분자 내의 하이드록시기(-OH) 중 하나와 반응한 결과로서 발생하여 포도당에 의해 보여지는 사이클릭(고리-모양) 형태를 제공한다.
통상적인 호변이성질체 쌍은: 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 고리에서의 아미드-이미드산 호변이성(예를 들어, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵 염기에서), 이민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 락탐-락팀 호변이성의 예는 하기에 나타나는 바와 같다.
본 개시의 화합물은 상이한 호변이성질체로 묘사될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명명은 어떠한 호변이성질체 형태도 배제하지 않음이 또한 이해되어야 한다. 일정 호변이성질체가 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있음이 이해될 것이다.
용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배치로 결정화할 수 있는 결정 구조를 의미하며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 보통 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 녹는점, 밀도 경도, 결정 형태, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도, 및 다른 인자가 하나의 결정 형태로 하여금 지배적이도록 야기할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 화합물 자체뿐만 아니라, 적용 가능한 경우, 이의 염, 및 이의 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 염은 치환된 벤젠 화합물 상에서 음이온 및 양으로 하전된 기(예를 들어, 아미노) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 음이온으로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌설포네이트 및 아세테이트(예를 들어, 트리플루오로아세테이트)가 포함된다. 용어 "약학적으로 허용되는 음이온"은 약학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 치환된 벤젠 화합물 상에서 양이온 및 음으로 하전된 기(예를 들어, 카르복실레이트) 사이에서 또한 형성될 수 있다. 적절한 양이온으로는 소듐 이온, 포타슘 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온이 포함된다. 치환된 벤젠 화합물은 또한 4 차 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.
추가적으로, 본 개시의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은 수화된 또는 비수화된(무수물) 형태 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예로는 일수화물, 이수화물 등이 포함된다. 용매화물의 비제한적인 예로는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등이 포함된다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 트랩하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 분자 상태를 H2O로 유지하는, 하나 이상의 물 분자와 하나의 물질 분자의 조합에 의해 형성된다.
본원에서 사용된 용어 "유사체"는 구조적으로 다른 것과 유사하나 조성에서 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다(하나의 원자를 상이한 원소의 원자로 대체 또는 특정 작용기의 존재, 또는 하나의 작용기를 또다른 작용기로 대체에서와 같이). 따라서, 유사체는 참조 화합물에 대해 기능 및 외관에 있어서는 유사하거나 비슷하지만, 구조 또는 기원에 있어서는 그렇지 않은 화합물이다.
본원에서 정의된 용어 "유도체"는 공통의 코어 구조를 가지며, 본원에 기재된 다양한 기로 치환된 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)로 나타낸 모든 화합물은 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물이고, 공통의 코어로서 화학식 (I)을 갖는다.
용어 "바이오이소스테르(bioisostere)"는 원자 또는 원자 그룹을 또다른, 대체로 유사한, 원자 또는 원자 그룹으로 교환하는 것으로부터 생성되는 화합물을 지칭한다. 바이오이소스테릭 대체의 목적은 모 화합물에 유사한 생물학적 특성을 갖는 새로운 화합물을 창조하는 것이다. 바이오이소스테르 대체는 물리 화학적 또는 위상학적 기반일 수 있다. 카르복실산 바이오이소스테르의 예로는 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설포네이트 및 포스포네이트가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996] 참고.
본 개시는 본 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로 제한없이, 수소의 동위원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 개시는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 본 개시는 또한 실시예에 나타난 다음의 반응식에 따라 본 개시의 다양한 개시 화합물의 합성을 위한 상세한 방법을 제공한다.
상세한 설명 및 청구 범위에서, "a", "an", 및 "the"와 같은 관사는 반대로 표시되거나 그렇지 않으면 문맥으로부터 명백하지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 그룹 중 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구 범위 또는 상세한 설명은, 반대로 표시되거나 그렇지 않으면 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생산물 또는 과정 내에 존재하거나, 에서 사용되거나, 그렇지 않으면 그에 관련되는 경우 충족되는 것으로 고려된다. 본 개시는 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생산물 또는 과정 내에 존재하거나, 에서 사용되거나, 그렇지 않으면 그에 관련되는 구현예를 포함한다. 본 개시는 그룹 구성원의 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생산물 또는 과정 내에 존재하거나, 에서 사용되거나, 그렇지 않으면 그에 관련되는 구현예를 포함한다. 본원에서 사용된 표현 "A, B, 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 또는 C", "A, B, 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 및 C", "A, B, 및 C로부터 선택되는", "A, B, 및 C로 구성된 그룹으로부터 선택되는" 등은 상호 교환적으로 사용되며, 달리 명시되지 않는 한, 모두 A, B, 및/또는 C로 구성된 그룹으로부터의 선택, 즉, 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C, 또는 이의 임의의 조합을 지칭한다.
용어 "포함하는"은 추가적 요소 또는 단계의 포함에 개방형이고 허용하는 것으로 의도되지만 이를 요구하는 것은 아님이 또한 주목된다. 용어 "포함하는"이 본원에서 사용되는 경우, 용어 "로 본질적으로 구성되는" 및 "로 구성되는" 또한 따라서 포함되고 개시된다. 상세한 설명 전체에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나(including), 포함하는 것으로 기재되는 경우, 조성물은 또한 열거된 성분으로 본질적으로 구성되거나 이로 구성되는 것으로 고려된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 기재되는 경우, 공정은 또한 열거된 처리 단계로 본질적으로 구성되거나 이로 구성된다. 또한, 단계의 순서 또는 일정 동작을 수행하기 위한 순서는 발명이 작동되는 한 중요하지 않음이 이해되어야 한다. 더욱이, 둘 이상의 단계 또는 동작이 동시에 수행될 수 있다.
명세서의 합성 공정은 매우 다양한 작용기를 허용할 수 있으므로, 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 일정 경우에는 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있으나, 공정은 일반적으로 전체 공정의 말단에서 또는 말단 부근에서 원하는 최종 화합물을 제공한다.
본 개시의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체를 이용하여 당업자에게 공지되거나, 본원의 교시에 비추어 당업자에게 명백할 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 유기 분자 및 작용기 변형 및 조작의 준비를 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 분야의 표준 교과서에서 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 몇몇 출처에 한정되는 것은 아니지만, 본원에 참조로서 편입된 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]과 같은 대표적 문서는 당업자에게 공지된 유기 합성에 대한 유용하고 알려진 참고 교과서이다. 합성 방법에 대한 다음의 기재는 본 개시의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차를 예시하기 위해 만들어졌지만, 이에 한정되지 않는다.
본 개시의 화합물은 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화학식 중 임의의 것을 갖는 본 개시의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질 또는 문헌 절차를 사용하여 제조될 수 있는 출발 물질로부터 하기 반응식 1 내지 9에 예시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1 내지 9의 변수(n, R3, R7, R8 및 R9 등)는 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 화학식에서 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 반응 순서 및 합성 반응식 중에 보호기의 도입 및 제거와 같은 일정 단계의 순서가 변경될 수 있다는 것을 당업자는 주목할 것이다.
일정 기가 보호기의 사용을 통한 반응 조건으로부터의 보호를 필요로 할 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 보호기는 또한 분자 내의 유사한 작용기를 구별하는 데 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 이들 기를 도입 및 제거하는 방법은 문헌[Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]에서 찾을 수 있다.
바람직한 보호기로는 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다:
하이드록실 모이어티를 위해: TBS, 벤질, THP, Ac
카르복실산을 위해: 벤질 에스테르, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 알릴 에스테르
아민을 위해: Cbz, BOC, DMB
디올을 위해: Ac(x2) TBS(x2), 또는 아세토나이드와 함께 취해진 경우
티올을 위해: Ac
벤즈이미다졸을 위해: SEM, 벤질, PMB, DMB
알데히드를 위해: 디메톡시 아세탈 또는 디에틸 아세틸과 같은 디-알킬 아세탈.
본원에 기재된 반응식에서, 다수 입체이성질체가 생산될 수 있다. 구체적인 입체이성질체가 표시되지 않는 경우, 이는 반응으로부터 생산될 수 있는 모든 가능한 입체이성질체를 의미하는 것으로 이해된다. 당업자는 반응이 하나의 이성질체를 우선적으로 제공하도록 최적화될 수 있거나, 새로운 반응식이 단일 이성질체를 생산하도록 고안될 수 있음을 인식할 것이다. 혼합물이 생산되는 경우, 예비 박층 크로마토그래피, 예비 HPLC, 예비 키랄 HPLC 또는 예비 SFC와 같은 기술이 이성질체를 분리하기 위하여 사용될 수 있다.
다음의 약어가 명세서 전체에 걸쳐 사용되며, 하기에서 정의된다:
ACN 아세토니트릴
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
AlCl3 알루미늄 클로라이드
BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)
t-BuOK 포타슘 t-부톡사이드
tBuONa 또는 t-BuONa 소듐 t-부톡사이드
br 넓은
BOC tert-부톡시 카르보닐
Cbz 벤질옥시 카르보닐
CDCl3CHCl3 클로로포름
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
CsCO3 세슘 카르보네이트
CH3NO3 니트로메탄
d 이중선
dd 이중선의 이중선
dq 사중선의 이중선
DCE 1,2 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
Δ 열
δ 화학적 이동
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민(휘니그(Hunig) 염기)
DMB 2,4 디메톡시 벤질
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DMSO-d6 듀테로화된 디메틸 설폭사이드
EA 또는 EtOAc 에틸 아세테이트
ES 전기분무
Et3N 트리에틸아민
equiv 당량
g 그램
h 시간
H2O 물
HCl 염화수소 또는 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
IPA 이소프로필 알코올
i-PrOH 이소프로필 알코올
J NMR 커플링 상수
K2CO3 포타슘 카르보네이트
HI 포타슘 요오다이드
KCN 포타슘 시아나이드
LCMS 또는 LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광
M 몰농도
m 다중선
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
mL 밀리리터
mm 밀리미터
mmol 밀리몰
mol 몰
[M+1] 분자 이온 +1 질량 단위
m/z 질량/전하 비
m-CPBA 메타-클로로페르벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MeI 메틸 요오다이드
min 분
μμm 미크론
MsCl 메실 클로라이드
MW 마이크로파 조사
N 노르말
Na2SO4 소듐 설페이트
NH3 암모니아
NaBH(AcO)3 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
NaI 소듐 요오다이드
Na2SO4 소듐 설페이트
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NH4HCO3 암모늄 바이카르보네이트
nm 나노미터
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PMB 파라 메톡시벤질
ppm 백만분율
POCl3 포스포릴 클로라이드
prep-HPLC 예비 고성능 액체 크로마토그래피
PTSA 파라-톨루엔설폰산
p-TsOH 파라-톨루엔설폰산
RT 머무름 시간
rt 실온
s 단일선
t 삼중선
t-BuXPhos 2-디-tert-부틸포스피노-2', 4', 6'-트리이소프로필바이페닐
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TfO 트리플레이트
THP 테트라하이드로피란
TsOH 토스산
UV 자외선
반응식 1
반응식 1은 일반적인 경로에 따른 N 2 -페닐피리미딘-2,4-디아민 화합물 D1의 합성을 나타낸다. 2,4-디클로로피리미딘을 유기 용매(예를 들어, DMSO) 중에서 디알킬아민 A1 및 염기(예를 들어, DIEA)와 합친다. 생성된 2-클로로-피리미딘-4-아민 B1을 유기 용매(예를 들어, i-PrOH) 중에서 치환된 아닐린 C1 및 산(예를 들어, PTSA)과 함께 가열하고 가열하여 N 2 -페닐피리미딘-2,4-디아민 D1을 수득한다.
반응식 2
반응식 2는 일반적인 경로에 따른 페닐피리미딘-2-아민 화합물 D2의 합성을 나타낸다. 2,4-디클로로피리미딘을 유기 용매(예를 들어, DMSO) 중에서 알코올 (A2) 및 염기(예를 들어, DIEA)와 합친다. 생성된 2-클로로피리미딘 B2을 유기 용매(예를 들어, i-PrOH) 중에서 치환된 아닐린 C2 및 산(예를 들어, PTSA)과 함께 가열하고 가열하여 페닐피리미딘-2-아민 D2을 수득한다.
반응식 3
반응식 3은 일반적인 경로에 따른 N 4-페닐피리미딘-2,4-디아민 화합물 D3의 합성을 나타낸다. 2-클로로-4-(메틸티오)피리미딘 A3을 치환된 아닐린 B3 및 산(예를 들어, PTSA)과 함께 유기 용매(예를 들어, i-PrOH) 중에서 가열한다. 생성된 치환된 2-(메틸티오)-N-페닐피리미딘-4-아민 C3을 산화제(예를 들어, mCPBA)로 처리한 후, 유기 용매(예를 들어, NMP) 중에서 아민(예를 들어, NHR8R9)과 함께 가열하여 N 4-페닐피리미딘-2,4-디아민 D3을 수득한다.
반응식 4
반응식 4는 일반적인 경로에 따른 N 4-페닐피리미딘-2,4-디아민 화합물 E4의 합성을 나타낸다. 2-클로로피리미딘-4-올을 유기 용매(예를 들어, DMSO) 중에서 1 차 아민 A4 및 염기(예를 들어, DIEA)와 합쳐서 2-아미노피리미딘-4-올 B4을 수득한 다음, 염소화제(예를 들어, 포스포릴 클로라이드)로 처리한다. 생성된 4-클로로피리미딘-2-아민 C4을 유기 용매(예를 들어, i-PrOH) 중에서 치환된 아닐린 D4 및 산(예를 들어, PTSA)과 함께 가열하여 N 4-페닐피리미딘-2,4-디아민 E4을 수득한다.
반응식 5
반응식 5는 일반적인 경로에 따른 N 2-페닐피리딘-2,4-디아민 화합물 D5의 합성을 나타낸다. 2-브로모-4-클로로피리딘을 유기 용매(예를 들어, DMSO) 중에서 1 차 아민 A5 및 염기(예를 들어, DIEA)와 합친다. 생성된 2-브로모-피리딘-4-아민 B5을 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3), 리간드(예를 들어, BINAP), 및 염기(예를 들어, tBuONa)를 사용하는 Buchwald-Hartwig 아미노화를 통해 유기 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에서 치환된 아닐린 C5과 커플링시켜 N 2-페닐피리딘-2,4-디아민 D5을 수득한다.
반응식 6
반응식 6은 일반적인 경로에 따른 N 4 -페닐피리딘-2,4-디아민 화합물 D6의 합성을 나타낸다. 4-클로로-2-플루오로피리딘을 유기 용매(예를 들어, DMSO) 중에서 1 차 아민 A6 및 염기(예를 들어, DIEA)와 합친다. 생성된 4-클로로-피리딘-2-아민 B6을 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3), 리간드(예를 들어, BINAP), 및 염기(예를 들어, tBuONa)를 사용하는 Buchwald-Hartwig 아미노화를 통해 유기 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에서 치환된 아닐린 C6과 커플링시켜 N 4-페닐피리딘-2,4-디아민 D6을 수득한다.
반응식 7
반응식 7은 일반적인 경로에 따른 N 2 -페닐피리딘-2,6-디아민 화합물 D7의 합성을 나타낸다. 2,6-디클로로피리딘을 유기 용매(예를 들어, DMSO) 중에서 아민 A7 및 염기(예를 들어, DIEA)와 합친다. 생성된 6-클로로-피리딘-2-아민 B7을 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3), 리간드(예를 들어, BINAP), 및 염기(예를 들어, tBuONa)를 사용하는 Buchwald-Hartwig 아미노화를 통해 유기 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에서 치환된 아닐린 C7과 커플링시켜 N 2-페닐피리딘-2,6-디아민 D7을 수득한다.
반응식 8
반응식 8은 일반적인 경로에 따른 N-페닐피리미딘-2-아민 화합물 C8의 합성을 나타낸다. 2-클로로-피리미딘 A8을 유기 용매(예를 들어, i-PrOH) 중에서 치환된 아닐린 B8 및 산(예를 들어, PTSA)와 함께 가열하여 N-페닐피리미딘-2-아민 C8을 수득한다.
반응식 9
반응식 9는 일반적인 경로에 따른 2-(알킬아미노메틸)-N-페닐피리미딘-4-아민 화합물 F9의 합성을 나타낸다. 4-클로로피리미딘-2-카르보니트릴 A9을 유기 용매(예를 들어, i-PrOH) 중에서 치환된 아닐린 B9 및 산(예를 들어, PTSA)과 함께 가열한다. 생성된 4-(페닐아미노)피리미딘-2-카르보니트릴 C9을 환원제(예를 들어, Raney-Ni)로 처리하여 2-(아미노메틸)-N-페닐피리미딘-4-아민 D9을 수득한다. 카르보닐 화합물 E9과의 환원적 아미노화는 2-(알킬아미노)메틸)-N-페닐피리미딘-4-아민 F9을 제공한다.
당업자는 상기 반응식에서 많은 단계의 순서가 서로 바뀔 수 있음을 인식할 것이다.
본 개시의 화합물은 KMT1C(리신 메틸트랜스페라제 1C) 또는 EHMT2(진정염색질 히스톤 메틸트랜스페라제 2)로도 알려진 G9a, 또는 이의 돌연변이의 히스톤 메틸트랜스페라제 활성을 저해하고, 따라서, 본 개시의 일 양태에서, 본원에 개시된 일정 화합물은 EHMT2가 역할을 하는 일정 상태, 질병, 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한 후보자이다. 본 개시는 히스톤 또는 다른 단백질의 메틸화 상태를 조절함으로써 그 추이가 영향을 받을 수 있는 상태 및 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 메틸화 상태는 적어도 부분적으로 EHMT2의 활성에 의해 매개된다. 히스톤의 메틸화 상태의 조절은 차례로 메틸화에 의해 활성화되는 표적 유전자, 및/또는 메틸화에 의해 억제되는 표적 유전자의 발현 수준에 영향을 줄 수 있다. 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 기재는 본원에 기재된 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용뿐만 아니라 이러한 상태를 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함한다. 치료는 설치류 및 기타 질병 모델을 포함하는 인간 또는 비인간 동물의 치료를 포함한다.
더욱 또다른 양태에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 히스톤 H3(H3K9)의 리신 9의 디메틸화를 촉매하는 EHMT2의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 방법은 돌연변이 EHMT2를 발현하는 암을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 화합물(들)은 EHMT2의 히스톤 메틸트랜스페라제 활성을 저해하여 암을 치료한다.
예를 들어, EHMT2-매개 암은 백혈병, 전립선 암종, 간세포 암종 및 폐암으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 암 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 암은 혈액 암이다.
예를 들어, 암은 뇌 및 중추 신경계(CNS)암, 두경부암, 신장암, 난소암, 췌장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 골수종, 육종, 유방암, 및 전립선 암으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상체는 뇌 및 CNS 암, 신장암, 난소암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 골수종 및/또는 육종을 가졌던, 가지고 있는 또는 발병하기 쉬운 것이다. 예시적인 뇌 및 중추 CNS 암으로는 수모세포종, 희돌기교종, 비정형 기형/간상 종양, 맥락막총 암종, 맥락막총 유두종, 뇌실막종, 교모세포종, 수막종, 신경교 종양, 핍지교성상세포종, 희돌기교종, 및 송과체모세포종이 포함된다. 예시적인 난소암으로는 난소 투명 세포 선암종, 난소 자궁내막유사 선암종, 및 난소 장액 선암종이 포함된다. 예시적인 췌장암으로는 췌장 관 선암종 및 췌장 내분비 종양이 포함된다. 예시적인 육종으로는 연골육종, 연조직의 투명 세포 육종, 유잉(ewing) 육종, 위장 기질 종양, 골육종, 횡문근육종 및 달리 명시되지 않은(NOS) 육종이 포함된다. 대안적으로, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 암은 비 NHL 암이다.
예를 들어, 암은 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 수모세포종, 희돌기교종, 난소 투명 세포 선암종, 난소 자궁내막유사 선암종, 난소 장액 선암종, 췌장 관 선암종, 췌장 내분비 종양, 악성 간상 종양, 성상세포종, 비정형 기형/간상 종양, 맥락막총 암종, 맥락막총 유두종, 뇌실막종, 교모세포종, 수막종, 신경교 종양, 핍지교성상세포종, 희돌기교종, 송과체모세포종, 암육종, 척색종, 고환외 생식세포 종양, 신장외 간상 종양, 슈반세포종, 피부 편평상피 세포 암종, 연골육종, 연조직의 투명 세포 육종, 유잉 육종, 위장 기질 종양, 골육종, 횡문근육종 및 달리 명시되지 않은(NOS) 육종으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 수모세포종, 난소 투명 세포 선암종, 난소 자궁내막유사 선암종, 췌장 관 선암종, 악성 간상 종양, 비정형 기형/간상 종양, 맥락막총 암종, 맥락막총 유두종, 교모세포종, 수막종, 송과체모세포종, 암육종, 신장외 간상 종양, 슈반세포종, 피부 편평상피 세포 암종, 연골육종, 유잉 육종, 상피모양 육종, 신장 수질 암종, 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종 및/또는 NOS 육종이다.
예를 들어, EHMT2-매개 장애는 혈액 장애이다.
본 개시의 화합물(들)은 EHMT2 또는 이의 돌연변이의 히스톤 메틸트랜스페라제 활성을 저해하며, 따라서, 본 개시는 히스톤 또는 다른 단백질의 메틸화 상태를 조절함으로써 그 추이가 영향을 받을 수 있는 상태 및 질병을 치료하는 방법을 또한 제공하며, 여기서 상기 메틸화 상태는 적어도 부분적으로 EHMT2의 활성에 의해 매개된다. 본 개시의 일 양태에서, 본원에 개시된 일정 화합물은 일정 상태, 질병, 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한 후보자이다. 히스톤의 메틸화 상태의 조절은 차례로 메틸화에 의해 활성화되는 표적 유전자, 및/또는 메틸화에 의해 억제되는 표적 유전자의 발현 수준에 영향을 줄 수 있다. 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "대상체"는 "이를 필요로 하는 대상체"와 상호교환 가능하며, 이들 둘 모두는 EHMT2-매개 단백질 메틸화가 역할을 하는 장애를 갖는 대상체 또는 대체적 집단에 비해 이러한 장애를 발병할 증가된 위험을 갖는 대상체를 지칭한다. "대상체"에는 포유동물이 포함된다. 포유동물은, 예를 들어 인간 또는, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지와 같은 적절한 비인간 포유동물일 수 있다. 대상체는 새 또는 가금류가 될 수도 있다. 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 이를 필요로 하는 대상체는 이전에 암 또는 전암 상태를 갖는 것으로 진단되거나 확인된 것일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 또한 암 또는 전암 상태를 갖는(예를 들어, 앓고 있는) 것일 수 있다. 대안적으로, 이를 필요로 하는 대상체는 대체적인 집단에 비해 이러한 장애를 발병할 증가된 위험을 갖는 것일 수 있다(즉, 대체적인 집단에 비해 이러한 장애가 발생하기 쉬운 대상체). 이를 필요로 하는 대상체는 전암 상태를 가질 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 난치성 또는 내성 암(즉, 치료에 반응하지 않거나 치료에 아직 반응하지 않았던 암)을 가질 수 있다. 대상체는 치료 시작시 내성이 있거나 치료 중 내성이 있게 될 수 있다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 가장 최근의 치료법에서 차도 후 암 재발을 갖는다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 암 치료를 위한 모든 공지된 효과적인 치료법을 받고 실패하였다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 이전 치료를 받았다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 암 또는 암 상태를 갖는다. 예를 들어, 암은 백혈병, 전립선 암종, 간세포 암종 및 폐암이다.
본원에서 사용된 "후보 화합물"은 화합물이 연구자 또는 임상의에 의해 탐구되는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 가능성이 있는지 결정하기 위해, 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 분석에서 시험되었거나 시험될, 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물을 지칭한다. 후보 화합물은 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물이다. 생물학적 또는 의학적 반응은 암의 치료일 수 있다. 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방일 수 있다. 생물학적 반응 또는 효과는 시험관내 또는 동물 모델에서 일어나는 세포 증식 또는 성장의 변화뿐만 아니라 시험관내에서 관찰 가능한 다른 생물학적 변화를 또한 포함할 수 있다. 시험관내 또는 생체내 생물학적 분석에는 효소 활성 분석, 전기 영동 이동성 이동 분석, 리포터 유전자 분석, 시험관내 세포 생존능 분석 및 본원에 기재된 분석이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
예를 들어, 사용될 수 있는 시험관내 생물학적 분석은 (1) 히스톤 기질(예를 들어, 단리된 히스톤 샘플 또는 인간 히스톤 H3 잔기 1-15를 대표하는 단리된 히스톤 펩티드)을 재조합 EHMT2 효소와 혼합하는 단계; (2) 명세서의 화합물을 이 혼합물에 첨가하는 단계; (3) 비 방사성이고 3H-표지된 S-아데노실 메티오닌(SAM)을 첨가하여 반응을 개시하는 단계; (4) 과량의 비 방사성 SAM을 첨가하여 반응을 중지시키는 단계; (4) 편입되지 않은 유리 3H-SAM을 세정하는 단계; 및 (5) 당업계에 공지된 임의의 방법(예를 들어, PerkinElmer TopCount 플레이트 판독기)에 의해 3H-표지된 히스톤 기질의 양을 검출하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 사용될 수 있는 시험관내 연구는 (1) 본 개시의 화합물로 암 세포(예를 들어, 유방암 세포)를 처리하는 단계; (2) 설정된 시간 동안 세포를 배양하는 단계; (3) 세포를 고정시키는 단계; (4) 디메틸화된 히스톤 기질에 결합하는 1 차 항체로 세포를 처리하는 단계; (5) 세포를 2 차 항체(예를 들어, 적외선 염료에 접합된 항체)로 처리하는 단계; (6) 당업계에 공지된 임의의 방법(예를 들어, Licor Odyssey 적외선 스캐너)에 의해 결합된 항체의 양을 검출하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 질병, 상태 또는 장애를 방지의 목적을 위한 환자의 관리 및 돌봄을 기술하고, 질병, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 경감시키거나 질병, 상태 또는 장애를 제거하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 이의 수화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료"는 시험관내 세포 또는 동물 모델의 처리를 또한 포함할 수 있다.
본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물은 관련 질병, 상태 또는 장애를 예방하는 데 또한 사용될 수 있거나, 이러한 목적을 위한 적합한 후보를 동정하는 데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 "예방하는", "예방" 또는 "로부터 보호"는 이러한 질병, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 기술한다.
당업자는 본원에서 논의된 공지된 기술 또는 동등한 기술의 상세한 설명을 위한 일반적인 참고 문서를 참조할 수 있다. 이들 문서로는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]이 포함된다. 이들 문서는 물론 본 개시의 일 양태를 만들거나 사용하는 데 또한 참조될 수 있다.
본원에서 사용된 "병용 요법" 또는 "병행 요법"은 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물, 및 적어도 제2 제제를 이들 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하기 위해 의도되는 특정 치료 요법의 일부로서 투여하는 것을 포함한다. 병용의 유익한 효과는 치료제의 조합으로 인한 약물동력학 또는 약력학적 공동 작용을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 개시는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 본원에 기재된 화학식 중 임의의 것의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 또한 제공한다.
"약학적 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 본 개시의 화합물을 함유하는 제형이다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 벌크 또는 단위 투여량 형태이다. 단위 투여량 형태는 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 단위 투여량의 조성물 중의 활성 성분(예를 들어, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양은 유효량이며, 수반되는 구체적인 치료에 따라 달라진다. 당업자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 일상적인 변형을 할 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 버칼, 설하, 흉강내, 척추강내, 비내 등을 포함하여 다양한 경로가 고려된다. 본 개시의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여량 형태로는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 일 구현예에서, 활성 화합물은 요구되는 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 멸균 조건 하에서 혼합된다.
본원에서 사용된 문구 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여량 형태를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적으로나 또는 달리 바람직하지 않지 않은 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도를 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구 범위에서 사용된 "약학적으로 허용되는 부형제"는 하나 또는 하나보다 많은 이러한 부형제 둘 모두를 포함한다.
본 개시의 약학적 조성물은 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제형화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 투여가 포함된다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트와 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액, 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은 장성 조절제. pH는 염산 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 산 또는 염기로 조절될 수 있다. 비경구 조제물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 일회용 주사기 또는 다중 투여량 바이알에 넣을 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 약학적 조성물은 화학 요법 치료를 위해 현재 사용되는 잘 알려진 방법 중 많은 것으로 대상체로 투여될 수 있다. 예를 들어, 암의 치료를 위해, 명세서의 화합물은 종양 내에 직접 주사되거나, 혈류 또는 체강 내로 주입되거나, 경구로 취해지거나 패치로 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 투여량은 효과적인 치료를 구성하기에 충분해야 하지만 허용되지 않는 부작용을 일으킬 정도로 높지는 않아야 한다. 환자의 질병 상태(예를 들어, 암, 전암 등) 및 건강의 상황은 바람직하게는 치료 중 및 치료 후 합리적인 기간 동안 면밀히 모니터링되어야한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 확인된 질병 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 저해 효과를 나타내는 약학적 제제의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 분석 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체를 위한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 범위 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 치료될 질병 또는 상태는 암이다. 또다른 양태에서, 치료될 질병 또는 상태는 세포 증식성 장애이다.
임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 처음에, 예를 들어 종양 세포의, 세포 배양 분석에서, 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 평가될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이러한 정보는 그 후 인간에서의 유용한 투여량 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차, 예를 들어 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 투여량) 및 LD50(집단의 50%에 치사인 투여량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지표이며 비율, LD50/ED50로 표현될 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 약학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용된 투여 형태, 환자의 민감성 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자로는 질병 상태의 심각도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 민감성, 및 치료에 대한 내성/반응이 포함된다. 장시간 작용하는 약학적 조성물은 구체적인 제형의 반감기 및 제거율에 따라 3 내지 4 일마다, 매주 또는 2 주에 1 회 투여될 수 있다.
본 개시의 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일반적으로 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포착 또는 동결 건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 조제물로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다.
주사 가능 용도에 적합한 약학적 조성물은 멸균된 수성 용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, NJ) 또는 인산 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에서, 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등의 다양한 항균 및 항진균제에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에서, 등장성제, 예를 들어, 당류, 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알코올, 및 소듐 클로라이드를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 지속성 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미눔 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 초래될 수 있다.
멸균 주사 가능 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 포함시키고, 필요에 따라, 이어서 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분 + 이의 이전 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생산하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 가능한 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 넣거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키제 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세정제로서의 사용을 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 내의 화합물은 경구로 적용되고 휘둘러서 뱉거나 삼켜진다. 약학적으로 양립 가능한 결합제, 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 다음의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 활택제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 유동화제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 디스펜서, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투되는 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 일반적으로 알려져 있으며, 예를 들어, 경점막 투여를 위해, 세제, 담즙산 염, 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 수행될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 알려진 연고, 연고(salves), 겔, 또는 크림으로 제형화된다.
활성 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는, 제어 방출 제형과 같이, 신체로부터의 신속한 제거로부터 화합물을 보호할 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같이, 생분해성, 생체적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 물질은 또한 기업[Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc.]으로부터 상업적으로 입수할 수 있다. (바이러스성 항원에 대한 단일클론 항체를 이용해 감염된 세포로 표적화된 리포좀을 포함하는) 리포좀성 현탁액이 또한 약학적으로 허용되는 담체로 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위; 요구되는 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유하는 각 단위를 지칭한다. 명세서의 투여량 단위 형태에 대한 상술은 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 구체적인 치료 효과에 의해 결정되고 직접적으로 의존한다.
치료적 적용에서, 명세서에 따라 사용되는 약학적 조성물의 투여량은 제제, 받는 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 및, 선택되는 투여량에 영향을 미치는 다른 인자들 중, 치료법을 시행하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 다르다. 일반적으로, 투여량은 종양의 성장을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 암의 완전한 퇴행을 야기하기에 충분해야 한다. 투여량은 1일 약 0.01 mg/kg 내지 1일 약 5000 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 양태에서, 투여량은 1일 약 1 mg/kg 내지 1일 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 투여량은 단일, 분할 또는 연속 투여량으로(투여량은 환자의 체중 kg, 체표면적 m2, 및 연령 년에 대해 조정될 수 있음), 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위에 있을 것이다. 약학적 제제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격있는 관찰자에 의해 주목되는 객관적으로 식별가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들어, 환자의 종양의 퇴행은 종양의 직경을 참고로 하여 측정될 수 있다. 종양의 직경에서의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후 종양이 재발하지 않는 것에 의해 나타난다. 본원에서 사용된 용어 "투여량 효과적인 방식"은 대상체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생산하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약학적 조성물은 투여를 위한 지침과 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 개시의 화합물은 추가로 염을 형성할 수 있다. 이들 형태의 모두는 또한 청구된 개시의 범위 내로 고려된다.
본원에서 사용된, "약학적으로 허용되는 염"은 본 개시의 화합물의 유도체로서, 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조하는 것에 의해 변형된 것을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는 아민, 알칼리와 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염 또는 카르복실산 등과 같은 산성 잔기의 유기 염이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 비 독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비 독성 염 또는 4 차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비 독성 염으로는 2-아세톡시벤조익, 2-하이드록시에탄 설포닉, 아세틱, 아스코르빅, 벤젠 설포닉, 벤조익, 바이카르보닉, 카르보닉, 시트릭, 에데틱, 에탄 디설포닉, 1,2-에탄 설포닉, 푸마릭, 글루코헵토닉, 글루코닉, 글루타믹, 글리콜릭, 글리콜리아르사닐릭, 헥실레소르시닉, 하이드라바믹, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 하이드로요오딕, 하이드록시말레익, 하이드록시나프토익, 이세티오닉, 락틱, 락토비오닉, 라우릴 설포닉, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄 설포닉, 나프실릭, 니트릭, 옥살릭, 파모익, 판토테닉, 페닐아세틱, 포스포릭, 폴리갈락투로닉, 프로피오닉, 살리실릭, 스테아릭, 수바세틱, 숙시닉, 설파믹, 설파닐릭, 설푸릭, 탄닉, 타르타릭, 톨루엔 설포닉, 및 통상적으로 존재하는 아민 산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기 및 유기산에서 유래된 것들이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
약학적으로 허용되는 염의 다른 예로는 헥사노산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3 차 부틸아세트산, 뮤콘산 등이 포함된다. 본 개시는 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미눔 이온으로 대체; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위되는 경우 형성되는 염을 포함한다. 염 형태에서, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비는 1:1, 또는 1:1 외의 임의의 비, 예를 들어 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있음이 이해된다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의, 본원에서 정의된, 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.
본 개시의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 내의 카르복실산 작용기는 이의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 내의 알코올기는 이의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 비내, 경피, 폐, 흡입, 버칼, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장내, 흉강내, 척추강내 및 비경구로 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 일정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 사용하는 투여량 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 구체적인 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 방지, 대응 또는 저지하는 데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
개시된 명세서의 화합물의 제형 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 약학적 조제물에 사용된다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체로는 불활성 고체 충진제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액이 포함된다. 화합물은 본원에 기재된 범위의 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학적 조성물 중에 존재할 것이다.
본원에서 사용된 모든 백분율 및 비율은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 본 개시의 다른 특징 및 이점은 상이한 예로부터 명백하다. 제공된 예는 본 개시를 실시하는 데 유용한 상이한 요소 및 방법을 예시한다. 예는 청구된 명세서를 한정하지 않는다. 본 개시에 기초하여 당업자는 본 개시를 실시하는 데 유용한 다른 요소 및 방법을 식별하고 사용할 수 있다.
본원에 기재된 합성 반응식에서, 화합물은 단순화를 위해 하나의 구체적인 배치로 도시될 수 있다. 이러한 구체적인 배치는 하나 또는 또다른 이성질체, 호변이성질체, 구조이성질체 또는 입체이성질체로 명세서를 한정하는 것으로서 해석되지 않아야 하며, 이성질체, 호변이성질체, 구조이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하지 않아야 하지만; 주어진 이성질체, 호변이성질체, 구조이성질체 또는 입체이성질체는 또다른 이성질체, 호변이성질체, 구조이성질체 또는 입체이성질체보다 높은 수준의 활성을 가질 수 있음이 이해될 것이다.
상기 기재된 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은, 일단 생산되면, 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 당업자에게 공지된 다양한 분석을 사용하여 특징 확인될 수 있다. 예를 들어, 분자는 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하기 위해, 하기에 기재된 분석을 포함하나 이에 한정되지 않는 통상적인 분석에 의해 특징 확인될 수 있다.
또한, 이러한 분석을 사용하여 분석 속도를 높이기 위하여 고-처리량 스크리닝을 사용할 수 있다. 결과적으로, 당업계에 공지된 기술을 사용하여, 활성에 대하여 본원에 기재된 분자를 신속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 고-처리량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법은, 예를 들어, 문헌[Devlin(1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; 및 미국 특허 제5,763,263호]에 기재되어 있다. 고-처리량 분석은 하기 기재된 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 상이한 분석 기술을 사용할 수 있다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은, 이러한 간행물 또는 문헌 각각이 구체적이고 개별적으로 본원에 참조로서 편입되는 것으로 표시된 것처럼 본원에 참조로서 편입된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 어느 것도 관련 선행 기술이라는 인정으로 의도되지 않으며, 그 내용 또는 일자에 대한 어떠한 인정도 구성하지 않는다. 본 발명이 지금은 글로 표현된 설명에 의해 기재되었으나, 당업자는 본 발명이 다양한 구현예에서 실시될 수 있고 전술한 설명 및 하기 실시예는 예시의 목적을 위한 것이며 뒤따를 청구 범위의 한정이 아니라는 것을 인식할 것이다.
실시예 1: 화합물 1의 합성
N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
단계 1: 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에 2,4-디클로로피리미딘(1.1 g, 7.38 mmol, 1.00 equiv.), 메탄아민 하이드로클로라이드(498 mg, 7.38 mmol, 1.00 equiv.), 포타슘 카르보네이트(3.07 g, 22.21 mmol, 3.00 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 18 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 60 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x80 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 0.67 g(63%)의 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민이 백색 고체로 생성되었다.
단계 2: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(200 mg, 1.39 mmol, 1.00 equiv.), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(350 mg, 1.40 mmol, 1.00 equiv.), 4-메틸벤젠-1-설폰산(476 mg, 2.76 mmol, 2.00 equiv.), 이소프로판올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 66.3 mg(13%)의 2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민이 분홍색 고체로 생성되었다.
실시예 2: 화합물 2의 합성
N 4 -((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)-N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
단계 1: 2-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-아민의 합성:
50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-[[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 3.37 mmol, 1.00 equiv.), 트리플루오로아세트산(3 mL), 디클로로메탄(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/MeCN/NH4HCO3를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 1.5 g(미정제)의 2-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-아민이 미색 고체로 생성되었다.
단계 2: 2-클로로-N-((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4-아민의 합성:
100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-아민(1.5 g, 6.62 mmol, 1.00 equiv.), 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.56 g, 7.29 mmol, 1.10 equiv.), DIEA(1.7 g, 2.00 equiv.), MeCN(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 1.1 g(57%)의 2-클로로-N-[[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]메틸]피리미딘-4-아민이 황색 고체로 생성되었다.
단계 3: N4-((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-[[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]메틸]피리미딘-4-아민(291 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv.), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(250 g, 998.66 mmol, 1.00 equiv.), TsOH·H2O(380 mg, 2.00 mmol, 2.00 equiv.), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조 내에서 5 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 이로부터 144.1 mg(29%)의 4-N-[[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]메틸]-2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 3: 화합물 3의 합성
N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
단계 1: 1-(3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)프로필)피롤리딘의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-메톡시-5-니트로페놀(10 g, 59.12 mmol, 1.00 equiv.), 1-(3-클로로프로필)피롤리딘 하이드로클로라이드(10.8 g, 58.66 mmol, 1.00 equiv.), Cs2CO3(58 g, 178.01 mmol, 3.00 equiv.), NaI(8.9 g, 1.00 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(100 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 300 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x400 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 5x400 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 14 g(84%)의 1-[3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)프로필] 피롤리딘이 황색 고체로 생성되었다.
단계 2: 4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)아닐린의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)프로필]피롤리딘(14 g, 49.94 mmol, 1.00 equiv.), 메탄올(100 mL), 팔라듐탄소(2 g)를 넣었다. 혼합물을 수소/공기 교환 3 사이클시켰다. 생성된 용액을 15 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 12.1 g(97%)의 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린이 갈색 오일로 생성되었다.
단계 3: 2-클로로-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-4-아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로피리미딘(500 mg, 3.36 mmol, 1.00 equiv.), 옥산-4-일메탄아민(389 mg, 3.38 mmol, 1.00 equiv.), 포타슘 카르보네이트(932 mg, 6.74 mmol, 2.00 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 잔류물을 ACN/H2O(1/5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 0.44 g(58%)의 2-클로로-N-(옥산-4-일메틸)피리미딘-4-아민이 백색 고체로 생성되었다.
단계 4: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-(옥산-4-일메틸)피리미딘-4-아민(150 mg, 0.66 mmol, 1.00 equiv.), 1-메탄설포닐-4-메틸벤젠(181 mg, 1.06 mmol, 1.10 equiv.), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(566 mg, 2.26 mmol, 5.00 equiv.), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 10 분 내에 CH3CN/H2O(0.05%NH3.H2O)=17%에서 CH3CN/H2O(0.05%NH3.H2O)=30%까지 증가; 검출기, UV 254 nm. 이로부터 116 mg(40%)의 2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-(옥산-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 4: 화합물 4의 합성
N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
8-mL 바이알 내에, 2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(250 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv.), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(197 mg, 0.85 mmol, 1.50 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/MeCN/NH4HCO3를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 77.6 mg(26%)의 2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4--일]메틸]피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 5: 화합물 5의 합성
N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
단계 1: 2-클로로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로피리미딘(500 mg, 3.36 mmol, 1.00 equiv.), 옥산-4-아민(341.2 mg, 3.37 mmol, 1.00 equiv.), 포타슘 카르보네이트(932.4 mg, 6.75 mmol, 2.00 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(4:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다 이로부터 250 mg(35%)의 2-클로로-N-(옥산-4-일)피리미딘-4-아민이 백색 고체로 생성되었다.
단계 2: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-(옥산-4-일)피리미딘-4-아민(150 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv.), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(192 mg, 0.77 mmol, 1.10 equiv.), 4-메틸벤젠-1-설폰산(603 mg, 3.50 mmol, 5.00 equiv.), i-prOH(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: X Bridge RP, 19*150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/10 mmol NH4HCO3, 이동상B: ACN; 유속: 30 mL/min; 구배: 10 min 내에 16%B에서 45%B까지; 254 nm. 이로부터 51.8 mg(17%)의 2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-(옥산-4-일)피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 6: 화합물 6의 합성
N 4 -(tert-부틸)-N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
단계 1: N-(tert-부틸)-2-클로로피리미딘-4-아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로피리미딘(1 g, 6.71 mmol, 1.00 equiv.), 2-메틸프로판-2-아민(496 mg, 6.78 mmol, 1.01 equiv.), 포타슘 카르보네이트(2.8 g, 20.26 mmol, 3.02 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 잔류물을 ACN:물(45:100)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 600 mg(48%)의 N-tert-부틸-2-클로로피리미딘-4-아민이 백색 고체로 생성되었다.
단계 2: N4-(tert-부틸)-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N-tert-부틸-2-클로로피리미딘-4-아민(200 mg, 1.08 mmol, 1.00 equiv.), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(325 mg, 1.30 mmol, 1.21 equiv.), TsOH(185.7 mg, 1.08 mol, 1 equiv.), 이소프로판올(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)): 컬럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물(0.05% HCl) 및 ACN(6 min 내에 5.0% ACN에서 15.0%까지); 검출기, UV 220 nm. 이로부터 82.6 mg(18%)의 4-N-tert-부틸-2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드가 갈색 고체로 생성되었다.
실시예 7: 화합물 7의 합성
tert-부틸 4-(((4-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
단계 1: N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민의 합성:
50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(1 g, 3.99 mmol, 1.00 equiv.), 4-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘(640 mg, 3.98 mmol, 1.00 equiv.), TsOH·H2O(1.52 g, 2.00 equiv.), 이소프로판올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/MeCN을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 950 mg(64%)의 N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민이 검정색 고체로 생성되었다.
단계 2: N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민의 합성:
50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민(800 mg, 2.14 mmol, 1.00 equiv.), mCPBA(736 mg, 4.27 mmol, 2.00 equiv.), 디클로로메탄(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/H2O를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 500 mg(58%)의 2-메탄설포닐-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]피리미딘-4-아민이 암적색 고체로 생성되었다.
단계 3: tert-부틸 4-(((4-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
10-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-메탄설포닐-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]피리미딘-4-아민(200 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv.), tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(115.7 mg, 0.54 mmol, 1.10 equiv.), NMP(2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 하룻밤 동안 150℃에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/MeCN을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 130 mg(49%)의 tert-부틸 4-([[4-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리미딘-2-일]아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 황색 오일로 생성되었다.
단계 4: tert-부틸 4-(((4-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
10-mL 밀폐된 튜브 내에, tert-부틸 4-([[4-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리미딘-2-일]아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv.), 염화수소(6 N, 0.5 mL), 메탄올(0.5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 이용하여Prep-HPLC로 정제하였다(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 컬럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물(0.05%HCl) 및 ACN(6 min 내에 3.0% ACN에서 15.0%까지); 검출기, UV 220 nm. 이로부터 9.9 mg(9%)의 4-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-2-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드가 미색 고체로 생성되었다.
실시예 8: 화합물 8의 합성
1-(4-(((2-((4-클로로-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
단계 1: 1-(3-(2-클로로-5-니트로페녹시)프로필)피롤리딘의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-5-니트로페놀(1 g, 5.76 mmol, 1.00 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(10 mL), Cs2CO3(5.6 g, 17.13 mmol, 3.00 equiv.), NaI(867 mg, 5.78 mmol, 1.00 equiv.), 1-(3-클로로프로필) 피롤리딘(1.1 g, 7.45 mmol, 1.00 equiv.)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 110℃에서 교반하였다. 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 2x10 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.3 g(79%)의 1-[3-(2-클로로-5-니트로페녹시)프로필] 피롤리딘이 황색 고체로 생성되었다.
단계 2: 4-클로로-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[3-(2-클로로-5-니트로페녹시)프로필] 피롤리딘(900 mg, 3.16 mmol, 1.00 equiv.), 메탄올(20 mL), Fe(530.5 mg, 9.47 mmol, 3.00 equiv.), NH4Cl(502 mg, 9.38 mmol, 3.00 equiv.), 물(1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(1:19)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 420 mg(52%)의 4-클로로-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린이 황색 오일로 생성되었다.
단계 3: 1-(4-(((2-((4-클로로-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
10-mL 밀폐된 튜브 내에, 4-클로로-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(400 mg, 1.57 mmol,1.00 equiv.), PTSA(541.7 mg, 3.15 mmol, 2.00 equiv.), 1-(4-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(422 mg, 1.57 mmol, 1.00 equiv.), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 10 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(150 mg)을 다음의 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 7 min 내에 CH3CN/H2O(0.05%NH3.H2O)=15%에서 CH3CN/H2O(0.05%NH3.H2O)=85%까지 증가; 검출기, UV 254 nm. 78.3 mg 생산물을 수득하였다. 이로부터 78.3 mg(10%)의 1-[4-([[2-([4-클로로-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리미딘-4-일]아미노]메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 9: 화합물 9의 합성
2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드의 합성:
단계 1: 2-클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로피리미딘-5-카르복실산(1 g, 6.31 mmol, 1.00 equiv.), 디클로로메탄(20 mL), N,N-디메틸포름아미드(0.2 mL)를 넣었다. 이에 이어 0℃에서 교반하면서 옥살릭 디클로라이드(1.2 g, 9.45 mmol, 1.50 equiv.)를 적가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.11 g(99%)의 2-클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드가 황색 고체로 생성되었다.
단계 2: 2-클로로-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메탄아민 하이드로클로라이드(509 mg, 7.54 mmol, 1.20 equiv.), 디클로로메탄(20 mL), TEA(1.92 g, 18.97 mmol, 3.00 equiv.)를 넣었다. 이에 이어 0℃에서 교반하면서 2-클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드(1.11 g, 6.27 mmol, 1.00 equiv.)를 적가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 760 mg(71%)의 2-클로로-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드가 밝은 황색 고체로 생성되었다.
단계 3: 2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드(750 mg, 4.37 mmol, 1.00 equiv.), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(1.09 g, 4.35 mmol, 1.00 equiv.), TsOH(2.24 g, 13.18 mmol, 3.00 equiv.), 이소프로판올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 um; 이동상, 물(0.05% NH3H2O) 및 ACN (9 min 내에 10.0% ACN에서 35.0%까지); 검출기, UV 220254 nm. 이로부터 24.4 mg(1%)의 2-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드가 미색 고체로 생성되었다.
실시예 10: 화합물 10의 합성
N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2,4-디아민의 합성:
단계 1: tert-부틸 4-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
20-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-브로모-4-클로로피리딘(1 g, 5.20 mmol, 1.00 equiv.), tert-부틸 4-(아미노메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트(1.4 g, 6.56 mmol, 1.20 equiv.), TEA(1.1 g, 10.87 mmol, 2.00 equiv.), DMSO(10 mL)를 넣었다. 최종 반응 혼합물을 1 h 동안 120℃에서 마이크로파 방사로 조사하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 510 mg(27%)의 tert-부틸 4-[[(2-브로모피리딘-4-일)아미노]메틸]사이클로헥산-1-카르복실레이트가 밝은 황색 고체로 생성되었다.
단계 2: tert-부틸 4-(((2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-[[(2-브로모피리딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(510 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv.), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(346 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv.), Pd2(dba)3CHCl3(127 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv.), BINAP(172 mg, 0.28 mmol, 0.20 equiv.), t-BuONa(265 mg, 2.76 mmol, 2.00 equiv.), 톨루엔 (10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/MeCN을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 410 mg(55%)의 tert-부틸 4-([[2-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리딘-4-일]아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 밝은 황색 고체로 생성되었다.
단계 3: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-([[2-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리딘-4-일]아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(390 mg, 0.72 mmol, 1.00 equiv.), 디옥산(4 mL), 염화수소(2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH 값을 포타슘 카르보네이트(1 mol/L)를 이용하여 9로 조정하였다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼: X Bridge RP, 19*150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/10 mmol NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유속: 30 mL/min; 구배: 10 min 내에 10%B에서 40%B까지; 254nm. 이로부터 28.6 mg(9%)의 2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2,4-디아민이 갈색 고체로 생성되었다.
실시예 11: 화합물 11의 합성
N 4 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 2 -(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2,4-디아민의 합성:
단계 1: tert-부틸 4-(((4-브로모피리딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
25-mL 밀폐된 튜브 내에, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.33 mmol, 1.00 equiv.), 4-브로모-2-플루오로피리딘(727 mg, 4.13 mmol, 1.00 equiv.), DMSO(8 mL), 트리에틸아민(687 mg, 6.79 mmol, 2.0 equiv.)을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 1 h 동안 120℃에서 마이크로파 방사로 조사하였다. 반응 혼합물을 20 도까지 냉각하였다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/MeCN(1-0)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 400 mg(47%)의 2-클로로-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]피리딘-4-아민이 고체로 생성되었다.
단계 2: tert-부틸 4-(((4-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(270 mg, 1.08 mmol, 1.00 equiv.), tert-부틸 4-[[(4-브로모피리딘-2-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 1.08 mmol, 1.00 equiv.), BINAP(135 mg, 0.22 mmol, 0.20 equiv.), t-BuONa(201 mg, 2.09 mmol, 2.00 equiv.), Pd2(dba)3CHCl3(112 mg, 0.11 mmol, 0.10 equiv.), 톨루엔을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2.5 h 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20 도까지 냉각하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x15 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/MeCN(3/1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다 이로부터 320 mg(55%)의 tert-부틸 4-([[4-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리딘-2-일]아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 고체로 생성되었다.
단계 3: N4-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N2-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-([[4-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리딘-2-일]아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv.), 디옥산(15 mL), 염화수소/디옥산(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH 값을 포타슘 카르보네이트를 이용하여 8 내지 9로 조정하였다. 잔류물을 H2O/MeCN(1-0)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생산물(200 mg)을 다음 조건을 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼,, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(6 min 내에 3.0% ACN에서 70.0%까지); 검출기, UV 254/220nm. 23.5. 이로부터 23.5 mg(10%)의 4-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-2-N-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2,4-디아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 12: 화합물 12의 합성
5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-4-일)피리딘-2-아민의 합성:
단계 1: 4-((디페닐메틸렌)아미노)피콜리노니트릴의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴(1 g, 7.22 mmol, 1.00 equiv.), 디페닐메탄이민(1.9 g, 10.48 mmol, 1.50 equiv.), Cs2CO3(7 g, 21.48 mmol, 3.00 equiv.), 잔트포스(0.832 g, 0.20 equiv.), Pd(OAc)2(346 mg, 1.54 mmol, 0.10 equiv.), 디옥산(30 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후 100 mL의 물 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(1.9 g)을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 120 min 내에 MeCN:물=0:5에서 MeCN:물=3:1까지 증가; 검출기, UV 254 nm. 이로부터 1.3 g(33% 수율)의 4-(디페닐아미노)피리딘-2-카르보니트릴이 황색 고체로 생성되었다.
단계 2: 4-아미노피콜리노니트릴의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-[(디페닐메틸리덴)아미노] 피리딘-2-카르보니트릴(1.23 g, 2.17 mmol, 1.00 equiv., 50%), 염화수소(2M)(8 mL, 2.00 equiv.), 메탄올(24 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 120 min 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 2x10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 수상을 합쳤다. 수상의 pH 값을 소듐 바이카르보네이트(포화 용액)를 이용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1x20 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 고체를 여과해내었다. 잔류물을 증발시키고 생성된 고체를 감압 하의 오븐에서 건조하였다. 이로부터 0.28 g(81%)의 4-아미노피리딘-2-카르보니트릴이 황색 고체로 생성되었다.
단계 3: 4-((5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)아미노)피콜리노니트릴의 합성:
30-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-브로모-5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘(314 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv.), 4-아미노피리딘-2-카르보니트릴(240 mg, 2.01 mmol, 2.00 equiv.), Pd2(dba)3-클로로포름(0.1 g, 0.10 equiv.), t-BuXPhos(0.085 g, 0.20 equiv.), Cs2CO3(970 mg, 2.97 mmol, 3.00 equiv.), 디옥산(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 그 후 50 mL의 물 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 유기층을 1x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(3 mL)을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Combi플래시-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 120 min 내에 MeCN:물=1:5에서 MeCN:물=10:1까지 증가; 검출기, UV 254 nm. 70 mg 생산물을 수득하였다. 이로부터 70 mg(20%)의 4-([5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-일]아미노)피리딘-2-카르보니트릴이 미색 고체로 생성되었다.
단계 4: N-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-([5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-일]아미노)피리딘-2-카르보니트릴(70 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv.), Raney-Ni(0.2 g), 메탄올(5 mL)을 넣었다. 혼합물을 수소/공기 교환 3 사이클시켰다. 생성된 용액을 120 min 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 65 mg(92%)의 N-[2-(아미노메틸)피리딘-4-일]-5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민이 미색 고체로서 생성되었다
단계 5: 5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-4-일)피리딘-2-아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N-[2-(아미노메틸)피리딘-4-일]-5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(66 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv.), 1-(소디오보라닐)에탄-1-온 아세틸 아세테이트 디하이드레이트(84 mg, 0.39 mmol, 3.50 equiv.), 옥산-4-온(18 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv.), 디클로로메탄(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 120 min 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(1 mL)을 다음 조건을 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBride Prep C18 OBD 컬럼19X150 mm 5umC-0013; 이동상, 상 A:물(HCl) 상 B:ACN =1:1; 검출기, 254/220nm. 30.1 mg 생산물을 수득하였다. 이로부터 30.1 mg(34%)의 5-메톡시-N-(2-[[(옥산-4-일)아미노]메틸]피리딘-4-일)-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드가 백색 고체로 생성되었다.
실시예 13: 화합물 13의 합성
1-(4-(((4-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리딘-2-일)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
단계 1: 1-(4-(((4-브로모피리딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온 하이드로클로라이드(500 mg, 2.59 mmol, 1.00 equiv.), 4-브로모-2-플루오로피리딘(500 mg, 2.84 mmol, 1.10 equiv.), DIEA(0.546 g, 2.00 equiv.), DMSO(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 180 min 동안 120℃에서 교반하였다. 그 후 50 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(3 mL)을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 60 min 내에 MeCN:물=1:10에서 MeCN:물=10:1까지 증가; 검출기, UV 254 nm. 0.34 g 생산물을 수득하였다. 이로부터 0.34 g(40%)의 1-(4-[[(4-브로모피리딘-2-일)아미노]메틸]피페리딘-1-일)에탄-1-온이 미색 오일로 생성되었다.
단계 2: 1-(4-(((4-브로모피리딘-2-일)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(4-[[(4-브로모피리딘-2-일)아미노]메틸]피페리딘-1-일)에탄-1-온(340 mg, 1.09 mmol, 1.00 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 넣었다. 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 소듐 하이드라이드(28 mg, 1.20 mol, 1.10 equiv.)를 일부에 첨가하고 0℃에서 30 min 동안 교반하고, 요오도메탄(250 mg, 1.76 mmol, 1.50 equiv.)을 적가하였다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 120 min 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후 25 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(3 mL)을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 120 min 내에 MeCN:물=1:10에서 MeCN:물=10:1까지 증가; 검출기, UV 254 nm. 0.31 g 생산물을 수득하였다. 이로부터 0.31 g(87%)의 1-(4-[[(4-브로모피리딘-2-일)(메틸)아미노]메틸] 피페리딘-1-일)에탄-1-온이 백색 고체로 생성되었다.
단계 3: 1-(4-(((4-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리딘-2-일)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(4-[[(4-브로모피리딘-2-일)(메틸)아미노]메틸]피페리딘-1-일)에탄-1-온(290 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv.), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(440 mg, 1.76 mmol, 2.00 equiv.), Pd2(dba)3 클로로포름(0.092 g, 0.10 equiv.), BINAP(116 mg, 0.19 mmol, 0.20 equiv.), tBuONa(256 mg, 2.67 mmol, 3.00 equiv.), 톨루엔(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 그 후 100의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(1.5 mL)을 다음 조건을 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep C18 OBD 컬럼 19*150mm 5umC-0013; 이동상, 상 A:물(0.05%NH3H2O) 상 B:ACN 구배; 검출기, 254/220. 60.5 mg 생산물을 수득하였다. 이로부터 60.5 mg(14%)의 1-[4-([[4-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리딘-2-일](메틸)아미노]메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 14: 화합물 14의 합성
1-(4-(((2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
단계 1: tert-부틸 4-(((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로피리미딘(1 g, 6.71 mmol, 1.00 equiv.), tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.45 g, 6.74 mmol, 1.00 equiv.), 테트라하이드로푸란(20 mL), t-BuOK(1.51 g, 13.46 mmol, 2.00 equiv.)를 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 1.5 g(68%)의 tert-부틸 4-[[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트가 미색 고체로 생성되었다.
단계 2: 2-클로로-4-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-[[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 4.58 mmol, 1.00 equiv.), 디클로로메탄(15 mL), 트리플루오로아세트산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상,; 검출기, UV 254 nm. 이로부터 1.8 mg(미정제)의 2-클로로-4-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘이 황색 미정제 오일로 생성되었다.
단계 3: 1-(4-(((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-4-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘(1.5 g, 6.59 mmol, 1.00 equiv.), 디클로로메탄(10 mL), TEA(2 g, 19.76 mmol, 3.00 equiv.)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서 교반하면서 아세틸 클로라이드(780 mg, 9.94 mmol, 1.50 equiv.)를 적가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1 g(56%)의 1-(4-[[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]메틸]피페리딘-1-일)에탄-1-온이 황색 오일로 생성되었다.
단계 4: 1-(4-(((2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(278.8 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv.), 1-(4-[[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]메틸]피페리딘-1-일)에탄-1-온(300 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv.), TosOH(568.8 mg, 3.35 mmol, 3.00 equiv.), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상,; 검출기, UV 254 nm. 이로부터 71.6 mg(13%)의 1-[4-([[2-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리미딘-4-일]옥시]메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온이 분홍색 고체로 생성되었다.
실시예 15: 화합물 15의 합성
1-(2-메톡시-5-((4-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
단계 1: 2-((2-메톡시-5-니트로페녹시)메틸)옥시란의 합성:
100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 2-메톡시-5-니트로페놀(2 g, 11.82 mmol, 1.00 equiv.)용액, 2-(브로모메틸)옥시란(2.43 g, 17.74 mmol, 1.50 equiv.), 포타슘 카르보네이트(3.27 g, 23.66 mol, 2.00 equiv.)를 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 EA로 희석하고, 3x50 mL의 염수로 세척하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10-1:1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.71 g(64%)의 2-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)옥시란이 미색 고체로 생성되었다.
단계 2: 1-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 에탄올(8 mL) 중 2-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)옥시란(1.4 g, 6.22 mmol, 1.00 equiv.) 용액, 피롤리딘(1.1 g, 15.47 mmol, 2.50 equiv.), 클로로포름(8 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:-10:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.7 g(92%)의 1-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올이 황색 오일로 생성되었다.
단계 3: 1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올(1.7 g, 5.74 mmol, 1.00 equiv.), 팔라듐탄소(10%)(200 mg) 및 메탄올(20 mL)을 넣었다. 혼합물을 수소/공기 교환 3 사이클시켰다. 생성된 용액을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.6 g(105%)의 1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올이 암적색 오일로 생성되었다.
단계 4: 1-(2-메톡시-5-((4-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
50 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올(310 mg, 1.16 mmol, 1.00 equiv.), 이소프로판올(10 mL), tert-부틸 4-[[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(381 mg, 1.17 mmol, 1.00 equiv.), TsOH (1H2O)(1.107 g, 5.83 mmol, 5.00 equiv.)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O에 용해시켰다. pH를 9로 조정하기 위해 소듐 카르보네이트를 사용하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 클로로포름/이소프로판올(1/1)로 추출하고 유기층을 합치고 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/H2O(40%)를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 77.9 mg(15%)의 1-[2-메톡시-5-([4-((피페리딘-4-일메틸)아미노]피리미딘-2-일)아미노)페녹시]-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 16: 화합물 16의 합성
N2-(4-메톡시-3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
단계 1: 4-(3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)프로필)모르폴린의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-메톡시-5-니트로페놀(1.1 g, 6.50 mmol, 1.00 equiv.), 4-(3-클로로프로필)모르폴린 하이드로클로라이드(1.3 g, 6.50 mmol, 1.00 equiv.), Cs2CO3(6.39 g, 19.61 mmol, 3.00 equiv.), NaI(980 mg, 1.00 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣는다. 생성된 용액을 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 5x100 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.17 g(61%)의 4-[3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)프로필]모르폴린이 황색 고체로서 생성되었다
단계 2: 4-메톡시-3-(3-모르폴리노프로폭시)아닐린의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-[3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)프로필]모르폴린(450 mg, 1.52 mmol, 1.00 equiv.), NH4Cl(242 mg, 4.52 mmol, 3.00 equiv.), 에탄올(12 mL), 물(3 mL), Fe(256 mg, 4.57 mmol, 3.00 equiv.)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 C18 플래시: ACN/H2O(1/4)로 정제하였다. 이로부터 200 mg(49%)의 4-메톡시-3-[3-(morpholin-4-일)프로폭시]아닐린이 황색 오일로 생성되었다.
단계 3: N2-(4-메톡시-3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[3-(morpholin-4-일)프로폭시]아닐린(200 mg, 0.75 mmol, 1.00 equiv.), tert-부틸 4-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]메틸피페리딘-1-카르복실레이트(184 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv.), PTSA(485 mg, 2.82 mmol, 5.00 equiv.), 이소프로판올(8 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: X Bridge RP, 19*150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/10 mmol NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유속: 30 mL/min; 구배: 10 min 내에 15%B에서 43%B까지; 254 nm. 이로부터 31.1 mg(9%)의 2-N-[4-메톡시-3-[3-(morpholin-4-일)프로폭시]페닐]-4-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 17: 화합물 17의 합성
N 2 -(3-(2-((사이클로펜틸메틸)아미노)에틸)-4-메톡시페닐)-N 4 -(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
단계 1: 2-(클로로메틸)-1-메톡시-4-니트로벤젠의 합성:
250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-메톡시-4-니트로벤젠(12 g, 78.36 mmol, 1.00 equiv.), CH3NO3(100 mL), AlCl3(25.9 g, 2.50 equiv.)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서 교반하면서 2-메톡시아세틸 클로라이드(9.32 g, 85.88 mmol, 1.10 equiv.)를 적가하였다. 생성된 용액을 5 h 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후 100 mL의 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x120 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/석유 에테르(1/4)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 6.9 g(44%)의 2-(클로로메틸)-1-메톡시-4-니트로벤젠이 미색 고체로 생성되었다.
단계 2: 2-(2-메톡시-5-니트로페닐)아세토니트릴의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-(클로로메틸)-1-메톡시-4-니트로벤젠(6.9 g, 34.23 mmol, 1.00 equiv.), DMSO(100 mL), KCN(13.4 g, 205.77 mmol, 6.00 equiv.)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 4x300 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/석유 에테르(1/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 4.58 g(70%)의 2-(2-메톡시-5-니트로페닐)아세토니트릴이 미색 고체로 생성되었다.
단계 3: 2-(5-아미노-2-메톡시페닐)아세토니트릴의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-(2-메톡시-5-니트로페닐)아세토니트릴(4.58 g, 23.83 mmol, 1.00 equiv.), Fe(4 g, 3.00 equiv.), NH4Cl(3.79 g, 70.85 mmol, 3.00 equiv.), 에탄올(100 mL), 물(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 3.6 g(93%)의 2-(5-아미노-2-메톡시페닐)아세토니트릴이 갈색 고체로 생성되었다.
단계 4: tert-부틸 4-(((2-((3-(시아노메틸)-4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-(5-아미노-2-메톡시페닐)아세토니트릴(1.8 g, 11.10 mmol, 1.00 equiv.), tert-부틸 4-[[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3.62 g, 11.08 mmol, 1.00 equiv.), Pd(OAc)2(249 mg, 1.11 mmol, 0.10 equiv.), 잔트포스(642 mg, 1.11 mmol, 0.20 equiv.), 포타슘 카르보네이트(4.6 g, 33.28 mmol, 3.00 equiv.), 톨루엔(100 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 115℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(3/2)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 2.52 g(50%)의 tert-부틸 4-[[(2-[[3-(시아노메틸)-4-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트가 황색 고체로 생성되었다.
단계 5: tert-부틸 4-(((2-((3-(2-아미노에틸)-4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-[[(2-[[3-(시아노메틸)-4-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.52 g, 5.57 mmol, 1.00 equiv.), NH3/MeOH(20 mL), 에틸 아세테이트(10 mL), Raney Ni(1 g)을 넣었다. 혼합물을 수소/공기 교환 3 사이클시켰다. 생성된 용액을 18 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 2.4 g(94%)의 tert-부틸 4-[[(2-[[3-(2-아미노에틸)-4-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일)아미노]메틸] 피페리딘-1-카르복실레이트가 갈색 오일로 생성되었다.
단계 6: tert-부틸 4-(((2-((3-(2-((사이클로펜틸메틸)아미노)에틸)-4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-[[(2-[[3-(2-아미노에틸)-4-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 0.88 mmol, 1.00 equiv.), 사이클로펜탄카르발데히드(69 mg, 0.70 mmol, 0.80 equiv.), 디클로로메탄(20 mL)을 넣고 0.5 h 동안 20℃에서 교반하였다. 뒤이어 0℃에서 아세틸 에탄페록소에이트 소디오보라닐 아세테이트(1.1 g, 5.19 mmol, 6.00 equiv.)를 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O (2/3)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 130 mg(28%)의 tert-부틸 4-[([2-[(3-[2-[(사이클로펜틸메틸)아미노]에틸]-4-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일]아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트가 황색 오일로 생성되었다.
단계 7: N2-(3-(2-((사이클로펜틸메틸)아미노)에틸)-4-메톡시페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-[([2-[(3-[2-[(사이클로펜틸메틸)아미노]에틸]-4-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일]아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv.), 디클로로메탄(10 mL), 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 소듐 바이카르보네이트를 이용하여 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/6)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 48.2 mg(46%)의 2-N-(3-[2-[(사이클로펜틸메틸)아미노]에틸]-4-메톡시페닐)-4-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 18: 화합물 18의 합성
1-(4-(((2-((4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
단계 1: (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄올(500 mg, 4.34 mmol, 1.00 equiv.), TEA(1.3 g, 12.85 mmol, 3.00 equiv.), 디클로로메탄(20 mL)을 넣었다. MsCl(743 mg, 1.50 equiv.)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 켄칭시키고, 3x100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 700 mg(83%)의 (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트가 황색 오일로 생성되었다.
단계 2: 3-((2-메톡시-5-니트로페녹시)메틸)-1-메틸피롤리딘의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(150 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv.), Cs2CO3(760 mg, 2.33 mmol, 3.00 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 2-메톡시-5-니트로페놀(132 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv.)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 잔류물을 10 mL의 물로 세척하고, 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고 3x50 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 고체를 여과해내고, 잔류물을 기화시키고, 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, ACN/H2O=6/1; 검출기, UV 254 nm. 이로부터 180 mg(87%)의 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1-메틸피롤리딘이 황색 오일로 생성되었다.
단계 3: 4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1-메틸피롤리딘(250 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv.), 팔라듐탄소, 메탄올(30 mL)을 넣었고, 혼합물을 수소/공기 교환 3 사이클시켰다. 생성된 용액을 4 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 200 mg(90%)의 4-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]아닐린이 백색 고체로 생성되었다.
단계 4: 1-(4-(((2-((4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]아닐린(150 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv.), 이소프로판올(20 mL), p-TsOH(327 mg, 3.00 equiv.), 1-(4-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(170 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv.)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다(컬럼: X Select C18, 19*150 mm, 5 um): 컬럼; 이동상, 이동상 A: 물/0.05% NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 검출기. 이로부터 156.6 mg(53%)의 1-[4-([[2-([4-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]페닐]아미노)피리미딘-4-일]아미노]메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 19: 화합물 19의 합성
1-(4-(((2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
단계 1: 1-(4-(((2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온(300 mg, 1.92 mmol, 1.00 equiv.), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 포타슘 카르보네이트(651 mg, 4.71 mmol, 3.00 equiv.), 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘(251 mg, 1.54 mmol, 1.00 equiv.)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 7 h 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/MeCN(1-0)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 0.21 g(48%)의 1-(4-[[(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)아미노]메틸] 피페리딘-1-일)에탄-1-온이 백색 고체로 생성되었다.
단계 2: 1-(4-(((2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(4-[[(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-일)에탄-1-온(200 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv.), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(195 mg, 0.78 mmol, 1.10 equiv.), TsOH(269 mg, 1.42 mmol, 2.00 equiv.), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 7 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/MeCN(1-0)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 61.2 mg(17%)의 1-[4-([[2-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노]메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온이 분홍색 고체로 생성되었다.
실시예 20: 화합물 47의 합성
화합물 47: 1-(4-(((2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘(5.0 g, 33.56 mmol, 1 equiv) 용액, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(7.18 g, 33.50 mmol, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(9.26 g, 2.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 EA로 희석하고, 3x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10-1:2)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 8.1 g(74%)의 표제 화합물이 무색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: (ES, m/z): RT = 1.449 min, LCMS 28: m/z = 327 [M+1]. H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.83 - 8.68 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.56 (m, 2H), 4.06 - 3.80 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 3H), 2.20 (s, 9H), 1.95 - 1.69 (m, 2H).
단계 2: 2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(764 mg, 3.05 mmol, 1 equiv), tert-부틸 4-[[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 3.06 mmol, 1 equiv), TsOH(2.9 g, 15.26 mmol, 5.00 equiv), IPA(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/10)를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 800 mg(59%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.900 min, LCMS 07: m/z = 441 [M+1].
단계 3: 1-[4-([[2-([4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]아미노)피리미딘-4-일]아미노]메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온의 합성:
10-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(250 mg, 0.57 mmol, 1 equiv), 아세틸 아세테이트(63.6 mg, 0.62 mmol, 1.10 equiv), TEA(114.5 mg, 2.00 equiv), ACN(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O (1/10)를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 61.2 mg(22%)의 1-(4-(((2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 21: 화합물 205의 합성
화합물 205: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(1.5 g, 9.52 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(864 mg, 3.45 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(684 mg, 6.05 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC G로 정제하였다. 이로부터 1.295 g(32%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 고체로 생성되었다.
실시예 22: 화합물 207의 합성
화합물 207: N 4 -메틸-N 2 -(3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-[3-(3-니트로페녹시)프로필]피롤리딘의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-니트로페놀(600 mg, 4.31 mmol, 1 equiv), 1-(3-클로로프로필)피롤리딘 하이드로클로라이드(790 mg, 4.29 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(4.22 g, 12.95 mmol, 3.00 equiv), NaI(647 mg, 4.31 mmol, 1 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 4x60 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1 g(93%)의 표제 화합물이 갈색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.975 min, LCMS 53: m/z = 251 [M+1].
단계 2: 3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[3-(3-니트로페녹시)프로필]피롤리딘(1 g, 4.00 mmol, 1 equiv), 메탄올(20 mL), Pd/C(0.5 g)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 0.7 g(80%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.586 min, LCMS 07: m/z = 221 [M+1].
단계 3: N4-메틸-N2-(3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(400 mg, 1.82 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(259 mg, 1.80 mmol, 1 equiv), 4-메틸벤젠-1-설폰산(464 mg, 2.69 mmol, 1.50 equiv), 이소프로판올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 104.7 mg(18%)의 N4-메틸-N2-(3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 23: 화합물 209의 합성
화합물 209: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 2-브로모-N-메틸피리딘-4-아민의 합성:
60-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-브로모-4-플루오로피리딘(500 mg, 2.84 mmol, 1 equiv), NH2CH3-THF(20 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 480 mg(90%)의 표제 화합물이 무색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.758 min, LCMS 27: m/z = 187 [M+1].
단계 2: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리딘-2,4-디아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 16-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-브로모-N-메틸피리딘-4-아민(400 mg, 2.14 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(640 mg, 2.56 mmol, 1.20 equiv), t-BuONa(616 mg, 6.41 mmol, 3.00 equiv), BINAP(133 mg, 0.21 mmol, 0.10 equiv), Pd2(dba)3CHCl3(220 mg, 0.10 equiv), 톨루엔(8 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(CombiFlash-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 곧 메탄올/H2O=9/1까지 증가하는 메탄올/H2O; 검출기, UV 254 nm 생산물을 수득하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC H로 정제하였다. 이로부터 57.5 mg(7%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리딘-2,4-디아민이 고체로 생성되었다.
실시예 24: 화합물 256의 합성
화합물 256: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -(옥세탄-3-일메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 2-클로로-N-(옥세탄-3-일메틸)피리미딘-4-아민의 합성:
20-mL 바이알 내에, N,N-디메틸포름아미드(3 mL), 2,4-디클로로피리미딘(595 mg, 3.99 mmol, 1 equiv), 옥세탄-3-일메탄아민(350 mg, 4.02 mmol, 1.01 equiv), 포타슘 카르보네이트(555 mg, 4.02 mmol, 1.01 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 잔류물을 ACN/H2O (1:9)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 570 mg(71%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.84min, LCMS33: m/z = 200 [M+1].
단계 2: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
20-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-(옥세탄-3-일메틸)피리미딘-4-아민(200 mg, 1 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(251 mg, 1 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(195 mg, 1.73 mmol, 2.00 equiv), 프로판-2-올(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC C로 정제하였다. 이로부터 20.1 mg(4%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-(옥세탄-3-일메틸)피리미딘-2,4-디아민이 황색 고체로 생성되었다.
실시예 25: 화합물 257의 합성
화합물 257: N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민의 합성
단계 1: 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 소듐 하이드라이드(235 mg, 9.79 mmol, 1.50 equiv)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1 g, 6.51 mmol, 1 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 min 동안 0℃에서 교반하였다. 이것에, 요오도메탄(1.02g, 7.19 mmol, 1.10 equiv)을 첨가하였다. 반응을 2 h 동안 0℃에서 반응하도록 두었다. 그 후 5 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 잔류물을 물/ACN(7:3)을 이용하여 C18 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 500 mg(46%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.729 min, LCMS 27: m/z = 168 [M+1].
단계 2: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-(옥세탄-3-일메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 디옥산(10 mL), 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(200 mg, 1.19 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(300 mg, 1.20 mmol, 1 equiv), Pd2(dba)3CHCl3(186 mg, 0.18 mmol, 0.15 equiv), 잔트포스(210 mg, 0.36 mmol, 0.30 equiv), Cs2CO3(780 mg, 2.39 mmol, 2.01 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 14 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC D로 정제하였다. 이로부터 97.0 mg(19%)의 N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민이 고체로 생성되었다.
실시예 26: 화합물 258의 합성
화합물 258: N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민의 합성
단계 1: 2-클로로-N-메틸-5-니트로피리딘-4-아민의 합성:
30-mL 밀폐된 튜브 내에, 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(2 g, 10.36 mmol, 1 equiv), DIEA(2.69 g, 20.81 mmol, 2.00 equiv), 테트라하이드로푸란(20 mL), NH2CH3-HCl(1.06 g, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 25℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 1.2 g(62%)가 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 188 [M+1], R: 1.12 min.
단계 2: 6-클로로-4-N-메틸피리딘-3,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸-5-니트로피리딘-4-아민(2 g, 10.66 mmol, 1 equiv), Fe(2.99 g, 5.00 equiv), NH4Cl(5.7 g, 106.56 mmol, 10.00 equiv), 메탄올(20 mL), 물(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 600 mg(36%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 158 [M+1], R: 0.982 min.
단계 3: 6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-클로로-4-N-메틸피리딘-3,4-디아민(500 mg, 3.17 mmol, 1 equiv), 트리메톡시메탄(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 200 mg(38%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 168 [M+1], R: 0.841 min.
단계 4: N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민의 합성:
30-mL 밀폐된 튜브 내에, 6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(300 mg, 1.79 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(1.76 g, 5.40 mmol, 3.00 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(100 mg), X-phos(100 mg), 1,4-디옥산(15 mL), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(540 mg, 2.16 mmol, 1.20 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC E로 정제하였다. 이로부터 54.2 mg(7%)의 N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민이 황색 고체로 생성되었다.
실시예 27: 화합물 259의 합성
화합물 259: N 2 -(4-메톡시-3-((2-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-8-일)옥시)페닐)-N 4 -((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 에틸 2-[1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴]아세테이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(14.4 g, 64.23 mmol, 1 equiv), 테트라하이드로푸란(150 mL), 소듐 하이드라이드(5.12 g, 213.33 mmol, 3.33 equiv), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(10 g, 64.03 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후 50 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 12 g(83%)가 황색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 5.67 (p, J = 1.1 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.00 (ddd, J = 7.8, 5.1, 1.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-[8-(니트로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]아세테이트의 합성:
500-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 2-[1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴]아세테이트(12 g, 53.03 mmol, 1 equiv), 테트라하이드로푸란(150 mL), 니트로메탄(13 g, 212.98 mmol, 4.02 equiv), TBAF 테트라하이드로푸란(80 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x30 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 11 g(72%)의 표제 화합물이 황색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.73 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.57 (s, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 6H), 1.35 - 1.18 (m, 3H).
단계 3: 1,4-디옥사-10-아자디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-11-온의 합성:
500-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 2-[8-(니트로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]아세테이트(5 g, 17.40 mmol, 1 equiv), 메탄올(200 mL), Raney-Ni(1 g), TEA(5 g, 49.41 mmol, 2.84 equiv), 수소(500 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 4 g(100%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.35 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.21 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 8H).
단계 4: 1,4-디옥사-10-아자디스피로[4.2.48.25]테트라데칸의 합성:
1-L 둥근 바닥 플라스크 내에, 0℃에서 1,4-디옥사-10-아자디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-11-온(5.28 g, 24.99 mmol, 1 equiv), 테트라하이드로푸란(500 mL), LAH(2.85 g, 75.10 mmol, 3.00 equiv)를 넣었다. 1 h 후, 생성된 용액을 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 그 후 2.85 g의 물, 2.85 g의 15% NaOH, 8.55 g의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 3.6 g(73%)의 표제 화합물이 무색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 5.14 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 10H).
단계 5: 벤질 1,4-디옥사-10-아자디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-10-카르복실레이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1,4-디옥사-10-아자디스피로[4.2.48.25]테트라데칸(3.6 g, 18.25 mmol, 1 equiv), 소듐 카르보네이트(7.3 g, 68.87 mmol, 3.77 equiv), 물(20 mL), 테트라하이드로푸란(20 mL), 벤질 클로로포르메이트(3.7 g, 21.69 mmol, 1.19 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 H2O로 세척하였다. 고체를 감압 하의 오븐에서 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 3.5 g(58%)의 표제 화합물이 무색 액체로 생성되었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 - 7.30 (m, 5H), 3.96 (s, 4H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.86 - 1.51 (m, 10H).
단계 6: 벤질 8-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 벤질 1,4-디옥사-10-아자디스피로[4.2.4^[8].2^[5]]테트라데칸-10-카르복실레이트(2.5 g, 7.54 mmol, 1 equiv), 메탄올(50 mL)을 넣었다. 뒤이어 HCl(10 mL)를 첨가하였다. 2 N 생성된 용액을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x30 mL의 H2O로 세척하였다. 고체를 감압 하의 오븐에서 건조하였다. 이로부터 2.0 g(83%)의 표제 화합물이 무색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.877 min, LCMS 45, m/z =288 [M+1].
단계 7: 벤질 8-하이드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 벤질 8-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(1.77 g, 6.16 mmol, 1 equiv), 메탄올(30 mL), NaBH4(350 mg, 9.25 mmol, 1.50 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 그 후 10 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.6 g(81%)의 표제 화합물이 무색 액체로 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): RT=0.876 min, LCMS 45, m/z =290 [M+1].
단계 8: 벤질 8-(메탄설포닐록시)-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 벤질 8-하이드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(1.87 g, 6.46 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(50 mL), TEA(1.96 g, 19.37 mmol, 3.00 equiv), MsCl(885 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후 20 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x30 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 2.0 g(76%)의 표제 화합물이 무색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=1.301 min, LCMS 53, m/z =368 [M+1].
단계 9: 벤질 8-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 벤질 8-(메탄설포닐록시)-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(2.5 g, 6.80 mmol, 1 equiv), 2-메톡시-5-니트로페놀(1.27 g, 7.51 mmol, 1.10 equiv), Cs2CO3(4.5 g, 13.81 mmol, 2.03 equiv), N,N-디메틸포름아미드(25 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 5 h 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후 50 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에테르로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 970 mg(31%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=1.486 min, LCMS 53, m/z =441 [M+1].
단계 10: 8-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-아자스피로[4.5]데칸의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 벤질 8-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(900 mg, 2.04 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 900 mg(129%)의 표제 화합물이 황색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.968 min, LCMS 34, m/z =307 [M+1].
단계 11: 8-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 8-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-아자스피로[4.5]데칸(800 mg, 2.61 mmol, 1 equiv), 메탄올(20 mL), NaBH3CN(832 mg, 13.24 mmol, 5.07 equiv), HCHO(780 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 그 후 20 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A MeOH로 정제하였다. 이로부터 300 mg(32%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.777 min, LCMS 45, m/z =321 [M+1].
단계 12: 4-메톡시-3-([2-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-8-일]옥시)아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 8-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸(300 mg, 0.94 mmol, 1 equiv), 메탄올(20 mL), Pd/Cl(50 mg), 수소(100 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 220 mg(73%)의 표제 화합물이 밝은 적색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.773 min, LCMS 28, m/z =291 [M+1].
단계 13: N2-(4-메톡시-3-((2-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-8-일)옥시)페닐)-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
10-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-([2-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-8-일]옥시)아닐린(120 mg, 0.41 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-(옥산-4-일메틸)피리미딘-4-아민(94 mg, 0.41 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(50 mg, 0.44 mmol, 1.07 equiv), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C-HCl로 정제하였다. 이로부터 14.0 mg(6%)의 N2-(4-메톡시-3-((2-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-8-일)옥시)페닐)-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 28: 화합물 260의 합성
화합물 260: N 2 -(4-메톡시-3-((2-메틸-2-아자스피로[3.5]노난-7-일)옥시)페닐)-N 4 -((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: tert-부틸 7-(메탄설포닐록시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 7-하이드록시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(300 mg, 1.24 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(10 mL), 트리에틸아민(377 mg, 3.73 mmol, 3.00 equiv), 메탄설포닐 클로라이드(286 mg, 2.50 mmol, 2.01 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 350 mg(88%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.279min, LCMS 31: m/z= 320.45[M+1].
단계 2: tert-부틸 7-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 7-(메탄설포닐록시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(450 mg, 1.41 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(1.38 g, 4.24 mmol, 3.01 equiv), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 2-메톡시-5-니트로페놀(358 mg, 2.12 mmol, 1.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A Grad로 정제하였다. 이로부터 220 mg(40%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 2.215min, LCMS 45: m/z= 378.20[M+1]. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 3: 7-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 7-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(220 mg, 0.56 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(5 mL), 디클로로메탄(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 30 min 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 150 mg(92%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.864 min, LCMS 45: m/z= 293.10 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.24 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.49 (m, 4H).
단계 4: 7-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-메틸-2-아자스피로[3.5]노난의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 7-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난(150 mg, 0.51 mmol, 1 equiv), HCHO(23 mg), 메탄올(5 mL), NaBH3CN(162 mg, 2.58 mmol, 5.02 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 100 mg(64%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.817min, LCMS 45: m/z= 307.15 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 - 7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 4H).
단계 5: 4-메톡시-3-([2-메틸-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]옥시)아닐린의 합성:
H2로 불순물 제거되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 7-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-2-메틸-2-아자스피로[3.5]노난(100 mg, 0.33 mmol, 1 equiv), Pd/C(20 mg), 메탄올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 80 mg(89%)의 표제 화합물이 밝은 황색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.734min, LCMS 15: m/z= 277.10 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 - 6.22 (m, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.31 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 4H).
단계 6: N2-(4-메톡시-3-((2-메틸-2-아자스피로[3.5]노난-7-일)옥시)페닐)-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-([2-메틸-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]옥시)아닐린(75 mg, 0.27 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(62 mg, 0.54 mmol, 2.00 equiv), 2-클로로-N-(옥산-4-일메틸)피리미딘-4-아민(62 mg, 0.27 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC F로 정제하였다. 이로부터 86.1 mg(63%)의 N2-(4-메톡시-3-((2-메틸-2-아자스피로[3.5]노난-7-일)옥시)페닐)-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민이 고체로 생성되었다.
실시예 29: 화합물 261의 합성
화합물 261: 6-메톡시-N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 4-클로로-6-메톡시-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]피리미딘-2-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(800 mg, 3.20 mmol, 1 equiv), 2,4-디클로로-6-메톡시피리미딘(573 mg, 3.20 mmol, 1 equiv), TsOH(608 mg, 3.20 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 d 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN/NH4HCO3를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 120 mg(10%)이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.113 min, LCMS 28: m/z =393 [M+1].
단계 2: 6-메톡시-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-클로로-6-메톡시-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]피리미딘-2-아민(350 mg, 0.89 mmol, 1 equiv), 테트라하이드로푸란 중 메틸아민 2 M(0.9 mg, 2.00 equiv), Pd2(dba)3CHCl3(93 mg, 0.10 equiv), BINAP(111 mg, 0.18 mmol, 0.20 equiv), t-BuONa(256 mg, 2.66 mmol, 3.00 equiv), 톨루엔(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 N2(g) 분위기 하의 오일 욕조에서 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 고체를 여과해내었다. 잔류물을 ACN/H2O(1/10)를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 40.3 mg(12%)의 6-메톡시-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 30: 화합물 262a 및 262b의 합성
화합물 262a 및 262b: N 4 -메틸-N 2 -((1R,3S)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)사이클로헥실)피리미딘-2,4-디아민 및 N 4 -메틸-N 2 -((1S,3R)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)사이클로헥실)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]사이클로헥산-1-아민의 합성:
30-mL 가압 탱크 반응기(60 atm) 내에, 3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(500 mg, 2.27 mmol, 1 equiv), 아세트산(15 mL), Rh/Al2O3(0.3 g), 수소(1 g)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 5 h 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.9 g(미정제)이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): MS = 227 [M+1].
단계 2: N4-메틸-N2-((1R,3S)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)사이클로헥실)피리미딘-2,4-디아민 및 N4-메틸-N2-((1S,3R)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)사이클로헥실)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
30-mL 가압 탱크 반응기 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(550 mg, 3.83 mmol, 1.20 equiv), 3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]사이클로헥산-1-아민(720 mg, 3.18 mmol, 1 equiv), PTSA(1 g, 5.81 mmol, 2.00 equiv), IPA(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A MeOH로 정제하였다. 미정제 생산물 120 mg을 키랄-Prep-HPLC로 정제하였다 이로부터 42.6 mg(3%)의 거울상이성질체 1(임의로 지정됨)이 황색 오일로서 생성되고 32.0 mg(2%) 거울상이성질체 2(임의로 지정됨)가 오일로 생성되었다.
실시예 31: 화합물 263의 합성
화합물 263: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸퀴나졸린-2,4-디아민의 합성
단계 3: 2-클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로퀴나졸린(1 g, 5.02 mmol, 1 equiv), 테트라하이드로푸란(10 mL), TEA(772 mg, 7.63 mmol, 1.50 equiv), CH3NH2.THF(7.5 mL, 3.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(1:7)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 900 mg(93%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.33 min, LCMS33: m/z = 194 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 3.13 (s, 3H).
단계 4: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸퀴나졸린-2,4-디아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민(300 mg, 1.55 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(354.4 mg, 3.14 mmol, 2.00 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(388.6 mg, 1.55 mmol, 1 equiv), 프로판-2-올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(300 mg)을 Prep-HPLC D로 정제하였다. 이로부터 64.7 mg(10%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸퀴나졸린-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 32: 화합물 264의 합성
화합물 264: 7-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
단계 1: 7-아미노-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 7-니트로-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.35 mmol, 1 equiv), 메탄올(20 mL), Pd(OH2), 수소를 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 60 mg(66%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.302 min, LCMS 31, m/z =260 [M+1].
단계 2: 7-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 7-아미노-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온(60 mg, 0.23 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(34 mg, 0.24 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(6 mL), 트리플루오로아세트산(52 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 45.3 mg(41%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
실시예 33: 화합물 265의 합성
화합물 265: N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-1H-인돌-4-아민의 합성
단계 1: N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-1H-인돌-4-아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-브로모-1H-인돌(200 mg, 1.02 mmol, 1 equiv), 3rd-브레트포스(46 mg, 0.05 mmol, 0.05 equiv), 포타슘 메탄페록소에이트(283 mg, 2.03 mmol, 2.00 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(256.4 mg, 1.02 mmol, 1 equiv), DMSO(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 6 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 소듐 카르보네이트를 이용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. pH를 4로 조정하기 위하여 HCl(aq)을 사용하였다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 H2O로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 91.9 mg(19%)의 N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-1H-인돌-4-아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 34: 화합물 266의 합성
화합물 266: N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-아민의 합성
단계 1: N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-아민의 합성:
20-mL 바이알 내에, 디옥산(2 mL), 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(200 mg, 1.31 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(329 mg, 1.31 mmol, 1 equiv), 브레트포스(230 mg), Cs2CO3(781 mg, 2.40 mmol, 1.83 equiv)를 넣었다. 바이알을 N2로 불순물 제거하고 유지하였다. 생성된 용액을 12 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 키랄-Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 74.1 mg(12%)의 N-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-아민이 고체로 생성되었다.
실시예 35: 화합물 267의 합성
화합물 267: N 4 -메틸-N 2 -(6-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일)피리딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 2-브로모-6-[[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]메틸]피리딘의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-브로모-6-(브로모메틸)피리딘(2 g, 7.97 mmol, 1 equiv), 소듐 하이드라이드(956 mg, 39.83 mmol, 5.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(80 mL), 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올(1.1 g, 9.55 mmol, 1.20 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 910 mg(40%)의 표제 화합물이 무색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 0.85 min, LCMS 34: m/z = 285 [M+1].
단계 2: N-(6-[[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]메틸]피리딘-2-일)아세트아미드의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-브로모-6-[[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]메틸]피리딘(910 mg, 3.19 mmol, 1 equiv), X-phos(100 mg), Cs2CO3(3.134 g, 9.62 mmol, 3.00 equiv), 디옥산(10 mL), Pd2(dba)3.CHCl3(100 mg), 아세트아미드(567 mg, 9.60 mmol, 3.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 460 mg(55%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 0.72 min, LCMS 28: m/z = 264 [M+1].
단계 3: 6-[[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]메틸]피리딘-2-아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N-(6-[[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]메틸]피리딘-2-일)아세트아미드(460 mg, 1.75 mmol, 1 equiv), 소듐올(350 mg, 8.75 mmol, 5.00 equiv), 메탄올(20 mL), 물(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 70℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 230 mg(59%)의 표제 화합물이 무색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 0.62 min, LCMS 53: m/z = 222 [M+1].
단계 4: N4-메틸-N2-(6-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일)피리딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-브로모-N-메틸피리딘-4-아민(180 mg, 0.96 mmol, 1 equiv), 6-[[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]메틸]피리딘-2-아민(255.3 mg, 1.15 mmol, 1.20 equiv), Cs2CO3(939 mg, 2.88 mmol, 3.00 equiv), Pd2dba3-CHCl3(10 mg), X-phos(10 mg), 1,4-디옥산(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 10 h 동안 100℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 39.3 mg(11%)의 N4-메틸-N2-(6-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일)피리딘-2,4-디아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 36: 화합물 268의 합성
화합물 268: N 2 -메틸-N 4 -(6-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일)피리딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-메틸-N4-(6-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일)피리딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-[[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]메틸]피리딘-2-아민(220 mg, 0.99 mmol, 1 equiv), 4-브로모-N-메틸피리딘-2-아민(224 mg, 1.20 mmol, 1.20 equiv), Cs2CO3(978 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv), Pd2dba3-CHCl3(50 mg), 잔트포스(50 mg), 1,4-디옥산(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 100℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, ACN/H2O=1/1; 검출기, UV 254 nm. 이로부터 56.5 mg(17%)의 N2-메틸-N4-(6-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-2-일)피리딘-2,4-디아민이 고체로 생성되었다.
실시예 37: 화합물 272의 합성
화합물 272: 5-플루오로-N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리딘-2,4-디아민의 화합물 합성
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-N-메틸피리딘-4-아민의 합성:
20-mL 바이알 내에, 테트라하이드로푸란(8 mL), 2,4-디클로로-5-플루오로피리딘(300 mg, 1.81 mmol, 1 equiv), 테트라하이드로푸란(1.82 mL) 중 메탄아민(113 mg, 3.64 mmol, 2.01 equiv) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 18 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 200 mg(69%)이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.469 min, LCMS 32: m/z = 161 [M+1].
단계 2: 5-플루오로-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리딘-2,4-디아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 40-mL 바이알 내에, 톨루엔(10 mL), 2-클로로-5-플루오로-N-메틸피리딘-4-아민(190 mg, 1.18 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(327 mg, 1.31 mmol, 1.10 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(184 mg, 0.18 mmol, 0.15 equiv), BINAP(222 mg, 0.36 mmol, 0.30 equiv), t-BuONa(342 mg, 3.56 mmol, 3.01 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 13 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(0.05% HCl)/ACN(5:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 89.1 mg(18%)의 5-플루오로-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리딘-2,4-디아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 38: 화합물 276의 합성
화합물 276: N 2 -(3-(2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-[2-플루오로-3-(3-니트로페녹시)프로필]피롤리딘의 합성:
50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(3-니트로페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올(500 mg, 1.88 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(15 mL)을 넣었다. 뒤이어 1 min 내에 -78℃에서 교반하면서 디클로로메탄(3 mL) 중 DAST(363 mg, 2.25 mmol, 1.20 equiv) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 그 후 5 M/M mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 수성층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 400 mg(71%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.950 min, LCMS 31, m/z =269.0 [M+1].
단계 2: 3-[2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[2-플루오로-3-(3-니트로페녹시)프로필]피롤리딘(400 mg, 1.49 mmol, 1 equiv), 메탄올(5 mL), 수소(100 mL), Pd/C(100 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 370 mg(104%)의 표제 화합물이 황색 액체로 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): RT=1.040 min, LCMS 34, m/z =239.0 [M+1]. 1H NMR: (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 - 6.25 (m, 3H), 4.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.18 - 2.69 (m, 5H), 2.01 - 1.77 (m, 4H).
단계 3: N2-(3-(2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
8-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(120 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), 3-[2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(80 mg, 0.34 mmol, 0.40 equiv), 트리플루오로아세트산(0.2 mL), 이소프로판올(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 37.4 mg(11%)의 N2-(3-(2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 39: 화합물 277의 합성
화합물 277: N 2 -(3-(2,2-디플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 2,2-디플루오로-3-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]프로판-1-올의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,2-디플루오로프로판-1,3-디올(600 mg, 5.35 mmol, 1 equiv), TEA(1.4 g, 13.84 mmol, 3.00 equiv), 디클로로메탄(50 mL), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.02 g, 5.35 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 500 mg(35%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): R: 1.19 min, 267 [M+1].
단계 2: 2,2-디플루오로-3-(3-니트로페녹시)프로판-1-올의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,2-디플루오로-3-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]프로판-1-올(550 mg, 2.07 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(2 g, 6.14 mmol, 3.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(50 mL), 3-니트로페놀(431 mg, 3.10 mmol, 1.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 60 mg(12%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): R: 1.086 min, 234 [M+1]. 1H-NMR: (클로로포름-d, ppm): δ 7.91-7.92 (m, 1H), 7.80 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 4.38 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 12.5 Hz, 2H).
단계 3: 2,2-디플루오로-3-(3-니트로페녹시)프로필 메탄설포네이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,2-디플루오로-3-(3-니트로페녹시)프로판-1-올(50 mg, 0.21 mmol, 1 equiv), MsCl(37 mg, 1.50 equiv), TEA(65 mg, 0.64 mmol, 3.00 equiv), 디클로로메탄(50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 60 mg(90%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): R: 1.266 min, 312 [M+1]. 1H-NMR: (DMSO-d 6, ppm): δ 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.71 - 7.49 (m, 2H), 4.82 - 4.57 (m, 4H), 3.33 (s, 3H).
단계 4: 1-[2,2-디플루오로-3-(3-니트로페녹시)프로필]피롤리딘의 합성:
20-mL 밀폐된 튜브 내에, 2,2-디플루오로-3-(3-니트로페녹시)프로필 메탄설포네이트(60 mg, 0.19 mmol, 1 equiv), 피롤리딘(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 이로부터 50 mg(91%)이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 287 [M+1], R: 0.962 min.
단계 5: 3-[2,2-디플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[2,2-디플루오로-3-(3-니트로페녹시)프로필]피롤리딘(50 mg, 0.17 mmol, 1 equiv), Raney-Ni, 수소, 메탄올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 40 mg(89%)이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 257 [M+1], R: 0.734 min.
단계 6: N2-(3-(2,2-디플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-[2,2-디플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(40 mg, 0.16 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(35 mg, 0.31 mmol, 2.00 equiv), 이소프로판올(10 mL), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(27 mg, 0.19 mmol, 1.20 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC F TFA로 정제하였다. 이로부터 39.2 mg(53%)의 N2-(3-(2,2-디플루오로-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 40: 화합물 279의 합성
화합물 279: N 4 -메틸-N 2 -(3-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸)페닐) 피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-(3-니트로페닐)에틸 메탄설포네이트의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(3-니트로페닐)에탄-1-올(1 g, 5.98 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(15 mL, 1.50 equiv), TEA(1.8 g, 17.79 mmol, 3.00 equiv)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서 교반하면서 MsCl(1.1 g)를 적가하였다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 3 h 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 2x100 mL의 물 및 2x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.4 g(95%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.801 min. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.15 (m, 2H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 5.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 2: 1-[2-[1-(3-니트로페닐)에톡시]에틸]피롤리딘의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 소듐 하이드라이드(1.14 g, 28.50 mmol, 7.00 equiv, 60%), N,N-디메틸포름아미드(5 mL)를 넣었다. 뒤이어 -20℃에서 교반하면서 N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올(2.82 g, 24.48 mmol, 6.00 equiv) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 얼음/소금 욕조에서 0.5 h 동안 -20℃에서 교반하였다. 이것에 -20℃에서 교반하면서 N,N-디메틸포름아미드(7 mL) 중 1-(3-니트로페닐)에틸 메탄설포네이트(1 g, 4.08 mmol, 1 equiv) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 얼음/소금 욕조에서 1 h 동안 -20℃에서 교반하였다. 그 후 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 물 및 2x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A Grad로 정제하였다. 이로부터 400 mg(37%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.740min, LCMS 40, m/z =265 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 - 8.07 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 1H), 4.64 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 2.68 - 2.30 (m, 6H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 3: 3-[1-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]에틸]아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[2-[1-(3-니트로페닐)에톡시]에틸]피롤리딘(430 mg, 1.63 mmol, 1 equiv), 메탄올(30 mL), Pd/Cl, 수소를 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 370 mg(97%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.742 min, LCMS 45, m/z =235 [M+1].
단계 4: N4-메틸-N2-(3-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸)페닐) 피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-[1-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]에틸]아닐린(350 mg, 1.49 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(214 mg, 1.49 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(20 mL), 트리플루오로아세트산(341 mg, 3.02 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 171.5 mg(25%)의 N4-메틸-N2-(3-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸)페닐) 피리미딘-2,4-디아민이 반고체로 생성되었다.
실시예 41: 화합물 280의 합성
화합물 280: N 2 -(3-(3-(디에틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-(3-(디에틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
16-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), NaI(100 mg, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(180 mg, 1.30 mmol, 2.00 equiv), ACN(8 mL), 디에틸아민(100 mg, 1.37 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 85℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC D HCl로 정제하였다. 이로부터 73.7 mg(30%)의 N2-(3-(3-(디에틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 42: 화합물 283의 합성
화합물 283: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
8-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), 3-메톡시피롤리딘(303 mg, 3.00 mmol, 3.22 equiv), NaI(150 mg), 포타슘 카르보네이트(414 mg, 3.00 mmol, 3.22 equiv), CH3CN(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 70℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C NH3로 정제하였다. 이로부터 59.7 mg(17%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 43: 화합물 285의 합성
화합물 285: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(911 mg, 2.80 mmol, 3.00 equiv), NaI(13.98 mg, 0.10 equiv), 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘(388.5 mg, 2.79 mmol, 3.00 equiv), CH3CN(6 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 88 mg(18%)의 t N2-(4-메톡시-3-(3-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 44: 화합물 286의 합성
화합물 286: 1-(3-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올의 합성
단계 1: 1-(3-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올의 합성:
20-mL 바이알 내에, N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(250 mg, 0.77 mmol, 1 equiv), 피롤리딘-3-올(135 mg, 1.55 mmol, 2.00 equiv), Cs2CO3(506 mg, 1.55 mmol, 2.01 equiv), NaI(117 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C NH3로 정제하였다. 이로부터 64.7 mg(22%)의 1-(3-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 45: 화합물 287의 합성
화합물 287: 1-(3-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)피롤리딘-3-카르보니트릴의 합성
단계 1: 1-(3-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)피롤리딘-3-카르보니트릴의 합성:
20-mL 바이알 내에, ACN(3 mL), 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), 피롤리딘-3-카르보니트릴(98 mg, 1.02 mmol, 1.10 equiv), NaI(140 mg), 포타슘 카르보네이트(257 mg, 1.86 mmol, 2.00 equiv), TBAI(34 mg, 0.09 mmol, 0.10 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 14 h 동안 80℃에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/ACN(4:1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(100 mg)을 Prep-HPLC D HCl로 정제하였다. 이로부터 43 mg(11%)의 1-(3-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)피롤리딘-3-카르보니트릴이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 46: 화합물 288의 합성
화합물 288: N 2 -(4-메톡시-3-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 2-[2-(2-메톡시-5-니트로페녹시)에틸]-1-메틸피롤리딘의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 2-메톡시-5-니트로페놀(500 mg, 2.96 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(1.93 g, 5.92 mmol, 2.00 equiv), NaI(444 mg, 2.96 mmol, 1 equiv), 2-(2-클로로에틸)-1-메틸피롤리딘(870 mg, 5.89 mmol, 1.99 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 물 및 3x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 여과를 하여 고체를 수집하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 540 mg(65%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.836 min, LCMS 27: m/z = 281 [M+1].
단계 2: 4-메톡시-3-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메탄올(30 mL), 2-[2-(2-메톡시-5-니트로페녹시)에틸]-1-메틸피롤리딘(520 mg, 1.86 mmol, 1 equiv), Rany-Ni(100 mg)를 넣었다. H2로 플라스크의 불순물 제거하고 유지하였다. 생성된 용액을 3 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 460 mg(99%)의 표제 화합물이 밝은 적색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.398 min, LCMS 32: m/z = 251 [M+1].
단계 3: N2-(4-메톡시-3-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 이소프로판올(10 mL), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(252 mg, 1.76 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]아닐린(440 mg, 1.76 mmol, 1 equiv), PTSA(303 mg, 1.76 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물(600 mg)을 Prep-HPLC D HCl로 정제하였다. 310 mg 생산물을 수득하였다. 이로부터 310 mg(45%)의 N2-(4-메톡시-3-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 오일로 생성되었다.
실시예 47: 화합물 289의 합성
화합물 289: N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: (1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(1 g, 8.68 mmol, 1 equiv), TEA(2.66 g, 26.29 mmol, 3.00 equiv), 디클로로메탄(10 mL), 메탄설포닐 클로라이드(1.29 g, 11.26 mmol, 1.30 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 이로부터 2 g(119%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
단계 2: 2-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1-메틸피롤리딘의 합성
50-mL 밀폐된 튜브 내에, (1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트(1 g, 5.17 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(3.75 g, 11.51 mmol, 2.00 equiv), 2-메톡시-5-니트로페놀(876 mg, 5.18 mmol, 1 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 잔류물을 H2O:CH3CN(1:5)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 500 mg(36%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.73 min, LCMS40: m/z = 267.25 [M+1].
단계 3: 4-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]아닐린의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1-메틸피롤리딘(500 mg, 1.88 mmol, 1 equiv), 메탄올(20 mL), Pd/C(1 g, 1 equiv), 수소를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 350 mg(79%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.39 min, LCMS07: m/z = 237.25 [M+1].
단계 4: N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]아닐린(350 mg, 1.48 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(338 mg, 2.99 mmol, 2.00 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(212 mg, 1.48 mmol, 1 equiv), 프로판-2-올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 6 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC C NH3로 정제하였다. 이로부터 64.7 mg(13%)의 4-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]아닐린이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 48: 화합물 290의 합성
화합물 290: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), 2-메틸피롤리딘(53 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(405 mg, 1.24 mmol, 2.01 equiv), NaI(93 mg, 0.62 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC D HCl로 정제하였다. 39.7 mg 밝은 황색 고체 N2-(4-메톡시-3-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다.
실시예 49: 화합물 291의 합성
화합물 291: N-에틸-4-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)피콜리나미드의 합성
단계 1: N-에틸-4-니트로피리딘-2-카르복사미드의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-니트로피리딘-2-카르복실산(400 mg, 2.38 mmol, 1 equiv), Cdi(582 mg, 3.59 mmol, 1.50 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 에탄아민(1.2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 6 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 그 후 10 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 이로부터 464 mg(99%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.871 min, LCMS 34: m/z = 195 [M+1].
단계 2: 4-아미노-N-에틸피리딘-2-카르복사미드의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N-에틸-4-니트로피리딘-2-카르복사미드(464 mg, 2.38 mmol, 1 equiv), Pd/C(156.3 mg), 수소를 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 25℃에서 교반하였다. 여과를 하여 고체를 수집하였다. 이로부터 370 mg(94%)의 표제 화합물이 황색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.684 min, LCMS 34: m/z = 166 [M+1].
단계 3: N-에틸-4-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)피콜리나미드의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-아미노-N-에틸피리딘-2-카르복사미드(200 mg, 1.21 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(174 mg, 1.21 mmol, 1 equiv), 잔트포스(140.3 mg, 0.24 mmol, 0.20 equiv), DBU(368.5 mg, 2.42 mmol, 2.00 equiv), 디옥산(10 mL), Pd(OAc)2(27.1 mg, 0.12 mmol, 0.10 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 24 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 물로 추출하고 유기층을 합쳤다. 미정제 생산물을 (ACN/H2O=1/20)로 정제하였다. 이로부터 30.2 mg(8%)의 N-에틸-4-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)피콜리나미드가 백색 고체로 생성되었다.
실시예 50: 화합물 293의 합성
화합물 293: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), 3-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(112.7 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(939 mg, 2.88 mmol, 3.00 equiv), NaI(279.5 mg, 2.00 equiv), CH3CN(10 mL)을 넣었다. 혼합물 용액을 20 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하고 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C NH4HCO3로 정제하였다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 24 h 동안 85℃에서 교반하였다. 이로부터 39.3 mg(11%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 51: 화합물 298의 합성
화합물 298: N 2 -(3-(3-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-(3-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(166.3 mg, 1.39 mmol, 1.50 equiv), Cs2CO3(609 mg, 1.87 mmol, 2.00 equiv), NaI(279 mg, 1.86 mmol, 2.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC D NH3로 정제하였다. 이로부터 33.5 mg(10%)의 N2-(3-(3-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 52: 화합물 299의 합성
화합물 299: (R)-1-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성
단계 1: 2-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)옥시란의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-메톡시-5-니트로페놀(3.5 g, 20.69 mmol, 1 equiv), 2-(브로모메틸)옥시란(2.84 g, 20.73 mmol, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(5.7 g, 41.24 mmol, 2.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(80 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 25℃에서 교반하였다. 온도를 오일 욕조에서 50℃로 유지하는 동안 추가 3 h 동안 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 생성된 혼합물을 1x100 mL의 H2O로 세척하였다. 생성된 용액을 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x200 mL의 물 및 2x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 4.2 g(미정제)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=1.02 min. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 4H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H).
단계 2: 1-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)옥시란(500 mg, 2.22 mmol, 1 equiv), 에탄올(10 mL), 클로로포름(10 mL), 피롤리딘(394 mg, 5.54 mmol, 2.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A DCM/MeOH로 정제하였다. 이로부터 600 mg(91%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.927 min, LCMS 31, m/z =297[M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 5H), 2.71 - 2.41 (m, 6H), 1.76 - 1.61 (m, 4H).
단계 3: 1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올(700 mg, 2.36 mmol, 1 equiv), 메탄올(40 mL), Pd/Cl, 수소를 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 600 mg(95%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): RT=0.671 min, LCMS 31, m/z =267 [M+1].
단계 4: (R)-1-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올(600 mg, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(324 mg, 2.26 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(10 mL), 트리플루오로아세트산(514 mg, 4.55 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 키랄-Prep-HPLC ID로 정제하였다. 이로부터 42 mg(5%)의 1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올(600 mg, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 53: 화합물 300의 합성
화합물 300: (S)-1-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성
단계 1: (S)-1-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올(600 mg, 2.25 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(324 mg, 2.26 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(10 mL), 트리플루오로아세트산(514 mg, 4.55 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 키랄-Prep-HPLC IB4로 정제하였다. 이로부터 41.1 mg(5%)의 (S)-1-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 54: 화합물 301의 합성
화합물 301: N2-(3-플루오로-4-메톡시-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-[3-(3-플루오로-2-메톡시-5-니트로페녹시)프로필]피롤리딘의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1,3-디플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠(1 g, 5.29 mmol, 1 equiv), 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올(683 mg, 5.29 mmol, 1 equiv), t-BuOK(10.6 mL, 2.00 equiv), 테트라하이드로푸란(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(5 mL)을 ACN/H2O(1/1)로 정제하였다. 이로부터 550 mg(35%)이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.986 min, LCMS 53: m/z = 299 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 6H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (s, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 2H).
단계 2: 3-플루오로-4-메톡시-5-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[3-(3-플루오로-2-메톡시-5-니트로페녹시)프로필]피롤리딘(450 mg, 1.51 mmol, 1 equiv), 메탄올(10 mL), Pd/C(150 mg), 수소를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 350 mg(86%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.803 min, LCMS 34: m/z = 269 [M+1].
단계 3: N2-(3-플루오로-4-메톡시-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-플루오로-4-메톡시-5-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(300 mg, 1.12 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(176 mg, 1.12 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(255.2 mg, 2.26 mmol, 2.00 equiv), 이소프로판올(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 24 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C NH3로 정제하였다. 이로부터 9.7 mg(2%)의 N2-(3-플루오로-4-메톡시-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 황색 고체로 생성되었다.
실시예 55: 화합물 302의 합성
화합물 302: N 2 -(2-플루오로-4-메톡시-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로-2-메톡시벤젠의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-플루오로-2-메톡시페놀(1 g, 7.04 mmol, 1 equiv), 1-클로로-3-요오도프로판(2.87 g, 14.04 mmol, 2.00 equiv), 포타슘 카르보네이트(2.92 g, 21.13 mmol, 3.00 equiv), ACN(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 14 h 동안 85℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.5 g(98%)이 황색 오일로 생성되었다.
단계 2: 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로-2-메톡시벤젠(1.53 g, 7.00 mmol, 1 equiv), 아세틸 아세테이트(25 mL)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서 교반하면서 HNO3(2.56 g, 4.00 equiv)를 적가하였다. 생성된 용액을 16 h 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x80 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 2x100 mL의 소듐 바이카르보네이트 및 2x100 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 세척하고 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 1.62 g(88%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.70 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H).
단계 3: 5-(3-클로로프로폭시)-2-플루오로-4-메톡시아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠(200 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), RaneyNi(0.1 g), 메탄올(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 50℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 170 mg(96%)의 표제 화합물이 갈색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.032 min; LCMS34: m/z = 234 [M+1].
단계 4: 2-N-[5-(3-클로로프로폭시)-2-플루오로-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-(3-클로로프로폭시)-2-플루오로-4-메톡시아닐린(150 mg, 0.64 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(101 mg, 0.64 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(125 mg, 1.11 mmol, 2.00 equiv), 이소프로판올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 180 mg(79%)의 표제 화합물이 갈색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.153 min; LCMS34: m/z = 255 [M+1].
단계 5: N2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[5-(3-클로로프로폭시)-2-플루오로-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(162 mg, 0.46 mmol, 1 equiv), 피롤리딘(64 mg, 0.90 mmol, 2.00 equiv), NaI(69 mg, 0.46 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(298 mg, 0.91 mmol, 2.00 equiv), CH3CN(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 46 mg(26%)의 N2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 고체로 생성되었다.
실시예 56: 화합물 303의 합성
화합물 303: N 2 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(125.1 mg, 0.79 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(779.3 mg, 2.39 mmol, 3.00 equiv), 3rd-브레트포스(72.2 mg, 0.08 mmol, 0.20 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(41.2 mg, 0.04 mmol, 0.10 equiv), DMSO(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 133.8 mg(35%)의 N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 57: 화합물 305의 합성
화합물 305: N 2 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 4 -메틸피리딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N4-메틸피리딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(135 mg, 0.54 mmol, 1 equiv), 2-브로모-N-메틸피리딘-4-아민(100 mg, 0.53 mmol, 1 equiv), Xphos(51.2 mg, 0.20 equiv), Cs2CO3(350.5 mg, 1.08 mmol, 2.00 equiv), DMSO(5 mL), Pd2(dba)3-CHCl3(55.6 mg, 0.10 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 24 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(120 mg)을 플래시-Prep-HPLC A Grad로 정제하였다. 이로부터 18.6 mg(7%)의 N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N4-메틸피리딘-2,4-디아민이 황색 고체로 생성되었다.
실시예 58: 화합물 306의 합성
화합물 306: N 4 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 2 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N4-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N2,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), 3rd 브레트포스(130 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3(650 mg, 1.99 mmol, 2.00 equiv), 4-클로로-N,6-디메틸피리미딘-2-아민(140 mg, 0.89 mmol, 1 equiv), DMSO(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 TFA/H2O:ACN(10:1), 검출기, UV 254 nm를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 88.6 mg(22%)의 N4-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N2,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.83 min, LCMS 53: m/z = 373.0 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.04 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.96 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.09 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 5H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.09 (m, 2H).
실시예 59: 화합물 307의 합성
화합물 307: N 2 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 4 ,6-디메틸피리딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N4,6-디메틸피리딘-2,4-디아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(75 mg, 0.23 mmol, 3 equiv), 3rd-브레트포스(140 mg, 0.20 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리딘-4-아민(130 mg, 0.83 mmol, 1 equiv), DMSO(15 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물(200 mg)을 TFA/H2O:ACN(8:1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 64.6 mg(21%)의 N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N4,6-디메틸피리딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 60: 화합물 308의 합성
화합물 308: N 4 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 2 ,6-디메틸피리딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N4-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N2,6-디메틸피리딘-2,4-디아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), 3rd 브레트포스(140 mg, 0.15 mmol, 0.20 equiv), Cs2CO3(750 mg, 2.30 mmol, 3.00 equiv), 4-클로로-N,6-디메틸피리딘-2-아민(130 mg, 0.83 mmol, 1 equiv), DMSO(15 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물(300 mg)을 TFA/H2O:ACN(10:1), 검출기, UV 254 nm를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 121.9 mg(30%)의 N4-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N2,6-디메틸피리딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 61: 화합물 309의 합성
화합물 309: 5-플루오로-N 2 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 4 ,6-디메틸피리딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘(1 g, 5.26 mmol, 1 equiv), H2O2(4 mL), 트리플루오로아세트산(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 20 h 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100/0)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 1.09 g(101%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.714 min; LCMS40: m/z = 206 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
단계 2: 6-브로모-3-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드(1 g, 4.85 mmol, 1 equiv), 황산(10 mL), 포타슘 니트레이트(1.97 g, 4.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 6 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 욕조로 냉각시켰다. 생성된 용액을 2x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 소듐 바이카르보네이트로 세척하였다. 생성된 혼합물을 100 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 650 mg(53%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.068 min; LCMS33: m/z = 251 [M+1].
단계 3: 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-브로모-3-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드(600 mg, 2.39 mmol, 1 equiv), 아세트산(10 mL), Fe(672 mg, 5.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 100℃에서 교반하였다. 그 후 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 260 mg(53%)의 표제 화합물이 미색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.774 min; LCMS33: m/z = 205 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.67 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
단계 4: tert-부틸 N-(6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 디클로로메탄(10 mL) 중 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-아민(250 mg, 1.22 mmol, 1 equiv) 용액, 4-디메틸아미노피리딘(299 g, 2.45 mol, 2.00 equiv), (Boc)2O(536 mg, 2.46 mmol, 2.00 equiv), TEA(0.34 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후 10 mL의 10% NaOH의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/석유 에테르(1/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 0.3 g(81%)이 미색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.458 min; LCMS53: m/z = 305 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (d, J = 2.2 Hz, 9H).
단계 5: tert-부틸 N-(6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-N-메틸카르바메이트의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 tert-부틸 N-(6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트(278 mg, 0.91 mmol, 1 equiv) 용액을 넣었다. 뒤이어 1 hr 내에 0℃에서 소듐 하이드라이드(110 mg, 3.00 equiv)를 분량으로 첨가하였다. 이것에 0℃에서 교반하면서 CH3I(388 mg, 2.73 mmol, 3.00 equiv)를 적가하였다. 생성된 용액을 18 h 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후 30 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/석유 에테르(1/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 150 mg(52%)이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.449 min; LCMS53: m/z = 319 [M+1].
단계 6: tert-부틸 N-[3-플루오로-6-([5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-일]아미노)-2-메틸피리딘-4-일]-N-메틸카르바메이트의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(112 mg, 0.45 mmol, 1 equiv), tert-부틸 N-(6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-N-메틸카르바메이트(140 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), 3rd 브레트포스(40 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3(287 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), DMSO(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 15 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 80 mg(37%)이 무색 미정제 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.015 min; LCMS53: m/z = 490 [M+1].
단계 7: 5-플루오로-N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N4,6-디메틸피리딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 N-[3-플루오로-6-([5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-일]아미노)-2-메틸피리딘-4-일]-N-메틸카르바메이트(80 mg, 0.16 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(6 mL), 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 33.1 mg(40%)의 5-플루오로-N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N4,6-디메틸피리딘-2,4-디아민이 갈색 고체로 생성되었다.
실시예 62: 화합물 311의 합성
화합물 311: N 2 -(4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-메톡시-5-니트로페놀(1 g, 5.91 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(3.8 g, 11.66 mmol, 2.00 equiv), NaI(1.8 g, 12.00 mmol, 2.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(40 mL), 1-클로로-2-메톡시에탄(850 mg, 8.99 mmol, 1.5 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 100℃에서 교반하였다. 그 후 50 mL의 NaHSO3의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 3x20 mL의 소듐 클로라이드로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.18 g(86%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.21 min, LCMS 33: m/z = 228.0 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (s, 3H).
단계 2: 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠(580 mg, 2.55 mmol, 1 equiv), Pd/C(200 mg), 메탄올(25 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 430 mg(85%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.72 min, LCMS 33: m/z = 198.0 [M+1].
단계 3: N2-(4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)아닐린(430 mg, 2.18 mmol, 1 equiv), TsOH(825 mg, 4.79 mmol, 2.00 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(340 mg, 2.16 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(23 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(300 mg)을 NH4HCO3:ACN(1:1), 검출기, UV 254 nm를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 75 mg 생산물을 수득하였다. 이로부터 75 mg(11%)의 N2-(4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 고체로 생성되었다.
실시예 63: 화합물 312의 합성
화합물 312: N 2 -(4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-메톡시-2-(3-메톡시프로폭시)-4-니트로벤젠의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-메톡시-5-니트로페놀(1 g, 5.91 mmol, 1 equiv), 1-클로로-3-메톡시프로판(645 mg, 5.94 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(3.8 g, 11.66 mmol, 2.00 equiv), NaI(1.3 g, 1.50 equiv), N,N-디메틸포름아미드(20 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 EA로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.4 g(98%)이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.317 min, LCMS 33: m/z = 242 [M+1].
단계 2: 4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)아닐린의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-메톡시-2-(3-메톡시프로폭시)-4-니트로벤젠(500 mg, 2.07 mmol, 1 equiv), Pd/C(10%) (100 mg), 메탄올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 H2(g) 분위기 하의 RT에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 410 mg(94%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.792 min, LCMS 33: m/z = 212 [M+1].
단계 3: N2-(4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)아닐린(350 mg, 1.66 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(262 mg, 1.66 mmol, 1 equiv), CF3COOH(378 mg, 3.32 mmol, 2.00 equiv), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/NH4HCO3/ACN(41%)을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 315.0 mg(57%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 64: 화합물 313의 합성
화합물 313: N 2 -(4-사이클로프로필-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-[3-(2-브로모-5-니트로페녹시)프로필]피롤리딘의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-브로모-5-니트로페놀(2 g, 9.17 mmol, 1 equiv), 1-(3-클로로프로필)피롤리딘 하이드로클로라이드(1.69 g, 9.18 mmol, 1 equiv), NaI(1.65 g, 1.20 equiv), Cs2CO3(5.96 g, 18.29 mmol, 2.00 equiv), CH3CN(30 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 5 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(28%)를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 2.4 g(79%)이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.964 min, LCMS33: m/z = 329 [M+1].
단계 2: 1-[3-(2-사이클로프로필-5-니트로페녹시)프로필]피롤리딘의 합성:
250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[3-(2-브로모-5-니트로페녹시)프로필]피롤리딘(1.9 g, 5.77 mmol, 1 equiv), 사이클로프로필보론산(745 mg, 8.67 mmol, 1.50 equiv), Pd(dppf)Cl2(845 mg, 1.15 mmol, 0.20 equiv), 포타슘 카르보네이트(1.59 g, 11.50 mmol, 2.00 equiv), 물(2 mL), 1,4-디옥산(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 N2(g) 분위기 하의 오일 욕조에서 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN(32%)을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 440 mg(26%)이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.956 min, LCMS39 : m/z = 291 [M+1].
단계 3: 4-사이클로프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[3-(2-사이클로프로필-5-니트로페녹시)프로필]피롤리딘(400 mg, 1.38 mmol, 1 equiv), Fe(385 mg, 6.88 mmol, 5.00 equiv), NH4Cl(368 mg, 6.88 mmol, 5.00 equiv), 물(6 mL), 에탄올(12 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.1 g의 표제 화합물이 황색 미정제 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.794 min, LCMS33 : m/z = 261 [M+1].
단계 4: N2-(4-사이클로프로필-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
5-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-사이클로프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(300 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(181.2 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), CF3COOH(263.1 mg, 2.31 mmol, 2.00 equiv), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC C NH3로 정제하였다. 이로부터 40.6 mg의 N2-(4-사이클로프로필-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 65: 화합물 314의 합성
화합물 314: N 2 -(4-사이클로프로필-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-사이클로프로필-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-사이클로프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(300 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(166 mg, 1.16 mmol, 1 equiv), CF3COOH(263 mg, 2.31 mmol, 2.00 equiv), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 21.9 mg의 N2-(4-사이클로프로필-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 66: 화합물 315의 합성
화합물 315: N 4 -메틸-N 2 -(3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페놀의 합성:
250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시) 아닐린(2 g, 7.81 mmol, 1 equiv), 에탄올(20 mL), HCl(2 mL)을 넣었다. 뒤이어 0℃에서 교반하면서 NaNO2(595 mg, 8.62 mmol, 1.10 equiv)를 적가하였다. 이것에 물(110 mL), 황산(5.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 1.5 h 동안 0℃에서 교반하였다. 온도를 오일 욕조에서 100℃로 유지하는 동안 추가 12 h 동안 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 소듐 바이카르보네이트로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 이로부터 1 g(50%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =1.715 min, LCMS 53: m/z = 257 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
단계 2: 1-[3-[5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시]프로필]피롤리딘의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페놀(1000 mg, 3.89 mmol, 1 equiv), 1-(3-클로로프로필)피롤리딘 하이드로클로라이드(720 mg, 3.91 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(2550 mg, 7.83 mmol, 2.00 equiv), NaI(589 mg, 1 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x30 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.4 g(98%)의 표제 화합물이 적색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =1.346 min, LCMS 53: m/z =368 [M+1].
단계 3: N-[3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-4-(트리플루오로메톡시)페닐] 아세트아미드의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[3-[5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시] 프로필]피롤리딘(700 mg, 1.90 mmol, 1 equiv), 아세트아미드(228.9 mg, 3.88 mmol, 2.00 equiv), Cs2CO3(1.24 g, 3.81 mmol, 2.00 equiv), 잔트포스(220.5 mg, 0.38 mmol, 0.20 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(197.4 mg, 0.10 equiv), 디옥산(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 여과를 하여 고체를 수집하였다. 미정제 생산물을 ACN/H2O=2/5로 정제하였다. 이로부터 450 mg(68%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.940 min, LCMS 33: m/z =347[M+1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 5H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
단계 4: 3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-4-(트리플루오로메톡시)아닐린의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N-[3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드(450 mg, 1.30 mmol, 1 equiv), 에탄올(6 mL), 물(2 mL), 소듐 하이드록사이드(208 mg, 5.20 mmol, 4.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 ACN/H2O=1/20로 정제하였다. 이로부터 350 mg(89%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.930 min, LCMS 31: m/z =305 [M+1].
단계 5: N4-메틸-N2-(3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-4-(트리플루오로메톡시)아닐린(350 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(164.7 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(262.5 mg, 2.32 mmol, 2.00 equiv), 이소프로판올(6 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(450 mg)을 Prep-HPLC C NH3로 정제하였다. 이로부터 104 mg(17%)의 N4-메틸-N2-(3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 67: 화합물 329 및 317의 합성
화합물 329 및 317: 부분입체이성질체 1: N 2 -(3-((1r,3r)-3-(디메틸아미노)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 및 부분입체이성질체 2: N 2 -(3-((1s,3s)-3-(디메틸아미노)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: tert-부틸 N-[3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)사이클로부틸]카르바메이트의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카르바메이트(500 mg, 2.67 mmol, 1 equiv), 2-메톡시-5-니트로페놀(452 mg, 2.67 mmol, 1 equiv), PPh3(1.541 g, 5.88 mmol, 2.20 equiv), 테트라하이드로푸란(20 mL)을 넣었다. 뒤이어 0℃에서 교반하면서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 DEAD(1.188 g, 5.88 mmol, 2.20 equiv) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 10 min 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 16 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A EA/PE로 정제하였다. 이로부터 900 mg(100%)이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.707 min, LCMS 40, m/z =239 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.00 - 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 5.01 - 4.46 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.89 - 2.68 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.39 (d, J = 3.3 Hz, 9H).
단계 2: 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)사이클로부탄-1-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 N-[3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)사이클로부틸]카르바메이트(900 mg, 2.66 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(10 mL), 트리플루오로아세트산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 30 min 동안 25℃에서 교반하였다. 이로부터 1.2 g(미정제)이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.557 min, LCMS 30, m/z =239[M+1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 2H), 8.00 - 7.86 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 2H), 5.20 - 4.62 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 - 3.34 (m, 1H), 2.97 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.15 (m, 2H).
단계 3: 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)사이클로부탄-1-아민이고; 트리플루오로아세트산(942 mg, 2.67 mmol, 1 equiv), 메탄올(20 mL), 포름알데히드(241 mg, 8.03 mmol, 3.00 equiv), NaBH3CN(843 mg, 13.42 mmol, 5.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 6 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A MeOH/H2O로 정제하였다. 이로부터 330 mg(46%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.901 min, LCMS 15, m/z =267 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.42 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.51 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.92 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.12 (m, 2H), 2.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.94 - 1.77 (m, 1H).
단계 4: 3-[3-(디메틸아미노)사이클로부톡시]-4-메톡시아닐린의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-아민(330 mg, 1.24 mmol, 1 equiv), 메탄올(20 mL), Pd/C, 수소를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 285 mg(97%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.261 min, LCMS 31, m/z =237 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.64 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.00 (m, 2H), 4.72 - 4.51 (m, 2H), 4.36 - 4.14 (m, 1H), 3.61 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.85 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 1.98 (m, 8H), 1.87 - 1.72 (m, 1H).
단계 5: 부분입체이성질체 1: N2-(3-((1r,3r)-3-(디메틸아미노)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 및 부분입체이성질체 2: N2-(3-((1s,3s)-3-(디메틸아미노)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-[3-(디메틸아미노)사이클로부톡시]-4-메톡시아닐린(250 mg, 1.06 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(167 mg, 1.06 mmol, 1 equiv), IPA(10 mL), 트리플루오로아세트산(242 mg, 2.14 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 키랄-Prep-HPLC IF로 정제하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 49.6 mg(12%)의 N2-(3-((1r,3r)-3-(디메틸아미노)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 부분입체이성질체 1(임의로 지정됨)이 미색 고체로서 생성되었다. 그리고 69.4 mg(17%)의 N2-(3-((1s,3s)-3-(디메틸아미노)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 부분입체이성질체 2(임의로 지정됨)가 미색 고체로 생성되었다.
실시예 68: 화합물 318의 합성
화합물 318: N 2 -(3-((1s,3s)-3-((디메틸아미노)메틸) 사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1s,3s)-3-((디메틸아미노)메틸)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드(200 mg, 0.52 mmol, 1 equiv), LAH(78.96 mg, 2.08 mmol, 4.00 equiv), 옥솔란(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후 200 mg의 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 소듐 하이드록사이드(aq)(10%)를 이용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 2 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 61.8 mg(32%)의 N2-(3-((1s,3s)-3-((디메틸아미노)메틸)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 69: 화합물 319의 합성
화합물 319: 6-에틸-5-플루오로-N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 2,4-디클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘의 합성:
100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(1 g, 5.99 mmol, 1 equiv), GDE(3 mL), I2(1.5 g, 1 equiv), 테트라하이드로푸란(8 mL), TEA(605 mg, 5.98 mmol, 1 equiv), 브로모(에틸)마그네슘(1.2 g, 9.00 mmol, 1.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 NaHSO3로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 600 mg(51%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 195 [M+1], RT: 1.38 min.
단계 2: 2-클로로-6-에틸-5-플루오로-N-메틸피리미딘-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘(300 mg, 1.54 mmol, 1 equiv), CH3NH2-HCl(206 mg, 2.00 equiv), Cs2CO3(1 g, 3.07 mmol, 2.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 150 mg(51%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 190 [M+1], R: 0.79 min.
단계 3: 6-에틸-5-플루오로-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-6-에틸-5-플루오로-N-메틸피리미딘-4-아민(100 mg, 0.53 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(198 mg, 0.79 mmol, 1.50 equiv), Cs2CO3(508 mg, 1.56 mmol, 3.00 equiv), Pd2(dba)3.CHCl3(50 mg), X-phos(50 mg), 1,4-디옥산(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 100℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, ACN/H2O=1/1; 검출기, UV 254 nm 생산물을 수득하였다. 이로부터 44.1 mg(21%)의 6-에틸-5-플루오로-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 70: 화합물 320의 합성
화합물 320: 6-사이클로프로필-N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 2,4-디클로로-6-사이클로프로필피리미딘의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4,6-트리클로로피리미딘(1 g, 5.45 mmol, 1 equiv), 테트라하이드로푸란(20 mL), CuI(110 mg, 0.58 mmol, 0.10 equiv)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서 교반하면서 브로모(사이클로프로필)마그네슘(5.5 mL, 1 equiv)을 적가하였다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 25℃에서 추가 2 h 동안 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 그 후 NH4Cl의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 2x100 mL의 물 및 2x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A EA/PE로 정제하였다. 이로부터 300 mg(29%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=1.355 min, LCMS 53, m/z =189 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.29 - 1.03 (m, 4H).
단계 2: 2-클로로-6-사이클로프로필-N-메틸피리미딘-4-아민의 합성:
8-mL 밀폐된 튜브 내에, 2,4-디클로로-6-사이클로프로필피리미딘(200 mg, 1.06 mmol, 1 equiv), N,N-디메틸포름아미드(4 mL), 포타슘 카르보네이트(365 mg, 2.64 mmol, 2.50 equiv), 메탄아민 하이드로클로라이드(72 mg, 1.07 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 25℃에서 추가 2 h 동안 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물(4 mL)을 플래시-Prep-HPLC A Grad로 정제하였다. 이로부터 80 mg(41%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.682 min, LCMS 30, m/z =184[M+1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 4H).
단계 3: 6-사이클로프로필-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
8-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-클로로-6-사이클로프로필-N-메틸피리미딘-4-아민(80 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(109 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(100 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 미정제 생산물(5mL)을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 91.9 mg(49%)의 6-사이클로프로필-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 고체로 생성되었다.
실시예 71: 화합물 321의 합성
화합물 321: N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민의 합성
단계 1: N-(디페닐메틸리덴)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민의 합성:
100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 톨루엔(20 mL), 3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(2 g, 8.20 mmol, 1 equiv), 디페닐메탄이민(1.5 g, 8.28 mmol, 1.01 equiv), Pd2(dba)3CHCl3(1.3 g), BINAP(1.5 g, 2.41 mmol, 0.29 equiv), t-BuONa(2.4 g, 24.97 mmol, 3.05 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 5 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 3-목 둥근 바닥 플라스크를 N2로 불순물 제거하고 유지하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.5 g(62%)이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.769 min, LCMS 32: m/z = 297 [M+1].
단계 2: 이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, HCl(2 M)(30 mL), N-(디페닐메틸리덴)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민(1.5 g, 5.04 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 용액의 pH 값을 소듐 하이드록사이드를 이용하여 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 클로로메탄2로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 370 mg(55%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.290 min, LCMS 40: m/z = 133 [M+1].
단계 3: N-[이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민의 합성:
40-mL 바이알 내에, 디옥산(20 mL), 이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민(180 mg, 1.35 mmol, 1 equiv), 2-브로모-5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘(469 mg, 1.49 mmol, 1.10 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(1035 mg), 잔트포스(247 mg, 0.43 mmol, 0.32 equiv), Cs2CO3(880 mg, 2.70 mmol, 2.00 equiv)를 넣었다. 바이알을 N2로 불순물 제거하고 유지하였다. 생성된 용액을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(300 mg)을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 262.2 mg(40%)의 N-[이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민이 밝은 갈색 고체로 생성되었다.
실시예 72: 화합물 322의 합성
화합물 322: N 3 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 5 -메틸피리다진-3,5-디아민의 합성
단계 1: 6-클로로-N-메틸피리다진-4-아민의 합성:
20-mL 밀폐된 튜브 내에, 3,5-디클로로피리다진(1 g, 6.71 mmol, 1 equiv), CH3NH2-H2O(2 mL), 디옥산(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 2 mL의 메탄올로 희석하였다. 잔류물을 CH3CN:H2O(1:10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 620 mg(64%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.62 min, LCMS07: m/z = 144.00 [M+1].
단계 2: N3-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N5-메틸피리다진-3,5-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-클로로-N-메틸피리다진-4-아민(300 mg, 2.09 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(604 mg, 5.34 mmol, 3.00 equiv), 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(526.6 mg, 2.10 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(300 mg)을 Prep-HPLC G로 정제하였다. 이로부터 83.1 mg(8%)의 N3-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N5-메틸피리다진-3,5-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 73: 화합물 323의 합성
화합물 323: N 5 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 3 -메틸피리다진-3,5-디아민의 합성
단계 1: 6-클로로피리다진-4-아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3,5-디클로로피리다진(1 g, 6.71 mmol, 1 equiv), 암모니아(8 mL), 디옥산(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 100℃에서 교반하였다. 여과를 하여 고체를 수집하였다. 이로부터 570 mg(62%)의 표제 화합물이 갈색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 0.434 min, LCMS 53, m/z = 130 [M+1].
단계 2: 3-N-메틸피리다진-3,5-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-클로로피리다진-4-아민(570 mg, 4.40 mmol, 1 equiv), 디옥산(20 mL), CH3NH2-H2O(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 140℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 320 mg(59%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 0.187 min, LCMS 45, m/z = 125 [M+1].
단계 3: N5-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N3-메틸피리다진-3,5-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-N-메틸피리다진-3,5-디아민(250 mg, 2.01 mmol, 1 equiv), 2-브로모-5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘(628 mg, 1.99 mmol, 0.99 equiv), 3rd-브레트포스(181.2 mg), Cs2CO3(1.3 g, 3.99 mmol, 1.98 equiv), DMSO(25 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 31.2 mg(4%)의 N5-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N3-메틸피리다진-3,5-디아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 74: 화합물 324의 합성
화합물 324: N 4 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 6 -메틸피리미딘-4,6-디아민의 합성
단계 1: 6-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 4,6-디클로로피리미딘(1 g, 6.71 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(4.4 g, 13.50 mmol, 2.01 equiv), 메탄아민 하이드로클로라이드(905 mg, 13.40 mmol, 2.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 14 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 4x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1x10 mL의 H2O로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 750 mg(78%)이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.476 min, LCMS 32: m/z = 144 [M+1].
단계 2: N4-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N6-메틸피리미딘-4,6-디아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 40-mL 바이알 내에, 디옥산(10 mL), 6-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(114 mg, 0.79 mmol, 1 equiv), 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(123 mg, 0.12 mmol, 0.15 equiv), 잔트포스(138 mg, 0.24 mmol, 0.30 equiv), Cs2CO3(520 mg, 1.60 mmol, 2.01 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 14 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 5 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 40.6 mg(11%)의 N4-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N6-메틸피리미딘-4,6-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 75: 화합물 325의 합성
화합물 325: N 4 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N 6 ,2-디메틸피리미딘-4,6-디아민의 합성
단계 1: 6-클로로-N,2-디메틸피리미딘-4-아민의 합성:
40-mL 바이알 내에, N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘(500 mg, 3.07 mmol, 1 equiv), 메탄아민 하이드로클로라이드(411 mg, 6.09 mmol, 1.98 equiv), Cs2CO3(1.9 g, 5.83 mmol, 1.90 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 450 mg(93%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.763 min, LCMS 07: m/z = 157 [M+1].
단계 2: N4-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N6,2-디메틸피리미딘-4,6-디아민의 합성:
20-mL 바이알 내에, 디옥산(10 mL), 6-클로로-N,2-디메틸피리미딘-4-아민(114 mg, 0.72 mmol, 1 equiv), 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(200 mg, 0.80 mmol, 1.10 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(112 mg), 잔트포스(133 mg, 0.23 mmol, 0.32 equiv), Cs2CO3(472 mg, 1.45 mmol, 2.00 equiv)를 넣었다. 바이알을 N2로 불순물 제거하고 유지하였다. 생성된 용액을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 48.8 mg(14%)의 N4-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-N6,2-디메틸피리미딘-4,6-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 76: 화합물 409의 합성
화합물 409: N 2 -(3-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
화합물 409를 상기 예시된 바와 같이 합성하였다.
실시예 77: 화합물 326의 합성
화합물 326: N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
단계 1: N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 40-mL 바이알 내에, 디옥산(10 mL), 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), 4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(133 mg, 0.79 mmol, 1 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(124 mg, 0.12 mmol, 0.15 equiv), 잔트포스(138 mg, 0.24 mmol, 0.30 equiv), Cs2CO3(519 mg, 1.59 mmol, 2.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 14 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 47.2 mg(12%)의 N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 78: 화합물 328의 합성
화합물 328: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 2-클로로-N-메틸-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘(850 mg, 4.50 mmol, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(1.87 g, 13.53 mmol, 3.01 equiv), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 메탄아민 하이드로클로라이드(303 mg, 4.49 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A Grad로 정제하였다. 이로부터 500 mg(61%)의 표제 화합물이 미색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.856 min, LCMS 45: m/z = 184.0 [M+1].1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H).
단계 2: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민(200 mg, 1.09 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(249 mg, 2.18 mmol, 2.01 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(273 mg, 1.09 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 93.2 mg(20%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 79: 화합물 331의 합성
화합물 331: N 2 -(3-((1r,3r)-3-((디메틸아미노)메틸)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 3-하이드록시-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(벤질옥시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드(3 g, 12.86 mmol, 1 equiv), 메탄올(100 mL), Pd/C, 수소를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 50℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.8 g(98%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.56 min, LCMS07: m/z =144 [M+1].
단계 2: 3-(디메틸카르바모일)사이클로부틸 메탄설포네이트의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-하이드록시-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드(900 mg, 6.29 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(10 mL), MsCl(2.1 g, 3.00 equiv), TEA(1.9 g, 18.78 mmol, 3.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.5 g(108%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.85 min, LCMS07: m/z =222 [M+1].
단계 3: 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(디메틸카르바모일)사이클로부틸 메탄설포네이트(1.3 g, 5.88 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(5.75 g, 17.59 mmol, 3.00 equiv), 2-메톡시-5-니트로페놀(994 mg, 5.88 mmol, 1 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 10 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 2x10 mL의 H2O로 세척하였다. 생성된 혼합물을 2x10 mL의 소듐 클로라이드(aq)로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 1.2 g(69%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.82 min, LCMS32: m/z =295 [M+1].
단계 4: 3-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드(600 mg, 2.04 mmol, 1 equiv), 메탄올(150 mL), Raney-Ni, 수소를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 480 mg(89%)의 표제 화합물이 청록색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.79 min, LCMS33: m/z =265 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.76 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.43 - 6.21 (m, 2H), 4.78 - 4.54 (m, 1H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 6H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H).
단계 5: 3-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드(467 mg, 1.77 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(277 mg, 1.76 mmol, 1 equiv), IPA(10 mL), 트리플루오로아세트산(514.7 mg, 4.55 mmol, 3.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 967 mg(>100% 미정제)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.89 min, LCMS07: m/z =386 [M+1].
단계 6: N2-(3-((1r,3r)-3-((디메틸아미노)메틸)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시)-N,N-디메틸사이클로부탄-1-카르복사미드(200 mg, 0.52 mmol, 1 equiv), 옥솔란(0 mg), LAH(78.96 mg, 2.08 mmol, 4.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후 200 mg의 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 소듐 하이드록사이드(aq)(10 mol/L)를 이용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 감압 하의 오븐에서 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물(400 mg)을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 미정제 생산물(300 mg)을 키랄-Prep-HPLC IC로 정제하였다. 이로부터 66.4 mg(34%)의 N2-(3-((1r,3r)-3-((디메틸아미노)메틸)사이클로부톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 80: 화합물 332의 합성
화합물 332: N 2 -(6-메톡시-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 5-브로모-2-클로로-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-브로모-2-클로로피리딘-3-올(1.1 g, 5.28 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(5.3 g, 16.27 mmol, 3.08 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 1-(3-클로로프로필)피롤리딘 하이드로클로라이드(1 g, 5.43 mmol, 1.03 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.05 g(62%)이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.827 min, LCMS 45: m/z= 319.00 [M+1]. 1H-NMR: (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.46 (m, 6H), 2.17 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 4H).
단계 2: 5-브로모-2-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-브로모-2-클로로-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘(1 g, 3.13 mmol, 1 equiv), 메탄올(10 mL), 메톡시소듐(849 mg, 15.72 mmol, 5.02 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 48 h 동안 70℃에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 100 mL의 소듐 클로라이드로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 910 mg(92%)이 밝은 황색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 13 min, LCMS 31: m/z= 315.35 [M+1]. 1H-NMR: (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 6H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 4H).
단계3: N-[6-메톡시-5-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-3-일]아세트아미드의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-브로모-2-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘(870 mg, 2.76 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(2.7 g, 8.29 mmol, 3.00 equiv), 3rd-브레트포스(251 mg), 디옥산(5 mL), 아세트아미드(245 mg, 4.15 mmol, 1.50 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 65℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A Grad로 정제하였다. 이로부터 200 mg(25%)이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.541 min, LCMS45: m/z= 294.10 [M+1]. 1H-NMR-PH-EP이소K-350-4: (300 MHz, Deuterium 옥사이드) δ 7.57 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.23 - 1.80 (m, 9H).
단계 4: 6-메톡시-5-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-3-아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N-[6-메톡시-5-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-3-일]아세트아미드(180 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), 포타슘 하이드록사이드(172 mg, 3.07 mmol, 5.00 equiv), 물(5 mL), 메탄올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 4x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 110 mg(71%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.414 min, LCMS53: m/z= 252.20 [M+1]. 1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.78 - 2.51 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 9H).
단계 5: N2-(6-메톡시-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-메톡시-5-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-3-아민(100 mg, 0.40 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(91 mg, 0.80 mmol, 2.01 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(63 mg, 0.40 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 71 mg(44%)의 N2-(6-메톡시-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 81: 화합물 334의 합성
화합물 334: N 2 -(3-((1-에틸아제티딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1-에틸아제티딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(아제티딘-3-일메톡시)-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), 아세트알데히드(32.1 mg, 0.73 mmol, 0.80 equiv), 메탄올(15 mL), NaBH3CN(344.68 mg, 5.49 mmol, 6.00 equiv), HOAC(0.002 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 20 min 동안 25℃에서 교반하였다. 25℃에서 추가 2 h 동안 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 32.4 mg(8%)의 N2-(3-((1-에틸아제티딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 82: 화합물 335의 합성
화합물 335: N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 합성
단계 1: N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(128 mg, 0.51 mmol, 1 equiv), 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(100 mg, 0.51 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(496 mg, 1.52 mmol, 3.00 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(50 mg), X-phos(50 mg), 1,4-디옥산(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 100℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep A 1:1로 정제하였다. 이로부터 35.8 mg(15%)의 N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 83: 화합물 336의 합성
화합물 336: N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 합성
단계 1: N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(150 mg, 0.90 mmol, 1 equiv), 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(228 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(884 mg, 2.71 mmol, 3.00 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(50 mg), X-phos(50 mg), 1,4-디옥산(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 100℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 35.9 mg(9.5%)의 N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 84: 화합물 388의 합성
화합물 388: N 2 -(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인다졸-6-일)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 디메틸[3-(6-니트로-2H-인다졸-2-일)프로필]아민의 합성:
40-mL 바이알 내에, N,N-디메틸포름아미드(20 mL), 6-니트로-1H-인다졸(1 g, 6.13 mmol, 1 equiv), (3-클로로프로필)디메틸아민 하이드로클로라이드(963 mg, 6.09 mmol, 0.99 equiv), Cs2CO3(4 g, 12.28 mmol, 2.00 equiv), KI(1 g)를 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 물 및 3x20 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(50:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 200 mg(13%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.861 min, LCMS 07: m/z = 249 [M+1].
단계 2: 2-[3-(디메틸아미노)프로필]-2H-인다졸-6-아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메탄올(30 mL), Raney-Ni(40 mg), 디메틸[3-(6-니트로-2H-인다졸-2-일)프로필]아민(200 mg, 0.81 mmol, 1 equiv), 수소를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 플라스크를 H2로 불순물 제거하고 유지하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 190 mg(108%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.322 min, LCMS 33: m/z = 219 [M+1].
단계 3: N2-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인다졸-6-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
20-mL 바이알 내에, 이소프로판올(2 mL), 2-[3-(디메틸아미노)프로필]-2H-인다졸-6-아민(150 mg, 0.69 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(109 mg, 0.76 mmol, 1.10 equiv), PTSA(118 mg, 0.69 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(100 mg)을 Prep-HPLC G로 정제하였다. 이로부터 35.1 mg(14%)의 N2-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인다졸-6-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 황색 고체로 생성되었다.
실시예 85: 화합물 404의 합성
화합물 404: N 2 -(2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2H-인다졸-6-일)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 디메틸[2-(6-니트로-2H-인다졸-2-일)에틸]아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-니트로-1H-인다졸(1 g, 6.13 mmol, 1 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL), Cs2CO3(8 g, 24.48 mmol, 3.99 equiv), 요오도소듐(920 mg, 6.14 mmol, 1 equiv)을 넣었다. RT에서 30 min 반응. 그 후 (2-클로로에틸)디메틸아민 하이드로클로라이드(1.75 g, 12.15 mmol, 1.98 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 16 h 동안 60℃에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x mL의 소듐 클로라이드로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 480 mg(33%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.629 min, LCMS45: m/z= 235.10 [M+1].
단계 2: 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-인다졸-6-아민의 합성:
H2로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 디메틸[2-(6-니트로-2H-인다졸-2-일)에틸]아민(480 mg, 2.05 mmol, 1 equiv), Raney-Ni(50 mg), 메탄올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 380 mg(91%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.373 min, LCMS31: m/z= 205.48 [M+1].
단계 3: N2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2H-인다졸-6-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2H-인다졸-6-아민(370 mg, 1.81 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(414 mg, 3.63 mmol, 2.00 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(259 mg, 1.80 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC F HCl로 정제하였다. 이로부터 73 mg(12%)의 N2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2H-인다졸-6-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 86: 화합물 407의 합성
화합물 407: N 2 -(4-메톡시-3-(((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 3-[(2-메톡시-5-니트로페닐)메톡시]-1-메틸피롤리딘의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-메틸피롤리딘-3-올(900 mg, 8.90 mmol, 1.10 equiv), N,N-디메틸포름아미드(30 mL)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서. 60%의 몇 개 배치에 소듐 하이드라이드(1.96 g, 81.67 mmol, 6.00 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 30 min 동안 0℃에서 교반하였다. 이것에 2-(브로모메틸)-1-메톡시-4-니트로벤젠(2 g, 8.13 mmol, 1 equiv)을 첨가하였다. 온도를 오일 욕조에서 20℃로 유지하는 동안 추가 2 h 동안 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 그 후 60 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 감압 하의 오븐에서 건조하였다. 이로부터 740 mg(34%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.923 min, LCMS34: m/z = 267.2 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36 - 8.14 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 3.99 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.36 (m, 5H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 1H).
단계 2: 4-메톡시-3-[[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]메틸]아닐린의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-[(2-메톡시-5-니트로페닐)메톡시]-1-메틸피롤리딘(700 mg, 2.63 mmol, 1 equiv), Fe(735.0 mg, 13.12 mmol, 5.00 equiv), NH4Cl(714 mg, 13.35 mmol, 5.00 equiv), 물(3 mL), 에탄올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 1.5 g(미정제)의 표제 화합물이 미정제 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.687 min, LCMS53: m/z = 237.2 [M+1].
단계 3: N2-(4-메톡시-3-(((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]메틸]아닐린(200 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(121.2 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(193.2 mg, 1.71 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 49.0 mg(15%)의 N2-(4-메톡시-3-(((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 오일로 생성되었다.
실시예 87: 화합물 408의 합성
화합물 408: N 2 -(3-((1-에틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1-에틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), 메탄올(10 mL), NaBH3CN(114.9 mg, 1.83 mmol, 3.00 equiv), 아세트알데히드(26.7 mg, 0.61 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 29 mg(12%)의 N2-(3-((1-에틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 88: 화합물 410의 합성
화합물 410: N 2 -(4-메톡시-3-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
30-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 포타슘 카르보네이트(252 mg, 1.82 mmol, 3.00 equiv), 1-브로모-2-메톡시에탄(101 mg, 0.73 mmol, 1.20 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 50℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 60.9 mg(20%)의 N2-(4-메톡시-3-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 89: 화합물 411의 합성
화합물 411: N 2 -(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(250 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), 메탄올(10 mL), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(200 mg, 1.15 mmol, 1.50 equiv), NaBH3CN(144 mg, 2.29 mmol, 3.00 equiv), AcOH(0.2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 65℃에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 95.3 mg(26%)의 N2-(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 90: 화합물 412의 합성
화합물 412: N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: (1-메틸피페리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (1-메틸피페리딘-3-일)메탄올(1 g, 7.74 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(20 mL), TEA(2.349 g, 23.21 mmol, 3.00 equiv), MsCl(1.326 g, 11.63 mmol, 1.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.6 g(100%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
단계 2: 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1-메틸피페리딘의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-메톡시-5-니트로페놀(1.09 g, 6.44 mmol, 1 equiv), (1-메틸피페리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(1.6 g, 7.72 mmol, 1.20 equiv), Cs2CO3(4.21 g, 12.92 mmol, 2.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 24 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A Grad로 정제하였다. 이로부터 900 mg(50%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.901 min, LCMS07: m/z = 281.15 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 5H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 - 1.49 (m, 6H), 1.29 - 1.14 (m, 1H).
단계 3: 4-메톡시-3-[(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시]아닐린의 합성:
불활성 공기인 H2로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1-메틸피페리딘(900 mg, 3.21 mmol, 1 equiv), 메탄올(20 mL), Pd/C(300 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 800 mg(100%)이 암적색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.149 min, LCMS48: m/z = 281.2 [M+1].
단계 4: N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시]아닐린(300 mg, 1.20 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(170.9 mg, 1.19 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(272.5 mg, 2.41 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 93.5 mg(20%)의 N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 91: 화합물 413의 합성
화합물 413: N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시]아닐린(300 mg, 1.20 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(187.6 mg, 1.19 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(272.5 mg, 2.41 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC G NH4HCO3로 정제하였다. 이로부터 43.1 mg(10%)의 N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 92: 화합물 414의 합성
화합물 414: 1-(3-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)아제티딘-3-올의 합성
단계 1: 1-(3-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)아제티딘-3-올의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), NaI(93 mg), 포타슘 카르보네이트(514 mg, 3.72 mmol, 6.00 equiv), ACN(10 mL), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(203 mg, 1.85 mmol, 2.99 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 59.3 mg(24%)의 1-(3-(2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)아제티딘-3-올이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 93: 화합물 415 및 416의 합성
화합물 415 및 416: (S)-N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민 및 (R)-N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄올(1.5 g, 13.02 mmol, 1 equiv), TEA(4.0 g, 39.53 mmol, 3.00 equiv), 디클로로메탄(15 mL), 메탄설포닐 클로라이드(2.23 mg, 0.02 mmol, 1.5 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후 20 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 15 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.78 g(미정제)의 표제 화합물이 갈색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.34 min, LCMS 33: m/z = 194.0 [M+1].
단계 2: 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1-메틸피롤리딘의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(1.78 g, 9.21 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(9 g, 27.62 mmol, 3.00 equiv), 2-메톡시-5-니트로페놀(2.3 g, 13.60 mmol, 1.5 equiv), N,N-디메틸포름아미드(40 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x40 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 2x30 mL의 소듐 클로라이드로 세척하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 1.46 g(58%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.89 min, LCMS 07: m/z = 267.0 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.93 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.94 - 2.64 (m, 4H), 2.56 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.69 (m, 1H).
단계 3: 4-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1-메틸피롤리딘(1.46 g, 5.48 mmol, 1 equiv), Raney-Ni(300 mg), 메탄올(25 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 630 mg(42%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.60 min, LCMS 07: m/z = 237.0 [M+1].
단계 4: (S)-N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민 (E1) 및 (R)-N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민 (E2) 의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]아닐린(300 mg, 1.27 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(290 mg, 2.57 mmol, 2.00 equiv, 98%), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(182 mg, 1.27 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 NH4HCO3:ACN(1:1), 검출기, UV 254 nm를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 23 mg(5%)의 (S)-N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민 E1(임의로 지정됨, S) 및 22.7 mg(5%)의 (R)-N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민 E2(임의로 지정됨, R)가 백색 고체로 생성되었다.
실시예 94: 화합물 417 및 418의 합성
화합물 417 및 418: (S)-N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 및 (R)-N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: (S)-N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(E1) 및 (R)-N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(E2) 의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]아닐린(300 mg, 1.27 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(200 mg, 1.27 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(290 mg, 2.57 mmol, 2.00 equiv, 98%), 이소프로판올(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(300 mg)을 NH4HCO3:ACN(1:1), 검출기, UV 254 nm를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 82.4 mg(18%)의 (S)-N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 E1(임의로 지정됨, S)이 백색 고체로 생성되고 49.6 mg(11%)의 (R)-N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 E1(임의로 지정됨, R)이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 95: 화합물 419의 합성
화합물 419: N 2 -(3-(((1-에틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: tert-부틸 3-(5-아미노-2-메톡시페녹시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.70 mmol, 1 equiv), 메탄올(50 mL), Raney-Ni, 수소를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 496 mg(90%)이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.76 min, LCMS33: m/z = 322 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 20.0, 11.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.10 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 3-(5-아미노-2-메톡시페녹시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(496 mg, 1.54 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(242 mg, 1.54 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(445 mg, 3.94 mmol, 3.00 equiv), 이소프로판올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(1:5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 560 mg(82%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.15 min, LCMS28: m/z = 444 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.29 (s, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.02 (q, J = 8.0, 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 - 3.38 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 3: 2-N-[4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 3-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(560 mg, 1.26 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(364 mg, 3.22 mmol, 3.00 equiv), 디클로로메탄(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. pH를 8로 조정하기 위하여 TEA를 사용하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 900 mg(>100%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.78 min, LCMS07: m/z = 344 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 - 3.47 (m, 3H), 3.01 (s, 5H), 2.37 - 2.22 (m, 4H), 2.12-1.94 (m, 1H).
단계 4: N2-(3-(((1-에틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.87 mmol, 1 equiv), NaBH3CN(165.3 mg, 2.63 mmol, 3.00 equiv), 아세트알데히드(38.5 mg, 0.87 mmol, 1 equiv), 메탄올(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(300 mg)을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 77.6 mg(22%)의 N2-(3-(((1-에틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 96: 화합물 420의 합성
화합물 420: N 2 -(4-메톡시-3-((1-프로필피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-((1-프로필피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), 프로판알(60 mg, 1.03 mmol, 1.10 equiv), 메탄올(15 mL), NaBH3CN(172 mg, 2.74 mmol, 3.00 equiv), AcOH(0.2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 144.6 mg(33%)의 N2-(4-메톡시-3-((1-프로필피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 97: 화합물 421의 합성
화합물 421: N 2 -(4-메톡시-3-(((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-메톡시-3-[[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]메틸]아닐린(200 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(133.0 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(193.2 mg, 1.71 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC G NH4HCO3로 정제하였다. 이로부터 54.2 mg(18%)의 N2-(4-메톡시-3-(((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 98: 화합물 422의 합성
화합물 422: N 2 -(3-((1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), 사이클로프로판카르발데히드(64 mg, 0.91 mmol, 1.50 equiv), 메탄올(10 mL)을 넣었다. 10 min 후, NaBH3CN(191 mg, 3.04 mmol, 5.01 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 66.4 mg(26%)의 N2-(3-((1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 99: 화합물 423의 합성
화합물 423: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), 포타슘 메탄페록소에이트(257.1 mg, 1.85 mmol, 3.00 equiv), 아세토니트릴(10 mL), 3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(132.9 mg, 1.24 mmol, 2.00 equiv), 요오도소듐(93.2 mg, 0.62 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 75.3 mg(26%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 100: 화합물 424의 합성
화합물 424: N 2 -(3-(3-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노) 프로폭시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-(3-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(257 mg, 1.86 mmol, 3.00 equiv), NaI(93 mg, 1 equiv), CH3CN(10 mL), (사이클로프로필메틸)(메틸)아민(150 mg, 1.76 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 41.8 mg(14%)의 N2-(3-(3-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 101: 화합물 425의 합성
화합물 425: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(228 mg, 1.84 mmol, 3.00 equiv), NaI(93 mg, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(513 mg, 3.71 mmol, 6.00 equiv), ACN(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 74.9 mg(25%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 102: 화합물 426의 합성
화합물 426: N 2 -(3-((5-사이클로프로필이속사졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: (5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메탄올의 합성:
100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 테트라하이드로푸란(20 mL), LAH(1.99 g, 52.44 mmol, 4.00 equiv)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서 교반하면서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-카르복실산(2 g, 13.06 mmol, 1 equiv) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 3 h 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후 2 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 100 mL의 EA로 희석하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.8 g(99%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.572 min, LCMS 32: m/z = 140 [M+1].
단계 2: (5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸 메탄설포네이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 디클로로메탄(50 mL), (5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메탄올(1.8 g, 12.94 mmol, 1 equiv), TEA(3.96 g, 39.13 mmol, 3.03 equiv)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서 교반하면서 MsCl(1.9 g, 16.67 mmol, 1.29 equiv)을 적가하였다. 생성된 용액을 14 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.2 g(43%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.834 min, LCMS 07
단계 3: N2-(3-((5-사이클로프로필이속사졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
40-mL 바이알 내에, N,N-디메틸포름아미드(5ml), (5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸 메탄설포네이트(200 mg, 0.92 mmol, 1 equiv), 2-메톡시-5-[[4-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페놀(270 mg, 1.10 mmol, 1.19 equiv), Cs2CO3(600 mg, 1.84 mmol, 2.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 72.6 mg(20%)의 N2-(3-((5-사이클로프로필이속사졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 103: 화합물 428의 합성
화합물 428: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 2,4,6-트리브로모피리미딘의 합성:
1-L 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 1,3-디아지난-2,4,6-트리온(30 g, 234.22 mmol, 1 equiv), N,N-디메틸아닐린(42.54 g, 351.05 mmol, 1.50 equiv), POBr3(263 g, 4.00 equiv), 톨루엔(300 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 RT로 냉각하고, 황색 유기층을 옮겨내었다. 적색 검을 EA로 1 회 헹구었다. 합쳐진 유기층을 3x500 mL의 포화 소듐 바이카르보네이트, 3x500 mL의 염수 및 2x500 mL의 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 54 g의 표제 화합물이 황색 미정제 고체로 생성되었다.
단계 2: 4-브로모-2,6-디메톡시피리미딘의 합성:
2-L 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4,6-트리브로모피리미딘(54 g, 170.47 mmol, 1 equiv), 메탄올(500 mL), 디에틸 에테르(500 mL)를 넣고, MeONa/MeOH(30%)(76.7 g, 2.50 equiv)를 적가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 1 L의 EA로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x500 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 23 g(62%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.287 min, LCMS 28: m/z = 219 [M+1].
단계 3: 1-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1,1-디올의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 1-L 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-브로모-2,6-디메톡시피리미딘(23 g, 105.01 mmol, 1 equiv), 테트라하이드로푸란(250 mL), 디에틸 에테르(250 mL)를 넣었다. 그리고 n-BuLi(2.5M)(46.2 mg, 0.72 mmol, 1.10 equiv)를 -78℃에서 적가하였다. 5 min 동안 -78℃에서 교반 후, 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(16.4 g, 115.43 mmol, 1.10 equiv)를 적가하였다. 30 min 동안 -78℃에서 교반 후, 생성된 용액을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 그 후 200 mL의 포화 NH4Cl의 첨가로 반응을 켄칭하였다. pH를 8로 조정하기 위하여 소듐 카르보네이트를 사용하였다. 생성된 용액을 1 L의 EA로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x500 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 15 g(56%)의 표제 화합물이 미색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.739 min, LCMS 32: m/z = 255 [M+1].
단계 4: 1-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올의 합성:
500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1,1-디올(15 g, 59.02 mmol, 1 equiv), 메탄올(150 mL)을 넣고, NaBH4(8.98 g, 237.38 mmol, 4.00 equiv)를 0℃에서 분량(portionwise) 첨가하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 그 후 50 mL의 포화 NH4Cl의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 500 mL의 EA로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x500 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 14 g의 표제 화합물이 미색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.806 min, LCMS 32: m/z = 239 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.92 (d, J = 5.4 Hz, 6H).
단계 5: [1-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시](페녹시) 메탄티온의 합성:
500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(14 g, 58.78 mmol, 1 equiv), 4-디메틸아미노피리딘(21.53 g, 176.23 mmol, 3.00 equiv), 디클로로메탄(200 mL)을 넣었다. 그리고 페닐 클로로메탄티오에이트(10.76 g, 62.33 mmol, 1.50 equiv)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 200 mL의 EA로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x200 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 37 g의 표제 화합물이 황색 미정제 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.806 min, LCMS 32: m/z = 375 [M+1].
단계 6: 2,4-디메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘의 합성:
1-L 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, [1-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시](페녹시)메탄티온(37 g, 98.84 mmol, 1 equiv), AIBN(3.2 g, 19.49 mmol, 0.20 equiv), (n-Bu)3SnH(114.76 g, 4.00 equiv), 톨루엔(500 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 1 L의 EA로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x1 L의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 13 g(59%)의 표제 화합물이 황색 미정제 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.271 min, LCMS 28: m/z = 223 [M+1].
단계 7: 6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-디올의 합성:
500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘(11 g, 49.51 mmol, 1 equiv), 진한 HCl(150 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 6 h 동안 105℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 7.7 g(80%)의 표제 화합물이 미색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.773 min, LCMS 15: m/z = 195 [M+1].
단계 8: 2,4-디클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-디올(2.2 g, 11.33 mmol, 1 equiv), 포스포로일 트리클로라이드(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 내로 쏟아부었다. 생성된 용액을 2x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 760 mg(29%)의 표제 화합물이 무색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (s, 1H), 3.63 (q, J = 10.2 Hz, 2H).
단계 9: 2-클로로-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘(720 mg, 3.12 mmol, 1 equiv), 메탄아민 하이드로클로라이드(318 mg, 4.71 mmol, 1.50 equiv), 포타슘 카르보네이트(1.29 g, 9.33 mmol, 3.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 EA로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 300 mg(43%)의 표제 화합물이 미색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.799 min, LCMS 32: m/z = 226 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.52 (m, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 3H).
단계 10: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민(260 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(288 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), CF3COOH(393 mg, 3.45 mmol, 3.00 equiv), 이소프로판올(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN/NH4HCO3를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 72.6 mg(14%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 104: 화합물 429의 합성
화합물 429: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(2-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(2-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
16-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), ACN(8 mL), NaI (93 mg, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(214 mg, 1.55 mmol, 2.50 equiv), 2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(100 mg, 0.93 mmol, 1.50 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 36.7 mg(13%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(2-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 105: 화합물 430의 합성
화합물 430: N 2 -(4-에톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-에톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-에톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(250 mg, 0.95 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(135.4 mg, 0.94 mmol, 1 equiv), 프로판-2-올(5 mL), 트리플루오로아세트산(275.6 mg, 2.44 mmol, 3.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 80v℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(250 mg)을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 87.6 mg(23%)의 N2-(4-에톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 106: 화합물 432의 합성
화합물 432: N 2 -(4-에톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-[3-(2-에톡시-5-니트로페녹시)프로필]피롤리딘의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-에톡시-5-니트로페놀(1 g, 5.46 mmol, 1 equiv), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), Cs2CO3(5.3 g, 16.22 mmol, 3.00 equiv), 요오도소듐(819.7 mg, 5.47 mmol, 1 equiv), 1-(3-클로로프로필)피롤리딘 하이드로클로라이드(1 g, 5.43 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 110℃에서 교반하였다. 그 후 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 2x10 mL의 소듐 클로라이드(aq)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 2x10 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1.48 g(92%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.96 min, LCMS07: m/z = 295.05 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.36 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 6H), 2.08- 1.98(m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2: 4-에톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[3-(2-에톡시-5-니트로페녹시)프로필]피롤리딘(800 mg, 2.72 mmol, 1 equiv), Raney-Ni, 메탄올(100 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 700 mg(97%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.77 min, LCMS33: m/z = 265.19 [M+1]. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 6H), 2.05 - 1.73 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3: N2-(4-에톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-에톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(250 mg, 0.95 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(275.6 mg, 2.44 mmol, 3.00 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(148.7 mg, 0.94 mmol, 1 equiv), 프로판-2-올 (5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(250 mg)을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 111 mg(28%)의 N2-(4-에톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 107: 화합물 433의 합성
화합물 433: N 2 -(3-((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: (E)-2-클로로-N'-하이드록시에텐이미다미드의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 물(20 g), 2-클로로아세토니트릴(5 g, 66.23 mmol, 1 equiv), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.6 g, 66.20 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 뒤이어 소듐 카르보네이트(3.5 g, 33.02 mmol, 0.50 equiv)를 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 4x20 mL의 에테르로 추출하고 유기층을 합치고 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 3.9 g(54%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다. 분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.259 min, LCMS 33: m/z = 109 [M+1].
단계 2: (Z)-(1-아미노-2-클로로에틸리덴)아미노 사이클로프로판카르복실레이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 디클로로메탄(100 mL), 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(5.5 g, 52.61 mmol, 1.50 equiv), (E)-2-클로로-N'-하이드록시에텐이미다미드(3.8 g, 35.01 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 30 min 동안 20℃에서 교반하였다. 뒤이어 TEA (3.9 g, 38.54 mmol, 1.10 equiv)를 첨가하였다. 추가 1 h 동안 20℃에서 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 물 및 1x50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 5.2 g(84%)의 표제 화합물이 밝은 적색 오일로 생성되었다. 분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.504 min, LCMS 32: m/z = 177 [M+1].
단계 3: 3-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸의 합성:
20-mL 밀폐된 튜브 내에, N,N-디메틸포름아미드(10 mL), (Z)-(1-아미노-2-클로로에틸리덴)아미노 사이클로프로판카르복실레이트(1.5 g, 8.49 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 135℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 물 및 2x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 550 mg(41%)의 표제 화합물이 오일로 생성되었다. 분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.775 min, LCMS 32: m/z = 159 [M+1].
단계 4: N2-(3-((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 3-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸(550 mg, 3.47 mmol, 4.27 equiv), 2-메톡시-5-[[4-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페놀(200 mg, 0.81 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(530 mg, 1.63 mmol, 2.00 equiv), NaI(122 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 8 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물(300 mg)을 Prep-HPLC C NH4HCO3로 정제하였다. 이로부터 36.8 mg(12%)의 N2-(3-((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 108: 화합물 434의 합성
화합물 434: N 2 -(3-((1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 메틸 1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(2 g, 15.74 mmol, 1 equiv), Cu(OAc)2(8.6 g, 47.35 mmol, 3.00 equiv), 피리딘(12.4 g, 156.76 mmol, 10.00 equiv), 테트라하이드로푸란(100 mL), 사이클로프로필보론산(2.7 g, 31.43 mmol, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 72 h 동안 55℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 150 mg(6%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다. 분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 168 [M+1], R: 1.065 min. 1H-NMR: (DMSO-d 6, ppm): δ 8.84 (s, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.31 - 1.06 (m, 4H).
단계 2: (1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(120 mg, 0.72 mmol, 1 equiv), LiAlH4(144 mg, 3.79 mmol, 5.00 equiv), 테트라하이드로푸란(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 30 mg(30%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다. 분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 140 [M+1], R: 0.856 min.
단계 3: 4-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(20 mg, 0.14 mmol, 1 equiv), 포스포로일 트리클로라이드(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 백색 고체로서의 화합물 하에서 농축하였다. 분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): 158 [M+1], R: 1.267 min.
단계 4: N2-(3-((1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸(100 mg, 0.63 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(619 mg, 1.90 mmol, 3.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 2-메톡시-5-[4-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노페놀(156 mg, 0.63 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 50℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 21.3 mg(7%)의 N2-(3-((1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 109: 화합물 435의 합성
화합물 435: N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[(메탄설포닐록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.32 mmol, 1 equiv), 메탄설포닐 클로라이드(530 mg, 4.63 mmol, 2.00 equiv), TEA(704 mg, 6.96 mmol, 3.00 equiv), 디클로로메탄(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 550 mg(81%)이 밝은 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 1.26 min, LCMS 53: m/z = 294 [M+1]. 1H-NMR: (DMSO-d 6, ppm): δ 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 - 0.99 (m, 4H).
단계 2: tert-부틸 4-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페놀; 트리플루오로아세트산(730 mg, 1.95 mmol, 1 equiv), tert-부틸 4-[(메탄설포닐록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(720 mg, 2.45 mmol, 1.20 equiv), Cs2CO3(2 g, 6.14 mmol, 3.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(30 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 x mL의 소듐 클로라이드로 세척하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 600 mg(67%)의 표제 화합물이 밝은 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 1.14 min, LCMS 15: m/z = 458 [M+1]. 1H-NMR: (DMSO-d 6, ppm):δ 8.78 - 8.71 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.98 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25-1.03 (m, 2H).
단계 3: 2-N-[4-메톡시-3-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 4-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.31 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(10 mL), 디클로로메탄(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 25℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 420 mg(90%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 1.14 min, LCMS 15: m/z = 358 [M+1].
단계 4: N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(210 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), HCHO(364 mg, 10.00 equiv), NaBH3CN(280 mg, 4.46 mmol, 16.00 equiv), 메탄올(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 94.0 mg(39%)의 N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 110: 화합물 436의 합성
화합물 436: N 2 -(3-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(270 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), 사이클로프로판카르발데히드(847 mg, 12.08 mmol, 16 equiv), NaBH3CN(476 g, 7.57 mol, 10.00 equiv), 메탄올(15 mL), HOAC(0.5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 111.1 mg(3.3%)의 N2-(3-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 111: 화합물 437의 합성
화합물 437: N 2 -(3-(아제티딘-3-일메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: tert-부틸 3-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페놀(2 g, 7.68 mmol, 1 equiv), tert-부틸 3-[(메탄설포닐록시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(2.4 g, 9.05 mmol, 1.20 equiv), Cs2CO3(5.0 g, 15.35 mmol, 2.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(20 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 0.5 g(15%)의 표제 화합물이 밝은 갈색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.130 min, LCMS53: m/z = 430.2 [M+1].
단계 2: N2-(3-(아제티딘-3-일메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 3-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.16 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(10 mL), 트리플루오로아세트산(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 39.4 mg(10%)의 N2-(3-(아제티딘-3-일메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 갈색 고체로 생성되었다.
실시예 112: 화합물 438 및 439의 합성
화합물 438 및 439: N2-(3-(((3S,4S)-1,4-디메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민 및 N2-(3-(((3R,4R)-1,4-디메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: tert-부틸 3-[(메탄설포닐록시)메틸]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 디클로로메탄(10 mg, 0.12 mmol, 0.05 equiv), tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.32 mmol, 1 equiv), TEA(712 mg, 7.04 mmol, 3.03 equiv)를 넣었다. 뒤이어 0℃에서 MsCl(345 mg, 3.03 mmol, 1.30 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 DCM으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2x10 mL의 물 및 1x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 800 mg(N/A)의 표제 화합물이 미색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): LCMS 32: m/z = 294 [M+1].
단계 2: tert-부틸 3-(2-메톡시-5-[[4-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N,N-디메틸포름아미드(20 L), tert-부틸 3-[(메탄설포닐록시)메틸]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(800 mg, 2.73 mmol, 1 equiv), 2-메톡시-5-[[4-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페놀(739 mg, 3.00 mmol, 1.10 equiv), Cs2CO3(1.78 g, 5.46 mmol, 2.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 물 및 3x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(7:3)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 900 mg(74%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.848 min, LCMS 32: m/z = 444 [M+1].
단계 3: 2-N-[3-[(1,4-디메틸피롤리딘-3-일)메톡시]-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 테트라하이드로푸란(20 mL), LAH(386 mg, 10.17 mmol, 5.01 equiv)을 넣었다. 뒤이어 0℃에서 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-메톡시-5-[[4-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(900 mg, 2.03 mmol, 1 equiv) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 5 h 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후 0.4 mL의 물 및 H2O(0.4ml) 중 NaOH 용액으로서 0.4 mL의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 50 mL의 EA로 희석하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 440 mg(61%)의 표제 화합물이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.589 min, LCMS 32: m/z = 358 [M+1].
단계 4: N2-(3-(((3S,4S)-1,4-디메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민 및 N2-(3-(((3R,4R)-1,4-디메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-[(1,4-디메틸피롤리딘-3-일)메톡시]-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(450 mg, 1.26 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 이로부터 48.8 mg(11%)의 N2-(3-(((3S,4S)-1,4-디메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민 E1(임의로 지정됨)이 밝은 황색 고체로 생성되었다. 그리고 75.0 mg(17%)의 N2-(3-(((3R,4R)-1,4-디메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민 E2(임의로 지정됨)가 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 113: 화합물 440의 합성
화합물 440: N 2 -(3-(2-(사이클로펜틸옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-(2-(사이클로펜틸옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
20-mL 바이알 내에, 이소프로판올(2 mL), 3-[2-(사이클로펜틸옥시)에톡시]-4-메톡시아닐린(150 mg, 0.60 mmol, 1 equiv), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(103 mg, 0.72 mmol, 1.20 equiv), 트리플루오로아세트산(136 mg, 1.20 mmol, 2.02 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC B TFA로 정제하였다. 이로부터 124.7 mg(44%)의 N2-(3-(2-(사이클로펜틸옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 114: 화합물 441의 합성
화합물 441: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-6-(메톡시메틸)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2,4-디온의 합성:
20-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-(클로로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2,4-디온(2 g, 12.46 mmol, 1 equiv), 메탄올; 메톡시소듐(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 30 mL의 H2O에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 HCl(2 mmol)를 이용하여 7로 조정하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 이로부터 350 mg(17%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 0.467 min, LCMS 07, m/z =157 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, Deuterium 옥사이드) δ 5.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H).
단계 2: 2,4-디클로로-6-(메톡시메틸)피리미딘의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2,4-디온(350 mg, 2.24 mmol, 1 equiv), 포스포로일 트리클로라이드(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 5 h 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 그 후 30 mL의 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 소듐 바이카르보네이트-H2O(100%)를 이용하여 7로 조정하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 이로부터 360 mg(75%)의 표제 화합물이 밝은 황색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 0.914 min, LCMS07, m/z =193 [M+1].
단계 3: 2-클로로-6-(메톡시메틸)-N-메틸피리미딘-4-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로-6-(메톡시메틸)피리미딘(350 mg, 1.81 mmol, 1 equiv), TEA(545 mg, 5.39 mmol, 2.97 equiv), 테트라하이드로푸란(10 mL), MeNH2-THF(2.7 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 160 mg(42%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 0.650 min, LCMS 45, m/z =188 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.44 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 3H).
단계 4: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-6-(메톡시메틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-6-(메톡시메틸)-N-메틸피리미딘-4-아민(158 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(210 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(5 mL), 트리플루오로아세트산(287 mg, 2.54 mmol, 3.02 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 61.2 mg(16%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-6-(메톡시메틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 갈색 고체로 생성되었다.
실시예 115: 화합물 442의 합성
화합물 442: N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-((1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(아제티딘-3-일메톡시)-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), 메탄올(10 mL), HCHO(90 mg, 3.00 mmol, 1 equiv), NaBH3CN(360 mg, 5.73 mmol, 6.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 30.4 mg(9%)의 N2-(4-메톡시-3-((1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 미색 고체로 생성되었다.
실시예 116: 화합물 445의 합성
화합물 445: N 2 -(3-((1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(아제티딘-3-일메톡시)-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), 메탄올(10 mL), 사이클로프로판카르발데히드(63.8 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), NaBH3CN(361 mg, 5.74 mmol, 6.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 65.8 mg(15%)의 N2-(3-((1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 117: 화합물 446의 합성
화합물 446: N 2 -(3-((1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
N2-(3-(((1-에틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민에 대해서 최종 단계에서 아세트알데히드 대신에 사이클로부타논을 사용하여 N2-(3-((1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
실시예 118: 화합물 447 및 448의 합성
화합물 447 및 448: 2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-올 및 4-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-2-올의 합성
단계 1: 2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-올 및 4-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-2-올의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-올(360 mg, 2.49 mmol, 1 equiv), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(600 mg, 2.40 mmol, 1 equiv), TsOH(900 mg, 5.23 mmol, 2.00 equiv, 96%), 이소프로판올(40 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 NH4HCO3:ACN(1:1), 검출기, UV 254 nm를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 84.4 mg(9%)의 2-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-올, 구조이성질체 1이 고체로 생성되고 30.6 mg(3%)의 4-((4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-2-올, 구조이성질체 2가 고체로 생성되었다.
실시예 119: 화합물 449의 합성
화합물 449: N 2 -(4-메톡시-3-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
N2-(3-(((1-에틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민에 대해서 최종 단계에서 아세트알데히드 대신에 옥세탄-3-온을 사용하여 N2-(4-메톡시-3-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
실시예 120: 화합물 450의 합성
화합물 450: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
10-mL 바이알 내에, 6-클로로-2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(150 mg, 0.38 mmol, 1 equiv), 피롤리딘(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 미정제 생산물(150 mg)을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 96.1 mg(54%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2,4-디아민이 고체로 생성되었다.
실시예 121: 화합물 451의 합성
화합물 451: N 2 -(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-6-메틸-N 4 -((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-6-메틸-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-6-메틸-N-(옥산-4-일메틸)피리미딘-4-아민(870 mg, 3.60 mmol, 1 equiv), tert-부틸 3-(5-아미노-2-메톡시페녹시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.163 g, 3.61 mmol, 1 equiv), TsOH(1.242 g, 7.21 mmol, 2.00 equiv), 이소프로판올(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 24 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 (CH3OH/H2O=1/10)로 정제하였다. 이로부터 1.1 g(71%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.885 min, LCMS28: m/z = 428 [M+1].
단계 2: N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-6-메틸-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N2-(4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-6-메틸-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.70 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 뒤이어 HCHO(70.3 mg, 2.34 mmol, 1 equiv, 30% aq)를 첨가하고, 메탄올(20 mL)을 0.5 h 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후 NaBH3CN(265.6 mg, 4.23 mmol, 6.00 equiv), HOAC(0.2 mL)를 첨가하고 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 71.2 mg(18%)의 N2-(4-메톡시-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-6-메틸-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 122: 화합물 452의 합성
화합물 452: N 2 -(4-메톡시-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
20-mL 바이알 내에, N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]벤젠-1-페록솔(200 mg, 0.72 mmol, 1 equiv), 2-(브로모메틸)옥솔란(330 mg, 2.00 mmol, 2.76 equiv), Cs2CO3(330 mg, 1.01 mmol, 1.40 equiv)을 넣었다. 2-(브로모메틸)옥솔란을 2 분 마다 첨가. 생성된 용액을 12 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 95.4 mg(35%)의 N2-(4-메톡시-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 갈색 고체로 생성되었다.
실시예 123: 화합물 453의 합성
화합물 453: N 2 -(3-(2-사이클로프로폭시에톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 3-(2-사이클로프로폭시에톡시)-4-메톡시아닐린의 합성
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-(2-사이클로프로폭시에톡시)-1-메톡시-4-니트로벤젠(300 mg, 1.18 mmol, 1 equiv), NH4Cl(192 mg, 3.59 mmol, 3.00 equiv), 철(199 mg, 3.56 mmol, 3.00 equiv), 메탄올(5 mL), 물(1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 90℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/H2O(1:4)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 200 mg(76%)의 표제 화합물이 밝은 갈색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.82min, LCMS07: m/z = 224 [M+1].
단계 2: N2-(3-(2-사이클로프로폭시에톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-사이클로프로폭시에톡시)-4-메톡시아닐린(200 mg, 0.90 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(306.7 mg, 2.71 mmol, 3.00 equiv), IPA(10 mL), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(129 mg, 0.90 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 5 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 65 mg(16%)의 N2-(3-(2-사이클로프로폭시에톡시)-4-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 124: 화합물 456의 합성
화합물 456: N 2 -(3-((1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
N2-(3-(((1-에틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민에 대해서 최종 단계에서 아세트알데히드 대신에 사이클로펜타논을 사용하여 N2-(3-((1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
실시예 125: 화합물 458의 합성
화합물 458: 6-사이클로펜틸-N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 6-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
40-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-클로로-2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.77 mmol, 1 equiv), Pd(dppf)Cl2(127 mg, 0.17 mmol, 0.23 equiv), 소듐 카르보네이트(245 mg, 2.31 mmol, 3.02 equiv), 디옥산(9 mL), 물(3 mL), LiCl(37 mg), [사이클로펜트-1-엔-1-일(요오도)보라닐]포스파니민(173 mg, 0.69 mmol, 0.90 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 감압 하의 오븐에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 1N HCl/H2O로 세척하였다. 용액의 pH 값을 소듐 카르보네이트(100%)를 이용하여 9로 조정하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 감압 하의 오븐에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 500 mg(미정제)이 갈색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT= 0.914 min, LCMS 07, m/z =424 [M+1].
단계 2: 6-사이클로펜틸-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-2-N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(500 mg, 1.18 mmol, 1 equiv), Pd/C(100 mg), 수소(100 mL), 디클로로메탄(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 50.9 mg(9%)의 6-사이클로펜틸-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 126: 화합물 459의 합성
화합물 459: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 -메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
6-사이클로펜틸-N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민에 대해서 단계 1에서 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신에2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 N2-(4-메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다.
실시예 127: 화합물 460의 합성
화합물 460: N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성
단계 1: N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 40-mL 바이알 내에, DMSO(10 mL), 4-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(100 mg, 0.60 mmol, 1 equiv), 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(180 mg, 0.72 mmol, 1.20 equiv), 3rd-브레트포스(81 mg, 0.09 mmol, 0.15 equiv), Cs2CO3(390 mg, 1.20 mmol, 2.01 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 물 및 3x10 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(100 mg)을 Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 30.4 mg(10%)의 N-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 128: 화합물 461의 합성
화합물 461: 2-(3-((2-메톡시-5-((4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
단계 1: 2-(3-((2-메톡시-5-((4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.58 mmol, 1 equiv), 2-브로모에탄-1-올(70 mg, 0.56 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(380 mg, 1.17 mmol, 2.00 equiv), NaI(170 mg, 2.00 equiv), ACN(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 잔류물을 TFA:ACN(5:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 44.2 mg(15%)의 2-(3-((2-메톡시-5-((4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)에탄-1-올이 고체로 생성되었다.
실시예 129: 화합물 462의 합성
화합물 462: N 2 -(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-6-메틸-N 4 -((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)피롤리딘의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)피롤리딘(340 mg, 1.35 mmol, 1 equiv), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(354 mg, 2.03 mmol, 1.50 equiv), 메탄올(20 mL), NaBH3CN(512 mg, 8.15 mmol, 6.00 equiv), HOAc(0.02 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 30 min 동안 25℃에서 교반하였다. 온도를 오일 욕조에서 65℃로 유지하는 동안 추가 24 h 동안 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 (H2O/ACN=1/1)로 정제하였다. 이로부터 300 mg(76%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.930 min, LCMS 27: m/z = 293 [M+1].
단계 2: 3-[(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시]-4-메톡시아닐린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)피롤리딘(280 mg, 0.96 mmol, 1 equiv), Pd/C(100 mg, 0.30 equiv), 메탄올(15 mL), 수소를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 243 mg(97%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT =0.702 min, LCMS 07: m/z = 263 [M+1].
단계 3: N2-(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-6-메틸-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-[(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시]-4-메톡시아닐린(200 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), TsOH(257 mg, 1.49 mmol, 2.00 equiv), 2-클로로-6-메틸-N-(옥산-4-일메틸)피리미딘-4-아민(180 mg, 0.74 mmol, 1 equiv), 이소프로판올(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 85℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 (H2O/ACN=1/1)로 정제하였다. 이로부터 107.4 mg(24%)의 N2-(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-6-메틸-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 130: 화합물 463의 합성
화합물 463: N 2 -(3-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
40-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.89 mmol, 1 equiv), N-메틸사이클로프로판아민(76 mg, 1.07 mmol, 1.20 equiv), 포타슘 카르보네이트(368 mg, 2.66 mmol, 2.99 equiv), CH3CN(20 mL), NaI(134 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 38.5 mg(11%)의 N2-(3-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 131: 화합물 464의 합성
화합물 464: N 2 -(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-6-메틸-N 4 -((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-6-메틸-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2,4-디아민의 합성:
20-mL 바이알 내에, DMSO(10 mg, 0.13 mmol, 0.15 equiv), 2-클로로-6-메틸-N-(옥산-4-일메틸)피리딘-4-아민(200 mg, 0.83 mmol, 1 equiv), 5-메톡시-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민(250 mg, 0.99 mmol, 1.20 equiv), Pd2(dba)3-CHCl3(130 mg), 잔트포스(150 mg, 0.26 mmol, 0.31 equiv), Cs2CO3(54 mg, 0.17 mmol, 0.20 equiv)를 넣었다. 바이알을 N2로 불순물 제거하고 유지하였다. 생성된 용액을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN(9:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC D HCl로 정제하였다. 이로부터 30.2 mg(7%)의 N2-(5-메톡시-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)-6-메틸-N4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 132: 화합물 465의 합성
화합물 465: 1-(3-(2-메톡시-5-((4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)아제티딘-3-올의 합성
단계 1: 1-(3-(2-메톡시-5-((4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)아제티딘-3-올의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), 포타슘 메탄페록소에이트(246.4 mg, 1.77 mmol, 3.00 equiv), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(129.8 mg, 1.18 mmol, 2.00 equiv), 아세토니트릴(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 72.5 mg(25%)의 1-(3-(2-메톡시-5-((4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로필)아제티딘-3-올이 고체로 생성되었다.
실시예 133: 화합물 466의 합성
화합물 466: N 2 -(3-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(150 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), NaBH3CN(86 mg, 1.37 mmol, 3.00 equiv), 메탄올(5 mL), (1-에톡시사이클로프로폭시) 트리메틸실란(118.9 mg, 0.68 mmol, 1.50 equiv), 아세트산(10 mg, 0.17 mmol, 0.38 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 6 h 동안 65℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(150 mg)을 Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 55.7 mg(26%)의 N2-(3-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 134: 화합물 481 및 482의 합성
화합물 481 및 482: (S)-N 2 -(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 및 (R)-N 2 -(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: (S)-N2-(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 및 (R)-N2-(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[4-메톡시-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(400 mg, 1.16 mmol, 1 equiv), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(300 mg, 1.72 mmol, 1.50 equiv), AcOH(0.4 mL), 메탄올(20 mL), NaBH3CN(330 mg, 5.25 mmol, 3.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 24 h 동안 65℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 TFA:ACN(5:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 31.9 mg(3%)의 라세믹 혼합물이 백색 고체로 생성되었다.
생산물은 Prep-Chiral-HPLC: 컬럼: Chiralpak ID-2, 2x25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex 0.1% DEA) HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 30 min 내에 20 B에서 20 B까지; 220/254 nm이었다. 이로부터 27.7 mg(2%)의 (S)-N2-(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 E1(임의로 지정됨 S) 및 25.5 mg(2%) (R)-N2-(3-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민 E2(임의로 지정됨 R)가 생성되었다.
실시예 135: 화합물 498의 합성
화합물 498: N 2 -(3-(3-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-(3-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
20-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(300 mg, 0.89 mmol, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(300 mg, 2.17 mmol, 2.44 equiv), CH3CN(5 mL), NaI(135 mg), 5-아자스피로[2.4]헵탄(372 mg, 3.83 mmol, 4.30 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 48 h 동안 80℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC D TFA로 정제하였다. 이로부터 75.7 mg(16%)의 N2-(3-(3-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 136: 화합물 504의 합성
화합물 504: N 2 -(4-메톡시-3-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(4-메톡시-3-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), 2-메틸피롤리딘(101 mg, 1.19 mmol, 2.00 equiv), NaI(89 mg, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(246 mg, 1.78 mmol, 3.00 equiv), ACN(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 85℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A 1:1로 정제하였다. 이로부터 78.7 mg(31%)의 N2-(4-메톡시-3-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 137: 화합물 518의 합성
화합물 518: 4-사이클로펜틸-6-메톡시-N-메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-아민의 합성
단계 1: 2-클로로-4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 20-mL 바이알 내에, 2,4-디클로로-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린(500 mg, 1.40 mmol, 1 equiv), Pd(dppf)2(115 mg, 0.10 equiv), 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(273 mg, 1.41 mmol, 1 equiv), 소듐 메탄페록소에이트(447.9 mg, 4.19 mmol, 3.00 equiv), 디옥산(8 mL), 물(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 4 h 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 5 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 H2O로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/H2O(10:1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 300 mg(55%)이 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.03 min, m/z = 388 [M+1].
단계 2: 2-클로로-4-사이클로펜틸-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린(300 mg, 0.77 mmol, 1 equiv), 디클로로메탄(100 mL), 디옥소플래티넘, 수소를 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(1:5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 200 mg(66%)의 표제 화합물이 갈색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.871 min, m/z =390 [M+1].
단계 3: 4-사이클로펜틸-6-메톡시-N-메틸-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린-2-아민의 합성:
10-mL 밀폐된 튜브 내에, 2-클로로-4-사이클로펜틸-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린(130 mg, 0.33 mmol, 1 equiv), 에탄올; 메탄아민(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 3 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(130 mg)을 플래시-Prep-HPLC A Grad로 정제하였다. 이로부터 31.2 mg(19%)의 4-사이클로펜틸-6-메톡시-N-메틸-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린-2-아민이 황색 고체로 생성되었다.
실시예 138: 화합물 523의 합성
화합물 523: 4-사이클로헥실-6-메톡시-N-메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-아민의 합성
단계 1: 2-클로로-4-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,4-디클로로-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린(300 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), (사이클로헥스-1-엔-1-일)보론산(116 mg, 0.92 mmol, 1.1 equiv), Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄(69 mg, 0.10 equiv), 소듐 카르보네이트(179 mg, 1.69 mmol, 2.00 equiv), 디옥산(16 mL), 물(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 7 h 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(350 mg)을 플래시 HPLC MeOH로 정제하였다. 이로부터 220 mg(64%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.08 min, LCMS 53: m/z = 402.0 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 8H).
단계 2: 2-클로로-4-사이클로헥실-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-4-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린(220 mg, 0.55 mmol, 1 equiv), PtO2(200 mg), 메탄올(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 H2(g) 하에서 12 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 218 mg(87%)이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.15 min, LCMS 53: m/z = 404.0 [M+1].
단계 3: 4-사이클로헥실-6-메톡시-N-메틸-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린-2-아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-4-사이클로헥실-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린(200 mg, 0.50 mmol, 1 equiv), 메틸아민 에탄올 용액(32%)(15 mL, 1 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 1 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(210mg)을 플래시 HPLC A Grad로 정제하였다. 이로부터 71.8 mg(35%)의 4-사이클로헥실-6-메톡시-N-메틸-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린-2-아민이 황색 고체로 생성되었다.
실시예 139: 화합물 538의 합성
화합물 538: N 4 -메틸-N 2 -(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-1H-인다졸-6-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: 4-브로모-2-플루오로-6-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]벤조니트릴의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(1 g, 4.59 mmol, 1 equiv), LiHMDS(5.5 mL), 테트라하이드로푸란(30 mL), 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올(710 mg, 5.50 mmol, 1.20 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 30 min 동안 25℃에서 교반하였다. 추가 2 h 동안 25℃에서 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC A로 정제하였다. 이로부터 0.18 g의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.13 - 6.95 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.35 (m, 4H), 2.11 - 1.76 (m, 6H).
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-6-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]벤즈알데히드의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-브로모-2-플루오로-6-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]벤조니트릴(2.3 g, 7.03 mmol, 1 equiv), DIBAL-H(12 mL), 디클로로메탄(50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 25℃에서 교반하였다. 온도를 오일 욕조에서 40℃로 유지하는 동안 추가 2 h 동안 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 그 후 HCl의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC로 정제하였고 이로부터 1 g(39%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.32 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65 - 6.48 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.26 - 1.82 (m, 6H).
단계 3: 6-브로모-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-인다졸의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-브로모-2-플루오로-6-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]벤즈알데히드(1 g, 3.03 mmol, 1 equiv), NH2NH2H2O(3 mL), 에틸렌 글리콜(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 2x100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC로 정제하였고 이로부터 0.45 g(41%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.35 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.18 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 3.3 Hz, 4H).
단계 4: 6-브로모-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-브로모-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-인다졸(400 mg, 1.23 mmol, 1 equiv), 소듐 하이드라이드(300 mg, 12.50 mmol, 10.13 equiv), 테트라하이드로푸란(40 mL), SEMCl(0.6 g)을 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음 욕조에서 20 min 동안 0℃에서 교반하였다. 추가 3 h 동안 25℃에서 교반하면서 생성된 용액을 반응하도록 두었다. 그 후 물의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 미정제 생산물을 플래시-Prep-HPLC로 정제하였고 이로부터 0.22 g(39%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 - 8.02(m, 1H), 7.49 - 7.35(m, 1H), 6.67 - 6.48 (m, 1H), 5.66 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.25 - 4.15(m, 2H), 3.69 - 3.47 (m, 2H), 3.08 - 2.48 (m, 6H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.03 - 0.84 (m, 2H), 0.10 - 0.01 (m, 12H).
단계 5: 4-N-메틸-2-N-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-6-일]피리미딘-2,4-디아민의 합성:
10-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 1.61 mmol, 4.07 equiv), 6-브로모-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸(180 mg, 0.40 mmol, 1 equiv), 3rd-브레트포스(50 mg), Cs2CO3(300 mg, 0.92 mmol, 2.32 equiv), 디옥산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 2x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 0.22 g의 표제 화합물이 오일로 생성되었다.
단계 6: N4-메틸-N2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-1H-인다졸-6-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-N-메틸-2-N-[4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-6-일]피리미딘-2,4-디아민(40 mg, 0.08 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 30 min 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC B로 정제하였다. 이로부터 10 mg(33%)의 N4-메틸-N2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-1H-인다졸-6-일)피리미딘-2,4-디아민이 황색 오일로 생성되었다.
실시예 140: 화합물 541의 합성
화합물 541: N 4 -메틸-N 2 -(피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N4-메틸-N2-(피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(150 mg, 1.04 mmol, 1 equiv), tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 1.10 mmol, 1.05 equiv), 트리플루오로아세트산(380 mg, 3.36 mmol, 3.00 equiv), IPA(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C NH4HCO3로 정제하였다. 이로부터 132.4 mg(61%)의 N4-메틸-N2-(피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민이 백색 분말로 생성되었다.
실시예 141: 화합물 542의 합성
화합물 542: N 4 -메틸-N 2 -(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N4-메틸-N2-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(150 mg, 1.04 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(480 mg, 4.25 mmol, 4.00 equiv), IPA(5 mL), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 1.25 mmol, 1.19 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C NH4HCO3로 정제하였다. 이로부터 42.2 mg(19%)의 N4-메틸-N2-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 오일로 생성되었다.
실시예 142: 화합물 543의 합성
화합물 543: N 2 -부틸-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-부틸-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(150 mg, 1.04 mmol, 1 equiv), 부탄-1-아민(80 mg, 1.09 mmol, 1.05 equiv), 트리플루오로아세트산(380 mg, 3.36 mmol, 3.00 equiv), IPA(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C NH4HCO3로 정제하였다. 이로부터 35.1 mg(19%)의 N2-부틸-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.15 min, LCMS 07: m/z = 181.1 [M+1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 143: 화합물 546의 합성
화합물 546: N 4 -메틸-N 2 -(3-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N4-메틸-N2-(3-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(200 mg, 1.39 mmol, 1 equiv), tert-부틸 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(357 mg, 1.67 mmol, 1.20 equiv), 트리플루오로아세트산(791 mg, 7.00 mmol, 5.02 equiv), IPA(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C NH4HCO3로 정제하였다. 이로부터 52.4 mg(17%) N4-메틸-N2-(3-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
실시예 144: 화합물 547의 합성
화합물 547: N 4 -메틸-N 2 -(4-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N4-메틸-N2-(4-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(400 mg, 2.79 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(1109 mg, 9.81 mmol, 4.00 equiv), IPA(10 mL), tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(573 mg, 2.67 mmol, 1.10 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C NH4HCO3로 정제하였다. 이로부터 34 mg(6%)의 N4-메틸-N2-(4-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민이 백색 반고체로 생성되었다.
실시예 145: 화합물 548의 합성
화합물 548: N 2 -((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(300 mg, 2.09 mmol, 1 equiv), 트리플루오로아세트산(2.375 g, 21.01 mmol, 10.06 equiv), IPA(5 mL), tert-부틸 N-[(1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸]카르바메이트(459 mg, 2.29 mmol, 1.10 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 33.2 mg(5%)의 N2-((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 오일로 생성되었다.
실시예 146: 화합물 549의 합성
화합물 549: N 2 -(1-부틸-3-메틸피페리딘-3-일)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(1-부틸-3-메틸피페리딘-3-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-N-메틸-2-N-(3-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민(150 mg, 0.68 mmol, 1 equiv), CsCO3(231 mg, 2.50 equiv), N,N-디메틸포름아미드(2 mL), 1-요오도부탄(187 mg, 1.02 mmol, 1.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 3 일 동안 20℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Prep-HPLC C TFA로 정제하였다. 이로부터 53.6 mg(20%)의 N2-(1-부틸-3-메틸피페리딘-3-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 오일로 생성되었다.
실시예 147: 화합물 550의 합성
화합물 550: N 2 -(1-부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-N 4 -메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(1-부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-N-메틸-2-N-(4-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민(220 mg, 0.99 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(338.5 mg), N,N-디메틸포름아미드(3 mL), 1-요오도부탄(275 mg, 1.49 mmol, 1.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 일 동안 20℃에서 교반하였다. 잔류물을 CH3CN/H2O(40%)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 62.1 mg(23%)의 N2-(1-부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민이 밝은 황색 오일로 생성되었다.
실시예 148: 화합물 551의 합성
화합물 551: N 2 -(3-(3-(사이클로부틸(메틸)아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N 4 ,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: N2-(3-(3-(사이클로부틸(메틸)아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), 포타슘 카르보네이트(246 mg, 1.78 mmol, 3.00 equiv), NaI(89 mg, 1 equiv), N-메틸사이클로부탄아민(144 mg, 1.69 mmol, 2.00 equiv), CH3CN(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 10 h 동안 85℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Prep-HPLC C HCl로 정제하였다. 이로부터 82.3 mg(33%)의 N2-(3-(3-(사이클로부틸(메틸)아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N4,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 149: 화합물 642의 합성
화합물 642: 2-N-(6-메톡시-5-[[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-3-일)-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-[(메탄설포닐록시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4.97 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄(10 mL), TEA(1.5 g, 14.82 mmol, 3.00 equiv), MsCl(850 mg, 7.46 mmol, 1.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 2 g(미정제)의 표제 화합물이 황색 미정제 오일로 생성되었다.
단계 2: tert-부틸 (3R)-3-[[(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-브로모-2-클로로피리딘-3-올(1.04 g, 4.99 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 (3R)-3-[(메탄설포닐록시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 5.01 mmol, 1.00equiv), 포타슘 카르보네이트(2.06 g, 14.90 mmol, 3.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 3x30 mL의 염수로 세척하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 1.4 g(72%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LCMS: (ES, m/z): RT = 1.469 min, LCMS15: m/z = 393 [M+1]. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.69 - 2.69 (m, 8H), 2.24 - 1.76 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 3:: tert-부틸 (3R)-3-[[(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 (3R)-3-[[(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 3.57 mmol, 1.00 equiv), 메탄올(4 mL), NaOCH3/MeOH(2 mL, 1.00 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳤다. 이로부터 표제 화합물 1.4 g(미정제)이 무색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.491 min, LCMS28: m/z = 387 [M+1].
단계 4: tert-부틸 (3R)-3-[[(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 (3R)-3-[[(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv), 4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(196.6 mg, 1.42 mmol, 1.10 equiv), Cs2CO3(1.26 g, 3.87 mmol, 3.00 equiv), 3rd-브레트포스(117.4 mg, 0.13 mmol, 0.10 equiv), DMSO(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 12 h 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 미정제 생산물을 다음 조건을 이용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다(Intel플래시-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, H2O:ACN=40%; 검출기, UV 254 nm. 이로부터 340 mg(59%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.077 min, LCMS53: m/z = 445 [M+1].
단계 5: 2-N-[6-메톡시-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]피리딘-3-일]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 (3R)-3-[[(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(340 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄(5 mL), 트리플루오로아세트산(1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 1 g(미정제)의 표제 화합물이 황색 미정제 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.814 min, LCMS33: m/z = 345 [M+1].
단계 6: 2-N-(6-메톡시-5-[[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시]피리딘-3-일)-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-N-[6-메톡시-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]피리딘-3-일]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민(100 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), 메탄올(5 mL), HCHO(29 mg, 0.97 mmol, 1.00 equiv), NaBH3CN(115 mg, 1.83 mmol, 6.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 미정제 생산물을 Method C NH4HCO3를 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다. 이로부터 55.8 mg(54%)의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 150: 화합물 644의 합성
화합물 644: 2-N-[4-메톡시-3-([[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노]메틸)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: [(2-메톡시-5-니트로페닐)메틸][2-(피롤리딘-1-일)에틸]아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메탄올(50 mL), 2-메톡시-5-니트로벤즈알데히드(1 g, 5.52 mmol, 1.00 equiv), 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민(630 mg, 5.52 mmol, 1.00 equiv), NaBH3CN(1 g, 15.91 mmol, 2.88 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN(10:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 240 mg(16%)의 표제가 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.861 min, LCMS 69: m/z = 280 [M+1].
단계 2: tert-부틸 N-[(2-메톡시-5-니트로페닐)메틸]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바메이트의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 디클로로메탄(10 mL), [(2-메톡시-5-니트로페닐)메틸][2-(피롤리딘-1-일)에틸]아민(240 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv), Boc2O(281 mg, 1.29 mmol, 1.50 equiv), TEA(261 mg, 2.58 mmol, 3.00 equiv), 4-디메틸아미노피리딘(10 mg, 0.08 mmol, 0.10 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 12 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN(1:1)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 170 mg(52%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.76 min, LCMS 45: m/z = 380 [M+1].
단계 3: tert-부틸 N-[(5-아미노-2-메톡시페닐)메틸]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바메이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 아세테이트(10 mL), tert-부틸 N-[(2-메톡시-5-니트로페닐)메틸]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바메이트(170 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv), Raney-Ni(20 mg)을 넣었다. 플라스크를 H2로 불순물 제거하고 유지하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 110 mg(70%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.86 min, LCMS 28: m/z = 350 [M +1]. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.57 (d, J = 13.2 Hz, 7H), 1.85 - 1.74 (m, 5H), 1.48 (d, J = 17.1 Hz, 9H).
단계 4: tert-부틸 N-[(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페닐)메틸]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바메이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 이소프로판올(10 mL), tert-부틸 N-[(5-아미노-2-메톡시페닐)메틸]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바메이트(110 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(49 mg, 0.31 mmol, 0.99 equiv), 트리플루오로아세트산(61 mg, 0.54 mmol, 1.71 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 248 mg(167%)이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.45 min, LCMS 33: m/z = 471 [M+1].
단계 5: 2-N-[4-메톡시-3-([[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노]메틸)페닐]-4-N,6-디메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 디클로로메탄(2 mL), tert-부틸 N-[(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페닐)메틸]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바메이트(248 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv), 트리플루오로아세트산(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(200 mg)을 Method C TFA를 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다. 이로부터 70.6 mg(28%)의 표제 화합물이 트리플루오로아세트산으로서 미색 고체로 생성되었다.
실시예 151: 화합물 524의 합성
화합물 524: 6-메톡시-N-메틸-4-(옥산-4-일)-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴놀린-2-아민의 합성
단계 1: 2,2-디메틸-5-[(옥산-4-일)카르보닐]-1,3-디옥산-4,6-디온의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 옥산-4-카르복실산(6 g, 46.10 mmol, 1.00 equiv), 4-디메틸아미노피리딘(8.4 g, 68.76 mmol, 1.49 equiv), DCC(9.6 g, 46.53 mmol, 1.01 equiv), 디클로로메탄 (50 mL), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(6.6 g, 45.79 mmol, 0.99 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 1 하룻밤 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 9.2 g(78%)의 표제 화합물이 밝은 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.422 min, LCMS34, m/z=255 [M+1].
단계 2: 메틸 3-(옥산-4-일)-3-옥소프로파노에이트의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,2-디메틸-5-[(옥산-4-일)카르보닐]-1,3-디옥산-4,6-디온(5 g, 19.51 mmol, 1.00 equiv), 메탄올(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(31/69)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 3.2 g(88%)의 표제 화합물이 미색 액체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.735 min, LCMS34, m/z=185 [M-1]. 1H NMR: (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m,1H), 1.87 - 1.62 (m, 4H).
단계 3: N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-3-(옥산-4-일)-3-옥소프로판아미드:
10-mL 바이알 내에, 메틸 3-(옥산-4-일)-3-옥소프로파노에이트(500 mg, 2.69 mmol, 1.00 equiv), AlMe3(0.4 mL, 3.00 equiv), 톨루엔(2 mL), 4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]아닐린(672 mg, 2.68 mmol, 1.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 48 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 880 mg(81%)의 표제 화합물이 갈색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.600 min, LCMS45, m/z=405 [M+1].
단계 4: 6-메톡시-4-(옥산-4-일)-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴놀린-2-올의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N-[4-메톡시-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐]-3-(옥산-4-일)-3-옥소프로판아미드(1 g, 2.47 mmol, 1.00 equiv), 황산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 0.5 h 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 960 mg(98%)의 표제 화합물이 회색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.837 min, LCMS07, m/z=387 [M+1].
단계 5: 2-클로로-6-메톡시-4-(옥산-4-일)-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴놀린의 합성:
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-메톡시-4-(옥산-4-일)-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴놀린-2-올(50 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv), 포스포로일 트리클로라이드(2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 38 mg(73%)의 표제 화합물이 회색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.758 min, LCMS45, m/z = 405 [M+1]. 1H NMR: (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.83 - 2.51 (m, 6H), 2.32 - 1.68 (m, 10H).
단계 6: 6-메톡시-N-메틸-4-(옥산-4-일)-7-[3-(피롤리딘-1- yl)프로폭시]퀴놀린-2-아민의 합성:
10-mL 바이알 내에, 2-클로로-6-메톡시-4-(옥산-4-일)-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴놀린(300 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv), MeNH2-H2O(5 g)를 넣었다. 생성된 용액을 48 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물(165.1 mg)을 Method D TFA를 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다. 이로부터 165.1 mg(43%)의 표제 화합물 트리플루오로아세트산이 고체로 생성되었다.
실시예 152: 화합물 906의 합성
화합물 906: (2S)-1-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성
단계 1: (2R)-1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
화합물 1038에 대해서 아제티딘 대신에 (2R)-2-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)옥시란으로 시작하고 피롤리딘을 사용하여 합성.
단계 2: (2S)-1-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
20-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (2R)-1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올(267 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(157 mg, 1.00 mmol, 0.99 equiv), 트리플루오로아세트산(342 mg, 3.03 mmol, 3.02 equiv), IPA(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 8℃에서 교반하였다. 여과를 하여 고체를 수집하였다. 미정제 생산물을 Method B TFA를 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다. 이로부터 12.3 mg의 표제 화합물이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 153: 화합물 1038의 합성
화합물 1038: (2R)-1-(아제티딘-1-일)-3-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시)프로판-2-올의 합성
단계 1: (2R)-1-(아제티딘-1-일)-3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)프로판-2-올의 합성:
40-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (2R)-2-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)옥시란(1 g, 4.44 mmol, 1.00 equiv), 에탄올(10 mL), 클로로포름(10 mL), 아제티딘(507 mg, 8.88 mmol, 1.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 75℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 650 mg(52%)의 표제 화합물이 황색 고체로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.84 min, LCMS07:m/z= 283.15 [M+1].
단계 2: (2R)-1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(아제티딘-1-일)프로판-2-올의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (2R)-1-(아제티딘-1-일)-3-(2-메톡시-5-니트로페녹시)프로판-2-올(600 g, 2.13 mol, 1.00 equiv), 에틸 아세테이트(50 mL), 팔라듐탄소, 수소를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 이로부터 표제 화합물 400 mg(75%)이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT=0.35 min, LCMS15: m/z=253.15 [M+1].
단계 3: (2R)-1-(아제티딘-1-일)-3-(2-메톡시-5-[[4-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페녹시)프로판-2-올의 합성:
20-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (2R)-1-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-3-(아제티딘-1-일)프로판-2-올(400 mg, 1.59 mmol, 1.00 equiv), 트리플루오로아세트산(538 mg, 4.76 mmol, 3.00 equiv), IPA(8 mL), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(199 mg, 1.26 mmol, 0.80 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕조에서 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 294.3 mg(38%)의 표제 화합물이 트리플루오로아세트산으로서 분홍색 고체로 생성되었다.
실시예 154: 화합물 965의 합성
화합물 965: 2-N-[3-([[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성
단계 1: [2-(아제티딘-1-일)에틸][(2-메톡시-5-니트로페닐)메틸]아민의 합성:
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-(아제티딘-1-일)에탄-1-아민(500 mg, 4.99 mmol, 1.00 equiv), DCE(50 mL) 중 2-메톡시-5-니트로벤즈알데히드(905 mg, 5.00 mmol, 1.00 equiv)를 넣고 15 min 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후 NaBH(OAc)3 (6.36 g)를 첨가하고 2 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 500 mg(38%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.726 min, LCMS07: m/z = 266 [M+1].
단계 2: 3-((2-(아제티딘-1-일)에틸아미노)메틸)-4-메톡시벤젠아민의 합성:
불활성 공기인 질소로 불순물 제거되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, Raney-Ni(100 mg), [2-(아제티딘-1-일)에틸][(2-메톡시-5-니트로페닐)메틸]아민(400 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv), 메탄올(50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 25 도에서 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이로부터 200 mg(56%)의 표제 화합물이 황색 오일로 생성되었다.
분석 데이터: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.285 min, LCMS15: m/z = 236 [M+1].
단계 3: 2-N-[3-([[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성:
100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-([[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노]메틸)-4-메톡시아닐린(100 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv), 2-클로로-N,6-디메틸피리미딘-4-아민(67 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv), 트리플루오로아세트산(97 mg, 0.86 mmol, 2.02 equiv), IPA(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생산물을 Method C NH4HCO3를 이용하여 Prep-HPLC로 정제하였다. 이로부터 75.8 mg(52%)의 표제 화합물이 밝은 갈색 고체로 생성되었다.
실시예 155: 화합물 정제를 위한 HPLC 방법
방법 A. 컬럼: IntelFlash-1, C18 실리카 겔; 검출기, UV 254 nm
A. 이동상, H2O/ACN
A MeOH. 이동상, 메탄올
A Grad.(IntelFlash-1): 이동상, 30 min 내에 H2O/ACN=100/0에서 H2O/ACN=30/70까지 증가
A 1:1. 이동상, ACN/H2O=1/1
A DCM/MeOH. 이동상, DCM/MeOH
A EA/PE. 이동상, EA/PE
방법 B. 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30x100 mm, 5 um; 검출기, UV 254 nm
B HCl. 이동상, 물(0.05% HCl) 및 ACN(구배)
B TFA. 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(구배)
방법 C. 컬럼, SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150 mm 5 um 10 nm; 검출기, UV 254/220 nm
C HCl. 이동상, 물(0.05% HCl) 및 ACN(구배)
C TFA. 이동상, 물(0.1% TFA) 및 CAN(구배)
C NH3. 이동상, 물(0.05% NH3-H2O) 및 ACN(구배)
C. NH4HCO3. 이동상, 10 mmol NH4HCO3를 갖는 물 및 ACN(구배)
방법 D. 컬럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19x250 mm, 5 um; 검출기, uv 254nm
D HCl. 이동상, 물(0.05% HCl) 및 ACN(구배);
D TFA. 이동상, 물(0.06% TFA) 및 ACN(구배); 검출기 254 nm.
D NH3. 이동상, 물(0.05% NH3-H￢2O) 및 ACN(7 min 내에 20.0% ACN에서 60.0%까지); 검출기, UV 220nm
D NH4HCO3. 이동상, 10 mmol NH4HCO3를 갖는 물 및 CAN(구배)
방법 E. 컬럼: X Select C18, 19x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/0.05% HCl, 이동상 B: ACN; 검출기 254 nm.
방법 F. 컬럼: X Bridge RP, 19x150 mm, 5 um; 검출기 254 nm.
F HCl. 이동상 물(0.05% HCl) 및 ACN(구배)
F TFA. 이동상 물(0.05% TFA) 및 ACN(구배)
방법 G. 컬럼: GeminisoNX C18 AXAI Packed, 21.2x150 mm 5 um; 검출기, UV 254nm.
G HCl 이동상, 물(0.05% HCl) 및 ACN(10 min 내에 3.0% ACN에서 10.0%까지)
G NH4HCO3. 이동상, 10 mmol NH4HCO3를 갖는 물 및 ACN(구배)
방법 H. 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 10 um, 19x250 mm; 이동상, 물(0.05% HCl) 및 메탄올(8 min 내에 3.0% 메탄올에서 20.0%까지); 검출기, UV 254 nm.
방법 키랄 IC. 컬럼: Chiralpak IC, 2x25 cm, 5 um; 이동상, Hex0.1% DEA- 및 IPA- (21 min 내에 25.0% IPA- 유지); 검출기, UV 220/254 nm.
방법 키랄 ID. 컬럼: Chiralpak ID-2, 2x25 cm, 5 um; 이동상, Hex(0.1% DEA)- 및 에탄올- (14 min 내에 50.0% 에탄올- 유지); 검출기, UV 220/254 nm
방법 키랄 IB4. 컬럼: Chiralpak IB4.6x250,5 um HPLC 키랄-A(IB)001IB00CE-LA026; 이동상, Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50; 검출기, 254 nm
방법 키랄 IF. 컬럼: CHIRALPAK IF, 2x25 cm, 5 um; 이동상, Hex(0.2% DEA)- 및d IPA- (22 min 내에 30.0% IPA- 유지); 검출기, UV 220/254 nm
유사한 방식으로 다른 화합물을 합성하였고 특징 데이터를 하기 표 Ia 및 Ib에 나열하였다.
[표 Ia]
[표 Ib]
실시예 156: 생물활성 분석
재료 및 설비:
Viva에서 합성된 재조합 정제된 인간 EHMT2 913-1193(55 μM)을 모든 실험에 사용하였다. 바이오틴 붙여진 히스톤 펩티드는 Biopeptide에서 합성되었고 95% 초과의 순도로 HPLC-정제되었다. 스트렙타비딘 플래시플레이트 및 밀봉제는 PerkinElmer에서 구입했으며 384 웰 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트는 Greiner에서 구입하였다. 3H-표지된 S-아데노실메티오닌(3H-SAM)은 American Radiolabeled Chemicals로부터 80 Ci/mmol의 비 활성을 갖는 것으로 입수하였다. 표지되지 않은 SAM 및 S-아데노실호모시스테인(SAH)은 American Radiolabeled Chemicals 및 Sigma-Aldrich에서 각각 입수하였다. 플래시플레이트를 0.1% Tween으로 Biotek ELx-405에서 세척하였다. TopCount 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer) 상에서 384-웰 플래시플레이트 및 96-웰 필터 바인딩 플레이트를 판독하였다. 화합물 연속 희석을 Freedom EVO(Tecan)에서 수행하고 Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)를 사용하여 분석 플레이트에 점을 찍었다. 시약 칵테일은 Multidrop Combi(Thermo Scientific)로 첨가하였다.
MDA-MB-231 세포주는 ATCC(Manassas, VA, USA)에서 구입하였다. RPMI/글루타맥스 배지, 페니실린-스트렙토마이신, 열 불활성화된 우태아 혈청, 및 D-PBS는 Life Technologies(Grand Island, NY, USA)에서 구입하였다. Odyssey 블로킹 완충액, 800CW 염소 항-마우스 IgG(H+L) 항체, 및 Licor Odyssey 적외선 스캐너는 Licor Biosciences, Lincoln, NE, USA에서 구입하였다. H3K9me2 마우스 단일클론 항체(Cat# 1220)는 Abcam(Cambridge, MA, USA)에서 구입하였다. 16% 파라포름알데히드는 Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, USA)에서 구입하였다. MDA-MB-231 세포는 완전한 성장 배지(10% v/v 열 불활성화된 우태아 혈청이 보충된 RPMI)에서 유지하였으며 5% CO2 하에서 37℃에서 배양하였다. UNC0638은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다.
히스톤 펩티드 기질 상에서의 EHMT2 효소 분석을 위한 일반 절차. 2.5 mM에서 시작하여, DMSO에서 연속 3 배 희석을 사용하여(화합물의 최종 최고 농도는 50 μM이고 DMSO는 2%였음) Freedom EVO(Tecan) 상에서 시험 화합물의 10-포인트 곡선을 만들었다. Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)를 사용하여 폴리프로필렌 384-웰 V-바닥 플레이트(Greiner)에 저해제 희석 계열의 1 μL 분액을 점 찍었다. 100% 저해 대조군은 1 mM 최종 농도의 생산물 저해제인 S-아데노실호모시스테인(SAH, Sigma-Aldrich)으로 구성되었다. 화합물을 1X 분석 완충액(20 mM Bicine[pH 7.5], 0.002% Tween 20, 0.005% 우피 젤라틴 및 1 mM TCEP) 중 0.031 nM EHMT2(재조합 정제된 인간 EHMT2 913-1193, Viva)의 웰당 40 μL로 30 분 동안 인큐베이션 하였다. 분석 완충액, 3H-SAM(3H- 표지된 S-아데노실메티오닌, American Radiolabeled Chemicals, 80 Ci/mmol의 비 활성), 표지되지 않은 SAM(American Radiolabeled Chemicals), 및 C-말단 바이오틴(C-말단 아미드-캡핑된 리신에 첨부되고, Biopeptide에서 합성되고 95%보다 높은 순도로 HPLC-정제됨) 함유한 히스톤 H3 잔기 1-15를 나타내는 펩티드를 포함하는 기질 혼합물의 웰당 10 μL을 첨가하여 반응을 개시하였다(두 기질 모두 그들의 각각의 Km 값에서 최종 반응 혼합물에 존재함, "균형 상태"로 지칭되는 분석 포맷). 반응을 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하고 400 μM의 표지되지 않은 SAM의 웰당 10 μL로 켄칭시킨 후 384-웰 스트렙타비딘 플래시플레이트(PerkinElmer)에 옮기고 60 분 후 0.1% Tween으로 Biotek ELx-405 웰 세척기에서 세척하였다. TopCount 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer) 상에서 384-웰 플래시플레이트를 판독하였다.
MDA-MB-231 HEK9me2 인-셀 웨스턴(in-cell Western) 분석을 위한 일반 절차. 화합물(100 nL)을 384-웰 세포 플레이트에 직접 첨가하였다. MDA-MB-231 세포(ATCC)를 웰당 50 μL로 Poly-D-리신 코팅된 384-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 3,000 세포의 농도로 분석 배지(10% v/v 열 불활성화된 우태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI/글루타맥스, Life Technologies)내에 접종하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48 시간 동안 인큐베이션 하였다(BD Biosciences 356697). 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션한 후 37℃, 5% CO2에서 추가 48 시간 동안 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후, PBS 중 8% 파라포름알데히드(Electron Microscopy Sciences)의 웰당 50 μL를 플레이트에 첨가하고 실온에서 20 분 동안 인큐베이션 하였다. 플레이트를 Biotek 406 플레이트 세척기로 옮기고 웰당 100 μL의 세척 완충액(0.3% Triton X-100(v/v)을 함유하는 1X PBS)으로 2 회 세척하였다. 다음으로, 웰당 60 μL의 Odyssey 블로킹 완충액(Licor Biosciences)을 각각의 플레이트에 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션 하였다. 블로킹 완충액을 제거하고 0.1% Tween 20(v/v)을 갖는 Odyssey 완충액에 1:800 희석된 20 μL의 단일클론 1차 항체 αa-H3K9me2(Abcam)를 첨가하고 플레이트를 4℃에서 하룻밤동안(16 시간) 인큐베이션 하였다. 플레이트를 웰당 100 μL의 세척 완충액으로 5 회 세척하였다. 다음으로 웰당 20 μL의 2차 항체를 첨가하고(0.1% Tween 20(v/v)을 갖는 Odyssey 완충액에 1:500 800 CW 당나귀 항-마우스 IgG(H+L) 항체(Licor Biosciences), 1:1000 DRAQ5(Cell Signaling Technology)) 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션 하였다. 플레이트를 웰당 100 μL 세척 완충액으로 5 회 세척한 후 웰당 100 μL의 물로 2 회 세척하였다. 플레이트를 실온에서 건조하도록 둔 후 700 nm 및 800 nm파장에서 통합된 강도를 측정하는 Licor Odyssey 적외선 스캐너(Licor Biosciences) 상에서 이미징 하였다. 700 및 800 채널을 모두 스캔하였다.
% 저해 계산. 먼저, 로 각각의 웰에 대한 비율을 결정하였다.
각각의 플레이트는 대조군 화합물 UNC0638로 처리된 최대 저해를 위한 14 개의 대조군 웰(백그라운드 웰)뿐만 아니라 DMSO만 처리한 14 개의 대조군 웰(최소 저해)을 포함 하였다.
각각의 웰에 대한 비율 값의 평균을 계산하여 플레이트 내의 각각의 시험 웰에 대한 저해 퍼센트를 결정하는 데 사용하였다. 대조군 화합물을 1 μM에서 시작하여 총 10 개의 시험 농도에 대해 DMSO에서 3 배 연속 희석하였다. 저해 퍼센트는 다음으로 계산하였다: 저해 퍼센트=100-.
화합물 농도당 3 개의 웰을 사용하여 IC50 곡선을 생성하였다. IC50은 투여량 반응 곡선으로부터 보간된 측정된 메틸화가 50% 저해되는 화합물의 농도이다. IC50 값은 다음 식으로 비-선형 회귀(가변 기울기-4 파라미터 피팅 모델)를 사용하여 계산하였다:
, 여기서 최고(Top)는 100%에 고정되고 최저(Bottom)는 0%로 고정되고, [I]= 저해제의 농도이고, IC 50= 절반의 최대 저해 농도이고, n= 힐 기울기(Hill Slope)이다.
IC50 값은 하기 표 II 내지 VII에 나열되어있다("A"는 IC50<100 nM를 의미하고; "B"는 100 nM 내지 1 μM 범위의 IC50을 의미하고; "C"는 1 μM 내지 10 μM 초과의 범위의 IC50을 의미하고; "D"는 10 μM 초과의 IC50을 의미하고; "ND"는 결정되지 않음을 의미함).
[표 II]
[표 III]
[표 IV]
[표 V]
[표 VI]
[표 VII]
실시예 157: 생물활성 분석
다음의 절차 및 도 1A 내지 1D, 2 및 3은 본원에 정의된 EHMT2 저해제로 세포 처리 후 태아 헤모글로빈의 유도를 기재한다.
세포 배양
피콜(Ficoll) 구배에 의해 건강한 공여자의 전혈에서 단리된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC). 그 후 CD34+ 세포를 PBMC 분획으로부터 자기적으로 단리하였다. 문헌[Giarratana, et al (Blood 2011)]에 의해 기재된 3-상 배양법의 처음 2 주를 사용하여 14 일 동안 세포를 적혈구 계통으로 시험관내 분화시켰다. 단리 후, 세포를 1x105 세포/mL의 밀도로 1 상 배지에 접종하였다. 7 일째에, 세포를 1:5의 비율로 2 상 배지로 분할하였다.
약물 처리
화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고, 1 μM 스톡을 준비하고 1:3 시리즈로 희석하여 11-포인트 투여량 곡선을 생성하였다. 100% DMSO를 대조군으로 사용하였다. 화합물 희석물을 1:1000 희석으로서 1 일째 세포에 첨가하였다. DMSO를 0.001%의 최종 농도로 대조군 세포에 동등하게 첨가하였다. 화합물 희석물 및 DMSO를 상기 기재된 세포 분할 후 7 일째에 재첨가하였다.
유세포분석
14 일째에 약 106 개의 세포를 고정하여 투과성있도록 만들고, 세포 표면 마커 CD235a, CD71, 인간 태아 헤모글로빈, 인간 히스톤 3 및 디메틸-리신 9 히스톤 3에 대해 염색하였다.
RT-qPCR
14 일째에, 약 106 개의 세포를 펠렛화하였다. RNA를 전통적인 스핀 컬럼 방법으로 단리하고 2 단계 RT-qPCR에 의해 유전자 발현 분석을 수행하였다. 인간 글로빈 HBA, HBB 및 HBG 각각을 인코딩하는 플라스미드를 사용하여 표준 곡선을 생성하고 개별 글로빈 카피 수를 계산하는 데 사용하였다. HBB및 HBG를 첨가하여 총 β-유전자좌 글로빈 카피를 계산하였다. 보고된 결과는 %HBG/총 mRNA 카피를 나타낸다.
질량 분광법
14 일째에, 약 106 개의 세포를 펠렛화하였다. 단백질을 단리하고, 소화시키고, LC-PRM 질량 분광법 분석에 의해 정량화하였다. 글로빈 특이적 표지 펩티드를 개별 글로빈의 정량화를 위해 사용하였다. HBB 및 HBG를 첨가하여 총 β-유전자좌 글로빈 단백질 수준을 계산하였다. 보고된 결과는 %HBG/총 단백질을 나타낸다.
K9 리신 디메틸화에 대하여 인-셀 웨스턴(ICW) 및 형광-활성화된 세포 분류(FACs) 데이터 간에, 및 K9 리신 디메틸화에 대한 형광-활성화된 세포 분류 데이터 및 태아 헤모글로빈 함유 세포(HbF+ 세포)의 퍼센트 간에, 도 1a 내지 도 1d에 나타난 바와 같이, 양호한 상관관계가 있었다. 도 2 및 3에 나타난 바와 같이, 모든 시험 화합물은, 단백질과 mRNA 데이터 간에 1:1 상관관계를 갖고, mRNA 및 단백질 수준에서 총 β-글로빈 당 약 30%의 Hbb-γ를 나타내었다. 효능, 표적 참여, 및 HbF+ 세포의 유도 간에 양호한 상관관계가 관찰되었다. 더욱 강력한 화합물은 Hbb-γ의 더욱 지속적인 유도를 갖는 것으로 나타났으며, 이는 또한 FACs 분석에 의해 관찰된 HbF+ 세포의 지속적인 유도와 상관관계가 있었다. 데이터는 약 30% HbF/총 β-글로빈의 겸상 적혈구 질병(SCD) 관련 수준이 모든 시험된 EHMT2 저해제에 대해 달성가능할 수 있음을 시사한다. 다음 절차 및 도 4 및 5는 본원에서 정의된 EHMT2 저해제 처리 후 MV4-11 인간 급성 단핵구성 백혈병 세포의 저해를 기재한다.
재료 및 설비:
MV-4-11 백혈병 세포는 ATCC로부터 구입하였다. IMDM, FBS, 및 칼세인(Calcein)-AM은 Invitrogen에서 구입하였다. 평평한 96-웰 플레이트는 Corning으로부터 구입하였고, 폴리-D-리신 96-웰 마이크로플레이트, 검정/투명은 BD BIOCOAT로부터 구입하였다.
화합물 205의 3 배 연속 희석("3*화합물")을 다음과 같이 제조하였다: 화합물 205를 DMSO에 용해시켜 10 mM 용액을 수득하고 -20℃에서 보관하였다. 5 mM 내지 0.25 μM의 농도 범위의 용액을 제공하기 위한 DMSO 중 화합물 205의 3 배 연속 희석.
3*화합물 용액을 다음 절차를 통해 세포 플레이트에 첨가하였다: 1.2 μl의 화합물 용액을 각 웰에 200 μl의 배지가 있는 96-웰 플레이트로 옮기고, 그 후 위아래로 피펫팅하여 잘 혼합하여 배지 중 3*화합물을 수득하였다. 그 후, 배지 중 3*화합물 50 μl를 세포 플레이트로 옮겼다.
0 일째
평평한 바닥 96-웰 플레이트에서, 100 μL의 세포를 웰당 1x105 세포/mL의 밀도로 첨가하였다. (주의: 내부 웰만 사용하였다. 내부 웰의 증발을 피하기 위해 모든 외부 웰에 PBS를 넣었다.) 50 μL의 3*화합물을 각각의 웰에 첨가하여 웰당 150 μL의 최종 부피를 얻었다.
1 내지 3 일째
플레이트를 96 시간 동안 인큐베이션 하였다.
4 일째
각각의 웰에서 혼합하기 위해 세포를 위아래로 피펫팅하였다. 20 μL의 세포 현탁액을 각각의 웰로부터 흡입하여 V-바닥 플레이트에 첨가하였다. 80μL의 HBSS를 V-바닥 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고 혼합하였다.
다음으로, V-바닥 플레이트의 50 μL의 세포 현탁액을 흡입하여 폴리-D-리신 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 이것에 2 μM 칼세인-AM을 함유하는 HBSS 50 μL를 첨가하여 최종 농도 1 μM을 얻었다. 세포를 실온에서 10 분 동안 방치한 후, 원심 분리하여 웰 바닥에 세포를 침전시켰다.
그 후 칼세인 AM을 로딩하고 세포가 부착할 시간을 더 주기 위해 플레이트를 인큐베이터에서 추가 40 분 동안 인큐베이션하였다.
플레이트를 꺼내어 Acumen 플레이트 판독기 상에서 판독하고, 희석 인자를 고려하여 세포 수를 계산하였다. 마스터플레이트를 분할하여 계산된 총 생존 세포 수를 취하고, 혼합하기 위해 세포를 각각의 웰에서 위아래로 피펫팅하였다. 그 후, 세포 현탁액을 각각의 웰로부터 흡입하여 V-바닥 플레이트에 첨가하였다.
플레이트를 1100 rpm에서 5 분 동안 원심분리 한 후, 세포 펠렛을 건드리지 않도록 주의하면서 배지를 제거하였다.
그 후 펠렛을 200 μL의 새 배지에 재현탁시켰다. 세포를 위아래로 피펫팅함으로써 각각의 웰에서 혼합한 후 100 μL의 세포 현탁액을 각각의 웰로부터 흡입하여 새로운 96-웰 평평한 바닥 플레이트에 첨가하고, 50 μL의 3*화합물 용액을 첨가하였다.
4 내지 6 일째
플레이트를 72 시간 동안 인큐베이션 하였다.
7 일째
세포를 위아래로 피펫팅하여 각각의 웰에서 혼합하였다. 20 μL의 세포 현탁액을 각각의 웰로부터 흡입하여 V-바닥 플레이트에 첨가하였다. 80μL의 HBSS를 V-바닥 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고 혼합하였다.
다음으로, V-바닥 플레이트의 40 μL의 세포 현탁액을 흡입하여 폴리-D-리신 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 이것에 2 μM 칼세인-AM을 함유하는 HBSS 40 μL를 첨가하여 최종 농도 1 μM을 얻었다. 세포를 실온에서 10 분 동안 방치한 후, 원심 분리하여 웰 바닥에 세포를 침전시켰다.
그 후 칼세인 AM을 로딩하고 세포가 부착할 시간을 더 주기 위해 플레이트를 인큐베이터에서 추가 40 분 동안 인큐베이션하였다.
플레이트를 꺼내어 Acumen 플레이트 판독기 상에서 판독하고, 희석 인자를 고려하여 세포 수를 계산하였다. 마스터플레이트를 분할하여 계산된 총 생존 세포 수를 취하고, 혼합하기 위해 세포를 각각의 웰에서 위아래로 피펫팅하였다. 그 후, 계산된 세포 현탁액의 1.2*를 각각의 웰로부터 흡입하여 V-바닥 플레이트에 첨가하였다.
플레이트를 1100 rpm에서 5 분 동안 원심분리 한 후, 세포 펠렛을 건드리지 않도록 주의하면서 배지를 제거하였다.
그 후 펠렛을 120 μL의 새 배지에 재현탁시켰다. 세포를 위아래로 피펫팅함으로써 각각의 웰에서 혼합한 후 100 μL의 세포 현탁액을 각각의 웰로부터 흡입하여 새로운 96-웰 평평한 바닥 플레이트에 첨가하고, 50 μL의 3*화합물 용액을 첨가하였다.
7 내지 10 일째
플레이트를 96 시간 동안 인큐베이션 하였다.
11 일째
세포를 위아래로 피펫팅하여 각각의 웰에서 혼합하였다. 20 μL의 세포 현탁액을 각각의 웰로부터 흡입하여 V-바닥 플레이트에 첨가하였다. 80μL의 HBSS를 V-바닥 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고 혼합하였다.
다음으로, V-바닥 플레이트의 50 μL의 세포 현탁액을 흡입하여 폴리-D-리신 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 이것에 2 μM 칼세인-AM을 함유하는 HBSS 50 μL를 첨가하여 최종 농도 1 μM을 얻었다. 세포를 실온에서 10 분 동안 방치한 후, 원심 분리하여 웰 바닥에 세포를 침전시켰다.
그 후 칼세인 AM을 로딩하고 세포가 부착할 시간을 더 주기 위해 플레이트를 인큐베이터에서 추가 40 분 동안 인큐베이션하였다.
플레이트를 꺼내어 Acumen 플레이트 판독기 상에서 판독하고, 희석 인자를 고려하여 세포 수를 계산하였다. 마스터플레이트를 분할하여 계산된 총 생존 세포 수를 취하고, 혼합하고 피펫팅에 의해 야기되는 변동을 감소시키기 위해 세포를 각각의 웰에서 위아래로 피펫팅하였다. 그 후, 계산된 세포 현탁액의 1.2*를 각각의 웰로부터 흡입하여 V-바닥 플레이트에 첨가하였다.
플레이트를 1100 rpm에서 5 분 동안 원심분리 한 후, 세포 펠렛을 건드리지 않도록 주의하면서 배지를 제거하였다.
그 후 펠렛을 120 μL의 새 배지에 재현탁시켰다. 세포를 위아래로 피펫팅함으로써 각각의 웰에서 혼합한 후 100 μL의 세포 현탁액를 각각의 웰로부터 흡입하여 새로운 96-웰 평평한 바닥 플레이트에 첨가하고, 50 μL의 3*화합물 용액을 첨가하였다.
11 내지 13 일째
플레이트를 72 시간 동안 인큐베이션 하였다.
14 일째
세포를 위아래로 피펫팅하여 각각의 웰에서 혼합하였다. 20 μL의 세포 현탁액을 각각의 웰로부터 흡입하여 V-바닥 플레이트에 첨가하였다. 80μL의 HBSS를 V-바닥 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고 혼합하였다.
다음으로, V-바닥 플레이트의 40 μL의 세포 현탁액을 흡입하여 폴리-D-리신 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 이것에 2 μM 칼세인-AM을 함유하는 HBSS 40 μL를 첨가하여 최종 농도 1 μM을 얻었다. 세포를 실온에서 10 분 동안 방치한 후, 원심 분리하여 웰 바닥에 세포를 침전시켰다.
그 후 칼세인 AM을 로딩하고 세포가 부착할 시간을 더 주기 위해 플레이트를 인큐베이터에서 추가 40 분 동안 인큐베이션하였다.
플레이트를 꺼내어 Acumen 플레이트 판독기 상에서 판독하고, 희석 인자를 고려하여 세포 수를 계산하였다.
성장은 4, 7, 11 및 14 일째에 대하여 다음과 같이 계산하였다: 분할 인자는 4 내지 7 일째, 7 내지 11 일째, 및 11 내지 14 일째에 대하여 계산하였다. 분할 인자는 X일 째(4, 7, 또는 11)의 생존 세포 수/mL를 세포가 다시 분할되는 밀도로 나눈 것이다.
4 일째부터 7 일째까지 세포의 성장을 위해, 7 일째의 생존 세포/mL 밀도를 4 일째의 분할 인자와 곱하였다.
7 일째부터 11 일째까지 세포의 성장을 위해, 11 일째의 생존 세포/mL 밀도를 4 일째 및 7 일째의 분할 인자와 곱하였다.
11 일째부터 14 일째까지 세포의 성장을 위해, 14 일째의 생존 세포/mL 밀도를 4 일째, 7 일째, 및 11 일째의 분할 인자와 곱하였다.
성장을 세미-로그 차트 상에 도시하였다(Y 축에 로그로 생존 세포/mL, 및 X 축에 일).
본 발명은 이의 사상 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 구현예는 본원에 기재된 발명을 한정하는 것이라기 보다는 예시적인 것이라는 것이 모든 점에서 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해 표시되며, 청구범위와 균등한 의미 및 범위 내에 들어오는 모든 변경이 이 안에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (79)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    ,
    (여기서,
    고리 A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    X1은 원자가가 허용하는 대로, N, CR2, 또는 NR2'이고;
    X2는 원자가가 허용하는 대로, N, CR3, 또는 NR3'이고;
    X3는 원자가가 허용하는 대로, N, CR4, 또는 NR4'이고;
    X4는 N 또는 CR5이거나, 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이도록 X4는 부재하고;
    X5는 원자가가 허용하는 대로, C 또는 N이고;
    B는 부재하거나 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 고리 구조이고;
    T는 B가 존재하는 경우 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이거나; B가 부재하는 경우 T는 H이고 n은 0이거나; B가 부재하는 경우 T는 (R7)n으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되고;
    R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, R3는 -Q1-T1이며, 여기서 Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, 여기서 RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며 RS1는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나;; 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴인 경우, R4는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 스피로-융합된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고;
    R2', R3' 및 R4' 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R5는 H, F, Br, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, C(O)Ra, ORa, NRaRb, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
    R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3' 또는 R4' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
    X5가 N이고 고리 A가 6-원 헤테로아릴인 경우 R6는 부재하거나; R6는 -Q1-T1이며, 여기서 Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, 여기서 RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 RS1은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; R6는 NR8C(O)NR12R13이 아니거나;
    R6 및 R2 또는 R3 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R6 및 R2' 또는 R3' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실, 옥소(=O), C1-C3 알콕실, 또는 -Q1-T1 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이며, 여기서 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, 시아노, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7는 H 또는 C(O)ORg가 아니거나; 선택적으로, B가 존재하는 경우, 하나의 R7 및 R5는 함께 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C3-C10 알킬렌, C2-C10 헤테로알킬렌, C4-C10 알케닐렌, C2-C10 헤테로알케닐렌, C4-C10 알키닐렌 또는 C2-C10 헤테로알키닐렌 링커를 형성하고;
    각각의 R8는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이며, 여기서 Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이며, 여기서 RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
    R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 -Q5-T5중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q5는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T5는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORe, C(O)Re, S(O)2Re, S(O)2NReRf, NReRf, C(O)NReRf, 및 NReC(O)Rf로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Re 및 Rf 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q5-T5는 옥소이고;
    R10은 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R11은 -Q6-T6이며, 여기서 Q6는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T6는 H, 할로, ORg, NRgRh, NRgC(O)Rh, C(O)NRgRh, C(O)Rg, S(O)2Rg, 또는 RS3이며, 여기서 Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Rg 및 Rh는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, RS3는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS3는 하나 이상의 -Q7-T7로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q7은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T7은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORj, C(O)Rj, NRjRk, C(O)NRjRk, S(O)2Rj, 및 NRjC(O)Rk로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rj 및 Rk 각각은 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; -Q7-T7는 옥소이거나;
    R10 및 R11은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
    R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 선택적으로
    (1) 화학식 (I)의 화합물은 4-(((2-((1-아세틸인돌린-6-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)메틸)벤젠설포나미드,
    5-브로모-N4-(4-플루오로페닐)-N2-(4-메톡시-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민,
    N2-(4-메톡시-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N4-(5-(tert-펜틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-((3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴,
    N-(나프탈렌-2-일)-2-(피페리딘-1-일메톡시)피리미딘-4-아민,
    N-(3,5-디플루오로벤질)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)피리미딘-4-아민,
    N-(((4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)피리미딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드,
    N-(2-((2-(3-(디메틸아미노)프로필)피리미딘-4-일)아미노)에틸)벤즈아미드,
    2-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-6,7-디메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-퀴나졸리나민,
    2-사이클로헥실-6-메톡시-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-4-퀴나졸리나민,
    3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)아미노]-4-메틸페닐]벤즈아미드,
    6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    N-[2-[[4-(디에틸아미노)부틸]아미노]-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아, 또는
    6-[[2-[[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리미디닐]아미노]에틸]아미노]-3-피리딘카르보니트릴이 아니거나;
    (2) T가 결합인 경우, B는 치환된 페닐이고, R6는 NR8R9이며, 여기서 R9는 -Q3-RS2이고, RS2는 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, B는 (i) R11는 -Q6-RS3이고 Q6는 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커인 -Q2-OR11 및 (ii) R11은 -Q6-RS3인 -Q2-NR10R11로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나;
    (3) T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 페닐인 경우, R6는 R9가 선택적으로 치환된 나프틸인 OR9 또는 NR8R9이 아니거나;
    (4) T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인 경우, R6는 R9가 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인 NR8R9이 아니거나;
    (5) T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 페닐 또는 티아졸릴인 경우, R6는 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 또는 R9가 선택적으로 치환된 이미다졸릴 또는 6- 내지 10-원 헤테로아릴인 NR8R9이 아니거나;
    (6) T는 C1-C6 알킬렌 링커이고 B는 부재하거나 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬인 경우; 또는 T는 결합이고 B는 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬인 경우, 그 때 R6는 NR8C(O)R13이 아니거나;
    (7) X1 및 X3는 N이고, X2는 CR3이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R3는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, 그 때 B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나;
    (8) X2 및 X3는 N이고, X1은 CR2이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 각각 선택적으로 치환된, C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, 그 때 B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴임을 조건으로 함).
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 6-원 헤테로아릴이며, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고 X5는 C인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A는 6-원 헤테로아릴이며, X1, X2, X3 및 X4 중 둘은 N이고 X5는 C인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R2 또는 R3 중 하나는 그들이 부착된 고리 A와 함께 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴을 형성하거나; R6 및 R2' 또는 R3' 중 하나는 그들이 부착된 고리 A와 함께 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2,, R3,, 및 R4, 중 하나 이상이 존재하는 경우, R6, R2,, R3,, 및 R4, 중 적어도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 것인, 화합물:
    [화학식 II]
    ,
    (여기서
    고리 B는 페닐 또는 피리딜이고,
    X3가 CR4이고 X4가 CR5일 때 X1 및 X2 중 하나 또는 둘 모두는 N이거나 X2가 CR3이고 X4가 CR5일 때 X1 및 X3 중 하나 또는 둘 모두는 N이고;
    n은 1, 2, 또는 3임).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa1), (IIa2), (IIa3), (IIa4), 또는 (IIa5)의 것인, 화합물:
    [화학식 IIa1]
    ,
    [화학식 IIa2]
    ,
    [화학식 IIa3]
    ,
    [화학식 IIa4]
    , 또는
    [화학식 IIa5]
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5 중 많아도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIb1), (IIb2), (IIb3), (IIb4), 또는 (IIb5)의 것인, 화합물:
    [화학식 IIb1]
    ,
    [화학식 IIb2]
    ,
    [화학식 IIb3]
    ,
    [화학식 IIb4]
    ,
    [화학식 IIb5]
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 많아도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIc1), (IIc2), (IIc3), (IIc4), 또는 (IIc5)의 것인, 화합물:
    [화학식 IIc1]
    ,
    [화학식 IIc2]
    ,
    [화학식 IIc3]
    ,
    [화학식 IIc4]
    , 또는
    [화학식 IIc5]
    .
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 중 많아도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(IId1), (IId2), (IId3), (IId4), 또는 (IId5)의 것인, 화합물:
    [화학식 IId1]
    ,
    [화학식 IId2]
    ,
    [화학식 IId3]
    ,
    [화학식 IId4]
    , 또는
    [화학식 IId5]
    .
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R4 및 R5 중 많아도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 5-원 헤테로아릴인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 것인, 화합물:
    [화학식 III]
    ,
    (여기서
    고리 B는 페닐 또는 피리딜이고,
    X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이고;
    n은 1 또는 2임).
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIIa)의 것인, 화합물:
    [화학식 IIIa]
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 및 R2 중 많아도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 치환된 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴은 1 내지 4 개의 N 원자를 함유하는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, T는 결합이고 고리 B는 페닐 또는 피리딜인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 것인, 화합물:
    [화학식 IV]
    ,
    (여기서
    고리 B는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    R20, R21, R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실이고;
    n은 1 또는 2임).
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 사이클로헥실인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 CH3인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2이고, R7 중 적어도 하나는 -Q2-OR11이고 여기서 R11은 -Q6-RS3이고 Q6는 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2이고, R7 중 적어도 하나는 -Q2-NR10R11이고 여기서 R11은 -Q6-RS3인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Q6는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고 RS3는 하나 이상의 -Q7-T7으로 선택적으로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Q6는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고 RS3는 하나 이상의 -Q7-T7으로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Q7은 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고 각각의 T7은 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 페닐인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, 또는 C2-C4 알키닐렌 링커인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7 중 적어도 하나는

    인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고 화합물은 할로 및 메톡시로부터 선택되는 또다른 R7을 추가로 포함하는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 할로 또는 메톡시는 NR1에 대해 파라 위치에 있는, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 NR8R9인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 -Q3-T3이고, 여기서 T3는 OR12, NR12C(O)R13, C(O)R13, C(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Q3는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, RS2는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환된, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 하이드록실 및 할로 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 페닐이거나; -Q4-T4는 옥소인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R6 또는 NR8R9은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화합물:

  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, B는 부재하고 T는 비치환된 C1-C6 알킬이거나 T는 적어도 하나의 R7으로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, B는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고 T는 비치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 것인, 화합물:
    [화학식 V]
    ,
    (여기서
    고리 B는 부재하거나 C3-C6 사이클로알킬이고;
    X3는 N 또는 CR4이고 여기서 R4는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R1은 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
    B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴을 선택적으로 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되거나; B가 부재하는 경우, T는 H이고 n은 0이고;
    각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이며, 여기서 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7는 H 또는 C(O)ORg가 아니고;
    R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
    R9은 -Q3-T3이고, 여기서 Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이고;
    n은 0, 1 또는 2임).
  44. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)의 것인, 화합물:
    [화학식 VI]
    ,
    (여기서 R5 및 R6는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 NR8R9로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, R6 및 R3 는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성함).
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 메틸인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VII)의 것인, 화합물:
    [화학식 VII]
    ,
    (여기서 m은 1 또는 2이고 n은 0, 1, 또는 2임).
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CR3이고 X4가 CR5일 때 X1 및 X3 둘 모두는 N인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIIIa)의 것인, 화합물:
    [화학식 VIIIa]
    ,
    (여기서
    X1은 N 또는 CR2이고;
    X2는 N 또는 CR3이고;
    X3는 N 또는 CR4이고;
    X4는 N 또는 CR5이고;
    R2는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4 각각은 H이고;
    R5는 독립적으로 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며;
    여기서 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아님).
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIIIb)의 것인, 화합물:
    [화학식 VIIIb]
    ,
    (여기서
    X1은 N 또는 CR2이고;
    X2는 N 또는 CR3이고;
    X3는 N 또는 CR4이고;
    X4는 N 또는 CR5이고;
    R2는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4 각각은 H이고;
    R5는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4'중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며;
    여기서 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아님).
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIIIc)의 것인, 화합물:
    [화학식 VIIIc]
    ,
    (여기서
    X1은 N 또는 CR2이고;
    X2는 N 또는 CR3이고;
    X3는 N 또는 CR4이고;
    X4는 N 또는 CR5이고;
    R2는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4 각각은 H이고;
    R5는 H, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4'중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며;
    여기서 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 H가 아님).
  51. 화학식 (IX-1)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IX-1]
    ,
    (여기서,
    X6는 N 또는 CH이고;
    X7은 N 또는 CH이고;
    X3는 N 또는 CR4이고;
    R4는 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 Q1은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고;
    각각의 T1은 독립적으로 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, 또는 RS1이고, 여기서 RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 RS1은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; -Q1-T1는 NR8C(O)NR12R13이 아니고;
    각각의 R8는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이고, 여기서 Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이고, 여기서 RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
    R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
    R15a는 CN, C(O)H, C(O)R18, OH, OR18, C1-C6 알킬, NHR17, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 -Q9-T9로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q9는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T9은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q9-T9는 옥소이고;
    R16a는 Q11이 결합, O, NRa, 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커인 -Q11-R16이고; R16은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q10-T10으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q10은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C(O)H, C(O)R18, S(O)pR18, OH, OR18, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q10-T10는 옥소이고;
    R17은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R18은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    v는 0, 1, 또는 2임).
  52. 제51항에 있어서, R15a는 CN 또는 C(O)R18인, 화합물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, R16a는 -Q11-R16이고 여기서 Q11은 결합, NRa, 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌 링커인, 화합물.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Q1은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알키닐렌 링커인, 화합물.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 T1은 독립적으로 NR8R9, OR9, 또는 RS1이고, 여기서 RS1은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  56. 제51항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IX]
    ,
    (여기서,
    X6는 N 또는 CH이고;
    X7은 N 또는 CH이고;
    X3는 N 또는 CR4이고;
    R4는 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이고, 여기서 Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이고, 여기서 RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
    R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
    R15은 C1-C6 알킬, NHR17, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 -Q9-T9으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q9은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T9은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q9-T9는 옥소이고;
    R16은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q10-T10으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q10은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q10-T10는 옥소이고;
    R17은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    v는 0, 1, 또는 2임).
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 T3는 독립적으로 OR12 또는 OR13인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Q3는 독립적으로 결합 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커인, 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R15은 C1-C6 알킬, NHR17, 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R16은 C1-C6 알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 각각 하나 이상의 -Q10-T10으로 선택적으로 치환된, 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 T10는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Q10는 독립적으로 결합 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커인, 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (X)의 것인, 화합물:
    [화학식 X]
    ,
    (여기서 X3는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H, 할로, 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택됨).
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), 또는 (Xg)의 것인, 화합물:
    [화학식 Xa]
    ,
    [화학식 Xb]
    ,
    [화학식 Xc]
    ,
    [화학식 Xd]
    ,
    [화학식 Xe]
    ,
    [화학식 Xf]
    , 또는
    [화학식 Xg]
    .
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N인, 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, X2 및 X3는 CH이고, X1 및 X4는 N인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, X2 및 X3는 N이고, X1은 CR2이고, X4는 CR5인, 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 NR8R9이고 R5는 C1-6 알킬이거나 R5 및 R3는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하는, 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 표 1 내지 5의 것들 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 100 nM 이상, 1 μM 이상, 10 μM 이상, 100 μM 이상 또는 1000 μM 이상의 효소 저해 IC50 값으로 키나제를 저해하는, 화합물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1 mM 이상의 효소 저해 IC50 값으로 키나제를 저해하는, 화합물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 1 μM 이상, 2 μM 이상, 5 μM 이상 또는 10 μM 이상의 효소 저해 IC50 값으로 키나제를 저해하고, 여기서 키나제는 다음 중 하나 이상인, 화합물: AbI, AurA, CHK1, MAP4K, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, MARK1, MNK2, PKCb2, SIK 및 Src.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  74. EHMT1 및 EHMT2로부터 선택되는 메틸트랜스페라제 효소의 저해를 통하여 혈액 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법:
    [화학식 I]
    ,
    (여기서
    고리 A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    X1은 원자가가 허용하는 대로, N, CR2, 또는 NR2'이고;
    X2는 원자가가 허용하는 대로, N, CR3, 또는 NR3'이고;
    X3는 원자가가 허용하는 대로, N, CR4, 또는 NR4'이고;
    X4는 N 또는 CR5이거나, 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이도록 X4는 부재하고;
    X5는 원자가가 허용하는 대로, C 또는 N이고;
    B는 부재하거나 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 고리 구조이고;
    T는 B가 존재하는 경우 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이거나; B가 부재하는 경우 T는 H이고 n은 0이거나; B가 부재하는 경우 T는 (R7)n으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되고;
    R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R2', R3' 및 R4'각각은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, R3는 -Q1-T1이며, 여기서 Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, 여기서 RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며 RS1는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나; 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴인 경우, R4는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 스피로-융합된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고;
    R5는, H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 할로 또는 ORa 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, C(O)Ra, ORa, NRaRb, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
    R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3'또는 R4' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
    X5가 N이고 고리 A가 6-원 헤테로아릴인 경우 R6는 부재하거나; R6는 -Q1-T1이며, Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, 여기서 RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 RS1은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; R6는 NR8C(O)NR12R13이 아니거나;
    R6 및 R2 또는 R3 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R6 및 R2' 또는 R3' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실, 옥소(=O), C1-C3 알콕실, 또는 -Q1-T1 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이며, 여기서 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, 시아노, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7는 H 또는 C(O)ORg가 아니거나; 선택적으로, B가 존재하는 경우, 하나의 R7 및 R5는 함께 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C3-C10 알킬렌, C2-C10 헤테로알킬렌, C4-C10 알케닐렌, C2-C10 헤테로알케닐렌, C4-C10 알키닐렌 또는 C2-C10 헤테로알키닐렌 링커를 형성하고;
    각각의 R8는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이며, 여기서 Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이며, 여기서 RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, S(O)2NRcRd, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나;
    R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 -Q5-T5중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q5는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T5는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORe, C(O)Re, S(O)2Re, S(O)2NReRf, NReRf, C(O)NReRf, 및 NReC(O)Rf로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Re 및 Rf 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q5-T5는 옥소이고;
    R10은 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R11은 -Q6-T6이며, 여기서 Q6는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T6는 H, 할로, ORg, NRgRh, NRgC(O)Rh, C(O)NRgRh, C(O)Rg, S(O)2Rg, 또는 RS3이며, 여기서 Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Rg 및 Rh는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, RS3는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS3는 하나 이상의 -Q7-T7로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q7은 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T7은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORj, C(O)Rj, NRjRk, C(O)NRjRk, S(O)2Rj, 및 NRjC(O)Rk로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rj 및 Rk 각각은 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; -Q7-T7는 옥소이거나;
    R10 및 R11은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
    R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R13은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -Q8-T8로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q8는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T8는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; -Q8-T8는 옥소이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
    (1) 화학식 (I)의 화합물은 2-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-6,7-디메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-퀴나졸리나민, 또는
    2-사이클로헥실-6-메톡시-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-4-퀴나졸리나민이 아니거나;
    (2) X1 및 X3는 N이고, X2는 CR3이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R3는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, 그 때 B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나;
    (3) X2 및 X3는 N이고, X1은 CR2이고, X4는 CR5이고, X5는 C이고, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 각각 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, R6 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 치환된 페닐을 형성하는 경우, 그 때 B는 부재하거나, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴임을 조건으로 함).
  75. EHMT1 및 EHMT2로부터 선택되는 메틸트랜스페라제 효소의 저해를 통하여 혈액 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 장애는 겸상 적혈구 빈혈 또는 베타-탈라세미아인, 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 장애는 혈액 암인, 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 암은 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)인, 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 내지 (Xg) 중 임의의 화합물은 EHMT2의 선택적 저해제인, 방법.
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