KR20190051010A - 치료 화합물의 결정형 및 그의 용도 - Google Patents

치료 화합물의 결정형 및 그의 용도 Download PDF

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KR20190051010A
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민 응옥 응우옌
윈스턴 자판타 옹
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칼라 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본원에서는 혈관형성 안과 병태의 예방 및 치료에 유용한 하기 화합물 1의 결정형; 그를 포함하는, 질환의 치료 방법; 그의 제조 방법; 및 그를 포함하는 키트가 기술된다:
Figure pct00009

Description

치료 화합물의 결정형 및 그의 용도
발명자:
민 응옥 응우옌 및 윈스턴 자판타 옹
분야
본 개시내용은 증식성 질환 및 혈관형성과 관련된 질환, 예컨대 암 및 황반 변성을 비롯한 질환들을 치료하는 데 유용한 치료 화합물의 결정형에 관한 것이다.
성장 인자는 혈관형성, 림프관신생 및 혈관신생에 중요한 역할을 한다. 성장 인자는 배아 발달, 상처 치유, 및 여성 생식 기능의 여러 측면을 포함하는 다양한 과정에서 혈관형성을 조절한다. 바람직하지 않거나 병리학적인 혈관형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류머티스성 관절염, 죽종, 카포시 육종 및 혈관종을 포함하는 질환들과 관련된다. 선진국에서 혈관형성 안과 병태는 회복 불가능한 시력 손실의 주요 원인이다. 예를 들어, 미국에서는 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증 및 노인성 황반 변성이 유아, 생산 연령의 성인 및 노년층 각각의 실명의 주요 원인이다.
따라서, 성장 인자의 이상 신호전달과 관련된 질환, 및 혈관형성과 관련된 질환, 예컨대 암, 황반 변성 및 당뇨병성 망막증의 치료를 위한 신규한 치료 조성물에 대한 요구가 있다.
하기 화합물 1은 혈관형성과 관련된 증식성 질환, 예컨대 혈관형성 안질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 개시내용은 화합물 1의 결정형에 관한 것이다.
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 상기 결정형은 약 10-11 도 2θ에서 가장 큰 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
일부 실시양태는 약 8-9 도 2θ에서 가장 큰 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 화합물 1의 결정형을 포함한다.
일부 실시양태는, 화합물 1과 메탄올을 혼합하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 결정형 E의 제조 방법을 포함한다.
일부 실시양태는, 화합물 1과 아세트산에틸을 혼합하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 결정형 C의 제조 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 개시된 결정형을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 개시된 결정형, 또는 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 키트를 포함한다.
일부 실시양태는, 질환을 치료하는 방법으로서, 질환의 치료가 필요한 대상에게, 치료 유효량의 상기 결정형 또는 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
도 1은 결정형 E의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 결정형 C의 XRPD 패턴을 도시한다.
본원 내용은, 본원에서 화합물 1로 일컬어지고 하기에 나타낸 화합물 7-(3-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)프로필)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 또는 이의 염의 결정 또는 결정형에 관한 것이다:
Figure pct00002
특히, 화합물 1의 2가지 결정형, 즉 결정형 E 및 결정형 C가 본원에 기술된다.
몇몇 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이 본원에 도시되고 기술된다. 본원에서 사용될 때, "가장 큰 피크"는 가장 높은 강도를 갖는 회절 패턴에서의 피크를 가리킨다. 본원에서 사용될 때, 용어 "주요 강도 피크"는 특정 X선 분말 회절 패턴 중 피크들의 상위 20%에 있는 강도를 갖는 임의의 피크를 포함한다.
결정형 E
결정형 E는 약 10-11 도 2 세타(2θ)에서 가장 큰 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 회절 패턴은 또한 약 15-16 도 2θ, 약 18-19 도 2θ, 약 23-23.5 도 2θ, 및/또는 약 23.5-24 도 2θ에서 주요 강도 피크를 가질 수 있고, 다른 주요 강도 피크들을 가질 수도 있다.
결정형 E는 용매화물, 예컨대 메탄올 용매화물일 수 있다.
잠재적으로는 결정형 E를 제조할 수 있는 다수의 방법이 있으나, 일부 실시양태에서, 결정형 E는 메탄올 중에서 비정질 화합물 1의 슬러리를 교반함으로써 제조할 수 있다.
결정형 C
결정형 C는 약 8-9 도 2θ(예컨대, 약 8.65 도 2θ)에서 가장 큰 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 회절 패턴은 또한 약 10.5-11.5 도 2θ(예컨대, 약 10.91 도 2θ), 약 16-17 도 2θ(예컨대, 약 16.38 도 2θ), 및/또는 약 18-19 도 2θ(예컨대, 약 18.54 도 2θ), 약 19.5-20.5 도 2θ(예컨대, 약 20.02 도 2θ), 약 21.5-22.5 도 2θ(예컨대, 약 22.17 도 2θ), 및/또는 약 26-27 도 2θ(예컨대, 약 26.53 도 2θ)에서 주요 강도 피크를 가질 수 있으며, 다른 주요 강도 피크들을 가질 수도 있다. 일부 실시양태에서, 결정형 C는 도 2에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
결정형 C는 또한 약 194℃ ∼ 195℃의 융점을 갖는다
결정형 C는 무수물일 수 있다.
잠재적으로는 결정형 C를 제조할 수 있는 다수의 방법이 있으나, 일부 실시양태에서, 결정형 C는 아세트산에틸 중에서 비정질 화합물 1의 슬러리 또는 결정형 E를 교반함으로써 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정형 C는 적합한 용매, 예컨대 부탄온 또는 아세트산에틸에 화합물 1을 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
치료 방법
화합물 1은 성장 인자, 예컨대 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 이상 신호전달과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정형의 화합물 1은 비정상적인 혈관형성과 관련된 질환, 예컨대 암, 양성 신생물, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 황반 변성(AMD), 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 및 당뇨병성 망막증의 치료에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 암(예컨대, 안구암)의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 황반 변성의 치료에 사용된다.
화합물 1은 또한 증식성 질환, 예컨대 암, 안질환(예컨대, 망막증, 노인성 황반 변성(AMD), 각막 혈관신생, 당뇨병성 황반부종, 망막 정맥 폐쇄 등)의 치료 또는 예방에 사용될 수도 있다.
용어 "안질환" 또는 "안장애(ocular disorder)"는 임의의 눈 질환 및/또는 장애를 포함한다. 예를 들어, 안질환은 눈꺼풀, 눈물 기관 및 안와의 장애, 결막의 장애, 공막, 각막, 홍채 및 모양체의 장애, 맥락막의 장애, 망막의 장애, 녹내장, 시신경 및 시각 경로의 장애, 안구 혈관신생 질환 또는 장애, 안염증성 질환, 또는 안근의 장애일 수 있다. 추가로, 안질환은 상해, 수술 또는 레이저 치료 후의 불편함을 가리킬 수도 있다. 눈의 질환 및 장애, 또는 안질환은 망막증, 당뇨병성 망막증, 망막 정맥 폐쇄, 황반 변성, 노인성 황반 변성, 안구 건조증, 안검염, 염증성 마이봄선 질환, 포도막염, 알레르기성 결막염, 녹내장, 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 낭포 황반부종, 및 (눈의) 주사(rosacea)를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 다르게는 건성 각결막염(KCS), 건성 각막염, 건조 증후군 또는 각막 건조증으로 공지된 안구 건조증(DES)은, 인간 및 일부 동물에서 흔히 발견되는 눈물 생성 감소 또는 눈물막 증발 증가에 기인하는 안질환이다.
용어 "노인성 황반 변성" 또는 "AMD"는, 일반적으로 고령자에게 영향을 미치고 망막 손상으로 인해 시야 중심(황반)에서 시력 상실을 초래하는 안질환을 포함한다. 이것은 "건성" 및 "습성"의 형태로 발생한다. 이것은 노년층(>50세)에서 실명 및 시각 장애의 주요 원인이다.
황반 변성은 일상 생활의 다른 활동을 허용하기에 충분한 주변 시력이 남아 있더라도, 얼굴을 읽거나 인식하는 것을 어렵거나 불가능하게 할 수 있다. 황반은 가장 자세한 중심 시야를 제공하는, 망막의 중앙 영역이다. 건성(비삼출성) 형태에서, 망막과 맥락막 사이에 드루젠이라고 불리는 세포 파편이 축적되어, 망막이 분리될 수 있다. 더 심각한 습성(삼출성) 형태에서는, 혈관이 망막 뒤에 맥락막으로부터 성장하여, 망막이 또한 분리될 수 있다. 이는 레이저 응고법으로 치료하거나, 혈관의 성장을 중지시키고 때로는 역전시키는 약물 치료법으로 치료할 수 있다. 황반 변성은 노인성 황반 변성(AMD 또는 ARMD)뿐만 아니라, ?은 대상에게도 영향을 미치는 몇몇 황반 이영양증을 포함하며, 이것이 더 일반적으로 공지되어 있다. AMD는, 망막 색소 상피와 그 아래에 있는 맥락막 사이의 황반에서 특유의 황색 침착물(드루젠)로 시작된다. 이러한 초기 변화(노인성 황반병증으로도 일컬어 짐)를 갖는 대부분의 환자는 시력이 양호하다. 드루젠을 갖는 환자는 후기 AMD로 진행될 수 있다. 드루젠이 크고 다수이며 황반 아래의 색소 세포층의 장애와 관련이 있을 경우, 위험성이 상당히 높다. 최근의 연구는, 크고 연질인 드루젠이 콜레스테롤 침착물의 증가와 관련이 있으며 콜레스테롤 저하제에 반응할 수 있음을 시사한다.
용어 "황반부종"은 안질환 낭포 황반부종(CME) 또는 당뇨병성 황반부종(DME)을 가리킨다. CME는 눈의 중심 망막 또는 황반에 영향을 미치는 안질환이다. 이 병태가 있을 경우, 복수의 낭포 유사성(낭포성) 액체 영역이 황반에 나타나 망막 팽윤 또는 부종을 유발한다. CME는 다양한 질환, 예컨대 망막 정맥 폐쇄, 포도막염, 및/또는 당뇨병을 동반할 수 있다. CME는 일반적으로 백내장 수술 후에 발생한다. DME는 당뇨병 환자의 망막내 혈관이 황반으로 누출되기 시작할 때 발생한다. 이러한 누출은 황반을 두껍게 하고 팽윤시켜 정상 시력을 점진적으로 왜곡시킨다. 팽윤이 실명을 유발하진 않을 수 있으나, 그 영향은 중심 시력에 심각한 소실을 일으킬 수 있다.
용어 "녹내장"은 시신경이 특징적인 패턴으로 손상되는 안질환을 가리킨다. 이것은 치료하지 않은 상태로 방치될 경우, 영항을 받은 눈에서 시력을 영구적으로 손상시키고 실명을 초래할 수 있다. 이것은 일반적으로 눈의 액체(수양액) 압력의 상승과 관련이 있다. 용어 "고안압증"은 관련된 임의의 시신경 손상 없이 지속적으로 상승한 안압(IOP)을 갖는 환자에 대해서 사용된다. 반대로, 용어 "정상 안압 또는 저안압 녹내장"은, 시신경 손상 및 관련된 시야 소실을 갖지만 정상 또는 낮은 IOP를 갖는 이들에게 사용된다. 신경 손상은 특징적인 패턴으로의, 망막 신경절 세포의 소실을 포함한다. 녹내장의 다수의 상이한 아형들이 있으나, 이들은 모두 시신경 병증의 한 유형으로 간주될 수 있다. 상승한 안압(예컨대, 21 mmHg 또는 2.8 kPa 초과)은 녹내장에 있어서 가장 중요하며 오직 변화 가능한 위험 인자이다. 그러나, 일부 사람들은 수년간 높은 안압을 갖고 손상이 발생하지 않을 수 있는 반면에, 또 다른 사람들은 상대적으로 낮은 압력에서 신경 손상이 발생할 수 있다. 치료받지 않은 녹내장은 시신경의 영구적인 손상과 그로 인한 시야 소실을 초래할 수 있고, 이는 시간이 경과함에 따라 실명으로 진행될 수 있다.
용어 "포도막염"은 망막과 눈의 흰자위(공막) 사이에 끼여있는 눈의 혈관층인 포도막의 염증성 질환을 지칭한다. 포도막은 눈의 전면을 향해 확장되며 홍채, 맥락막 층 및 모양체로 구성된다. 포도막염은 전부 포도막염, 중간부 포도막염 및 후부 포도막염을 포함한다. 가장 흔한 유형의 포도막염은 홍채염(전부 포도막염)이라고 불리는 홍채의 염증이다. 포도막염은 또한 눈의 후방 부분(예컨대, 맥락막)에서 발생할 수도 있다. 포도막의 염증은 반복적으로 발생할 수 있으며 치료받지 않으면 실명과 같은 심각한 문제를 일으킬 수 있다(전세계적으로 실명의 10%의 원인이 됨). 포도막염의 합병증을 예방하기 위해서 조기 진단과 치료가 중요하다.
용어 "건성안" 또는 "건조성 각막염"은 안구를 윤활시키고 영양을 공급하기에 눈물이 부족한 안질환을 포함한다. 눈 앞면의 건강을 유지하고 선명한 시력을 제공하기 위해서는 눈물이 필요하다. 건성안을 갖는 환자는 눈물이 충분히 생성되지 않거나 눈물의 질이 불량하다. 건성안은 일반적으로 및 흔히 만성적인 문제이며, 특히 고령자에 있어서 그러하다. 눈꺼풀이 깜박거릴 때마다, 각막으로 공지된 눈 앞면에 눈물이 확산된다. 눈물은 윤활을 제공하고, 안구 감염의 위험을 감소시키며, 눈의 이물질을 씻어내고, 눈의 표면을 매끄럽고 청결하게 유지한다. 안구내 과량의 눈물은 눈꺼풀 안쪽 모서리에 있는 작은 배수관으로 흘러들어가고, 이것은 코 뒤쪽으로 흘러나간다. 눈물은 눈꺼풀 안과 주위의 여러 분비선(예컨대, 눈물샘)에 의해 생성된다. 눈물 생성은 연령에 따라, 다양한 의학적 상태에 따라, 또는 특정 의약품의 부작용으로서 감소하는 경향이 있다. 바람 및 건조한 기후와 같은 환경 조건은 또한, 눈물의 증발을 증가시켜 눈물의 양에 영향을 줄 수 있다. 정상적인 눈물 생성량이 감소하거나 눈물이 눈으로부터 너무 급속히 증발할 경우, 건성안의 증상이 나타날 수 있다. 건성안의 가장 일반적인 형태는 눈물 수분층의 양이 불충분한 것에 기인한다. 건성 각결막염(KCS)으로 일컬어지는 이 병태는, 또한 "안구 건조증"으로도 지칭된다.
용어 "당뇨병성 망막증"은, 결국 실명을 초래할 수 있는, 당뇨병의 합병증에 의해 유발된 망막증(즉, 망막의 질환)을 포함한다. 당뇨병성 망막증은 증상이 나타나지 않거나, 가벼운 시력 문제를 야기하거나, 또는 심지어 실명을 유발할 수도 있다. 당뇨병성 망막증은 미세혈관 망막 변화의 결과이다. 고혈당증에 의해 유도된 벽내 혈관주위세포 사멸 및 기저막의 비후화는 혈관벽의 무능화를 초래한다. 이러한 손상은 혈액-망막 장벽의 대형을 변화시키고, 또한 망막 혈관을 보다 투과성이되도록 한다. 혈관주위세포 사멸은, 고혈당증이 지속적으로 단백질 키나아제 C-δ(Prkcd에 의해 코딩되는 PKC-δ) 및 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK)를 활성화하여, PKC-δ 신호전달의 이전에 공지되지 않은 표적, Src 상동성-2 도메인 함유 포스파타아제-1(SHP-1), 단백질 티로신 포스파타아제의 발현을 증가시킬 때에 발생한다. 이 신호전달 캐스케이드는 PDGF 수용체-탈인산화, 및 이 수용체로부터의 다운스트림 신호전달의 감소를 유도하며, 이로 인해 혈관주위세포 아포프토시스가 일어난다. 작은 혈관, 예컨대 눈에 있는 작은 혈관은 특히 혈당에 대한 통제 부족에 취약하다. 포도당 및/또는 과당의 과축적은 망막 내의 미세 혈관에 손상을 준다. "비증식성 당뇨병성 망막증(NPDR)"으로 불리는 초기 단계에서, 대부분의 환자는 자신의 시력의 어떠한 변화도 알아채지 못한다. 회복 가능하고 중심 시력을 위협하지 않는 조기 변화는, 때때로 단순 망막증 또는 저변 망막증으로 일컬어진다. 질환이 진행됨에 따라 중증의 비증식성 당뇨병성 망막증은, 혈관이 증식하는, 진행된 "증식성 당뇨병성 망막증(PDR)" 단계로 접어든다. 망막에 산소가 부족하면, 망막을 따라, 그리고 눈의 내부를 채우는 투명한 겔형 유리액에서 유약하고 새로운 혈관이 성장하는데, 이로 인해 출혈, 흐린 시력, 망막 손상, 또는 견인성 망막 박리가 일어날 수 있다.
질환의 치료 또는 예방은 그를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 화합물 1을 투여함으로써 달성할 수 있다.
약학 조성물
화합물 1의 결정형, 예컨대 이하에서 "결정형"으로 일컬어지는 결정형 E 또는 결정형 C는 약학 조성물에 존재할 수 있으며, 그 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
화합물 1의 결정형은 대상에서의 전달을 목적으로 할 수 있다.
부형제
약학적으로 허용되는 부형제 또는 약학적으로 허용되는 담체는, 임의의 적합한 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제 보조제를 포함할 수 있다. 임의의 약학적으로 허용되는 부형제가 본원에서 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체의 역할을 할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당류, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트래거캔트; 맥아; 젤라틴; 탈크가 있으며; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 계면활성제, 예컨대 TWEEN 80; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 파이로젠이 없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 및 인산 완충 용액뿐만 아니라, 그 밖의 비독성의 상용성인 활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 그리고 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 조제자의 판단에 따라 조성물 내에 존재할 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 부형제는 후술하는 투여 경로, 전달되는 약제, 제제 전달의 시간 경과 등에 기초하여 선택될 수 있다.
개시된 약학 조성물에 포함될 수 있는 폴리머의 비제한적인 예는 폴리아민, 폴리에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리카바메이트, 폴리우레아, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리이미드, 폴리술폰, 폴리우레탄, 폴리아세틸렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌이민, 폴리이소시아네이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴 및 폴리아릴레이트를 포함한다. 특정 폴리머의 비제한적인 예는 폴리(카프로락톤)(PCL), 에틸렌 비닐 아세테이트 폴리머(EVA), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(L-락트산)(PLLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리(L-락트산-코-글리콜산)(PLLGA), 폴리(D,L-락티드)(PDLA), 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-카프로 락톤-코-글리콜라이드), 폴리(D,L-락티드-코-PEO-코-D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-PPO-코-D,L-락티드), 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리-L-라이신(PLL), 히드록시프로필 메타크릴레이트(HPMA) 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리-L-글루탐산, 폴리(히드록시산), 폴리산 무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리(에스테르 아미드), 폴리아미드, 폴리(에스테르 에테르), 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리알킬 렌 테레프탈레이트, 예컨대 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리(비닐 아세테이트), 폴리비닐 할라이드, 예컨대 폴리(비닐 클로라이드)(PVC), 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리스티렌(PS), 폴리우레탄, 유도된 셀룰로오스, 예컨대 알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 니트로 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 아크릴산의 폴리머, 예컨대 폴리(메틸(메트)아크릴레이트)(PMMA), 폴리(에틸(메트)아크릴레이트), 폴리(부틸(메트)아크릴레이트), 폴리(이소부틸(메트)아크릴레이트), 폴리(헥실(메트)아크릴레이트), 폴리(이소데실(메트)아크릴레이트), 폴리(라우릴(메트)아크릴레이트), 폴리(페닐(메트)아크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트)(본원에서 "폴리아크릴산"으로 총칭된), 및 코폴리머와 그의 혼합물, 폴리디옥사논 및 그의 코폴리머, 폴리히드록시알카노에이트, 폴리프로필렌 푸마레이트), 폴리옥시메틸렌, 폴록사머, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락티드-코-카프로락톤) 및 트리메틸렌 카보네이트를 포함한다.
투여 경로
본원에 기술된 입자들을 함유하는 약학 조성물은 당업계에 공지된 임의의 경로를 통해 대상에게 투여될 수 있다. 그 경로는 경구, 설하, 비강, 주사(예컨대, 정맥내, 피내, 피하, 근육내), 직장, 질, 동맥내, 거미막밑수조내(intracisternally), 복강내, 유리체강내, 눈 주위, 국소(예를 들어 분말, 크림, 연고 또는 점적에 의해, 예컨대 안구 또는 피부), 협측, 및 흡입 투여를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 주사(정맥내, 근육내 또는 피하), 점적 주입 제제 또는 좌제로서 비경구적으로 투여될 수 있다. 투여 경로, 및 원하는 생물학적 효과를 얻기 위한 유효 투여량은 투여될 제제, 표적 기관, 투여될 조제물, 투여의 시간 경과, 치료할 질환, 의도된 용도 등에 의해 결정될 수 있다.
또한, 약학 조성물은 주사(정맥내, 근육내 또는 피하), 점적 주입 제제, 또는 좌제로서 비경구적으로 투여될 수 있다. 안과 분야에 있어서, 약학 조성물은 주사(예컨대 안구내, 결막, 결막하, 기질내, 유리체내 또는 전방내)에 의해, 또는 국소적 또는 안 점막 경로에 의해 투여될 수 있으며, 약학 조성물은 용액, 현탁액(예컨대, 점안액), 겔 또는 연고와 같이 국소 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정형 중 화합물 1의 유효량은 (투여 방식에 따라) 1일 또는 수일 동안에 1회 이상의 용량 투여에서 약 0.00001 mg/kg ∼ 약 100 mg/kg으로 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량당 유효량은 약 0.00001 mg/kg ∼ 약 100 mg/kg, 약 0.0001 mg/kg ∼ 약 20 mg/kg, 약 0.001 mg/kg ∼ 약 5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg ∼ 약 0.5 mg/kg, 및 약 0.1 mg/kg ∼ 약 2 mg/kg, 0.5 ∼ 5 mg/kg, 1 ∼ 10 mg/kg으로, 또는 이들 값 중 임의의 것들에 의해 한계가 주어지거나 그들 사이에 한계가 주어지는 임의의 투여량으로 달라질 수 있다.
실시예
실시예 1. 화합물 1의 합성
화합물 1은 미국 특허 제9,458,169호에 기술된 방법으로 제조할 수 있으며, 상기 미국 특허는 화합물 1의 합성의 설명에 대해서 본원에 참조로 인용된다.
실시예 2. 비정질 화합물 1의 제조
합성된 화합물 1(6.25 g)을 물(300 mL)에 현탁하였다. 염산(1M, 20 mL)을 첨가하였다. 모든 물질이 용해되어 담황색 용액을 형성하였다. 그 용액을 디스크 필터(1 mm)를 통해 여과하고, 자기 교반하면서 고진공 하에 10분간 두었다. 교반하면서, 포화 중탄산나트륨(300 mL)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 고진공을 추가의 10분간 가하고, 그 용액을 정상압 하에 30분간 교반하였다. 고체 침전물을 소결된 유리 깔때기(F 다공성) 상에서 여과 분리하였다. 그 고체를 물(300 mL)로 세정하고, 1시간 동안 진공을 통과시켜 건조하였다. 그 고체를 고진공 하에 하룻밤 동안 더 건조하였다. 수득된 물질은 백색의 비정질 고체(5.45 g)였다.
실시예 3: 결정형 E의 제조
메탄올 중에 비정질 화합물 1의 슬러리를 교반하여 결정형 E를 제조하였다.
한 예에서, 비정질 화합물 1(30.8 mg)을 스크류식 뚜껑(screw-top)을 갖는 4-mL 신틸레이션 바이알 내에 첨가하였다. 그 바이알에 자기 교반 막대 및 메탄올(500 μL)을 첨가하였다. 바이알에 뚜껑을 덮고, 바이알 내의 현탁액을 주위 온도(약 22℃)에서 300 RPM의 속도로 2시간 동안 교반하였다.
고체 물질을 원심분리기 여과에 의해 수거하고, 여과액을 폐기하였다. 이어서, 원심분리기 필터 튜브를 가볍게 덮고, 고진공 하에서 약 17시간 동안 건조하였다. 회수된 건조 고체(26.7 mg)를 X선 분말 회절(XRPD)로 분석하였으며, 이 분석은 결정형 E로 배정된 특유한 분말 패턴을 보여주었다. 이 실험은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 성공적으로 3회 재현되었다.
Figure pct00003
결정형 E의 특성
결정형 E의 XRPD 패턴을 도 1에 도시한다. 결정형 E의 XRPD 패턴으로부터, 도 2θ로 나타낸 피크, 상응하는 d-간격 값, 및 상대 강도(%)를 하기 표 2에 열거한다.
Figure pct00004
열중량 분석(TGA)으로, 8.88%의 질량 소실이 나타나는 것을 확인하였다. 용액 1H NMR이 순수 결정형 E 중 메탄올의 존재를 확인해주었기 때문에, TGA 데이터는 상기 질량 소실이 메탄올의 소실로 인한 것일 수 있음을 시사한다.
실시예 4. 결정형 C의 제조
아세트산에틸 중에 비정질 화합물 1의 슬러리를 교반하여 결정형 C를 제조하였다.
한 예에서, 비정질 화합물 1(30.7 mg)을 스크류식 뚜껑을 갖는 4-mL 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 그 바이알에 자기 교반 막대 및 아세트산에틸(500 μL)을 첨가하였다. 바이알에 뚜껑을 덮고, 바이알 내의 현탁액을 주위 온도(약 22℃)에서 300 RPM의 속도로 2시간 동안 교반하였다.
고체 물질을 원심분리기 여과에 의해 수고하고, 여과액을 폐기하였다. 이어서, 원심분리기 필터 튜브를 가볍게 덮고, 고진공 하에서 약 17시간 동안 건조하였다. 회수된 건조 고체(25.8 mg)를 XRPD로 분석하였으며, 이 분석은 결정형 C로 배정된 특유한 분말 패턴을 보여주었다. 이 실험은 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 성공적으로 3회 재현되었다.
Figure pct00005
또한, 아세트산에틸 중에 화합물 1의 결정형 E의 슬러리를 교반하여 결정형 C를 제조하였다.
한 예에서, 화합물 1의 결정형 E(29.9 mg)를 스크류식 뚜껑을 갖는 4-mL 신틸레이션 바이알 내에 첨가하였다. 그 바이알에 자기 교반 막대 및 아세트산에틸(300 μL)을 첨가하였다. 바이알에 뚜껑을 덮고, 40℃로 예열된, 자기 교반 제어기를 구비한 핫 플레이트 상에 두었다. 바이알 내의 현탁액을 40℃ 및 300 RPM으로 2시간 동안 교반하였다.
고체 물질을 원심분리기 여과에 의해 수거하고, 여과액을 폐기하였다. 이어서, 원심분리기 필터 튜브를 가볍게 덮고, 고진공 하에서 약 17시간 동안 건조하였다. 회수된 건조 고체(24.3 mg)를 XRPD로 분석하였으며, 이 분석은 결정형 C로 배정된 특유한 분말 패턴을 보여주었다. 이 실험은 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 성공적으로 3회 재현되었다.
Figure pct00006
결정형 C의 특성
결정형 C의 XRPD 패턴을 도 2에 도시한다. 결정형 C의 XRPD 패턴에서의, 도 2세타로 나타낸 피크, 상응하는 d-간격 값, 및 상대 강도를 하기 표 5에 열거한다.
Figure pct00007
TGA 분석으로, 잔류 표면 수분 또는 잔류 아세트산에틸의 소실로 인한 것일 수 있는 0.16%의 질량 소실이 나타나는 것을 확인하였으며, 따라서 결정형 C가 무수성임이 확인되었다.
전술한 내용은 본원에 기술된 화합물을 제조하고 사용하기 위해 이용될 수 있는 특정 방법 및 조성물을 상술하고, 고안된 최상의 방식을 제시한다. 그러나, 바람직한 약리학적 특성을 갖는 다른 화합물이 유사한 방식으로 제조될 수 있고, 개시된 화합물이 상이한 화학 반응을 통해 상이한 출발 화합물로부터 또한 수득될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 마찬가지로, 상이한 약학 조성물을 결과가 실질적으로 동일하게 제조하고 사용할 수 있다. 따라서, 전술한 내용은 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
달리 명시하지 않은 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는, 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식된 것으로 이해되어야 한다. 따라서 반대로 명시하지 않은 한, 명세서 및 첨부의 청구범위에 기재된 수치 파라미터는, 본 발명에 의해 얻고자 하는 소정의 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 최소한, 청구범위와 균등한 내용의 원리의 적용을 제한하려는 의도가 아닌 것으로서, 각각의 수치 파라미터는 적어도, 보고된 유효 자릿수를 고려하고 통상의 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치이긴 하나, 특정 실시예에 기재된 수치는 가능한 한 정확하게 보고되어 있다. 그러나 모든 수치는, 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로 인해 반드시 발생하는 특정 오류를 본질적으로 포함한다.
본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 하기 청구범위의 문맥에서) 사용된 용어 "한", "하나", "그" 및 유사한 지시사는, 본원에서 달리 명시되거나 문맥에 의해 명백하게 부정되지 않은 한, 단수와 복수 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값 범위의 기재는, 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값들을 개별적으로 지칭하는 것의 단축된 방법으로서 사용하고자 한 것이다. 본원에서 달리 명시하지 않은 한, 각각의 개별 값들은 이들이 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 인용된다. 본원에 기술된 모든 방법은, 본원에 달리 명시되거나 문맥에 의해 달리 명백하게 부정되지 않은 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제시된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은, 단지 본 발명을 보다 잘 나타내고자 한 것이며, 청구되지 않았다면 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서에서 어떠한 표현도, 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 임의의 요소들을 명시하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 실시양태의 그룹화는, 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹의 구성원은 개별적으로, 또는 그룹의 다른 구성원이나 본원에서 찾아볼 수 있는 다른 요소와의 임의의 조합으로 인용되거나 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이, 편의성 및/또는 특허성을 이유로 그룹에 포함되거나 그룹에서 제외될 수 있음이 예상된다. 그러한 임의의 포함 또는 제외가 발생할 경우, 그 명세서는 변경된 그룹을 포함하는 것으로 간주되며, 따라서 첨부의 청구버위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 기재 요건을 충족한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 본 발명을 수행하기 위한 발명자들에게 공지된 최선의 모드를 포함하여 본원에 설명된다. 물론, 기술된 이들 실시양태에 대한 변형은, 전술한 내용을 읽음으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자가 그러한 변형을 적절하게 이용할 것으로 예상하고, 본 발명자는 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 바와 달리 실시될 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바로서, 본 명세서에 첨부된 청구범위에 기재된 주제의 모든 변형 및 균등 내용을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 명시되거나 문맥에 의해 달리 명확하게 부정되지 않은 한, 전술한 요소들의 임의의 조합이 그들의 모든 가능한 변형으로 본 발명에 포함된다.
본원에 개시된 특정 실시양태는, 표현으로 이루어지거나 실질적으로 이루어지는 것을 이용하는 청구범위에서 추가로 한정될 수 있다. 청구범위에서 이용될 경우, 제출된 그대로이든 보정서에 의해 추가된 것이든, 수사 전환어 "∼로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 수사 전환어 "∼로 실질적으로 이루어진"은 청구범위를, 특정 물질 또는 단계, 및 기본 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 한정한다. 청구된 본 발명의 실시양태들은 본원에서 내재적으로 또는 명시적으로 기술되고 가능하게 된다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허 및 공개 공보에 대한 다수의 참조가 이루어졌다. 상기 언급된 참고 문헌 및 공개 공보 각각은 그 전체가 본원에 개별적으로 참조 인용되어있다.
마지막으로, 본원에 개시된 실시양태는 본 발명의 원리를 설명하는 것임을 이해해야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형예는 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시에 따라 활용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 도시되고 기술된 바와 같이 정확하게 한정되지 않는다.

Claims (16)

  1. 하기 화합물 1의 결정형 C로서, 약 8.4-8.8, 약 10.7-11.1, 약 18.3-18.8, 및 약 19.8-20.2 도 2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형 C:
    Figure pct00008
  2. 제1항에 있어서, 결정형이 무수물인 화합물.
  3. 화합물 1과 아세트산에틸을 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항의 결정형의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항의 결정형 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 국소 투여에 적합한 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 주사에 적합한 약학 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 눈으로 전달하기에 적합한 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결정형, 또는 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 포함하는 키트.
  9. 질환을 치료하는 방법으로서, 질환의 치료가 필요한 대상에게, 치료 유효량의 제1항 또는 제2항의 결정형 또는 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 질환이 증식성 질환인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 질환이 안질환인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 질환이 망막증인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 질환이 노인성 황반 변성(AMD)인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 질환이 각막 혈관신생인 방법.
  16. 성장 인자 신호전달을 억제하는 방법으로서, 대상에게, 치료 유효량의 제1항 또는 제2항의 결정형 또는 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3509421A4 (en) * 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF

Family Cites Families (309)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996335A (en) 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4789724A (en) 1986-10-17 1988-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of anhydride copolymers
CA1325382C (en) 1988-01-27 1993-12-21 Takahiro Ogawa Locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease
US5442039A (en) 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5190956A (en) 1990-09-07 1993-03-02 Schering Corporation Certain N-substituted 3-oximino-2,4-dioxoquinolin-2,4-(1H)diones useful for treating viral infections
JPH06509576A (ja) 1991-07-29 1994-10-27 ワーナー−ランバート・コンパニー アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
US6235313B1 (en) 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
US6197346B1 (en) 1992-04-24 2001-03-06 Brown Universtiy Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5364884A (en) 1993-01-21 1994-11-15 Baylor College Of Medicine Arginine compounds as ocular hypotensive agents
US5534259A (en) 1993-07-08 1996-07-09 Liposome Technology, Inc. Polymer compound and coated particle composition
JPH09504308A (ja) 1993-07-23 1997-04-28 マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー 非直鎖状の親水性−疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子およびマイクロ粒子
US5540930A (en) 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
EP0744940B1 (en) 1994-02-17 1998-11-11 MODI, Pankaj Drugs, vaccines and hormones in polylactide coated microspheres
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9406094D0 (en) 1994-03-28 1994-05-18 Univ Nottingham And University Polymer microspheres and a method of production thereof
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997020578A1 (en) 1995-12-04 1997-06-12 University Of Miami Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance
US6046208A (en) 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6106819A (en) 1996-12-31 2000-08-22 Sucher; David F. Methods of treating headache and functional extraocular and intraocular myotendinitis
US6517860B1 (en) 1996-12-31 2003-02-11 Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
CA2276532C (en) 1997-01-06 2008-06-17 Cerus Corporation Frangible compounds for pathogen inactivation
CA2277801C (en) 1997-01-16 2002-10-15 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
GB9713980D0 (en) 1997-07-03 1997-09-10 Danbiosyst Uk New conjugates
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6165509A (en) 1998-09-01 2000-12-26 University Of Washington Pegylated drug complexed with bioadhesive polymer suitable for drug delivery and methods relating thereto
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
WO2000018761A1 (en) 1998-09-29 2000-04-06 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
JP2002527436A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
US6372246B1 (en) 1998-12-16 2002-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals
CN1338924A (zh) 1999-01-08 2002-03-06 艾米斯菲尔技术有限公司 聚合物输送剂和输送剂化合物
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
DE60013773T2 (de) 1999-02-03 2005-11-10 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Methoden zur Herstellung von therapeutischen Kalziumphosphat Partikeln
MXPA01008182A (es) * 1999-02-10 2003-08-20 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de angiotensina.
NZ513802A (en) 1999-02-27 2001-09-28 Boehringer Ingelheim Pharma 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
JP2004500415A (ja) 2000-03-30 2004-01-08 ザ　ペン　ステート　リサーチ　ファウンデイション 化学療法を増進するための新規な化合物
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
JP2004505964A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ Ｖｅｇｆ阻害活性を有するキノリン誘導体
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
OA12428A (en) 2000-09-11 2006-04-19 Chiron Corp Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors.
FR2814167B1 (fr) 2000-09-15 2002-11-08 Aventis Pharma Sa Preparation de la camptothecine et de ses derives
WO2002060868A2 (en) 2000-10-25 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE537845T1 (de) 2000-10-31 2012-01-15 Pr Pharmaceuticals Inc Verfahren zur herstellung von formulierungen zur verbesserten abgabe von bioaktiven molekülen
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
GB2370839A (en) 2001-01-06 2002-07-10 Benedikt Timmerman Immunogenic complex useful for disease control
US6855720B2 (en) 2001-03-01 2005-02-15 California Pacific Medical Center Nitrogen-based camptothecin derivatives
HN2002000067A (es) 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
DE10128110A1 (de) 2001-06-11 2003-01-02 Univ Hannover Verbindungen zum Anlagern an Nucleinsäuren
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
WO2003000266A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000237A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Johns Hopkins University School Of Medicine Biodegradable polymer coompositions
US20050191359A1 (en) 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2003045920A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
EP1450801A4 (en) 2001-11-27 2010-10-27 Merck Sharp & Dohme 2-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS
AR037641A1 (es) 2001-12-05 2004-11-17 Tularik Inc Moduladores de inflamacion
AU2002354224A1 (en) 2001-12-13 2003-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
AU2002359694A1 (en) 2001-12-14 2003-06-30 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
EP2292615A1 (en) 2002-02-01 2011-03-09 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
AU2006220411B2 (en) 2002-03-20 2008-06-26 Alkermes, Inc. Inhalable Sustained Therapeutic Formulations
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
JPWO2003101491A1 (ja) 2002-06-03 2005-09-29 三菱ウェルファーマ株式会社 Ｈｅｒ２又は／及びＥＧＦＲ発現又は活性化対象に用いる予防又は／及び治療剤
EP2573079A3 (en) 2002-08-23 2015-03-11 Novartis AG Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
KR20050065550A (ko) 2002-09-26 2005-06-29 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 약물 흡수성 개선제
AU2003291362B2 (en) 2002-11-08 2009-01-15 Schering Corporation Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
US7488823B2 (en) 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
EP1567506A4 (en) 2002-11-20 2007-06-20 Array Biopharma Inc CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR
CA2508921A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
AU2003294142A1 (en) 2002-12-24 2004-07-22 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline derivatives
RU2357971C2 (ru) 2002-12-24 2009-06-10 Астразенека Аб Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
US20060167026A1 (en) 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
US20050266090A1 (en) 2003-04-29 2005-12-01 Ales Prokop Nanoparticular targeting and therapy
US20050058603A1 (en) 2003-05-02 2005-03-17 Case Western Reserve University Drug delivery system based on polymer nanoshells
JP2007501683A (ja) 2003-05-22 2007-02-01 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US20050009809A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Matthias Gerlach Acridine derivatives and their use as medicaments
DE10331500A1 (de) 2003-07-11 2005-02-24 Zentaris Gmbh Neue Acridin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050124562A1 (en) 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
WO2005035521A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Substituted quinolines as mcr modulators
KR101167573B1 (ko) 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
AU2005206571B8 (en) 2004-01-23 2010-09-02 Amgen Inc. Compounds and methods of use
WO2005072710A2 (en) 2004-01-28 2005-08-11 Johns Hopkins University Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers
SE0400284D0 (sv) 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
JP5019884B2 (ja) 2004-02-20 2012-09-05 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 炎症プロセスおよび転移プロセスの調節
AU2005219413A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Massachusetts Institute Of Technology Nanocell drug delivery system
EP2127655A1 (en) 2004-03-25 2009-12-02 Bausch & Lomb Incorporated Use of loteprednol etabonate for the treatment of dry eye
WO2005097134A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Quinazoline based protein kinase inhibitors
CA2563895C (en) 2004-04-13 2012-10-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Disalt inhibitors of il-12 production
NZ550320A (en) 2004-04-15 2010-02-26 Chiasma Inc Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
ES2246694B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Nanoparticulas pegiladas.
US20090163523A1 (en) 2004-05-03 2009-06-25 Philip Lake Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
US20100226931A1 (en) 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
AU2005326322B2 (en) 2004-07-01 2009-02-05 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
AU2005269974A1 (en) 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-Met activity for the treatment of cancer
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8653055B2 (en) 2004-09-15 2014-02-18 Teva Animal Health, Inc. Corticosteroid having low systemic absorption
BRPI0516024A (pt) 2004-09-27 2008-08-19 Astrazeneca Ab uso de azd 2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de imatinib, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
MX2007003968A (es) 2004-10-01 2008-03-04 Ramscor Inc Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables.
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
TW200616612A (en) 2004-10-08 2006-06-01 Wyeth Corp Method for the teatment of polycystic kidney disease field of invention
WO2006040526A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use against cancer
US20060083781A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Shastri V P Functionalized solid lipid nanoparticles and methods of making and using same
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US8354476B2 (en) 2004-12-10 2013-01-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Functionalized poly(ether-anhydride) block copolymers
MX2007010037A (es) 2005-02-18 2008-02-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Agentes antiangiogenicos con aldesleucina.
US9271963B2 (en) 2005-03-03 2016-03-01 Universitat Des Saarlandes Selective inhibitors of human corticosteroid synthases
DE102005009705A1 (de) 2005-03-03 2006-09-07 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
DE102005011786A1 (de) 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
US8048889B2 (en) 2005-03-29 2011-11-01 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. 3,4-disubstituted coumarin and quinolone compounds
AU2006228683B2 (en) 2005-04-01 2012-02-02 Vfp Therapies New heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-Alzheimer agents
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0509224D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of intracellular enzymatic activity
GB0509227D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
BRPI0609227A2 (pt) 2005-05-10 2010-03-09 Alcon Inc composições de suspensão de nepafenac e outros fármacos oftálmicos, bem como uso das referidas composições no tratamento tópico de distúrbios oftálmicos
AU2006247520A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of TPL2 kinase and methods of making and using the same
BRPI0610147A2 (pt) 2005-05-25 2010-06-01 Wyeth Corp método para preparar e sintetizar 3-cianoquinolinas substituìdas e 4-amino-3-cianoquinolinas
WO2006127205A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of preparing 3-cyano-quinolines and intermediates made thereby
CN1313449C (zh) 2005-07-14 2007-05-02 沈阳中海生物技术开发有限公司 新的喹唑啉类衍生物、含有其的药物组合物以及它们的用途
EP1925941B1 (en) 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
FR2889527A1 (fr) 2005-08-05 2007-02-09 Servier Lab Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4792262B2 (ja) 2005-09-09 2011-10-12 富士フイルム株式会社 有機電界発光素子及び錯体化合物
WO2007033196A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
AU2006293410B2 (en) 2005-09-20 2012-10-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Nanoparticles for targeted delivery of active agents
US7875602B2 (en) 2005-10-21 2011-01-25 Sutter West Bay Hospitals Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents
CN1955183B (zh) 2005-10-28 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 20-位酯化的喜树碱衍生物、其制法和其药物组合物与用途
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
EP1962808B1 (en) 2005-12-14 2010-09-29 F. Hoffmann-La Roche AG Hcv prodrug formulation
US20070149480A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
US20080058312A1 (en) 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
US20070196860A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 Invitrogen Corporation Methods for Measuring Real Time Kinase Activity
US20070178051A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
GB2444101A (en) 2006-02-24 2008-05-28 Investigen Inc Methods and compositions for detecting polynucleotides
US8021839B2 (en) 2006-02-24 2011-09-20 Investigen, Inc. Methods and compositions for detecting polynucleotides
WO2007104696A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Antimalarial agents having polyaromatic structure
GB0605691D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
WO2007113687A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Diatos S.A. Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
KR20080112380A (ko) 2006-04-14 2008-12-24 아스트라제네카 아베 Ｃｓｆ－１ｒ 키나제 억제제로서의 4-아닐리노퀴놀린-3-카르복스아미드
CA2651072A1 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2007133808A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Liquidia Technologies, Inc. Nano-particles for cosmetic applications
AU2006343604A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Xtl Biopharmaceuticals, Ltd. 3,4-disubstituted coumarin and quinolone compounds
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JP2009539878A (ja) 2006-06-08 2009-11-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キノリン化合物および使用方法
EP2044939A1 (en) 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
US7745646B2 (en) 2006-07-07 2010-06-29 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
WO2008020302A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
ATE498393T1 (de) 2006-09-08 2011-03-15 Univ Johns Hopkins Zusammensetzungen zur transportintensivierung durch die schleimhaut
US7977347B2 (en) 2006-09-11 2011-07-12 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
WO2008033924A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods and compositions for targeted delivery of therapeutic agents
US20080096193A1 (en) 2006-10-24 2008-04-24 Charles Robert Bupp Methods and compositions for detecting polynucleotides
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
TW200829555A (en) 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
AU2007338795B2 (en) 2006-12-20 2012-07-19 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CN100540552C (zh) 2007-02-01 2009-09-16 中国药科大学 3-氰基喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途
CN100540551C (zh) 2007-02-01 2009-09-16 中国药科大学 喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途
US20080221161A1 (en) 2007-02-09 2008-09-11 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
JP2008214323A (ja) 2007-03-08 2008-09-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 皮膚疾患の治療及び／または予防剤
CN101679308B (zh) 2007-03-14 2014-05-07 埃克塞里艾克西斯公司 Hedgehog途径抑制剂
WO2008113161A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Ulysses Pharmaceutical Products Inc. Phosphate prodrugs of quinazolinyl nitrofurans, methods of obtaining, and use of same
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
WO2008124632A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
DE102007017654A1 (de) 2007-04-12 2008-10-16 Henkel Ag & Co. Kgaa Bis(hydroxychinolin)-Metallkomplexe als Bleichkatalysatoren
CN101317847B (zh) 2007-06-06 2010-10-13 深圳市瑞谷医药技术有限公司 一种眼用或耳鼻用药物组合物及其用途
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
TW200904817A (en) 2007-06-19 2009-02-01 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
CA2708319A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Supramolecular functionalization of graphitic nanoparticles for drug delivery
CN101108846B (zh) 2007-08-10 2011-02-09 东南大学 4-芳香氨基喹唑啉衍生物及制备方法和在制药中的应用
US20090062337A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Wysis Technology Foundation, Inc. Treatment of Microbial Infections
WO2009030224A2 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
DE102008012435A1 (de) 2008-02-29 2009-09-03 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
TW200922590A (en) 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
JP2010540459A (ja) 2007-09-24 2010-12-24 トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． Ｃｏｘ‐２阻害薬及びｅｇｆｒ［ｅｒｂｂ１］とｈｅｒ‐２［ｅｒｂｂ２］の二重阻害薬を用いた癌を治療するための併用療法
JP5529757B2 (ja) 2008-01-17 2014-06-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 免疫調節薬としてのスルホキシミン置換キナゾリン誘導体、それらの調製及び医薬品としての使用
WO2009094211A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
US8133695B2 (en) 2008-02-28 2012-03-13 Life Technologies Corporation Fluorescence polarization hERG assay
AR072249A1 (es) 2008-04-09 2010-08-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso. usos. metodos.
CA2723617A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Amgen Inc. Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
EP2149565A1 (de) 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TWI580441B (zh) 2008-09-19 2017-05-01 愛爾康研究有限公司 穩定的藥學次微米懸浮液及其形成方法
AU2009303602B2 (en) 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
WO2010056758A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CN101747306B (zh) 2008-11-28 2012-08-29 中国中化股份有限公司 取代醚类化合物及其应用
JP5471063B2 (ja) 2009-02-23 2014-04-16 住友化学株式会社 環状化合物、その金属錯体及び変性金属錯体
TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
US10952965B2 (en) 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
WO2010151784A2 (en) 2009-06-26 2010-12-29 The General Hospital Corporation Antimicrobial compounds
JP5827627B2 (ja) 2009-11-07 2015-12-02 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミノキノリン
EP2335686A1 (en) 2009-12-21 2011-06-22 LEK Pharmaceuticals d.d. An aqueous intravenous nanosuspension with reduced adverse effects
DE102010006121B4 (de) 2010-01-29 2022-08-11 Merck Patent Gmbh Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
DE102010007938A1 (de) 2010-02-12 2011-10-06 Merck Patent Gmbh Elektrolumineszierende Polymere, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
WO2011106168A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dcam Pharma Inc Purine compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases
EP2538929A4 (en) 2010-02-25 2014-07-09 Univ Johns Hopkins PROLONGED DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS TO AN OCULAR COMPARTMENT
JP5654246B2 (ja) 2010-03-03 2015-01-14 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物
TWI516264B (zh) 2010-05-06 2016-01-11 臺北醫學大學 芳香醯喹啉化合物
DE102010023949A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 F. Holzer Gmbh In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung
WO2011159328A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Dynavax Technologies Corporation Methods of treatment using tlr7 and/or tlr9 inhibitors
WO2011163610A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US20120252756A1 (en) 2010-06-25 2012-10-04 Coffey Martin J Pharmaceutical Compositions and Methods for Treating, Controlling, Ameliorating, or Reversing Conditions of the Eye
BR112012033241A2 (pt) 2010-06-28 2016-11-16 Merck Patent Gmbh [1,8]naftiridinas substituídas por 2,4-diarila como inibidores de quinase para uso contra câncer
EP2595613B1 (en) 2010-07-22 2019-01-09 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Compounds for use in a method of preventing or treating viral infection
KR20130099926A (ko) 2010-07-29 2013-09-06 라보라뚜와르 푸르니에 에스.아. 염증성 눈질환의 치료/예방용 화합물
WO2012014114A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
BR112013004766A2 (pt) 2010-08-27 2016-08-02 Gruenenthal Gmbh 2-amino-quinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3
US10307372B2 (en) 2010-09-10 2019-06-04 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
WO2012040499A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors
MX2013003360A (es) 2010-09-24 2013-06-05 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
BR112013008008A2 (pt) 2010-09-24 2016-06-21 Ranbaxy Lab Ltd composto, composição farmacêutica e processo para preparar um composto
JP2013540754A (ja) 2010-09-24 2013-11-07 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
CN103347520A (zh) 2010-10-13 2013-10-09 波士顿大学管理委员会 用作癌症化学治疗的晚期sv40因子（lsf）的抑制剂
WO2012054923A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic nanoparticles with high molecular weight copolymers
DE102010050570A1 (de) 2010-11-05 2012-05-10 F. Holzer Gmbh Zusammensetzung und Arzneimittel enthaltend ω-3-Fettsäuren sowie einen Inhibitor des NF-κB-Transkriptionsfaktors
CA2816977C (en) 2010-11-05 2019-10-29 The Johns Hopkins University Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion
WO2012064898A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Yuan Chen Singleton inhibitors of sumoylation enzymes and methods for their use
WO2012071042A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Government Of The U.S.A. Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Compositions and methods for treating or preventing lupus
WO2012074980A2 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Dara Biosciences, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune disorders and liver disorders using indane acetic acid derivatives
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2012088431A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Faah inhibitors
WO2012093117A1 (en) 2011-01-03 2012-07-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ocular inflammatory diseases
US8980909B2 (en) 2011-01-12 2015-03-17 Crystal Biopharmaceutical Llc HDAC inhibiting derivatives of camptothecin
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
US20120214803A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vifor (International) Ag Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists
US11179500B2 (en) 2011-02-24 2021-11-23 Emory University JAB1 inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
JP6277121B2 (ja) 2011-03-22 2018-02-07 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換された縮合三環式化合物、その組成物および医学的応用
US10316371B2 (en) 2011-03-29 2019-06-11 Trana Discovery, Inc. Screening methods for identifying specific Staphylococcus aureus inhibitors
US8507686B2 (en) 2011-04-14 2013-08-13 Allergan, Inc. Substituted bicyclic methyl azetidines as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
AU2012242807A1 (en) 2011-04-14 2013-11-07 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
EP2699549A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Allergan, Inc. Substituted bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
AR086074A1 (es) 2011-04-26 2013-11-13 Genentech Inc Composiciones y metodo para tratar enfermedades autoinmunes
US8835410B2 (en) 2011-05-10 2014-09-16 Bodor Laboratories, Inc. Treatment of eyelid dermatitis
KR101967938B1 (ko) 2011-05-12 2019-04-10 포어사이트 바이오쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 스테로이드 또는 비-스테로이드성 소염제를 갖는 안정한 포비돈-요오드 조성물
US20140235548A1 (en) 2011-05-17 2014-08-21 Cleave Biosciences, Inc. Compositions and methods for jamm protein inhibition
WO2012162698A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the treatment of immune disorders
WO2013003586A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolines as therapeutic compounds and related methods of use
WO2013013614A1 (zh) 2011-07-28 2013-01-31 南京英派药业有限公司 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
JP5753027B2 (ja) 2011-08-22 2015-07-22 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子、化合物、並びに該素子を用いた発光装置、表示装置及び照明装置
TW202023575A (zh) 2011-09-16 2020-07-01 美商遠景生物製藥股份有限公司 安定之普維酮—碘組成物
WO2013061269A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Micro Labs Limited Combinations of loteprednol and olopatadine for the treatment of ocular allergies
US10391056B2 (en) 2011-11-03 2019-08-27 Taiwan Lipsome Company, LTD. Pharmaceutical compositions of hydrophobic camptothecin derivatives
WO2013065029A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Micro Labs Limited Fixed dose combination containing moxifloxacin and prednisolone for treatment of ocular infections
US20130116279A1 (en) 2011-11-07 2013-05-09 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
WO2013070852A2 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Emory University Compounds and compositions used to epigenetically transform cells and methods related thereto
AR092289A1 (es) 2011-11-14 2015-04-15 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso
CN103102345B (zh) 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CN103102342B (zh) 2011-11-14 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CN104105507B (zh) 2011-12-14 2020-03-24 约翰霍普金斯大学 增强粘膜渗透或减少炎症的纳米粒子
CN103183674B (zh) 2011-12-31 2017-09-12 江苏先声药业有限公司 一类稠杂环衍生物及其应用
US9006257B2 (en) 2012-02-09 2015-04-14 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic compounds as mPGES-1 inhibitors
CN104520255A (zh) 2012-02-10 2015-04-15 加利福尼亚大学董事会 用于氢化硅烷化的第一排金属基催化剂
CN103304572A (zh) 2012-03-09 2013-09-18 上海医药集团股份有限公司 一类3-氰基喹啉类化合物及其药用组合物和应用
WO2013158928A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
EP3238724A3 (en) 2012-06-01 2018-01-17 Oxalys Pharmaceuticals Chemical suppressors of neurotoxicity in synucleinopathic diseases
EP2861588A4 (en) 2012-06-15 2016-04-20 Univ California NEW THERAPEUTIC AGENTS FOR BRAIN CANCER
EP3208270A1 (en) 2012-07-20 2017-08-23 Cleave Biosciences, Inc. Fused pyrimidines as inhibitors of p97 complex
CN103804292A (zh) 2012-11-05 2014-05-21 江苏唐果医药科技有限公司 Hdm2和hdmx双重抑制剂3－腈基喹啉衍生物及其制备方法与应用
KR20150080619A (ko) 2012-11-08 2015-07-09 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적 화합물 및 조성물
WO2014074517A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Emory University Cellular compositions used to restore stem cell or progenitor cell function and methods related thereto
US9701638B2 (en) 2012-11-09 2017-07-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxyquinolones
KR102051910B1 (ko) 2012-11-30 2019-12-09 에스에프씨주식회사 중수소 치환된 유기금속 착물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
WO2014086284A1 (zh) 2012-12-04 2014-06-12 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
CN104870460A (zh) 2012-12-21 2015-08-26 默克专利有限公司 金属络合物
KR102084421B1 (ko) 2013-02-15 2020-03-05 에스에프씨주식회사 신규한 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
US9688688B2 (en) * 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9353123B2 (en) * 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
KR102118013B1 (ko) 2013-02-22 2020-06-05 에스에프씨주식회사 신규한 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
US9975852B2 (en) 2013-03-04 2018-05-22 Health Sciences North Research Institute Quinoline sulfonyl derivatives and uses thereof
WO2014141057A2 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cancer
CN105407894A (zh) 2013-03-14 2016-03-16 康威基内有限公司 用于抑制含布罗莫结构域的蛋白质的方法和组合物
WO2014141110A2 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
US10179770B2 (en) 2013-03-18 2019-01-15 Genoscience Pharma Quinolines derivatives as novel anticancer agents
EP2994142A4 (en) 2013-05-08 2017-03-29 Colorado Seminary, Which Owns and Operates The University of Denver Antibiotic and anti-parasitic agents that modulate class ii fructose 1,6-bisphosphate aldolase
CA2912064A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for inhibiting drug-resistant strains of hiv-1 integrase
JP6419802B2 (ja) 2013-10-14 2018-11-07 メルク、パテント、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ 電子素子のための材料
EP3062618B1 (en) * 2013-11-01 2020-02-05 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) * 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF

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