KR20160045668A - Lipid-based platinum compounds and nanoparticles - Google Patents

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실라디트야 센굽타
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인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디.
모니디파 로이
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Abstract

본 발명은 나노기술 및 암 치료의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 백금 모이어티(moiety), 링커(linker) 모이어티, 및 지질 모이어티를 포함하는 백금계 화합물 및 그의 상응하는 나노입자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 백금계 화합물의 합성, 나노입자의 합성 및 상기 백금계 화합물/나노입자를 포함하는 조성물의 합성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급된 카르벤 화합물, 백금계 화합물, 나노입자 및 이들의 조성물을 사용함으로써 암을 관리하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to the field of nanotechnology and cancer therapy. In particular, the present invention relates to platinum-based compounds comprising platinum moieties, linker moieties, and lipid moieties and their corresponding nanoparticles. The present invention further relates to the synthesis of the platinum-based compounds, the synthesis of nanoparticles, and the synthesis of compositions comprising the platinum-based compounds / nanoparticles. The present invention also relates to a method of managing cancer by using the above-mentioned carbene compounds, platinum-based compounds, nanoparticles and compositions thereof.

Description

지질-기반 백금 화합물 및 나노입자{LIPID-BASED PLATINUM COMPOUNDS AND NANOPARTICLES}LIPID-BASED PLATINUM COMPOUNDS AND NANOPARTICLES < RTI ID = 0.0 >

관련 출원Related application

본 출원은, 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 2013년 6월 14일자로 출원된 인도 특허 출원 제1781/DEL/2013호의 35 U.S.C. § 119(a)-119(d) 중 하나 이상 하에서 이득을 주장한다.This application claims the benefit of U.S. Patent Application No. 1781 / DEL / 2013 filed on June 14, 2013, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety. Benefits are claimed under one or more of § 119 (a) -119 (d).

본 발명은 나노기술 및 암 치료의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 백금 모이어티(moiety), 링커(linker) 모이어티, 및 지질 모이어티를 포함하는 백금계 화합물 및 그의 상응하는 나노입자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 백금계 화합물의 합성, 나노입자의 합성 및 상기 백금계 화합물/나노입자를 포함하는 조성물의 합성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급된 백금계 화합물, 나노입자 및 조성물을 사용함으로써 암을 관리하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to the field of nanotechnology and cancer therapy. In particular, the present invention relates to platinum-based compounds comprising platinum moieties, linker moieties, and lipid moieties and their corresponding nanoparticles. The present invention further relates to the synthesis of the platinum-based compounds, the synthesis of nanoparticles, and the synthesis of compositions comprising the platinum-based compounds / nanoparticles. The present invention also relates to a method of managing cancer by using the above-mentioned platinum-based compounds, nanoparticles and compositions.

암에서의 나노기술의 사용이 전세계적으로 부상하고 있다. 암 요법에서의 나노입자에 관한 보고서가 몇 개 있지만, 이들은 모두 독성, 약물의 저 방출 속도론, 저 순환 안정성 등과 같은 각종 결점을 갖고 있다.The use of nanotechnology in cancer is emerging worldwide. There are several reports of nanoparticles in cancer therapy, but they all have various drawbacks such as toxicity, low kinetics of drug release, and low circulation stability.

지질성(lipidic) 나노입자(예를 들어, 독실(Doxil), 독소루비신 하이드로클로라이드의 페길화(pegylated) 리포솜 제형) 및 알부민-착물(예를 들어, 아브락산(Abraxane), 파클리탁셀-알부민 착물) 나노입자가 인간에서 사용되고 있으며, 개선된 전신 독성 프로파일을 갖는 것으로 입증되어 있고 제형화에 있어서의 소정의 난제를 해결하는 데 도움이 되어 왔다(문헌[Ferrari M, Nature Rev. Cancer, 2005,5:161]). 백금계 화학치료제가 모든 암의 70%를 초과하여 제1 라인의 요법으로서 사용된다. 시스플라틴(cisplatin)은 시스-[Pt(NH3)2Cl(OH2)]+ 및 시스-[Pt(NH3)2(OH2)]2+의 빠른 형성을 거치며, 그 결과 신독성(nephrotoxicity)을 초래한다. 추가로, 카르보플라틴(carboplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin) 둘 모두의 획득은 유의하게 더 느리며, 그 결과 감소된 효력(potency)을 초래한다. 최근 과거에, 상당한 진보가 이루어져 왔는데, 문헌[Dhar et al.(PNAS, 2008, 105, 17356)]은 PLGA-b-PEG 나노입자 내로 캡슐화하기에 충분히 소수성인 백금(IV) 착물(c,t,c-[Pt(NH3)2(O2CCH2CH2CH2CH2CH3)2Cl2])을 생성하였다. 그러나, 이러한 사례에서의 전구약물은 세포내 프로세싱하여 시스플라틴으로 해야 한다. 더욱이, 중합체에 대한 백금의 컨쥬게이션(예를 들어, 폴리아미도아민 덴드리머-백금 착물)에 기초한 대안적인 전략은 세포독성에 있어서 유리 시스플라틴보다 200 내지 550배 감소되었다. 이는 중합체와 백금 사이에 형성된 강한 결합의 결과였다(문헌[J Pharm Sci, 2009, 98, 2299]). 다른 예는 카르보플라틴보다 덜 강력한 N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드 공중합체-결합된 백금인 AP5280이다. 여기서, 백금은 테트라펩타이드 스페이서의 COOH-말단 글리신에 커플링된 아미노말론산 킬레이트화제에 의해 유지된다(문헌[Clin Can Res, 2004, 10, 3386]; 문헌[Eur J Can, 2004, 40, 291]).Complexes such as lipidic nanoparticles (e.g., Doxil, pegylated liposomal formulation of doxorubicin hydrochloride) and albumin-complexes (e.g., Abraxane, paclitaxel-albumin complexes) Particles have been used in humans and have been proven to have an improved systemic toxicity profile and have helped to solve certain difficulties in formulation (Ferrari M, Nature Rev. Cancer, 2005, 5: 161 ]). Platinum-based chemotherapeutic agents are used as first-line therapy in excess of 70% of all cancers. Cisplatin (cisplatin) is a cis - [Pt (NH 3) 2 Cl (OH 2)] + and cis - [Pt (NH 3) 2 (OH 2)] undergoes the rapid formation of 2+, and as a result nephrotoxicity (nephrotoxicity ). In addition, the acquisition of both carboplatin and oxaliplatin is significantly slower, resulting in reduced potency. In recent years, considerable progress has been made by Dhar et al. (PNAS, 2008, 105, 17356), which discloses a platinum (IV) complex (c, t) sufficiently hydrophobic to encapsulate into PLGA-b- , c - [Pt (NH 3 ) 2 (O 2 CCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 ) 2 Cl 2 ]). However, the prodrug in such cases must be intracellularly processed into cisplatin. Moreover, an alternative strategy based on conjugation of platinum to the polymer (e.g., polyamidoamine dendrimer-platinum complex) was reduced by 200 to 550 times in comparison to free cisplatin in cytotoxicity. This was the result of a strong bond formed between the polymer and the platinum (J Pharm Sci, 2009, 98, 2299). Another example is AP5280, a less potent N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymer-bonded platinum than carboplatin. Here, the platinum is retained by an aminomalonic acid chelating agent coupled to the COOH-terminal glycine of the tetrapeptide spacer (Clin Can Res, 2004, 10, 3386); Eur J Can, 2004, 40, 291 ]).

또한, 국제 특허 출원 공개 WO 2010/091192 A2호(Sengupta et al.)는 공중합체 골격, 상기 골격에 공유 결합된 복수의 측쇄, 및 상기 골격에 해리가능하게 결합된 복수의 백금 화합물을 포함하는 생체적합성의 컨쥬게이트된 중합체 나노입자를 개시한다. 이 개시 내용은 또한 디카르보닐-지질 화합물에 관한 것으로, 이 화합물에서는 백금 화합물이 디카르보닐 화합물에 해리가능하게 결합된다.In addition, International Patent Application Publication WO 2010/091192 A2 (Sengupta et al.) Discloses a biosensor comprising a copolymer backbone, a plurality of side chains covalently bonded to the backbone, and a plurality of platinum compounds releasably bonded to the backbone Conjugated polymer nanoparticles. The disclosure also relates to a dicarbonyl-lipid compound wherein the platinum compound is releasably bound to the dicarbonyl compound.

그러나, 각종 결점이 현재 사용되는 나노입자와 관련되어 있다. 본 발명은 종래 기술의 결점을 극복하고, 암 화학요법에서 안정하고 강력하며 더 안전한 나노-백금산염(nano-platinate)을 제공하는 것을 목적으로 한다.However, various drawbacks are associated with currently used nanoparticles. The present invention aims to overcome the shortcomings of the prior art and to provide a nano-platinate which is stable, powerful and safer in cancer chemotherapy.

일 태양에서, 본 발명은 (a) 백금 모이어티; 및 (b) 상기 백금 모이어티에 연결된 지질을 포함하는 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 화합물은 화학식 VIII을 갖는다:In one aspect, the present invention provides a process for the preparation of (a) a platinum moiety; And (b) a lipid linked to the platinum moiety. In some embodiments, the present compounds have formula VIII:

[화학식 VIII](VIII)

Q-링커-지질Q-linker-lipid

상기 식에서,In this formula,

Q는 백금 함유 모이어티이고, 링커는 백금 원자에 대한 적어도 하나의 결합을 갖는다.Q is a platinum containing moiety, and the linker has at least one bond to the platinum atom.

본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 Pt-지질 분자를 수득하는 방법을 제공한다. 따라서, 일 태양에서, 본 발명은 (a) 백금 모이어티, 및 상기 백금 모이어티에 연결된 지질을 포함하는 화합물을 수득하는 방법을 제공하며, 화합물을 수득하는 방법인 상기 방법은 지질을 백금 모이어티와 컨쥬게이트하여 상기 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.The present invention also provides a method of obtaining the Pt-lipid molecules disclosed herein. Thus, in one aspect, the present invention provides a method of obtaining a compound comprising (a) a platinum moiety, and a lipid linked to the platinum moiety, wherein the method is a method of obtaining a compound comprising contacting the lipid with a platinum moiety ≪ / RTI > to yield the compound.

본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 Pt-지질 분자들 중 하나 이상을 포함하는 입자, 예컨대 나노입자를 제공한다. 따라서, 일 태양에서, 본 발명은 백금계 화합물을 포함하는 입자, 예를 들어 그러나 제한 없이, 나노입자를 제공하며, 여기서 백금계 화합물은 (a) 백금 모이어티; 및 (b) 상기 백금 모이어티에 연결된 지질을 포함한다.The present invention also provides particles, such as nanoparticles, comprising one or more of the Pt-lipid molecules disclosed herein. Thus, in one aspect, the present invention provides particles comprising platinum-based compounds, such as, but not limited to, nanoparticles, wherein the platinum-based compound comprises (a) a platinum moiety; And (b) a lipid linked to the platinum moiety.

본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 상기에 개시된 바와 같은 화합물 또는 상기에 개시된 바와 같은 나노입자 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기에 개시된 바와 같은 화합물 또는 상기에 개시된 바와 같은 나노입자 또는 상기에 개시된 바와 같은 조성물을 암의 관리 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 관리 또는 치료 방법을 제공한다.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound as described above or a nanoparticle as described above or a combination thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient, and a pharmaceutical composition as described above, The present invention provides a method for managing or treating cancer, comprising administering to a subject in need of such treatment or treatment a cancer or a composition as described above.

이제, 본 발명을 용이하게 이해하고 실제적으로 실시할 수 있도록 하기 위하여, 첨부된 도면을 참고하여 설명된 바와 같은 예시적인 실시 형태를 참조할 것이다. 하기의 상세한 설명과 함께 이들 도면은 본 명세서 내에 포함되고 그의 일부를 형성하며, 본 발명에 따라 실시 형태를 추가로 예시하고 다양한 원리 및 이점을 설명하는 역할을 한다.
도 1a 내지 도 1c는 카르바메이트 결합을 갖는 콜레스테롤-옥살리플라틴 화합물(화학식 I)(화합물 1, 2 및 3)의 합성 절차를 묘사한다. 시약 및 조건: a) 에틸렌디아민(20 eq), 건조 DCM, 0℃ 내지 실온(RT), 24시간; b) 석신산 무수물, DCM, 피리딘, RT, 24시간; c) 말론산 모노에틸 에스테르, DCM, EDCl, HOBt, RT, 24시간; d, d') LiOH, THF, H2O, 3시간, RT; e) 옥살산 모노에틸 에스테르, DCM, EDCl, HOBt, RT, 24시간; f) AgNO3, H2O, RT, 24시간; g, g', g") DMF, H2O, RT, 24시간.
도 2a 내지 도 2c는 에테르 결합을 갖는 콜레스테롤-옥살리플라틴 화합물(화학식 I)(화합물 6, 4 및 5)의 합성 절차를 묘사한다. 시약 및 조건: a) TsCl, 건조 DCM, 피리딘, RT, 6시간; b) 에틸렌 글리콜, 디옥산, 환류, 4시간; c) TsCl, DCM, 피리딘, RT, 6시간; d) NaN3, DMF, 3시간, RT; e) PPh3, THF, H2O, RT, 4시간; f) 석신산 무수물, DCM, 피리딘, RT, 24시간; g) 말론산 모노에틸 에스테르, DCM, EDCl, HOBt, RT, 24시간; h, h') LiOH, THF, H2O, 3시간, RT; i) 옥살산 모노에틸 에스테르, DCM, EDCl, HOBt, RT, 24시간; j) AgNO3, H2O, RT, 24시간; k, k', k") DMF, H2O, RT, 24시간.
도 3a 내지 도 3e는 화학식 III의 화합물의 합성 절차를 도시한다. 3a는 화합물 32(여기서, R = 콜레스테롤 또는 다른 지질)의 합성을 나타낸다. 3b는 화합물 33(여기서, R = 콜레스테롤 또는 다른 지질)의 합성을 나타낸다. 3c는 화합물 34(여기서, R = 콜레스테롤 또는 다른 지질)의 합성을 나타낸다. 3d는 화합물 35(여기서, R = 콜레스테롤 또는 다른 지질)의 합성을 나타낸다. 3e는 화합물 36(여기서, R = 콜레스테롤 또는 다른 지질)의 합성을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4e는 화학식 II의 화합물의 합성 절차를 묘사한다. 4a는 화합물 38의 합성을 나타낸다. 4b는 화합물 39의 합성을 나타낸다. 4c는 화합물 40의 합성을 나타낸다. 4d는 화합물 41의 합성을 나타낸다. 4e는 화합물 42의 합성을 나타낸다.
도 5는 나노입자의 물리화학적 특성화를 묘사한다. 입자 크기의 분포를 보여주는 DLS 도표가 나타나 있다.
도 6a 내지 도 6c는 합성된 콜레스테롤-옥살리플라틴 나노입자 조성물의 시험관내(in-vitro) 특성화를 묘사한다. 이들 그래프는 MTT 검정을 사용하여 측정했을 때의 4T1(유방암 세포주)(도 6a), HeLa(자궁경부암 세포주)(도 6b) 및 LLC(폐암 세포주)(도 6c)암 세포의 세포 생존력에 대한 상이한 콜레스테롤-옥살리플라틴 나노입자 조성물 및 옥살리플라틴(대조군)의 농도-효과를 나타낸다. x축은 백금의 등가 농도를 묘사한다.
도 7a 내지 도 7f는 본 명세서에 개시된 일부 예시적인 화합물에 대한 MTT 검정 결과를 보여준다. 다양한 인간 암 세포주에 대해 조사된 예시적인 화합물의 활성에 대한 MTT 검정의 그래프 표현. MTT 검정은, 시험된 다양한 예시적인 화합물에 대한 세포 생존력에 있어서 감소를 보여주었다. 세포주에서 시험된 화합물/옥살리플라틴의 IC50 값이, 세포 생존력 곡선으로서 상응하는 색으로, 옆에 함께 언급되어 있다.
도 8은 백금 화합물의 세포 흡수량을 나타낸다. 세포를 5시간 동안 50 μM 농도의 백금 화합물과 함께 인큐베이팅하였다. 세포 내에 축적된 백금의 양을 AAS에 의해 측정하였으며, 105개 세포당 축적된 백금의 ng으로서 표현하였다.
도 9는 종양에서의 백금 분포를 나타낸다. 종양에서의 총 백금 함량을 AAS에 의해 측정하였으며, 종양의 mg당 축적된 백금의 ng으로서 표현하였다.
In order that the present invention may be readily understood and practiced, reference will now be made to the exemplary embodiments as illustrated with reference to the accompanying drawings. These drawings, which are incorporated in and constitute a part of this specification, form a part hereof, together with further description of the invention, serve to further illustrate the embodiments and to explain various principles and advantages thereof.
Figures 1a to 1c is a carbamoyl cholesterol having mate bond depicts the synthetic procedure of oxaliplatin compound (formula I) (compounds 1, 2 and 3). Reagents and conditions: a) Ethylenediamine (20 eq), dry DCM, 0 ° C to room temperature (RT), 24 hours; b) succinic anhydride, DCM, pyridine, RT, 24 h; c) Malonic acid monoethyl ester, DCM, EDCI, HOBt, RT, 24 h; d, d ') LiOH, THF , H 2 O, 3 sigan, RT; e) oxalic acid monoethyl ester, DCM, EDCI, HOBt, RT, 24 h; f) AgNO 3 , H 2 O, RT, 24 h; g, g ', g ") DMF, H 2 O, RT, 24 hours.
Figures 2a to 2c depict the synthetic procedure of cholesterol-oxaliplatin compounds (Formula I) (compounds 6, 4 and 5) having an ether linkage. Reagents and conditions: a) TsCl, dry DCM, pyridine, RT, 6 hours; b) ethylene glycol, dioxane, reflux, 4 h; c) TsCl, DCM, pyridine, RT, 6 h; d) NaN 3 , DMF, 3 h, RT; e) PPh 3 , THF, H 2 O, RT, 4 h; f) succinic anhydride, DCM, pyridine, RT, 24 h; g) malonic acid monoethyl ester, DCM, EDCI, HOBt, RT, 24h; h, h ') LiOH, THF , H 2 O, 3 sigan, RT; i) Oxalic acid monoethyl ester, DCM, EDCI, HOBt, RT, 24 h; j) AgNO 3 , H 2 O, RT, 24 h; k, k ', k ") DMF, H 2 O, RT, 24 hours.
Figure 3a to 3e shows the synthetic procedure of the compound of formula III. Figure 3a shows the synthesis of compound 32, where R = cholesterol or other lipids. Figure 3b shows the synthesis of compound 33, where R = cholesterol or other lipids. Figure 3c shows the synthesis of compound 34, where R = cholesterol or other lipids. Figure 3d shows the synthesis of compound 35, where R = cholesterol or other lipids. Figure 3e shows the synthesis of compound 36, where R = cholesterol or other lipids.
Figure 4a to Figure 4e depicts a synthetic process of the compound of formula (II). Figure 4a demonstrates the synthesis of compound 38. Figure 4b shows the synthesis of compound 39. Figure 4c shows the synthesis of compound 40. Figure 4d shows the synthesis of compound 41. Figure 4e shows the synthesis of compound 42.
Figure 5 depicts the physicochemical characterization of nanoparticles. A DLS chart showing the distribution of particle sizes is shown.
Figure 6a to Figure 6c is synthesized cholesterol - depicts the in vitro (in-vitro) Characterization of oxaliplatin nanoparticle composition. These graphs of as measured using the MTT test 4T1 (breast cancer cell line) (Fig. 6a), HeLa (cervical cancer cell line) (Fig. 6b) and LLC (lung cancer cell line) (Fig. 6c) different for a cell viability of cancer cells (Concentration-effect of cholesterol-oxaliplatin nanoparticle composition and oxaliplatin (control). The x-axis describes the equivalent concentration of platinum.
Figures 7a-7f show the MTT test results for some exemplary compounds disclosed herein. Graphical representation of MTT assays for the activity of exemplary compounds investigated for various human cancer cell lines. The MTT assay showed a decrease in cell viability for the various exemplary compounds tested. The IC 50 values of the compound / oxaliplatin tested in the cell line are listed together next to the corresponding color as the cell viability curve.
8 shows the cell uptake of the platinum compound. Cells were incubated with platinum compounds at a concentration of 50 [mu] M for 5 hours. The amount of platinum accumulated in the cells was measured by AAS and expressed as ng of platinum accumulated per 10 5 cells.
Figure 9 shows the platinum distribution in the tumor. The total platinum content in the tumor was measured by AAS and expressed as ng of platinum accumulated per mg of tumor.

일부 실시 형태에서, 백금계 화합물이 개시되며, 본 백금계 화합물은 (a) 백금 모이어티; (b) 상기 백금 모이어티에 연결된 적어도 하나의 링커; 및 (c) 상기 링커에 연결된 지질을 포함한다.In some embodiments, a platinum-based compound is disclosed, wherein the platinum-based compound comprises (a) a platinum moiety; (b) at least one linker connected to the platinum moiety; And (c) a lipid connected to the linker.

본 명세서에 개시된 화합물에서, 백금 모이어티는 직접 또는 링커 분자를 통해 지질 분자에 연결된다. 일부 실시 형태에서, 백금 모이어티는 링커 분자를 통해 지질 분자에 연결된다. 예를 들어, 링커의 존재는 (백금 모이어티와의 연결을 위한) 디카르보닐 분자와 지질 분자를 연결시키는 카르바메이트 및/또는 에테르 결합을 제공할 수 있다. 본 발명의 일부 다른 실시 형태에서, 백금 모이어티는 지질 분자에 직접 연결된다. 카르바메이트 및/또는 에테르 결합을 제공하는 모든 가능한 링커 분자는 본 발명의 일부를 형성한다.In the compounds disclosed herein, the platinum moiety is attached to the lipid molecule either directly or through a linker molecule. In some embodiments, the platinum moiety is linked to the lipid molecule through a linker molecule. For example, the presence of a linker can provide a carbamate and / or ether linkage linking a dicarbonyl molecule (for linking with a platinum moiety) to a lipid molecule. In some other embodiments of the invention, the platinum moiety is directly linked to the lipid molecule. All possible linker molecules that provide carbamate and / or ether linkages form part of the present invention.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 백금계 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다:In some embodiments, the platinum-based compound disclosed herein is a compound of formula VIII:

[화학식 VII](VII)

Q-링커-지질Q-linker-lipid

상기 식에서,In this formula,

Q는 백금 함유 모이어티이고, 링커는 백금 원자에 대한 적어도 하나의 결합을 갖는다.Q is a platinum containing moiety, and the linker has at least one bond to the platinum atom.

본 명세서에 기재된 다양한 태양의 일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00001
이며, 여기서 X3은 (CH2)n, CH2-NH 및 C4H8을 포함하는 군으로부터 선택되고; X4는 CO 또는 -CH-CH3이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성하고; n은 0, 1, 또는 2이다.In some embodiments of the various embodiments described herein, Q is
Figure pct00001
, Wherein X 3 is selected from the group comprising (CH 2 ) n , CH 2 -NH and C 4 H 8 ; X 4 is CH-CO or -CH 3, and; Z is a platinum containing compound wherein platinum forms part of a ring; n is 0, 1, or 2;

본 명세서에 기재된 다양한 태양의 일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00002
이며, 여기서 X는 NH 또는 N(CH2COO-)이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성한다.In some embodiments of the various embodiments described herein, Q is
Figure pct00002
, Where X is NH or N (CH 2 COO -) and; Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of the ring.

본 명세서에 기재된 다양한 태양의 일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00003
이며, 여기서 X는 S+, C, S+=O, N+H 및 P=O를 포함하는 군으로부터 선택되고; X1은 -CH, -CH2 및 -CH2O를 포함하는 군으로부터 선택되고; X2는 C=O이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성한다.In some embodiments of the various embodiments described herein, Q is
Figure pct00003
, Wherein X is selected from the group comprising S + , C, S + = O, N + H and P = O; X 1 is selected from the group comprising -CH, -CH 2, and -CH 2 O; X 2 is C = O; Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of the ring.

본 명세서에 기재된 다양한 태양의 일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00004
이며, 여기서 X1은 (CH2)n이고; X2는 C=O이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성하고; n은 0, 1, 또는 2이다.In some embodiments of the various embodiments described herein, Q is
Figure pct00004
, Where X 1 is (CH 2) n a; X 2 is C = O; Z is a platinum containing compound wherein platinum forms part of a ring; n is 0, 1, or 2;

본 명세서에 개시된 다양한 태양의 일부 실시 형태에서, 백금은 고유의 O-Pt 모노카르복실레이토 공유 결합 및 =O→Pt 배위 결합을 통해 이탈기(leaving group)에 배위된다. 추가로, 본 발명은 또한 백금계 화합물을 개시하며, 여기서 백금은 O-Pt 모노카르복실레이토 또는 디카르복실레이토 공유 결합(들)을 통해 이탈기에 배위된다.In some embodiments of the various embodiments disclosed herein, the platinum is coordinated to a leaving group through a native O-Pt monocarboxylate covalent bond and ═O → Pt coordination bond. Additionally, the present invention also discloses a platinum-based compound wherein the platinum is coordinated to the leaving group through an O-Pt monocarboxylate or dicarboxylate covalent bond (s).

본 명세서에 개시된 다양한 태양의 일부 실시 형태에서, 백금 모이어티는 백금(II) 또는 백금(IV) 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 백금(II) 화합물은 DACH-백금, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 파라플라틴, 사르트라플라틴, 및 이들의 다양한 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 백금 함유 화합물은 Pt(II) 화합물, Pt(IV) 화합물 또는 할로겐화물 함유 백금 화합물이다. 바람직한 실시 형태에서, 백금 화합물은 옥살리플라틴이다.In some embodiments of the various embodiments disclosed herein, the platinum moiety is a platinum (II) or platinum (IV) compound. In some embodiments, the platinum (II) compound is selected from the group comprising DACH-platinum, cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, paraplatin, sartaplatin, and various combinations thereof. In some embodiments, the platinum-containing compound is a Pt (II) compound, a Pt (IV) compound, or a halide-containing platinum compound. In a preferred embodiment, the platinum compound is oxaliplatin.

일부 실시 형태에서, Z는

Figure pct00005
이며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시 형태에서, Z는
Figure pct00006
이며, 여기서 p is 0, 1, 2, 또는 3이다. 일 실시 형태에서, p는 2이다.In some embodiments, Z is
Figure pct00005
Wherein R 1 and R 2 are independently halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O-acyl, or any combination thereof. In some embodiments, R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl. In some embodiments, Z is
Figure pct00006
, Where p is 0, 1, 2, or 3. In one embodiment, p is 2.

일부 실시 형태에서, Z는

Figure pct00007
이며, 여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, -링커-지질, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께 또는 R2와 R3은 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께 그리고 R2와 R3은 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.In some embodiments, Z is
Figure pct00007
Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O-acyl, . In some embodiments, R 1 and R 2 together with the Pt atom or R 2 and R 3 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl. In one embodiment, R 1 and R 2 together with the Pt atom and R 2 and R 3 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl.

일부 실시 형태에서, Z는

Figure pct00008
이고, R1은 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, 또는 이들의 임의의 조합이고; p는 0, 1, 2, 또는 3이다. 이의 일부 추가 실시 형태에서, R1은 할로겐 -Cl, -NCS, -O=S(CH3)2, -SCH3, 또는 -링커-지질이다. 일 실시 형태에서, p는 2이다. In some embodiments, Z is
Figure pct00008
And R 1 is halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O-acyl, or any combination thereof; p is 0, 1, 2, or 3; In some further embodiments thereof, R 1 is halogen-Cl, -NCS, -O = S (CH 3 ) 2 , -SCH 3 , or a linker-lipid. In one embodiment, p is 2.

일부 실시 형태에서, Z는

Figure pct00009
이다.In some embodiments, Z is
Figure pct00009
to be.

일부 실시 형태에서, Z는

Figure pct00010
이며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, -링커-지질, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, R3과 R4는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시 형태에서, R5는 OH, OC(O)CH3, 또는 OC(O)-페닐이다.In some embodiments, Z is
Figure pct00010
Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, Lipids, or any combination thereof. In some embodiments, R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl. In some embodiments, R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl. In one embodiment, R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl, R 3 and R 4 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclic Thereby forming a reel. In some embodiments, R 5 is OH, OC (O) CH 3 , or OC (O) -phenyl.

일부 실시 형태에서, Z는

Figure pct00011
이며, 여기서 p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, p는 2이다. 일부 실시 형태에서, q는 2이다. 일 실시 형태에서, p 및 q는 둘 모두 2이다.In some embodiments, Z is
Figure pct00011
, Wherein p and q are independently 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, p is 2. In some embodiments, q is 2. In one embodiment, p and q are both 2.

일 실시 형태에서, Z는

Figure pct00012
이며, 여기서 p 및 q는 둘 모두 2이고; R5는 OH, OC(O)CH3, 또는 OC(O)-페닐이다.In one embodiment, Z is
Figure pct00012
, Wherein p and q are both 2; R 5 is OH, OC (O) CH 3 , or OC (O) -phenyl.

일부 실시 형태에서, 백금(II) 화합물은 적어도 2개의 질소 원자를 포함하며, 상기 질소 원자들은 백금에 직접 연결된다. 추가 실시 형태에서, 2개의 질소 원자는, 선택적으로 치환된 링커, 예를 들어 어사이클릭(acyclic) 또는 사이클릭 링커를 통해 서로 연결된다. 사이클릭 링커는 적어도 하나의 고리 구조를 포함하는 연결 모이어티(linking moiety)를 의미한다. 사이클릭 링커는 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다.In some embodiments, the platinum (II) compound comprises at least two nitrogen atoms, and the nitrogen atoms are directly connected to the platinum. In a further embodiment, the two nitrogen atoms are connected to one another via an optionally substituted linker, such as an acyclic or cyclic linker. The cyclic linker means a linking moiety comprising at least one ring structure. The cyclic linker may be aryl, heteroaryl, cyclic or heterocyclyl.

일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00013
이며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시 형태에서, Q는
Figure pct00014
이며, 여기서 p is 0, 1, 2, 또는 3이다. 일 실시 형태에서, p는 2이다.In some embodiments, Q is
Figure pct00013
Wherein R 1 and R 2 are independently halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O-acyl, or any combination thereof. In some embodiments, R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl. In some embodiments, Q is
Figure pct00014
, Where p is 0, 1, 2, or 3. In one embodiment, p is 2.

일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00015
이며, 여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께 또는 R2와 R3은 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께 그리고 R2와 R3은 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.In some embodiments, Q is
Figure pct00015
Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O-acyl, or any combination thereof. In some embodiments, R 1 and R 2 together with the Pt atom or R 2 and R 3 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl. In one embodiment, R 1 and R 2 together with the Pt atom and R 2 and R 3 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl.

일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00016
이고, R1은 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, 또는 이들의 임의의 조합이고; p는 0, 1, 2, 또는 3이다. 이의 일부 추가 실시 형태에서, R1은 할로겐 -Cl, -NCS, -O=S(CH3)2, -SCH3, 또는 -링커-지질이다. 일 실시 형태에서, p는 2이다.In some embodiments, Q is
Figure pct00016
And R 1 is halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O-acyl, or any combination thereof; p is 0, 1, 2, or 3; In some further embodiments thereof, R 1 is halogen-Cl, -NCS, -O = S (CH 3 ) 2 , -SCH 3 , or a linker-lipid. In one embodiment, p is 2.

일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00017
이다.In some embodiments, Q is
Figure pct00017
to be.

일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00018
이며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 실시 형태에서, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, R3과 R4는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시 형태에서, R5는 OH, OC(O)CH3, 또는 OC(O)-페닐이다.In some embodiments, Q is
Figure pct00018
Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, Any combination. In some embodiments, R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl. In some embodiments, R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl. In one embodiment, R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl, R 3 and R 4 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclic Thereby forming a reel. In some embodiments, R 5 is OH, OC (O) CH 3 , or OC (O) -phenyl.

일부 실시 형태에서, Q는

Figure pct00019
이며, 여기서 p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, p는 2이다. 일부 실시 형태에서, q는 2이다. 일 실시 형태에서, p 및 q는 둘 모두 2이다.In some embodiments, Q is
Figure pct00019
, Wherein p and q are independently 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, p is 2. In some embodiments, q is 2. In one embodiment, p and q are both 2.

일 실시 형태에서, Q는

Figure pct00020
이며, 여기서 p 및 q는 둘 모두 2이고; R5는 OH, OC(O)CH3, 또는 OC(O)-페닐이다.In one embodiment, Q is
Figure pct00020
, Wherein p and q are both 2; R 5 is OH, OC (O) CH 3 , or OC (O) -phenyl.

용어 "지질"은 통상적인 의미로 사용되며, 짧게는 약 2개의 탄소 원자로부터 길게는 약 28개의 탄소 원자에 이르기까지 다양한 사슬 길이를 갖는 화합물을 포함한다. 추가적으로, 화합물은 포화 또는 불포화될 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄의 형태이거나 비융합 또는 융합 고리 구조의 형태일 수 있다. 예시적인 지질은 지방, 왁스, 스테롤, 스테로이드, 담즙산, 지방-가용성 비타민(예컨대, A, D, E, 및 K), 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 인지질, 당지질, 설포지질, 아미노지질, 색소지질(chromolipid)(지질색소(lipochrome)), 당인지질, 스핑고지질, 프레놀 지질, 사카로지질, 폴리케티드, 및 지방산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. The term "lipid" is used in its ordinary sense and includes compounds having chain lengths varying from about 2 carbon atoms to as long as about 28 carbon atoms in short. Additionally, the compound may be saturated or unsaturated and may be in the form of a linear or branched chain, or in the form of a non-fused or fused ring structure. Exemplary lipids include, but are not limited to, fats, waxes, sterols, steroids, bile acids, fat-soluble vitamins (e.g., A, D, E and K), monoglycerides, diglycerides, phospholipids, glycolipids, But are not limited to, lipids such as chromolipids (lipochromes), sugar phospholipids, sphingolipids, prenol lipids, saccharose lipids, polyketides, and fatty acids.

제한 없이, 지질은 스테롤 지질, 지방산, 지방 알코올, 당지질(예를 들어, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 및 트리글리세라이드), 인지질, 글리세로인지질, 스핑고지질, 프레놀 지질, 사카로지질, 폴리케티드, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 지질은 다가불포화 지방산 또는 지방 알코올일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다가불포화 지방산" 또는 "다가불포화 지방 알코올"은 탄화수소 사슬 내에 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방산 또는 지방 알코올을 의미한다. 지질은 또한 고도로 불포화된 지방산 또는 지방 알코올일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "고도의 다가불포화 지방산" 또는 "고도의 다가불포화 지방 알코올"은 적어도 18개의 탄소 원자 및 적어도 3개의 이중 결합을 갖는 지방산 또는 지방 알코올을 의미한다. 지질은 오메가-3 지방산일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "오메가-3 지방산"은 첫 번째 이중 결합이 산 기의 반대측 말단으로부터 세 번째 탄소-탄소 결합에서 일어나는 다가불포화 지방산을 의미한다.Without limitation, the lipid may be selected from the group consisting of sterol lipids, fatty acids, fatty alcohols, glycolipids (e.g., monoglycerides, diglycerides, and triglycerides), phospholipids, glycerophospholipids, sphingolipids, prenol lipids, Polyesters, polyesters, polyesters, polyesters, polyesters, polyesters, polyesters, polyesters, Lipids can be polyunsaturated fatty acids or fatty alcohols. As used herein, the term " polyunsaturated fatty acid "or" polyunsaturated fatty alcohol "means a fatty acid or fatty alcohol having two or more carbon-carbon double bonds in the hydrocarbon chain. Lipids can also be highly unsaturated fatty acids or fatty alcohols. As used herein, the term "highly polyunsaturated fatty acid" or "highly polyunsaturated fatty alcohol" means a fatty acid or fatty alcohol having at least 18 carbon atoms and at least three double bonds. Lipids can be omega-3 fatty acids. As used herein, the term "omega-3 fatty acid" refers to polyunsaturated fatty acids in which the first double bond occurs at the third carbon-carbon bond from the opposite end of the acid group.

일부 실시 형태에서, 지질은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 1,3-프로판디올 디카프릴레이트/디카프레이트; 10-운데센산; 1-도트리아콘탄올; 1-헵타코산올; 1-노나코산올; 2-에틸 헥산올; 안드로스탄; 아라키드산; 아라키돈산; 아라키딜 알코올; 베헨산; 베헤닐 알코올; Capmul MCM C10; 카프르산; 카프릭 알코올; 카프릴 알코올; 카프릴산; 포화 지방 알코올 C12-C18의 카프릴산/카프르산 에스테르; 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드; 카프릴산/카르르산 트리글리세라이드; 세라마이드 포스포릴콜린(스핑고미엘린, SPH); 세라마이드 포스포릴에탄올아민(스핑고미엘린, Cer-PE); 세라마이드 포스포릴글리세롤; 세로플라스트산(Ceroplastic acid); 세로트산; 세로트산; 세릴 알코올; 세테아릴 알코올; 세테스(Ceteth)-10; 세틸 알코올; 콜란; 콜레스탄; 콜레스테롤; 시스-11-에이코센산; 시스-11-옥타데센산; 시스-13-도코센산; 클루이틸 알코올; 보효소 Q10(CoQ10); 디호모-γ-리놀렌산; 도코사헥사엔산; 에그(egg) 레시틴; 에이코사펜타엔산, 에이코센산, 엘라이드산, 엘라이도리놀레닐 알코올; 엘라이도리놀레일 알코올; 엘라이딜 알코올; 에루스산; 에루실 알코올; 에스트란; 에틸렌 글리콜 디스테아레이트(EGDS); 게드산; 게딜 알코올; 글리세롤 디스테아레이트(유형 I) EP(Precirol ATO 5); 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트; 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트(CAPTEX® 355 EP/NF); 글리세릴 모노카프릴레이트(Capmul MCM C8 EP); 글리세릴 트리아세테이트; 글리세릴 트리카프릴레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트; 글리세릴 트리팔미테이트(트리팔미틴); 헤나트리아콘틸산; 헨에이코실 알코올; 헨에이코실산; 헵타코실산; 헵타데칸산; 헵타데실 알코올; 헥사트리아콘틸산; 이소스테아르산; 이소스테아릴 알코올; 락세로산(Lacceroic acid); 라우르산; 라우릴 알코올; 리그노세르산; 리그노세릴 알코올; 리노엘라이드산; 리놀레산; 리놀레닐 알코올; 리놀레일 알코올; 마르가르산; 미드(Mead); 멜리스산; 멜리실 알코올; 몬탄산; 몬타닐 알코올; 미리실 알코올; 미리스트산; 미리스톨레산; 미리스틸 알코올; 네오데칸산; 네오헵탄산; 네오노난산; 네르본산; 노나코실산; 노나데실 알코올; 노나데실산; 노나데실산; 올레산; 올레일 알코올; 팔미트산; 팔미톨레산; 팔리톨레일 알코올; 펠라르곤산; 펠라르고닉 알코올; 펜타코실산; 펜타데실 알코올; 펜타데실산; 포스파티드산(포스파티데이트, PA); 포스파티딜콜린(레시틴, PC); 포스파티딜에탄올아민(세팔린, PE); 포스파티딜이노시톨(PI); 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트(PIP2); 포스파티딜이노시톨 포스페이트(PIP); 포스파티딜이노시톨 트리포스페이트(PIP3); 포스파티딜세린(PS); 폴리글리세릴-6-디스테아레이트; 프레그난; 프로필렌 글리콜 디카프레이트; 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트; 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트; 프실산; 레시놀레산; 레시놀레일 알코올; 사피엔산; 대두 레시틴; 스테아르산; 스테아리돈산; 스테아릴 알코올; 트리코실산; 트리데실 알코올; 트리데실산; 트리올레인; 운데실 알코올; 운데실렌산; 운데실산; 박센산; α-리놀렌산; γ-리놀렌산; 10-운데센산, 아다팔렌, 아라키드산, 아라키돈산, 베헨산, 부티르산, 카프르산, 카프릴산, 세로트산, 시스-11-에이코센산, 시스-11-옥타데센산, 시스-13-도코센산, 도코사헥사엔산, 에이코사펜타엔산, 엘라이드산, 에루스산, 헤네이코실산, 헵타코실산, 헵타데칸산, 이소스테아르산, 라우르산, 리그노세르산, 리노엘라이드산, 리놀레산, 몬탄산, 미리스트산, 미리스톨레산, 네오데칸산, 네오헵탄산, 네오노난산, 노나데실산, 올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 펠라르곤산, 펜타코실산, 펜타데실산, 레시놀레산(예를 들어, 아연 레시놀레에이트), 사피엔산, 스테아르산, 트리코실산, 트리데실산, 운데실렌산, 운데실산, 박센산, 발레르산, α-리놀렌산, γ-리놀렌산의 지방산 염; 및 이들의 임의의 조합. In some embodiments, the lipid may be selected from the group consisting of: 1,3-propanediol dicaprylate / dicaprate; 10-undecenoic acid; 1-ditriacontanol; 1-heptacanoic acid; 1-nonanoic acid; 2-ethylhexanol; Androstane; Arachidic acid; Arachidonic acid; Arachidyl alcohol; Behenic acid; Behenyl alcohol; Capmul MCM C10; Capric acid; Capric alcohol; Caprylic alcohol; Caprylic acid; Caprylic acid / capric acid esters of saturated fatty alcohols C12-C18; Caprylic / capric acid triglyceride; Caprylic / carraic acid triglyceride; Ceramide phosphorylcholine (sphingomyelin, SPH); Ceramide phosphorylethanolamine (Sphingomyelin, Cer-PE); Ceramide phosphoryl glycerol; Cerplastic acid; Lt; / RTI >Lt; / RTI > Ceryl alcohol; Cetearyl alcohol; Ceteth-10; Cetyl alcohol; Cholan; Cholestane; cholesterol; Cis-11-eicosanoic acid; Cis-11-octadecenoic acid; Cis-13-docosanoic acid; Allyl alcohol; Coenzyme Q10 (CoQ10); Dihomo-gamma-linolenic acid; Docosahexaenoic acid; Egg lecithin; Eicosapentaenoic acid, eicosanic acid, elaidic acid, elaidorinolenyl alcohol; Elaidorinol rail alcohol; Elaidil alcohol; Erucic acid; Ethersyl alcohol; Estran; Ethylene glycol distearate (EGDS); Ged Mountain; Aldehydes; Glycerol distearate (Type I) EP (Precirol ATO 5); Glycerol tricaprylate / caprate; Glycerol tricaprylate / caprate (CAPTEX® 355 EP / NF); Glyceryl monocaprylate (Capmul MCM C8 EP); Glyceryl triacetate; Glyceryl tricaprylate; Glyceryl tricaprylate / caprate / laurate; Glyceryl tricaprylate / tricaprate; Glyceryl tripalmitate (tripalmitin); Henatriacontylic acid; Hexecosyl alcohol; Hexecosylic acid; Heptacosylic acid; Heptadecanoic acid; Heptadecyl alcohol; Hexatriacontylic acid; Isostearic acid; Isostearyl alcohol; Lacceroic acid; Lauric acid; Lauryl alcohol; Lignoceric acid; Lignoceryl alcohol; Linoleic acid; Linoleic acid; Linolenyl alcohol; Linoleyl alcohol; Margaric acid; Mead; Melissic acid; Melissyl alcohol; Montanic acid; Montanyl alcohol; Myristyl alcohol; Myristic acid; Myristoleic acid; Myristyl alcohol; Neodecanoic acid; Neoheptanoic acid; Neononanoic acid; Norbornic acid; Nonacosylic acid; Nonadecyl alcohol; Nonadecylic acid; Nonadecylic acid; Oleic acid; Oleyl alcohol; Palmitic acid; Palmitoleic acid; Pallitolyl alcohol; Pelargonic acid; Pelargonic alcohol; Pentacosylic acid; Pentadecyl alcohol; Pentadecylic acid; POSPATIDAYSAN (POSPATAYATE, PA); Phosphatidylcholine (lecithin, PC); Phosphatidylethanolamine (cephalin, PE); Phosphatidylinositol (PI); Phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2); Phosphatidylinositol phosphate (PIP); Phosphatidylinositol triphosphate (PIP3); Phosphatidylserine (PS); Polyglyceryl-6-distearate; Prone; Propylene glycol dicaprate; Propylene glycol dicaprylroccaprate; Propylene glycol dicaprylroccaprate; Fumic acid; Ricinoleic acid; Ricinole rail alcohol; Sapienic acid; Soy lecithin; Stearic acid; Stearidic acid; Stearyl alcohol; Tricosylic acid; Tridecyl alcohol; Tridecylic acid; Triolein; Undecyl alcohol; Undecylenic acid; Undecylic acid; Park, Sung - San; ? -linolenic acid; ? -linolenic acid; Octadecenoic acid, cis-13-octadecenoic acid, cis-11-octadecenoic acid, cis-13-octadecenoic acid, But are not limited to, docosahexaenoic acid, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, elaidic acid, erucic acid, heneicosic acid, heptacosic acid, heptadecanoic acid, isostearic acid, lauric acid, lignoceric acid, Butanedioic acid, neodecanoic acid, neodecanoic acid, nonadecanoic acid, oleic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, pelargonic acid, pentacosylic acid, Stearic acid, tricosylic acid, tridecylic acid, undecylenic acid, undecylic acid, valeric acid, valeric acid, alpha-linolenic acid, gamma-linolenic acid, gamma-linolenic acid - fatty acid salts of linolenic acid; And any combination thereof.

일부 실시 형태에서, 지질은 콜레스테롤 또는 알파 토코페롤이다.In some embodiments, the lipid is cholesterol or alpha tocopherol.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "링커"는 화합물의 두 부분들을 연결시키는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 전형적으로 직접 결합 또는 원자, 예컨대 산소 또는 황, 단위, 예컨대 NR1, C(O), C(O)NH, C(O)O, NHC(O)O, OC(O)O, SO, SO2, SO2NH 또는 원자들의 사슬, 예컨대 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴을 포함하며, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, NR1, C(O), C(O)NH, C(O)O, NHC(O)O, OC(O)O, SO2NH, 절단가능 연결 기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 종결되거나 이들이 개재될 수 있으며; 여기서 R1은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다.As used herein, the term "linker " means an organic moiety that links two parts of a compound. The linker is typically a direct bond or atoms, such as oxygen or sulfur, a unit such as NR 1, C (O), C (O) NH, C (O) O, NHC (O) O, OC (O) O, SO , SO 2, SO 2 NH or a chain of atoms, such as substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl , Heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkenyl, heterocyclylalkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkylarylalkyl, alkylaryl Alkenylarylalkyl, alkenylarylalkenyl, alkenylarylalkynyl, alkynylarylalkyl, alkynylarylalkenyl, alkynylarylalkynyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheteroarylalkenyl, alkylarylalkenyl, Alkylheteroarylalkynyl, alkenylheteroarylalkyl, alkenylheteroarylalkenyl, < RTI ID = 0.0 > Alkynylheteroarylalkenyl, alkynylheteroarylalkynyl, alkylheterocyclylalkyl, alkylheterocyclylalkenyl, alkylheterocyclylalkynyl, alkenylheterocyclylalkynyl, alkenylheteroarylalkynyl, alkynylheteroarylalkynyl, Alkylaryl, alkenylaryl, alkynylaryl, alkynylarylalkyl, alkynylheterocyclylalkenyl, alkynylheterocyclylalkynyl, alkylaryl, alkenylheterocyclylalkenyl, alkenylheterocyclylalkynyl, alkynylheterocyclylalkenyl, alkyl, heteroaryl, alkenyl includes a heteroaryl, alkynylene-heteroaryl, wherein at least one methylene is O, S, S (O) , SO 2, NR 1, C (O), C (O) NH, C ( O) O, NHC (O) O, OC (O) O, SO 2 NH, cutting connectable group, a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic ring by Or they can be intervened; Wherein R < 1 > is hydrogen, acyl, aliphatic or substituted aliphatic.

일부 실시 형태에서, 링커는 분지형 링커이다. 분지형 링커의 분지점은 적어도 3가일 수 있지만, 4가, 5가 또는 6가 원자, 또는 그러한 다가의 가수를 제시하는 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 분지점은 -N, -N(Q)-C, -O-C, -S-C, -SS-C, -C(O)N(Q)-C, -OC(O)N(Q)-C, -N(Q)C(O)-C, 또는 -N(Q)C(O)O-C이며; 여기서, Q는 각각의 존재에 대해 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 분지점은 글리세롤 또는 그의 유도체이다.In some embodiments, the linker is a branched linker. The branch point of the branched linker may be at least 3, but may be a 4, 5 or 6 membered atom, or a group that presents such a multivalent valence. In some embodiments, the branching point is selected from the group consisting of -N, -N (Q) -C, -OC, -SC, -SS-C, ) -C (O) -N (Q) C (O) -C or -N (Q) C Wherein Q is independently for each occurrence H or an optionally substituted alkyl. In some embodiments, the branching point is glycerol or a derivative thereof.

절단가능 연결 기는, 세포 외부에서는 충분히 안정하지만, 표적 세포 내로의 진입 시에 절단되어, 링커가 함께 유지하고 있는 두 부분을 방출하는 것이다. 바람직한 실시 형태에서, 절단가능 연결 기는 대상체의 혈액 또는 혈청에서보다, 또는 (예를 들어, 혈액 또는 혈청에서 발견되는 조건을 모방 또는 나타내도록 선택될 수 있는) 두 번째 기준 조건 하에서보다, 표적 세포에서 또는 (예를 들어, 세포내 조건을 모방 또는 나타내도록 선택될 수 있는) 첫 번째 기준 조건 하에서 적어도 10배 이상, 바람직하게는 적어도 100배 더 빨리 절단된다.A cleavable linker is sufficiently stable outside the cell, but is cleaved upon entry into the target cell, releasing the two portions that the linker is holding together. In a preferred embodiment, the cleavable linker is attached to the target cell (s) in a target cell rather than under the second reference condition (e.g., which may be selected to mimic or exhibit conditions found in blood or serum) Or at least 10 times, preferably at least 100 times faster under the first reference condition (which may be selected, for example, to mimic or represent intracellular conditions).

절단가능 연결 기는 절단 인자(cleavage agent), 예를 들어 pH, 산화환원 전위 또는 분해성 분자의 존재에 영향을 받기 싶다. 일반적으로, 절단 인자는 혈청 또는 혈액에서보다 세포 내부에서 더 높은 수준 또는 활성으로 발견되거나 더 우세하다. 그러한 분해 작용제(degradative agent)의 예에는 다음이 포함된다: 특정 기질에 대해 선택되거나 기질 특이성을 갖지 않는 산화환원제(예를 들어, 환원에 의해 산화환원 절단가능 연결 기를 분해시킬 수 있는 세포 내에 존재하는 환원제, 예컨대 메르캅탄, 또는 산화 또는 환원 효소를 포함함); 에스테라제; 아미다제; 엔도솜 또는 산성 환경을 생성할 수 있는 작용제, 예를 들어 5 이하의 pH를 생성하는 것들; 일반 산(general acid)으로서 작용함으로써 산 절단가능 연결 기를 가수분해 또는 분해시킬 수 있는 효소, (기질 특이적일 수 있는) 펩티다제 및 프로테아제, 및 포스파타제.A cleavable linker is desired to be affected by the presence of cleavage agents, such as pH, redox potential or degradable molecules. Generally, the cleavage factor is found or predominates to a higher level or activity within the cell than in serum or blood. Examples of such degradative agents include: redox agents that are selected for a particular substrate or that do not have substrate specificity (e.g., those that are present in cells capable of degrading a redox cleavable linkage group by reduction A reducing agent such as a mercaptan, or an oxidizing or reducing enzyme); Esterase; Amidase; Endosomes or agents capable of producing an acidic environment, such as those producing a pH of 5 or less; Enzymes capable of hydrolyzing or decomposing an acid cleavable linkage by acting as a general acid, peptidases and proteases (which may be substrate specific), and phosphatases.

링커는 특정 효소에 의해 절단가능한 절단가능 연결 기를 포함할 수 있다. 링커 내로 혼입되는 절단가능 연결 기의 유형은 표적화하고자 하는 세포에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 간 표적 리간드는 에스테르 기를 포함하는 링커를 통해 양이온성 지질에 연결될 수 있다. 간 세포에는 에스테라제가 풍부하며, 이에 따라 링커는 에스테라제가 풍부하지 않은 세포 유형에서보다 간 세포에서 더 효율적으로 절단될 것이다. 에스테라제가 풍부한 다른 세포-유형은 폐, 신장 피질, 및 고환의 세포를 포함한다. 펩타이드 결합을 함유하는 링커는 펩티다제가 풍부한 세포 유형, 예컨대 간 세포 및 활막세포를 표적화할 때 사용될 수 있다. The linker may comprise a cleavable linker that is cleavable by a particular enzyme. The type of cleavable linker incorporated into the linker may depend on the cell to be targeted. For example, the liver ligand may be linked to a cationic lipid via a linker comprising an ester group. The liver cells are enriched with esters, so that the linker will be cleaved more efficiently in liver cells than in cell types that are not enriched with esters. Other cell-types enriched for esters include the lung, kidney cortex, and testicular cells. Linkers containing peptide bonds can be used to target peptidase-rich cell types, such as liver and synovial cells.

일부 실시 형태에서, 절단가능 연결 기는 혈액 또는 혈청과(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내(in vitro) 조건 하에서와) 비교하여, 세포에서(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건 하에서) 적어도 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50, 또는 100배 더 빨리 절단된다. 일부 실시 형태에서, 절단가능 연결 기는 세포에서(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건 하에서)와 비교하여, 혈액에서(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건에서) 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 또는 1% 미만으로 절단된다.In some embodiments, the cleavable linker is compared to blood or serum (or under in vitro conditions selected to mimic the extracellular conditions), and is expressed in the cell (or under in vitro conditions selected to mimic intracellular conditions) ) At least 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50, or 100 times faster. In some embodiments, the cleavable linker is 90%, 80% or more in blood (or in vitro conditions selected to mimic the extracellular conditions) compared to the cell (or under in vitro conditions selected to mimic intracellular conditions) , 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, or 1%.

예시적인 절단가능 연결 기는 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 산화환원 절단가능 연결 기(예를 들어, -S-S- 및 -C(R)2-S-S-, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R은 C1-C6 알킬, 예컨대 CH3 또는 CH2CH3임); 포스페이트계 절단가능 연결 기(예르 들어, -O-P(O)(OR)-O-, -O-P(S)(OR)-O-, -O-P(S)(SR)-O-, -S-P(O)(OR)-O-, -O-P(O)(OR)-S-, -S-P(O)(OR)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(OR)-O-, -O-P(O)(R)-O-, -O-P(S)(R)-O-, -S-P(O)(R)-O-, -S-P(S)(R)-O-, -S-P(O)(R)-S-, -O-P(S)( R)-S-, -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O-, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, 및 -O-P(S)(H)-S-(여기서, R은 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬임); 산 절단가능 연결 기(예를 들어, 하이드라존, 에스테르, 및 아미노산의 에스테르, -C=NN- 및 -OC(O)-); 에스테르계 절단가능 연결 기(예를 들어, -C(O)O-); 펩타이드계 절단가능 연결 기(예를 들어, 세포에서 펩티다제 및 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단되는 연결 기, 예를 들어 -NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-, 여기서 RA 및 RB는 2개의 인접한 아미노산들의 R 기임). 펩타이드계 절단가능 연결 기는 2개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 펩타이드계 절단가능 결합은 세포에서 발견되는 펩티다제 또는 프로테아제에 대한 기질인 아미노산 서열을 포함한다.Exemplary cleavable linkers include, but are not limited to, a redox cleavable linker (e.g., -SS- and -C (R) 2 -SS-, wherein R is H or C 1 -C 6 alkyl, at least one R is C 1 -C 6 alkyl, such as CH 3 or CH 2 CH 3 Im); (S) (SR) -O-, -SP (O) -O-, -OP (S) (OR) -S-, -SP (O) (OR) -S-, -SP (O) -S (R) -O-, -OP (O) (R) -O-, -OP (S) -O (O) (R) -S-, -OP (S) (R) -S-, -OP -O-, -OP (S) (SH) -O-, -SP (O) (OH) -OP (S) (OH) -S-, -SP (S) (OH) -O-, -OP (O) (H) -O-, -SP (S) (H) -O-, -SP is optionally substituted linear or branched C 1 -C 10 alkyl) replaced by; cuttable acid linking group (e.g., a hydrazone, ester of ester and amino acid, -C = NN-, and -OC (O) (For example, -C (O) O-), a peptide-based cleavable linkage group (for example, a linking group which is cleaved by an enzyme such as a peptidase and a protease in a cell, , for example, -NHCHR a C (O) NHCHR B C (O) -, wherein R a and R B is the two adjacent amino R giim of the mountains). Peptide-based cutting connectable groups include two or more amino acids and in some embodiments, peptide-based cutting coupling comprises a substrate, an amino acid sequence for a peptidase or protease that is found in the cell.

일부 실시 형태에서, 산 절단가능 연결 기는 pH가 약 6.5 이하(예를 들어, 약 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 또는 그 이하)인 산성 환경에서, 또는 일반 산으로서 작용할 수 있는 효소와 같은 작용제에 의해 절단가능하다.In some embodiments, the acid cleavable linker is present in an acidic environment with a pH of less than or equal to about 6.5 (e.g., about 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, or less), or in an agent such as an enzyme .

본 발명에 따른 링커는 2개 이상의 탄소 분자를 포함하는 모이어티, 예컨대 에틸렌디아민, 에틸렌글리콜, 글리신, 베타-알라닌 및 분자량이 약 44 내지 약 200 kD인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 백금 모이어티 및/또는 지질은 링커 분자에 연결시키기 위한 작용기를 포함하도록 개질될 수 있음이 본 발명으로부터 이해되어야 한다.Linkers in accordance with the present invention include moieties that include two or more carbon molecules, such as ethylenediamine, ethylene glycol, glycine, beta-alanine, and polyethylene glycol (PEG) having a molecular weight of about 44 to about 200 kD. It should also be understood from the present invention that platinum moieties and / or lipids can be modified to include functional groups for linking to linker molecules.

본 명세서에 개시된 다양한 태양의 일부 실시 형태에서, 링커는 -X-CH2-X2-X1-이며, 여기서 X는 NH이고; X1은 C(O)O, C(O)NH, O(CH2)-O, NH, 또는 O이고; X2는 (CH2)n 또는 C(O)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.In some embodiments of the various embodiments disclosed herein, the linker is -X-CH 2 -X 2 -X 1 -, wherein X is NH; X 1 is C (O) O, C (O) NH, O (CH 2 ) -O, NH, or O; X 2 is (CH 2 ) n or C (O); n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.

일부 다른 실시 형태에서, 링커는 -(CH2)nO-, -(CH2)nNHC(O)O-, -(CH2)nOC(O)NH-, -(CH2)nC(O)NH(CH2)mO-, -(CH2)nO(CH2)mO-, -(CH2)nO(O)-, -(CH2)nNHC(O)(CH2)mO-, 또는 -(CH2)nC(O)O-이며, 여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.In some other embodiments, the linker is - (CH 2) n O-, - (CH 2) n NHC (O) O-, - (CH 2) n OC (O) NH-, - (CH 2) n C (O) NH (CH 2) m O-, - (CH 2) n O (CH 2) m O-, - (CH 2) n O (O) -, - (CH 2) n NHC (O) ( CH 2 ) m O-, or - (CH 2 ) n C (O) O-, where n and m are independently 0, 1, 2, 3, 4,

또 일부 다른 실시 형태에서, 링커는 -X3-X4X5-X6-이며, 여기서 X3은 CH, CH2, 또는 O이고; X4, X5 및 X6은 독립적으로 동일하거나 상이하고 -CH2O- 또는 O이다. In yet some other embodiments, the linker -X 3 -X 4 X 5 -X 6 - , where X 3 is CH, CH 2, or O; X 4 , X 5 and X 6 are independently the same or different and are -CH 2 O- or O.

또 일부 다른 실시 형태에서, 링커는 -CH2O-이다.In still other embodiments, the linker is -CH 2 O-.

일부 실시 형태에서, 링커는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 결합, -O-, NHCH2CH2NHC(O)-, -NHCH2CH2NHC(O)O-, -NHCH2CH2-, -NHCH2CH2O-, -NHCH2C(O)-, -NHCH2C(O)O-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2O-, -NHCH2C(O)NH-, -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)O-, -CH2CH2O-, -CH2C(O)NHCH2CH2-, -CH2C(O)NHCH2CH2O-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2O-, -CH2C(O) -, -CH2C(O)O-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, =CH-CH=CH2-, =CH-CH=CHCH2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2-, -CH2O-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2O-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2O-, -OC(O)CH2-, -OC(O)CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-, 및 이들의 임의의 조합. In some embodiments, the linker is selected from the group consisting of bond, -O-, NHCH 2 CH 2 NHC (O) -, -NHCH 2 CH 2 NHC (O) O-, -NHCH 2 CH 2 -, -NHCH 2 CH 2 O-, -NHCH 2 C (O) -, -NHCH 2 C (O) O-, -NHCH 2 C (O) OCH 2 CH 2 CH 2 -, -NHCH 2 C (O) OCH 2 CH 2 CH 2 O-, -NHCH 2 C (O) NH-, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 CH 2 NHC (O) -, -CH 2 CH 2 NHC (O) O-, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 -, -CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 O-, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 O-, -CH 2 C (O) -, -CH 2 C (O) O-, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 O -, = CHCH = CH 2 - , = CHCH = CHCH 2 O-, -CH = CHCH 2 -, -CH = CHCH 2 O-, -OCH 2 CH 2 O-, -CH 2 -, - CH 2 O-, -NHC (O) CH 2 -, -NHC (O) CH 2 O-, -C (O) CH 2 -, -C (O) CH 2 O-, -OC (O) CH 2 -, -OC (O) CH 2 O-, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 -, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 -, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 O-, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 O-, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) -, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) -, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) O-, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) O-, and any combination thereof.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 백금계 화합물은 화학식 I로 나타낸다:In some embodiments, the platinum-based compounds disclosed herein are represented by Formula I:

[화학식 I](I)

Figure pct00021
Figure pct00021

상기 식에서,In this formula,

X는 NH이고; X is NH;

X1은 COOH, CONH2, O-(CH2)n-OH, NH2 및 OH를 포함하는 군으로부터 선택되고;X 1 is selected from the group comprising COOH, CONH 2 , O- (CH 2 ) n -OH, NH 2 and OH;

X2는 (CH2)n 또는 CO이고;X 2 is (CH 2 ) n or CO;

X3은 (CH2)n, CH2-NH 및 C4H8을 포함하는 군으로부터 선택되고;X 3 is selected from the group comprising (CH 2 ) n , CH 2 -NH and C 4 H 8 ;

X4는 CO 또는 -CH-CH3이고;X 4 is CH-CO or -CH 3, and;

Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 I의 고리의 일부를 형성하고; Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of the ring of formula (I);

N은 0, 1, 또는 2이다.N is 0, 1, or 2.

일부 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 백금계 화합물은 화학식 II로 나타낸다:In some other embodiments, the platinum-based compounds disclosed herein are represented by formula II:

[화학식 II]≪ RTI ID = 0.0 &

Figure pct00022
Figure pct00022

상기 식에서, In this formula,

X는 NH 또는 N-CH2COO-이고;X is NH or N-CH 2 COO -, and;

X1은 -(CH2)nOH, -(CH2)nNHCOOH, -(CH2)nCONH(CH2)nOH, (CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nC=O, -(CH2)nNHCO(CH2)nOH 및 (CH2)n-COOH를 포함하는 군으로부터 선택되고; X 1 is - (CH 2) n OH, - (CH 2) n NHCOOH, - (CH 2) n CONH (CH 2) n OH, (CH 2) n O (CH 2) n OH, (CH 2) n C = O, - (CH 2 ) n NHCO (CH 2 ) n OH and (CH 2 ) n -COOH;

Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 II의 고리의 일부를 형성하고; Z is a platinum-containing compound wherein platinum forms part of a ring of formula II;

N은 0, 1, 또는 2이다.N is 0, 1, or 2.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 백금계 화합물은 화학식 III으로 나타낸다:In some embodiments, the platinum-based compounds disclosed herein are represented by formula III:

[화학식 III](III)

Figure pct00023
Figure pct00023

상기 식에서,In this formula,

X는 S+, C, S+=O, N+H 및 P=O를 포함하는 군으로부터 선택되고;X is selected from the group comprising S + , C, S + = O, N + H and P = O;

X1은 -CH, -CH2 및 -CH2O를 포함하는 군으로부터 선택되고;X 1 is selected from the group comprising -CH, -CH 2, and -CH 2 O;

X2는 C=O이고;X 2 is C = O;

X3은 CH, CH2 또는 O로부터 선택되고;X 3 is selected from CH, CH 2 or O;

X4, X5, X6은 -CH2O 또는 O로부터 선택되고;X 4 , X 5 , X 6 is selected from -CH 2 O or O;

Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 III의 고리의 일부를 형성한다.Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of a ring of formula III.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 백금계 화합물은 화학식 IV로 나타낸다:In some embodiments, the platinum-based compounds disclosed herein are represented by Formula IV:

[화학식 IV](IV)

Figure pct00024
Figure pct00024

상기 식에서,In this formula,

X는 CH2OH이고;X is CH 2 OH;

X1은 (CH2)n이고;X 1 is (CH 2) n a;

X2는 C=O이고;X 2 is C = O;

Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 IV의 고리의 일부를 형성하고;Z is a platinum containing compound wherein platinum forms part of a ring of formula (IV);

N은 0, 1, 또는 2이다.N is 0, 1, or 2.

예시적인 화학식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다:Exemplary compounds of formula I include, but are not limited to, the following compounds:

예시적인 화학식 II의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다:Exemplary compounds of formula (II) include, but are not limited to, the following compounds:

Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
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Figure pct00030

Figure pct00031
Figure pct00031

예시적인 화학식 (II)의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다:Exemplary compounds of formula (II) include, but are not limited to, the following compounds:

Figure pct00032
Figure pct00032

Figure pct00033
Figure pct00033

Figure pct00034
Figure pct00034

Figure pct00035
Figure pct00035

예시적인 화학식 III의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다:Exemplary compounds of formula (III) include, but are not limited to, the following compounds:

Figure pct00036
Figure pct00036

Figure pct00037
Figure pct00037

Figure pct00038
Figure pct00038

예시적인 화학식 IV의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다:Exemplary compounds of formula (IV) include, but are not limited to, the following compounds:

Figure pct00039
Figure pct00039

화합물 22Compound 22

본 발명은 또한 하기 화합물을 제공한다:The present invention also provides the following compounds:

Figure pct00040
Figure pct00040

일부 실시 형태에서, 본 발명의 백금계 착물의 백금 모이어티는 백금(IV) 화합물이다. 백금(IV) 화합물을 갖는 상기 착물은 하기와 같이 나타낸다:In some embodiments, the platinum moiety of the platinum complex of the present invention is a platinum (IV) compound. The complex with the platinum (IV) compound is shown as follows:

Figure pct00041
Figure pct00041

화합물 96Compound 96

Figure pct00042
Figure pct00042

화합물 97Compound 97

Figure pct00043
Figure pct00043

화합물 98Compound 98

Figure pct00044
Figure pct00044

화합물 99Compound 99

Figure pct00045
Figure pct00045

화합물 100Compound 100

본 명세서에 개시된 다양한 태양의 일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 V의 백금(II) 화합물을 제공한다:In some embodiments of the various embodiments disclosed herein, the present invention provides platinum (II) compounds of formula V:

[화학식 V](V)

Figure pct00046
Figure pct00046

상기 식에서, In this formula,

X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 O, P, S, Se, Cl, N, C, O-A, O-B, DACH, 할로겐화물 및 킬레이트화 또는 비-킬레이트화된 디카르복실레이토 결합 기, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;Wherein X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently selected from O, P, S, Se, Cl, N, C, OA, OB, DACH, halide and chelated or non-chelated dicarboxylate bond Groups, and any combination thereof;

여기서, A 및 B는 독립적으로 C, P, S, N, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Wherein A and B are independently selected from the group consisting of C, P, S, N, and any combination thereof;

X4는 선택적이다.X 4 is optional.

본 명세서에 개시된 다양한 태양의 일부 실시 형태에서, 화학식 V의 백금(II) 화합물은 화합물 43 내지 화합물 65 및 화합물 73 내지 화합물 85 및 화합물 95를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시 형태에서, Pt(II) 화합물은 DACH-Pt이다.In some embodiments of the various embodiments disclosed herein, the platinum (II) compound of formula (V) is selected from the group comprising compounds 43 to 65 and compounds 73 to 85 and compound 95. In a preferred embodiment, the Pt (II) compound is DACH-Pt.

Figure pct00047
Figure pct00047

Figure pct00048
Figure pct00048

Figure pct00049
Figure pct00049

Figure pct00050
Figure pct00050

상기 화합물에서, 달리 정의되지 않는 한, R1은 -링커-지질이고, n은 1이다.In the compound, a, R 1, unless otherwise defined is-lipid, n is 1-linker.

또 다른 실시 형태에서, 백금(II) 화합물[화합물 95]이 또한 본 발명에 의해 제공된다.In another embodiment, a platinum (II) compound [compound 95] is also provided by the present invention.

Figure pct00051
Figure pct00051

일부 예시적인 화학식 V의 화합물의 합성이 실시예 부분에 기재되어 있다. The synthesis of some exemplary compounds of formula (V) is described in the Examples section.

이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 본 명세서에 개시된 화합물은 시스플라틴 및 옥살리플라틴에 비하여 암 세포에서 백금의 더 높은 흡수량을 갖는다. 8에 도시된 바와 같이, 시스플라틴 및 옥살리플라틴의 흡수량은 MDA-MB-231 세포에서 유사하다. 그러나, 시험된 모든 예시적인 화합물은 더 높은 흡수량(약 7 내지 20배)을 보여주었다. 이들 결과는, 백금 등가 농도로 투여될 때, 예시적인 화합물의 흡수량이 암 세포에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴과 비교하여 유의하게 더 높다는 것을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 등가 투여량의 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 암 세포에서 약 25%, 약 50%, 약 75%, 약 1배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 25배 또는 그 이상의 백금 흡수량을 갖는다. Without wishing to be bound by theory, the compounds disclosed herein have a higher uptake of platinum in cancer cells than cisplatin and oxaliplatin. As shown in Figure 8 , the uptake of cisplatin and oxaliplatin is similar in MDA-MB-231 cells. However, all of the exemplary compounds tested showed higher absorption (about 7 to 20 times). These results indicate that when the platinum equivalent concentration is administered, the uptake of an exemplary compound is significantly higher in cancer cells compared to cisplatin or oxaliplatin. In some embodiments, the compounds disclosed herein are about 25%, about 50%, about 75%, about 1-fold, about 5-fold, about 10-fold, about 15-fold , About 20 times, about 25 times or more platinum absorption.

게다가, 본 명세서에 개시된 화합물은 또한, 등가량으로 투여될 때, 시스플라틴 및 옥살리플라틴에 비하여 종양과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 조직에서 백금의 더 높은 축적을 갖는다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은, 등가량으로 투여될 때, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 약 25%, 약 50%, 약 75%, 약 1배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 25배 또는 그 이상의 백금 축적 조직을 갖는다.In addition, the compounds disclosed herein also have a higher accumulation of platinum in tissues such as, but not limited to, cisplatin and oxaliplatin, when administered in equivalent doses. For example, the compounds disclosed herein, when administered at equivalent doses, may be administered at a dose of about 25%, about 50%, about 75%, about 1-fold, about 5-fold, about 10-fold, about 15-fold relative to cisplatin or oxaliplatin , About 20 times, about 25 times or more platinum accumulation structure.

본 발명은 일련의 백금계 나노입자들의 합성에 관한 것이며, 여기서 디아미노사이클로헥실-Pt(DACH-Pt)는 카르복실산을 통한 모노카르복실화된 공유 결합 및 아미드 산소와의 배위 결합을 갖는다. 디카르보닐 분자(디카르복실산), 예컨대 석신산, 말론산 및 옥살산이 사용되는데, 이들은 결국 각각 백금(II)과의 7원, 6원 및 5원 고리를 형성한다. 백금 고리와 콜레스테롤 사이의 링커는 카르바메이트 결합(화합물 1, 2, 3), 에테르 결합(화합물 6, 4, 5) 등 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 결합을 형성하도록 돕는다. 따라서, 본 발명의 실시 형태들 중 일부는 일반적인 골격: 지질-링커-디카르보닐로 나타낸 화합물에 관한 것이다. 이들 분자는 공유 및/또는 배위 결합을 통해 착물 백금 화합물, 예컨대 DACH-Pt, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 백금 함유 카르벤 또는 다른 백금산염 및 백금 화합물에 사용된다.The present invention relates to the synthesis of a series of platinum-based nanoparticles, wherein the diaminocyclohexyl-Pt (DACH-Pt) has a monocarboxylated covalent bond through a carboxylic acid and a coordination bond with the amide oxygen. Dicarbonyl molecules (dicarboxylic acids) such as succinic acid, malonic acid and oxalic acid are used, which eventually form 7, 6 and 5-membered rings with platinum (II), respectively. The linker between the platinum ring and the cholesterol helps to form a bond selected from the group comprising carbamate bonds (compounds 1, 2, 3), ether linkages (compounds 6, 4, 5), etc. or any combination thereof . Accordingly, some of the embodiments of the present invention are directed to compounds represented by the general structure: lipid-linker-dicarbonyl. These molecules are used in complex platinum compounds such as DACH-Pt, oxaliplatin, cisplatin, platinum-containing carbenes or other platinates and platinum compounds via covalent and / or coordination bonds.

본 발명의 일 실시 형태에서, 백금계 화합물의 수 개의 변형, 예컨대 라세미체, 부분입체 이성체 등이 또한 제공된다(예를 들어, 화합물 1 내지 6).In one embodiment of the present invention, several modifications of platinum-based compounds are also provided (e. G., Compounds 1-6), such as racemates, diastereomers, and the like.

본 발명의 일 실시 형태에서, 2개의 카르보닐 기를 갖는 임의의 분자가 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 디카르보닐 분자는 디카르복실산, 예컨대 석신산, 말론산 또는 옥살산이다.In one embodiment of the invention, any molecule having two carbonyl groups may be used. In one embodiment, the dicarbonyl molecule is a dicarboxylic acid, such as succinic acid, malonic acid or oxalic acid.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 백금계 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 입자를 제공한다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 입자는 임의의 형상 또는 형태, 예를 들어 구형, 막대형, 타원형, 원통형, 캡슐형, 또는 원판형일 수 있으며; 이들 입자는 망(network) 또는 응집체의 일부일 수 있다.The present invention also provides particles comprising at least one of the platinum-based compounds described herein. Generally, the particles disclosed herein may be in any shape or form, for example, spherical, rod-shaped, elliptical, cylindrical, encapsulated, or disc-shaped; These particles may be part of a network or agglomerate.

일부 실시 형태에서, 입자는 마이크로입자 또는 나노입자이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "마이크로입자"는 약 1 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 입자 크기를 갖는 입자를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "나노입자"는 약 0.1 nm 내지 약 1000 nm의 입자 크기를 갖는 입자를 지칭한다. 일반적으로, 입자는 nm부터 밀리미터에 이르기까지 임의의 크기를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 입자는 약 5 nm 내지 약 5000 nm 범위의 크기를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 입자는 약 50 nm 내지 약 2500 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 입자는 약 100 nm 내지 약 2000 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 입자는 약 150 nm 내지 약 1700 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 입자는 약 200 nm 내지 약 1500 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 입자는 약 260 nm의 평균 직경을 갖는다. 일 실시 형태에서, 입자는 약 30 nm 내지 약 150 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 입자는 약 100 nm 내지 약 1000 nm, 약 200 nm 내지 약 800 nm, 약 200 nm 내지 약 700 nm, 또는 약 300 nm 내지 약 700 nm의 평균 직경을 갖는다.In some embodiments, the particles are microparticles or nanoparticles. As used herein, the term "microparticles" refers to particles having a particle size of from about 1 [mu] m to about 1000 [mu] m. As used herein, the term "nanoparticle" refers to a particle having a particle size from about 0.1 nm to about 1000 nm. Generally, the particles have an arbitrary size ranging from nm to millimeters. In some embodiments, the particles may have a size ranging from about 5 nm to about 5000 nm. In some embodiments, the particles have an average diameter of about 50 nm to about 2500 nm. In some embodiments, the particles have an average diameter of about 100 nm to about 2000 nm. In some embodiments, the particles have an average diameter of about 150 nm to about 1700 nm. In some embodiments, the particles have an average diameter from about 200 nm to about 1500 nm. In some embodiments, the particles have an average diameter of about 260 nm. In one embodiment, the particles have an average diameter of about 30 nm to about 150 nm. In some embodiments, the particles have an average diameter from about 100 nm to about 1000 nm, from about 200 nm to about 800 nm, from about 200 nm to about 700 nm, or from about 300 nm to about 700 nm.

일부 실시 형태에서, 입자는 약 50 내지 약 1000 nm의 평균 크기를 갖는다. 추가 실시 형태에서, 본 발명의 나노입자는 약 50 내지 약 500 nm의 범위이다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 나노입자는 약 50 내지 약 500 nm의 범위이다(도 5). 일 실시 형태에서, 입자는 약 500 nm의 크기를 갖는다.In some embodiments, the particles have an average size of from about 50 to about 1000 nm. In a further embodiment, the nanoparticles of the present invention range from about 50 to about 500 nm. In yet another embodiment, the nanoparticles of the present invention range from about 50 to about 500 nm ( Figure 5 ). In one embodiment, the particles have a size of about 500 nm.

입자들은 지시된 "크기" 주위에서 입자 크기들의 분포를 통상 나타냄이 당업자에 의해 이해될 것이다. 달리 기재되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "입자 크기"는 입자들의 크기 분포의 모드, 즉 크기 분포에서 가장 빈번하게 발생하는 값을 지칭한다. 입자 크기를 측정하기 위한 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 동적 광 산란(예컨대, 광상관 분광법(photocorrelation spectroscopy), 레이저 회절, 저각 레이저 광 산란(low-angle laser light scattering)(LALLS), 및 중간각 레이저 광 산란(medium-angle laser light scattering)(MALLS), 광 차폐 방법(light obscuration method)(예컨대, 콜터(Coulter) 분석 방법), 또는 다른 기법(예컨대, 레올로지, 및 광 또는 전자 현미경법)에 의한다. 일부 실시 형태에서, 입자는 실질적으로 구형일 수 있다. "실질적으로 구형"이 의미하는 것은 입자 단면의 최장 직각 축 대 최단 직각 축의 길이의 비가 약 1.5 이하라는 것이다. 실질적으로 구형은 대칭선을 필요로 하지 않는다. 또한, 입자는 표면 텍스처화(surface texturing), 예컨대 입자의 전체 크기와 비교할 때 규모가 작은 선 또는 만입부 또는 돌기를 가질 수 있으며, 여전히 실질적으로 구형일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 입자의 최장 축과 최단 축 사이의 길이의 비는 약 1.5 이하, 약 1.45 이하, 약 1.4 이하, 약 1.35 이하, 약 1.30, 약 1.25 이하, 약 1.20 이하, 약 1.15 이하, 약 1.1 이하이다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 실질적으로 구형인 입자에서 표면 접촉이 최소화되며, 이는 저장 시에 입자들의 바람직하지 않은 집괴(agglomeration)를 최소화한다. 많은 결정 또는 플레이크는 큰 표면 접촉 면적을 가능하게 할 수 있는 편평한 표면을 갖는데, 여기서는 이온성 또는 비이온성 상호작용에 의해 집괴가 일어날 수 있다. 구체는 훨씬 더 작은 면적에 걸쳐 접촉을 허용한다.It will be appreciated by those skilled in the art that particles typically denote a distribution of particle sizes around the indicated "size ". Unless otherwise stated, as used herein, the term "particle size" refers to the mode of size distribution of particles, i.e., the most frequently occurring value in the size distribution. Methods for measuring particle size are known to those skilled in the art and include, for example, dynamic light scattering (e.g., photocorrelation spectroscopy, laser diffraction, low-angle laser light scattering (LALLS) Such as medium-angle laser light scattering (MALLS), light obscuration methods (e.g., Coulter analysis methods), or other techniques such as rheology and optical or electron microscopy The "substantially spherical" means that the ratio of the length of the longest perpendicular axis to the length of the shortest perpendicular axis of the particle cross section is less than or equal to about 1.5. The spheres do not need a line of symmetry. The particles can also have surface texturing, e.g., small lines or indentations or protrusions when compared to the total size of the particles. In some embodiments, the ratio of the length between the longest and shortest axes of the particles is less than or equal to about 1.5, less than or equal to about 1.45, less than or equal to about 1.4, less than or equal to about 1.35, less than or equal to about 1.30, 1.25 or less, about 1.20 or less, about 1.15 or less, about 1.1 or less. Without wishing to be bound by theory, surface contact is minimized in substantially spherical particles, which causes undesirable agglomeration of particles during storage. Many crystals or flakes have a flat surface that can enable a large surface contact area where aggregation can occur by ionic or nonionic interactions Spheres can be contacted over a much smaller area Allow.

일부 실시 형태에서, 입자는 실질적으로 동일한 입자 크기를 갖는다. 상대적으로 큰 입자 및 상대적으로 작은 입자 둘 모두가 존재하는 광범위한 크기 분포를 갖는 입자들은, 더 작은 입자들이 더 큰 입자들 사이의 갭 내에 충전될 수 있게 하며, 그럼으로써 새로운 접촉 표면을 생성한다. 광범위한 크기 분포는 집괴 결합을 위한 많은 접촉 기회를 생성함으로써 더 큰 구체를 초래할 수 있다. 본 명세서에 기재된 입자들은 좁은 크기 분포 내에 있으며, 그럼으로써 집괴 접촉을 위한 기회를 최소화한다. "좁은 크기 분포"가 의미하는 것은 작은 구형 입자들의 90%의 부피 직경 대 10%의 부피 직경의 비가 5 이하인 입자 크기 분포이다. 일부 실시 형태에서, 작은 구형 입자들의 90%의 부피 직경 대 10%의 부피 직경은 4.5 이하, 4 이하, 3.5 이하, 3 이하, 2.5 이하, 2 이하, 1.5 이하, 1.45 이하, 1.40 이하, 1.35 이하, 1.3 이하, 1.25 이하, 1.20 이하, 1.15 이하, 또는 1.1 이하이다. In some embodiments, the particles have substantially the same particle size. Particles with a wide size distribution in which both relatively large and relatively small particles are present allow smaller particles to fill in the gap between larger particles thereby creating a new contact surface. Extensive size distribution can result in larger spheres by creating many contact opportunities for aggregate bonding. The particles described herein are within a narrow size distribution, thereby minimizing the opportunity for clumping contact. By "narrow size distribution" is meant a particle size distribution wherein the ratio of the volume diameter of 90% of the small spherical particles to the volume diameter of 10% is less than or equal to 5. In some embodiments, 90% of the small spherical particles have a volume diameter of less than or equal to 4.5%, less than 4, less than 3.5, less than 3, less than 2.5, less than 2, less than 1.5, less than 1.45, less than 1.40, less than 1.35 , 1.3 or less, 1.25 or less, 1.20 or less, 1.15 or less, or 1.1 or less.

기하 표준 편차(Geometric Standard Deviation)(GSD)가 또한 좁은 크기 분포를 나타내는 데 사용될 수 있다. GSD 계산은 15.9% 및 84.1%의 백분율 미만의 누계에서 유효 컷오프 직경(effective cutoff diameter)(ECD)을 결정하는 것을 포함하였다. GSD는 84.17% 미만의 ECD 대 15.9% 미만의 ECD의 비의 제곱근과 동일하다. GSD는 GSD가 2.5 미만일 때 좁은 크기 분포를 갖는다. 일부 실시 형태에서, GSD는 2 미만, 1.75 미만, 또는 1.5 미만이다. 일 실시 형태에서, GSD는 1.8 미만이다.The Geometric Standard Deviation (GSD) can also be used to represent a narrow size distribution. The GSD calculation involved determining the effective cutoff diameter (ECD) at cumulative percentages of less than 15.9% and 84.1%. GSD is equal to the square root of the ratio of ECD less than 84.17% to ECD less than 15.9%. The GSD has a narrow size distribution when the GSD is less than 2.5. In some embodiments, the GSD is less than 2, less than 1.75, or less than 1.5. In one embodiment, the GSD is less than 1.8.

본 명세서에 개시된 백금 화합물에 더하여, 입자는 공-지질 및/ 안정제를 포함할 수 있다. 추가의 지질이 다양한 목적으로, 예컨대 지질 산화를 방지하기 위해, 이중층을 안정화하기 위해, 형성 동안 응집을 감소시키기 위해, 또는 리간드를 입자 표면 상에 부착시키기 위해 입자 내에 포함될 수 있다. 다수의 추가 지질 및/또는 다른 성분 중 임의의 것이 존재할 수 있는데, 이러한 것에는 양친매성, 중성, 양이온성, 음이온성 지질, 및 프로그램가능 융합 지질(fusion lipid)이 포함된다. 그러한 지질 및/또는 성분은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 입자의 하나 이상의 성분은 리간드, 예를 들어 표적 리간드를 포함할 수 있다.In addition to the platinum compounds disclosed herein, the particles can include co-lipids and / or stabilizers. Additional lipids may be included in the particles for various purposes, for example to prevent lipid oxidation, to stabilize the bilayer, to reduce aggregation during formation, or to attach the ligand to the particle surface. Any of a number of additional lipids and / or other ingredients may be present, including amphiphilic, neutral, cationic, anionic lipids, and programmable fusion lipids. Such lipids and / or components may be used alone or in combination. One or more components of the particle may comprise a ligand, e. G., A target ligand.

일부 실시 형태에서, 입자는 인지질을 추가로 포함한다. 제한 없이, 인지질은 천연 기원의 것, 예컨대 난황 또는 대두 인지질일 수 있거나 또는 합성 또는 반합성 기원의 것일 수 있다. 인지질은 포스파티딜 콜린, 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 규정된 아실 기를 갖는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜 세린, 스핑고미엘린 또는 포스파티딜 글리세롤의 순수 분획 또는 혼합물을 포함하도록 부분 정제되거나 분획화될 수 있다. 적합한 인지질은 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 레시틴, β,γ-디팔미토일-α-레시틴, 스핑고미엘린, 포스파티딜세린, 포스파티드산, N-(2,3-디(9-(Z)-옥타데세닐옥시))-프로프-1-일-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드, 포스파티딜에탄올아민, 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 세팔린, 카르디올리핀, 세레브로사이드, 디세틸포스페이트, 디올레오일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜글리세롤, 디올레오일포스파티딜글리세롤, 팔미토일-올레오일-포스파티딜콜린, 디-스테아로일-포스파티딜콜린, 스테아로일-팔미토일-포스파티딜콜린, 디-팔미토일-포스파티딜에탄올아민, 디-스테아로일-포스파티딜에탄올아민, 디-미리스토일-포스파티딜세린, 디-올레일-포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜 콜린(DMPC), 디올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 에그 포스파티딜콜린(EPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), -포스파티딜에탄올아민(POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복실레이트(DOPE-mal), 1-스테아로일-2-올레오일 포스파티딜콜린(SOPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리셈-3-포스포에탄올아민(DSPE), 및 이들의 임의의 조합. 인 비함유 지질이 또한 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 스테아릴아민, 도데실아민, 아세틸 팔미테이트, 지방산 아미드 등을 포함한다. 다른 인-결여 화합물, 예컨대 스핑고지질, 글리코스핑고지질 패밀리, 디아실글리세롤, 및 β-아실옥시산이 또한 사용될 수 있다.In some embodiments, the particle further comprises a phospholipid. Without limitation, the phospholipid may be of natural origin, such as yolk or soybean phospholipids, or of synthetic or semisynthetic origin. The phospholipid is selected from the group consisting of phosphatidyl choline, phosphatidyl choline having a defined acyl group with 6 to 22 carbon atoms, phosphatidyl ethanolamine, phosphatidyl inositol, phosphatidic acid, phosphatidylserine, sphingomyelin or phosphatidylglycerol, Purified or fractionated. Suitable phospholipids include, but are not limited to, phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, lecithin,?,? - dipalmitoyl-alpha-lecithin, sphingomyelin, phosphatidylserine, phosphatidic acid, N- (9- (Z) -octadecenyloxy)) - prop-1-yl-N, N, N-trimethylammonium chloride, phosphatidylethanolamine, lysolecithin, lysophosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, Phosphatidylcholine, di-stearoyl-phosphatidylcholine, di-stearoyl-phosphatidylcholine, di-stearoyl-phosphatidylcholine, di-stearoyl-phosphatidylcholine, stearoyl-phosphatidylcholine, Phosphatidylethanolamine, di-stearoyl-phosphatidylethanolamine, di-myristoyl-phosphatidylserine, di-palmitoyl-phosphatidylethanolamine, (DOPE), palmitoyl oleoyl phosphatidylcholine (POPC), egg phosphatidylcholine (EPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), diol leuco phosphatidylcholine (DMPC), diol leuylphosphatidylethanolamine (DOPC), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), dioloylphosphatidylglycerol (DOPG), dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG), phosphatidylethanolamine (POPE), diolaurylphosphatidylethanolamine 4- Maleimidomethyl) -cyclohexane-1-carboxylate (DOPE-mal), 1-stearoyl-2-oleoylphosphatidylcholine (SOPC), 1,2- distearoyl-sn- 3-phosphoethanolamine (DSPE), and any combination thereof. Phosphorus-free lipids may also be used. These include, for example, stearylamine, dodecylamine, acetyl palmitate, fatty acid amides, and the like. Other phosphorus-deficient compounds such as sphingolipids, glycophenol family, diacylglycerol, and? -Acyloxysaccharides can also be used.

일부 실시 형태에서, 입자 내의 인지질은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염); 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(나트륨 염); 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염); 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(나트륨 염); 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(암모늄 염); 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포세린(나트륨 염); 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염); 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(나트륨 염); 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(암모늄 염); 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (나트륨/암모늄 염); 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포세린(나트륨 염); 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염); 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(나트륨 염); 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린(나트륨 염); 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염); 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(나트륨 염); 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(암모늄 염); 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포세린(나트륨 염); 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염); 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(나트륨 염); 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)(암모늄 염); 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포세린(나트륨 염); 에그-PC; 수소화 에그 PC; 수소화 대두 PC; 1-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로 3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)](나트륨 염); 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린. 일부 실시 형태에서, 인지질은 SPOC, 에그 PC, 또는 수소화 대두 PC(HSPC)이다. 하나에서, 조성물 내의 인지질은 HSPC이다.In some embodiments, the phospholipid in the particle is selected from the group consisting of: 1,2-didecanoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1,2-dienylcoyl- sn -glycero-3-phosphate (sodium salt); 1,2-dienylcoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1,2-dienylcoyl- sn -glycero-3-phosphoethanolamine; 1,2-dienylcoyl- sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (sodium salt); 1,2-dirinoleoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; Sodium 1,2-dilauryl- sn -glycero-3-phosphate (sodium salt); 1,2-dilauroyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1,2-dilauryl- sn -glycero-3-phosphoethanolamine; 1,2-dilauryl- sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (sodium salt); Di-lauroyl- sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (ammonium salt); 1,2-dilauryl- sn -glycero-3-phosphocerine (sodium salt); 1,2- dimyristoyl - sn -glycero-3-phosphate (sodium salt); 1,2- dimyristoyl - sn -glycero-3-phosphocholine; 1,2- dimyristoyl - sn -glycero-3-phosphoethanolamine; 1,2- dimyristoyl - sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (sodium salt); 1,2- dimyristoyl - sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (ammonium salt); 1,2- dimyristoyl - sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (sodium / ammonium salt); 1,2- dimyristoyl - sn -glycero-3-phosphocerine (sodium salt); 1,2- diolureo - sn -glycero-3-phosphate (sodium salt); 1,2- diolureo - sn -glycero-3-phosphocholine; 1,2- diolureo - sn -glycero-3-phosphoethanolamine; 1,2- diolureo - sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (sodium salt); 1,2- diolureo - sn -glycero-3-phosphocerine (sodium salt); 1,2-dipalmitoyl- sn -glycero-3-phosphate (sodium salt); 1,2-dipalmitoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1,2-dipalmitoyl- sn -glycero-3-phosphoethanolamine; 1,2-dipalmitoyl- sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (sodium salt); 1,2-dipalmitoyl- sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (ammonium salt); 1,2-dipalmitoyl- sn -glycero-3-phosphocerine (sodium salt); 1,2-distearoyl- sn -glycero-3-phosphate (sodium salt); 1,2-distearoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1,2-distearoyl- sn -glycero-3-phosphoethanolamine; 1,2-distearoyl- sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (sodium salt); 1,2-distearoyl- sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol) (ammonium salt); 1,2-distearoyl- sn -glycero-3-phosphocerine (sodium salt); Egg-PC; Hydrogenated egg PC; Hydrogenated soybean PC; 1-myristoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1-palmitoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1-stearoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1-myristoyl-2-palmitoyl- sn -glycero 3-phosphocholine; 1-myristoyl-2-stearoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1-palmitoyl-2-myristoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1-palmitoyl-2-oleoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1-palmitoyl-2-oleoyl- sn -glycero-3-phosphoethanolamine; 1-palmitoyl-2-oleoyl- sn -glycero-3 [phospho-rac- (1-glycerol)] (sodium salt); 1-palmitoyl-2-stearoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1-stearoyl-2-myristoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; 1-stearoyl-2-oleoyl- sn -glycero-3-phosphocholine; And 1-stearoyl-2-palmitoyl- sn -glycero-3-phosphocholine. In some embodiments, the phospholipid is SPOC, Egg PC, or hydrogenated soybean PC (HSPC). In one, the phospholipid in the composition is HSPC.

일부 실시 형태에서, 입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 추가로 포함한다. PEC는 단독으로 또는 입자 내에 존재하는 성분과 컨쥬게이트되어, 입자 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, PEG는 입자의 공-지질/안정제 성분 또는 백금계 화합물과 컨쥬게이트될 수 있다. 일부 실시 형태에서, PEG는 입자의 공-지질 성분과 컨쥬게이트된다. 제한 없이, PEG는 임의의 공-지질과 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, PEG 컨쥬게이트된 공-지질은 PEG 컨쥬게이트된 디아실글리세롤 및 디알킬글리세롤, PEG-컨쥬게이트된 포스파티딜에탄올아민, PEG 컨쥬게이트된 포스파티드산, PEG 컨쥬게이트된 세라마이드(미국 특허 제5,885,613호 참조), PEG 컨쥬게이트된 디알킬아민, PEG 컨쥬게이트된 1,2-디아실옥시프로판-3-아민, 및 PEG 컨쥬게이트된 1,2-디스테아로일-sn-글리셈-3-포스포에탄올아민(DSPE), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, PEG 컨쥬게이트된 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리셈-3-포스포에탄올아민-N-[아미노(폴리에틸렌 글리콜)-2000] (DSPE-PEG2000)이다. In some embodiments, the particles further comprise polyethylene glycol (PEG). The PEC can be incorporated alone or in combination with the components present in the particles and contained within the particles. For example, PEG can be conjugated to a co-lipid / stabilizer component of the particle or a platinum-based compound. In some embodiments, the PEG is conjugated to the co-lipid component of the particle. Without limitation, PEG can be conjugated to any co-lipid. For example, PEG conjugated co-lipids include PEG conjugated diacyl glycerol and dialkyl glycerol, PEG-conjugated phosphatidylethanolamine, PEG conjugated phosphatidic acid, PEG conjugated ceramide 5,885,613), PEG conjugated dialkylamines, PEG conjugated 1,2-diacyloxypropan-3-amine, and PEG conjugated 1,2-distearoyl-sn- - phosphoethanolamine (DSPE), and any combination thereof. In some embodiments, the PEG conjugated lipid is 1,2-distearoyl-sn-glycem-3-phosphoethanolamine-N- [amino (polyethylene glycol) -2000] (DSPE-PEG2000).

일부 실시 형태에서, 입자는 계면활성제를 추가로 포함한다. 계면활성제는 제형, 예컨대 에멀젼(마이크로에멀젼을 포함함) 및 리포솜에서 널리 응용된다. 천연 및 합성 둘 모두의 계면활성제의 많은 상이한 유형들의 특성을 분류 및 등급화하는 가장 일반적인 방법은 친수성/친유성 균형(hydrophile/lipophile balance)(HLB)의 사용에 의해서이다. 친수성 기("헤드(head)"로도 알려짐)의 성질은 제형에서 사용되는 상이한 계면활성제들을 범주화하기 위한 가장 유용한 수단을 제공한다(문헌[Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285] 참조).In some embodiments, the particles further comprise a surfactant. Surfactants are widely used in formulations, such as emulsions (including microemulsions) and liposomes. The most common method of classifying and grading many different types of properties of both natural and synthetic surfactants is by the use of a hydrophile / lipophile balance (HLB). The nature of hydrophilic groups (also known as "heads") provides the most useful means for categorizing the different surfactants used in formulations (Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York , NY, 1988, p. 285).

계면활성제 분자가 이온화되지 않는 경우, 이는 비이온성 계면활성제로서 분류된다. 비이온성 계면활성제는 의약품 및 화장품에서 널리 응용되며, 광범위한 pH 값에 걸쳐 사용가능하다. 일반적으로, 그들의 HLB 값은 그들의 구조에 따라 2 내지 약 18의 범위이다. 비이온성 계면활성제는 비이온성 에스테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르, 및 에톡실화 에스테르를 포함한다. 비이온성 알칸올아미드 및 에테르, 예컨대 지방 알코올 에톡실레이트, 프로폭실화 알코올, 및 에톡실화/프로폭실화 블록 중합체가 또한 이 부류에 포함된다. 폴리옥시에틸렌 계면활성제는 비이온성 계면활성제 부류의 가장 유명한 구성원이다.When the surfactant molecule is not ionized, it is classified as a nonionic surfactant. Nonionic surfactants are widely used in pharmaceuticals and cosmetics and can be used over a wide range of pH values. In general, their HLB values range from 2 to about 18, depending on their structure. Nonionic surfactants include nonionic esters such as ethylene glycol esters, propylene glycol esters, glyceryl esters, polyglyceryl esters, sorbitan esters, sucrose esters, and ethoxylated esters. Nonionic alkanolamides and ethers such as fatty alcohol ethoxylates, propoxylated alcohols, and ethoxylated / propoxylated block polymers are also included in this class. Polyoxyethylene surfactants are the most prominent members of the class of nonionic surfactants.

계면활성제 분자가 물 중에 용해 또는 분산될 때 그것이 음전하를 보유하는 경우, 계면활성제는 음이온성으로 분류된다. 음이온성 계면활성제는 카르복실레이트, 예컨대 비누, 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실 아미드, 황산의 에스테르, 예컨대 알킬 설페이트 및 에톡실화 알킬 설페이트, 설포네이트, 예컨대 알킬 벤젠 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포석시네이트, 및 포스페이트를 포함한다. 음이온성 계면활성제 부류의 가장 중요한 구성원은 알킬 설페이트 및 비누이다.When a surfactant molecule is dissolved or dispersed in water and it retains a negative charge, the surfactant is classified as anionic. Anionic surfactants include carboxylates such as soaps, acyl lactates, acyl amides of amino acids, esters of sulfuric acid such as alkyl sulfates and ethoxylated alkyl sulfates, sulfonates such as alkyl benzene sulfonates, acyl isethionates, And sulfosuccinates, and phosphates. The most important members of the anionic surfactant class are alkyl sulphate and soap.

계면활성제 분자가 물 중에 용해 또는 분산될 때 그것이 양전하를 보유하는 경우, 계면활성제는 양이온성으로 분류된다. 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 염 및 에톡실화 아민을 포함한다. 4차 암모늄 염은 이 부류의 가장 많이 사용되는 구성원이다.When the surfactant molecule is dissolved or dispersed in water and it retains a positive charge, the surfactant is classified as cationic. Cationic surfactants include quaternary ammonium salts and ethoxylated amines. Quaternary ammonium salts are the most used members of this class.

계면활성제 분자가 양전하 또는 음전하 어느 것도 보유하는 능력을 갖는 경우, 계면활성제는 양쪽성으로 분류된다. 양쪽성 계면활성제는 아크릴산 유도체, 치환된 알킬아미드, N-알킬베타인 및 포스파티드를 포함한다.If the surfactant molecule has the ability to retain either a positive charge or a negative charge, the surfactant is classified as amphoteric. Amphoteric surfactants include acrylic acid derivatives, substituted alkyl amides, N-alkyl betaines and phosphatides.

약물 제품, 제형 및 에멀젼에서의 계면활성제의 사용이 검토되어 있다(문헌[Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285]).The use of surfactants in drug products, formulations and emulsions has been reviewed (Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).

일부 실시 형태에서, 입자는 양이온성 지질을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 양이온성 지질은 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는다: N,N-디올레일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드(DODAC), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드(DDAB), N-(1-(2,3-디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTAP), N-(1-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), N,N-디메틸-2,3-디올레일옥시)프로필아민(DODMA), 1,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), 1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLenDMA), 1,2-디리놀레일카르바모일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-C-DAP), 1,2-디리놀레일옥시-3-(디메틸아미노)아세톡시프로판(DLin-DAC), 1,2-디리놀레일옥시-3-모르폴리노프로판(DLin-MA), 1,2-디리놀레오일-3-디메틸아미노프로판(DLinDAP), 1,2-디리놀레일티오-3-디메틸아미노프로판(DLin-S-DMA), 1-리놀레오일-2-리놀레일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-2-DMAP), 1,2-디리놀레일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TMA.C1), 1,2-디리놀레오일-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TAP.C1), 1,2-디리놀레일옥시-3-(N-메틸피페라지노)프로판(DLin-MPZ), 또는 3-(N,N-디리놀레일아미노)-1,2-프로판디올 (DLinAP), 3-(N,N-디올레일아미노)-1,2-프로판디오(DOAP), 1,2-디리놀레일옥소-3-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시프로판(DLin-EG-DMA), 1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-K-DMA) 또는 이들의 유사체, (3aR,5s,6aS)-N,N-디메틸-2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-아민(ALN100), (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트(MC3), 1,1'-(2-(4-(2-((2-(비스(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸아잔디일)디도데칸-2-올(Tech Gi), 또는 이들의 혼합물.In some embodiments, the particles may further comprise a cationic lipid. Exemplary cationic lipids include, but are not limited to, N, N-dioleyl-N, N-dimethylammonium chloride (DODAC), N, N-distearyl-N, N-dimethylammonium bromide ), N- (1- (2,3-dioloyloxy) propyl) -N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTAP) N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTMA), N, N-dimethyl-2,3-dioleyloxy) propylamine (DODMA), 1,2-dirinoleyloxy- DLinDMA), 1,2-dynlinolyloxy-N, N-dimethylaminopropane (DLenDMA), 1,2-dirinoleylcarbamoyloxy-3-dimethylaminopropane (DLin- 2-dirinoleyloxy-3- (dimethylamino) acetoxypropane (DLin-DAC), 1,2-dirinoleyloxy-3-morpholinopropane (DLin-MA) (DLinDAP), 1,2-dirinoleylthio-3-dimethylaminopropane (DLin-S-DMA), 1-linoleoyl-2-linoleyl (DLin-2-DMAP), 1,2-dirinoleyloxy-3-trimethylaminopropane chloride salt (DLin-TMA.C1), 1,2-dirinoleoyl- (DLin-TAP.C1), 1,2-dirinoleyloxy-3- (N-methylpiperazino) propane (DLin-MPZ) Amino) -1,2-propanediol (DLinAP), 3- (N, N-dioleylamino) -1,2-propanedio (DOAP), 1,2- , N-dimethylamino) ethoxypropane (DLin-EG-DMA), 1,2 -dinolenyloxy-N, N-dimethylaminopropane (DLinDMA), 2,2- - [1,3] -dioxolane (DLin-K-DMA) or analogs thereof, (3aR, 5s, 6aS) -N, N-dimethyl- (6Z, 9Z, 28Z, 31Z) -heptatriaconta-6,9,9-dienyl) tetrahydro-3aH-cyclopenta [ , 28,31-tetraen-19-yl 4- (dimethylamino) butanoate (MC3), 1,1 '- (2- (4- (2- Attempt decyl) amino) ethyl) (2-hydroxy-dodecyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethyl O grass yl) Titus decan-2-ol (Tech Gi), or mixtures thereof.

일부 실시 형태에서, 입자는 비-양이온성 지질을 추가로 포함한다. 비-양이온성 지질은 음이온성 지질 또는 중성 지질일 수 있으며, 이에는 다음이 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 팔미토일올레오일포스파티딜에탄올아민(POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복실레이트(DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민(DMPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민(DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-트랜스 PE, 1-스테아로일-2-올레오일-포스파티딜에탄올아민(SOPE), 콜레스테롤, 또는 이들의 혼합물.In some embodiments, the particles further comprise non-cationic lipids. Non-cationic lipids may be anionic lipids or neutral lipids, including but not limited to: distearoylphosphatidylcholine (DSPC), dioloylphosphatidylcholine (DOPC), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC Phosphatidylethanolamine (DOPE), palmitoyl oleoyl phosphatidylcholine (POPC), palmitoyl oleoyl phosphatidyl ethanolamine (POPE), phosphatidyl choline chloride , Dioleoyl-phosphatidylethanolamine 4- (N-maleimidomethyl) -cyclohexane-1-carboxylate (DOPE-mal), dipalmitoylphosphatidylethanolamine (DPPE), dimyristoylphosphoethanolamine (DMPE), distearoylphosphatidyl-ethanolamine (DSPE), 16-O-monomethyl PE, 16-O-dimethyl PE, 18-1- trans PE, 1-stearoyl- Phosphatidylethanolamine (SOPE), cholesterol, and A mixture thereof.

입자들의 응집을 억제하는 컨쥬게이트된 지질이 또한 본 명세서에 개시된 입자 내에 포함될 수 있다. 그러한 지질은 폴리에틸렌글리콜(PEG)-지질을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이에는 제한 없이, PEG-디아실글리세롤(DAG), PEG-디알킬옥시프로필(DAA), PEG-인지질, PEG-세라마이드(Cer), 또는 이들의 혼합물이 포함된다. PEG-DAA 컨쥬게이트는, 예를 들어 PEG-디라우릴옥시프로필(C12), PEG-디미리스틸옥시프로필(C14), PEG-디팔미틸옥시프로필(C16), 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필(C18)일 수 있다. 입자들의 응집을 방지하는 컨쥬게이트된 지질은 입자 내에 존재하는 총 지질의 0.01 몰% 내지 약 20 몰% 또는 약 2 몰%일 수 있다.Conjugated lipids that inhibit aggregation of particles may also be included within the particles disclosed herein. Such lipids include, but are not limited to, polyethylene glycol (PEG) -lipids, including but not limited to PEG-diacylglycerol (DAG), PEG-dialkyloxypropyl (DAA), PEG-phospholipids, PEG- Cer), or mixtures thereof. The PEG-DAA conjugate can be, for example, PEG-dilauryloxypropyl (C 12 ), PEG-dimyristyloxypropyl (C 14 ), PEG-dipalmityloxypropyl (C 16 ), or PEG- Lt; RTI ID = 0.0 > ( C18 ). ≪ / RTI > Conjugated lipids that prevent aggregation of the particles can be from about 0.01 mole percent to about 20 mole percent or about 2 mole percent of the total lipid present in the particles.

일부 실시 형태에서, 입자는 리포솜, 베시클(vesicle), 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "리포솜"은 지질 층에 의해 에워싸인 임의의 구획을 포괄한다. 리포솜은 하나 이상의 지질막을 가질 수 있다. 리포솜은 막 유형에 의해 그리고 크기에 의해 특성화될 수 있다. 소형 유니라멜라 베시클(small unilamellar vesicle)(SUV)은 단일막을 갖고 전형적으로 0.02 내지 0.05 ㎛ 직경 범위이며; 대형 유니라멜라 베시클(large unilamellar vesicle)(LUV)은 전형적으로 0.05 ㎛ 초과이다. 올리고라멜라(oligolamellar) 대형 베시클 및 멀티라멜라 베시클은 다수의 통상 동심의 막 층들을 갖고 전형적으로 0.1 ㎛ 초과이다. 수 개의 비동심 막을 갖는 리포솜, 즉 더 큰 베시클 내에 함유된 수 개의 더 작은 베시클은 멀티베시큘러 베시클이라 칭해진다. In some embodiments, the particles may be in the form of liposomes, vesicles, or emulsions. As used herein, the term "liposome" encompasses any compartment surrounded by a lipid layer. Liposomes can have one or more lipid membranes. Liposomes can be characterized by membrane type and by size. Small unilamellar vesicles (SUV) have a single membrane and typically range in diameter from 0.02 to 0.05 mu m; Large unilamellar vesicles (LUV) are typically greater than 0.05 microns. The oligolamellar large vesicles and the multi-lamellar vesicles typically have a plurality of concentric membrane layers and are typically greater than 0.1 microns. Liposomes with several non-concentric membranes, i.e. several smaller vesicles contained in larger vesicles, are referred to as multi-vesicular vesicles.

리포솜을 형성하기 위하여, 지질 분자는 세장형(elongated) 비극성(소수성) 부분 및 극성(친수성) 부분을 포함한다. 분자의 소수성 및 친수성 부분은 바람직하게는 세장형 분자 구조의 2개의 말단에 위치된다. 그러한 지질들이 물 중에 분산될 때, 이들은 라멜라로 지칭되는 이중층 막을 자발적으로 형성한다. 라멜라는 지질 분자의 2개의 단일층 시트로 구성되며, 이때 이들의 비극성(소수성) 표면들은 서로 대면하고, 이들의 극성(친수성) 표면들은 수성 매체에 대면한다. 지질에 의해 형성된 막은, 세포막이 세포의 내용물을 에워싸는 방식과 유사한 방식으로 수성 상(aqueous phase)의 일부분을 에워싼다. 따라서, 리포솜의 이중층은 세포막 내에 존재하는 단백질 성분 없이 세포막과 유사성을 갖는다.To form liposomes, lipid molecules include elongated non-polar (hydrophobic) and polar (hydrophilic) moieties. The hydrophobic and hydrophilic moieties of the molecule are preferably located at two ends of the elongate molecular structure. When such lipids are dispersed in water, they voluntarily form bilayer membranes, referred to as lamellas. Lamellas consist of two monolayer sheets of lipid molecules, where their nonpolar (hydrophobic) surfaces face each other and their polar (hydrophilic) surfaces face an aqueous medium. The membrane formed by the lipids surrounds a portion of the aqueous phase in a manner similar to the way the cell membrane encloses the cell contents. Thus, the bilayer of liposomes has similarity to the cell membrane without protein components present in the cell membrane.

리포솜 조성물은 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,235,871호, 제4,897,355호 및 제5,171,678호; 국제 특허 출원 공개 WO 96/14057호 및 WO 96/37194호; 문헌[Felgner, P. L. et al., Proc . Natl. Acad . Sci ., USA(1987) 8:7413-7417], 문헌[Bangham, et al. M. Mol . Biol.(1965) 23:238], 문헌[Olson, et al. Biochim . Biophys . Acta (1979) 557:9], 문헌[Szoka, et al. Proc . Natl . Acad . Sci .(1978) 75: 4194], 문헌[Mayhew, et al. Biochim . Biophys . Acta (1984) 775:169], 문헌[Kim, et al. Biochim . Biophys. Acta (1983) 728:339], 및 문헌[Fukunaga, et al. Endocrinol. (1984) 115:757]을 참조하며, 이들 모두의 내용물은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.Liposome compositions can be prepared by a variety of methods known in the art. For example, U.S. Patent Nos. 4,235,871, 4,897,355, and 5,171,678; International Patent Application Publication Nos. WO 96/14057 and WO 96/37194; Felgner, PL et al ., Proc . Natl. Acad . Sci . , USA (1987) 8: 7413-7417], Bangham, et al . M. Mol . Biol. (1965) 23: 238], Olson, et al . Biochim . Biophys . Acta (1979) 557: 9], Szoka, et al . Proc . Natl . Acad . Sci . (1978) 75: 4194, Mayhew, et al . Biochim . Biophys . Acta (1984) 775: 169, Kim, et al . Biochim . Biophys. Acta (1983) 728: 339, and Fukunaga, et al . Endocrinol . (1984) 115: 757, the contents of both of which are incorporated herein by reference in their entirety.

리포솜은 선택된 크기 범위 내에서 실질적으로 균질한 크기를 갖도록 제조될 수 있다. 한 가지 효과적인 크기지정 방법은 리포솜의 수성 현탁액을 선택된 균일한 기공 크기를 갖는 일련의 폴리카르보네이트 막들을 통해 압출하는 것을 포함하며; 막의 기공 크기는 그러한 막을 통한 압출에 의해 생성되는 리포솜의 최대 크기와 대체로 상응할 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제4,737,323호를 참조하며, 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.Liposomes can be made to have a substantially homogeneous size within a selected size range. One effective sizing method involves extruding an aqueous suspension of liposomes through a series of polycarbonate membranes having a selected uniform pore size; The pore size of the membrane will generally correspond to the maximum size of the liposome produced by extrusion through such a membrane. See, for example, U.S. Patent No. 4,737,323, the content of which is incorporated herein by reference in its entirety.

입자는 또한 에멀젼의 형태일 수 있다. 에멀젼은 전형적으로 하나의 액체가 다른 하나의 액체 중에 소적(droplet)들의 형태로 분산된 불균질 시스템이다(문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199]; 문헌[Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245]; 문헌[Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335]; 문헌[Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301]). 종종 에멀젼은, 서로 친밀하게 혼합 및 분산된 2개의 불혼화성 액체 상을 포함하는 2상(biphasic) 시스템이다. 일반적으로, 에멀젼은 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 유형 중 어느 것인가 하나의 것일 수 있다. 수성 상이 미소한 소적들로 미세 분리되고(finely divided) 벌크 오일 상(bulk oily phase) 내로 분산될 때, 생성된 조성물은 유중수(w/o) 에멀젼으로 불린다. 대안적으로, 오일 상이 미소한 소적들로 미분되고 벌크 수성 상 내로 분산될 때, 생성된 조성물은 수중유(o/w) 에멀젼으로 불린다. 에멀젼은 분산상에 더하여 추가 성분을 함유할 수 있으며, 본 명세서에 개시된 컨쥬게이트는 수성 상 또는 오일 상 중에 용액으로서 존재하거나 또는 그 자체가 별도의 상으로서 존재할 수 있다. 약제학적 부형제, 예컨대 유화제, 안정제, 염료, 및 산화방지제가 또한 필요에 따라 에멀젼 내에 존재할 수 있다. 약제학적 에멀젼은 또한, 예를 들어 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수(w/o/w) 에멀젼의 경우에서와 같이, 2개 초과의 상으로 구성된 다중 에멀젼일 수 있다. 그러한 착물 제형은 종종 단순 2상 에멀젼으로는 불가능한 소정의 이점을 제공한다. o/w 에멀젼의 개별 오일 소적들이 작은 물 소적들을 에워싸는 다중 에멀젼은 w/o/w 에멀젼을 구성한다. 마찬가지로, 오일 연속상 내에서 안정화된 물의 소구체(globule) 내에 에워싸인 오일 소적들의 시스템은 o/w/o 에멀젼을 제공한다. The particles may also be in the form of an emulsion. Emulsions are heterogeneous systems in which one liquid is typically dispersed in the form of droplets in another liquid (Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker New York, NY, Volume 1, p. 199); Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, New York, NY, volume 2, p. 335; Higuchi et < RTI ID = 0.0 > et al., & al., Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. Frequently, emulsions are biphasic systems that include two immiscible liquid phases that are intimately mixed and dispersed with one another. Generally, the emulsion may be one of water-in-oil (w / o) or oil-in-water (o / w) When the aqueous phase is finely divided into small droplets and dispersed into a bulk oily phase, the resulting composition is referred to as a water-in-oil (w / o) emulsion. Alternatively, when the oil phase is finely divided into minute droplets and dispersed into the bulk aqueous phase, the resulting composition is referred to as an oil-in-water (o / w) emulsion. The emulsion may contain additional components in addition to the dispersed phase, and the conjugates disclosed herein may be present as a solution in the aqueous phase or the oil phase, or may be present as separate phases themselves. Pharmaceutical excipients such as emulsifiers, stabilizers, dyes, and antioxidants may also be present in the emulsion if desired. The pharmaceutical emulsion may also be multiple emulsions composed of more than two phases, as in the case of, for example, water-in-oil heavy oil (o / w / o) and water in oil water (w / o / w) emulsions. Such complex formulations often provide certain advantages that are not possible with simple two-phase emulsions. Multiple emulsions in which the individual oil droplets of the o / w emulsion surround small water droplets constitute the w / o / w emulsion. Likewise, a system of oil droplets enclosed within a globule of water stabilized in an oil continuous phase provides an o / w / o emulsion.

에멀젼은 거의 또는 전혀 없는 열역학적 안정성에 의해 특징지어진다. 종종, 에멀젼의 분산상 또는 불연속상은 외부상 또는 연속상 중에 잘 분산되고 유화제의 사용을 통해 또는 제형의 점도를 통해 이 형태로 유지된다. 에멀젼의 상들 중 어느 것도 반고체 또는 고체일 수 있는데, 이는 에멀젼-스타일 연고 베이스 및 크림의 경우와 같다. 에멀젼을 안정화하는 다른 수단은 에멀젼의 어느 상에도 혼입될 수 있는 유화제의 사용을 수반한다. 유화제는 광범위하게 4가지 범주로 분류될 수 있다: 합성 계면활성제, 천연 발생 유화제, 흡수 베이스(absorption base), 및 미세 분산된 고체(문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199]).Emulsions are characterized by thermodynamic stability with little or no effect. Often, the dispersed or discontinuous phase of the emulsion is well dispersed in the external or continuous phase and is maintained in this form either through the use of emulsifiers or through the viscosity of the formulation. Either of the phases of the emulsion may be semisolid or solid, as is the case with emulsion-style ointment bases and creams. Other means of stabilizing the emulsion involve the use of emulsifiers that can be incorporated into any phase of the emulsion. Emulsifiers can be broadly categorized into four categories: synthetic surfactants, naturally occurring emulsifiers, absorption bases, and finely dispersed solids (Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker , 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, NY, volume 1, p. 199).

표면 활성제로도 알려진 합성 계면활성제는 에멀젼의 제형에서 폭넓은 응용성을 보여 왔으며, 문헌에 검토되어 있다(문헌[Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285]; 문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p. 199]). 계면활성제는 전형적으로 양친매성이고, 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 계면활성제의 친수성 대 소수성 성질의 비는 친수성/친유성 균형(HLB)으로 지칭되어 왔으며, 제형의 제조에서 계면활성제들을 범주화하고 선택하는 데 유용한 수단이다. 계면활성제는 친수성 기의 성질에 기초하여 상이한 부류로 분류될 수 있다: 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성(문헌[Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285]).Synthetic surfactants, also known as surface active agents, have shown wide applicability in the formulation of emulsions and have been reviewed in the literature (Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker , Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 1988, volume 1, p. 285; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker 1, p. 199). Surfactants are typically amphiphilic and include hydrophilic and hydrophobic moieties. The ratio of hydrophilic to hydrophobic nature of the surfactant has been referred to as the hydrophilic / lipophilic balance (HLB) and is a useful means to categorize and select surfactants in the formulation. Surfactants can be classified into different classes based on the nature of the hydrophilic group: nonionic, anionic, cationic and amphoteric (Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds. , Marcel Dekker, Inc., New York, NY, volume 1, p.

에멀젼 제형에 사용되는 천연 발생 유화제는 라놀린, 밀랍, 포스파티드, 레시틴 및 아카시아를 포함한다. 흡수 베이스는 친수 특성을 보유하여 물을 흡상하여 w/o 에멀젼을 형성하면서도 그의 반고체 컨시스턴시를 유지할 수 있도록 하며, 예컨대 무수 라놀린 및 친수성 바셀린이다. 미분된 고체들이 또한, 특히 계면활성제와 조합하여 그리고 점성 제제에서 우수한 유화제로서 사용되어 왔다. 이들은 극성 무기 고체, 예컨대 중금속 수산화물, 비팽윤성 점토(nonswelling clay), 예컨대 벤토나이트, 애타펄자이트, 헥토라이트, 카올린, 몬모릴로나이트, 콜로이드성 규산알루미늄 및 콜로이드성 규산알루미늄마그네슘, 안료 및 비극성 고체, 예컨대 탄소 또는 글리세릴 트리스테아레이트를 포함한다.Naturally occurring emulsifiers used in emulsion formulations include lanolin, beeswax, phosphatide, lecithin and acacia. The absorption base possesses hydrophilic properties to absorb water to maintain its semi-solid consistency while forming a w / o emulsion, such as anhydrous lanolin and hydrophilic petrolatum. The finely divided solids have also been used as excellent emulsifiers, especially in combination with surfactants and in viscous preparations. These include, but are not limited to, polar inorganic solids such as heavy metal hydroxides, nonswelling clays such as bentonite, adapulgite, hectorite, kaolin, montmorillonite, colloidal aluminum silicate and magnesium colloidal aluminum silicate, pigments and non- Or glyceryl tristearate.

매우 다양한 비-유화성 재료가 또한 에멀젼 제형 내에 포함될 수 있으며, 에멀젼의 특성에 기여할 수 있다. 이들은 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알코올, 지방 에스테르, 습윤제, 친수성 콜로이드, 방부제 및 산화방지제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다(문헌[Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335]; 문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199]).A wide variety of non-emulsifiable materials can also be included in the emulsion formulation and contribute to the properties of the emulsion. These include but are not limited to fats, oils, waxes, fatty acids, fatty alcohols, fatty esters, wetting agents, hydrophilic colloids, preservatives and antioxidants (Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds. , 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, NY, volume 1, p. 335; Marcel Dekker, Inc., 1988; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker York, NY, volume 1, p. 199).

친수성 콜로이드 또는 하이드로콜로이드는 천연 발생 검(gum) 및 합성 중합체, 예컨대 다당(예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 카라기난, 구아 검, 카라야 검, 및 트래거캔스), 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시프로필셀룰로스), 및 합성 중합체(예를 들어, 카르보머, 셀룰로스 에테르, 및 카르복시비닐 중합체)를 포함한다. 이들은 물 중에서 분산 또는 팽윤되어 콜로이드성 용액을 형성하며, 이러한 콜로이드성 용액은 분산상 소적들 주위에 강한 계면 필름을 형성함으로써 그리고 외부 상의 점도를 증가시킴으로써 에멀젼을 안정화한다.Hydrophilic colloids or hydrocolloids include natural gums and synthetic polymers such as polysaccharides (e.g., acacia, agar, alginic acid, carrageenan, guar gum, karaya gum, and tragacanth), cellulose derivatives , Carboxymethylcellulose and carboxypropylcellulose), and synthetic polymers (e.g., carbomers, cellulose ethers, and carboxyvinyl polymers). They disperse or swell in water to form a colloidal solution which stabilizes the emulsion by forming a strong interfacial film around the dispersed droplets and by increasing the viscosity on the external surface.

종종 에멀젼은 미생물의 성장을 용이하게 지지할 수 있는 탄수화물, 단백질, 스테롤 및 포스파티드와 같은 다수의 성분들을 함유하기 때문에, 이들 제형은 종종 방부제를 포함시킨다. 에멀젼 제형 내에 포함되는 일반적으로 사용되는 방부제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 4차 암모늄 염, 벤잘코늄 클로라이드, p-하이드록시벤조산의 에스테르, 및 붕산을 포함한다. 산화방지제가 또한, 제형의 열화(deterioration)를 방지하기 위하여 에멀젼 제형에 일반적으로 첨가된다. 사용되는 산화방지제는 자유 라디칼 포착제, 예컨대 토코페롤, 알킬 갈레이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 또는 환원제, 예컨대 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨, 및 산화방지 상승제, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 및 레시틴일 수 있다.These formulations often contain preservatives, since often emulsions contain a number of components such as carbohydrates, proteins, sterols and phosphatides that can readily support the growth of microorganisms. Commonly used preservatives included in the emulsion formulations include methyl paraben, propyl paraben, quaternary ammonium salts, benzalkonium chloride, esters of p-hydroxybenzoic acid, and boric acid. Antioxidants are also generally added to the emulsion formulations to prevent deterioration of the formulations. The antioxidant used may be a free radical scavenger such as tocopherol, alkyl gallate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene or a reducing agent such as ascorbic acid and sodium metabisulfite, and antioxidant, such as citric acid, Tartaric acid, and lecithin.

피부과학적, 경구 및 비경구 경로를 통한 에멀젼 제형의 적용 및 이의 제조 방법은 문헌에 검토되어 있다(문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199]). 경구 전달을 위한 에멀젼 제형이 매우 널리 사용되어 왔는데, 이는 제형화의 용이성뿐만 아니라 흡수 및 생체이용률 관점으로부터의 효능 때문이기도 하다(문헌[Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245]; 문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199]).Application of emulsion formulations via dermatological, oral and parenteral routes and methods for their preparation have been reviewed in the literature (Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc New York, NY, volume 1, p. 199). Emulsion formulations for oral delivery have been very widely used because of their ease of formulation as well as their efficacy from the point of view of absorption and bioavailability (Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds. , 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, NY, volume 1, p. 245; Marcel Dekker, Inc., 1988; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker York, NY, volume 1, p. 199).

본 명세서에 개시된 입자 내에의 포함을 위한 예시적인 계면활성제는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, Brij 96, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 테트라글리세롤 모노라우레이트 (㎖310), 테트라글리세롤 모노올레에이트(MO310), 헥사글리세롤 모노올레에이트(PO310), 헥사글리세롤 펜타올레에이트(PO500), 데카글리세롤 모노카프레이트(MCA750), 데카글리세롤 모노올레에이트(MO750), 데카글리세롤 세스퀴올레에이트(SO750), 데카글리세롤 데카올레에이트(DAO750)를 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 단독으로의 것 또는 공계면활성제와 조합한 것이다. 에탄올, 1-프로판올, 및 1-부탄올과 같은 통상 단쇄 알코올인 공계면활성제는 계면활성제 필름 내로 침투하고 결과적으로 계면활성제 분자들 사이에 생성된 공극 공간으로 인해 무질서한 필름을 생성함으로써 계면 유동성을 증가시키는 역할을 한다. 그러나, 공계면활성제의 사용 없이 마이크로에멀젼이 제조될 수 있으며, 무알코올 자가-유화 마이크로에멀젼 시스템이 당업계에 알려져 있다. 수성 상은 전형적으로 물, 약물의 수용액, 글리세롤, PEG300, PEG400, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜의 유도체일 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 오일 상은 Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, 지방산 에스테르, 중쇄(C8-C12) 모노, 디, 및 트리-글리세라이드, 폴리옥시에틸화 글리세릴 지방산 에스테르, 지방 알코올, 폴리글리콜화 글리세라이드, 포화 폴리글리콜화 C8-C10 글리세라이드, 식물성 오일 및 실리콘 오일과 같은 재료일 수 있지만 이로 한정되지 않는다.Exemplary surfactants for inclusion in the particles disclosed herein include ionic surfactants, nonionic surfactants, Brij 96, polyoxyethylene oleyl ether, polyglycerol fatty acid esters, tetraglycerol monolaurate (ml 310) (PO400), hexaglycerol pentaoleate (PO500), decaglycerol monocaprate (MCA750), decaglycerol monooleate (MO750), decaglycerol sesquiole (MO310), tetraglycerol monooleate (SO750), decaglycerol decaoleate (DAO750), but are not limited thereto, either alone or in combination with a co-surfactant. Co-surfactants that are typically short-chain alcohols such as ethanol, 1-propanol, and 1-butanol penetrate into the surfactant film and consequently increase the interfacial fluidity by producing disordered films due to the void space created between the surfactant molecules It plays a role. However, microemulsions can be prepared without the use of co-surfactants, and non-alcohol self-emulsifying microemulsion systems are known in the art. The aqueous phase is typically, but not limited to, water, an aqueous solution of the drug, glycerol, PEG 300, PEG 400, polyglycerol, propylene glycol, and derivatives of ethylene glycol. The oil phase may be selected from the group consisting of Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, fatty acid esters, heavy chain (C8-C12) mono, di and tri-glycerides, polyoxyethylated glyceryl fatty acid esters, fatty alcohols, polyglycated glycerides, But are not limited to, materials such as glycolated C8-C10 glycerides, vegetable oils, and silicone oils.

마이크로에멀젼이 약물 안정화 및 향상된 약물 흡수의 관점에서 특히 관심 있다. 지질-기반 마이크로에멀젼(o/w 및 w/o 둘 모두)이 펩타이드를 포함한 약물의 경구 생체이용률을 향상시키기 위해 제안되어 왔다(예를 들어, 미국 특허 제6,191,105호; 제7,063,860호; 제7,070,802호; 제7,157,099호; 문헌[Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390]; 문헌[Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205] 참조). 마이크로에멀젼은 개선된 약물 안정화, 효소적 가수분해로부터의 약물의 보호, 막 유동성 및 투과성에 있어서의 계면활성제-유도 변경으로 인한 약물 흡수의 가능한 향상, 제조 용이성, 고체 투여형에 비하여 경구 투여의 용이성, 개선된 임상 효력, 및 감소된 독성의 이점을 제공한다(예를 들어, 미국 특허 제6,191,105호; 제7,063,860호; 제7,070,802호; 제7,157,099호; 문헌[Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385]; 문헌[Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143] 참조). 종종 마이크로에멀젼은 주위 온도에서 그의 성분들을 합칠 때 자발적으로 형성될 수 있다. 이는 열불안정성 약물을 제형화할 때 특히 유리할 수 있다. 마이크로에멀젼은 또한 화장품 및 의약품 응용 둘 모두에서 활성 성분들의 경피 전달에 있어서 효과적이었다. 본 발명의 마이크로에멀젼 조성물 및 제형은 위장관으로부터의 백금계 화합물의 증가된 전신 흡수를 촉진시킬 뿐만 아니라 본 명세서에 개시된 백금계 화합물의 국소 세포 흡수량을 개선할 것으로 예측된다.Microemulsions are of particular interest in terms of drug stabilization and improved drug absorption. Lipid-based microemulsions (both o / w and w / o) have been proposed to improve oral bioavailability of drugs including peptides (see, for example, U.S. Patent Nos. 6,191,105; 7,063,860; 7,070,802 ; 7,157,099; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205). The microemulsions are characterized by improved drug stabilization, protection of the drug from enzymatic hydrolysis, possible enhancement of drug absorption due to surfactant-induced changes in membrane fluidity and permeability, ease of manufacture, ease of oral administration compared to solid dosage forms , Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, < RTI ID = 0.0 > 11, 1385; Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143). Often microemulsions can form spontaneously when combining their components at ambient temperature. This may be particularly advantageous when formulating heat labile drugs. Microemulsions were also effective in transdermal delivery of the active ingredients in both cosmetic and pharmaceutical applications. The microemulsion compositions and formulations of the present invention are expected to not only promote increased systemic absorption of platinum-based compounds from the gastrointestinal tract, but also improve the local cell uptake of the platinum-based compounds disclosed herein.

이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 본 명세서에 개시된 나노입자는 시스플라틴 및 옥살리플라틴에 비하여 암 세포에서 백금의 더 높은 흡수량을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 나노입자는 등가 투여량의 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 암 세포에서 약 25%, 약 50%, 약 75%, 약 1배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 25배 또는 그 이상의 백금 흡수량을 갖는다. Without wishing to be bound by theory, the nanoparticles disclosed herein have a higher uptake of platinum in cancer cells than cisplatin and oxaliplatin. In some embodiments, the nanoparticles disclosed herein exhibit at least about 25%, about 50%, about 75%, about 1-fold, about 5-fold, about 10-fold, or about 15-fold greater activity in cancer cells than equivalent doses of cisplatin or oxaliplatin Fold, about 20 times, about 25 times or more platinum absorption.

게다가, 본 명세서에 개시된 나노입자는 또한, 등가량으로 투여될 때, 시스플라틴 및 옥살리플라틴에 비하여 종양과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 조직에서 백금의 더 높은 축적을 갖는다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 나노입자는, 등가량으로 투여될 때, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 약 25%, 약 50%, 약 75%, 약 1배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 25배 또는 그 이상의 백금 축적 조직을 갖는다.In addition, the nanoparticles disclosed herein also have a higher accumulation of platinum in tissues such as, but not limited to, tumors, when administered in equivalent, compared to cisplatin and oxaliplatin. For example, the nanoparticles disclosed herein can be present in an amount of about 25%, about 50%, about 75%, about 1-fold, about 5-fold, about 10-fold, about 15- Fold, about 20 times, about 25 times or more platinum accumulation structure.

옥살리플라틴 나노입자의 설계 및 합성은 그의 구조-활성 관계에 기초한다. 본 발명은 작용기 교환 화학(functional group interchange chemistry)에 의한 다양한 백금계 양친매성 물질의 합성을 기재한다. 구체적인 실시 형태에서, 카르바메이트 결합을 얻기 위하여, 콜레스테릴 클로로포르메이트를 출발 재료로서 사용하고, 여기에 에틸렌 디아민(a)(링커)을 첨가하여 에틸렌 디아민 컨쥬게이트된 콜레스테롤을 수득하는데, 에틸렌 디아민 컨쥬게이트된 콜레스테롤에서 에틸렌 디아민의 하나의 아민 기는 콜레스테롤과의 카르바메이트 결합을 형성하고, 다른 아민은 자유롭다( 1a). 다음 단계에서는, 자유 아민이 석신산 무수물(b)(7원 고리 분자를 형성할 수 있는 디카르보닐 유도체)의 카르복실 기들 중 하나와 반응하여 아미드 결합을 형성하고, 다른 자유 카르복실산 기는 백금 배위를 위해 남아 있다(도 1a). 디클로로디아미노-백금(II)[RR 이성체]를 하룻밤 질산은으로 수화하여 수화된 옥살리플라틴을 수득하고(도 1b), 이는 모노카르복실레이토 공유 결합 및 아미드 산소의 또 다른 배위 결합의 형성을 통해 (도 1a에 묘사된 바와 같은) 중간체 II/III/IV와의 부가물을 형성한다(도 1c).The design and synthesis of oxaliplatin nanoparticles is based on its structure-activity relationship. The present invention describes the synthesis of various platinum-based amphipathic materials by functional group interchange chemistry. In a specific embodiment, to obtain a carbamate bond, cholesteryl chloroformate is used as a starting material, and ethylenediamine (a) (linker) is added thereto to obtain ethylenediamine conjugated cholesterol, In the diamine conjugated cholesterol, one amine group of ethylenediamine forms a carbamate bond with the cholesterol and the other amines are free ( FIG. 1A ). In the next step, the free amine reacts with one of the carboxyl groups of the succinic anhydride (b) (dicarbonyl derivative capable of forming a 7-membered ring molecule) to form an amide bond, and the other free carboxylic acid group ( Fig. 1A ). Dichloro-diamino-platinum (II) [RR isomer] to obtain a oxaliplatin hydrated and hydrated overnight silver nitrate (Fig. 1b), which through the formation of monocarboxylic reyito covalent bond and amide another coordination bond of the oxygen (Fig. To form adducts with intermediates II / III / IV (as depicted in 1a ) ( FIG. 1c ).

유사하게, 또 다른 실시 형태에서, 에테르 연결 백금 양친매성 물질의 합성이 도 2에 요약되어 있는데, 여기서는 콜레스테롤 분자를 초기에 작용기 교환에 의해 중간체 I로 변환시킨다(도 2a). 이러한 중간체 I을 중간체 II로 변환시키고, 중간체 II는 결국 전술된 바와 같은 카르바메이트 결합의 합성을 위하여 사용된 바와 유사한 반응 단계들에 의해 최종 부가물로 이어진다. 유사하게, 전술된 바와 같은 6원 및 5원 고리 분자의 합성을 위하여, 말론산 및 옥살산의 모노에틸 에스테르가 각각 카르바메이트 연결된 및 에테르 연결된 백금 양친매성 물질 둘 모두의 합성을 위하여 사용되었으며(도 1a 및 도 2a), 이후에 에틸 에스테르 탈보호를 행하였다.Similarly, in another embodiment, the synthesis of an ether-linked platinum amphoteric material is summarized in FIG. 2 , wherein the cholesterol molecule is initially converted to intermediate I by functional exchange ( FIG. 2a ). This intermediate I is converted to the intermediate II, which in turn leads to the final adduct by reaction steps analogous to those used for the synthesis of the carbamate bond as described above. Similarly, for the synthesis of the six- and five-membered ring molecules as described above, the monoethyl esters of malonic acid and oxalic acid were used for the synthesis of both carbamate linked and ether linked platinum amphoteric materials , respectively 1a and Fig. 2a ), followed by ethyl ester deprotection.

합성 후에, 최종 백금 부가물은 대두-PC, DOPE, DOPC 등으로부터 선택되는 상이한 공-지질 및 DSPE-PEG-OMe 등으로부터 선택되는 상이한 안정제를 사용하여 나노입자로 제형화된다. 또한, 모든 중간체들의 특성화가 1HNMR에 의해 수행되고, 최종 옥살리플라틴 양친매성 분자의 특성화가 1HNMR 및 MALDI-TOF를 각각 사용하여 수행된다.After synthesis, the final platinum adduct is formulated into nanoparticles using different co-lipids selected from soybean-PC, DOPE, DOPC, and the like and different stabilizers selected from DSPE-PEG-OMe and the like. Furthermore, the characterization of all the intermediates is carried out by 1 HNMR, the final oxaliplatin characterization of amphiphilic molecules is carried out by using 1 HNMR and MALDI-TOF, respectively.

[표 1] 배위 환경에 기초한 (화학식 III의 화합물을 포함한) 백금(II) 화합물의 분류:[Table 1] Classification of platinum (II) compounds (including compounds of formula (III)) based on coordination environment:

Figure pct00052
Figure pct00052

이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 본 발명의 나노입자 조성물은 유의한 암 세포 사멸 효능을 보여준다. 상이한 암 세포주에서 예시적인 나노입자를 시험하였으며, 이들 화합물은 종래 알려진 백금 약물인 옥살리플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 파라플라틴 및 사르트라플라틴과 같은 대조 화합물들보다 유의하게 더 우수한 세포 사멸 효능을 보여주는 것으로 관찰되었다.Without wishing to be bound by theory, the nanoparticle composition of the present invention exhibits significant cancer cell killing efficacy. Exemplary nanoparticles were tested in different cancer cell lines and these compounds are significantly better than comparable compounds such as oxaliplatin, cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, paraplatin and sartraplatin, which are known platinum drugs, Efficacy. ≪ / RTI >

따라서, 또 다른 태양에서, 암의 치료 방법이 본 명세서에 기재된다. 일반적으로, 본 방법은 본 명세서에 개시된 치료학적 유효량의 백금계 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.Thus, in another aspect, a method of treating cancer is described herein. Generally, the methods comprise administering a therapeutically effective amount of a platinum-based compound described herein to a subject in need of treatment of cancer.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "치료학적 유효량"은, 적어도 동물에서의 세포들의 하위집단에서 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이득/위험 비로 어떠한 원하는 치료학적 효과를 생성하기에 유효한, 화합물, 재료, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에 충분히 있다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 대상체의 병력, 연령, 상태, 성별뿐만 아니라 대상체에서의 의학적 질환의 중증도 및 유형, 및 치료하고자 하는 질병 또는 장애를 경감시키기 위한 다른 작용제의 투여에 따라서도 변화가 있을 수 있다.As used herein, the phrase "therapeutically effective amount" refers to an amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, effective to produce any desired therapeutic effect, at least with a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical treatment, Material, or composition of matter of the present invention. Determination of a therapeutically effective amount is well within the capability of those skilled in the art. In general, the therapeutically effective amount will vary depending on the subject's age, condition, sex, as well as the severity and type of medical condition in the subject, and the administration of other agents to alleviate the disease or disorder to be treated have.

통상, 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95 중량%이며, 비경구 사용을 위한 제제에서 바람직하게는 0.2 내지 20 중량%이고, 경구 투여를 위한 제제에서 바람직하게는 1 내지 50 중량%이다.Usually, the amount of the active compound is 0.1 to 95% by weight of the preparation, preferably 0.2 to 20% by weight in the formulation for parenteral use, and preferably 1 to 50% by weight in the formulation for oral administration.

독성 및 치료학적 효능은, 예를 들어 LD50(집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량)을 결정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료학적 효과 사이의 용량비는 치효학적 지수이며, 이는 LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 큰 치료학적 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 ED는 유효 용량을 나타내고, 동물 모델과 관련하여 사용된다. 용어 EC는 유효 농도를 나타내고, 시험관내 모델과 관련하여 사용된다.Toxicity and therapeutic efficacy may be determined by standard pharmaceuticals in cell cultures or laboratory animals to determine, for example, LD50 (lethal dose for 50% of the population) and ED50 (therapeutically effective dose in 50% of the population) Can be determined by the procedure. The dose ratio between toxic and therapeutic effects is a rheumatic index, which can be expressed as the LD50 / ED50 ratio. Compositions exhibiting a large therapeutic index are preferred. As used herein, the term ED refers to an effective dose and is used in connection with animal models. The term EC represents the effective concentration and is used in connection with the in vitro model.

세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 획득된 데이터가, 인간에서의 사용을 위한 일정 범위의 투여량을 제형화하는 데 사용될 수 있다. 그러한 화합물들의 투여량은 바람직하게는, 독성이 거의 없거나 전혀 없으면서 ED50을 포함하는 일정 범위의 순환 농도(circulating concentration) 내에 놓여 있다. 투여량은 사용되는 투여형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변화가 있을 수 있다.Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to formulate a range of dosages for use in humans. The dosage of such compounds lies preferably within a range of circulating concentrations, including ED50, with little or no toxicity. The dosage may vary within this range depending on the dosage form employed and the route of administration utilized.

치료학적 유효 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추산될 수 있다. 세포 배양물에서 결정할 때 IC50(즉, 증상의 최대 절반 억제(half-maximal inhibition)를 달성하는 치료제의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 용량이 제형화될 수 있다. 혈장 중 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 임의의 특정 투여량의 효과는 적합한 생물학적 검정(bioassay)에 의해 모니터링될 수 있다.Therapeutically effective doses can be estimated initially from cell culture assays. Capacity can be formulated in animal models to achieve a range of circulating plasma concentrations, including IC50 (i.e., the concentration of therapeutic agent that achieves half-maximal inhibition of symptoms) as determined in cell culture. Plasma levels can be measured, for example, by high performance liquid chromatography. The effect of any particular dose can be monitored by a suitable bioassay.

투여량은 의사에 의해 결정되고, 필요에 따라, 치료의 관찰된 효과에 적합하도록 조정될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 작용제가 1 ㎍/kg 내지 150 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 100 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 50 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 20 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 10 mg/kg, 1㎍/kg 내지 1mg/kg, 100 ㎍/kg 내지 100 mg/kg, 100 ㎍/kg 내지 50 mg/kg, 100 ㎍/kg 내지 20 mg/kg, 100 ㎍/kg 내지 10 mg/kg, 100㎍/kg 내지 1mg/kg, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 100 mg/kg, 10 mg/kg 내지 50 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 20 mg/kg의 용량으로 제공되도록 투여된다. 본 명세서에 제공된 범위는 모든 중간 범위들을 포함함이 이해되어야 하며, 예를 들어 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위는 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 1 mg/kg 내지 4 mg/kg, 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 6 mg/kg, 1 mg/kg 내지 7 mg/kg, 1 mg/kg 내지 8 mg/kg, 1 mg/kg 내지 9 mg/kg, 2 mg/kg 내지 10 mg/kg, 3 mg/kg 내지 10 mg/kg, 4 mg/kg 내지 10 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 6 mg/kg 내지 10 mg/kg, 7 mg/kg 내지 10 mg/kg, 8 mg/kg 내지 10 mg/kg, 9 mg/kg 내지 10 mg/kg 등을 포함한다. 상기 제공된 범위들에 대해 중간인 범위들, 예를 들어 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위에서, 2 mg/kg 내지 8 mg/kg, 3 mg/kg 내지 7 mg/kg, 4 mg/kg 내지 6 mg/kg 등과 같은 용량 범위들이 또한 본 발명의 범주 내에 있음이 추가로 이해되어야 한다.The dose is determined by the physician and, if necessary, can be adjusted to suit the observed effect of the treatment. Generally, the composition will contain the active agent in an amount ranging from 1 ug / kg to 150 mg / kg, 1 ug / kg to 100 mg / kg, 1 ug / kg to 50 mg / kg, 1 ug / kg to 20 mg / kg to 10 mg / kg, 1 μg / kg to 1 mg / kg, 100 μg / kg to 100 mg / kg, 100 μg / kg to 50 mg / kg, 100 μg / kg to 20 mg / To 10 mg / kg, 100 μg / kg to 1 mg / kg, 1 mg / kg to 100 mg / kg, 1 mg / kg to 50 mg / kg, 1 mg / kg to 20 mg / 10 mg / kg, 10 mg / kg to 100 mg / kg, 10 mg / kg to 50 mg / kg, or 10 mg / kg to 20 mg / kg. It is to be understood that the ranges provided herein are intended to encompass all intermediate ranges, such as from 1 mg / kg to 2 mg / kg, 1 mg / kg to 3 mg / kg, 1 mg / kg to 4 mg / kg, 1 mg / kg to 5 mg / kg, 1 mg / kg to 6 mg / kg, 1 mg / kg to 9 mg / kg, 2 mg / kg to 10 mg / kg, 3 mg / kg to 10 mg / kg, 4 mg / kg to 10 mg / kg, 6 mg / kg to 10 mg / kg, 7 mg / kg to 10 mg / kg, 8 mg / kg to 10 mg / kg, 9 mg / kg to 10 mg / kg and the like. 2 mg / kg to 8 mg / kg, 3 mg / kg to 7 mg / kg, 4 mg / kg to 5 mg / kg in the intermediate ranges, for example in the range of 1 mg / kg to 10 mg / kg to 6 mg / kg, and the like, are also within the scope of the present invention.

일부 실시 형태에서, 조성물은 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간 또는 그 이상 투여 시간 후에 작용제가 500 nM 미만, 400 nM 미만, 300 nM 미만, 250 nM 미만, 200 nM 미만, 150 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 25 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 1 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.1 nM 미만, 0.05 미만, 0.01 nM 미만, 0.005 nM 미만, 0.001 nM 미만의 생체내(in vivo) 농도를 갖도록 하는 투여량으로 투여된다.In some embodiments, the composition is administered at a dose of 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, 8 hours, 9 hours, Less than 100 nM, less than 50 nM, less than 25 nM, less than 20 nM, less than 100 nM, less than 50 nM, less than 25 nM, less than 100 nM, ( In vivo ) concentration of less than 10 nM, less than 5 nM, less than 1 nM, less than 0.5 nM, less than 0.1 nM, less than 0.05, less than 0.01 nM, less than 0.005 nM, less than 0.001 nM .

치료의 지속시간 및 빈도에 관하여, 숙련된 임상의는 그 치료가 치료학적 이득을 제공하고 있을 때를 결정하기 위하여, 그리고 투여량의 증가 또는 감소의 여부, 투여 빈도의 증가 또는 감소의 여부, 치료 중단의 여부, 치료 재개의 여부 또는 치료 계획(treatment regimen)대해 다른 변경을 행할 것인지의 여부를 결정하기 위하여 대상체를 모니터링하는 것이 전형적이다. 투약 일정은 다수의 임상 인자, 예컨대 폴리펩타이드에 대한 대상체의 민감성에 따라 매주 1회부터 매일로 변화를 줄 수 있다. 원하는 용량이 매일 또는 매 3일마다, 매 4일마다, 매 5일마다, 또는 매 6일마다 투여될 수 있다. 원하는 용량은 한꺼번에 투여되거나 하위용량, 예를 들어 2 내지 4회의 하위용량으로 분할되어 투여될 수 있으며, 일정 기간에 걸쳐, 예를 들어 하루를 통해 적절한 간격으로 또는 다른 적절한 일정으로 투여될 수 있다. 그러한 하위용량은 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 태양의 일부 실시 형태에서, 투여는 만성 투여이며, 예를 들어 수 주 또는 수 개월의 기간에 걸쳐 매일 1회 이상의 용량의 투여이다. 투약 일정의 예는 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 매일, 매일 2회, 매일 3회 또는 매일 4회 이상의 투여이다.With regard to duration and frequency of treatment, the skilled clinician will be able to determine when the treatment is providing a therapeutic benefit and to determine whether the dose is increased or decreased, whether the dose is increased or decreased, It is typical to monitor the subject to determine whether to stop, whether to resume treatment, or whether to make other changes to the treatment regimen. The dosing schedule can vary from once a week to every day, depending on the sensitivity of the subject to a number of clinical factors, such as polypeptides. The desired dose may be administered daily or every 3 days, every 4 days, every 5 days, or every 6 days. The desired dose may be administered all at once or divided into sub-doses, e.g., two to four sub-doses, and administered over a period of time, e. G., At appropriate intervals throughout the day, or other appropriate schedule. Such lower doses may be administered in unit dosage forms. In some embodiments of the aspects described herein, the administration is chronic administration, for example, administration of one or more doses daily over a period of several weeks or months. Examples of dosing schedules are daily, twice daily, three times daily for periods of 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, or 6 months or more Or four times per day or more.

일부 실시 형태에서, 백금계 화합물은 약제학적 활성제, 예를 들어 제2 치료제와 병용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 예시적인 약제학적 활성 화합물은 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th Edition, Eds. T.R. Harrison et al.McGraw-Hill N.Y., NY]; 문헌[Physicians Desk Reference, 50th Edition, 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.]; 문헌[Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, Goodman and Gilman, 1990]; 및 문헌[United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990]에서 발견되는 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들 모두의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 백금계 화합물 및 제2 치료제는 동일한 약제학적 조성물로 또는 (동일한 시간에 또는 상이한 시간에) 상이한 약제학적 조성물들로 대상체에게 투여될 수 있다.In some embodiments, the platinum-based compound may be administered to a subject in combination with a pharmaceutically active agent, for example, a second therapeutic agent. Exemplary pharmaceutically active compounds are to be found in [Harrison's Principles of Internal Medicine, 13 th Edition, Eds. TR Harrison et al. McGraw-Hill NY, NY]; Physicians Desk Reference, 50 th Edition, 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.; Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 th Edition, Goodman and Gilman, 1990; And the United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990, the entire contents of both of which are incorporated herein by reference. The platinum-based compound and the second therapeutic agent can be administered to the same pharmaceutical composition or to the subject with different pharmaceutical compositions (at the same time or at different times).

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하다"는, 원하는 효과가 생성되도록 원하는 부위에 조성물의 적어도 부분적인 국소화를 가져오는 방법 또는 경로에 의한 대상체 내로의 배치를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 당업계에 알려진 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 이러한 경로에는 경구 또는 비경구 경로, 예컨대 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 폐, 비강, 직장, 및 국소(협측 및 설하를 포함함) 투여가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.As used herein, the term "administering " refers to placement into a subject by a route or pathway leading to at least partial localization of the composition at the desired site to produce the desired effect. The compounds or compositions described herein may be administered by any suitable route known in the art and include oral or parenteral routes such as intravenous, intramuscular, subcutaneous, transdermal, aerosol, lung, But are not limited to, nasal, rectal, and topical (including buccal and sublingual) administration.

예시적인 투여 방식은 주사, 주입(infusion), 적하(instillation), 흡입, 또는 섭취를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. "주사"는 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 뇌실내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 뇌척수내, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다.Exemplary modes of administration include, but are not limited to, injection, infusion, instillation, inhalation, or ingestion. "Injection" includes, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracerebral, intraarticular, orbital, intracardiac, intraperitoneal, intraperitoneal, intracapsular, subcutaneous, subcutaneous, intraarticular, , Subarachnoidal, spinal, intraepithelial, and intrasternal injection and infusion. In some embodiments, the composition is administered by intravenous infusion or injection.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 신체 기관 및 시스템의 정상 기능을 방해할 수 있는 세포의 제어되지 않는 성장을 지칭한다. 원래 위치로부터 이동하여 생명유지 기관(vital organ)에 파종된 암은 궁극적으로, 영향을 받은 기관의 기능 악화를 통해 대상체를 사망에 이르게 할 수 있다. 전이는 원발성 종양 위치와 구별되는 암 세포 또는 암 세포들의 집단으로, 이는 원발성 종양으로부터 신체의 다른 부분으로의 암 세포의 파종으로부터 기인된다. 원발성 종양 덩어리의 진단 시점에서, 대상체는, 수송 중에, 전이, 예를 들어 파종의 과정에 있는 암 세포의 존재에 대해 모니터링될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 암은 다음 유형의 암을 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 유방암, 담도암, 방광암, 뇌암(교아세포종 및 수아세포종을 포함함); 자궁경부암; 융모막암종; 결장암; 자궁내막암; 식도암; 위암; 혈액학적 신생물(급성 림프구성 및 골수성 백혈병; T-세포 급성 림프아구성 백혈병/림프종; 모발상 세포 백혈병; 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종; AIDS-관련 백혈병 및 성인 T-세포 백혈병 림프종; 상피내 신생물(보웬병(Bowen's disease) 및 파제트병(Paget's disease)을 포함함); 간암; 폐암; 림프종(호지킨병(Hodgkin's disease) 및 림프구성 림프종을 포함함); 신경아세포종; 구강암(편평 세포 암종을 포함함); 난소암(상피 세포, 간질 세포, 생식 세포 및 중간엽 세포로부터 발생되는 것들을 포함함); 췌장암; 전립선암; 직장암; 육종(평활근육종, 횡문근육종, 지질육종, 섬유육종, 및 골육종을 포함함); 피부암(흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 암종, 카포시(Kaposi) 육종, 기저 세포 암종, 및 편평 세포 암을 포함함); 고환암(배아성 종양, 예컨대 고환종, 비-고환종(기형종, 융모막암종), 간질 종양, 및 생식 세포 종양을 포함함); 갑상선암(갑상선 선암종 및 수질성 암종을 포함함); 및 신장암(선암종, 윌름스(Wilms) 종양을 포함함). 암의 예에는, 선암종, 림프종, 아세포종, 흑색종, 육종, 및 백혈병을 포함하는 암종이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 암의 더 특정한 예에는 편평 세포암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 위장암, 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 예컨대 간 암종 및 간세포암, 방광암, 유방암, 결장암, 결직장암, 자궁내막 암종, 타액선 암종, 신장암, 예컨대 신장 세포 암종 및 윌름스 종양, 기저 세포 암종, 흑색종, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 고환암, 식도암, 및 다양한 유형의 두경부암이 포함된다. 다른 암이 당업자에게 알려져 있을 것이다.As used herein, the term "cancer" refers to uncontrolled growth of cells that may interfere with normal function of the body organs and system. Cancer from the original location and sown on vital organs can ultimately lead to death by dysfunction of the affected organ. Metastasis is a group of cancer cells or cancer cells distinct from the primary tumor location, which is due to the sowing of cancer cells from primary tumors to other parts of the body. At the time of diagnosis of the primary tumor mass, the subject can be monitored for the presence of cancer cells in transit, e.g., in the process of sowing, during transport. As used herein, the term cancer includes, but is not limited to, the following types of cancer: breast cancer, biliary cancer, bladder cancer, brain cancer (including glioblastomas and marrow embryos); Cervical cancer; Chorionic villus carcinoma; Colon cancer; Endometrial cancer; Esophagus cancer; Gastric cancer; Hematologic neoplasm (acute lymphocytic and myeloid leukemia, T-cell acute lymphoblastic leukemia / lymphoma, hair cell leukemia, chronic myeloid leukemia, multiple myeloma, AIDS-related leukemia and adult T-cell leukemia lymphoma, (Including Bowen's disease and Paget's disease), liver cancer, lung cancer, lymphoma (including Hodgkin's disease and lymphoid lymphoma), neuroblastoma, oral cancer (including squamous cell carcinoma Ovarian cancer (including those derived from epithelial cells, stromal cells, germ cells and mesenchymal cells), pancreatic cancer, prostate cancer, rectal cancer, sarcoma (leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, and Including but not limited to osteosarcoma), skin cancer (including melanoma, Merkel cell carcinoma, Kaposi sarcoma, basal cell carcinoma, and squamous cell carcinoma); testicular cancer (including embryonal tumors such as testicular tumors, Species (teratoma, chorionic villus (Including thyroid adenocarcinomas and watery carcinomas) and kidney cancers (including adenocarcinomas, Wilms tumors). Examples of cancers include, but are not limited to, But are not limited to, squamous cell carcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, gastric cancer, Hodgkin's lymphoma, lymphoma, sarcoma, melanoma, sarcoma and carcinoma including leukemia. But not limited to, non-Hodgkin's lymphoma, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer such as liver and hepatocellular carcinoma, bladder cancer, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, endometrial carcinoma, salivary carcinoma, Wilms' tumor, basal cell carcinoma, melanoma, prostate cancer, vulvar cancer, thyroid cancer, testicular cancer, esophageal cancer, and various types of head and neck cancer. Other cancers will be known to those skilled in the art.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 고형 종양 및 혈액 매개성(blood borne) 종양을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 용어 암은 피부, 조직, 기관, 골, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 지칭한다. 용어 "암"은 원발성 및 전이성 암을 추가로 포괄한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 예에는 다음이 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 암종(방광 암종, 유방 암종, 결장 암종, 신장 암종, 폐 암종, 난소 암종, 췌장 암종, 위 암종, 자궁경부 암종, 갑상선 암종, 및 피부 암종, 예컨대 편평 세포 암종을 포함함); 림프구계(lymphoid lineage)의 조혈성 종양(hematopoietic tumor)(백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 및 버킷(Burkitt) 림프종을 포함하지만 이로 한정되지 않음); 골수계(myeloid lineage)의 조혈성 종양(급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수성 백혈병을 포함하지만 이로 한정되지 않음); 중간엽 기원의 종양(섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종을 포함하지만 이로 한정되지 않음); 기타 종양(흑색종, 고환종, 기형암종, 신경아세포종, 및 교종을 포함함); 중추 및 말초 신경계의 종양(성상세포종, 신경아세포종, 교종, 및 슈반세포종을 포함하지만 이로 한정되지 않음); 및 기타 종양(색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 여포암, 및 기형암종을 포함하지만 이로 한정되지 않음). 본 명세서에 개시된 방법은 이전에 암 치료를 받은 환자뿐만 아니라 이전에 암 치료를 받지 않은 환자를 치료하는 데 유용하다. 실제로, 본 발명의 방법 및 조성물은 제1 라인 및 제2 라인의 암 치료에 사용될 수 있다.As used herein, the term "cancer" includes but is not limited to solid tumors and blood borne tumors. The term cancer refers to diseases of the skin, tissues, organs, bone, cartilage, blood and blood vessels. The term "cancer" further encompasses primary and metastatic cancers. Examples of cancers that may be treated with the compounds of the present invention include, but are not limited to, carcinoma (bladder carcinoma, breast carcinoma, colon carcinoma, renal carcinoma, lung carcinoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, gastric carcinoma, Carcinomas, thyroid carcinomas, and skin carcinomas, including squamous cell carcinomas); Hematopoietic tumor of the lymphoid lineage (leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, Cell lymphoma, and Burkitt lymphoma); Hematopoietic tumors of the myeloid lineage including, but not limited to acute and chronic myelogenous leukemia and promyelocytic leukemia; Tumors of mesenchymal origin, including but not limited to fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, and osteosarcoma; Other tumors (including melanoma, testicular, teratoma, neuroblastoma, and glioma); Tumors of the central and peripheral nervous system (including, but not limited to, astrocytomas, neuroblastomas, gliomas, and schwannomas); And other tumors including, but not limited to, pigment epitheliosis, keratocyte sarcoma, thyroid follicular cancer, and malignant carcinoma. The methods disclosed herein are useful for treating patients who have not previously received cancer treatment as well as patients who have previously received cancer treatment. Indeed, the methods and compositions of the present invention can be used in the treatment of cancer in both the first line and the second line.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "전암 상태(precancerous condition)"는 그의 통상의 의미, 즉 전이 없이 조절되지 않는 성장을 의미하며, 다양한 형태의 과형성 및 양성 비대를 포함한다. 따라서, "전암 상태"는, 처리되지 않은 상태로 둔다면, 암으로 이어질 수 있는 질병, 증후군, 또는 소견이다. 이는 암의 유의하게 증가된 위험과 관련된 일반화된 상태이다. 전암성 병변은 형태학적으로 변경된 조직으로, 여기서는 겉보기에 정상인 그의 카운터파트(apparently normal counterpart)보다 암이 발생될 가능성이 더 높다. 전암성 상태의 예에는 구강 백반증, 광선 각화증(일광 각화증), 바렛(Barrett) 식도, 위축성 위염, 전립선의 양성 과형성, 결장 또는 직장의 전암 상태의 폴립, 위 상피 이형성, 선종성 이형성, 유전성 비폴립증 결장암 증후군(HNPCC), 바렛 식도, 방광 이형성, 자궁경부의 전암 상태, 및 자궁경부 이형성이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. As used herein, the term "precancerous condition" means its usual meaning, i.e., uncontrolled growth without metastasis, and includes various forms of hyperplasia and benign hyperplasia. Thus, "precancerous conditions" are diseases, syndromes, or findings that, if left untreated, can lead to cancer. This is a generalized condition associated with a significantly increased risk of cancer. Pre-cancerous lesions are morphologically altered tissues, where cancer is more likely to occur than apparently normal counterparts. Examples of pre-cancerous conditions include, but are not limited to, oral mildew, keratosis, atopic dermatitis, atopic dermatitis, atopic dermatitis, But are not limited to, hyperkeratotic cancer syndrome (HNPCC), Barrett's esophagus, bladder dysplasia, precancerous conditions of the cervix, and cervical dysplasia.

일부 실시 형태에서, 암은 유방암; 난소암; 교종; 위장암; 전립선암; 암종, 폐 암종, 간세포 암종, 고환암; 자궁경부암; 자궁내막암; 방광암; 두경부암; 폐암; 위-식도암, 및 부인과 암(gynecological cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. In some embodiments, the cancer is breast cancer; Ovarian cancer; Gypsum; Gastrointestinal cancer; Prostate cancer; Carcinoma, lung carcinoma, hepatocellular carcinoma, testicular cancer; Cervical cancer; Endometrial cancer; Bladder cancer; Head and neck cancer; Lung cancer; Stomach cancer, gastric-esophageal cancer, and gynecological cancer.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 암을 갖거나 암을 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다. 암을 갖는 대상체는 현재의 암 진단 방법을 사용하여 의사에 의해 확인될 수 있다. 이들 상태를 특성화하고 진단에 도움이 되는 암의 증상 및/또는 합병증은 당업계에 잘 알려져 있으며, 종양의 성장, 암 세포가 잠복하는 기관 또는 조직의 손상된 기능 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 진단, 예를 들어 암의 진단에 도움이 될 수 있는 시험은 조직 생검 및 조직학적 검사를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 암의 가족 병력, 또는 암의 위험 인자(예를 들어, 담배 제품, 방사선 등)에 대한 노출이 또한, 대상체가 암을 가질 가능성이 높은지를 결정하는 데 또는 암의 진단을 내리는 데 도움이 될 수 있다.In some embodiments, the methods described herein relate to treating a subject having or diagnosed with having cancer. A subject with cancer can be identified by a physician using current cancer diagnostic methods. Symptoms and / or complications of cancer that characterize these conditions and aid in diagnosis are well known in the art and include, but are not limited to, tumor growth, impaired function of the organs or tissues where cancer cells lurk, and the like. Tests that may be helpful in diagnosing, for example, in the diagnosis of cancer include, but are not limited to, tissue biopsy and histological examination. Exposure to a family history of cancer, or a risk factor for cancer (e.g., tobacco products, radiation, etc.) may also be helpful in determining whether the subject is more likely to have cancer or in making a diagnosis of cancer have.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 하나 이상의 추가 항암 요법을 환자에게 병용-투여(co-administering)하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 추가 요법은 수술, 화학요법, 방사선 요법, 열요법, 면역요법, 호르몬 요법, 레이저 요법, 항-혈관생성 요법 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가 요법은 항암제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 컨쥬게이트 및 항암제 또는 화학치료제를 대상체에게 병용-투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항암제"는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 임의의 화합물(그의 유사체, 유도체, 전구약물 및 약제학적 염을 포함함) 또는 조성물을 지칭한다. 본 발명에 사용하기 위한 항암 화합물은 토포이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미소관 억제제(예를 들어, 탁솔), 및 혈관신생 억제제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 항암 화합물은 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 파클리탁셀(탁솔); 도세탁셀; 젬시티빈; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알리트레티노인; 알로푸리놀; 알트레타민; 아미포스틴; 아나스트로졸; 삼산화비소; 아스파라기나제; BCG 라이브; 벡사로텐 캡슐; 벡사로텐 겔; 블레오마이신; 부설판(정맥내); 부설파노랄; 칼루스테론; 카페시타빈; 백금산염; 카르무스틴; 카르무스틴과 폴리페프로산 이식정; 셀레콕십; 클로람부실; 클라드리빈; 사이클로포스파미드; 사이타라빈; 사이타라빈(리포솜); 다카르바진; 닥티노마이신; 악티노마이신 D; 다르베포에틴 알파; 다우노루비신(리포솜); 다우노루비신, 다우노마이신; 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신(리포솜); 드로모스타놀론 프로피오네이트; 엘리오트 B 용액(Elliott's B Solution); 에피루비신; 에포에틴 알파 에스트라무스틴; 에토포사이드 포스페이트; 에토포사이드(VP-16); 엑세메스탄; 필그라스팀; 플록수리딘(동맥내); 플루다라빈; 플루오로우라실(5-FU); 풀베스트란트; 겜투주맙 오조가미신; 고세렐렌 아세테이트; 하이드록시우레아; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 이리노테칸; 레트로졸; 류코보린; 레바미솔; 로무스틴(CCNU); 메클로레타민(질소머스타드); 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란(L-PAM); 메르캅토푸린(6-MP); 메스나; 메토트렉세이트; 메톡스살렌; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트; 노페투모맙; LOddC; 오프렐베킨; 파미드로네이트; 페가데마제; 페가스파르가제; 페그필그라스팀; 펜토스타틴; 피포브로만; 플리카마이신; 미트라마이신; 포르피머 나트륨; 프로카르바진; 퀴나크린; 라스부리카제; 리툭시맙; 사르그라모스팀; 스트렙토조신; 탈부비딘(LDT); 활석; 타목시펜; 테모졸로마이드; 테니포사이드(VM-26); 테스톨락톤; 티오구아닌(6-TG); 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레티노인(ATRA); 우라실 머스타드; 발루비신; 발토르시타빈(모노발 LDC); 빈블라스틴; 비노렐빈; 졸레드로네이트; 및 이들의 임의의 혼합물. 일부 실시 형태에서, 항암제는 미국 특허 제6,218,367호에 기재된 바와 같은 파클리탁셀-탄수화물 컨쥬게이트, 예를 들어 파클리탁셀-글루코스 컨쥬게이트이며, 이 특허의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.In some embodiments, the method further comprises co-administering to the patient one or more additional anti-cancer therapies. In some embodiments, the additional therapy is selected from the group consisting of surgery, chemotherapy, radiation therapy, thermotherapy, immunotherapy, hormone therapy, laser therapy, anti-angiogenesis therapy and any combination thereof. In some embodiments, the additional therapy comprises administering an anti-cancer agent to the patient. In some embodiments, the methods comprise co-administration of a conjugate and an anti-cancer agent or chemotherapeutic agent to a subject. As used herein, the term "anti-cancer agent " refers to any compound (including analogs, derivatives, prodrugs, and pharmaceutical salts thereof) or composition that can be used to treat cancer. Anticancer compounds for use in the present invention include, but are not limited to, inhibitors of topoisomerase I and II, alkylating agents, microtubule inhibitors (e.g., taxol), and angiogenesis inhibitors. Exemplary anti-cancer compounds include, but are not limited to: paclitaxel (Taxol); Docetaxel; Gemcity bin; Aldethsky; Alemtuzumab; Alitretinoin; Allopurinol; Altretamine; Amipostin; Anastrozole; Arsenic trioxide; Asparaginase; BCG Live; Bexarotene capsules; Beckaroten gel; Bleomycin; Mounted plate (intravenous); Attached panorals; Callus teron; Capecitabine; Platinum salt; Carmustine; Carmustine and polypepoic acid transplantation; Celecoxib; Chlorambucil; Cladribine; Cyclophosphamide; Cytarabine; Cytarabine (liposomes); Dakar Basin; Dactinomycin; Actinomycin D; Darbepoetin alpha; Daunorubicin (liposomes); Daunorubicin, daunomycin; Denyylkindiptitox, dexlazolic acid; Docetaxel; Doxorubicin; Doxorubicin (liposomes); Dlromotranolone propionate; Elliott's B Solution; Epirubicin; Epoetin alfa estra mastin; Etoposide phosphate; Ethofoside (VP-16); Exemestane; Phil Grass Team; Fluoxidone (intraarterial); Fludarabine; Fluorouracil (5-FU); Full Best Land; Gemtuzumi Ozo gymnast; Goserelene acetate; Hydroxyurea; Ibritumomitic cetane; Rubicin; Iospasmide; Imatinib mesylate; Interferon alpha-2a; Interferon alpha-2b; Irinotecan; Letrozole; Leucovorin; Levamisole; Rosemastin (CCNU); Mechlorethamine (nitrogen mustard); Megestrol acetate; Melphalan (L-PAM); Mercaptopurine (6-MP); Mesna; Methotrexate; Methoxsalen; Mitomycin C; Mitotane; Mitoxantrone; Nandrolone penpropionate; Nopeptomop; LOddC; Offrelebene; Pamidronate; Pegadermase; Pegasper; Pegpilgrass team; Pentostatin; Pipobroman; Plicamycin; Mitramycin; Sodium formate; Procarbazine; Quinacrine; Rasberry; Rituximab; Sarragramos Team; Streptozocin; Decabidine (LDT); talc; Tamoxifen; Temozolomide; TenniPoside (VM-26); Testol lactone; Thioguanine (6-TG); Thiotepa; Topotecan; Toremie pen; Tositumomab; Trastuzumab; Tretinoin (ATRA); Uracil mustard; Valvicine; Valtorsine turbine (mono-foot LDC); Bin blastin; Vinorelbine; Zoledronate; And any mixture thereof. In some embodiments, the anticancer agent is a paclitaxel-carbohydrate conjugate, such as a paclitaxel-glucose conjugate as described in U.S. Patent No. 6,218,367, the contents of which are incorporated herein by reference in its entirety.

본 발명의 방법은 세포 주기의 상이한 단계에서 작용하는 제2 약물을 투여하는 것을 포함하는 항암 치료와 병용할 때 특히 유용하다.The methods of the invention are particularly useful when used in combination with chemotherapy, including administering a second drug that acts at different stages of the cell cycle.

대상체에 대한 투여를 위하여, 백금계 화합물 및/또는 상기 백금계 화합물을 포함하는 입자는 약제학적으로 허용되는 조성물로 제공된다. 따라서, 본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 백금계 화합물 또는 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 약제학적으로 허용되는 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 하나 이상의 백금계 화합물 또는 입자를 포함한다. 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 다음의 투여에 적합하게 된 것들을 포함한 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위하여 특수하게 제형화된다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치(drench)(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 로젠지(lozenge), 드라제(dragee), 캡슐, 환제, 정제(예를 들어, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 표적으로 한 것들), 볼루스, 분말, 과립, 혀에의 적용을 위한 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들면, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출형 제형으로서의 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 투여; (3) 국소 적용, 예를 들어 피부에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어-방출형 패치 또는 스프레이로서의 적용; (4) 질내 또는 직장내 투여, 예를 들어 페서리(pessary), 크림 또는 폼(foam)으로서의 투여; (5) 설하 투여; (6) 안내(ocularly) 투여; (7) 경진피 투여; (8) 경점막 투여; 또는 (9) 비강 투여. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 약물 전달 시스템을 사용하여 주입되거나 환자 내로 이식될 수 있다.For administration to a subject, the particles comprising the platinum-based compound and / or the platinum-based compound are provided in a pharmaceutically acceptable composition. Accordingly, the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a platinum-based compound or particle as disclosed herein. These pharmaceutically acceptable compositions comprise a therapeutically effective amount of one or more platinum-based compounds or particles described herein formulated with one or more pharmaceutically acceptable carriers (additives) and / or diluents. The pharmaceutical compositions of the present invention are specially formulated for administration in solid or liquid form, including those suitable for the following administration: (1) oral administration, for example, drenches (aqueous or non- Lozenges, powders, granules, tongues (such as those intended for buccal, sublingual, and systemic absorption), lozenges, powders, granules, A paste for application to a substrate; (2) parenteral administration, for example, by subcutaneous, intramuscular, intravenous or epidural injection as, for example, sterile solutions or suspensions, or sustained-release formulations; (3) application as a topical application, for example as a cream, ointment, or control-release patch or spray applied to the skin; (4) vaginal or rectal administration, for example as a pessary, cream or foam; (5) sublingual administration; (6) ocularly administration; (7) administration of contrast medium; (8) transmucosal administration; Or (9) nasal administration. Additionally, the compounds of the present invention may be injected or implanted into a patient using a drug delivery system.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 올바른 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이득/위험 비에 부합되는 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 투여형을 지칭한다.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" is intended to include within the scope of sound medical judgment, in contact with tissues of humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication Refers to a compound, material, composition, and / or dosage form that is suitable for use and that meets a reasonable benefit / risk ratio.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 대상 화합물을 신체의 하나의 기관 또는 하나의 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 또 다른 부분으로 운반 또는 수송하는 데 관여하는 약제학적으로 허용되는 재료, 조성물 또는 비히클(vehicle), 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조상의 조제(예를 들어, 윤활제, 활석, 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 재료를 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분들과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되어야" 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 재료의 일부 예에는 다음이 포함된다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말형 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 세사미유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무발열성 물(pyrogen-free water); (17) 등장성 식염수; (18) 링거액(Ringer's solution); (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; (22) 팽화제(bulking agent), 예컨대 폴리펩타이드 및 아미노산 (23) 혈청 성분, 예컨대 혈청 알부민, HDL 및 LDL; (22) C2-C12 알코올, 예컨대 에탄올; 및 (23) 약제학적 제형에 사용되는 다른 비독성의 상용성 물질. 습윤제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 제형 내에 존재할 수 있다. "부형제", "담체", "약제학적으로 허용되는 담체" 등과 같은 용어는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a pharmaceutical agent that is involved in the transport or transport of a subject compound from one organ or part of the body to another organ or another part of the body (E.g., a lubricant, talc, magnesium, calcium or zinc stearate, or stearic acid), or a solvent, such as, for example, a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, Means an encapsulating material. Each carrier should be "acceptable" in the sense that it is compatible with the other ingredients of the formulation and is not harmful to the patient. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars, such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) Cellulose, and derivatives thereof such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, microcrystalline cellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository wax; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol (PEG); (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) Buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline solution; (18) Ringer's solution; (19) Ethyl alcohol; (20) pH buffer solution; (21) polyesters, polycarbonates and / or polyanhydrides; (22) Bulking agents such as polypeptides and amino acids (23) Serum components such as serum albumin, HDL and LDL; (22) C2-C12 alcohols such as ethanol; And (23) other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations. Wetting agents, coloring agents, release agents, coatings, sweeteners, flavors, fragrances, preservatives and antioxidants may also be present in the formulations. The terms such as "excipient "," carrier ", "pharmaceutically acceptable carrier ", and the like are used interchangeably herein.

일부 실시 형태에서, 백금계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 비경구 투여형일 수 있다. 비경구 투여형의 투여가 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어(natural defense)를 우회하기 때문에, 비경구 투여형은 바람직하게는 멸균성이거나 환자에게 투여 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여형의 예에는 바로 주사가능한 용액, 주사용의 약제학적으로 허용되는 비히클 중에 바로 용해 또는 현탁가능한 건조 제품, 바로 주사가능한 현탁액, 및 에멀젼이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 게다가, 제어-방출형 비경구 투여형이 환자의 투여를 위해 제조될 수 있는데, 이에는 DUROS®-유형 투여형 및 및 용량-덤핑(dose-dumping)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprising a platinum-based compound may be of a parenteral dosage form. Because administration of a parenteral dosage form typically bypasses the patient ' s natural defense of contaminants, the parenteral dosage form is preferably sterile or may be sterilized to the patient prior to administration. Examples of parenteral dosage forms include, but are not limited to, directly injectable solutions, dry products that can be dissolved or suspended directly in a pharmaceutically acceptable vehicle for injection, injectable suspensions, and emulsions. In addition, control-release parenteral dosage forms can be prepared for the administration of a patient, including, but not limited to, DUROS-type dosage forms and and dose-dumping.

본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 비경구 투여형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예에는 제한 없이, 다음이 포함된다: 멸균수; 주사용수 USP; 식염수 용액; 글루코스 용액; 수성 비히클, 예컨대 제한 없이, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락트산 첨가 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 제한 없이, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 제한 없이, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 세사미유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트. 약제학적으로 허용되는 염의 용해도를 변경 또는 변형시키는 화합물이 또한, 통상의 비경구 투여형 및 제어-방출형 비경구 투여형을 포함한 본 발명의 비경구 투여형 내로 혼입될 수 있다.Suitable vehicles which can be used to provide parenteral dosage forms of the compositions as described herein are well known to those skilled in the art. Examples include, without limitation: sterile water; Injection water USP; Saline solution; Glucose solution; Aqueous vehicles such as, without limitation, sodium chloride injection, Ringer's injection, dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, and lactic acid-added Ringer injection; Water-miscible vehicles, such as, without limitation, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and propylene glycol; And non-aqueous vehicles such as, without limitation, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzyl benzoate. Compounds that alter or modify the solubility of pharmaceutically acceptable salts may also be incorporated into the parenteral dosage forms of the invention, including conventional parenteral and controlled-release parenteral dosage forms.

약제학적 조성물은 또한 경구 투여에 적합하도록, 예를 들어 개별 투여형으로서 제형화될 수 있는데, 이러한 개별 투여형은, 예컨대 정제(제한 없이, 스코링(scored) 또는 코팅 정제를 포함함), 환제, 당의정, 캡슐, 츄어블 정제, 분말 패킷, 교갑(cachet), 트로키(troche), 웨이퍼, 에어로졸 스프레이, 또는 액체(예컨대, 시럽, 엘릭서, 수성 액체, 비수성 액체, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 에멀젼 중 용액 또는 현탁액이지만 이로 한정되지 않음)이지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 조성물은 개시된 화합물의 미리 결정된 양의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며, 당업자에게 잘 알려진 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 전반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia PA. (2005)]을 참조한다.The pharmaceutical composition may also be formulated for oral administration, for example, as a separate dosage form, such as tablets (including, without limitation, scored or coated tablets), pills (Eg, syrups, elixirs, aqueous liquids, non-aqueous liquids, oil-in-water emulsions, or water-in-oil emulsions or liquids), such as tablets, capsules, chewable tablets, powder packets, cachets, troche, wafers, aerosol sprays, But are not limited to, solutions or suspensions in emulsions). Such compositions contain a predetermined amount of the pharmaceutically acceptable salts of the disclosed compounds and may be prepared by the preparation methods well known to those skilled in the art. Overall, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia PA. (2005).

통상의 투여형은 일반적으로 제형으로부터의 신속하거나 즉각적인 약물 방출을 제공한다. 약물의 약리학 및 약동학에 따라, 통상의 투여형의 사용은 환자의 혈액 및 다른 조직에서의 약물의 농도에 있어서의 넓은 변동으로 이어질 수 있다. 이들 변동은 다수의 파라미터, 예컨대 용량 빈도, 작용의 개시, 효능의 지속시간, 치료학적 혈중 수준의 유지, 독성, 부작용 등에 영향을 줄 수 있다. 유리하게는, 약물의 작용 개시, 작용 지속시간, 치료학적 창(therapeutic window) 내에서의 혈장 수준, 및 피크 혈중 수준을 제어하기 위해 제어-방출형 제형이 사용될 수 있다. 특히, 약물의 언더-도징(under-dosing)(즉, 최소 치료학적 수준 미만으로 내려감)뿐만 아니라 약물에 대한 독성 수준의 초과로부터도 일어날 수 있는 잠재적인 부작용 및 안전성 문제를 최소화하면서, 약물의 최대 유효성이 달성됨을 보장하기 위하여 제어- 또는 연장-방출형 투여형 또는 제형이 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 지속-방출형 제형으로 투여될 수 있다.Conventional dosage forms generally provide for rapid or immediate drug release from the formulation. Depending on the pharmacology and pharmacokinetics of the drug, the use of conventional dosage forms may lead to wide variations in the concentration of the drug in the blood and other tissues of the patient. These fluctuations can affect a number of parameters such as frequency of dosing, onset of action, duration of efficacy, maintenance of therapeutic blood levels, toxicity, side effects, and the like. Advantageously, a controlled-release formulation can be used to control the onset of action of the drug, the duration of action, the plasma level within the therapeutic window, and the peak blood level. In particular, it is desirable to minimize the potential side effects and safety problems that may arise from under-dosing (i.e., less than the minimal therapeutic level) of the drug as well as from exceeding the level of toxicity to the drug, Control- or prolonged-release dosage forms or formulations may be used to ensure efficacy is achieved. In some embodiments, the compositions as described herein can be administered in sustained-release formulations.

제어-방출형 의약품은 그의 비-제어-방출형 카운터파트에 의해 달성되는 것에 비하여 약물 요법을 개선한다는 일반적인 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 제어-방출형 제제의 사용은 최소한의 약물 물질이 최소한의 시간으로 질환을 치유 또는 제어하기 위해 사용된다는 것에 의해 특징지어진다. 제어-방출형 제형의 이점은 다음을 포함한다: 1) 약물의 연장된 활성; 2) 감소된 투여 빈도; 3) 증가된 환자 순응성; 4) 더 적은 전체 약물의 사용; 5) 국소 또는 전신 부작용의 감소; 6) 약물 축적의 최소화; 7) 혈중 수준 변동의 감소; 8) 치료 효능의 개선; 9) 약물 활성의 증강(potentiation) 또는 손실의 감소; 및 10) 질병 또는 질환의 제어 속도의 개선. 문헌[Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000)].Controlled-release medicines have a general purpose of improving drug therapy over that achieved by its non-controlled-release counterparts. Ideally, the use of controlled-release formulations designed optimally in medical therapy is characterized by the minimal drug substance being used to cure or control the disease in a minimum amount of time. Advantages of controlled-release formulations include: 1) prolonged activity of the drug; 2) reduced dosing frequency; 3) increased patient compliance; 4) less total drug use; 5) reduction of local or systemic side effects; 6) minimization of drug accumulation; 7) reduction of blood level fluctuations; 8) improvement of therapeutic efficacy; 9) potentiation of drug activity or reduction of loss; And 10) improved control of the disease or disorder. Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa. 2000).

대부분의 제어-방출형 제형은, 원하는 치료학적 효과를 즉시 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 약물의 다른 양을 점차적으로 그리고 계속적으로 방출하여 치료학적 또는 예방학적 효과의 이러한 수준을 연장된 기간에 걸쳐 유지하도록 설계된다. 체내에서 이러한 일정한 약물 수준을 유지하기 위하여, 약물은 체내에서 대사되고 그로부터 배설되고 있는 약물의 양을 대체하게 될 속도로 투여형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 다양한 조건에 의해 자극될 수 있는데, 이러한 조건에는 pH, 이온 강도, 삼투압, 온도, 효소, 물, 및 다른 생리학적 조건 또는 화합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.Most control-release formulations are intended to initially release the amount of drug (active ingredient) that immediately produces the desired therapeutic effect, and gradually and continuously release other amounts of the drug to provide such therapeutic or prophylactic effect, And is designed to maintain the level over an extended period of time. To maintain this constant level of drug in the body, the drug should be released from the dosage form at a rate that will replace the amount of drug metabolized and excreted in the body. Control-release of the active ingredient can be stimulated by a variety of conditions including, but not limited to, pH, ionic strength, osmotic pressure, temperature, enzymes, water, and other physiological conditions or compounds.

다양한 알려진 제어- 또는 연장-방출형 투여형, 제형, 및 장치가 본 발명의 염 및 조성물과의 사용을 위해 구성될 수 있다. 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,733,566호; 및 제6,365,185 B1호에 기재된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않으며; 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다. 이들 투여형은, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템(예컨대, OROS®(미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재의 알자 코포레이션(Alza Corporation))), 또는 다양한 비율로의 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 이들의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 서방출 또는 제어-방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다.Various known control- or prolonged-release dosage forms, formulations, and devices may be configured for use with the salts and compositions of the present invention. Examples include U.S. Patent Nos. 3,845,770; 3,916, 899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008, 719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591, 767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354, 556; 5,733, 566; And 6,365,185 B1, all of which are incorporated herein by reference in their entirety; Each of which is incorporated herein by reference. These dosage forms include, for example, hydroxypropyl methylcellulose, other polymer matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems such as OROS (Alza Corporation, Mountain View, CA) Can be used to provide sustained or controlled release of one or more active ingredients using a combination thereof to provide the desired release profile of the active ingredient.

본 명세서에 기재된 다양한 태양의 실시 형태가 하기의 번호가 매겨진 단락들 중 임의의 것에서 정의될 수 있다:Embodiments of the various aspects described herein may be defined in any of the following numbered paragraphs:

1.One.

(a) 백금 모이어티; 및(a) a platinum moiety; And

(b) 상기 백금 모이어티에 연결된 지질을 포함하는, 화합물.(b) a lipid linked to said platinum moiety.

2. 상기 화합물은 카르보닐 모이어티를 포함하는, 단락 1의 화합물.2. The compound of paragraph 1, wherein said compound comprises a carbonyl moiety.

3. 상기 카르보닐 모이어티는 석신산, 말론산, 옥살산, 케토산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복실산인, 단락 2의 화합물.3. The compound of paragraph 2, wherein said carbonyl moiety is a carboxylic acid selected from the group consisting of succinic acid, malonic acid, oxalic acid, keto acid, and any combination thereof.

4. 상기 백금 원자 또는 모이어티는 공유 결합, 배위 결합 또는 이들의 조합을 통해 상기 지질에 컨쥬게이트되는, 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나의 단락의 화합물.4. The compound of any one of paragraphs 1 to 3, wherein said platinum atom or moiety is conjugated to said lipid via a covalent bond, a coordination bond, or a combination thereof.

5. 상기 화합물은 상기 백금 모이어티와 상기 지질 사이에 적어도 하나의 링커를 포함하는, 단락 1 내지 단락 4 중 어느 하나의 단락의 화합물.5. The compound of any one of paragraphs 1 to 4, wherein said compound comprises at least one linker between said platinum moiety and said lipid.

6. 상기 화합물은 화학식 VIII을 갖는, 단락 1 내지 단락 5 중 어느 하나의 단락의 화합물:6. The compound of any one of paragraphs 1 to 5, wherein said compound has formula VIII:

[화학식 VIII](VIII)

Q-링커-지질Q-linker-lipid

상기 식에서,In this formula,

Q는Q is

(i)

Figure pct00053
(여기서, X는 NH 또는 N(CH2COO-)이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성함);(i)
Figure pct00053
(Wherein X is NH or N (CH 2 COO - ) and Z is a platinum containing compound, wherein the platinum forms part of a ring;

(ii)

Figure pct00054
(여기서, X3은 (CH2)n, CH2-NH 및 C4H8을 포함하는 군으로부터 선택되고; X4는 CO 또는 -CH-CH3이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성하고; n은 0, 1, 또는 2임);(ii)
Figure pct00054
Wherein X 3 is selected from the group comprising (CH 2 ) n , CH 2 -NH and C 4 H 8 , X 4 is CO or -CH-CH 3 , Z is a platinum- And n is 0, 1, or 2;

(iii)

Figure pct00055
(여기서, X는 S+, C, S+=O, N+H 및 P=O를 포함하는 군으로부터 선택되고; X1은 -CH, -CH2 및 -CH2O를 포함하는 군으로부터 선택되고; X2는 C=O이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성함);(iii)
Figure pct00055
Wherein X is selected from the group comprising S + , C, S + = O, N + H and P = O; X 1 is selected from the group comprising -CH, -CH 2 and -CH 2 O X 2 is C = O and Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of a ring;

(iv)

Figure pct00056
(여기서, X1은 (CH2)n이고; X2는 C=O이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성하고; n은 0, 1, 또는 2임);(iv)
Figure pct00056
Wherein X 1 is (CH 2 ) n , X 2 is C═O, Z is a platinum containing compound wherein platinum forms part of a ring, and n is 0, 1, or 2;

(v)

Figure pct00057
(여기서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, -링커-지질, 또는 이들의 임의의 조합이거나, 또는 R1과 R2는 Pt 원자와 함께 또는 R2와 R3은 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R1과 R2는 Pt 원자와 함께 그리고 R2와 R3은 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성함); 또는(v)
Figure pct00057
Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O-acyl, Or R 1 and R 2 together with the Pt atom or R 2 and R 3 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl or R 1 and R 2 together with the Pt atom And R < 2 > and R < 3 > together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl; or

(vi)

Figure pct00058
(여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, -링커-지질, 또는 이들의 임의의 조합이거나, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R3 및 R4는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성함)이다.(vi)
Figure pct00058
Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, Lipid, or any combination thereof, or R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl, or R 3 and R 4 together with the Pt atom are optionally substituted Lt; RTI ID = 0.0 > heterocyclyl < / RTI >

7. Z는

Figure pct00059
이며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, 또는 이들의 임의의 조합이거나, 또는 R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하는, 단락 6의 화합물. 7. Z is
Figure pct00059
, Where the R 1 and R 2 are independently selected from halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O- acyl, or is any combination of these, or R 1 R < 2 > together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl.

8. Z는

Figure pct00060
이며, 여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3인, 단락 7의 화합물.8. Z is
Figure pct00060
, Wherein p is 0, 1, 2, or 3.

9. p는 2인, 단락 8의 화합물.9. The compound of paragraph 8, wherein p is 2.

10. 상기 링커는10. The linker

(i) -X-CH2-X2-X1-(여기서, X는 NH이고; X1은 C(O)O, C(O)NH, O(CH2)-O, NH, 또는 O이고; X2는 (CH2)n 또는 C(O)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임); (i) -X-CH 2 -X 2 -X 1 - ( wherein, X is NH and; X 1 is C (O) O, C ( O) NH, O (CH 2) -O, NH, or O X 2 is (CH 2 ) n or C (O); and n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

(ii) -(CH2)nO-, -(CH2)nNHC(O)O-, -(CH2)nOC(O)NH-, -(CH2)nC(O)NH(CH2)mO-, -(CH2)nO(CH2)mO-, -(CH2)nO(O)-, -(CH2)nNHC(O)(CH2)mO-, 또는 -(CH2)nC(O)O-(여기서, n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임); (ii) - (CH 2) n O-, - (CH 2) n NHC (O) O-, - (CH 2) n OC (O) NH-, - (CH 2) n C (O) NH ( CH 2) m O-, - ( CH 2) n O (CH 2) m O-, - (CH 2) n O (O) -, - (CH 2) n NHC (O) (CH 2) m O -, or - (CH 2 ) n C (O) O-, wherein n and m are independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

(iii) -X3-X4X5-X6-(여기서, X3은 CH, CH2, 또는 O이고; X4, X5 및 X6은 독립적으로 동일하거나 상이하고 -CH2O- 또는 O임); 및(iii) -X 3 -X 4 X 5 -X 6 -, wherein X 3 is CH, CH 2 or O, X 4 , X 5 and X 6 are independently the same or different and -CH 2 O- Or O; And

(iv) (i) 내지 (iii)의 임의의 조합(iv) any combination of (i) to (iii)

으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단락 1 내지 단락 9 중 어느 하나의 단락의 화합물.Lt; RTI ID = 0.0 > 1 < / RTI > to < RTI ID = 0.0 > 9, < / RTI >

11. 상기 링커는 결합, 에틸렌 디아민, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 글리신, 베타 알라닌, -O-, -CH2O-NHCH2CH2NHC(O)-, -NHCH2CH2NHC(O)O-, -NHCH2CH2-, -NHCH2CH2O-, -NHCH2C(O)-, -NHCH2C(O)O-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2O-, -NHCH2C(O)NH-, -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)O-, -CH2CH2O-, -CH2C(O)NHCH2CH2-, -CH2C(O)NHCH2CH2O-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2O-, -CH2C(O) -, -CH2C(O)O-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, =CH-CH=CH2-, =CH-CH=CHCH2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2-, -CH2O-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2O-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2O-, -OC(O)CH2-, -OC(O)CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단락 1 내지 단락 10 중 어느 하나의 단락의 화합물.11. The linker is a bond, ethylene diamine, ethylene glycol, diethylene glycol, 1,3-propanediol, glycine, beta-alanine, -O-, -CH 2 O-NHCH 2 CH 2 NHC (O) -, -NHCH 2 CH 2 NHC (O) O- , -NHCH 2 CH 2 -, -NHCH 2 CH 2 O-, -NHCH 2 C (O) -, -NHCH 2 C (O) O-, -NHCH 2 C (O ) OCH 2 CH 2 CH 2 - , -NHCH 2 C (O) OCH 2 CH 2 CH 2 O-, -NHCH 2 C (O) NH-, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 CH 2 NHC (O) -, -CH 2 CH 2 NHC (O) O-, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 -, -CH 2 C (O ) NHCH 2 CH 2 O-, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 O-, -CH 2 C (O) -, -CH 2 C (O) O-, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 O-, = CHCH = CH 2 -, = CHCH = CHCH 2 O-, -CH = CHCH 2 -, -CH = CHCH 2 O-, -OCH 2 CH 2 O-, -CH 2 -, -CH 2 O-, -NHC (O) CH 2 -, -NHC (O) CH 2 O-, -C (O) CH 2 -, -C (O) CH 2 O-, -OC (O) CH 2 -, -OC (O) CH 2 O-, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 -, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 -, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 O-, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 O-, -C ( O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) -, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC ( O) -, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) O-, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) O -, < / RTI > and any combination thereof. ≪ RTI ID = 0.0 > 11. < / RTI >

12. 상기 지질은 지방, 왁스, 스테롤, 스테로이드, 담즙산, 지방-가용성 비타민, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 인지질, 당지질, 설포지질, 아미노지질, 색소지질, 글리세로인지질, 스핑고지질, 프레놀 지질, 사카로지질, 폴리케티드 및 지방산 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되며, 바람직하게는 콜레스테롤, 콜레스테롤 클로로포르메이트 또는 이들의 유도체, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 스테롤인, 단락 1 내지 단락 11 중 어느 하나의 단락의 화합물.12. The composition of claim 1, wherein the lipid is selected from the group consisting of fats, waxes, sterols, steroids, bile acids, fat-soluble vitamins, monoglycerides, diglycerides, phospholipids, glycolipids, sulfolipids, aminolipids, pigment lipids, glycerophospholipids, Which is a sterol selected from cholesterol, cholesterol, cholesterol chloroformate or derivatives thereof, and any combination thereof, selected from nanolithic, nanolithic, saccharose, polyketide and fatty acids or any combination thereof, Lt; RTI ID = 0.0 > 11 < / RTI >

13. 상기 지질은 콜레스테롤 또는 알파-토코페롤인, 단락 12의 화합물.13. The compound of paragraph 12, wherein said lipid is cholesterol or alpha-tocopherol.

14. 상기 화합물은 하기로 나타낸 것인, 단락 1 내지 단락 13 중 어느 하나의 단락의 화합물:14. The compound of any one of paragraphs 1 to 13, wherein said compound is as shown below:

(i) 화학식 I:(i)

[화학식 I](I)

Figure pct00061
Figure pct00061

(상기 식에서,(Wherein,

X는 NH이고; X is NH;

X1은 COOH, CONH2, O-(CH2)n-OH, NH2 및 OH를 포함하는 군으로부터 선택되고;X 1 is selected from the group comprising COOH, CONH 2 , O- (CH 2 ) n -OH, NH 2 and OH;

X2는 (CH2)n 또는 CO이고;X 2 is (CH 2 ) n or CO;

X3은 (CH2)n, CH2-NH 및 C4H8을 포함하는 군으로부터 선택되고;X 3 is selected from the group comprising (CH 2 ) n , CH 2 -NH and C 4 H 8 ;

X4는 CO 또는 -CH-CH3이고;X 4 is CH-CO or -CH 3, and;

Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 I의 고리의 일부를 형성하고;Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of the ring of formula (I);

n은 0, 1, 또는 2임); n is 0, 1 or 2;

(ii) 화학식 II:(ii)

[화학식 II]≪ RTI ID = 0.0 &

Figure pct00062
Figure pct00062

(상기 식에서, (Wherein,

X는 NH 또는 N-CH2COO-이고;X is NH or N-CH 2 COO -, and;

X1은 -(CH2)nOH, -(CH2)nNHCOOH, -(CH2)nCONH(CH2)nOH, (CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nC=O, -(CH2)nNHCO(CH2)nOH 및 (CH2)n-COOH를 포함하는 군으로부터 선택되고; X 1 is - (CH 2) n OH, - (CH 2) n NHCOOH, - (CH 2) n CONH (CH 2) n OH, (CH 2) n O (CH 2) n OH, (CH 2) n C = O, - (CH 2 ) n NHCO (CH 2 ) n OH and (CH 2 ) n -COOH;

Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 II의 고리의 일부를 형성하고; Z is a platinum-containing compound wherein platinum forms part of a ring of formula II;

n은 0, 1, 또는 2임);n is 0, 1 or 2;

(iii) 화학식 III:(iii)

[화학식 III](III)

Figure pct00063
Figure pct00063

(상기 식에서,(Wherein,

X는 S+, C, S+=O, N+H 및 P=O를 포함하는 군으로부터 선택되고;X is selected from the group comprising S + , C, S + = O, N + H and P = O;

X1은 -CH, -CH2 및 -CH2O를 포함하는 군으로부터 선택되고;X 1 is selected from the group comprising -CH, -CH 2, and -CH 2 O;

X2는 C=O이고;X 2 is C = O;

X3은 CH, CH2 또는 O로부터 선택되고;X 3 is selected from CH, CH 2 or O;

X4, X5, X6은 -CH2O 또는 O로부터 선택되고;X 4 , X 5 , X 6 is selected from -CH 2 O or O;

Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 III의 고리의 일부를 형성함);Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of a ring of formula (III);

(iv) 화학식 IV:(iv) a compound of formula IV:

[화학식 IV](IV)

Figure pct00064
Figure pct00064

(상기 식에서,(Wherein,

X는 CH2OH이고;X is CH 2 OH;

X1은 (CH2)n이고;X 1 is (CH 2 ) n ;

X2는 C=O이고;X 2 is C = O;

Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 IV의 고리의 일부를 형성하고; Z is a platinum containing compound wherein platinum forms part of a ring of formula (IV);

n은 0, 1, 또는 2임);n is 0, 1 or 2;

(v) 화학식 VI:(v)

[화학식 VI](VI)

Figure pct00065
Figure pct00065

(vi) 화학식 VII:(vi)

[화학식 VII](VII)

Figure pct00066
Figure pct00066

15. 화학식 V의 화합물:15. A compound of formula V:

[화학식 V](V)

Figure pct00067
Figure pct00067

상기 식에서, In this formula,

X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 O, P, S, Se, Cl, N, C, O-A, O-B, DACH, 할로겐화물 및 킬레이트화 또는 비-킬레이트화된 디카르복실레이토 결합 기, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;Wherein X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently selected from O, P, S, Se, Cl, N, C, OA, OB, DACH, halide and chelated or non-chelated dicarboxylate bond Groups, and any combination thereof;

여기서, A 및 B는 독립적으로 C, P, S, N, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Wherein A and B are independently selected from the group consisting of C, P, S, N, and any combination thereof;

X4는 선택적이다.X 4 is optional.

16.16.

백금 모이어티; 및Platinum moiety; And

상기 백금에 연결된 지질The platinum-linked lipids

을 포함하는 화합물의 제조 방법으로서,≪ RTI ID = 0.0 >

상기 지질을 상기 백금 모이어티와 컨쥬게이트하여 상기 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제조 방법.Conjugating the lipid to the platinum moiety to obtain the compound.

17.17.

(a) 상기 지질을 링커와 반응시켜 제1 화합물을 수득하는 단계; (a) reacting the lipid with a linker to obtain a first compound;

(b) 선택적으로 단계 (a)의 상기 제1 화합물을 카르보닐 모이어티와 반응시켜 제2 화합물을 수득하는 단계; 및(b) optionally reacting said first compound of step (a) with a carbonyl moiety to obtain a second compound; And

(c) 단계 (a)의 상기 제1 화합물 또는 단계 (b)의 상기 제2 화합물을 상기 백금 모이어티와 컨쥬게이트하여 상기 화합물을 수득하는 단계(c) conjugating said first compound of step (a) or said second compound of step (b) with said platinum moiety to obtain said compound

를 추가로 포함하는, 단락 16의 제조 방법.Lt; RTI ID = 0.0 > 16, < / RTI >

18. 상기 화합물은 단락 1 내지 단락 15 중 어느 하나의 단락의 화합물인, 단락 16 또는 단락 17의 제조 방법.18. The process according to paragraph 16 or 17, wherein said compound is a compound of any one of paragraphs 1 to 15.

19.19.

(a) 백금 모이어티; 및(a) a platinum moiety; And

(b) 상기 지질에 연결된 지질(b) a lipid linked to said lipid

을 포함하는 화합물을 함유하는, 나노입자.≪ / RTI >

20. 상기 화합물은 단락 1 내지 단락 15 중 어느 하나의 단락의 화합물인, 단락 19의 나노입자.20. The nanoparticle of paragraph 19, wherein said compound is the compound of any one of paragraphs 1 to 15.

21. 상기 나노입자는 공-지질 및/또는 안정제를 추가로 포함하는, 단락 19 또는 단락 20의 나노입자.21. The nanoparticle of paragraph 19 or paragraph 20, wherein the nanoparticle further comprises co-lipid and / or stabilizer.

22. 상기 화합물 대 공-지질 및/또는 안정제의 비가 99:1 내지 1:99 (w/w), (mol/mol) 또는 (vol/vol)의 범위인, 단락 21의 나노입자.22. The nanoparticle of paragraph 21, wherein the ratio of said compound to co-lipid and / or stabilizer is in the range of 99: 1 to 1:99 (w / w), (mol / mol) or (vol / vol).

23. 상기 나노입자는 공-지질들로서 대두-포스파티딜 콜린 및 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000]을 포함하고, 상기 화합물과 상기 공-지질들의 비가 약 1:1:0.01 내지 약 1:4:3의 범위인, 단락 21의 나노입자.23. The nanoparticle comprises soy-phosphatidyl choline and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [methoxy (polyethylene glycol) -2000] as co-lipids. And wherein the ratio of the compound to the co-lipids is in the range of about 1: 1: 0.01 to about 1: 4: 3.

24. 단락 19 내지 단락 23 중 어느 하나의 단락의 나노입자를 포함하는, 약제학적 조성물.24. A pharmaceutical composition comprising the nanoparticles of any one of paragraphs 19 to 23.

25. 단락 1 내지 단락 15 중 어느 하나의 단락의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.25. A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of paragraphs 1 to 15.

26. 부형제가 과립화제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 감미제, 활택제(glidant), 부착방지제(anti-adherent), 정전기 방지제, 계면활성제, 산화방지제, 검, 코팅제, 착색제, 향미제, 코팅제, 가소제, 방부제, 현탁화제, 유화제, 식물 셀룰로스성 물질, 구형화제(spheronization agent), 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 단락 24 또는 단락 25의 약제학적 조성물.26. A pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein the excipient is selected from the group consisting of granulating agents, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, glidants, anti-adherents, antistatic agents, surfactants, antioxidants, gums, coatings, The pharmaceutical composition of paragraph 24 or paragraph 25, wherein the pharmaceutical composition is selected from the group comprising plasticizers, preservatives, suspending agents, emulsifiers, plant cellulosic materials, spheronization agents, and any combination thereof.

27. 상기 조성물은 주사용제(injectable), 정제, 동결건조 분말(lyophilized powder), 리포솜 현탁액(liposomal suspension), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여형으로 제형화되는, 단락 24 내지 단락 26 중 어느 하나의 단락의 약제학적 조성물.27. The composition of any of paragraphs 24-24, wherein said composition is formulated into a dosage form selected from the group consisting of injectable, tablet, lyophilized powder, liposomal suspension, and any combination thereof. The pharmaceutical composition of any one of paragraphs 26 to 26.

28. 치료학적 유효량의 단락 1 내지 단락 15 중 어느 하나의 단락의 화합물 또는 단락 19 내지 단락 23 중 어느 하나의 단락의 나노입자를 암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 암의 치료 또는 관리 방법.28. A method of treating cancer comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of paragraphs 1 to 15, or a nanoparticle of any one of paragraphs 19 to 23, , A method of treating or managing cancer in a subject.

29. 상기 암은 유방암, 두경부암, 난소암, 고환암, 췌장암, 구강-식도암, 위장암, 간암, 담낭암, 폐암, 흑색종, 피부암, 육종, 혈액암, 뇌암, 교아세포종, 신경외배엽 기원의 종양 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단락 28의 암의 치료 또는 관리 방법.29. The use of the above-mentioned cancer for the treatment of breast cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, testicular cancer, pancreatic cancer, oral-esophageal cancer, gastrointestinal cancer, liver cancer, gallbladder cancer, lung cancer, melanoma, skin cancer, sarcoma, ≪ / RTI > and any combination thereof.

30. 상기 투여는 정맥내 투여, 관절내 투여, 췌장 십이지장 동맥 투여, 복막내 투여, 간문맥 투여, 근육내 투여, 또는 이들의 임의의 조합을 통한, 단락 28 또는 단락 29의 암의 치료 또는 관리 방법.30. The method of treatment or management of cancer of paragraph 28 or 29, wherein the administration is by intravenous, intraarticular, pancreaticoduodenal, peritoneal, portal, intramuscular, or any combination thereof .

31. 상기 나노입자는 암 세포에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 백금의 증가된 세포 흡수량을 갖는, 단락 19 내지 단락 23 중 어느 하나의 단락의 나노입자.31. The nanoparticle of any one of paragraphs 19 to 23, wherein said nanoparticle has an increased amount of platelets in cancer cells relative to cisplatin or oxaliplatin.

32. 상기 나노입자는 시스플라틴 또는 옥살리플라틴의 등가 투여량의 양에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 종양에서 백금의 더 높은 축적을 갖는, 단락 19 내지 단락 23 및 단락 31 중 어느 하나의 단락의 나노입자.32. The nanoparticle of any of paragraphs 19 to 23 and paragraph 31, wherein the nanoparticle has a higher accumulation of platinum in the tumor relative to cisplatin or oxaliplatin in an equivalent dose amount of cisplatin or oxaliplatin.

33. 상기 화합물은 암 세포에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 백금의 증가된 세포 흡수량을 갖는, 단락 1 내지 단락 15 중 어느 하나의 단락의 화합물.33. The compound of any one of paragraphs 1 to 15, wherein said compound has an increased amount of platelet uptake of platinum relative to cisplatin or oxaliplatin in cancer cells.

34. 상기 화합물은 시스플라틴 또는 옥살리플라틴의 등가 투여량의 양에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 종양에서 백금의 더 높은 축적을 갖는, 단락 1 내지 단락 15 및 단락 33 중 어느 하나의 단락의 화합물.34. The compound of any one of paragraphs 1 to 15 and 33, wherein said compound has a higher accumulation of platinum in the tumor relative to cisplatin or oxaliplatin in an equivalent dose amount of cisplatin or oxaliplatin.

35. 나노입자의 제조 방법:35. Method for producing nanoparticles:

a. 백금 화합물을 제공하는 단계로서, 상기 백금 화합물은 백금 모이어티 및 상기 백금 모이어티에 연결된 지질을 포함하는, 단계; 및a. Providing a platinum compound, wherein the platinum compound comprises a platinum moiety and a lipid linked to the platinum moiety; And

b. 상기 화합물을 용매의 존재 하에서 공-지질과 반응시켜 상기 나노입자를 수득하는 단계.b. Reacting the compound with a co-lipid in the presence of a solvent to obtain the nanoparticles.

36. 상기 백금 화합물은 단락 16 내지 단락 18 중 어느 하나의 단락의 제조 방법에 따라 제조되는, 단락 35의 제조 방법.36. The process according to paragraph 35, wherein said platinum compound is prepared according to the process of any one of paragraphs 16 to 18.

37. 상기 용매는 클로로포름, 메탄올, 디클로로메탄, 에탄올, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 단락 35 또는 단락 36의 제조 방법.37. The method of paragraph 35 or paragraph 36, wherein said solvent is selected from the group comprising chloroform, methanol, dichloromethane, ethanol, and any combination thereof.

38. 상기 공-지질은 대두-포스파티딜 콜린(완전 수소화됨), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000], 디올레오일 포스파티딜콜린(DOPC), DSPE-PEG-OMe, 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단락 35 내지 단락 37 중 어느 하나의 단락의 제조 방법.38. The co-lipid according to any one of the preceding claims, wherein the co-lipid is selected from the group consisting of soybean-phosphatidyl choline (fully hydrogenated), 1,2-distearoyl-sn- glycero-3-phosphoethanolamine- N- [methoxy (polyethylene glycol) (DOPC), DSPE-PEG-OMe, Dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE), and any combination thereof, as described in any one of paragraphs 35 to 37 Way.

39. 단계 (b)는 건조 단계, 인큐베이션 단계 및 선택적인 안정제 첨가 단계를 추가로 포함하는, 단락 35 내지 단락 38 중 어느 하나의 단락의 제조 방법.39. The method of any one of paragraphs 35 to 38, wherein step (b) further comprises a drying step, an incubation step and an optional stabilizer addition step.

40. 상기 안정제는 DSPE-PEG-OMe, DSPE-PEG-NH2, PEG, 무기 염, 탄수화물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단락 39의 제조 방법.40. The method of paragraph 39, wherein said stabilizer is selected from the group consisting of DSPE-PEG-OMe, DSPE-PEG-NH2, PEG, inorganic salts, carbohydrates, and any combination thereof.

41. 상기 무기 염은 염화암모늄, 염화칼륨, 염화나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단락 40의 제조 방법.41. The method of paragraph 40, wherein the inorganic salt is selected from the group consisting of ammonium chloride, potassium chloride, sodium chloride, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and any combination thereof.

42. 상기 탄수화물은 글루코스, 덱스트로스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단락 40 또는 단락 41의 제조 방법.42. The method of paragraph 40 or paragraph 41, wherein said carbohydrate is selected from the group consisting of glucose, dextrose, and any combination thereof.

43. 상기 공-지질은 대두-포스파티딜 콜린 및 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000]인, 단락 35 내지 단락 42 중 어느 하나의 단락의 제조 방법.43. The method of paragraph 35 wherein said co-lipid is soy-phosphatidyl choline and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [methoxy (polyethylene glycol) A method according to any one of the preceding paragraphs.

44. 상기 백금 화합물과 상기 공-지질들의 비가 약 1:1:0.01 내지 약 1:4:3인, 단락 35 내지 단락 43 중 어느 하나의 단락의 제조 방법.44. The method of any one of paragraphs 35 to 43, wherein the ratio of the platinum compound and the co-lipids is about 1: 1: 0.01 to about 1: 4: 3.

일부 선택된 정의Some Selected Definitions

편의성을 위하여, 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에서, 본 명세서에서 사용된 소정의 용어를 여기에 종합하여 정리하였다. 달리 언급되지 않거나 문맥으로부터 암시되지 않는 한, 다음의 용어 및 어구는 하기에 제공된 의미를 포함한다. 달리 명시적으로 언급되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하기의 용어 및 어구는 그 용어 또는 어구가 관련된 당업계에서 획득된 의미를 배제하지 않는다. 이들 정의는 특정 실시 형태를 설명하는 데 도움을 주기 위해 제공되며, 청구된 발명을 한정하고자 하지 않는데, 그 이유는 본 발명의 범주는 단지 청구범위에 의해서만 제한되기 때문이다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함할 것이며, 복수형 용어는 단수형을 포함할 것이다. For convenience, in the Detailed Description, the Examples and the appended claims, certain terms used in the specification are summarized herein. Unless otherwise stated or implied from the context, the following terms and phrases include the meanings given below. Unless expressly stated otherwise or clear from the context, the following terms and phrases do not exclude meanings obtained in the art to which the term or phrase relates. These definitions are provided to aid in describing particular embodiments and are not intended to limit the claimed invention, since the scope of the invention is limited only by the claims. Also, unless otherwise required by context, singular terms will include plural forms, and plural terms will include singular forms.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가질 것이다. 임의의 알려진 방법, 장치, 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있기는 하지만, 이와 관련된 방법, 장치, 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있다. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood to one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although any known method, apparatus, or material may be used in the practice or testing of the present invention, the methods, apparatus, and materials associated therewith are described herein.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는, 본 발명에 본질적이면서도 여전히 본질적이든 그렇지 않든 간에 명시되지 않은 요소의 포함에 대해 개방되어 있는 조성물, 방법, 및 그의 각각의 성분(들)과 관련하여 사용된다.As used herein, the term " comprising "or" comprising "means that a composition, method, and each of its elements that are open to inclusion of an element not expressly listed, whether essential or still essential, Is used in connection with component (s).

단수형 용어("a," "an," 및 "the")는 문맥이 달리 명백히 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 그 문맥이 달리 명백히 나타내지 않는 한 "및"을 포함하고자 한다.Singular terms ("a," "an," and "the" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Similarly, the word "or" includes "and" unless the context clearly dictates otherwise.

실시예 이외의 부분에서, 또는 달리 나타낸 경우에, 본 명세서에 사용된 반응 조건 또는 성분의 양을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식된 것으로서 이해되어야 한다. 용어 "약"은, 백분율과 함께 사용될 때, 언급되는 값의 ±5%를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 100은 95 내지 105를 의미한다.In other respects, or where otherwise indicated, all numbers expressing the reaction conditions or amounts of ingredients used herein should be understood as being modified in all instances by the term "about ". The term "about" when used with a percentage may mean +/- 5% of the value mentioned. For example, about 100 means 95 to 105.

본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있기는 하지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재되어 있다. 용어 "포함한다"는 "함유한다"를 의미한다. 약어 "예를 들어(e.g.)"는 라틴어(exempli gratia)로부터 파생되며, 본 명세서에서 비제한적인 예를 나타내기 위해 사용된다. 따라서, 약어 "예를 들어"는 용어 "예를 들면"과 동의어이다.Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, suitable methods and materials are described below. The term " comprises "means" containing ". The abbreviation "eg" is derived from Latin exempli gratia and is used herein to illustrate non-limiting examples. Thus, the abbreviation "for example" is synonymous with the term "for example ".

용어 "감소시키다", "감소된", "감소", "저하" 또는 "억제"는 모두 본 명세서에서 일반적으로 통계학적으로 유의한 양으로의 감소를 의미하기 위해 사용된다. 그러나, 오해를 피하기 위하여, "감소된", "감소" 또는 "저하" 또는 "억제"는, 참조 수준과 대비하여 적어도 10%의 감소, 예를 들어 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 감소 또는 종점 포함하여 최대 100%의 감소(예를 들어, 참조 샘플과 비교할 때 부재 수준), 또는 참조 수준과 대비하여 10 내지 100%의 임의의 감소를 의미한다.The terms "reduce," " reduced, "" decrease," " decrease, "or" suppression "are all used herein to mean a decrease in a statistically significant amount. However, in order to avoid misunderstandings, "reduced", "reduced" or "reduced" or "suppressed" means a reduction of at least 10%, eg, at least about 20%, or at least about 30% Or at least about 40%, or at least about 50%, or at least about 60%, or at least about 70%, or at least about 80%, or at least about 90% , A member level as compared to a reference sample), or any reduction of 10-100% relative to a reference level.

용어 "증가된", "증가" 또는 "향상" 또는 "활성화"는 모두 본 명세서에서 일반적으로 통계학적으로 유의한 양으로의 증가를 의미하기 위해 사용되며; 어떠한 오해도 피하기 위하여, 용어 "증가된", "증가" 또는 "향상" 또는 "활성화"는, 참조 수준과 대비하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 증가 또는 종점 포함하여 최대 100%의 증가, 또는 참조 수준과 대비하여 10 내지 100%의 임의의 증가, 또는 참조 수준과 대비하여 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 3배, 또는 적어도 약 4배, 또는 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배의 증가, 또는 2배 내지 10배 또는 그 이상의 임의의 증가를 의미한다.The terms "increased "," increased ", or "enhanced" or "activated" are all used herein to denote an increase in a generally statistically significant amount; In order to avoid any misunderstanding, the terms "increased "," increased ", or "enhanced" or "activated" means an increase of at least 10%, for example at least about 20%, or at least about 30% Or at least about 40%, or at least about 50%, or at least about 60%, or at least about 70%, or at least about 80%, or at least about 90% Or at least about 3-fold, or at least about 4-fold, or at least about 5-fold, or at least about 10-fold relative to a reference level, or 2 Quot; means any increase of from 10-fold to 10-fold or more.

용어 "통계학적으로 유의한" 또는 "유의하게"는 통계학적 유의성을 지칭하며, 일반적으로 적어도 2 표준 편차(2SD)가 참조 수준으로부터 떨어져 있음을 의미한다. 이 용어는 차이가 있다는 통계학적 증거를 나타낸다. 이는 귀무 가설이 실제로 진실인 경우 귀무 가설을 거부할 결정을 내릴 확률로서 정의된다.The term "statistically significant" or "significantly" refers to statistical significance, which generally means that at least two standard deviations (2SD) are off the reference level. This term refers to statistical evidence that there is a difference. This is defined as the probability of making a decision to reject the null hypothesis if the null hypothesis is actually true.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 또는 "개선"은 치료학적 치료를 지칭하는데, 치료학적 치료에서의 목적은 질병 또는 장애, 예를 들어 암과 관련된 상태의 진행 또는 중증도를 역전, 경감, 개선, 억제, 저속 또는 정지시키는 것이다. 용어 "치료하는"는 암과 관련된 질환, 질병 또는 장애의 적어도 하나의 부작용 또는 증상을 감소 또는 경감시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 증상 또는 임상 마커가 감소된다면, 일반적으로 치료가 "효과적"이다. 대안적으로, 질병의 진행이 감소되거나 중지된다면, 치료가 "효과적"이다. 즉, "치료"는, 치료의 부재 하에서 예측되는 것에 비하여, 증상 또는 마커의 개선뿐만 아니라, 증상의 진행 또는 악화의 정지, 또는 적어도 감속도 포함한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상(들)의 경감, 질병의 정도의 저하, 질병의 안정화된(즉, 악화되고 있지 않은) 상태, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선 또는 고식, 관해(부분 또는 전체 어느 것이든 간에), 및/또는 감소된 사망률을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 검출가능하든 검출 불가능하든 상관없다. 질병의 "치료"라는 용어는 또한 질병의 증상 또는 부작용으로부터 완화를 제공하는 것을 포함한다(고식적 치료를 포함함). The term " treating ", "treating "," treating ", or "improving ", as used herein, refers to a therapeutic treatment, wherein the purpose in therapeutic treatment is to treat a disease or disorder, Relieve, ameliorate, inhibit, slow or stop the progression or severity of the associated condition. The term "treating" includes reducing or alleviating at least one side effect or symptom of a disease, disorder or disorder associated with cancer. If one or more symptoms or clinical markers are reduced, treatment is generally "effective ". Alternatively, treatment is "effective" if the progression of the disease is reduced or stopped. In other words, "treatment" includes not only the improvement of symptoms or markers, but also the progression or deterioration of symptoms, or at least deceleration, as compared to what is predicted in the absence of treatment. A beneficial or desired clinical result may include a reduction in one or more symptoms (s), a decrease in the severity of the disease, a stabilized (i.e., not worsening) condition of the disease, a delay or slowing of disease progression, (Whether partly or wholly), and / or reduced mortality, whether or not they are detectable or undetectable. The term "treatment" of a disease also includes providing relief from symptoms or side effects of the disease (including conventional treatment).

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "관리" 또는 "관리하는"은 질병 또는 장애가 대상체에서 일어나는 것을 예방하는 것, 질병 또는 장애로 인한 사망의 위험을 감소시키는 것, 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것, 질병 또는 장애의 진행을 억제하는 것, 질병 또는 장애 및/또는 상기 질병 또는 장애에 기인되는 부작용의 부분 또는 완전 치유, 원하는 약리학적 및/또는 생물학적 효과를 얻는 것(이러한 효과는 장애 또는 질병 또는 질환, 또는 이들의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 관점에서 예방학적일 수 있고/있거나 질병 또는 장애 및/또는 질병 또는 장애에 기인되는 부작용에 대한 부분 또는 완전 치유의 관점에서 치료학적일 수 있음), 질병 또는 장애의 완화(즉, 질병 또는 장애의 퇴행을 일으킴)를 지칭한다. 추가로, 본 발명은 또한 본 발명의 치료학적 조성물을 투여함으로써 상기 질병을 치료하는 것을 구상한다. As used herein, "administering" or " administering "means preventing a disease or disorder from occurring in a subject, reducing the risk of death from a disease or disorder, delaying the onset of a disease or disorder , Partial or complete healing of the disease or disorder and / or side effects attributable to said disease or disorder, obtaining the desired pharmacological and / or biological effect, Or may be therapeutic in terms of partial or complete healing of the side effects caused by the disease or disorder and / or the disease or disorder) , Alleviating the disease or disorder (i. E., Causing the regression of the disease or disorder). In addition, the invention also contemplates treating such diseases by administering a therapeutic composition of the invention.

용어 "대상체" 및 "개체"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 인간 또는 동물을 의미한다. 통상, 동물은 척추동물, 예컨대 영장류, 설치류, 가축 또는 사냥감 동물이다. 영장류는 침팬지, 사이노몰로거스 원숭이, 거미 원숭이, 및 마카크, 예를 들어 벵골 원숭이를 포함한다. 설치류는 마우스, 래트, 우드척(woodchuck), 페럿(ferret), 래빗 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 사냥감 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버팔로, 고양잇과 종, 예를 들어 집고양이, 갯과 종, 예를 들어 개, 여우, 늑대, 조류 종, 예를 들어 닭, 에뮤(emu), 타조, 및 어류, 예를 들어 송어, 메기 및 연어를 포함한다. 환자 또는 대상체는 전술된 것들, 예를 들어 상기 전부의 임의의 하위세트를 포함하지만, 인간, 영장류 또는 설치류와 같은 하나 이상의 집단 또는 종을 배제시킨다. 소정 실시 형태에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다. 용어 "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.The terms "subject" and "subject" are used interchangeably herein and refer to a human or animal. Typically, the animal is a vertebrate animal such as a primate, rodent, livestock, or game animal. Primates include chimpanzees, cynomolgus monkeys, spider monkeys, and macaques, such as Bengal monkeys. Rodents include mice, rats, woodchucks, ferrets, rabbits and hamsters. Livestock and Prey Animal is a species of animal such as cattle, horses, pigs, deer, bison, buffalo, cats and bells such as domestic cats, nests and species such as dogs, foxes, wolves, (emu), ostriches, and fish, such as trout, catfish, and salmon. The patient or subject includes any of the foregoing, for example any of the above subsets, but excludes one or more populations or species such as humans, primates, or rodents. In certain embodiments, the subject is a mammal, such as a primate, such as a human. The terms "patient" and "subject" are used interchangeably herein. The terms "patient" and "subject" are used interchangeably herein.

바람직하게는, 대상체는 포유동물이다. 포유동물은 인간, 인간 이외의 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 또는 소일 수 있지만, 이들 예로 한정되지 않는다. 인간 이외의 포유동물이 암의 동물 모델을 나타내는 대상체로서 유리하게 사용될 수 있다. 게다가, 본 명세서에 기재된 방법은 길들여진 동물 및/또는 애완동물을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 대상체는 남성(수컷) 또는 여성(암컷)일 수 있다. 대상체는 암인 것으로 이전에 진단받았거나 암을 앓고 있는 것으로 확인된 자일 수 있다.Preferably, the subject is a mammal. Mammals may be humans, non-human primates, mice, rats, dogs, cats, horses, or bees, but are not limited to these examples. Non-human mammals can be advantageously used as subjects to represent animal models of cancer. In addition, the methods described herein can be used to treat domesticated animals and / or pets. The subject may be male (male) or female (female). The subject may be a person who has been previously diagnosed with cancer or who has been identified as suffering from cancer.

본 발명의 실시 형태의 설명은 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하거나 망라하고자 하지 않는다. 본 발명의 구체적인 실시 형태 및 본 발명에 대한 실시예가 예시 목적으로 본 명세서에 기술되어 있지만, 관련 기술에서의 숙련된 자들이 인식하는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에서 다양한 등가의 변형이 가능하다. 예를 들어, 방법 단계들 또는 기능들이 주어진 순서대로 제시되어 있지만, 대안적인 실시 형태가 기능들을 상이한 순서대로 수행할 수 있거나, 실질적으로 동시에 기능들이 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 본 발명의 교시 내용은 적절한 경우에 다른 절차 또는 방법에 적용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 실시 형태들을 조합하여 추가의 실시 형태를 제공할 수 있다. 본 발명의 태양은, 필요하다면, 본 발명의 또 다른 추가의 실시 형태를 제공하기 위해 상기 참고문헌 및 출원의 조성물, 기능 및 개념을 사용하도록 변형될 수 있다. 상세한 설명에 비추어 본 발명에 대해 이들 및 다른 변화가 이루어질 수 있다. 그러한 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되고자 한다.The description of the embodiments of the present invention is not intended to be exhaustive or to limit the invention to the precise forms disclosed. Although specific embodiments of the invention and the embodiments thereof have been described herein for purposes of illustration, various equivalent modifications are possible within the scope of the invention, as would be recognized by those skilled in the relevant arts. For example, although method steps or functions are presented in a given order, alternative embodiments may perform the functions in a different order, or substantially simultaneously, the functions may be performed. The teachings of the present invention provided herein may be applied to other procedures or methods where appropriate. The various embodiments described herein may be combined to provide additional embodiments. Aspects of the present invention can be modified to use the compositions, functions and concepts of the above referenced and claimed applications to provide yet another further embodiment of the present invention, if desired. These and other changes may be made to the invention in light of the detailed description. All such modifications are intended to be included within the scope of the appended claims.

전술된 실시 형태들 중 임의의 것의 구체적인 요소들을 조합하거나 다른 실시 형태에서의 요소로 대체할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 소정 실시 형태와 관련된 이점이 이들 실시 형태와 관련하여 기재되어 있지만, 다른 실시 형태가 또한 그러한 이점을 나타낼 수 있으며, 모든 실시 형태가, 본 발명의 범주 내에 속하기 위하여, 반드시 그러한 이점을 나타낼 필요가 있는 것은 아니다.Specific elements of any of the above-described embodiments may be combined or replaced with elements in other embodiments. Moreover, although advantages associated with certain embodiments of the present invention are described in connection with these embodiments, it is to be understood that other embodiments may also exhibit such advantages, and all embodiments are not necessarily limited thereto This need not be the case.

실시예Example

하기의 실시예는 본 발명의 일부 실시 형태 및 태양을 예시한다. 본 발명의 사상 또는 범주를 변경시키지 않고서 다양한 변형, 부가, 치환 등이 수행될 수 있으며, 그러한 변형 및 변경은 하기의 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함됨이 관련 기술에서 숙련된 자들에게 명백할 것이다. 하기의 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.The following examples illustrate some embodiments and aspects of the present invention. Additions, substitutions, and so on can be made without departing from the spirit or scope of the present invention, and such variations and modifications are included within the scope of the present invention as defined in the following claims, . The following examples do not limit the invention in any way.

실시예Example 1:  One: 카르바메이트Carbamate 결합을 갖는Having a bond 콜레스테롤- cholesterol- 옥살리플라틴Oxaliplatin 화합물[화학식 I]의 합성 Synthesis of Compound (I)

카르바메이트 결합을 포함하는 콜레스테롤-옥살리플라틴 착물을 다음과 같이 합성하였다(도 1):Cholesterol-oxaliplatin complexes containing carbamate linkages were synthesized as follows (Figure 1):

파트 A(도 1a ): ( 단계 a): 250 ㎖ 둥근바닥 플라스크에서, 에틸렌디아민(약 22.2 ㎖, 30 eq)을 약 50 ㎖의 건조 DCM(디클로로메탄)에 첨가하였다. 반응 플라스크를 빙욕(ice bath) 하에서 약 0℃로 냉각시켰다. 고체 콜레스테릴 클로로포르메이트(약 5.0 g, 11.14 mmol)를 또 다른 50 ㎖의 건조 DCM 중에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서 약 30 내지 약 45분의 기간 동안 적하 깔때기를 사용하여 반응 플라스크에 적가하였다. 생성된 용액을 하룻밤(약 8시간 내지 12시간) 동안 실온(25℃)에서 교반하였다. 이후에, 용액을 클로로포름(약 100 ㎖) 중에 넣고, 물(3 x 50 ㎖) 및 염수(1 x 50 ㎖)를 사용하여 약 1회 내지 3회 동안 순차적으로 세척하였다. 수득된 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 여과액으로부터 용매를 제거하였다. 용리제로서 1% 메탄올-클로로포름(v/v)을 사용한 60 내지 120 메시 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피 정제 시의 잔류물은 0.4.12 g(78%)의 순수 중간체(I)를 제공하였다[도 1, 파트 A]. (Rf = 0.2; TLC 전개 용매로서 10% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). part A (Figure 1a ): ( step a) : In a 250 ml round-bottomed flask, ethylenediamine (about 22.2 ml, 30 eq) was added to about 50 ml of dry DCM (dichloromethane). The reaction flask was cooled to about 0 < 0 > C under an ice bath. Solid cholesteryl chloroformate (about 5.0 g, 11.14 mmol) was dissolved in another 50 mL of dry DCM and added dropwise to the reaction flask using a dropping funnel over a period of about 30 to about 45 minutes with vigorous stirring . The resulting solution was stirred at room temperature (25 [deg.] C) overnight (about 8 hours to 12 hours). Thereafter, the solution was poured into chloroform (about 100 mL), washed sequentially with water (3 x 50 mL) and brine (1 x 50 mL) for about one to three times. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed from the filtrate by rotary evaporation. The residue at the time of purification by column chromatography with 60-120 mesh silica gel using 1% methanol-chloroform (v / v) as eluent gave 0.4.12 g (78%) of pure intermediate ( I ) Figure 1, Part A]. ( Rf = 0.2 using 10% methanol-chloroform v / v as TLC eluting solvent).

양성자 NMR에 의해 중간체(I)의 특성화를 수행하였으며, 결과는 다음과 같다: 1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ 5.30 (s, 1H, -C=CH), 5.05 (s, 1H, -O-CO-NH), 4.42 (s, 1H, -CH-O-), 3.18 (s, 2H, -HN-CH 2-CH2-), 2.79 (s, 2H, -O-CO-NH-CH 2), 2.35-0.60 (m, 45H, 콜레스테롤 골격).Were performed for characterization of the intermediate (I) by proton NMR, the results are as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 5.30 (s, 1H, -C = C H), 5.05 (s, 1H, -O-CO-N H), 4.42 (s, 1H, -C H -O-), 3.18 (s, 2H, -HN-C H 2 -CH 2 -), 2.79 (s, 2H, -O- CO-NH-C H 2) , 2.35-0.60 (m, 45H, cholesterol skeletal).

(단계 b): 단계 (a)에서 수득된 중간체(I)(약 1.0 g, 2.12 mmol)와 석신산 무수물(약 1.04 g, 10.57 eq)을 함께, 건조 DCM(약 20 ㎖) 중에 용해시키고, 약 15분 내지 약 30분 범위의 기간 동안 실온(25℃)에서 교반하였다. 피리딘(약 3.41 ㎖, 20 eq)을 적가하고, 반응 혼합물을 하룻밤(약 8시간 내지 12시간) 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 50 ㎖의 클로로포름으로 희석시키고, 0.1N HCl(3 x 100 ㎖) 및 염수(1 x 100 ㎖)로 약 3회 동안 세척하였다. 수득된 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 여과액으로부터 용매를 제거하였으며, 이후에 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 약 1.06 g(87%)의 중간체(II)를 수득하였다. (Rf = 0.2; TLC 전개 용매로서 20% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). (Step b) : Intermediate ( I ) (about 1.0 g, 2.12 mmol) obtained in step (a) and succinic anhydride (about 1.04 g, 10.57 eq) were dissolved together in dry DCM (about 20 mL) Stir at room temperature (25 < 0 > C) for a period ranging from about 15 minutes to about 30 minutes. Pyridine (ca. 3.41 mL, 20 eq) was added dropwise and the reaction mixture was stirred overnight (about 8 hours to 12 hours). The reaction mixture was then diluted with about 50 mL of chloroform and washed with 0.1 N HCl (3 x 100 mL) and brine (1 x 100 mL) for about 3 times. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed from the filtrate by rotary evaporation, which was then purified by silica gel chromatography to give about 1.06 g (87%) of intermediate ( II ) . (R f = 0.2 using 20% methanol-chloroform v / v as TLC evolution solvent).

양성자 NMR에 의해 중간체(II)의 특성화를 수행하였으며, 결과는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H, NH), 5.32 (s, 1H, -C=CH), 5.09 (s, 1H, NH), 4.42 (s, 1H, CH-O-), 3.35-3.18 (m, 4H, -CO-NH-CH 2, CO2H-CH 2-), 2.65 (s, 2H, -O-CO-NH-CH 2-), 2.48 (s, 2H, -NH-CO-CH 2-), 2.25-0.62 (m, 43H, 콜레스테롤 골격). C34H56N2O5에 대한 ESIMS m/z= 572 [M+1]+ The characterization of intermediate ( II ) was carried out by proton NMR and the results were as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 )? 6.72 (s, 1H, N H ), 5.32 C H), 5.09 (s, 1H, N H), 4.42 (s, 1H, C H -O-), 3.35-3.18 (m, 4H, -CO-NH-C H 2, CO 2 HC H 2 - ), 2.65 (s, 2H, -O-CO-NH-C H 2 -), 2.48 (s, 2H, -NH-CO-C H 2 -), 2.25-0.62 (m, 43H, cholesterol skeletal). ESIMS for C 34 H 56 N 2 O 5 m / z = 572 [M + 1] +

(단계 c): 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, 약 0.15 ㎖(1.27 mmol)의 모노에틸말로네이트를 약 185 mg(1.37 mmol)의 HOBt 및 약 263 mg(1.37 mmol)의 EDCl과 함께 넣었다. 약 7 ㎖의 건조 DCM을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 약 20분 내지 30분의 기간 동안 연속해서 교반하였다. 0℃에서, 약 5 ㎖의 건조 DCM(20 ㎖) 중에 용해된 단계 (a)[실시예 1]에서 수득된 약 500 mg(1.06 mmol)의 중간체(I)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH가 알칼리성에 도달할 때까지 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)를 적가하였다. 반응물을 하룻밤(약 8시간 내지 12시간) 동안 (약 20℃ 내지 25℃의) 실온에서 연속해서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0.1 N HCl(1 x 30 ㎖), 포화 NaHCO3(1 x 50 ㎖) 및 염수(1 x 30 ㎖)를 사용하여 약 3회 동안 세척하였다. 수득된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기 내에서 증발을 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제(1.5% 클로로포름-메탄올)를 수행하였으며, 그 결과 약 530 mg(85%)의 중간체(IIIi) 생성물의 수득량을 얻었다. (Rf = 0.6; TLC 전개 용매로서 10% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). (Step c): In a 50 ml 1-necked round bottom flask, about 0.15 ml (1.27 mmol) of monoethyl malonate was placed with about 185 mg (1.37 mmol) of HOBt and about 263 mg (1.37 mmol) of EDCl. About 7 mL of dry DCM was added and the reaction mixture was continuously stirred under a N 2 atmosphere for a period of about 20 minutes to 30 minutes. At 0 < 0 > C, a solution of step (a) ( Example About 500 mg (1.06 mmol) of the intermediate ( I ) obtained in [ 1 ] was added to the reaction mixture. DIPEA (N, N-diisopropylethylamine) was added dropwise until the pH of the reaction mixture reached alkalinity. The reaction was continuously stirred at room temperature overnight (about 8 hours to 12 hours) (about 20 ° C to 25 ° C). Thereafter, the reaction mixture was washed with about 0.1 N HCl (1 x 30 mL), saturated NaHCO 3 (1 x 50 mL) and brine (1 x 30 mL) for about 3 times. The organic layer obtained was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporation was carried out in a rotary evaporator. Column chromatography purification (1.5% chloroform-methanol) was performed, yielding about 530 mg (85%) of the product of the intermediate ( IIIi ) product. (R f = 0.6; using 10% methanol-chloroform v / v as TLC evolution solvent).

양성자 NMR에 의해, 상기에서 수득된 중간체 생성물(IIIi)의 특성화를 수행하였으며, 결과는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H, -CH2-NH-CO-), 5.30 (s, 1H, -CH2-CH=C-), 4.90 (s, 1H, -OCO-NH-CH2-), 4.42 (s, 1H, -CH-OCO-), 4.14 (m, 2H, -OCH2-CH3), 3.48 - 3.27 (m, 6H), 2.37 - 0.61 (m, 46H, 콜레스테롤 골격).By proton NMR, was carried out the characterization of the intermediate product (IIIi) obtained in the above, the results are as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.34 (s, 1H, -CH2-N H -CO -), 5.30 (s, 1H , -CH2-C H = C-), 4.90 (s, 1H, -OCO-N H -CH2-), 4.42 (s, 1H, -C H -OCO-), 4.14 (m, 2H, -OC H 2 -CH3), 3.48 - 3.27 (m, 6H), 2.37 - 0.61 (m, 46H, cholesterol skeletal).

(단계 d): 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 단계 (c)[실시예 1]에서 수득된 약 1.03 g(1.75 mmol)의 중간체를 THF:H2O(15 ㎖:5 ㎖) 중에 넣고, 혼합물을 실온(약 20℃ 내지 25℃)에서 약 5분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 약 146 mg(3.50 mmol)의 LiOH(수산화리튬)를 첨가하고, 혼합물을 실온(약 25℃)에서 약 2 내지 3시간의 추가 기간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 클로로포름(약 100 ㎖)으로 희석시키고, 약 50 ㎖의 묽은 HCl(0.1N)로 산성화하였다. 수득된 유기 층을 NaHCO3 용액(약 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 정제(4% 메탄올-클로로포름)를 수행하여 약 631 mg(64%)의 중간체(III)를 수득하였다. (Rf = 0.4; TLC 전개 용매로서 20% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). (Step d) : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, about 1.03 g (1.75 mmol) of the intermediate obtained in step (c) [Example 1] was placed in THF: H 2 O (15 mL: 5 mL) , And the mixture was stirred at room temperature (about 20 [deg.] C to 25 [deg.] C) for about 5 minutes. To the reaction mixture, about 146 mg (3.50 mmol) of LiOH (lithium hydroxide) was added and the mixture was stirred at room temperature (about 25 ° C) for an additional period of about 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was diluted with chloroform (about 100 mL) and acidified with about 50 mL of dilute HCl (0.1 N). The resulting organic layer was washed with NaHCO 3 solution (ca. 50 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . Column chromatography purification (4% methanol-chloroform) gave about 631 mg (64%) of intermediate ( III ). (R f = 0.4; using 20% methanol-chloroform v / v as TLC evolution solvent).

(단계 e): 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, 약 0.12 ㎖(1.27 mmol)의 모노에틸옥살레이트를 약 185 mg(1.37 mmol)의 HOBt 및 약 263 mg(1.37 mmol)의 EDCl과 함께 넣었다. 약 7 ㎖의 건조 DCM을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 약 20분 내지 약 30분의 기간 동안 연속해서 교반하였다. 0℃에서, 약 5 ㎖의 건조 DCM(약 20 ㎖) 중에 용해된 단계 (a)[실시예 1]에서 수득된 약 500 mg(1.06 mmol)의 중간체(I)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH가 알칼리성에 도달할 때까지 DIPEA를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 연속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1N HCl(1 x 30 ㎖), 포화 NaHCO3(1 x 50 ㎖) 및 염수(1 x 30 ㎖)를 사용하여 세척하였다. 수득된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기 내에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 정제(1.5% 메탄올-클로로포름)를 수행하여 약 570 mg(94%)의 중간체 생성물(IVi)을 수득하였다. (Rf = 0.6; TLC 전개 용매로서 10% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). (Step e) : In a 50 mL 1-neck round bottom flask, about 0.12 mL (1.27 mmol) monoethyl oxalate was placed with about 185 mg (1.37 mmol) of HOBt and about 263 mg (1.37 mmol) of EDCl. About 7 ml of dry DCM was added and the reaction mixture was continuously stirred under a N 2 atmosphere for a period of about 20 minutes to about 30 minutes. At 0 ° C, about 500 mg (1.06 mmol) of intermediate ( I ) obtained in step (a) [Example 1] dissolved in about 5 mL of dry DCM (about 20 mL) was added to the reaction mixture. DIPEA was added dropwise until the pH of the reaction mixture reached alkalinity. The reaction mixture was stirred continuously at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with 0.1 N HCl (1 x 30 mL), saturated NaHCO 3 (1 x 50 mL) and brine (1 x 30 mL). After drying the obtained organic layer over anhydrous Na 2 SO 4, and it evaporated in a rotary evaporator. Column chromatography purification (1.5% methanol-chloroform) gave about 570 mg (94%) of the intermediate product ( IVi ). (R f = 0.6; using 10% methanol-chloroform v / v as TLC evolution solvent).

양성자 NMR에 의해, 상기에서 수득된 중간체 생성물(IVi)의 특성화를 수행하였으며, 결과는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H, -CO-NH-CH2-), 5.28 (s, 1H, -CH=C-), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -O-CH2-CH3), 3.52 (d, J = 3.7 Hz, 2H, -O-CH2-CH2-), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H, -O-CH-CH2-), 2.33-0.55 (m, 47H, 콜레스테롤 골격).By proton NMR, was carried out the characterization of the intermediate product (IVi) obtained in the above, the results are as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (s, 1H, -CO-N H -CH2 -), 5.28 (s, 1H , -C H = C-), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -OC H 2-CH3), 3.52 (d, J = 3.7 Hz, 2H, -OC H 2-CH2-), 3.46 (d , J = 4.2 Hz, 2H, -NH-C H 2-CH2-), 3.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H, -OC H -CH2-), 2.33-0.55 (m, 47H, cholesterol skeleton).

(단계 d'): 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 단계 (e)[실시예 1]에서 수득된 약 500 mg(0.87 mmol)의 중간체를 THF:H2O(15 ㎖:5 ㎖) 중에 넣고, 실온에서 약 5분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 약 75 mg(1.75 mmol)의 LiOH를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 2시간의 추가 기간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 클로로포름(약 50 ㎖)으로 희석시키고, 약 50 ㎖의 묽은 HCl(0.1N)로 산성화하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 정제(4% 메탄올-클로로포름)를 수행하여 약 180 mg(38%)의 중간체(IV)를 수득하였다. (Rf = 0.2; TLC 전개 용매로서 10% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). (Step d ') : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, about 500 mg (0.87 mmol) of the intermediate obtained in step (e) [Example 1] was dissolved in THF: H 2 O (15 mL: 5 mL) , And the mixture was stirred at room temperature for about 5 minutes. To this reaction mixture, about 75 mg (1.75 mmol) of LiOH was added and the mixture was stirred at room temperature for an additional period of about 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was diluted with chloroform (about 50 mL) and acidified with about 50 mL of dilute HCl (0.1 N). The organic layer was washed with NaHCO 3 solution (50 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . Column chromatography purification (4% methanol-chloroform) gave about 180 mg (38%) of intermediate ( IV ). ( Rf = 0.2 using 10% methanol-chloroform v / v as TLC eluting solvent).

파트 B(도 1b) : (단계 f): 디클로로 (1,2-디아미노-사이클로헥산) 백금(II)(약 300 mg, 0.79 mmol)를 약 40.0 ㎖의 H2O 중에 부분 용해시켰다. 이 용액에, 질산은(약 340 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였으며, 생성된 반응 혼합물을 약 24시간의 기간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물이 유백색을 보이기 시작했을 때, 약 30분 동안 약 12000 rpm으로 원심분리함으로써 염화은을 제거하였다. 마지막으로, 0.2 ㎛ 필터를 통한 여과에 의해, 수화된 옥살리플라틴(V)을 수득하였다. Part B (FIG. 1b) : (step f) : Dichloro (1,2-diamino-cyclohexane) platinum (II) (about 300 mg, 0.79 mmol) was partially dissolved in about 40.0 mL of H 2 O. To this solution, silver nitrate (about 340 mg, 1.58 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for a period of about 24 hours. When the mixture began to show milky white, silver chloride was removed by centrifugation at about 12000 rpm for about 30 minutes. Finally, hydrated oxaliplatin ( V ) was obtained by filtration through a 0.2 mu m filter.

파트 C(도 1c): (단계 g): 화합물 1의 합성: 단계 b(실시예 1, 파트 A)에서 수득된 중간체(II)(약 407 mg, 0.71 mmol)를 약 1.5 ㎖의 DMF 중에 용해시켰다. 이 용액에, 단계 f(실시예 1, 파트 B)에서 수득된 약 40.0 ㎖의 수화된 옥살리플라틴(V)(0.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 화합물인 화합물 1을 수득하였다. Part C (Figure 1c): Step g: Synthesis of compound 1 : Intermediate ( II ) (about 407 mg, 0.71 mmol) obtained in step b (Example 1, part A) was dissolved in about 1.5 mL of DMF . To this solution, about 40.0 mL of hydrated oxaliplatin ( V ) (0.09 mmol) obtained in step f (Example 1, part B) was added and the reaction mixture was stirred for about 24 hours. The reaction mixture was lyophilized to give compound 1 , a cholesterol-oxaliplatin compound.

화합물 1의 특성화 결과(양성자 NMR 및 MALDI-TOF MS)는 다음과 같다: 1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ 6.65 (s, 1H, NH), 5.30 (s, 1H, -C=CH), 5.01 (s, 1H, NH), 4.42 (s, 1H, CH-O-), 3.42 (s, 2H, Pt-NH2-CH-), 3.38-3.18 (m, 4H, -CO-NH-CH 2, CO2H-CH 2-), 2.65 (s, 2H, -O-CO-NH-CH 2-), 2.48 (s, 2H, -NH-CO-CH 2-), 2.30-0.58 (m, 55H, 콜레스테롤 골격 및 아미노 사이클로헥산). C40H69N4O5Pt에 대한 MALDI-TOF MS= 880.4784 [M]+ Characterization of the compound 1 (proton NMR and MALDI-TOF MS) is as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.65 (s, 1H, N H), 5.30 (s, 1H, -C = C H), 5.01 (s, 1H , N H), 4.42 (s, 1H, C H -O-), 3.42 (s, 2H, Pt-NH 2 -C H -), 3.38-3.18 (m, 4H, -CO-NH-C H 2, CO 2 HC H 2 -), 2.65 (s, 2H, -O-CO-NH-C H 2 -), 2.48 (s, 2H, -NH-CO-C H 2 -), 2.30-0.58 (m, 55H, cholesterol backbone and aminocyclohexane). MALDI-TOF MS for C 40 H 69 N 4 O 5 Pt = 880.4784 [M] +

단계 (g'): 화합물 2의 합성: 단계 d(실시예 1, 파트 A)에서 수득된 중간체(III)(약 58 mg, 0.11 mmol)를 약 1.5 ㎖의 DMF 중에 용해시켰다. 이 용액에, 단계 f(실시예 1, 파트 B)에서 수득된 약 8.0 ㎖의 수화된 옥살리플라틴(V)(0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 화합물인 화합물 2를 수득하였다. Step (g '): Synthesis of compound 2 : Intermediate ( III ) (about 58 mg, 0.11 mmol) obtained in step d (Example 1, part A) was dissolved in about 1.5 mL of DMF. To this solution, about 8.0 mL of hydrated oxaliphatin ( V ) (0.11 mmol) obtained in step f (Example 1, part B) was added and the reaction mixture was stirred for about 24 hours. The reaction mixture was lyophilized to give compound 2 , a cholesterol-oxaliplatin compound.

화합물 2의 특성화 결과(양성자 NMR 및 MALDI-TOF MS)는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, H, -CO-NH-CH2-), 5.40 (s, 1H, -CH2-CH=C-), 5.07 (s, 1H, -OCO-NH-CH2-), -), 4.49 (m, 1H, -CH-OCO-), 3.48 - 3.27 (m, 6H), 2.88 (s, 1H, -CH-NH2), 2.81 (s, 1H, -CH-NH2), 2.30 - 0.51 (m, 46H, 콜레스테롤 골격 및 아미노 사이클로헥산). C39H67N4O5Pt에 대한 MALDI-TOF MS= 886.5048 [M]+ Characterization of the compound 2 (proton NMR and MALDI-TOF MS) is as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.41 (s, H, -CO-N H -CH2-), 5.40 (s, 1H, -CH2-C H = C- ), 5.07 (s, 1H, -OCO-N H -CH2-), -), 4.49 (m, 1H, -C H -OCO-), 3.48 - 3.27 (m , 6H), 2.88 (s, 1H, -C H -NH2), 2.81 (s, 1H, -C H -NH2), 2.30-0.51 (m, 46H, cholesterol backbone and aminocyclohexane). MALDI-TOF MS for C 39 H 67 N 4 O 5 Pt = 886.5048 [M] +

단계 (g''): 화합물 3의 합성: 단계 d'(실시예 1, 파트 A)에서 수득된 중간체(IV)(약 57 mg, 0.11 mmol)를 약 1.5 ㎖의 DMF 중에 용해시켰다. 이 용액에, 단계 f(실시예 1, 파트 B)에서 수득된 약 8.0 ㎖의 수화된 옥살리플라틴(V)(0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 화합물인 화합물 3을 수득하였다. Step g '': Synthesis of Compound 3 : Intermediate ( IV ) (about 57 mg, 0.11 mmol) obtained in step d '(Example 1, Part A) was dissolved in about 1.5 mL of DMF. To this solution, about 8.0 mL of hydrated oxaliphatin ( V ) (0.11 mmol) obtained in step f (Example 1, part B) was added and the reaction mixture was stirred for about 24 hours. The reaction mixture was lyophilized to give compound 3 , a cholesterol-oxaliplatin compound.

화합물 3의 특성화 결과(양성자 NMR 및 MALDI-TOF MS)는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H, -O-CO-NH-CH2-), 5.31 (s, 1H, -CH=C-), 4.89 (s, 1H, -CO-NH-CH2-), 4.44 (s, 1H, -O-CH-CH2-), 3.48-3.40 (m, 2H, -CO-NH-CH2-), 3.37-3.28 (m, 2H, -O-CO-NH-CH2-), 2.91 (s, 1H, NH2-CH-CH2-), 2.83 (s, 1H, NH2-CH-CH2-), 2.33-0.56 (m, 55H, 콜레스테롤 골격, 및 사이클로헥산 고리 양성자). C38H65N4O5Pt에 대한 MALDI-TOF MS= 853.4823 [M]+ Characterization of the compound 3 (proton NMR and MALDI-TOF MS) is as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (s, 1H, -O-CO-N H -CH2-), 5.31 ( s, 1H, -C H = C- ), 4.89 (s, 1H, -CO-N H -CH2-), 4.44 (s, 1H, -OC H -CH2-), 3.48-3.40 (m, 2H, -CO-NH-C H 2-) , 3.37-3.28 (m, 2H, -O-CO-NH-C H 2-), 2.91 (s, 1H, NH2-C H -CH2-), 2.83 (s , 1H, NH2-C H -CH2- ), 2.33-0.56 (m, 55H, cholesterol skeleton, and a cyclohexane ring proton). MALDI-TOF MS for C 38 H 65 N 4 O 5 Pt = 853.4823 [M] +

실시예Example 2: 에테르  2: Ether 결합을 갖는Having a bond 콜레스테롤- cholesterol- 옥살리플라틴Oxaliplatin 화합물[화학식 I]의 합성 Synthesis of Compound (I)

에테르 결합을 포함하는 콜레스테롤-옥살리플라틴 착물을 다음과 같이 합성하였다(도 2):The cholesterol-oxaliplatin complexes containing ether linkages were synthesized as follows ( Figure 2 ):

파트 A(도 2a) : (단계 a 내지 단계 e): 아민 중간체(II)의 합성: 실시예 3(단계 1 내지 단계 5; 화합물 25의 합성)에 기재된 바와 같이 단계 a 내지 단계 e를 수행하였다. Part A (Figure 2a) : (steps a to e) : Synthesis of amine intermediate ( II ): Step a to step e were performed as described in example 3 (step 1 to step 5; synthesis of compound 25) .

(단계 f): 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 단계 (a) 내지 단계 (e)[실시예 2, 파트 A] 후에 수득된 중간체(II)(아민 500 mg, 1.164 mmol)를 N2 분위기 하에서 DCM(약 10 ㎖) 중에 넣고, 실온에서 약 5분 내지 약 10분 범위의 기간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 석신산 무수물(약 570 mg, 5.82 mmol)에 이어서 피리딘(약 1.88 ㎖, 23.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 실온에서 약 24시간 동안 교반되게 하였다. (Step f): 100 ㎖ 1-neck round bottomed flask, steps (a) through (e) [Example 2, part A], after obtained the intermediate (II) (amine 500 mg, 1.164 mmol) for N 2 atmosphere In DCM (about 10 mL) and stirred at room temperature for a period ranging from about 5 minutes to about 10 minutes. The reaction mixture was cooled to about 0 < 0 > C, succinic anhydride (about 570 mg, 5.82 mmol) followed by pyridine (about 1.88 mL, 23.3 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for about 24 hours.

교반 공정의 완료(TLC로 검사함) 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(약 20 ㎖)로 희석시키고, 0.1N HCl(약 500 ㎖, 이는 피리딘을 완전히 제거하기 위함)로 세척한 후 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 95% 수율(약 585 mg)로 필요한 중간체(III)를 수득하였다.After completion of the stirring process (as checked by TLC), the reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (about 20 mL), washed with 0.1 N HCl (about 500 mL, to remove the pyridine completely) 2 < / RTI > SO4. The organic layer was concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography to give the required intermediate ( III ) in 95% yield (about 585 mg).

양성자 NMR에 의해 중간체(III)의 특성화를 수행하였으며, 결과는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.18 (s, 1H, -CO-NH-CH2-), 5.28 (s, 1H, -CH=C-), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H, -O-CH2-CH2-), 3.38 (d, J = 4.4 Hz, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3.11 (t, J = 11.1 Hz, 1H, -O-CH-CH1-), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H, -NH-CO-CH2-), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H, HOOC-CH2-), 2.31-0.55 (m, 43H, 콜레스테롤 골격).Were performed for characterization of the intermediates (III) by proton NMR, the results are as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.18 (s, 1H, -CO-N H -CH2-), 5.28 (s , 1H, -C H = C-) , 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H, -OC H 2-CH2-), 3.38 (d, J = 4.4 Hz, 2H, -NH-C H 2-CH2 -), 3.11 (t, J = 11.1 Hz, 1H, -OC H -CH1-), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H, -NH-CO-C H 2-), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H, HOOC-C H 2-), 2.31-0.55 (m, 43H, cholesterol skeletal).

(단계 g): 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, 약 0.07 ㎖(0.64 mmol)의 모노에틸말로네이트를 약 74 mg(0.64 mmol)의 HOBt 및 약 134 mg(0.69 mmol)의 EDCl과 함께 넣었다. 약 7 ㎖의 건조 DCM을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 약 20분 내지 30분의 기간 동안 연속해서 교반하였다. 약 0℃에서, 약 5 ㎖의 건조 DCM(약 20 ㎖) 중에 용해된 단계 (a) 내지 단계 (e)[실시예 2, 파트 A] 후에 수득된 약 250 mg(0.58 mmol)의 중간체(II)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH가 알칼리성으로 바뀔 때까지 DIPEA를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 대략 실온에서 연속해서 교반하고, 0.1N HCl(1 x 30 ㎖), 포화 NaHCO3(1 x 50 ㎖) 및 염수(1 x 30 ㎖)를 연속적으로 사용하여 약 3 내지 4회 동안 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기 내에서 증발을 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제(1.5% 메탄올-클로로포름)를 수행하여 약 290 mg(92% 순도)의 중간체(IVi) 화합물을 수득하였다(Rf = 0.5; TLC 전개 용매로서 5% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). (Step g): About 0.07 mL (0.64 mmol) of monoethyl malonate was placed in a 50 mL 1-neck round bottom flask with about 74 mg (0.64 mmol) of HOBt and about 134 mg (0.69 mmol) of EDCl. About 7 mL of dry DCM was added and the reaction mixture was continuously stirred under a N 2 atmosphere for a period of about 20 minutes to 30 minutes. At about 0 ° C, about 250 mg (0.58 mmol) of intermediate ( II ) obtained after step (a) to step (e) [Example 2, part A] dissolved in about 5 mL of dry DCM (about 20 mL) ) Was added to the reaction mixture. DIPEA was added dropwise until the pH of the reaction mixture turned alkaline. The reaction mixture was stirred continuously at about room temperature overnight, and washed successively with 0.1 N HCl (1 x 30 mL), saturated NaHCO 3 (1 x 50 mL) and brine (1 x 30 mL) Lt; / RTI > The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporation was carried out in a rotary evaporator. (R f = 0.5; 5% methanol-chloroform v / v as TLC evolution solvent) to give about 290 mg (92% purity) of intermediate ( IVi ) Used).

양성자 NMR에 의해, 상기에서 수득된 중간체 생성물(IVi)의 특성화를 수행하였으며, 결과는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H, -CO-NH-CH2-), 5.28 (s, 1H, -CH=C-), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -O-CH2-CH3), 3.49 (d, J = 4.0 Hz, 2H, -O-CH2-CH2-), 3.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3.25 (s, 2H, -CO-CH2-CO-), 3.10 (t, J = 10.9 Hz, 1H, -O-CH-CH2-), 2.34-0.55 (m, 46H, 콜레스테롤 골격).By proton NMR, was carried out the characterization of the intermediate product (IVi) obtained in the above, the results are as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.27 (s, 1H, -CO-N H -CH2 -), 5.28 (s, 1H , -C H = C-), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -OC H 2-CH3), 3.49 (d, J = 4.0 Hz, 2H, -OC H 2-CH2-), 3.40 (d , J = 4.8 Hz, 2H, -NH-C H 2-CH2-), 3.25 (s, 2H, -CO-C H 2-CO-), 3.10 (t, J = 10.9 Hz, 1H, -OC H -CH2-), 2.34-0.55 (m, 46H, cholesterol skeletal).

(단계 h): 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 단계 (g)[실시예 2]에서 수득된 약 250 mg(0.46 mmol)의 중간체(IVi)를 THF:H2O(9 ㎖:3 ㎖) 중에 넣고, 혼합물을 실온에서 약 5분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 약 58 mg(1.38 mmol)의 LiOH를 첨가하고, 혼합물을 실온(약 20 내지 25)에서 약 3시간의 추가 기간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 클로로포름(약 50 ㎖)으로 희석시키고, 약 10 ㎖의 묽은 HCl(0.1N)로 산성화하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액(약 20 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 정제(4% 메탄올-클로로포름)를 수행하여 약 228 mg(96%)의 중간체(III)를 수득하였다. (Rf = 0.4; TLC 전개 용매로서 20% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). (Step h): In a 25 ml 1-neck round bottom flask, about 250 mg (0.46 mmol) of intermediate ( IVi ) obtained in step (g) [Example 2] was dissolved in THF: H 2 O ) And the mixture was stirred at room temperature for about 5 minutes. To this reaction mixture, about 58 mg (1.38 mmol) of LiOH was added and the mixture was stirred at room temperature (about 20-25) for an additional period of about 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was diluted with chloroform (about 50 mL) and acidified with about 10 mL of dilute HCl (0.1 N). The organic layer was washed with NaHCO 3 solution (about 20 ㎖) and dried over anhydrous Na 2 SO 4. Column chromatography purification (4% methanol-chloroform) gave about 228 mg (96%) of intermediate ( III ). (R f = 0.4; using 20% methanol-chloroform v / v as TLC evolution solvent).

(단계 i): 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, 약 0.06 ㎖(10.64 mmol)의 모노에틸옥살레이트를 약 74 mg(0.64 mmol)의 HOBt 및 약 145 mg(0.76 mmol)의 EDCl과 함께 넣었다. 약 7 ㎖의 건조 DCM을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 약 20분 내지 약 30분의 기간 동안 연속해서 교반하였다. 0℃에서, 약 5 ㎖의 건조 DCM(약 20 ㎖) 중에 용해된 단계 (a) 내지 단계 (e) 후에 수득된 약 250 mg(0.58 mmol)의 중간체(II)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH가 알칼리성으로 바뀔 때까지 DIPEA를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 연속해서 교반한 후, 0.1N HCl(1 x 30 ㎖), 포화 NaHCO3(1 x 50 ㎖) 및 염수(1 x 30 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기 내에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 정제(1.5% 메탄올-클로로포름)를 수행하여 약 128 mg(41%)의 중간체(VIi) 화합물을 수득하였다. (Rf = 0.5; TLC 전개 용매로서 10% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). (Step i): Approximately 0.06 mL (10.64 mmol) of monoethyl oxalate was placed in a 50 mL 1-neck round bottom flask with about 74 mg (0.64 mmol) of HOBt and about 145 mg (0.76 mmol) of EDCl. About 7 ml of dry DCM was added and the reaction mixture was continuously stirred under a N 2 atmosphere for a period of about 20 minutes to about 30 minutes. At 0 ° C, about 250 mg (0.58 mmol) of intermediate ( II ) obtained after steps (a) to (e) dissolved in about 5 mL of dry DCM (about 20 mL) was added to the reaction mixture. DIPEA was added dropwise until the pH of the reaction mixture turned alkaline. The reaction mixture was stirred continuously at room temperature overnight, and then washed successively with 0.1 N HCl (1 x 30 mL), saturated NaHCO 3 (1 x 50 mL), and brine (1 x 30 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and evaporated in a rotary evaporator. Column chromatography purification (1.5% methanol-chloroform) gave about 128 mg (41%) of intermediate ( VIi ) compound. (R f = 0.5; using 10% methanol-chloroform v / v as TLC evolution solvent).

양성자 NMR에 의해, 상기에서 수득된 중간체 생성물(VIi)의 특성화를 수행하였으며, 결과는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H, -CO-NH-CH2-), 5.28 (s, 1H, -CH=C-), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -O-CH2-CH3), 3.52 (d, J = 3.7 Hz, 2H, -O-CH2-CH2-), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H, -O-CH-CH2-), 2.33-0.55 (m, 47H, 콜레스테롤 골격).By proton NMR, was carried out the characterization of the intermediate product (VIi) obtained in the above, the results are as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (s, 1H, -CO-N H -CH2 -), 5.28 (s, 1H , -C H = C-), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -OC H 2-CH3), 3.52 (d, J = 3.7 Hz, 2H, -OC H 2-CH2-), 3.46 (d , J = 4.2 Hz, 2H, -NH-C H 2-CH2-), 3.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H, -OC H -CH2-), 2.33-0.55 (m, 47H, cholesterol skeleton).

단계 (h'): 25 ㎖ 2구 둥근바닥 플라스크에서, 상기 단계 (i)[실시예 1]에서 수득된 바와 같은 약 128 mg(0.22 mmol)의 중간체를 THF:H2O(3 ㎖:1 ㎖) 중에 넣고, 실온에서 약 5분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 약 18 mg(0.45 mmol)의 LiOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간의 추가 기간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 클로로포름(약 15 ㎖)으로 희석시킨 후, 약 10 ㎖의 묽은 HCl(0.1N)로 산성화하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액(약 20 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 정제(4% 메탄올-클로로포름)를 수행하여 약 79 mg(66% 순도)의 중간체(V)를 수득하였다. (Rf = 0.2; TLC 전개 용매로서 10% 메탄올-클로로포름 v/v를 사용함). Step (h ') : In a 25 ml two-neck round bottom flask, about 128 mg (0.22 mmol) of the intermediate as obtained in step (i) [Example 1] was dissolved in THF: H 2 O (3 ml: 1 Ml), and the mixture was stirred at room temperature for about 5 minutes. To this reaction mixture, about 18 mg (0.45 mmol) of LiOH was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional period of about 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with chloroform (about 15 mL) and then acidified with about 10 mL of diluted HCl (0.1 N). The organic layer was washed with NaHCO 3 solution (about 20 ㎖) and dried over anhydrous Na 2 SO 4. Column chromatography purification (4% methanol-chloroform) gave about 79 mg (66% purity) of intermediate ( V ). ( Rf = 0.2 using 10% methanol-chloroform v / v as TLC eluting solvent).

파트 B(도 2b): 단계 (j): 디클로로 (1,2-디아미노-사이클로헥산) 백금(II)(약 300 mg, 0.79 mmol)를 약 40.0 ㎖의 H2O 중에 부분 용해시켰다. 질산은(약 340 mg, 1.58 mmol)을 거기에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 24시간 동안 실온에서 교반한다. 유백색의 외관 후에, 약 30분 동안 약 12000 rpm으로 원심분리함으로써 염화은을 제거하였다. 마지막으로, 0.2 ㎛ 필터를 통한 여과에 의해, 수화된 옥살리플라틴(VI)을 수득하였다. Part B (FIG. 2b): Step (j) : Dichloro (1,2-diamino-cyclohexane) Platinum (II) (about 300 mg, 0.79 mmol) was partially dissolved in about 40.0 mL of H 2 O. Silver nitrate (about 340 mg, 1.58 mmol) is added thereto and the resulting reaction mixture is stirred at room temperature for about 24 hours. After a milky appearance, silver chloride was removed by centrifugation at about 12000 rpm for about 30 minutes. Finally, hydrated oxaliplatin ( VI ) was obtained by filtration through a 0.2 mu m filter.

파트 C(도 2c): 단계 (k): 화합물 4의 합성: 단계 (f)(실시예 2, 파트 A)에서 수득된 중간체(III)(약 69 mg, 0.13 mmol)를 약 1.5 ㎖의 DMF 중에 용해시켰다. 이후에, 단계 (j)(실시예 2, 파트 B)에서 수득된 바와 같은 약 10 ㎖의 수화된 옥살리플라틴(VI)(0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 화합물인 화합물 4를 수득한다. Part C (Fig. 2c): Step (k): Synthesis of Compound 4: step (f) the intermediate (III) (about 69 mg, 0.13 mmol) obtained in (Example 2, part A) of about 1.5 ㎖ DMF ≪ / RTI > Thereafter, about 10 mL of hydrated oxaliplatin ( VI ) (0.13 mmol) as obtained in step (j) (Example 2, Part B) was added and the reaction mixture was stirred for about 24 hours. The reaction mixture is lyophilized to give compound 4 , a cholesterol-oxaliplatin compound.

화합물 4의 특성화 결과(양성자 NMR 및 MALDI-TOF MS)는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.12 (s, 1H, -CO-NH-CH2-), 5.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H, -CH=C-), 3.50 (t, J = 4.8 Hz, 2H, -O-CH2-CH2-), 3.43 - 3.35 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3.17 - 3.05 (m, 1H, -O-CH-CH2- ), 2.91 (s, 1H, NH2-CH-), 2.84 (s, 1H, NH2-CH-), 2.65 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 2H, -O-CO-CH2-CH2), 2.56 - 2.46 (m, 2H, -NH-CO-CH2-), 2.30-0.56 (m, 55H, 콜레스테롤 골격, 및 사이클로헥산 고리 양성자). C39H68N3O4Pt에 대한 MALDI-TOF MS= 837.5227 [M]+ The characterization results of Compound 4 (proton NMR and MALDI-TOF MS) are as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3)? 6.12 (s, 1H, 2H), 3.13-3.35 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3.17 (t, J = 2H), 2.65 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz), 3.05 (s, , 2H, -O-CO-CH2-CH2), 2.56-2.46 (m, 2H, -NH-CO-CH2-), 2.30-0.56 (m, 55H, cholesterol backbone, and cyclohexane ring protons). MALDI-TOF MS for C 39 H 68 N 3 O 4 Pt = 837.5227 [M] +

단계 (k'): 화합물 5의 합성: 단계 h(실시예 2, 파트 A)에서 수득된 중간체(IV)(27 mg, 0.05 mmol)를 약 1.5 ㎖의 DMF 중에 용해시켰다. 이후에, 단계 (j)(실시예 2, 파트 B)에서 수득된 약 10 ㎖의 수화된 옥살리플라틴(VI)(0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 화합물인 화합물 5를 수득하였다. Step (k '): Synthesis of compound 5: Intermediate ( IV ) (27 mg, 0.05 mmol) obtained in step h (Example 2, part A) was dissolved in about 1.5 mL of DMF. Thereafter, about 10 mL of hydrated oxaliplatin ( VI ) (0.05 mmol) obtained in step (j) (Example 2, Part B) was added and the reaction mixture was stirred for about 24 hours. The reaction mixture was lyophilized to give compound 5 , a cholesterol-oxaliplatin compound.

화합물 5의 특성화 결과(양성자 NMR 및 MALDI-TOF MS)는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 1H, -CO-NH-CH2-), 5.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H, -CH=C-), 3.51 (t, J = 4.5 Hz, 2H, -O-CH2-CH2-),3.41 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3.27 (s, 2H, -CO-CH2-CO- ), 3.17 - 3.02 (m, 1H, -O-CH-CH2-), 2.89 (s, 1H, NH2-CH-), 2.82 (S, 1H, NH2-CH-), 2.30-0.56 (m, 55H, 콜레스테롤 골격, 및 사이클로헥산 고리 양성자). C38H66N3O4Pt에 대한 MALDI-TOF MS= 823.5242 [M]+ The characterization results of Compound 5 (proton NMR and MALDI-TOF MS) are as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3)? 6.52 (s, 1H, 2H, -O-CH2-CH2-), 3.41 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3.27 (s, , 2H, -CO-CH2-CO-), 3.17-3.02 (m, 1H, -O-CH-CH2-), 2.89 (s, 1H, NH2- -), 2.30-0.56 (m, 55H, cholesterol backbone, and cyclohexane ring protons). MALDI-TOF MS for C 38 H 66 N 3 O 4 Pt = 823.5242 [M] +

단계 (k''): 화합물 6의 합성: 단계 h'(실시예 2, 파트 A)에서 수득된 중간체(V)(26 mg, 0.05 mmol)를 약 1.5 ㎖의 DMF 중에 용해시켰다. 이후에, 단계 e(실시예 2, 파트 B)에서 수득된 약 5 ㎖의 수화된 옥살리플라틴(VI)(0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 화합물인 화합물 6을 수득하였다. Step (k "): Synthesis of Compound 6: Intermediate ( V ) (26 mg, 0.05 mmol) obtained in step h '(Example 2, Part A) was dissolved in about 1.5 mL of DMF. Then, about 5 ml of hydrated oxaliplatin ( VI ) (0.05 mmol) obtained in step e (Example 2, Part B) was added and the reaction mixture was stirred for about 24 hours. The reaction mixture was lyophilized to give compound 6 , a cholesterol-oxaliplatin compound.

화합물 6의 특성화 결과(양성자 NMR 및 MALDI-TOF MS)는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H, -CO-NH-CH2-), 5.28 (s, 1H, -CH=C-), 3.61 - 3.42 (m, 4H, -OCH2-CH2-, -NH-CH2-CH2), 3.18 - 3.02 (m, 1H, -OCH-CH2-), 2.90 (s, 1H, NH2-CH-), 2.82 (s, 1H, NH2-CH-),2.31-0.56 (m, 55H, 콜레스테롤 골격, 및 사이클로헥산 고리 양성자). C37H64N3O4Pt에 대한 MALDI-TOF MS= 809.5258 [M]+ Characterization of the compound 6 (proton NMR and MALDI-TOF MS) is as follows: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (s, 1H, -CO-N H -CH2-), 5.28 (s, 1H, -C H = C-), 3.61 - 3.42 (m, 4H, -OC H 2-CH2-, -NH-C H 2-CH2), 3.18 - 3.02 (m, 1H, -OC H -CH2- ), 2.90 (s, 1H, NH2-C H -), 2.82 (s, 1H, NH2-C H -), 2.31-0.56 (m, 55H, cholesterol skeleton, and a cyclohexane ring proton). MALDI-TOF MS for C 37 H 64 N 3 O 4 Pt = 809.5258 [M] +

전술된 바와 같은 합성 절차와 유사하게, 필요한 카르복실산, 링커 분자, 지질 및 백금 모이어티를 사용함으로써 화합물 7 내지 화합물 21을 제조하였다. Compounds 7 to 21 were prepared by using the required carboxylic acids, linker molecules, lipids and platinum moieties, analogously to the synthetic procedure described above.

실시예Example 3: 화학식 II의 화합물의 합성 3: Synthesis of compound of formula (II)

화합물 25의 합성 Synthesis of Compound 25

단계 1: CH2Cl2(약 45 ㎖) 중 콜레스테롤(1.01)(약 10 g, 0.026 mol)의 빙랭 용액에, 피리딘(약 15 ㎖)을 첨가하고, 약 15분 동안 교반한다. 이 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(약 9.8 g, 0.052 mol)를 첨가하고, 약 0℃에서 약 6시간(h) 동안 교반하고, 이후에 TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3(약 20 ㎖)로 희석시키고, 약 1N HCl(3 X 50 ㎖) 및 염수(약 20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체(1.02)를 수득하고, 상기 중간체를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용한다. Step 1 : To a ice-cold solution of cholesterol ( 1.01 ) (about 10 g, 0.026 mol) in CH 2 Cl 2 (about 45 mL), pyridine (about 15 mL) is added and stirred for about 15 minutes. To this solution, p-toluenesulfonyl chloride (about 9.8 g, 0.052 mol) is added and stirred for about 6 hours (h) at about 0 ° C, followed by TLC. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3 (about 20 ㎖), washed with about 1N HCl (3 X 50 ㎖) and brine (about 20 ㎖) continuously. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in vacuo to give the intermediate (1.02), and directly used in the subsequent reaction of the intermediate without further purification.

Figure pct00068
Figure pct00068

단계 2: 디옥산(약 45 ㎖) 중 토실화 콜레스테롤(1.02)(약 10 g, 0.018 mol)의 용액에, 에틸렌 글리콜(약 15 ㎖)을 첨가하고, 약 4시간 동안 환류한다. TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(약 3 X 50 ㎖) 및 염수(약 20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 컬럼 정제하여 중간체(1.03)를 수득한다. Step 2 : Ethylene glycol (about 15 mL) is added to a solution of tosylated cholesterol ( 1.02 ) (about 10 g, 0.018 mol) in dioxane (about 45 mL) and refluxed for about 4 hours. TLC. After completion, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate and washed successively with water (about 3 x 50 mL) and brine (about 20 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated in vacuo, to yield the intermediate (1.03) column.

Figure pct00069
Figure pct00069

단계 3: 디클로로 메탄(약 15 ㎖) 중 콜레스테릴 에틸렌 글리콜(1.03)(약 6.95 g, 16.13 mmol)의 빙랭 용액에, 피리딘(약 13 ㎖)을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 약 15분 동안 교반한다. 이 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(약 3.7 g, 19.35 mmol)를 첨가하고, 약 0℃에서 약 5시간 동안 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3(약 20 ㎖)로 희석시키고, 약 1N HCl(3 X 50 ㎖) 및 염수(약 20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.04)를 수득한다. Step 3 : To a solution of cholesteryl ethylene glycol ( 1.03 ) (about 6.95 g, 16.13 mmol) in dichloromethane (about 15 mL) was added pyridine (about 13 mL) under nitrogen atmosphere and stirred for about 15 min do. To this solution, p-toluenesulfonyl chloride (about 3.7 g, 19.35 mmol) is added, stirred at about 0 ° C for about 5 hours, and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3 (about 20 ㎖), washed with about 1N HCl (3 X 50 ㎖) and brine (about 20 ㎖) continuously. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated in vacuo and purified to give the intermediate (1.04) by silica gel chromatography.

Figure pct00070
Figure pct00070

단계 4: 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크에서, 화합물(1.04)(약 6 g, 10.26 mmol)을 질소 분위기 하에서 DMF(약 20 ㎖) 중에 넣고 약 30분 동안 교반하여 (필요하다면 가온되게 하여) 투명 용액을 수득한다. 이 용액에, 아지드화나트륨(약 3.4 g, 51.33 mmol)을 첨가하고, 실온(rt)에서 약 18시간 동안 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 THF를 제거하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.05)를 수득한다. Step 4 : In a 50 mL round bottomed flask, 1.04 (about 6 g, 10.26 mmol) was added to DMF (about 20 mL) under nitrogen atmosphere and stirred for about 30 min (warmed if necessary) . To this solution, sodium azide (about 3.4 g, 51.33 mmol) is added, stirred at room temperature (rt) for about 18 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated in vacuo to remove THF and purified by flash chromatography to give the intermediate ( 1.05 ).

Figure pct00071
Figure pct00071

단계 5: 건조 DMF(약 15 ㎖) 중 아지드(1.05)(약 3 g, 7.6 mmol)의 용액에, TPP(약 1.5 g, 15.2 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가한다. 반응물을 실온에서 약 6시간 동안 교반하고, 약 2 ㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 6시간의 추가 기간 동안 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 용리제로서 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아민 중간체(1.06)를 수득한다. Step 5 : To a solution of the azide ( 1.05 ) (about 3 g, 7.6 mmol) in dry DMF (about 15 mL), TPP (about 1.5 g, 15.2 mmol) is added under a nitrogen atmosphere. The reaction is stirred at room temperature for about 6 hours and about 2 ml of water is added to the reaction mixture. The reaction mixture is stirred for an additional period of about 6 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography using methanol / chloroform as eluent to give the amine intermediate ( 1.06 ).

Figure pct00072
Figure pct00072

단계 6: THF(약 5 ㎖) 중 아민(1.06)(약 300 mg, 0.698 mmol)의 빙랭 용액에, NaH(약 120 mg, 2.094 mmol)를 약 10분의 기간에 걸쳐 자밤씩(by pinch) 첨가한다. 생성된 용액을 약 20분 동안 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트를 첨가하고 실온(r.t.)에서 약 6시간의 기간 동안 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭(quenching)하고, 화합물을 에틸 아세테이트(약 2 X 20 ㎖)로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 약 52% 수율로 디에스테르 중간체(1.07)를 수득한다. Step 6 : NaH (ca. 120 mg, 2.094 mmol) was added to the ice-cold solution of the amine ( 1.06 ) (about 300 mg, 0.698 mmol) in THF (about 5 mL) by pinch over a period of about 10 min. . The resulting solution is stirred for about 20 minutes, ethyl bromoacetate is added and stirred at room temperature (rt) for a period of about 6 hours. After completion, the reaction mixture is cooled to about 0 C, quenched with water, and the compound is extracted with ethyl acetate (ca. 2 X 20 mL). Dry the organic layer over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated and purified by silica gel chromatography, to give a yield of about 52% of the diester intermediate (1.07).

Figure pct00073
Figure pct00073

단계 7: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디에스테르 화합물(1.07)(약 218 mg, 0.363 mmol)을 THF / 물(약 4 ㎖, 약 3:1의 비로 존재함) 중에 넣고, 약 0℃로 냉각시킨다. 이 냉각된 용액에, LiOH(약 34 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 추가 6시간의 기간 동안 실온에서 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 THF를 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 층을 동결건조시켜, 정량적인 수율로 1.08의 고체 이리튬(di-lithium) 염을 수득한다. Step 7 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the diester compound ( 1.07 ) (about 218 mg, 0.363 mmol) is placed in THF / water (about 4 ml, at a ratio of about 3: 1) Lt; / RTI > To this cooled solution was added LiOH (ca. 34 mg, 1.45 mmol) and stirred at room temperature for a further 6 h period. After completion, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove THF and the aqueous layer is washed with ethyl acetate. The aqueous layer was lyophilized to give a solid di-lithium salt in a quantitative yield of 1.08 .

Figure pct00074
Figure pct00074

단계 8: DACH-Pt(H2O)2의 합성: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디클로로 (1,2-디아미노-사이클로헥산) 백금(1.09)(약 200 mg, 0.526 mmol)을 약 20.0 ㎖의 H2O 중에 넣는다. 이 현탁액에, 질산은(약 178.7 mg, 1.052 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 실온에서 교반한다. 유백색 용액을 원심분리하고, 용액을 0.22 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하여, 정량적인 수율(약 10 mg/㎖)로 수화된 DACH-Pt(1.10)를 수득한다.Step 8: Synthesis of DACH-Pt (H 2 O) 2 : Dichloro (1,2-diamino-cyclohexane) platinum ( 1.09 ) (about 200 mg, 0.526 mmol) was dissolved in a 50 ml 1-necked round bottom flask Insert the 20.0 ㎖ of H 2 O. To this suspension, silver nitrate (about 178.7 mg, 1.052 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for about 24 hours. The milky solution is centrifuged and the solution is filtered through a 0.22 쨉 m syringe filter to yield DACH-Pt ( 1.10 ) hydrated to a quantitative yield (about 10 mg / ml).

Figure pct00075
Figure pct00075

단계 9: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 중간체(1.08)(약 202 mg, 0.363 mmol)를 약 1.0 ㎖의 물 중에 넣는다. 이 용액에, 이전 단계에서 수득된 DACHPt(H2O)2(약 13.8 ㎖)를 첨가하고 추가 12시간 동안 교반한다. 고체 잔류물을 여과하고, 물(약 20 ㎖)로 세척한다. 백색 고체 잔류물을 동결건조시키고 과량의 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 약 85% 수율로 콜레스테롤-옥살리플라틴 양친매성 화합물 25를 수득한다. Step 9 : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, add 1.08 (about 202 mg, 0.363 mmol) of intermediate ( 1.08 ) in about 1.0 ml of water. To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 (about 13.8 mL) obtained in the previous step is added and stirred for an additional 12 hours. The solid residue is filtered and washed with water (about 20 mL). The white solid residue is lyophilized and dissolved in excess methanol, filtered and concentrated under reduced pressure to yield cholesterol-oxaliplatin amphipathic compound 25 in about 85% yield.

Figure pct00076
Figure pct00076

화합물 26의 합성Synthesis of Compound 26

단계 1: CH2Cl2(약 40 ㎖) 중 에틸렌 디아민(약 22.2 ㎖)의 빙랭 용액에, CH2Cl2(약 50 ㎖) 중 화합물(1.11)(약 5 g)의 용액을 약 45분의 기간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 약 20시간의 추가 기간 동안 실온에서 추가로 교반되게 한다. 완료(TLC로 검사함) 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로 메탄(약 4 x 50 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시킨다. 잔류물을, 용리제로서 메탄올-클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.12)를 수득한다. Step 1 : To a solution of ethylenediamine (about 22.2 mL) in CH 2 Cl 2 (about 40 mL) was added a solution of compound 1.11 (about 5 g) in CH 2 Cl 2 (about 50 mL) And the reaction mixture is stirred at the same temperature for about 1 hour and further stirred at room temperature for an additional period of about 20 hours. After completion (the test by TLC), the reaction mixture was quenched with water Ken dichloromethane extract (about 4 x 50 ㎖), and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography using methanol-chloroform as eluant to give intermediate ( 1.12 ).

Figure pct00077
Figure pct00077

단계 2: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 아민(1.12)(약 300 mg, 0.634 mmol)을 질소 분위기 하에서 THF(약 5 ㎖) 중에 넣는다. 반응 혼합물을 빙욕 하에서 약 0℃로 냉각시키고, NaH(약 130 mg, 3.17 mmol)를 약 10분의 기간에 걸쳐 자밤씩 첨가한다. 생성된 용액을 약 20분 동안 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고 냉수(약 5 ㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(약 2 X 20 ㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이후에 농축시킨다. 잔류물을, 용리제로서 메탄올-클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.13)를 수득한다. Step 2 : In a 50 ml one-neck round bottom flask, amine ( 1.12 ) (about 300 mg, 0.634 mmol) is placed in THF (about 5 ml) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to about 0 < 0 > C under an ice bath and NaH (about 130 mg, 3.17 mmol) is added over night for a period of about 10 minutes. The resulting solution is stirred for about 20 minutes and ethyl bromoacetate is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 2 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was cooled to about 0 ℃ and cold water quenched (about 5 ㎖), extracted with ethyl acetate (approximately 2 X 20 ㎖), dried over anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in the future. The residue is purified by column chromatography using methanol-chloroform as eluant to give intermediate ( 1.13 ).

Figure pct00078
Figure pct00078

단계 3: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디에스테르(1.13)(약 1.7 g, 2.63 mmol)를 THF/물(약 3:1)(약 16 ㎖) 중에 넣는다. 반응 혼합물을 빙욕 하에서 약 0℃로 냉각시키고, LiOH(약 130 mg, 5.27 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 약 6시간 동안 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 THF를 제거하고, 물(약 5 ㎖)로 희석시킨다. 수층을 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2를 연속적으로 사용하여 세척하고 동결건조시켜, 정량적인 수율로 중간체(1.14)를 수득한다.Step 3: In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the diester ( 1.13 ) (about 1.7 g, 2.63 mmol) is placed in THF / water (about 3: 1) (about 16 ml). The reaction mixture is cooled to about 0 < 0 > C under an ice bath and LiOH (about 130 mg, 5.27 mmol) is added to the reaction mixture. The resulting solution is stirred at room temperature for about 6 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove THF and diluted with water (about 5 mL). The aqueous layer was washed with successive use of ethyl acetate and CH 2 Cl 2 and lyophilized to yield intermediate ( 1.14 ) in quantitative yield.

Figure pct00079
Figure pct00079

단계 4: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 중간체(1.14)를 약 1.0 ㎖의 물 중에 넣는다. 이 용액에, DACHPt(H2O)2를 첨가하고, 추가 12시간의 기간 동안 교반한다. 수득된 고체 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 동결건조시킨다. 잔류물을 과량의 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 양친매성 화합물 26을 수득한다. Step 4 : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, the intermediate ( 1.14 ) is placed in about 1.0 ml of water. To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 is added and stirred for a further 12 hour period. The solid residue obtained is filtered, washed with water and lyophilized. The residue is dissolved in an excess of methanol, filtered and concentrated under reduced pressure to give cholesterol-oxaliplatin amphipathic compound 26 .

Figure pct00080
Figure pct00080

화합물 27의 합성Synthesis of Compound 27

단계 1: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, BocHNCH2COOH(약 370 mg, 2.08 mmol)를 질소 분위기 하에서 CH2Cl2(약 10 ㎖) 중에 넣는다. 고체 EDCl(약 400 mg, 2.08 mmol) 및HOBT(약 285 mg, 2.08 mmol)를 반응 혼합물에 연속적으로 첨가한다. DIPEA를 첨가하여 용액을 알칼리성으로 되게 하고, 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반한다. 이 활성화된 산 용액에, 아민(1.06)(약 450 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 12시간 동안 실온에서 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이후에 농축시킨다. 잔류물을, 용리제로서 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.15)를 수득한다. Step 1 : In a 50 mL 1-neck round bottom flask, BocHNCH 2 COOH (about 370 mg, 2.08 mmol) is placed in CH 2 Cl 2 (about 10 mL) under a nitrogen atmosphere. Solid EDCl (about 400 mg, 2.08 mmol) and HOBT (about 285 mg, 2.08 mmol) are successively added to the reaction mixture. DIPEA is added to make the solution alkaline, and the reaction mixture is stirred for an additional 20 minutes. To this activated acid solution is added amine ( 1.06 ) (about 450 mg, 1.04 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for about 12 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was quenched with water, and extracted with chloroform, dried over anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in the future. The residue is purified by silica gel chromatography using methanol-chloroform as eluent to give intermediate ( 1.15 ).

Figure pct00081
Figure pct00081

단계 2: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, Boc 보호된 아민(1.15)(약 600 mg, 0.99 mmol)을 CH2Cl2 중에 넣고, 플라스크를 약 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에, TFA를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 약 3시간 동안 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 회전 증발기 하에서 농축시키고, 조 생성물(crude product)(1.16)을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다. Step 2 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, Boc protected amine ( 1.15 ) (about 600 mg, 0.99 mmol) is taken in CH 2 Cl 2 and the flask is cooled to about 0 ° C. To this solution, TFA is added and the mixture is stirred at the same temperature for about 3 hours. After completion, the reaction mixture is concentrated under a rotary evaporator and the crude product ( 1.16 ) is used in the next reaction without further purification.

Figure pct00082
Figure pct00082

단계 3: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 조 아민(1.16)(약 400 mg, 0.821 mmol)을 질소 분위기 하에서 THF(약 10 ㎖) 중에 넣는다. 용액을 빙욕 하에서 약 0℃로 냉각시키고, 고체 NaH(약 160 mg, 4.10 mmol)를 약 10분의 기간에 걸쳐 자밤씩 첨가한다. 생성된 용액을 추가 20분 동안 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트를 첨가한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이후에 진공 하에서 농축시킨다. 잔류물을, 용리제로서 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.17)를 수득한다. Step 3 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, crude amine ( 1.16 ) (about 400 mg, 0.821 mmol) is placed in THF (about 10 ml) under a nitrogen atmosphere. The solution is cooled to about 0 < 0 > C under an ice bath and solid NaH (about 160 mg, 4.10 mmol) is added over night over a period of about 10 minutes. The resulting solution is stirred for an additional 20 minutes and ethyl bromoacetate is added. After completion, the reaction mixture was cooled to about 0 ℃, quenched with water, Ken, and extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in vacuo after. The residue is purified by silica gel chromatography using methanol-chloroform as eluent to give intermediate ( 1.17 ).

Figure pct00083
Figure pct00083

단계 4: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디에스테르(1.17)(약 200 mg, 0.303 mmol)를 약 0℃의 THF/물(약 3:1)(약 4 ㎖) 중에 넣는다. 고체 LiOH(약 15 mg, 0.606 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 약 6시간 동안 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(약 4 ㎖)로 희석시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트 및 디클로로 메탄을 연속적으로 사용하여 세척하고 동결건조시켜, 정량적인 수율로 산 염(1.18)의 고체 분말을 수득한다. Step 4 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the diester ( 1.17 ) (about 200 mg, 0.303 mmol) is placed in THF / water (about 3: 1) (about 4 ml) at about 0 ° C. Solid LiOH (about 15 mg, 0.606 mmol) is added to the reaction mixture and stirred at room temperature for about 6 hours. After completion, the reaction mixture is concentrated and diluted with water (about 4 mL). The aqueous layer was washed with succession of ethyl acetate and dichloromethane and lyophilized to give a solid powder of the acid salt ( 1.18 ) in quantitative yield.

Figure pct00084
Figure pct00084

단계 5: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 중간체(1.18)를 약 1.0 ㎖의 물 중에 넣는다. 이 용액에, DACHPt(H2O)2를 첨가하고, 추가 12시간 동안 교반한다. 고체 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 이후에 동결건조시킨다. 잔류물을 과량의 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 양친매성 화합물 27을 수득한다. Step 5 : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, the intermediate ( 1.18 ) is placed in about 1.0 ml of water. To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 is added and stirred for an additional 12 hours. The solid residue is filtered, washed with water, and then lyophilized. The residue is dissolved in an excess of methanol, filtered and concentrated under reduced pressure to give cholesterol-oxaliplatin amphipathic compound 27 .

Figure pct00085
Figure pct00085

화합물 28의 합성Synthesis of Compound 28

단계 1: 디옥산(약 30 ㎖) 중 중간체(1.02)(약 6 g, 0.011 mol)의 용액에, 디에틸렌 글리콜(약 20 ㎖)을 첨가하고, 약 4시간 동안 환류되게 한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물(약 20 ㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물(약 3 X 50 ㎖) 및 염수(약 20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을, 용리제로서 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.19)를 수득한다. Step 1 : To a solution of intermediate ( 1.02 ) (ca. 6 g, 0.011 mol) in dioxane (about 30 ml), diethylene glycol (about 20 ml) is added and allowed to reflux for about 4 hours. After completion, the reaction mixture is quenched with water (about 20 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic layer washed with water (approximately 3 X 50 ㎖) and brine (about 20 ㎖) successively, and dried over anhydrous Na 2 SO 4. The combined organic layers are concentrated under reduced pressure and the residue is purified by silica gel chromatography using methanol / chloroform as eluant to give intermediate ( 1.19 ).

Figure pct00086
Figure pct00086

단계 2: 질소 분위기 하의 DCM(약 25 ㎖) 중 콜레스테릴 알코올(1.19)(약 5 g, 10.54 mmol) 및 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(약 4 g, 21.09 mmol)의 빙랭 용액에, 피리딘(약 13 ㎖)을 첨가한다. 용액을 약 0℃에서 약 5시간 동안 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 용액을 CHCl3(약 20 ㎖)로 희석시키고, 약 10% 황산구리(II) 용액(약 3 X 50 ㎖) 및 염수(약 20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트 / 헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.20)를 수득한다. Step 2 : To a solution of cholesteryl alcohol ( 1.19 ) (about 5 g, 10.54 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (about 4 g, 21.09 mmol) in DCM (about 25 mL) under nitrogen atmosphere was added pyridine About 13 ml) is added. The solution is stirred at about 0 < 0 > C for about 5 hours and checked by TLC. After completion, the solution is diluted with CHCl 3 (about 20 ㎖) and wash with a 10% copper sulfate (II) solution (approximately 3 X 50 ㎖) and brine (about 20 ㎖) continuously. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography using ethyl acetate / hexane as eluent to give intermediate ( 1.20 ).

Figure pct00087
Figure pct00087

단계 3: 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크에서, 토실 화합물(1.20)(약 3 g, 4.76 mmol)을 질소 분위기 하에서 DMF(약 15 ㎖) 중에 넣고 약 30분 동안 교반하여 (필요하다면 가온되게 하여) 투명 용액을 수득한다. 이 용액에, 고체 아지드화나트륨(약 1.55 g, 23.84 mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 18시간 동안 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물(약 50 ㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(약 3 X 20 ㎖)로 추출한다. 유기 층을 물(약 2 X 20 ㎖) 및 염수(약 20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척한다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.21)를 수득한다. Step 3 : In a 50 ml round-bottomed flask, the tosyl compound ( 1.20 ) (about 3 g, 4.76 mmol) was placed in DMF (about 15 ml) under nitrogen atmosphere and stirred for about 30 min ≪ / RTI > To this solution, solid sodium azide (about 1.55 g, 23.84 mmol) is added, stirred at room temperature for about 18 hours, and checked by TLC. After completion, the reaction mixture is diluted with water (about 50 mL) and extracted with ethyl acetate (ca. 3 X 20 mL). The organic layer is washed with successive portions of water (about 2 X 20 mL) and brine (about 20 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography to afford the intermediate (1.21).

Figure pct00088
Figure pct00088

단계 4: 건조 DMF(약 10 ㎖) 중 아지드(1.21)(약 1 g, 2.01 mmol)의 용액에, 트리페닐 포스펜(TPP)(약 1.04 g, 4.02 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반하고, 물(약 1 ㎖)을 그것에 첨가한다. 생성된 용액을 동일 온도에서 추가 6시간 동안 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 유기 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을, 용리제로서 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아민 중간체(1.22)를 수득한다. Step 4 : Triphenylphosphine (TPP) (about 1.04 g, 4.02 mmol) is added to a solution of the azide ( 1.21 ) (about 1 g, 2.01 mmol) in dry DMF (about 10 mL) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 6 hours and water (about 1 ml) is added to it. The resulting solution is stirred at the same temperature for an additional 6 hours and checked by TLC. After completion, the organic solvent is removed in vacuo and the residue is purified by silica gel chromatography using methanol / chloroform as eluant to give the amine intermediate ( 1.22 ).

Figure pct00089
Figure pct00089

단계 5: THF(약 10 ㎖) 중 아민(1.22)(약 800 mg, 1.68 mmol)의 빙랭 용액에, NaH(약 200 mg, 5.02 mmol)를 약 10분의 기간에 걸쳐 질소 분위기 하에서 첨가한다. 생성된 용액을 약 20분 동안 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트(약 0.78 ㎖, 6.72 mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가 6시간 동안 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(약 2 X 20 ㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 디에스테르 중간체(1.23)를 수득한다. Step 5 : NaH (about 200 mg, 5.02 mmol) is added to the ice-cold solution of the amine ( 1.22 ) (about 800 mg, 1.68 mmol) in THF (about 10 mL) over a period of about 10 minutes under a nitrogen atmosphere. The resulting solution is stirred for about 20 minutes, ethyl bromoacetate (about 0.78 mL, 6.72 mmol) is added and stirred at room temperature for an additional 6 hours. After completion, the reaction mixture is cooled to about 0 C, quenched with water and extracted with ethyl acetate (ca. 2 X 20 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated and purified by silica gel chromatography to give the diester intermediate (1.23).

Figure pct00090
Figure pct00090

단계 6: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디에스테르(1.23)(약 220 mg, 0.340 mmol)를 약 0℃의 THF/물(약 3:1)(약 4 ㎖) 중에 넣는다. 고체 LiOH(약 20 mg, 0.640 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 약 6시간 동안 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(약 4 ㎖)로 희석시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트 및 디클로로 메탄을 연속적으로 사용하여 세척하고 동결건조시켜, 정량적인 수율로 산 염(1.24)의 고체 분말을 수득한다. Step 6 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the diester ( 1.23 ) (about 220 mg, 0.340 mmol) is placed in THF / water (about 3: 1) (about 4 ml) at about 0 ° C. Solid LiOH (about 20 mg, 0.640 mmol) is added to the reaction mixture and stirred at room temperature for about 6 hours. After completion, the reaction mixture is concentrated and diluted with water (about 4 mL). The aqueous layer was washed with succession of ethyl acetate and dichloromethane and lyophilized to give a solid powder of the acid salt ( 1.24 ) in quantitative yield.

Figure pct00091
Figure pct00091

단계 7: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 이리튬 염(1.24)을 물(약 1.0 ㎖) 중에 넣는다. 이 용액에, DACHPt(H2O)2를 첨가하고, 추가 12시간의 기간 동안 교반하고, 이후에 여과한다. 용액을 동결건조시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 양친매성 화합물 28을 수득한다. Step 7 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the dilithium salt ( 1.24 ) is placed in water (about 1.0 ml). To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 is added, stirred for a further 12 hours, and then filtered. The solution is lyophilized to yield cholesterol-oxaliplatin amphipathic compound 28 .

Figure pct00092
Figure pct00092

화합물 29의 합성Synthesis of Compound 29

단계 1: THF(약 10 ㎖) 중 아민(1.06)(약 300 mg, 0.673 mmol)의 빙랭 용액에, NaH(약 108 mg, 2.692 mmol)를 질소 분위기 하에서 약 10분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 용액을 약 20분 동안 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트(약 0.1 ㎖, 0.874 mmol)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 추가 6시간 동안 교반하고, TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(약 2 X 15 ㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 디에스테르 중간체(1.25)를 수득한다. Step 1 : To a solution of the amine ( 1.06 ) (about 300 mg, 0.673 mmol) in THF (about 10 mL) is added NaH (about 108 mg, 2.692 mmol) over a period of about 10 minutes under a nitrogen atmosphere. The resulting solution is stirred for about 20 minutes and ethyl bromoacetate (about 0.1 mL, 0.874 mmol) is added. The resulting solution is stirred at room temperature for an additional 6 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture is cooled to about 0 C, quenched with water and extracted with ethyl acetate (ca. 2 X 15 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated and purified by silica gel chromatography to give the diester intermediate (1.25).

Figure pct00093
Figure pct00093

단계 2: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디에스테르(1.25)(약 200 mg, 0.388 mmol)를 약 0℃의 THF/물(약 3:1)(약 4 ㎖) 중에 넣는다. 고체 LiOH(약 38 mg, 1.55 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 약 6시간 동안 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(약 4 ㎖)로 희석시킨다. 수성 층을 NaHSO4 용액으로 산성화하고, 디클로로 메탄(약 3 X 10 ㎖)으로 추출하고, 추가로 농축시켜, 우수한 수율로 산(1.26)의 고체 분말을 수득한다. Step 2 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the diester ( 1.25 ) (about 200 mg, 0.388 mmol) is placed in THF / water (about 3: 1) (about 4 ml) at about 0 ° C. Solid LiOH (about 38 mg, 1.55 mmol) is added to the reaction mixture and stirred at room temperature for about 6 hours. After completion, the reaction mixture is concentrated and diluted with water (about 4 mL). The aqueous layer is acidified with NaHSO 4 solution, extracted with dichloromethane (ca. 3 x 10 ml) and further concentrated to give a solid powder of the acid ( 1.26 ) in good yield.

Figure pct00094
Figure pct00094

단계 3: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 산(1.26)(약 70 mg, 0.143 mmol)을 약 1.0 ㎖의 DMF 중에 넣는다. 이 용액에, DACH-Pt(H2O)2를 첨가하고, 추가 12시간의 기간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 양친매성 화합물 29를 수득한다. Step 3 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, add acid ( 1.26 ) (about 70 mg, 0.143 mmol) in about 1.0 ml of DMF. To the solution, it was added to DACH-Pt (H 2 O) 2 , and stirred for a further period of 12 hours. The reaction mixture is lyophilized to give cholesterol-oxaliplatin amphipathic compound 29 .

Figure pct00095
Figure pct00095

화합물 38, 39, 40, 41 및 42의 합성Synthesis of compounds 38, 39, 40, 41 and 42

화합물 38, 39, 40, 41 및 42에 대한 합성 방법은 화합물 25의 합성 방법과 유사하다. 지질 모이어티는 상기 화합물에서 다양하다. 화합물 38 내지 화합물 42에 존재하는 상이한 지질 모이어티(R)는 다음과 같다:The synthesis method for the compounds 38, 39, 40, 41 and 42 is similar to the synthesis method for the compound 25. Lipid moieties vary in the above compounds. The different lipid moieties (R) present in compounds 38 to 42 are as follows:

Figure pct00096
Figure pct00096

Figure pct00097
Figure pct00097

화합물 42:

Figure pct00098
Compound 42:
Figure pct00098

상기 화합물 38 내지 화합물 42의 합성 경로는 도 4에 제공되어 있다. The synthetic routes of the above Compounds 38 to 42 are provided in Fig.

화합물 25의 변형된 합성 Modified Synthesis of Compound 25

Figure pct00099
Figure pct00099

단계 1: CH2Cl2(약 45 ㎖) 중 콜레스테롤(1.01)(약 10 g, 0.026 mol)의 빙랭 용액에, 피리딘(약 15 ㎖)을 첨가하고, 약 15분 동안 교반하였다. 이 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(약 9.8 g, 0.052 mol)를 첨가하고, 0℃에서 약 6시간 동안 교반하였으며, 이후에 TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3(약 20 ㎖)로 희석시키고, 약 1N HCl(3 X 50 ㎖) 및 염수(약 20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체(1.02)를 수득하였으며, 상기 중간체를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. Step 1 : To a solution of cholesterol ( 1.01 ) (about 10 g, 0.026 mol) in CH 2 Cl 2 (about 45 mL) was added pyridine (about 15 mL) and stirred for about 15 minutes. To the solution, p-toluenesulfonyl chloride (about 9.8 g, 0.052 mol) was added, stirred at 0 ° C for about 6 hours, and then examined by TLC. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3 (about 20 ㎖), an about 1N HCl (3 X 50 ㎖) and brine (about 20 ㎖) and washed successively used. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in vacuo to give the intermediate (1.02), the intermediate was used directly in the next reaction without further purification.

Figure pct00100
Figure pct00100

단계 2: 디옥산(약 45 ㎖) 중 토실화 콜레스테롤(1.02)(약 10 g, 0.018 mol)의 용액에, 에틸렌 글리콜(약 15 ㎖)을 첨가하고, 약 4시간 동안 환류하였다. TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(약 3 X 50 ㎖) 및 염수(약 20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 컬럼 정제하여 중간체(1.03)를 수득하였다. Step 2 : To a solution of tosylated cholesterol ( 1.02 ) (about 10 g, 0.018 mol) in dioxane (about 45 ml), ethylene glycol (about 15 ml) was added and refluxed for about 4 hours. TLC. After completion, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and washed successively with water (ca. 3 x 50 mL) and brine (ca. 20 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated in vacuo, the intermediate (1.03) was obtained by column purification.

Figure pct00101
Figure pct00101

단계 3: 디클로로 메탄(약 15 ㎖) 중 콜레스테릴 에틸렌 글리콜(1.03)(약 6.95 g, 16.13 mmol)의 빙랭 용액에, 피리딘(약 13 ㎖)을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 약 15분 동안 교반하였다. 이 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(약 3.7 g, 19.35 mmol)를 첨가하고, 약 0℃에서 약 5시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3(약 20 ㎖)로 희석시키고, 약 1N HCl(3 X 50 ㎖) 및 염수(약 20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.04)를 수득하였다. Step 3 : To a solution of cholesteryl ethylene glycol ( 1.03 ) (about 6.95 g, 16.13 mmol) in dichloromethane (about 15 mL) was added pyridine (about 13 mL) under nitrogen atmosphere and stirred for about 15 min Respectively. To the solution was added p-toluenesulfonyl chloride (about 3.7 g, 19.35 mmol), stirred at about 0 ° C for about 5 hours, and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3 (about 20 ㎖), an about 1N HCl (3 X 50 ㎖) and brine (about 20 ㎖) and washed successively used. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, the intermediate (1.04) was obtained by concentration in vacuo and purified by silica gel chromatography.

Figure pct00102
Figure pct00102

단계 4: 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크에서, 화합물(1.04)(약 6 g, 10.26 mmol)을 질소 분위기 하에서 DMF(약 20 ㎖) 중에 넣고 약 30분 동안 교반하여 (필요하다면 가온되게 하여) 투명 용액을 수득하였다. 이 용액에, 아지드화나트륨(약 3.4 g, 51.33 mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 18시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 THF를 제거하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.05)를 수득하였다. Step 4 : In a 50 mL round bottomed flask, 1.04 (about 6 g, 10.26 mmol) was added to DMF (about 20 mL) under nitrogen atmosphere and stirred for about 30 min (warmed if necessary) . To this solution, sodium azide (about 3.4 g, 51.33 mmol) was added, stirred at room temperature for about 18 hours, and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated in vacuo to remove THF and purified by flash chromatography to give the intermediate ( 1.05 ).

Figure pct00103
Figure pct00103

단계 5: 건조 DMF(약 15 ㎖) 중 아지드(1.05)(약 3 g, 7.6 mmol)의 용액에, TPP(약 1.5 g, 15.2 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 6시간 동안 교반하고, 약 2 ㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 6시간의 추가 기간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 이동상으로서 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아민 중간체(1.06)를 수득하였다. Step 5 : TPP (about 1.5 g, 15.2 mmol) was added to a solution of azide ( 1.05 ) (about 3 g, 7.6 mmol) in dry DMF (about 15 mL) under a nitrogen atmosphere. The reaction was stirred at room temperature for about 6 hours and about 2 ml of water was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for an additional period of about 6 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography using methanol / chloroform as mobile phase to give the amine intermediate ( 1.06 ).

Figure pct00104
Figure pct00104

단계 6: THF(약 5 ㎖) 중 아민(1.06)(약 300 mg, 0.698 mmol)의 빙랭 용액에, NaH(약 120 mg, 2.094 mmol)를 약 10분의 기간에 걸쳐 자밤씩 첨가하였다. 생성된 용액을 약 20분 동안 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트를 첨가하고 실온에서 약 6시간의 기간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 화합물을 에틸 아세테이트(약 2 X 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 약 52% 수율로 디에스테르 중간체(1.07)를 수득하였다. 1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ:5.34 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.73 - 3.61 (m, 6H), 3.14 (dt, J = 15.5, 5.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.28-0.64 (m, 49H, 콜레스테롤 골격). Step 6 : NaH (ca. 120 mg, 2.094 mmol) was added to the ice-cold solution of the amine ( 1.06 ) (about 300 mg, 0.698 mmol) in THF (about 5 mL) over about a 10 minute period. The resulting solution was stirred for about 20 minutes, ethyl bromoacetate was added and stirred at room temperature for a period of about 6 hours. After completion, the reaction mixture was cooled to about 0 C, quenched with water, and the compound extracted with ethyl acetate (ca. 2 X 20 mL). Dry the organic layer over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated and purified by silica gel chromatography, to obtain a 52% yield of the diester intermediate (1.07). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 5.34 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.73 - 3.61 (m, 6H), 3.14 (dt , J = 15.5, 5.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.28-0.64 (m, 49H, cholesterol skeleton).

Figure pct00105
Figure pct00105

단계 7: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디에스테르 화합물(1.07)(약 218 mg, 0.363 mmol)을 THF / 물(약 4 ㎖, 약 3:1의 비로 존재함) 중에 넣고, 약 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에, LiOH(약 34 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 추가 6시간의 기간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 THF를 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 동결건조시켜, 정량적인 수율로 1.08의 고체 이리튬 염을 수득하였다. Step 7 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the diester compound ( 1.07 ) (about 218 mg, 0.363 mmol) is placed in THF / water (about 4 ml, at a ratio of about 3: 1) Lt; / RTI > To this cooled solution was added LiOH (ca. 34 mg, 1.45 mmol) and stirred at room temperature for a further 6 h period. After completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was lyophilized to give a solid dirithium salt of 1.08 in quantitative yield.

단계 8: Step 8: DACHDACH -- Pt(HPt (H 22 O)O) 22 of 합성: synthesis:

Figure pct00106
Figure pct00106

50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디클로로 (1,2-디아미노-사이클로헥산) 백금(1.09)(약 200 mg, 0.526 mmol)을 약 20.0 ㎖의 H2O 중에 넣었다. 이 현탁액에, 질산은(약 178.7 mg, 1.052 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 유백색 용액을 원심분리하고, 용액을 0.22 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하여, 정량적인 수율(약 10 mg/㎖)로 수화된 DACH-Pt(1.10)를 수득하였다.Dichloro (1,2-diamino-cyclohexane) platinum ( 1.09 ) (about 200 mg, 0.526 mmol) was placed in about 20.0 mL of H 2 O in a 50 mL single round bottom flask. To this suspension, silver nitrate (about 178.7 mg, 1.052 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for about 24 hours. The milky solution was centrifuged and the solution was filtered through a 0.22 쨉 m syringe filter to yield DACH-Pt ( 1.10 ) hydrated to a quantitative yield (ca. 10 mg / ml).

Figure pct00107
Figure pct00107

단계 9: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 중간체(1.08)(약 202 mg, 0.363 mmol)를 약 1.0 ㎖의 물 중에 넣었다. 이 용액에, 이전 단계에서 수득된 DACHPt(H2O)2(약 13.8 ㎖)를 첨가하고 추가 12시간 동안 교반하였다. 고체 잔류물을 여과하고, 물(약 20 ㎖)로 세척하였다. 백색 고체 잔류물을 동결건조시키고 과량의 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 약 85% 수율로 콜레스테롤-옥살리플라틴 양친매성 화합물 25를 수득하였다. 화합물 25의 1 H NMR( 500 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.36 (s, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.36 -0.62 (57 H, 콜레스테롤 골격).IO -125_01의 13 C NMR (125 MHz, CD 2 Cl 2 - CD3OD ) δ:183.13, 182.80, 171.64, 171.35, 140.13, 122.08, 79.93, 56.73, 56.17, 50.19, 42.22, 39.75, 39.41, 38.87, 38.66, 37.00, 36.71, 36.11, 35.75, 32.16, 31.84, 29.54, 28.24, 28.13, 28.08, 27.90, 24.34, 24.19, 24.13, 23.72, 22.31, 22.06, 20.97, 18.97, 18.94, 18.32, 11.44; 화합물 25의IR ( KBr ):3416.28, 3162.69, 2933.20, 1654.62, 1599.66, 1455.99, 1377.89, 1317.14, 1174.44, 1091.51, 1061.62; 화합물 25 C39H67N3O5Pt의MALDI - TOF MS (m/z) = 853.644 (M)+; 화합물 25의 195Pt ( 108 MHz , CD2Cl2 - MeOD ) -2316.5 및 -2341.82; C39H67N3O5Pt에 대해 확인된 분석 계산치 C, 52.63(54.91), H, 7.93(7.92), N, 4.21 (4.93). Step 9 : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, the intermediate ( 1.08 ) (about 202 mg, 0.363 mmol) was placed in about 1.0 ml of water. To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 (about 13.8 mL) obtained in the previous step was added and stirred for an additional 12 hours. The solid residue was filtered and washed with water (about 20 mL). The white solid residue was lyophilized and dissolved in excess methanol, filtered and concentrated under reduced pressure to give cholesterol-oxaliplatin amphipathic compound 25 in about 85% yield. 1 H NMR of compound 25 (500 MHz, CDCl 3) δ: 5.36 (s, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H ), 2.36-0.62 (57 H, cholesterol skeleton). 13 of the IO -125_01 C NMR (125 MHz, CD 2 Cl 2 - CD3OD) δ: 183.13, 182.80, 171.64, 171.35, 140.13, 122.08, 79.93, 56.73, 56.17, 50.19, 42.22, 39.75, 39.41, 38.87, 38.66, 37.00, 36.71, 36.11, 35.75, 32.16, 31.84, 29.54, 28.24, 28.13, 28.08, 27.90, 24.34, 24.19, 24.13, 23.72, 22.31, 22.06, 20.97, 18.97, 18.94, 18.32, 11.44; IR ( KBr ) of Compound 25 : 3416.28, 3162.69, 2933.20, 1654.62, 1599.66, 1455.99, 1377.89, 1317.14, 1174.44, 1091.51, 1061.62; Compound 25 MALDI - TOF MS (m / z) of C39H67N3O5Pt = 853.644 (M) < + >; 195Pt ( 108 MHz , CD2Cl2 - MeOD ) -2316.5 and -2341.82 of Compound 25 ; Analytical Calcd. Identified for C 39 H 67 N 3 O 5 Pt C, 52.63 (54.91), H, 7.93 (7.92), N, 4.21 (4.93).

화합물 26의 변형된 합성Modified Synthesis of Compound 26

Figure pct00108
Figure pct00108

단계 1: CH2Cl2(약 40 ㎖) 중 에틸렌 디아민(약 22.2 ㎖)의 빙랭 용액에, CH2Cl2(약 50 ㎖) 중 화합물(1.11)(약 5 g)의 용액을 약 45분의 기간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 약 20시간의 추가 기간 동안 실온에서 추가로 교반되게 하였다. 완료(TLC로 검사함) 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로 메탄(약 4 x 50 ㎖)으로 추출하였으며, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을, 이동상으로서 메탄올-클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.12)를 수득하였다. Step 1 : To a solution of ethylenediamine (about 22.2 mL) in CH 2 Cl 2 (about 40 mL) was added a solution of compound 1.11 (about 5 g) in CH 2 Cl 2 (about 50 mL) Lt; / RTI > and the reaction mixture was stirred at the same temperature for about 1 hour and further stirred at room temperature for an additional period of about 20 hours. After completion (the test by TLC), quenched with water and the reaction mixture was extracted with dichloromethane (about 4 x 50 ㎖), dried combined organic layer over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography using methanol-chloroform as mobile phase to give intermediate ( 1.12 ).

1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ:5.30 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.35-0.60 (m, 45H, 콜레스테롤 골격). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 5.30 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.35-0.60 (m, 45H, cholesterol skeleton).

Figure pct00109
Figure pct00109

단계 2: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 아민(1.12)(약 300 mg, 0.634 mmol)을 질소 분위기 하에서 THF(약 5 ㎖) 중에 넣었다. 반응 혼합물을 빙욕 하에서 약 0℃로 냉각시키고, NaH(약 130 mg, 3.17 mmol)를 약 10분의 기간에 걸쳐 자밤씩 첨가하였다. 생성된 용액을 약 20분 동안 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고 냉수(약 5 ㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(약 2 X 20 ㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이후에 농축시켰다. 잔류물을, 이동상으로서 메탄올-클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.13)를 수득하였다. Step 2 : In a 50 ml one-neck round bottom flask, amine ( 1.12 ) (about 300 mg, 0.634 mmol) was placed in THF (about 5 ml) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to about 0 < 0 > C under an ice bath and NaH (about 130 mg, 3.17 mmol) was added over night over a period of about 10 minutes. The resulting solution was stirred for about 20 minutes and ethyl bromoacetate was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for about 2 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was cooled to about 0 ℃ and cold water quenched (about 5 ㎖), extracted with ethyl acetate (approximately 2 X 20 ㎖), dried over anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in the future. The residue was purified by column chromatography using methanol-chloroform as mobile phase to give intermediate ( 1.13 ).

1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ:5.85 (s, 1H), 5.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.30 (bs, 2H), 2.98 (bs, 2H), 2.44-0.71 (m, 49H, 콜레스테롤 골격). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 5.85 (s, 1H), 5.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 4H), 3.63 (m , 4H), 3.30 (bs, 2H), 2.98 (bs, 2H), 2.44-0.71 (m, 49H, cholesterol skeleton).

13 C NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ: 171.32, 156.37, 140.00, 122.28, 74.14, 60.79, 56.66, 56.09, 55.16, 53.36, 49.97, 42.28, 39.71, 39.49, 38.57, 37.00, 36.54, 36.15, 35.77, 31.88, 31.85, 28.21, 28.14, 27.99, 24.26, 23.79, 22.80, 22.55, 21.01, 19.32, 18.68, 14.19, 11.83; 13 C NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) ?: 171.32, 156.37, 140.00, 122.28, 74.14, 60.79, 56.66, 56.09, 55.16, 53.36, 49.97, 42.28, 39.71, 39.49, 38.57, 37.00, 36.54, 36.15, 35.77, 31.88, 31.85, 28.21, 28.14, 27.99, 24.26, 23.79, 22.80, 22.55, 21.01, 19.32, 18.68, 14.19, 11.83;

Figure pct00110
Figure pct00110

단계 3: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디에스테르(1.13)(약 1.7 g, 2.63 mmol)를 THF/물(약 3:1)(약 16 ㎖) 중에 넣었다. 반응 혼합물을 빙욕 하에서 약 0℃로 냉각시키고, LiOH(약 130 mg, 5.27 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 6시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 THF를 제거하고, 물(약 5 ㎖)로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2를 연속적으로 사용하여 세척하고 동결건조시켜, 정량적인 수율로 중간체(1.14)를 수득하였다.Step 3: In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the diester ( 1.13 ) (about 1.7 g, 2.63 mmol) was placed in THF / water (about 3: 1) (about 16 ml). The reaction mixture was cooled to about 0 C under an ice bath and LiOH (ca. 130 mg, 5.27 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting solution was stirred at room temperature for about 6 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the THF and diluted with water (about 5 mL). The aqueous layer was washed with successive portions of ethyl acetate and CH 2 Cl 2 and lyophilized to yield intermediate ( 1.14 ) in quantitative yield.

Figure pct00111
Figure pct00111

단계 4: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 중간체(1.14)를 약 1.0 ㎖의 물 중에 넣었다. 이 용액에, DACHPt(H2O)2를 첨가하고, 추가 12시간의 기간 동안 교반하였다. 수득된 고체 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 동결건조시켰다. 잔류물을 과량의 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 양친매성 화합물 26을 수득하였다. 화합물 26의 1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.40 (s, 1H), 4.89 (bS, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.44 -0.60 (57 H, 콜레스테롤 골격). 화합물 26의 13 C NMR ( 125 MHz , CD 2 Cl 2 - CD3OD ) δ: 186.87, 186.49, 175.25, 174.91, 161.48, 161.24, 143.69, 126.49, 79.20, 60.62, 60.04, 53.92, 46.19, 43.62, 43.38, 42.4, 42.32, 40.86, 40.46, 40.05, 39.68, 36.13, 35.80, 35.73, 33.97, 32.10, 31.96, 31.87, 28.21, 28.14, 27.70, 26.58, 26.32, 23.09, 22.51, 15.66; 화합물 26의 IR ( KBr ): 3403.74, 2931.27, 1665.23, 1632.45, 1444.42, 1382.71, 1131.05; 화합물 26 C40H68N4O6Pt의MALDI - TOF MS (m/z) = 896.5292 (M)+; 화합물 26의 195Pt ( 108 MHz , MeOD ) -2280.34 및 -2305.06; C40H68N4O6Pt에 대해 확인된 분석 계산치 C, 51.96(53.62), H, 7.82(7.65), N, 5.39 (6.25). Step 4 : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, the intermediate ( 1.14 ) was placed in about 1.0 ml of water. To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 was added and stirred for a further 12 hours. The resulting solid residue was filtered, washed with water and lyophilized. The residue was dissolved in excess methanol, filtered and concentrated under reduced pressure to give cholesterol-oxaliplatin amphipathic compound 26 . 1 H NMR of compound 26 (500 MHz, CDCl 3) δ: 5.40 (s, 1H), 4.89 (bS, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.40-3.28 (m, 2H ), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.44-0.60 (57H, cholesterol skeleton). Of Compound 26 13 C NMR (125 MHz, CD 2 Cl 2 - CD3OD) δ: 186.87, 186.49, 175.25, 174.91, 161.48, 161.24, 143.69, 126.49, 79.20, 60.62, 60.04, 53.92, 46.19, 43.62, 43.38, 42.4 , 42.32, 40.86, 40.46, 40.05, 39.68, 36.13, 35.80, 35.73, 33.97, 32.10, 31.96, 31.87, 28.21, 28.14, 27.70, 26.58, 26.32, 23.09, 22.51, 15.66; IR ( KBr ) of Compound 26 : 3403.74, 2931.27, 1665.23, 1632.45, 1444.42, 1382.71, 1131.05; Compound 26 MALDI - TOF MS (m / z) of C40H68N4O6Pt = 896.5292 (M) < + >; 195Pt ( 108 MHz , MeOD ) of compound 26 -2280.34 and -2305.06; Analytical Calcd. Identified for C 40 H 68 N 4 O 6 Pt C, 51.96 (53.62), H, 7.82 (7.65), N, 5.39 (6.25).

화합물 27의 변형된 합성Modified Synthesis of Compound 27

Figure pct00112
Figure pct00112

단계 1: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, BocHNCH2COOH(약 370 mg, 2.08 mmol)를 질소 분위기 하에서 CH2Cl2(약 10 ㎖) 중에 넣었다. 고체 EDCl(약 400 mg, 2.08 mmol) 및HOBT(약 285 mg, 2.08 mmol)를 반응 혼합물에 연속적으로 첨가한다. DIPEA를 첨가하여 용액을 알칼리성으로 되게 하고, 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반하였다. 이 활성화된 산 용액에, 아민(1.06)(약 450 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 12시간 동안 실온에서 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이후에 농축시켰다. 잔류물을, 이동상으로서 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.15)를 수득하였다. Step 1 : BocHNCH 2 COOH (about 370 mg, 2.08 mmol) was placed in CH 2 Cl 2 (about 10 mL) under a nitrogen atmosphere in a 50 mL 1-neck round bottom flask. Solid EDCl (about 400 mg, 2.08 mmol) and HOBT (about 285 mg, 2.08 mmol) are successively added to the reaction mixture. DIPEA was added to make the solution alkaline, and the reaction mixture was stirred for an additional 20 minutes. To this activated acid solution was added amine ( 1.06 ) (about 450 mg, 1.04 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for about 12 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was quenched with water, and extracted with chloroform, dried over anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in the future. The residue was purified by silica gel chromatography using methanol-chloroform as mobile phase to give intermediate ( 1.15 ).

Figure pct00113
Figure pct00113

단계 2: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, Boc 보호된 아민(1.15)(약 600 mg, 0.99 mmol)을 CH2Cl2 중에 넣고, 플라스크를 약 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, TFA를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 약 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 회전 증발기 하에서 농축시키고, 조 생성물(1.16)을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. Step 2 : Boc protected amine ( 1.15 ) (about 600 mg, 0.99 mmol) was placed in CH 2 Cl 2 in a 50 mL 1-neck round bottom flask and the flask was cooled to about 0 ° C. To this solution was added TFA and the mixture was stirred at the same temperature for about 3 hours. After completion, the reaction mixture was concentrated under a rotary evaporator and the crude product ( 1.16 ) was used in the next reaction without further purification.

Figure pct00114
Figure pct00114

단계 3: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 조 아민(1.16)(약 400 mg, 0.821 mmol)을 질소 분위기 하에서 THF(약 10 ㎖) 중에 넣었다. 용액을 빙욕 하에서 약 0℃로 냉각시키고, 고체 NaH(약 160 mg, 4.10 mmol)를 약 10분의 기간에 걸쳐 자밤씩 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 20분 동안 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트를 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이후에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을, 이동상으로서 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.17)를 수득하였다. 1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ:5.33 - 5.29 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (q, J = 7.25 Hz, 4H), 3.56 - 3.49 (m, 6H), 3.43 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.44-0.71 (m, 50H, 콜레스테롤 골격). 13 C NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ: 170.90, 170.66, 140.77, 121.54, 79.15, 66.33, 60.85, 58.82, 56.70, 56.09, 55.57, 50.12, 42.25, 39.71, 39.45, 39.35, 38.95, 37.14, 36.79, 36.12, 35.71, 31.87, 31.83, 28.26, 28.16, 27.93, 24.22, 23.75, 22.74, 22.49, 21.00, 19.29, 18.65, 14.15, 11.79; Step 3 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, crude amine ( 1.16 ) (about 400 mg, 0.821 mmol) was placed in THF (about 10 mL) under a nitrogen atmosphere. The solution was cooled to about 0 < 0 > C under an ice bath and solid NaH (about 160 mg, 4.10 mmol) was added over night over a period of about 10 minutes. The resulting solution was stirred for an additional 20 minutes and ethyl bromoacetate was added. After completion, the reaction mixture was cooled to about 0 ℃, quenched with water, Ken, and extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in vacuo after. The residue was purified by silica gel chromatography using methanol-chloroform as mobile phase to give intermediate ( 1.17 ). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 5.33 - 5.29 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (q, J = 7.25 Hz, 4H), 3.56 - 3.49 (m, 6H), 3.43 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.44-0.71 (m, 50H, cholesterol skeleton). 13 C NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) ?: 170.90, 170.66, 140.77, 121.54, 79.15, 66.33, 60.85, 58.82, 56.70, 56.09, 55.57, 50.12, 42.25, 39.71, 39.45, 39.35, 38.95, 37.14, 36.12, 35.71, 31.87, 31.83, 28.26, 28.16, 27.93, 24.22, 23.75, 22.74, 22.49, 21.00, 19.29, 18.65, 14.15, 11.79;

Figure pct00115
Figure pct00115

단계 4: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디에스테르(1.17)(약 200 mg, 0.303 mmol)를 약 0℃의 THF/물(약 3:1)(약 4 ㎖) 중에 넣었다. 고체 LiOH(약 15 mg, 0.606 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 약 6시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(약 4 ㎖)로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 및 디클로로 메탄을 연속적으로 사용하여 세척하고 동결건조시켜, 정량적인 수율로 산 염(1.18)의 고체 분말을 수득하였다. Step 4 : The diester ( 1.17 ) (about 200 mg, 0.303 mmol) was placed in THF / water (about 3: 1) (about 4 mL) at about 0 C in a 50 mL 1-neck round bottom flask. Solid LiOH (about 15 mg, 0.606 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for about 6 hours. After completion, the reaction mixture was concentrated and diluted with water (about 4 mL). The aqueous layer was washed with succession of ethyl acetate and dichloromethane and lyophilized to give a solid powder of the acid salt ( 1.18 ) in quantitative yield.

Figure pct00116
Figure pct00116

단계 5: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 중간체(1.18)를 1 ㎖의 물 중에 넣었다. 이 용액에, DACHPt(H2O)2를 첨가하고, 추가 12시간 동안 교반하였다. 고체 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 이후에 동결건조시켰다. 잔류물을 과량의 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 콜레스테롤-옥살리플라틴 양친매성 화합물 27을 수득하였다. 화합물 27의 1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 - CD3OD) δ: 5.28 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.65-3.25 (m, 8H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.44 -0.60 (57 H, 콜레스테롤 골격). 화합물 27의 13 C NMR (125 MHz, DMSOd6 ) δ: 180.1, 168.19, 166.47, 140.36, 121.06, 78.25, 65.47, 63.65, 61.23, 61.14, 60.31, 56.09, 55.48, 49.50, 41.76, 38.54, 36.57, 36.19, 35.56, 35.09, 31.32, 31.27, 28.88, 27.94, 27.68, 27.30, 23.77, 23.08, 22.58, 22.31, 20.51, 18.98, 18.46, 11.59; 화합물 27의 IR ( KBr ): 3447.72, 3245.64, 2935.69, 1617.40, 1392.53, 1096.25; 화합물 27 C41H70N4O6Pt의 MALDI -TOF MS(m/z) = 910.6240 (M)+; 화합물 27의 195Pt ( 108 MHz , MeOD ) -2260.12 및 -2271.67; C41H70N4O6Pt에 대해 확인된 분석 계산치 C, 52.85(54.11), H, 7.77(7.75), N, 5.26 (6.16). Step 5 : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, the intermediate ( 1.18 ) was placed in 1 ml of water. To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 was added and stirred for an additional 12 hours. The solid residue was filtered, washed with water, and then lyophilized. The residue was dissolved in an excess of methanol, filtered and concentrated under reduced pressure to give cholesterol-oxaliplatin amphipathic compound 27 . 1 H NMR of compound 27 (500 MHz, CDCl 3 - CD3OD) δ: 5.28 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.65-3.25 (m, 8H), 3.17-3.05 (m , 1H), 2.44-0.60 (57H, cholesterol skeleton). 13 C NMR of compound 27 (125 MHz, DMSOd6) δ : 180.1, 168.19, 166.47, 140.36, 121.06, 78.25, 65.47, 63.65, 61.23, 61.14, 60.31, 56.09, 55.48, 49.50, 41.76, 38.54, 36.57, 36.19, 35.56, 35.09, 31.32, 31.27, 28.88, 27.94, 27.68, 27.30, 23.77, 23.08, 22.58, 22.31, 20.51, 18.98, 18.46, 11.59; IR ( KBr ) of Compound 27 : 3447.72, 3245.64, 2935.69, 1617.40, 1392.53, 1096.25; Compound 27 MALDI- TOF MS of C41H70N4O6Pt (m / z) = 910.6240 (M) < + >; Of compound 27 195Pt (108 MHz, MeOD) -2260.12 -2271.67 and; The analysis calculated check for C 41 H 70 N 4 O 6 Pt C, 52.85 (54.11), H, 7.77 (7.75), N, 5.26 (6.16).

실시예Example 4: 화학식 III의 화합물의 합성 4: Synthesis of compound of formula (III)

화합물 31의 합성Synthesis of Compound 31

단계 1: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 아세토나이드 보호된 케토-산(약 121.5 mg, 0.854 mmol)을 약 2 ㎖의 무수 THF 중에 넣고, 혼합물을 약 -78℃ 로 냉각시킨다. 이 용액에, LiHMDS(약 0.85 ㎖, 5 eq, 톨루엔 중 1 mmol 용액)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 약 15분 동안 교반한다. 이 용액에, THF(약 2 ㎖) 중 토실 화합물(1.04)(약 100 mg, 0.171 mmol)을 첨가하고, 다시 혼합물을 약 -78℃에서 약 2시간 동안 교반되게 한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃ 로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(약 2 X 15 ㎖)로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 디에스테르 중간체(1.27)를 수득한다. Step 1 : In a 50 ml one-neck round bottom flask, acetonide protected keto-acid (about 121.5 mg, 0.854 mmol) is added in about 2 ml of anhydrous THF and the mixture is cooled to about -78 < 0 > C. To this solution, LiHMDS (about 0.85 mL, 5 eq, 1 mmol solution in toluene) is added and the mixture is stirred at the same temperature for about 15 minutes. To this solution, a tosyl compound ( 1.04 ) (about 100 mg, 0.171 mmol) in THF (about 2 mL) is added and the mixture is stirred again at about -78 < 0 > C for about 2 hours. After completion, the reaction mixture is cooled to about 0 C, quenched with water and extracted with ethyl acetate (ca. 2 X 15 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated, purified by silica gel chromatography to give the diester intermediate (1.27).

Figure pct00117
Figure pct00117

단계 2: 약 1 ㎖의 THF 중 아세토나이드 보호된 화합물(1.27)을 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에 넣고, 약 0℃의 HCl(약 1 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하고, TLC를 수행한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물(약 5 ㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(약 20 ㎖)로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체(1.28)를 수득한다. Step 2 : Approximately 1 mL of acetonide protected compound ( 1.27 ) in THF is placed in a 50 mL round bottom flask and about 0 C HCl (about 1 M) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 3 hours and TLC is performed. After completion, the reaction mixture is diluted with water (about 5 mL) and extracted with ethyl acetate (about 20 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated, purified by silica gel chromatography to give the intermediate (1.28).

Figure pct00118
Figure pct00118

단계 3: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, DMF(약 1 ㎖) 중 하이드록실산(A)을 넣고, 혼합물을 약 30분 동안 실온에서 교반한다. 수화된 DACH를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 약 24시간 동안 교반하고, 이후에 동결건조시킨다. 고체 잔류물을 물(약 5 ㎖)로 세척하고 동결건조시켜 최종 백금 부가 생성물인 화합물 31을 수득한다. Step 3 : To a 50 ml 1-neck round bottom flask is added the hydroxylic acid (A) in DMF (about 1 ml) and the mixture is stirred at room temperature for about 30 minutes. The hydrated DACH is added to the reaction mixture at room temperature, the mixture is stirred for about 24 hours, and then lyophilized. The solid residue is washed with water (about 5 ml) and lyophilized to yield the final platinum adduct, compound 31 .

Figure pct00119
Figure pct00119

화합물 32의 합성Synthesis of Compound 32

단계 1 : 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 알코올 중간체(1.03)를 약 5 ㎖의 무수 CH2Cl2 중에 넣고, 약 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에, PCC(피리듐 클로로크로메이트)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 3시간 동안 실온에서 교반하고, 이후에, 반응을 TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 알데하이드 중간체를 수득한다. Step 1 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the alcohol intermediate ( 1.03 ) is placed in about 5 ml of anhydrous CH 2 Cl 2 and cooled to about 0 ° C. To this solution, PCC (pyridinium chlorochromate) is added and the reaction mixture is stirred for about 3 hours at room temperature, after which the reaction is checked by TLC. After completion, the reaction mixture is concentrated and purified by silica gel chromatography to give the aldehyde intermediate.

Figure pct00120
Figure pct00120

단계 2 : 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, THF 중 TPP(삼인산나트륨) 염을 넣고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에, nBuLi를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반한다. 수득된 용액에, THF(약 5 ㎖) 중의 이전 단계에서 제조된 알데하이드를 서서히 첨가한다. 생성된 용액을 약 0℃에서 추가 3시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC로 검사한다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 수득된 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. Step 2 : To a 50 mL 1-necked round bottom flask is added the TPP (sodium tripotassium) salt in THF and the mixture is cooled to about 0 < 0 > C. To this solution, nBuLi is added and the reaction mixture is stirred for about 1 hour. To the resulting solution is slowly added the aldehyde prepared in the previous step in THF (about 5 ml). The resulting solution is stirred at about 0 < 0 > C for an additional 3 hours and the progress of the reaction is checked by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture is quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers obtained are concentrated and purified by silica gel chromatography.

Figure pct00121
Figure pct00121

단계 3 : 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, THF 중 액체 암모니아를 약 -78℃에서 넣는다. 이 용액에, 금속 나트륨을 약 20분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가한다. 수득된 청색 용액에, THF 중 벤질 보호된 화합물을 약 10분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 용액을 동일 온도에서 약 3시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC로 검사한다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 그대로 두고, 이후에, 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마지막으로 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. Step 3 : To a 50 ml 1-neck round bottom flask, add liquid ammonia in THF at approximately -78 < 0 > C. To this solution, sodium metal is slowly added over a period of about 20 minutes. To the resulting blue solution, a benzyl protected compound in THF is added over a period of about 10 minutes. The resulting solution is stirred at the same temperature for about 3 hours and the progress of the reaction is checked by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture is left at room temperature for about 12 hours, then quenched with ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and finally concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography.

Figure pct00122
Figure pct00122

단계 4 : 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2 중 하이드록실 화합물을 약 0℃에서 넣는다. 이 용액에, 고체 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(DMP)을 첨가하고, 혼합물을 약 3시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링한다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출한다. 이후에, 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. Step 4 : To a 50 ml 1-neck round bottom flask, the hydroxyl compound in CH 2 Cl 2 is added at about 0 ° C. To this solution is added a solid Dess-Martin Periodinane (DMP), the mixture is stirred for about 3 hours, and the reaction is monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture is quenched with water and extracted with CH 2 Cl 2 . Thereafter, the organic layer is concentrated and purified by silica gel chromatography.

Figure pct00123
Figure pct00123

단계 5 : 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 약 -78℃에서 첨가한다. 여기에, THF 중 3차 부틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 약 0.5시간 동안 교반한다. 이 용액에, THF(약 5 ㎖) 중의 이전 단계에서 제조된 알데하이드를 서서히 첨가한다. 생성된 용액을 약 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. Step 5 : Lithium diisopropylamide (LDA) is added to a 50 ml 1-neck round bottom flask at about -78 < 0 > C. To this, tert-butyl acetate in THF is added and the mixture is stirred for about 0.5 h. To this solution is added slowly the aldehyde prepared in the previous step in THF (about 5 ml). The resulting solution is stirred at about -78 < 0 > C for an additional 2 h, and the reaction is monitored by TLC. After completion, the reaction mixture is quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are concentrated and purified by silica gel chromatography.

Figure pct00124
Figure pct00124

단계 6 : 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2 중 하이드록실 화합물을 약 0℃에서 넣는다. 이 용액에, 고체 데스-마틴 페리오디난(DMP)을 첨가하고, 혼합물을 약 3시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출한다. 수득된 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. Step 6 : To a 50 ml 1-neck round bottom flask, the hydroxyl compound in CH 2 Cl 2 is added at about 0 ° C. To this solution, solid des-Martin ferriodin (DMP) is added, the mixture is stirred for about 3 hours and the progress of the reaction is checked by TLC. After completion, the reaction mixture is quenched with water and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer obtained is concentrated and purified by silica gel chromatography.

Figure pct00125
Figure pct00125

단계 7: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, THF 중 3차 부틸 에스테르를 넣고, 용액을 약 0℃ 로 냉각시킨다. 냉각된 용액에, 약 1 (M) HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 약 2시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후에, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. Step 7 : To a 50 mL 1-neck round bottom flask is added tert-butyl ester in THF and the solution is cooled to about 0 < 0 > C. To the cooled solution, about 1 (M) HCl is added and the reaction mixture is stirred at the same temperature for about 2 hours. After completion of the reaction, the compound is extracted with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography.

Figure pct00126
Figure pct00126

단계 8: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, DMF(약 1 ㎖) 중 하이드록실산을 넣고, 혼합물을 약 30분 동안 실온에서 교반한다. 수화된 DACH를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 약 24시간 동안 교반하고, 이후에 동결건조시킨다. 고체 잔류물을 물(약 5 ㎖)로 세척하고 동결건조시켜 최종 백금 부가 생성물인 화합물 32를 수득한다. Step 8 : To a 50 mL 1-neck round bottom flask is added hydroxyl acid in DMF (about 1 mL) and the mixture is stirred at room temperature for about 30 min. The hydrated DACH is added to the reaction mixture at room temperature, stirred for about 24 hours, and then lyophilized. The solid residue is washed with water (about 5 ml) and lyophilized to give the final platinum adduct, compound 32 .

화합물 33의 합성Synthesis of Compound 33

단계 1: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 약 5 ㎖의 무수 CH2Cl2 중 알코올 중간체(1.03)를 넣고, 약 0℃ 로 냉각시킨다. 이 용액에, PCC를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 3시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 진행을 TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 이후에 실리카 겔 크로마토그래피로 정제를 수행하여 알데하이드 중간체를 수득한다. Step 1 : To a 50 mL 1-necked round bottom flask, add about 5 mL of an alcoholic intermediate ( 1.03 ) in anhydrous CH 2 Cl 2 and cool to about 0 ° C. To this solution, PCC is added and the reaction mixture is stirred for about 3 hours at room temperature and the progress of the reaction is checked by TLC. After completion, the reaction mixture is concentrated, followed by purification by silica gel chromatography to obtain an aldehyde intermediate.

Figure pct00127
Figure pct00127

단계 2: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, THF 중 LDA를 약 -78℃에서 생성한다. 이 용액에, THF 중 1,3-디옥시논을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0.5시간 동안 교반한다. 이 용액에, THF(약 5 ㎖) 중의 이전에 제조된 알데하이드를 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 약 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 농축시키고, 이후에 실리카 겔 크로마토그래피로 정제를 수행한다. Step 2 : In a 50 ml 1-necked round-bottomed flask, LDA in THF is produced at about -78 < 0 > C. To this solution, 1,3-dioxinone in THF is added and the reaction mixture is stirred for about 0.5 hour. To this solution is slowly added the previously prepared aldehyde in THF (about 5 mL) and the resulting solution is stirred at about -78 < 0 > C for an additional 2 hours and the reaction is checked by TLC. After completion, the reaction mixture is quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are concentrated and then purified by silica gel chromatography.

Figure pct00128
Figure pct00128

단계 3: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, THF 중 아세토나이드 보호된 화합물을 약 0℃에서 넣는다. 이 용액에, 1 (M) HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 약 2시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후에, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. Step 3 : To a 50 mL 1-necked round bottom flask is added acetonide-protected compound in THF at about 0 < 0 > C. To this solution, 1 (M) HCl is added and the reaction mixture is stirred at the same temperature for about 2 hours. After completion of the reaction, the compound is extracted with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography.

Figure pct00129
Figure pct00129

단계 4: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, DMF(약 1 ㎖) 중 하이드록실산을 넣고, 용액을 약 30분 동안 실온에서 교반한다. 수화된 DACH-Pt(H2O)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하고, 이후에 동결건조시킨다. 고체 잔류물을 물(약 5 ㎖)로 세척하고, 이후에 동결건조시켜 최종 백금 부가 생성물인 화합물 33을 수득한다. Step 4 : To a 50 mL 1-neck round bottom flask is added hydroxyl acid in DMF (about 1 mL) and the solution is stirred at room temperature for about 30 min. Hydrated DACH-Pt (H2O) is added to the reaction mixture at room temperature, and the reaction mixture is stirred for an additional 24 hours, and then lyophilized. The solid residue is washed with water (about 5 ml) and then lyophilized to give the final platinum adduct, compound 33 .

Figure pct00130
Figure pct00130

화합물 34[여기서, R = 콜레스테롤 또는 다른 지질]의 합성Synthesis of Compound 34 [wherein R = cholesterol or other lipids]

단계 1: CH2Cl2 중 콜레스테롤(1.01)의 빙랭 용액에, 피리딘을 첨가하고, 약 15분 동안 교반한다. 이 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드를 첨가하고, 약 0℃에서 추가 6시간 동안 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3로 희석시키고, 약 1N HCl 및 염수를 연속적으로 사용하여 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체(1.02)를 수득하고, 이 중간체를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다. Step 1 : To a ice-cold solution of cholesterol ( 1.01 ) in CH 2 Cl 2 , pyridine is added and stirred for about 15 minutes. To this solution, p-toluenesulfonyl chloride is added and stirred at about 0 ° C for an additional 6 hours. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3, and washed with about 1N HCl and brine successively. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in vacuo to give the intermediate (1.02), and used in the subsequent reaction of this intermediate without further purification.

Figure pct00131
Figure pct00131

단계 2: 디옥산 중 조 토실 콜레스테롤(1.02)의 용액에, 1,3-프로판디올을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 4시간 동안 환류한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수를 연속적으로 사용하여 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 제거하고, 진공 하에서 농축시키고, 마지막으로 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 알코올 중간체를 수득한다. Step 2 : To a solution of crude tosylcholesterol ( 1.02 ) in dioxane, 1,3-propanediol is added and the reaction mixture is refluxed for about 4 hours. After completion, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. Remove the organic layer with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated under vacuum and, finally, the residue was purified on a column of silica gel to give the alcohol intermediate.

Figure pct00132
Figure pct00132

단계 3: CH2Cl2 중 알코올의 빙랭 용액에, 피리딘을 첨가하고, 약 15분 동안 교반한다. 이 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0℃에서 추가 6시간 동안 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3로 희석시키고, 약 1N HCl 및 염수를 연속적으로 사용하여 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이후에 진공 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 토실 중간체를 수득한다. Step 3 : To a ice-cold solution of the alcohol in CH 2 Cl 2 , pyridine is added and stirred for about 15 minutes. To this solution, p-toluenesulfonyl chloride is added and the reaction mixture is stirred at about 0 ° C for an additional 6 hours. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3, and washed with about 1N HCl and brine successively. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated in vacuo after. The residue is purified on a silica gel column to afford the tosyl intermediate.

Figure pct00133
Figure pct00133

단계 4: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, DMF(약 10 ㎖) 중 메틸-3-메르캅토 프로피오네이트를 질소 분위기 하에서 약 0℃에서 넣는다. 탄산칼륨을 반응 혼합물에 첨가한 후, 토실 화합물을 첨가한다. 혼합물을 추가 24시간 동안 실온에서 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이후에 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 마지막으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 설파이드 중간체를 수득한다. Step 4 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, methyl-3-mercaptopropionate in DMF (about 10 ml) is added at about 0 < 0 > C under a nitrogen atmosphere. Potassium carbonate is added to the reaction mixture, followed by addition of the tosyl compound. The mixture is stirred at room temperature for an additional 24 h. After completion, the reaction mixture is quenched with water and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under reduced pressure. The residue is finally purified by silica gel chromatography to give the sulfide intermediate.

Figure pct00134
Figure pct00134

단계 5: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, THF / 물 중 에스테르 화합물을 넣고, 혼합물을 약 0℃ 로 냉각시킨다. 이 용액에, LiOH를 첨가하고, 추가 3시간 동안 실온에서 교반한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 THF를 제거하고, 에틸 아세테이트로 추가로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 마지막으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 산 중간체를 수득한다. Step 5 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, add the ester compound in THF / water and cool the mixture to about 0 < 0 > C. To this solution was added LiOH and stirred at room temperature for a further 3 hours. After completion, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove THF and further extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated, to give the final silica gel chromatography to give the acid intermediate.

Figure pct00135
Figure pct00135

단계 6: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, CH2Cl2 중의 이전 단계에서 수득된 산 중간체를 넣고, 혼합물을 약 0℃ 로 냉각시킨다. 이 용액에, m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)(약 0.9 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 동일 온도(즉, 0℃)에서 교반하고, 반응의 진행을 TLC로 검사한다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추가로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부분 산화된 중간체를 수득한다. Step 6 : Into a 50 ml 1-neck round bottom flask is added the acid intermediate obtained in the previous step in CH 2 Cl 2 and the mixture is cooled to about 0 ° C. To this solution, m-chloroperoxybenzoic acid (mCPBA) (about 0.9 eq) is added and the reaction mixture is stirred for about 1 hour at the same temperature (i.e. 0 ° C) and the progress of the reaction is checked by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture is quenched with water and further extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, to obtain a concentrated, to give the oxidized portion by silica gel chromatography, Intermediate.

Figure pct00136
Figure pct00136

단계 7: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, DMF 중 산 중간체를 넣고, 혼합물을 약 15분 동안 실온에서 교반한다. 이 용액에, DACHPt(H2O)2를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 교반한다. 용액을 동결건조시켜, 우수한 수율로 양친매성 화합물 34를 수득한다. Step 7 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the acid intermediate in DMF is added and the mixture is stirred at room temperature for about 15 minutes. To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 is added and the reaction mixture is stirred for an additional 24 hours. The solution is lyophilized to give amphiphilic compound 34 in good yield.

Figure pct00137
Figure pct00137

화합물 35[여기서, R = 콜레스테롤 또는 다른 지질]의 합성Synthesis of Compound 35 [wherein R = cholesterol or other lipids]

단계 1 내지 단계 5: 화합물 34의 합성(단계 4 및 단계 5) 동안 수득된 설파이드 중간체를 출발 반응물질로서 사용한다. Step 1 to Step 5 : The sulfide intermediate obtained during the synthesis of Compound 34 (Step 4 and Step 5) is used as the starting reaction material.

단계 6: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, CH2Cl2 중의 상기 설파이드 중간체를 넣고, 혼합물을 약 0℃ 로 냉각시킨다. 이 용액에, mCPBA(약 1.8 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 반응 진행을 TLC로 검사한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이후에 CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 완전 산화된 중간체를 수득한다. Step 6 : In a 50 mL 1-neck round bottom flask, the sulfide intermediate in CH 2 Cl 2 is added and the mixture is cooled to about 0 ° C. To this solution, mCPBA (about 1.8 eq) is added and the reaction mixture is stirred at the same temperature for about 1 hour and the progress of the reaction is checked by TLC. After completion, the reaction mixture is quenched with water and then extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain a completely oxidized intermediate.

Figure pct00138
Figure pct00138

단계 7: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, DMF 중 산 중간체를 넣고, 약 15분 동안 실온에서 교반한다. 이 용액에, DACHPt(H2O)2를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 교반한다. 용액을 동결건조시켜, 우수한 수율로 양친매성 화합물 35를 수득한다. Step 7 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, add the acid intermediate in DMF and stir at room temperature for about 15 min. To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 is added and the reaction mixture is stirred for an additional 24 hours. The solution is lyophilized to give amphiphilic compound 35 in good yield.

Figure pct00139
Figure pct00139

화합물 36[여기서, R = 콜레스테롤 또는 다른 지질]의 합성Synthesis of Compound 36 [wherein R = cholesterol or other lipids]

단계 1 내지 단계 3: 화합물 34의 합성(단계 3) 동안 수득된 토실 중간체를 출발 반응물질로서 사용한다. Step 1 to Step 3 : The tosyl intermediate obtained during the synthesis of Compound 34 (Step 3) is used as the starting reaction material.

단계 4: 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에, DMF(약 20 ㎖) 중 토실 중간체를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 약 30분 동안 교반하여 (필요하다면 가온을 수행하여) 투명 용액을 수득한다. 이 용액에, 아지드화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하고, TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링한다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아지드 중간체를 수득한다. Step 4 : In a 50 mL round bottom flask, the tosyl intermediate in DMF (about 20 mL) is added under a nitrogen atmosphere and stirred for about 30 minutes (by warming if necessary) to give a clear solution. To this solution, sodium azide is added and the mixture is stirred at room temperature for about 18 hours and the progress of the reaction is monitored using TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture is diluted with water, the compound is extracted with ethyl acetate, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography to give the azide intermediate.

Figure pct00140
Figure pct00140

단계 5: 건조 DMF 중 아지드의 용액에, 트리페닐 포스펜(TPP)을 질소 분위기 하에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반하고, 물을 그것에 첨가한다. 반응 혼합물을 다시 추가 6시간 동안 동일 온도에서 교반하고, TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링한다. 반응의 완료 후에, 유기 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을, 용리제로서 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아민 중간체를 수득한다. Step 5 : To a solution of the azide in dry DMF is added triphenylphosphine (TPP) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 6 hours, and water is added thereto. The reaction mixture is again stirred at the same temperature for an additional 6 hours and the progress of the reaction is monitored using TLC. After completion of the reaction, the organic solvent is removed in vacuo and the residue is purified by silica gel chromatography using methanol / chloroform as eluent to give the amine intermediate.

Figure pct00141
Figure pct00141

단계 6: THF 중 아민의 빙랭 용액에, NaH를 질소 분위기 하에서 약 10분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 용액을 약 20분 동안 교반하고, 이후에 에틸 브로모 아세테이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 6시간 동안 교반하고, TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링한다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃ 로 냉각시키고, 물로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에스테르 중간체를 수득한다. Step 6 : To the ice-cold solution of the amine in THF, NaH is added under a nitrogen atmosphere over a period of about 10 minutes. The resulting solution is stirred for about 20 minutes, after which ethyl bromoacetate is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for an additional 6 hours and the progress of the reaction is monitored using TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to about 0 < 0 > C, quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated, purified by silica gel chromatography to give the ester intermediate.

Figure pct00142
Figure pct00142

단계 7: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, THF / 물 중 에스테르 화합물을 넣고, 약 0℃ 로 냉각시킨다. 이 용액에, LiOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 3시간의 기간 동안 실온에서 교반한다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 THF를 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 마지막으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 산 중간체를 수득한다. Step 7 : To a 50 ml 1-necked round bottom flask, add the ester compound in THF / water and cool to about 0 < 0 > C. To this solution, LiOH is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for a period of about 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove THF and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated, to give the final silica gel chromatography to give the acid intermediate.

Figure pct00143
Figure pct00143

단계 8: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, CH2Cl2 중 산을 넣고, 약 0℃ 로 냉각시킨다. 이 용액에, mCPBA(약 0.8 eq)를 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 반응 진행을 TLC로 모니터링한다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-옥사이드 중간체를 수득한다. Step 8 : In a 50 mL 1-neck round bottom flask, add the acid in CH 2 Cl 2 and cool to about 0 ° C. To this solution, mCPBA (about 0.8 eq) is added and the mixture is stirred at the same temperature for about 1 hour and the progress of the reaction is monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture is quenched with water and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4, concentrated, purified by silica gel chromatography to give the N- oxide intermediate.

Figure pct00144
Figure pct00144

단계 9: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, N-옥사이드 중간체를 DMF 중에 넣고, 혼합물을 약 15분 동안 실온에서 교반한다. 이 용액에, DACHPt(H2O)2를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 24시간의 기간 동안 교반한다. 용액을 동결건조시켜, 우수한 수율로 화합물 36을 수득한다. Step 9 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the N-oxide intermediate is placed in DMF and the mixture is stirred at room temperature for about 15 minutes. To this solution, DACHPt (H 2 O) 2 is added and the reaction mixture is stirred for a period of about 24 hours. The solution is lyophilized to give compound 36 in good yield.

Figure pct00145
Figure pct00145

실시예Example 5: 화합물 30의 합성 5: Synthesis of compound 30

단계 1: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, 5 ㎖의 무수 THF 중 콜레스테롤(1.01)(약 1.0 g, 2.59 mmol)을 질소 분위기 하에서 넣고, 약 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에, NaH(약 414 mg, 10.344 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도(즉, 0℃)에서 약 30분 동안 교반한다. 이 용액에, THF(약 2 ㎖) 중 에틸 브로모 아세테이트(약 0.45 ㎖, 3.885 mmol)를 첨가하고, 다시 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반되게 한다. 완료 후에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트(약 2 X 15 ㎖)로 추출한다. 수득된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에스테르 중간체(1.29)를 수득한다. Step 1 : Cholesterol ( 1.01 ) (about 1.0 g, 2.59 mmol) in 5 ml of anhydrous THF is placed in a 50 ml 1-neck round bottom flask under a nitrogen atmosphere and cooled to about 0 캜. To this solution is added NaH (about 414 mg, 10.344 mmol) and the mixture is stirred at the same temperature (i. E. 0 C) for about 30 minutes. To this solution, ethyl bromoacetate in THF (about 2 mL) (about 0.45 mL, 3.885 mmol) is added and the reaction mixture is again allowed to stir at room temperature for about 2 hours. After completion, the reaction mixture is cooled to about 0 < 0 > C, quenched with water and extracted with ethyl acetate (about 2 X 15 ml). After drying the obtained organic layer over anhydrous Na 2 SO 4, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the ester intermediate (1.29).

Figure pct00146
Figure pct00146

단계 2: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, THF/물(약 3:1)(약 4 ㎖) 중 에스테르(1.29)(약 220 mg, 0.465 mmol)를 약 0℃에서 넣는다. 고체 LiOH(약 33 mg, 1.39 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 약 6시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHSO4를 사용하여 최대 pH 3까지 산성화한 후, CHCl3(약 3 X 10 ㎖)로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기 하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 산 중간체(1.30)를 수득한다. Step 2 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, add the ester ( 1.29 ) (about 220 mg, 0.465 mmol) in THF / water (about 3: 1) (about 4 ml) at about 0 ° C. Solid LiOH (about 33 mg, 1.39 mmol) is added to the reaction mixture and stirred at room temperature for about 6 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is acidified to a maximum pH of 3 using saturated NaHSO 4 and then extracted with CHCl 3 (ca. 3 x 10 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated in a rotary evaporator and purify by silica gel chromatography to give a pure acid intermediate (1.30).

Figure pct00147
Figure pct00147

단계 3: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, DMF(약 5 ㎖) 중 DACH(Cl)2Pt(약 50 mg, 0.131 mmol)를 넣고, 약 10분 동안 교반한다. AgNO3(약 22 mg, 0.131 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 약 24시간 동안 교반한다. 완료 후에, 고체 AgCl 침전물을 원심분리에 의해 제거한 후, 0.2 마이크로미터 시린지 필터를 통해 여과하여 모노 클로로 화합물(1.31)을 수득한다. Step 3: 50 1 gu in the round bottom flask, placed into the DACH (Cl) 2 Pt (approximately 50 mg, 0.131 mmol) in DMF (about 5 ㎖), and stirred for about 10 minutes. AgNO 3 (about 22 mg, 0.131 mmol) is added to the reaction mixture at room temperature and stirred for about 24 hours. After completion, the solid AgCl precipitate was removed by centrifugation and then filtered through a 0.2 micrometer syringe filter to yield a monochloro compound ( 1.31 ).

Figure pct00148
Figure pct00148

단계 4: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, DMF(약 1 ㎖) 중 산(1.30)을 넣고, 약 30분 동안 실온에서 교반한다. 모노 클로로 DACH 백금(1.31)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 약 24시간 동안 교반한다. 고체 잔류물을 물(약 5 ㎖)로 세척하고 동결건조시켜 최종 백금 부가 생성물인 화합물 30을 수득한다. Step 4 : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, add the acid ( 1.30 ) in DMF (about 1 ml) and stir at room temperature for about 30 min. Monochloro DACH platinum ( 1.31 ) is added to the reaction mixture at room temperature and stirred for about 24 hours. The solid residue is washed with water (about 5 ml) and lyophilized to give the final platinum adduct, compound 30 .

Figure pct00149
Figure pct00149

실시예Example 6: 예시적인 화합물의 합성 6: Synthesis of Exemplary Compounds

화합물 63의 합성Synthesis of Compound 63

Figure pct00150
Figure pct00150

실험 절차: 화합물(A)(1.0 mmol)을 10 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이것에, 설포아세트산(3.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. TLC로 검사하여 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 미반응된 A를 추출한다. 수층을 다음 단계에 사용한다. Experimental procedure: Compound (A) (1.0 mmol) is placed in 10 ml of THF. To this is added sulfoacetic acid (3.0 mmol) and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the TLC check, water is added to the reaction mixture and unreacted A is extracted using ethyl acetate. The water layer is used for the next step.

Figure pct00151
Figure pct00151

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크(RBF)에, 수화된 DACH 백금(0.1 mmol, 3 ㎖, 10 mg/㎖ 용액)을 넣는다. 10 ㎖의 물 중에 넣은 화합물(B)(0.09 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 백색 침전물이 나타났다. 침전물을 물로 세척하고, 진공으로 건조시켜 화합물(C)을 수득한다. Experimental procedure : Add hydrated DACH platinum (0.1 mmol, 3 ml, 10 mg / ml solution) to a 50 ml 1-neck round bottom flask (RBF). Compound (B) (0.09 mmol) placed in 10 ml of water is added dropwise, and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. A white precipitate appeared. The precipitate is washed with water and dried in vacuo to give compound (C).

화합물 64의 합성Synthesis of Compound 64

Figure pct00152
Figure pct00152

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, (화합물 64a에 언급된 절차에 따라 합성된) 화합물(B)(1.0 mmol)을 10 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이것에, 셀레늄(1.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. TLC로 검사하여 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 미반응된 A를 추출한다. 수층을 다음 단계에 사용한다. Experimental procedure : In a 25 ml one-neck round bottom flask, compound (B) (1.0 mmol) (synthesized according to the procedure described in compound 64a) is placed in 10 ml of THF. To this, selenium (1.0 mmol) is added and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the TLC check, water is added to the reaction mixture and unreacted A is extracted using ethyl acetate. The water layer is used for the next step.

Figure pct00153
Figure pct00153

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 수화된 DACH 백금(0.1 mmol, 3 ㎖, 10 mg/㎖ 용액)을 넣는다. 10 ㎖의 THF 중에 넣은 화합물(B)(0.09 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 검사한다. THF를 증발시켜 담황색 침전물을 수득한다. 침전물을 물로 세척하고, 진공으로 건조시켜 화합물(C)을 수득한다. Experimental procedure : Add hydrated DACH platinum (0.1 mmol, 3 mL, 10 mg / mL solution) to a 50 mL 1-necked round bottom flask. Compound (B) (0.09 mmol) in 10 mL of THF was added dropwise, and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. TLC. Evaporation of the THF gives a pale yellow precipitate. The precipitate is washed with water and dried in vacuo to give compound (C).

화합물 65의 합성Synthesis of Compound 65

Figure pct00154
Figure pct00154

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, (화합물 64a에 언급된 절차에 따라 합성된) 화합물(B)(1.0 mmol)을 10 ㎖의 CCl4 중에 넣는다. 이것에, 클로로설폰산(1.0 mmol)을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. TLC로 검사하여 완료 후에, CCl4를 진공 중에서 증발시킨다. 50 ㎖의 물을 첨가하고, 조 생성물을 클로로포름 중에 추출하여 백색 분말로서 B를 수득한다. Experimental procedure : In a 25 ml 1-neck round bottom flask, compound (B) (1.0 mmol) (synthesized according to the procedure described in compound 64a) is placed in 10 ml of CCl 4 . To this is added dropwise chlorosulfonic acid (1.0 mmol) at 0 占 and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the TLC check, the CCl 4 is evaporated in vacuo. 50 ml of water are added and the crude product is extracted into chloroform to give B as a white powder.

Figure pct00155
Figure pct00155

실험 절차: 둥근바닥 플라스크 내에, 5 ㎖(1:3 물: THF) 중 B(0.13 mmol)를 0℃에서 0.13 mmol의 수산화나트륨으로 처리하고, 생성된 용액을 15분 동안 교반한다. THF를 증발시키고, 수층을 수화된 백금 디아미노사이클로헥산의 용액(15 ㎖의 물 중 0.13 m mol)에 적가한다. 반응 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 침전물에 물 세척을 제공하여 백색 분말로서 C를 수득하였다. Experimental procedure : In a round bottom flask, B (0.13 mmol) in 5 mL (1: 3 water: THF) is treated with 0.13 mmol sodium hydroxide at 0 < 0 > C and the resulting solution is stirred for 15 minutes. THF is evaporated and the aqueous layer is added dropwise to a solution of hydrated platinum diaminocyclohexane (0.13 mmol in 15 ml of water). A white precipitate formed during the reaction. The reaction mixture was centrifuged and the precipitate was washed with water to give C as a white powder.

화합물 37의 합성Synthesis of Compound 37

Figure pct00156
Figure pct00156

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, (화합물 69에 언급된 절차에 따라 합성된) 화합물(B)(1.0 mmol)을, 투명 용액이 수득될 때까지, 인산(H3PO3)(1.0 mmol), 피리딘(5 mmol) 및 트리에틸아민(Et3N)(2 mmol)과 교반한다. 아세트산 무수물(2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. TLC에 의해 지시된 바와 같이 모든 B가 소비된 후에, 5 ㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 화합물(C)을 클로로포름 세척(25 ㎖ x 3)에 의해 추출한다. 용매를 진공 중에서 농축시켜 C를 수득한다. Experimental Procedure: 25 1 ward in a round bottom flask, a (synthesized according to the procedure referred to compound 69) Compound (B) (1.0 mmol), until a clear solution is obtained, phosphoric acid (H 3 PO 3) ( 1.0 mmol), and stirred with pyridine (5 mmol) and triethylamine (Et 3 N) (2 mmol ). Acetic anhydride (2 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at 80 < 0 > C for 4 h. After all B has been consumed as indicated by TLC, 5 ml of water are added to the reaction mixture. Compound (C) is extracted by chloroform wash (25 mL x 3). The solvent is concentrated in vacuo to give C.

F에 도달하기까지의 모든 연속적인 단계들을 IO-180_01의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 수행한다.All subsequent steps up to reaching F are performed according to the procedure described for the manufacture of IO-180_01.

화합물 55의 합성Synthesis of Compound 55

Figure pct00157
Figure pct00157

실험 절차: A(화합물(A)은 화합물 69의 합성에 언급된 절차에 따라 합성됨). 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디페닐포스피노메탄(DPPM)(5.0 mmol)을 30 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이것에, n-부틸-리튬(5.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 상기 용액에, 콜레스테릴 브로마이드(A)(4.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반한다. TLC로 검사하였으며 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 화합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Experimental procedure : A (Compound (A) is synthesized according to the procedure mentioned in the synthesis of Compound 69). In a 25 ml one-neck round bottom flask, diphenylphosphinomethane (DPPM) (5.0 mmol) is added in 30 ml of THF. To this is added n-butyl-lithium (5.2 mmol) and the resulting solution is stirred at 0 < 0 > C for 15 min. To this solution, cholesteryl bromide (A) (4.0 mmol) is added and the reaction is stirred for 16 hours. After completion by TLC, water is added to the reaction mixture and the compound is extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated in vacuo. Purification by column chromatography.

Figure pct00158
Figure pct00158

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 화합물(B)(1.0 mmol)를 30 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이것에, 과산화수소(2.2 mmol, 35% 용액)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. TLC로 검사하였으며 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 화합물을 추출한다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Experimental procedure : In a 25 ml 1-necked round-bottomed flask, compound (B) (1.0 mmol) is taken in 30 ml of THF. To this is added hydrogen peroxide (2.2 mmol, 35% solution) and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. TLC and after completion, water is added to the reaction mixture and the compound is extracted using ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated in vacuo. Purification by column chromatography.

Figure pct00159
Figure pct00159

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 수화된 DACH 백금(0.1 mmol, 3 ㎖, 10 mg/㎖ 용액)을 넣는다. 10 ㎖의 THF 중에 넣은 화합물(C)(0.09 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 검사한다. THF를 증발시켜 담황색 침전물을 수득한다. 침전물을 물로 세척하고, 진공으로 건조시켜 화합물(E)을 수득한다. Experimental procedure : Add hydrated DACH platinum (0.1 mmol, 3 mL, 10 mg / mL solution) to a 50 mL 1-necked round bottom flask. Compound (C) (0.09 mmol) in 10 ml of THF was added dropwise and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. TLC. Evaporation of the THF gives a pale yellow precipitate. The precipitate is washed with water and dried in vacuo to give compound (E).

화합물 52의 합성Synthesis of Compound 52

Figure pct00160
Figure pct00160

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, A(A의 합성은 화합물 25의 리간드 제조에 기재됨)(1 mmol)를 10 ㎖의 건조 THF 중에 넣었다. Ph2PCl(2 mmol) 및 트리에틸아민(2 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 질소 하에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 F를 수득한다. Experimental procedure : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, A (synthesis of A is described in the preparation of the ligand of compound 25) (1 mmol) was placed in 10 ml of dry THF. Ph 2 PCl (2 mmol) and triethylamine (2 mmol) are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours under nitrogen. The solvent is evaporated and column chromatography is performed to obtain F.

F 내지 H의 합성은 화합물 55의 합성에서 기재된 것과 유사하다.The synthesis of F to H is analogous to that described for the synthesis of compound 55.

Figure pct00161
Figure pct00161

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, A(합성은 화합물 25의 리간드 제조에 기재됨)(1 mmol)를 10 ㎖의 건조 THF 중에 넣었다. Ph2PCl(2 mmol) 및 트리에틸아민(2 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 질소 하에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 F를 수득한다. Experimental procedure : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, A (synthesis is described in the preparation of the ligand of compound 25) (1 mmol) is placed in 10 ml of dry THF. Ph 2 PCl (2 mmol) and triethylamine (2 mmol) are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours under nitrogen. The solvent is evaporated and column chromatography is performed to obtain F.

화합물 (G, 43) 합성은 화합물 44의 합성과 유사하다.Synthesis of compound (G, 43) is similar to the synthesis of compound 44.

화합물 46, 47 및 48의 합성Synthesis of compounds 46, 47 and 48

Figure pct00162
Figure pct00162

실험 절차: 화합물 (C, 46) 합성은 화합물 49의 합성과 유사하다. Experimental procedure : The synthesis of compound (C, 46) is similar to the synthesis of compound 49.

Figure pct00163
Figure pct00163

실험 절차: 화합물 (C, 47) 합성은 화합물 50의 합성과 유사하다. Experimental procedure : The synthesis of compound (C, 47) is similar to the synthesis of compound 50.

Figure pct00164
Figure pct00164

실험 절차: 화합물 (C, 48) 합성은 화합물 50의 합성과 유사하다. Experimental procedure : The synthesis of compound (C, 48) is similar to the synthesis of compound 50.

화합물 44 및 49의 합성Synthesis of compounds 44 and 49

Figure pct00165
Figure pct00165

실험 절차: A(화합물(A)은 화합물 69의 합성에 언급된 절차에 따라 합성됨). 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 디페닐포스피노메탄(DPPM)(5.0 mmol)을 30 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이것에, n-부틸-리튬(5.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 상기 용액에, 콜레스테릴 브로마이드(A)(4.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반한다. TLC로 검사하였으며 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 화합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Experimental procedure : A (Compound (A) is synthesized according to the procedure mentioned in the synthesis of Compound 69). In a 25 ml one-neck round bottom flask, diphenylphosphinomethane (DPPM) (5.0 mmol) is added in 30 ml of THF. To this is added n-butyl-lithium (5.2 mmol) and the resulting solution is stirred at 0 < 0 > C for 15 min. To this solution, cholesteryl bromide (A) (4.0 mmol) is added and the reaction is stirred for 16 hours. After completion by TLC, water is added to the reaction mixture and the compound is extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated in vacuo. Purification by column chromatography.

Figure pct00166
Figure pct00166

화합물 44의 합성: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 화합물(B)(1.0 mmol)을 30 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이것에, 수화된 Pt(DACH)(10 ㎖의 물 중 1 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. THF를 농축시켜 침전물로서 화합물 44를 수득한다. Synthesis of Compound 44: In a 25 ml one-neck round bottom flask, compound (B) (1.0 mmol) is added in 30 ml of THF. To this is added hydrated Pt (DACH) (1 mmol in 10 ml water) and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. Concentration of THF yields compound 44 as a precipitate.

Figure pct00167
Figure pct00167

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 화합물(B)(1.0 mmol)을 30 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이것에, 과산화수소(1.2 mmol, 35% 용액)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. TLC로 검사하였으며 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 화합물을 추출한다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Experimental procedure : In a 25 ml 1-neck round bottom flask, compound (B) (1.0 mmol) is taken in 30 ml of THF. To this is added hydrogen peroxide (1.2 mmol, 35% solution) and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. TLC and after completion, water is added to the reaction mixture and the compound is extracted using ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated in vacuo. Purification by column chromatography.

Figure pct00168
Figure pct00168

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 수화된 DACH 백금(0.1 mmol, 3 ㎖, 10 mg/㎖ 용액)을 넣는다. 10 ㎖의 THF 중에 넣은 화합물(C)(0.09 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 검사한다. THF를 증발시켜 담황색 침전물을 수득한다. 침전물을 물로 세척하고, 진공으로 건조시켜 화합물(E)을 수득한다. Experimental procedure : Add hydrated DACH platinum (0.1 mmol, 3 mL, 10 mg / mL solution) to a 50 mL 1-necked round bottom flask. Compound (C) (0.09 mmol) in 10 ml of THF was added dropwise and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. TLC. Evaporation of the THF gives a pale yellow precipitate. The precipitate is washed with water and dried in vacuo to give compound (E).

화합물 50의 합성Synthesis of Compound 50

Figure pct00169
Figure pct00169

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 화합물(B)(1.0 mmol)을 30 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이것에, 황(1.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. TLC로 검사하여 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 화합물을 추출한다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시킨다. 화합물(D)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Experimental procedure : In a 25 ml 1-neck round bottom flask, compound (B) (1.0 mmol) is taken in 30 ml of THF. To this is added sulfur (1.0 mmol) and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. After completion by TLC, water is added to the reaction mixture and the compound is extracted using ethyl acetate. The combined organic layers are concentrated in vacuo. Compound (D) was purified by column chromatography.

Figure pct00170
Figure pct00170

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 수화된 DACH 백금(0.1 mmol, 3 ㎖, 10 mg/㎖ 용액)을 넣는다. 10 ㎖의 THF 중에 넣은 화합물(C)(0.09 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 검사한다. THF를 증발시켜 담황색 침전물을 수득한다. 침전물을 물로 세척하고, 진공으로 건조시켜 화합물(D)을 수득한다. Experimental procedure : Add hydrated DACH platinum (0.1 mmol, 3 mL, 10 mg / mL solution) to a 50 mL 1-necked round bottom flask. Compound (C) (0.09 mmol) in 10 ml of THF was added dropwise and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. TLC. Evaporation of the THF gives a pale yellow precipitate. The precipitate is washed with water and dried in vacuo to give compound (D).

화합물 51의 합성Synthesis of Compound 51

Figure pct00171
Figure pct00171

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 화합물(B)(1.0 mmol)을 30 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이것에, 셀레늄(1.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. TLC로 검사하여 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 화합물을 추출한다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시킨다. 화합물(D)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Experimental procedure : In a 25 ml 1-neck round bottom flask, compound (B) (1.0 mmol) is taken in 30 ml of THF. To this, selenium (1.0 mmol) is added and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. After completion by TLC, water is added to the reaction mixture and the compound is extracted using ethyl acetate. The combined organic layers are concentrated in vacuo. Compound (D) was purified by column chromatography.

Figure pct00172
Figure pct00172

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 수화된 DACH 백금(0.1 mmol, 3 ㎖, 10 mg/㎖ 용액)을 넣는다. 10 ㎖의 THF 중에 넣은 화합물(C)(0.09 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 검사한다. THF를 증발시켜 담황색 침전물을 수득한다. 침전물을 물로 세척하고, 진공으로 건조시켜 화합물(D)을 수득한다. Experimental procedure : Add hydrated DACH platinum (0.1 mmol, 3 mL, 10 mg / mL solution) to a 50 mL 1-necked round bottom flask. Compound (C) (0.09 mmol) in 10 ml of THF was added dropwise and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. TLC. Evaporation of the THF gives a pale yellow precipitate. The precipitate is washed with water and dried in vacuo to give compound (D).

화합물 54의 합성Synthesis of Compound 54

Figure pct00173
Figure pct00173

실험 절차: 50과 동일하게, 2 당량의 황을 사용한다. Experimental procedure : Same as 50, two equivalents of sulfur are used.

Figure pct00174
Figure pct00174

실험 절차: 51과 동일하게, 2 당량의 셀레늄을 사용한다. Experimental procedure : Same as 51, two equivalents of selenium are used.

화합물 57의 합성Synthesis of Compound 57

Figure pct00175
Figure pct00175

실험 절차: 50과 동일하게, 2 당량의 황을 사용한다. Experimental procedure : Same as 50, two equivalents of sulfur are used.

Figure pct00176
Figure pct00176

실험 절차: 51과 동일하게, 2 당량의 셀레늄을 사용한다. Experimental procedure : Same as 51, two equivalents of selenium are used.

화합물 58, 59, 60의 합성Synthesis of compounds 58, 59 and 60

Figure pct00177
Figure pct00177

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, K2PtCl4(0.1 mmol, 3 ㎖, 10 mg/㎖ 용액)를 넣는다. 10 ㎖의 THF 중에 넣은 화합물(A)(0.1 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반한다. TLC로 검사한다. THF를 증발시켜 담황색 침전물을 수득한다. 침전물을 물로 세척하고, 진공으로 건조시켜 화합물(D)을 수득한다. Experimental procedure : Add K 2 PtCl 4 (0.1 mmol, 3 ml, 10 mg / ml solution) to a 50 ml 1-neck round bottom flask. Compound (A) (0.1 mmol) placed in 10 ml of THF is added dropwise, and the resulting solution is stirred for 24 hours at room temperature. TLC. Evaporation of the THF gives a pale yellow precipitate. The precipitate is washed with water and dried in vacuo to give compound (D).

화합물 61 및 62의 합성Synthesis of compounds 61 and 62

Figure pct00178
Figure pct00178

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 화합물(B)(1 mmol; 10 ㎖의 DMF 중)을 넣는다. 질산은(2 mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 교반한다. 백색 침전물을 여과에 의해 분리한다. 10 ㎖의 물 중에 넣은 화합물(C)(1 mmol)을 여과액에 적가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반한다. TLC로 검사한다. DMF를 증발시켜 담황색 침전물을 수득한다. 침전물을 물로 세척하고, 진공으로 건조시켜 화합물 61/62를 수득한다. Experimental procedure : To a 50 ml 1-neck round bottom flask, add compound (B) (1 mmol; in 10 ml of DMF). Silver nitrate (2 mmol) is added and stirred for 24 hours. The white precipitate is separated by filtration. Compound (C) (1 mmol) placed in 10 ml of water is added dropwise to the filtrate, and the resulting solution is stirred for 24 hours at room temperature. TLC. The DMF is evaporated to give a pale yellow precipitate. The precipitate is washed with water and dried in vacuo to give compound 61/62.

화합물 78의 합성Synthesis of Compound 78

Figure pct00179
Figure pct00179

화합물(A)(0.5 mmol)을 20 ㎖의 물 중에 넣고, 질산은(1 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 여과하고, DMSO(0.5 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 화합물 78로서 황색 침전물을 수득한다. Compound (A) (0.5 mmol) is added to 20 ml of water, and silver nitrate (1 mmol) is added. The reaction mixture is stirred for 24 hours, filtered and DMSO (0.5 mmol) is added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature to give a yellow precipitate as 78. [

화합물 79를 수득하기 위한 합성 Synthesis to give compound 79 반응도식Reaction scheme

Figure pct00180
Figure pct00180

화합물 80을 수득하기 위한 합성 Synthesis to give compound 80 반응도식Reaction scheme

Figure pct00181
Figure pct00181

화합물 81에 대한 합성 Synthesis for Compound 81 반응도식Reaction scheme

Figure pct00182
Figure pct00182

화합물 82에 대한 합성 Synthesis for Compound 82 반응도식Reaction scheme

Figure pct00183
Figure pct00183

화합물 83에 대한 합성 Synthesis for Compound 83 반응도식Reaction scheme

Figure pct00184
Figure pct00184

화합물 84에 대한 합성 Synthesis for Compound 84 반응도식Reaction scheme

Figure pct00185
Figure pct00185

화합물 85에 대한 합성 Synthesis for Compound 85 반응도식Reaction scheme

Figure pct00186
Figure pct00186

화합물 95의 합성Synthesis of Compound 95

Figure pct00187
Figure pct00187

화합물(A)(1 mmol)을 10 ㎖의 THF가 담긴 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에 넣는다. AgBF4(1 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여과하고, 화합물(B)(10 ㎖의 물 중 1 mmol)을 여과액에 적가한다. 24시간 실온에서 교반 후에, THF를 증발시키고, 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 화합물 95를 수득한다.Compound (A) (1 mmol) is placed in a 50 mL round bottom flask containing 10 mL of THF. AgBF 4 (1 mmol) is added and stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate is filtered, and compound (B) (1 mmol in 10 ml of water) is added dropwise to the filtrate. After stirring at room temperature for 24 hours, the THF is evaporated and the resulting precipitate is filtered and washed with water to obtain compound 95.

실시예Example 7: 추가의 예시적인 화합물의 합성 7: Synthesis of additional exemplary compounds

IOIO -131의 합성Synthesis of -131

Figure pct00188
Figure pct00188

Figure pct00189
Figure pct00189

실험 절차: 디옥산(50 ㎖) 중 토실화 콜레스테롤(A)(7.4 mmol)의 용액에, 에틸렌 글리콜(35 ㎖)을 첨가하고, 4시간 동안 환류하였다. TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 디옥산을 제거하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(3 X 50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 컬럼을 수행하였다. Experimental procedure : To a solution of tosylated cholesterol ( A ) (7.4 mmol) in dioxane (50 mL), ethylene glycol (35 mL) was added and refluxed for 4 hours. TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated in vacuo to remove dioxane, which was then extracted with ethyl acetate and washed successively with water (3 X 50 mL) and brine (20 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under vacuum to perform the column.

Figure pct00190
Figure pct00190

실험 절차: 5 ㎖의 DCM 중 콜레스테릴 에틸렌 글리콜(B)(4.5 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀(TPP)(9 mmol) 및 사브롬화탄소(9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3(20 ㎖)로 희석시키고, 물(3 X 50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플래시 컬럼을 거쳐서 순수한 화합물(C)을 수득하였다. Experimental procedure : Triphenylphosphine (TPP) (9 mmol) and carbon tetrabromide (9 mmol) were added to a solution of cholesteryl ethylene glycol ( B ) (4.5 mmol) in 5 ml of DCM. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3 (20 ㎖) and washed with water (3 X 50 ㎖) and brine (20 ㎖) continuously. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under vacuum, through a flash column to give the pure compound (C).

Figure pct00191
Figure pct00191

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 메틸-3-메르캅토프로피오네이트(C)(5.0 mmol)를 30 ㎖의 DMF 중에 넣었다. 이것에, 탄산칼륨(20.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에, 콜레스테릴 브로마이드(B)(4.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. TLC로 검사하였으며 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 화합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Experimental procedure : Methyl-3-mercaptopropionate (C) (5.0 mmol) was placed in 30 mL of DMF in a 25 mL 1-necked round bottom flask. To this was added potassium carbonate (20.0 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes. Cholesteryl bromide (B) (4.0 mmol) was added to the solution, and the reaction was stirred for 16 hours. After TLC was complete, water was added to the reaction mixture and the compound was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated in vacuo. Purification by column chromatography.

Figure pct00192
Figure pct00192

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 화합물(D)(1.87 mmol)을 60 ㎖의 DCM 중에 넣었다. 이것에, mCPBA(1.31 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 검사하였으며 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름을 사용하여 화합물을 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 거쳤다. 1H NMR(CDCl3): 0.66(s), 0.84 내지 0.47(m), 1.82-1.97(m), 2.21(m), 2.35(m),2.84(m), 2.98(m), 3.16(t),3.21(m), 3.89(br,s), 5.33(br, s). 13C NMR(CDCl3): 11.81, 18.68, 19.32, 21.03, 22.52, 22.78, 23.78, 24.25, 26.96, 27.97, 28.18, 31.84, 35.74, 36.15, 36.79, 37.05, 38.78, 38.91, 39.47, 39.72, 42.27, 47.18, 50.10, 52.14, 53.25, 53.29, 56.11, 56.71, 79.71, 121.90, 140.40, 171.74. 질량-ESI: 571.4 (M+Na) IR(KBr)(ν, cm-1): 418(w), 668(m), 750(m), 1020(m), 1104(w), 1134(w), 1178(w), 1259(m), 1275(m), 1455(m), 1732(m), 2933(s), 3612(m), 3723(m), 3852(m) Experimental procedure : In a 50 ml 1-necked round-bottomed flask, compound (D) (1.87 mmol) was placed in 60 ml of DCM. To this was added mCPBA (1.31 mmol) and the resulting solution was stirred at 0 < 0 > C for 3 h. After completion by TLC, water was added to the reaction mixture and the compound was extracted with chloroform. The combined organic layers were concentrated in vacuo and subjected to column chromatography. 1H NMR (CDCl 3): 0.66 (s), 0.84 to 0.47 (m), 1.82-1.97 (m ), 2.21 (m), 2.35 (m), 2.84 (m), 2.98 (m), 3.16 (t) , 3.21 (m), 3.89 (br, s), 5.33 (br, s). 13C NMR (CDCl 3): 11.81 , 18.68, 19.32, 21.03, 22.52, 22.78, 23.78, 24.25, 26.96, 27.97, 28.18, 31.84, 35.74, 36.15, 36.79, 37.05, 38.78, 38.91, 39.47, 39.72, 42.27, 47.18 , 50.10, 52.14, 53.25, 53.29, 56.11, 56.71, 79.71, 121.90, 140.40, 171.74. Mass (mass) -ESI 571.4 (M + Na) IR (KBr) (?, Cm -1 ) 418 (w), 668 (m), 750 (m), 1020 (m), 1104 ), 1178 (w), 1259 (m), 1275 (m), 1455 (m), 1732 (m), 2933 (s), 3612 (m), 3723

Figure pct00193
Figure pct00193

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 에스테르(E)(0.17 mmol)를 3 ㎖의 THF/H2O(3:1) 중에 넣고, 빙욕 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이것에, 빙랭 용액 KOH(2 ㎖ 중 0.19 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, THF를 증발시키고 잔류물을 클로로포름을 사용하여 추출하였다. 수층을 다음 단계에 사용하였다. Experimental Procedure: 50 1 ward in a round bottom flask, ester (E) (0.17 mmol) of 3 ㎖ of THF / H 2 O: placed in a (3: 1) was cooled under an ice bath to 0 ℃. To this was added ice cold solution KOH (0.19 mmol in 2 mL), stirred at room temperature for 12 hours, and checked by TLC. After completion, the THF was evaporated and the residue was extracted with chloroform. The water layer was used for the next step.

Figure pct00194
Figure pct00194

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 수화된 DACH 백금(3 ㎖, 10 mg/㎖ 용액)을 넣었다. 10 ㎖의 물 중에 넣은 염(A)(0.09 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 백색 침전물을 분리하고, 30 ㎖의 물로 세척하여 순수한 화합물(G)을 수득하였다. IR(KBr)(ν, cm-1): 415(w, br), 797(w), 1024(m), 1107(m), 1259(w), 1377(m), 1466(w, br), 1588(m, br), 2933(s), 3176(w, br), 3440(w, br). 195Pt NMR(CDCl3): -2893 Experimental procedure : Hydrated DACH platinum (3 mL, 10 mg / mL solution) was added to a 50 mL 1-necked round bottom flask. The salt (A) (0.09 mmol) in 10 ml of water was added dropwise and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. The white precipitate was isolated and washed with 30 mL of water to give the pure compound (G). IR (KBr) (?, Cm -1 ): 415 (w, br), 797 (w), 1024 (m), 1107 (m), 1259 , 1588 (m, br), 2933 (s), 3176 (w, br), 3440 (w, br). 195 Pt NMR (CDCl 3): -2893

IOIO -148_01의 합성Synthesis of -148_01

Figure pct00195
Figure pct00195

IOIO -148_01의 토실 중간체의 합성-148_01 Synthesis of Intermediate Complexes

Figure pct00196
Figure pct00196

실험 절차: CH2Cl2(150 ㎖) 중 콜레스테롤(A)(10 g, 25.883 mmol)의 빙랭 용액에, 피리딘(10.5 ㎖, 129.415 mmol)을 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(B)(14.75 g, 77.649 mmol)를 첨가하고, 암 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 검사하여 반응의 완료 후에, 유기 상을 0.1 N HCl 용액(5 X 50 ㎖) 및 물(2 X 50 ㎖)로 세척하였으며; 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. Experimental procedure : To a ice-cooled solution of cholesterol ( A ) (10 g, 25.883 mmol) in CH 2 Cl 2 (150 mL) was added dropwise pyridine (10.5 mL, 129.415 mmol) and stirred for 15 min. To this solution, p-toluenesulfonyl chloride ( B ) (14.75 g, 77.649 mmol) was added and stirred for 2 hours under dark conditions. After completion of the reaction by TLC, the organic phase was washed with 0.1 N HCl solution (5 X 50 mL) and water (2 X 50 mL); Dry the organic layer over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo.

IOIO -148_01의 글리콜 중간체의 합성-148_01 Synthesis of Glycol Intermediates

Figure pct00197
Figure pct00197

실험 절차: 디옥산(50 ㎖) 중 토실화 콜레스테롤(A)(10 g, 18.48 mmol)의 용액에, 에틸렌 글리콜(35 ㎖)을 첨가하고, 4시간 동안 환류하였다. TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 디옥산을 제거하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(3 X 50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 컬럼을 수행하였다. Experimental procedure : To a solution of tosylated cholesterol ( A ) (10 g, 18.48 mmol) in dioxane (50 mL), ethylene glycol (35 mL) was added and refluxed for 4 hours. TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated in vacuo to remove dioxane, which was then extracted with ethyl acetate and washed successively with water (3 X 50 mL) and brine (20 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under vacuum to perform the column.

IOIO -148_01의 글리콜 토실 중간체의 합성-148_01 Synthesis of glycol tosyl intermediate

Figure pct00198
Figure pct00198

실험 절차: 질소 분위기 하에 있는 DCM 30 ㎖ 중 콜레스테릴 에틸렌 글리콜(A)(6 g, 13.93 mmol)의 빙랭 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(B)(3.25 g, 16.71 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액에, 피리딘(12 ㎖)을 첨가하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3(20 ㎖)로 희석시키고, 포화 CuSO4(3 X 50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. Experimental procedure : To a solution of cholesteryl ethylene glycol ( A ) (6 g, 13.93 mmol) in 30 ml of DCM under a nitrogen atmosphere was added p-toluenesulfonyl chloride ( B ) (3.25 g, 16.71 mmol) , And stirred for 15 minutes. To this solution was added pyridine (12 mL), stirred at 0 < 0 > C for 6 h and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3 (20 ㎖) and washed with saturated CuSO 4 (3 X 50 ㎖) and brine (20 ㎖) continuously. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under vacuum.

IOIO -148_01의 아지드 중간체의 합성Synthesis of azide intermediate of -148_01

Figure pct00199
Figure pct00199

실험 절차: 화합물(A)(7 g, 11.97 mmol)에, DMF 20 ㎖를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 30분 동안 교반하여, 필요하다면 가온되게 하여, 투명 용액을 수득하였다. 이 용액에, 아지드화나트륨(B)(1.5 g, 23.95 mmol)을 1회 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층에 물 세척을 제공하였으며, 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. Experimental procedure : To compound ( A ) (7 g, 11.97 mmol) was added 20 ml of DMF under a nitrogen atmosphere, stirred for 30 minutes and, if necessary, warmed to give a clear solution. To this solution was added sodium azide ( B ) (1.5 g, 23.95 mmol) once, stirred at room temperature for 18 hours, and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and the combined organic layers were concentrated in vacuo.

IOIO -148_01의 Of -148_01 아민Amine 중간체의 합성 Synthesis of intermediates

Figure pct00200
Figure pct00200

실험 절차: 아지드(A)(5 g, 10.97 mmol)에, 건조 THF(20 ㎖)를 질소 분위기 하에서 첨가하고, TPP(5.74 g, 21.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 그 후에, 2 ㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 동일 온도에서 하룻밤 유지하였다. TLC로 검사하여 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 컬럼에 직접 로딩하였다. Experimental procedure : To azide ( A ) (5 g, 10.97 mmol) was added dry THF (20 mL) under nitrogen atmosphere and TPP (5.74 g, 21.94 mmol) was added. The reaction was stirred for 6 hours. Thereafter, 2 ml of water was added to the reaction mixture, and the reaction was maintained at the same temperature overnight. After completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was concentrated in vacuo and loaded directly onto the column.

IOIO -148_01의 N--148_01 N- 모노알킬Monoalkyl 중간체의 합성 Synthesis of intermediates

Figure pct00201
Figure pct00201

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 아민(A)(200 mg, 0.465 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에서 무수 DCM(40 ㎖) 중에 넣었다. 이것에, 냉각된 용액 DIEPA(0.06 ㎖, 0.372 mmol)를 적가하고, 동일 온도에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 에틸브로모아세테이트(0.03 ㎖, 0.279 mmol; 10 ㎖의 DCM 중)를 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 직접 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 거쳤다. Experimental procedure : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, amine ( A ) (200 mg, 0.465 mmol) was placed in anhydrous DCM (40 mL) at 0 <0> C under a nitrogen atmosphere. To this was added dropwise cooled DIEPA (0.06 mL, 0.372 mmol) and stirred at the same temperature for 20 minutes. To the mixture was added ethyl bromoacetate (0.03 mL, 0.279 mmol, in 10 mL of DCM) over a period of 1 hour. The reaction was monitored using TLC. After completion, the reaction mixture was directly concentrated in vacuo and subjected to column chromatography.

IOIO -148_01의 N--148_01 N- 옥사이드Oxide 중간체의 합성 Synthesis of intermediates

Figure pct00202
Figure pct00202

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 에스테르(A)(100 mg, 0.193 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 무수 CH2Cl2(10 ㎖) 중에 넣었다. 이 냉각된 용액에, mCPBA(16.72 mg, 0.135 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중 용액으로서 적가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3로 켄칭하고, CHCl3로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 직접 거쳤다. Experimental procedure : In a 50 mL 1-neck round bottom flask, ester ( A ) (100 mg, 0.193 mmol) was placed in anhydrous CH 2 Cl 2 (10 mL) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. To this cooled solution, mCPBA (16.72 mg, 0.135 mmol) was added dropwise as a solution in DCM (2 mL) and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction was monitored using TLC. After completion, the reaction mixture was quenched with NaHCO 3 , extracted with CHCl 3 , dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and directly subjected to column chromatography.

IOIO -148_01의 최종 리간드의 합성 Synthesis of the final ligand of -148_01

Figure pct00203
Figure pct00203

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, N-옥사이드 중간체(A)(100 mg, 0.188 mmol)를 0℃의 무수 THF/H2O(4 ㎖) 중에 넣었다. 이 냉각된 용액에, LiOH.H2O(8 mg, 0.188 mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ㎖로 희석시키고, DCM 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. Experimental procedure : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the N-oxide intermediate ( A ) (100 mg, 0.188 mmol) was placed in anhydrous THF / H 2 O (4 mL) at 0 ° C. To this cooled solution was added LiOH.H 2 O (8 mg, 0.188 mmol) and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction was monitored using TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated in vacuo to remove the THF. The residue was diluted with water (10 mL), washed with DCM and ethyl acetate.

IOIO -148_01의 합성Synthesis of -148_01

Figure pct00204
Figure pct00204

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 수화된 DACH 백금(70 mg, 0.188 mmol, 10 mg/㎖ 용액)을 넣었다. 상기 용액에, 10 ㎖의 물 중 리간드(A)(100 mg, 0.188 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 원심분리하여 침전물을 분리하였다. 침전물을 물로 2회(10 ㎖) 세척하고 동결건조시켜 IO-148_01을 수득하였다. ESIMS m/z = 827.4 Experimental procedure : Hydrated DACH platinum (70 mg, 0.188 mmol, 10 mg / ml solution) was added to a 50 ml 1-necked round bottom flask. To the solution, ligand (A) (100 mg, 0.188 mmol) in 10 ml of water was added dropwise. The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. After completion, the reaction mixture was centrifuged to separate the precipitate. The precipitate was washed twice with water (10 mL) and lyophilized to obtain IO-148_01. ESIMS m / z = 827.4

IOIO -148_02의 합성Synthesis of -148_02

Figure pct00205
Figure pct00205

단계 1 내지 단계 5는 IO-148_01과 유사하다:Steps 1 to 5 are similar to IO-148_01:

단계 6: IO-148_02의 N-메틸 중간체의 합성Step 6: Synthesis of N-methyl intermediate of IO-148_02

Figure pct00206
Figure pct00206

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 에스테르(A)(1 g, 1.93 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 아세토니트릴 중에 넣었다. 상기 혼합물에, 메틸 요오다이드(273 mg, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 직접 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 거쳤다. Experimental procedure : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, ester ( A ) (1 g, 1.93 mmol) was placed in acetonitrile at 0 &lt; 0 &gt; C under a nitrogen atmosphere. To this mixture was added methyl iodide (273 mg, 1.93 mmol). The reaction was monitored using TLC. After completion, the reaction mixture was directly concentrated in vacuo and subjected to column chromatography.

단계 7: IO-148_02의 N-옥사이드 중간체의 합성Step 7: Synthesis of N-oxide intermediate of IO-148_02

Figure pct00207
Figure pct00207

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 에스테르(A)(100 mg, 0.193 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 무수 CH2Cl2(10 ㎖) 중에 넣었다. 이 냉각된 용액에, mCPBA(16.72 mg, 0.135 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중 용액으로서 적가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3로 켄칭하고, CHCl3로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 직접 거쳤다. Experimental procedure : In a 50 mL 1-neck round bottom flask, ester ( A ) (100 mg, 0.193 mmol) was placed in anhydrous CH 2 Cl 2 (10 mL) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. To this cooled solution, mCPBA (16.72 mg, 0.135 mmol) was added dropwise as a solution in DCM (2 mL) and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction was monitored using TLC. After completion, the reaction mixture was quenched with NaHCO 3 , extracted with CHCl 3 , dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and directly subjected to column chromatography.

단계 8: Step 8: IOIO -148_02의 최종 리간드의 합성Synthesis of the final ligand of -148_02

Figure pct00208
Figure pct00208

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, N-옥사이드 중간체(A)(100 mg, 0.188 mmol)를 0℃의 무수 THF/H2O(4 ㎖) 중에 넣었다. 이 냉각된 용액에, LiOH.H2O(8 mg, 0.188 mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ㎖로 희석시키고, DCM 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. Experimental procedure : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, the N-oxide intermediate ( A ) (100 mg, 0.188 mmol) was placed in anhydrous THF / H 2 O (4 mL) at 0 ° C. To this cooled solution was added LiOH.H 2 O (8 mg, 0.188 mmol) and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction was monitored using TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated in vacuo to remove the THF. The residue was diluted with water (10 mL), washed with DCM and ethyl acetate.

단계 9: Step 9: IOIO -148_02의 합성Synthesis of -148_02

Figure pct00209
Figure pct00209

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에, 수화된 DACH 백금(70 mg, 0.188 mmol, 10 mg/㎖ 용액)을 넣었다. 상기 용액에, 10 ㎖의 물 중 리간드(A)(100 mg, 0.188 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 원심분리하여 침전물을 분리하였다. 침전물을 물로 2회(10 ㎖) 세척하고 동결건조시켜 IO-148_01을 수득하였다. Experimental procedure : Hydrated DACH platinum (70 mg, 0.188 mmol, 10 mg / ml solution) was added to a 50 ml 1-necked round bottom flask. To the solution, ligand (A) (100 mg, 0.188 mmol) in 10 ml of water was added dropwise. The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. After completion, the reaction mixture was centrifuged to separate the precipitate. The precipitate was washed twice with water (10 mL) and lyophilized to obtain IO-148_01.

IOIO -183_01의 합성Synthesis of -183_01

Figure pct00210
Figure pct00210

실험 절차: CH2Cl2(35 ㎖) 중 콜레스테롤(A)(5 g, 12.93 mmol)의 빙랭 용액에, 피리딘(5.22 ㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(B)(6.15 g, 32.31 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3(20 ㎖)로 희석시키고, 1N HCl(3 X 50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 정제 없이, 전체 화합물을 다음 반응에 사용한다. Experimental procedure : To a ice-cold solution of cholesterol ( A ) (5 g, 12.93 mmol) in CH 2 Cl 2 (35 mL) was added pyridine (5.22 mL) and stirred for 15 min. To this solution was added p-toluenesulfonyl chloride ( B ) (6.15 g, 32.31 mmol), stirred at 0 ° C for 6 hours, and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3 (20 ㎖), and washed with a 1N HCl (3 X 50 ㎖) and brine (20 ㎖) continuously. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under vacuum. Without purification, the entire compound is used in the next reaction.

Figure pct00211
Figure pct00211

실험 절차: 디옥산(30 ㎖) 중 토실화 콜레스테롤(A)(10 g, 18.49 mmol)의 용액에, 디에틸렌 글리콜(10 ㎖)을 첨가하고, 4시간 동안 환류하였다. TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(3 X 50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 컬럼을 수행하였다. (수율 38%) Experimental procedure : Diethylene glycol (10 ml) was added to a solution of tosylated cholesterol ( A ) (10 g, 18.49 mmol) in dioxane (30 ml) and refluxed for 4 hours. TLC. After completion, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and washed successively with water (3 X 50 mL) and brine (20 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under vacuum to perform the column. (Yield: 38%)

Figure pct00212
Figure pct00212

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, NaH(594 mg)를 질소 분위기 하에서 THF(10 ㎖) 중에 넣었다. 반응물을 빙욕 하에서 0℃로 냉각시키고, 그것에 THF(15 ㎖) 중 C(2.35 g, 4.95 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트를 서서히 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (수율 46%) 1H NMR(CDCl3): 0.66(s), 0.81-2.41 (m), 3.2(br, s), 3.6-3.8(m), 4.36(s), 5.33(s) 13C NMR(CDCl3): 11.83, 18.68, 19.34, 21.03, 22.53, 22.39, 23.79, 24.26, 27.58, 28.21, 29.67, 31.84, 31.91, 35.35, 36.15, 36.82, 37.15, 38.89, 39.68, 39.75, 42.28, 50.12, 56.11, 56.73, 67.01, 68.76, 70.11, 70.95, 71.41, 79.64, 121.67, 140.74, 172.69 Experimental procedure : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, NaH (594 mg) was placed in THF (10 ml) under a nitrogen atmosphere. The reaction was cooled to 0 &lt; 0 &gt; C under an ice bath and to this was slowly added a solution of C (2.35 g, 4.95 mmol) in THF (15 mL). The resulting solution was stirred for 1 hour, ethyl bromoacetate was added slowly, stirred at room temperature for 6 hours and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was cooled to 0 C, quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over Na 2 SO 4 and was concentrated and purified by column chromatography to give the compound. (Yield 46%) 1 H NMR (CDCl 3): 0.66 (s), 0.81-2.41 (m), 3.2 (br, s), 3.6-3.8 (m), 4.36 (s), 5.33 (s) 13 C NMR (CDCl 3): 11.83, 18.68, 19.34, 21.03, 22.53, 22.39, 23.79, 24.26, 27.58, 28.21, 29.67, 31.84, 31.91, 35.35, 36.15, 36.82, 37.15, 38.89, 39.68, 39.75, 42.28, 50.12, 56.11, 56.73, 67.01, 68.76, 70.11, 70.95, 71.41, 79.64, 121.67, 140.74, 172.69

Figure pct00213
Figure pct00213

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 에스테르(D)(0.15 g, 0.28 mmol)를 2 ㎖의 THF/H2O(3:1) 중에 넣고, 빙욕 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이것에, 빙랭 용액 LiOH(12 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물로부터 THF를 로터베이퍼(rotavapor)에 의해 제거하였다. 클로로포름을 반응 혼합물에 첨가하였다. 화합물을 물로 추출하였다. 이어서, 전체 반응 혼합물을 로터베이퍼 처리 후에 다음 반응에 사용하였다. Experimental procedure : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, the ester ( D ) (0.15 g, 0.28 mmol) was placed in 2 ml of THF / H 2 O (3: 1) and cooled to 0 ° C in an ice bath. To this was added ice-cold solution LiOH (12 mg, 0.28 mmol), stirred at room temperature for 2 hours, and checked by TLC. After completion, the THF was removed from the reaction mixture by a rotavapor. Chloroform was added to the reaction mixture. The compound was extracted with water. The entire reaction mixture was then used in the next reaction after rotor viper treatment.

Figure pct00214
Figure pct00214

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, DACH 백금(78 mg, 0.139 mmol)을 5 ㎖의 HPLC수(HPLC Water) 중에 넣었다. 상기 용액에, 질산은(47 mg, 0.278 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 광으로부터의 보호 하에서 교반하였다. 24시간 후에, AgI 침전물을 여과하였다. 여과액을 다음 단계에 사용하였다. Experimental Procedure : DACH platinum (78 mg, 0.139 mmol) was placed in 5 mL of HPLC water (HPLC Water) in a 50 mL 1-neck round bottom flask. To the solution was added silver nitrate (47 mg, 0.278 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature under protection from light. After 24 hours, the AgI precipitate was filtered off. The filtrate was used in the next step.

Figure pct00215
Figure pct00215

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 염(E)(150 mg, 0.263 mmol)을 40 ㎖의 HPLC수 중에 넣고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이 용액에 DACH (OH2)2 백금(B)을 첨가하고, 이를 24시간 동안 실온에서 광으로부터의 보호 하에서 교반하였다. 침전물을 여과지를 통해 여과하고 동시에 HPLC수, HPLC 메탄올 및 HPLC 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. (수율 45%) C72H124N2O10P에 대한 ESIMS m/z = 1395.7 [M + Na]+1H NMR: (500 MHz, CDCl3): 5.96(bs), 5.32(s), 4.96(bs), 3.92(q), 3.61(s), 3.15(m), 2.57(m), 2.37(m), 2.21(t), 1.91(m), 1.48(m), 1.32(m), 1.24(m), 1.11(m), 0.98(s), 0.90(d), 0.85(dd), 0.66(s) ppm. 13C NMR(500 MHz, CDCl3): 177.22, 140.86, 121.56, 79.58, 70.70, 70.37, 70.31, 70.07, 67.26, 62.24, 56.75, 56.17, 50.15, 42.30, 39.77, 39.50, 39.08, 37.23, 36.85, 36.18, 35.79, 32.04, 31.94, 31.88, 28.36, 28.22, 27.98, 24.62, 24.28, 23.85, 22.79, 22.54, 21.06, 19.38, 18.71, 11.85 ppm. IR: 418(w), 668(br, s), 749(m), 1110(s), 1260(s), 1640(s), 2064(w), 2933(m), 3446(br, s) Experimental procedure: in 100 ㎖ 1-neck round bottom flask, the salt (E) (150 mg, 0.263 mmol) were dissolved in the number of 40 ㎖ HPLC, stirred for 5 min the resulting solution at room temperature and to this solution DACH (OH 2 ) 2 platinum (B) was added, which was stirred for 24 hours at room temperature under protection from light. The precipitate was filtered through a filter paper and washed simultaneously with HPLC water, HPLC methanol and HPLC acetone and dried. (Yield 45%) C 72 H 124 N 2 O 10 P ESIMS m / z = 1395.7 for [M + Na] +1 H NMR : (500 MHz, CDCl3): 5.96 (bs), 5.32 (s), 4.96 (bs), 3.92 (q), 3.61 (s), 3.15 (m), 2.57 (m), 2.37 (m), 2.21 (t), 1.91 (m), 1.48 (m), 1.11 (m), 0.98 (s), 0.90 (d), 0.85 (dd), 0.66 (s) ppm. 13 C NMR (500 MHz, CDCl 3): 177.22, 140.86, 121.56, 79.58, 70.70, 70.37, 70.31, 70.07, 67.26, 62.24, 56.75, 56.17, 50.15, 42.30, 39.77, 39.50, 39.08, 37.23, 36.85, 35.79, 32.04, 31.94, 31.88, 28.36, 28.22, 27.98, 24.62, 24.28, 23.85, 22.79, 22.54, 21.06, 19.38, 18.71, 11.85 ppm. IR: 418 (w), 668 (br s), 749 (m), 1110 (s), 1260 (s), 1640 (s), 2064

IOIO -183_02의 합성Synthesis of -183_02

Figure pct00216
Figure pct00216

단계 1:Step 1:

Figure pct00217
Figure pct00217

실험 절차: A(동일한 절차가 참고문헌[PNAS; 109, 2012; 11294]으로부터 얻어짐)(200 mg, 0.349 mmol)를 2.5 ㎖의 THF 및 0.8 ㎖의 물 중에 용해시켰다. 이것에, 16 mg의 LiOH를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액이 나타났다. THF를 진공 하에서 증발시켰으며, 40 ㎖의 물을 첨가하여 백색 잔류물을 용해시킨다. 수용액을 클로로포름으로 세척하였다. 수층을 다음 단계에 사용한다. Experimental procedure : A (the same procedure was obtained from reference [ PNAS ; 109, 2012 ; 11294]) (200 mg, 0.349 mmol) was dissolved in 2.5 mL of THF and 0.8 mL of water. To this was added 16 mg of LiOH and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. A white suspension appeared. THF was evaporated in vacuo and 40 mL of water was added to dissolve the white residue. The aqueous solution was washed with chloroform. The water layer is used for the next step.

단계 2Step 2

Figure pct00218
Figure pct00218

실험 절차: 0.17 mmol의 사이클로헥실디아민백금-디클로라이드, 0.34의 질산은 및 7 ㎖의 물을 25 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 원심분리하고(4,000 rpm; 10분), 백색 침전물을 시린지 필터(25 mm / 0.20 ㎛)를 통해 여과하였다. 2 ㎖의 물로 세척하였다. 여과액을 다음 단계에 사용하였다. Experimental procedure : 0.17 mmol of cyclohexyldiamine platinum-dichloride, 0.34 g of silver nitrate and 7 ml of water are added to a 25 ml round bottom flask and stirred at room temperature for 48 hours. The solution was centrifuged (4,000 rpm; 10 min) and the white precipitate was filtered through a syringe filter (25 mm / 0.20 um). And washed with 2 ml of water. The filtrate was used in the next step.

단계 3Step 3

Figure pct00219
Figure pct00219

실험 절차: 20 ㎖의 물 중 화합물(B)(0.26 mmol)을 물(10 ㎖) 중 C(0.13 mmol)에 적가하였다. 20시간 동안 실온에서 반응을 계속하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 잔류물을 물(10 ㎖)로 세척하여 백색 분말로서 D를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3+CD3OD): 0.66(s), 0.84- 2.5(br, m), 3.32(br, d), 4.45(br, s), 5.34(br, s) 13C(CDCl3+CD3OD) NMR: 11.68, 18.53, 19.15, 20.89, 22.36, 22.62, 23.7, 24.12, 24.32, 27.84, 28.02, 29.53, 35.65, 36.03, 36.41, 38.36, 38.42, 39.27, 39.36, 39.58, 40.27, 42.16, 49.56, 49.88, 56.02, 56.55, 62.44, 74.46, 122.42, 139.63, 156.91, 174.20, 180.89 ESIMS: 1475.4 (M+Na) IR: 418(m), 584(m), 799(s), 1027(m), 1260(s), 1454(m), 1535(s), 1643(s), 1700(br, s), 2928(s), 3418(br, s) Experimental procedure : Compound (B) (0.26 mmol) in 20 ml of water was added dropwise to C (0.13 mmol) in water (10 ml). The reaction was continued at room temperature for 20 hours. The white precipitate was separated by filtration. The residue was washed with water (10 mL) to give D as a white powder. 1 H NMR (CDCl 3 + CD 3 OD): 0.66 (s), 0.84- 2.5 (br, m), 3.32 (br, d), 4.45 (br, s), 5.34 (br, s) 13 C (CDCl 3 + CD 3 OD) NMR: 11.68, 18.53, 19.15, 20.89, 22.36, 22.62, 23.7, 24.12, 24.32, 27.84, 28.02, 29.53, 35.65, 36.03, 36.41, 38.36, 38.42, 39.27, 39.36, 39.58, 40.27, ESIMS: 1475.4 (M + Na) IR: 418 (m), 584 (m), 799 (s), 1027 m), 1260 (s), 1454 (m), 1535 (s), 1643 (s), 1700 (br, s), 2928

IOIO -147_02의 합성Synthesis of -147_02

Figure pct00220
Figure pct00220

IOIO -147_02의 합성:Synthesis of -147_02:

Figure pct00221
Figure pct00221

실험 절차: 화합물 B(합성은 화합물 IO-183_01의 제조에 기재되어 있음)(1 mmol), 인산(1 mmol), 피리딘(5 mmol) 및 트리에틸아민(2 mmol)을 둥근바닥 플라스크(RBF) 내에 첨가하고, 투명 용액이 나타날 때까지 교반한다. 아세트산 무수물(2 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고 물을 첨가한다. 화합물을 디에틸에테르로 추출하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물(C)을 수득한다. F를 수득하기 위한 반응들의 나머지는 IO-180_01의 합성에 대해 기재된 것과 유사하다. Experimental Procedure: Compound B (composite are listed in the preparation of compound IO-183_01) (1 mmol) , phosphoric acid (1 mmol), pyridine (5 mmol) and triethylamine (2 mmol) to a round bottom flask (RBF) &Lt; / RTI &gt; and stirred until a clear solution appears. Acetic anhydride (2 mmol) is added dropwise and the reaction mixture is stirred at 80 &lt; 0 &gt; C for 3 hours. Cool to room temperature and add water. The compound is extracted with diethyl ether and concentrated under vacuum to give compound (C). The remainder of the reactions for obtaining F are similar to those described for the synthesis of IO-180_01.

IOIO -173_01의 합성Synthesis of -173_01

Figure pct00222
Figure pct00222

실험 절차: CH2Cl2(35 ㎖) 중 콜레스테롤(A)(5 g, 12.93 mmol)의 빙랭 용액에, 피리딘(5.22 ㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액에, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(B)(6.15 g, 32.31 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 CHCl3(20 ㎖)로 희석시키고, 1N HCl(3 X 50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 정제 없이, 전체 화합물을 다음 반응에 사용한다. Experimental procedure : To a ice-cold solution of cholesterol ( A ) (5 g, 12.93 mmol) in CH 2 Cl 2 (35 mL) was added pyridine (5.22 mL) and stirred for 15 min. To this solution was added p-toluenesulfonyl chloride ( B ) (6.15 g, 32.31 mmol), stirred at 0 ° C for 6 hours, and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was diluted with CHCl 3 (20 ㎖), and washed with a 1N HCl (3 X 50 ㎖) and brine (20 ㎖) continuously. The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under vacuum. Without purification, the entire compound is used in the next reaction.

Figure pct00223
Figure pct00223

실험 절차: 디옥산(25 ㎖) 중 토실화 콜레스테롤(A)(10 g, 0.018 mol)의 용액에, 에틸렌 글리콜(15 ㎖)을 첨가하고, 4시간 동안 환류하였다. TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(3 X 50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 그것을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (수율 = 37%) Experimental procedure : To a solution of tosylated cholesterol ( A ) (10 g, 0.018 mol) in dioxane (25 ml), ethylene glycol (15 ml) was added and refluxed for 4 hours. TLC. After completion, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and washed successively with water (3 X 50 mL) and brine (20 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated under vacuum and it was purified by silica gel chromatography. (Yield = 37%)

Figure pct00224
Figure pct00224

실험 절차: 무수 1,4-디옥산(40 ㎖) 중 화합물(B)(1829 mg, 4.25 mmol) 및 멜드럼 산(Meldrum's acid)(A)(612 mg, 4.25 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물을 사용하여 분배하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 로터베이퍼를 사용하여 농축시키고, 그것을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (수율 = 26%) 1H NMR(500 MHz, CDCl3): 5.33(s), 4.26(s), 3.68(s), 3.42(s), 3.17(s), 2.32(d), 2.17(s), 1.99(m), 1.86(m), 1.48(m), 1.33(m), 1.24(m), 1.11(m), 0.98(m), 0.90(m), 0.85(m), 0.66(s) ppm. 13C NMR(500 MHz, CDCl3): 169.85, 167.25, 140.57, 121.84, 79.70, 65.43, 65.27, 56.73, 56.13, 50.13, 42.29, 40.48, 39.74, 39.49, 38.86, 37.13, 36.80, 36.16, 35.76, 31.91, 31.85, 29.67, 28.21, 27.98, 24.26, 23.80, 22.79, 22.54, 21.04, 19.33, 18.89, 11.84 ppm Experimental procedure : A mixture of compound (B) (1829 mg, 4.25 mmol) and Meldrum's acid (A) (612 mg, 4.25 mmol) in anhydrous 1,4-dioxane (40 mL) And heated at 110 ° C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned using ethyl acetate and water. The organic extracts were dried with Na 2 SO 4, and concentrated using a rotor vapor, it was purified by silica gel chromatography. (Yield = 26%) 1 H NMR ( 500 MHz, CDCl3): 5.33 (s), 4.26 (s), 3.68 (s), 3.42 (s), 3.17 (s), 2.32 (d), 2.17 (s) , 1.99 m, 1.86 m, 1.48 m, 1.33 m, 1.24 m, 1.11 m, 0.98 m, 0.90 m, 0.85 m, ppm. 13 C NMR (500 MHz, CDCl3): 169.85, 167.25, 140.57, 121.84, 79.70, 65.43, 65.27, 56.73, 56.13, 50.13, 42.29, 40.48, 39.74, 39.49, 38.86, 37.13, 36.80, 36.16, 35.76, 31.91, 31.85, 29.67, 28.21, 27.98, 24.26, 23.80, 22.79, 22.54, 21.04, 19.33, 18.89, 11.84 ppm

Figure pct00225
Figure pct00225

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, DACH 백금(A)(100 mg, 0.263 mmol)을 10 ㎖의 HPLC수 중에 넣었다. 상기 용액에, 질산은(89 mg, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 광으로부터의 보호 하에서 교반하였다. 24시간 후에, AgCl 침전물을 여과하였다. 여과액을 다음 단계에 사용하였다. Experimental procedure : DACH platinum (A) (100 mg, 0.263 mmol) was placed in 10 mL of HPLC water in a 50 mL 1-neck round bottom flask. To the solution was added silver nitrate (89 mg, 0.526 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature under protection from light. After 24 hours, the AgCl precipitate was filtered off. The filtrate was used in the next step.

Figure pct00226
Figure pct00226

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 산(B)(136 mg, 0.263 mmol)을 15 ㎖의 건조 THF 중에 넣었다. 상기 용액에, DACH (OH2)2 백금(A)(95 mg, 0.263 mmol)을 광으로부터의 보호 하에서 적가하고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 전체 THF를 증발시켰다. 침전물을 여과하고, 물 부분을 동결건조시켰다. ESIMS (M 824) Experimental procedure : In a 50 ml one-neck round bottom flask, acid (B) (136 mg, 0.263 mmol) was placed in 15 ml of dry THF. To this solution, it was added dropwise DACH (OH 2) 2 Pt (A) (95 mg, 0.263 mmol) under protection from light, and stirred for 24 hours. The total THF was then evaporated. The precipitate was filtered and the water portion was lyophilized. ESIMS (M 824)

IOIO -173_03의 합성Synthesis of -173_03

Figure pct00227
Figure pct00227

Figure pct00228
Figure pct00228

실험 절차: 40 ㎖의 DCM 중 에틸렌 디아민(B)(22.2 ㎖)의 빙랭 용액에, DCM(50 ㎖) 중 화합물(A)(5 g)의 용액을 45분의 기간에 걸쳐 적가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고, 추가 20시간 동안 실온에 그대로 두었다. TLC로 검사하여 반응의 완료 후에, 물(4 x 100 ㎖)로 켄칭하고, 유기 층을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 90%. Experimental procedure : To a ice-cold solution of ethylenediamine ( B ) (22.2 mL) in 40 mL of DCM is added dropwise a solution of compound ( A ) (5 g) in DCM (50 mL) over a period of 45 min, Lt; / RTI &gt; for 1 hour and left at room temperature for an additional 20 hours. After the check by TLC completion of the reaction, quenched with water (4 x 100 ㎖), extract the organic layer with DCM (2 x 50 ㎖), dried over anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated under vacuum, silica gel Purification by column chromatography. Yield 90%.

Figure pct00229
Figure pct00229

실험 절차: 무수 1,4-디옥산(20 ㎖) 중 화합물(A)(2.74 g, 5.8 mmol) 및 멜드럼 산(A)(661 mg, 5.8 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물을 사용하여 분배하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 로터베이퍼를 사용하여 농축시켰다. 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 50%. Experimental procedure : A mixture of compound (A) (2.74 g, 5.8 mmol) and meldrum acid (A) (661 mg, 5.8 mmol) in anhydrous 1,4-dioxane (20 mL) Respectively. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned using ethyl acetate and water. The organic extracts were dried with Na 2 SO 4, and concentrated using a rotor vapor. This was purified by silica gel column chromatography. Yield 50%.

Figure pct00230
Figure pct00230

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 수소화나트륨(620 mg, 15.516 mmol)을 질소 분위기 하에서 THF(5 ㎖) 중에 넣었다. 반응 혼합물을 빙욕 하에서 0℃ 로 냉각시키고, THF(10 ㎖) 중 콜레스테롤(A)(2.82 g, 5.172 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하고, 그것을 교반하면서 30분 동안 그대로 두었다. 이 용액에, 메틸 요오다이드(2.42 g, 15.516 mmol)를 서서히 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 40% 수율로 에스테르(E)를 수득하였다. Experimental procedure : Sodium hydride (620 mg, 15.516 mmol) was placed in THF (5 mL) under a nitrogen atmosphere in a 50 mL 1-necked round bottom flask. The reaction mixture was cooled to 0 C under an ice bath and cholesterol (A) (2.82 g, 5.172 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise to the reaction mixture over a period of 10 min and left to stand for 30 min with stirring. Methyl iodide (2.42 g, 15.516 mmol) was slowly added to the solution, stirred at room temperature for 6 hours, and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was cooled to 0 ℃, water Ken weighed, and extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous Na 2 SO 4, concentrated, and the ester (E) in 40% yield, was purified by silica gel chromatography .

Figure pct00231
Figure pct00231

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 에스테르(A)(0.154 g, 0.263 mmol)를 2 ㎖의 THF/H2O(3:1) 중에 넣고, 빙욕 하에서 0℃ 로 냉각시켰다. 이것에, 빙랭 용액 LiOH(B)(11 mg, 0.263 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물로부터 THF를 로터베이퍼에 의해 제거하였다. 클로로포름을 반응 혼합물에 첨가하였다. 화합물을 물로 추출하였다. 이어서, 전체 반응 혼합물을 로터베이퍼 처리 후에 다음 반응에 사용하였다. Experimental procedure: in 50 ㎖ 1-neck round bottom flask, the ester (A) (0.154 g, 0.263 mmol) for 2 ㎖ of THF / H 2 O: placed in a (3: 1) was cooled under an ice bath to 0 ℃. To this was added ice-cold solution LiOH ( B ) (11 mg, 0.263 mmol), stirred for 3 hours at room temperature, and checked by TLC. After completion, THF was removed from the reaction mixture by means of a rotor vortex. Chloroform was added to the reaction mixture. The compound was extracted with water. The entire reaction mixture was then used in the next reaction after rotor viper treatment.

Figure pct00232
Figure pct00232

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, DACH 백금(A)(100 mg, 0.263 mmol)을 10 ㎖의 HPLC수 중에 넣었다. 상기 용액에, 질산은(88 mg, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 광으로부터의 보호 하에서 교반하였다. 24시간 후에, AgCl 침전물을 여과하였다. 여과액을 다음 단계에 사용하였다. Experimental procedure : DACH platinum (A) (100 mg, 0.263 mmol) was placed in 10 mL of HPLC water in a 50 mL 1-neck round bottom flask. To this solution was added silver nitrate (88 mg, 0.526 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature under protection from light. After 24 hours, the AgCl precipitate was filtered off. The filtrate was used in the next step.

Figure pct00233
Figure pct00233

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 산(A)(154 mg, 0.263 mmol)을 20 ㎖의 HPLC수 중에 넣고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이 용액에 DACH (OH2)2 백금(B)을 첨가하고, 이를 24시간 동안 실온에서 광으로부터의 보호 하에서 교반하였다. 침전물을 여과지를 통해 여과하고 동시에 HPLC수, HPLC 메탄올 및 HPLC 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. (수율 47%) Experimental procedure : The acid (A) (154 mg, 0.263 mmol) was placed in 20 mL of HPLC water in a 100 mL 1-necked round bottom flask and the resulting solution was stirred at room temperature for 5 minutes and DACH (OH 2 ) 2 platinum (B) was added, which was stirred for 24 hours at room temperature under protection from light. The precipitate was filtered through a filter paper and washed simultaneously with HPLC water, HPLC methanol and HPLC acetone and dried. (Yield: 47%)

IOIO -176_01의 합성Synthesis of -176_01

Figure pct00234
Figure pct00234

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, DACH 백금(A)(100 mg, 0.263 mmol)을 20 ㎖의 HPLC수 중에 넣었다. 상기 용액에, 질산은(44 mg, 0.263 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 광으로부터의 보호 하에서 교반하였다. 24시간 후에, AgCl 침전물을 여과하였다. 여과액을 다음 단계에 사용하였다. Experimental procedure : DACH platinum (A) (100 mg, 0.263 mmol) was placed in a 20 mL HPLC water in a 50 mL 1-neck round bottom flask. To the solution was added silver nitrate (44 mg, 0.263 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature under protection from light. After 24 hours, the AgCl precipitate was filtered off. The filtrate was used in the next step.

Figure pct00235
Figure pct00235

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 산(A)(LB 55c와 동일한 리간드)(154 mg, 0.263 mmol)을 20 ㎖의 HPLC수 중에 넣고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이 용액에 DACH (OH2)2 백금(B)(0.263 mmol)을 첨가하고, 이를 24시간 동안 실온에서 광으로부터의 보호 하에서 교반하였다. 침전물을 여과지를 통해 여과하고 동시에 HPLC수, HPLC 메탄올 및 HPLC 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. (수율 40%) Experimental procedure : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, acid (A) (the same ligand as LB 55c) (154 mg, 0.263 mmol) was added to 20 ml of HPLC water and the resulting solution was stirred at room temperature for 5 minutes , DACH (OH 2 ) 2 platinum (B) (0.263 mmol) was added to the solution, which was stirred for 24 hours at room temperature under the protection from light. The precipitate was filtered through a filter paper and washed simultaneously with HPLC water, HPLC methanol and HPLC acetone and dried. (Yield: 40%)

IOIO -179_01의 합성Synthesis of -179_01

Figure pct00236
Figure pct00236

단계-1Step-1

Figure pct00237
Figure pct00237

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 아미노메틸포스폰산(A)(0.77 mmol)을 2 ㎖의 건조 피리딘과 혼합한다. 콜레스테롤(0.77 mmol) 및 DMAP(0.77 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 묽은 황산으로 산성화하고, 화합물(C)을 클로로포름 세척으로 추출한다. Experimental procedure : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, aminomethylphosphonic acid (A) (0.77 mmol) is mixed with 2 ml of dry pyridine. Cholesterol (0.77 mmol) and DMAP (0.77 mmol) are added to the mixture and the resulting solution is stirred at room temperature for 16 hours. The resulting solution is acidified with dilute sulfuric acid and the compound (C) is extracted with chloroform wash.

단계-2Step-2

Figure pct00238
Figure pct00238

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, C(0.13 mmol)를 1 ㎖의 THF 중에 넣는다. 이 용액에, 1 ㎖의 물 중 KOH(0.26 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 즉시 침전물이 나타났다. 2 ㎖의 물을 첨가하여 침전물을 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 클로로포름 세척을 제공하고, 수층을 다음 단계에 사용한다. Experimental procedure : In a 25 ml 1-neck round bottom flask, add C (0.13 mmol) in 1 ml of THF. To this solution, KOH (0.26 mmol) in 1 ml of water is added at 0 占 폚. The precipitate appeared immediately. 2 ml of water are added to dissolve the precipitate, and the resulting solution is stirred at room temperature for 2 hours. The chloroform wash is applied to the reaction mixture and the aqueous layer is used in the next step.

단계 3Step 3

Figure pct00239
Figure pct00239

실험 절차: 50 ㎖ 5구 둥근바닥 플라스크에서, E(0.13 mmol)를 5 ㎖의 물 중에 넣는다. 15 ㎖의 물 중 D(0.13 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 침전물에 물 세척을 제공하고, 이어서 동결건조시켜 백색 분말로서 F를 수득한다. Experimental procedure : In a 50 mL 5-neck round bottom flask, add E (0.13 mmol) in 5 mL of water. D (0.13 mmol) in 15 mL of water is added at room temperature and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. A white precipitate formed during the reaction. The reaction mixture is centrifuged, the precipitate is washed with water and then lyophilized to give F as a white powder.

IOIO -179_02의 합성Synthesis of -179_02

단계-1Step-1

Figure pct00240
Figure pct00240

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 포스포프로피온산(A)(0.77 mmol, 119 mg)을 5 ㎖의 건조 THF 중에 넣었다. 콜레스테롤(200 mg, 0.52 mmol) 및 DCC(160 mg, 0.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 동안 백색 침전물이 형성되었다. 백색 침전물을 여과에 의해 분리하고, 5 ㎖의 THF로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 헥산으로 세척하여 150 mg의 백색 분말로서 생성물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): 0.67- 2.66 (m), 4.22(s), 5.36(s), 8.18(br, s). 13C NMR(CDCl3): 11.83, 18.74, 19.23, 21.04, 22.55, 22.81, 23.97, 24.28, 24.71, 27.43, 28.00, 28.24, 29.84, 31.82, 31.94, 33.32, 35.85, 36.21, 36.39, 36.96, 39.49, 39.73, 40.13, 42.31, 49.96, 56.23, 56.67, 122.88, 139.48, 176.78(d) ESIMS(-ve 모드): 521.3(M-H) Experimental procedure : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, phosphopropionic acid (A) (0.77 mmol, 119 mg) was placed in 5 ml of dry THF. Cholesterol (200 mg, 0.52 mmol) and DCC (160 mg, 0.77 mmol) were added at 0 &lt; 0 &gt; C and the resulting solution was stirred at room temperature for 16 hours. A white precipitate formed during the reaction. The white precipitate was isolated by filtration and washed with 5 mL of THF. The solvent was evaporated and washed with hexane to give the product as 150 mg of a white powder. 1 H NMR (CDCl 3 ): 0.67-2.66 (m), 4.22 (s), 5.36 (s), 8.18 (br, s). 13 C NMR (CDCl 3): 11.83, 18.74, 19.23, 21.04, 22.55, 22.81, 23.97, 24.28, 24.71, 27.43, 28.00, 28.24, 29.84, 31.82, 31.94, 33.32, 35.85, 36.21, 36.39, 36.96, 39.49, (D) ESIMS (-ve mode): 521.3 (MH) &lt; RTI ID = 0.0 &gt;

단계-2Step-2

Figure pct00241
Figure pct00241

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, A(69 mg, 0.13 mmol)를 1 ㎖의 THF 중에 넣었다. 1 ㎖의 물 중 B(15 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 즉시 침전물이 나타났다. 2 ㎖의 물을 첨가하여 침전물을 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 세척을 제공하고, 수층을 다음 단계에 사용하였다. Experimental procedure : In a 25 ml one-neck round bottom flask, A (69 mg, 0.13 mmol) was added in 1 ml of THF. B (15 mg, 0.26 mmol) in 1 mL of water was added at 0 &lt; 0 &gt; C. The precipitate appeared immediately. 2 ml of water was added to dissolve the precipitate, and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The chloroform wash was applied to the reaction mixture, and the aqueous layer was used in the next step.

단계 3Step 3

Figure pct00242
Figure pct00242

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, B(0.13 mmol)를 5 ㎖의 물 중에 넣었다. 15 ㎖의 물 중 A(0.13 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 침전물에 물 세척을 제공하고, 이어서 동결건조시켜 50 mg의 백색 분말을 수득하였다. Experimental procedure : In a 100 ml one-necked round bottom flask, B (0.13 mmol) was placed in 5 ml of water. A (0.13 mmol) in 15 mL of water was added at room temperature and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. A white precipitate formed during the reaction. The reaction mixture was centrifuged, the precipitate was washed with water, and then lyophilized to give 50 mg of a white powder.

IOIO -179_03의 합성Synthesis of -179_03

Figure pct00243
Figure pct00243

실험 절차: IO-183_01의 제조에 기재된 절차에 따라 화합물(A)을 제조한다. IO-179_02의 제조에 따라 모든 연속적인 단계들을 수행하였다. Experimental procedure : Compound (A) is prepared according to the procedure described in the preparation of IO-183_01. All subsequent steps were performed according to the manufacture of IO-179_02.

IOIO -180_01의 합성Synthesis of -180_01

Figure pct00244
Figure pct00244

Figure pct00245
Figure pct00245

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, A(60b 단계 1 생성물과 동일한 화합물)(1 mmol)를 25 ㎖의 건조 THF 중에 넣었다. 에틸 글리콜레이트(1 mmol) 및 DCC(1 mmol) 및 DMAP(0.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 페이스트상 고체로서 분리하였다. Experimental procedure : In a 50 ml 1-necked round-bottomed flask, A (the same compound as Step 1b product of Step 60b) (1 mmol) was placed in 25 ml of dry THF. Ethyl glycolate (1 mmol) and DCC (1 mmol) and DMAP (0.1 mmol) were added at 0 &lt; 0 &gt; C and the resulting solution was stirred at room temperature for 16 h. The compound was isolated as a pasty solid by silica gel column chromatography.

Figure pct00246
Figure pct00246

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, B(0.13 mmol)를 3 ㎖의 THF 중에 넣었다. 1 ㎖의 물 중 LiOH(0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 세척을 제공하고, 수층을 다음 단계에 사용하였다. Experimental procedure : In a 25 ml 1-neck round bottom flask, B (0.13 mmol) was added in 3 ml of THF. LiOH (0.26 mmol) in 1 mL of water was added at 0 &lt; 0 &gt; C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The chloroform wash was applied to the reaction mixture, and the aqueous layer was used in the next step.

Figure pct00247
Figure pct00247

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, D(0.13 mmol)를 5 ㎖의 물 중에 넣었다. 15 ㎖의 물 중 C(0.13 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 침전물에 물 세척을 제공하고, 이어서 동결건조시켜 백색 분말로서 E를 수득하였다. Experimental procedure : In a 100 ml 1-necked round-bottomed flask, D (0.13 mmol) was placed in 5 ml of water. C (0.13 mmol) in 15 mL of water was added dropwise at room temperature, and the resulting solution was stirred at room temperature for 20 hours. A white precipitate formed during the reaction. The reaction mixture was centrifuged, the precipitate was washed with water and then lyophilized to give E as a white powder.

IOIO -180_02의 합성Synthesis of -180_02

Figure pct00248
Figure pct00248

실험 절차: 50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, A(60a 단계 1 생성물과 동일한 화합물)(1 mmol)를 25 ㎖의 건조 THF 중에 넣는다. 에틸 글리콜레이트(1 mmol) 및 DCC(1 mmol) 및 DMAP(0.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 페이스트상 고체로서 분리한다. Experimental procedure : In a 50 ml 1-neck round bottom flask, add A (the same compound as Step 1 product of Step 60a) (1 mmol) in 25 ml of dry THF. Ethyl glycolate (1 mmol) and DCC (1 mmol) and DMAP (0.1 mmol) are added at 0 &lt; 0 &gt; C and the resulting solution is stirred at room temperature for 16 hours. The compound is isolated as a pasty solid by silica gel column chromatography.

Figure pct00249
Figure pct00249

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, B(0.13 mmol)를 3 ㎖의 THF 중에 넣는다. 1 ㎖의 물 중 LiOH(0.26 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 클로로포름 세척을 제공하고, 수층을 다음 단계에 사용한다. Experimental procedure : In a 25 ml 1-neck round bottom flask, add B (0.13 mmol) in 3 ml of THF. Add LiOH (0.26 mmol) in 1 mL of water at 0 &lt; 0 &gt; C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The chloroform wash is applied to the reaction mixture and the aqueous layer is used in the next step.

Figure pct00250
Figure pct00250

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, D(0.13 mmol)를 5 ㎖의 물 중에 넣는다. 15 ㎖의 물 중 C(0.13 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 침전물에 물 세척을 제공하고, 이어서 동결건조시켜 백색 분말로서 E를 수득한다. Experimental procedure : In a 100 ml 1-neck round bottom flask, add D (0.13 mmol) in 5 ml of water. C (0.13 mmol) in 15 mL of water is added at room temperature and the resulting solution is stirred at room temperature for 20 hours. A white precipitate formed during the reaction. The reaction mixture is centrifuged, the precipitate is washed with water and then lyophilized to obtain E as a white powder.

IOIO -180_03의 합성Synthesis of -180_03

Figure pct00251
Figure pct00251

실험 절차: IO-180_01의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 화합물(E)을 제조한다. Experimental procedure : Compound (E) is prepared according to a procedure analogous to that described for the preparation of IO-180_01.

IOIO -184_01의 합성Synthesis of -184_01

Figure pct00252
Figure pct00252

단계 1:Step 1:

Figure pct00253
Figure pct00253

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 에스테르(A)(1.272 g, 2.27 mmol)를 20 ㎖의 THF/H2O(3:1) 중에 넣고, 빙욕 하에서 0℃ 로 냉각시켰다. 이것에, 빙랭 용액 LiOH(136 mg, 5.67 mmol)를 첨가하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산이수소나트륨(40 ㎖) 및 염수(20 ㎖)를 연속적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 컬럼을 수행하여, 백색 분말로서 1 g의 순수한 B를 수득하였다. Experimental procedure: 100 ㎖ 1-neck round bottomed flask, the ester (A) (1.272 g, 2.27 mmol) for 20 ㎖ of THF / H 2 O: placed in a (3: 1) was cooled under an ice bath to 0 ℃. To this was added ice-cold solution LiOH (136 mg, 5.67 mmol), stirred overnight at room temperature and checked by TLC. After completion, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and washed sequentially with sodium bicarbonate (40 mL) and brine (20 mL). The organic layer was dried with anhydrous Na 2 SO 4, concentrated under vacuum and, by doing the column, to obtain 1 g of pure B as a white powder.

단계 2:Step 2:

Figure pct00254
Figure pct00254

실험 절차: B(532 mg, 1 mmol) 및 H3PO3(2 mmol)의 혼합물을, 균질한 혼합물이 수득될 때까지, N2 하에서 60℃로 가열한다. PCl3(1 mmol)를 적가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반한다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 추출한다. 수용액을 동결건조시켜 화합물(C)을 수득한다. Experimental procedure : A mixture of B (532 mg, 1 mmol) and H 3 PO 3 (2 mmol) is heated to 60 ° C. under N 2 until a homogeneous mixture is obtained. PCl 3 (1 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. The resulting mixture is cooled to room temperature and extracted with water. The aqueous solution is lyophilized to obtain the compound (C).

Figure pct00255
Figure pct00255

실험 절차: 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, C(0.13 mmol)를 1 ㎖의 THF 중에 넣는다. 2 ㎖의 물 중 수산화나트륨(0.54 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 클로로포름 세척을 제공하였으며, 수층을 다음 단계에 사용한다. Experimental procedure : In a 25 ml 1-neck round bottom flask, add C (0.13 mmol) in 1 ml of THF. Sodium hydroxide (0.54 mmol) in 2 ml of water is added at 0 &lt; 0 &gt; C. The resulting solution is stirred at room temperature for 2 hours. The chloroform wash was applied to the reaction mixture, and the aqueous layer was used in the next step.

Figure pct00256
Figure pct00256

실험 절차: 100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크 내에, 15 ㎖의 물 중 수화된 백금 디아미노사이클로헥산(0.13 mmol)을 넣는다. 5 ㎖의 물 중 D(0.13 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 침전물에 물 세척을 제공하여 백색 분말로서 E를 수득하였다. Experimental procedure : In a 100 ml 1-necked round bottom flask, add hydrated platinum diaminocyclohexane (0.13 mmol) in 15 ml of water. D (0.13 mmol) in 5 mL of water is added at room temperature and the resulting solution is stirred at room temperature for 2 hours. A white precipitate formed during the reaction. The reaction mixture was centrifuged and the precipitate was washed with water to give E as a white powder.

IOIO -190_01의 합성Synthesis of -190_01

Figure pct00257
Figure pct00257

8-하이드록시퀴놀린(7.34 g, 0.05 mol)을 15 내지 18℃에서 66.7 ㎖의 증류수 및 3 ㎖의 진한 황산의 연속 교반되는 용액 중에 용해시켰다. 증류수(6.78 ㎖) 중 아질산나트륨(3.67 g)을 15 내지 18℃에서 30 내지 40분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였으며, 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 40% 수산화나트륨 용액으로 중화하였다. 이어서, 이를 빙초산을 사용하여 pH 3.0 내지 4.0으로 산성화하였다. 수득된 황색 침전물을 여과하고, 증류수로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 6.7 g(89.5%).8-Hydroxyquinoline (7.34 g, 0.05 mol) was dissolved in a continuous stirred solution of 66.7 ml of distilled water and 3 ml of concentrated sulfuric acid at 15 to 18 占 폚. Sodium nitrite (3.67 g) in distilled water (6.78 ml) was added dropwise to the reaction mixture over a period of 30 to 40 minutes at 15 to 18 캜, and the mixture was maintained at this temperature for 3 hours. The reaction mixture was neutralized with 40% sodium hydroxide solution. It was then acidified to pH 3.0 to 4.0 using glacial acetic acid. The resulting yellow precipitate was filtered, washed with distilled water and dried. Yield: 6.7 g (89.5%).

Figure pct00258
Figure pct00258

25 ㎖의 진한 염산 중 0.174 g(0.01 mol)의 5-니트로소-8-하이드록시퀴놀린을 가온되게 하였다. 이것에 주석(Sn) 금속(0.236 g, 0.02 mol)을 소분량씩 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 비등수욕(boiling water bath) 중에서 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물에 20% 수산화나트륨 용액을 서서히 첨가하여 침전물을 수득하였다. 5-아미노-8-하이드록시퀴놀린을 에테르로 추출하였다. 수율: 0.154 g(79.87%).0.174 g (0.01 mol) of 5-nitroso-8-hydroxyquinoline in 25 mL of concentrated hydrochloric acid was allowed to warm. Tin (Sn) metal (0.236 g, 0.02 mol) was slowly added thereto in small portions. The reaction mixture was heated at reflux for 6 hours in a boiling water bath. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. To the reaction mixture was slowly added 20% sodium hydroxide solution to obtain a precipitate. 5-Amino-8-hydroxyquinoline was extracted with ether. Yield: 0.154 g (79.87%).

Figure pct00259
Figure pct00259

콜레스테롤(1 g, 2.6 mmol)을 40 ㎖의 THF/DMF(1:1) 중에 용해시키고, 광유(0.6 g, 15.5 mmol) 중 60% 수소화나트륨(w/w)을 첨가한 후, 10분 동안 교반하고, 2-브로모-1,1-디메톡시 에탄(1.21 ㎖, 7.8 mmol)을 적가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2/MeOH(1:1)를 첨가하여 과량의 NaH를 제거하였다. 용매의 제거를 진공 하에서 제거를 행한 후에, 잔류물을 EtOAc 중에 흡수시키고, 물로 수 회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중 2 내지 10% P.E.를 사용하여 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 수득량 1.23 g, 94%의 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.The cholesterol (1 g, 2.6 mmol) was dissolved in 40 mL of THF / DMF (1: 1) and 60% sodium hydride (w / w) in mineral oil (0.6 g, 15.5 mmol) Bromo-1,1-dimethoxyethane (1.21 mL, 7.8 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at 90 DEG C under reflux for 18 hours. The mixture was cooled, and excess NaH was removed by the addition of CH 2 Cl 2 / MeOH (1: 1). After removal of the solvent was subjected to removal under vacuum, the residue was taken up in EtOAc, washed with water several times, dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated. The crude material was purified by flash column chromatography on silica gel using 2-10% PE in EtOAc to give the product as a white solid, 1.23 g, 94% yield.

Figure pct00260
Figure pct00260

트리플루오로아세트산/물(1:1)(2.5 ㎖, 16.2 mmol)을 10 ㎖의 CH2Cl2 중 콜레스테롤 아세탈(0.5 g, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH로 중화시키고, CH2Cl2로 2회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.To a solution of cholesterol acetal (0.5 g, 1 mmol) in 10 mL of CH 2 Cl 2 was added trifluoroacetic acid / water (1: 1) (2.5 mL, 16.2 mmol) and the mixture was stirred for 6 h at room temperature Respectively. The mixture was neutralized with 1N NaOH, extracted twice with CH 2 Cl 2 , dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the product as a white solid.

Figure pct00261
Figure pct00261

절대 에탄올(15 ㎖) 중 화학량론적 양의 알데하이드(0.429 g, 1 mmol) 및 아민(0.160 g, 1 mmol)을 촉매량의 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 하룻밤 환류함으로써 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물을 냉각 시에 원하는 생성물이 침전되었으며, 이어서 이를 여과하고 저온 에탄올로 세척함으로써 정제하였다. 수율 0.4 g, 70%.The product was obtained by refluxing stoichiometric amounts of aldehyde (0.429 g, 1 mmol) and amine (0.160 g, 1 mmol) in absolute ethanol (15 mL) in the presence of a catalytic amount of trifluoroacetic acid overnight. Upon cooling the reaction mixture the desired product precipitated, which was then filtered off and purified by washing with cold ethanol. Yield 0.4 g, 70%.

Figure pct00262
Figure pct00262

붕수소화나트륨(0.875 g, 23.12 mmol)을 불활성 분위기 하에서 실온에서 C2H5OH:THF 혼합물(1:1) 중 콜레스테롤 퀴놀린(0.617 g, 1.08 mmol)에 일부씩 첨가하였다. 실온에서 6시간의 교반 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 염수 용액으로 세척하고, DCM으로 추출하여, 담황색을 띤 결정질 고체를 수득하였다. 수율: 384 mg(62%).Sodium borohydride (0.875 g, 23.12 mmol) was added portionwise to cholesterol quinoline (0.617 g, 1.08 mmol) in a C 2 H 5 OH: THF mixture (1: 1) at room temperature under an inert atmosphere. After stirring at room temperature for 6 hours, the solvent was evaporated and the residue was washed with saturated brine solution and extracted with DCM to give a pale yellow crystalline solid. Yield: 384 mg (62%).

Figure pct00263
Figure pct00263

100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 콜레스테롤 퀴놀린(0.151 g, 0.263 mmol)을 3 ㎖의 THF 중에 넣고, 빙욕 하에서 0℃ 로 냉각시켰다. 이것에, 1 ㎖의 H2O 중 빙랭 용액 LiOH(11 mg, 0.263 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였으며, TLC로 검사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물로부터 THF를 로터베이퍼에 의해 제거하였다. 클로로포름을 반응 혼합물에 첨가하였다. 화합물을 물로 추출하였다. 이어서, 전체 반응 혼합물을 로터베이퍼 처리 후에 다음 반응에 사용하였다.In a 100 ml 1-neck round bottom flask, cholesterol quinoline (0.151 g, 0.263 mmol) was added in 3 ml of THF and cooled to 0 占 폚 in an ice bath. To this was added ice-cold solution LiOH (11 mg, 0.263 mmol) in 1 mL of H 2 O, stirred at room temperature for 2 hours, and checked by TLC. After completion, THF was removed from the reaction mixture by means of a rotor vortex. Chloroform was added to the reaction mixture. The compound was extracted with water. The entire reaction mixture was then used in the next reaction after rotor viper treatment.

Figure pct00264
Figure pct00264

50 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, DACH 백금(100 mg, 0.263 mmol)을 10 ㎖의 HPLC수 중에 넣었다. 상기 용액에, 질산은(89 mg, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 광으로부터의 보호 하에서 교반하였다. 24시간 후에, AgCl 침전물을 여과하였다. 여과액을 다음 단계에 사용하였다.In a 50 mL 1-neck round bottom flask, DACH platinum (100 mg, 0.263 mmol) was placed in 10 mL of HPLC water. To the solution was added silver nitrate (89 mg, 0.526 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature under protection from light. After 24 hours, the AgCl precipitate was filtered off. The filtrate was used in the next step.

Figure pct00265
Figure pct00265

100 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에서, 콜레스테롤 퀴놀린의 리튬 염(161 mg, 0.263 mmol)을 20 ㎖의 HPLC수 중에 넣고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이 용액에 DACH (OH2)2 백금을 첨가하고, 이를 24시간 동안 실온에서 광으로부터의 보호 하에서 교반하였다. 침전물을 여과지를 통해 여과하고 동시에 HPLC수, HPLC 메탄올 및 HPLC 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. (수율 60%).The resulting lithium salt (161 mg, 0.263 mmol) was added to 20 mL of HPLC water in a 100 mL 1-necked round bottom flask and the resulting solution was stirred at room temperature for 5 minutes. To this solution was added DACH (OH 2 ) 2 platinum was added and it was stirred under protection from light at room temperature for 24 hours. The precipitate was filtered through a filter paper and washed simultaneously with HPLC water, HPLC methanol and HPLC acetone and dried. (Yield: 60%).

화합물 compound IOIO -185_01, -185_01, IOIO -186_01, -186_01, IOIO -187_01, -187_01, IOIO -188_01, -188_01, IOIO -189_01, -189_01, IOIO -183_03, -183_03, IOIO -183_04, -183_04, IOIO -180_04의 합성Synthesis of -180_04

Figure pct00266
Figure pct00266

수화된 시스플라틴(B)의 합성: 0.17 mmol의 디아민백금-디클로라이드(A), 0.34 mmol의 질산은 및 7 ㎖의 물을 25 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 원심분리하고(4,000 rpm; 10분), 백색 침전물을 시린지 필터(25 mm / 0.20 ㎛)를 통해 여과하였다. 2 ㎖의 물로 세척하였다. 여과액을 다음 단계에 사용하였다. Synthesis of Hydrated Cisplatin (B) : 0.17 mmol of diamine platinum-dichloride (A), 0.34 mmol of silver nitrate and 7 mL of water was added to a 25 mL round bottom flask and stirred at room temperature for 48 hours. The solution was centrifuged (4,000 rpm; 10 min) and the white precipitate was filtered through a syringe filter (25 mm / 0.20 um). And washed with 2 ml of water. The filtrate was used in the next step.

Figure pct00267
Figure pct00267

IO -185의 합성: 절차는 화합물 25에 대해 기재된 바와 유사하다. Synthesis of IO- 185: The procedure is analogous to that described for compound 25 .

Figure pct00268
Figure pct00268

IO -186의 합성: 절차는 화합물 26에 대해 기재된 바와 유사하다. Synthesis of IO- 186: The procedure is analogous to that described for compound 26 .

Figure pct00269
Figure pct00269

IO -187의 합성: 절차는 화합물 27에 대해 기재된 바와 유사하다. Synthesis of IO- 187 : The procedure is analogous to that described for compound 27 .

Figure pct00270
Figure pct00270

IO -188의 합성: 절차는 화합물 28에 대해 기재된 바와 유사하다. Synthesis of IO- 188: The procedure is analogous to that described for compound 28 .

Figure pct00271
Figure pct00271

IO -189의 합성: 절차는 화합물 IO -131에 대해 기재된 바와 유사하다. Synthesis of IO- 189: The procedure is similar to that described for compound IO -131 .

Figure pct00272
Figure pct00272

IO -183_03의 합성: 절차는 화합물 IO -183_01에 대해 기재된 바와 유사하다. Synthesis of IO- 183_03 : The procedure is similar to that described for compound IO- 183_01 .

Figure pct00273
Figure pct00273

IO -183_04의 합성: 절차는 화합물 IO -183_02에 대해 기재된 바와 유사하다. Synthesis of IO- 183_04 : The procedure is similar to that described for compound IO- 183_02 .

Figure pct00274
Figure pct00274

IO -180_04의 합성: 절차는 화합물 IO -180_01에 대해 기재된 바와 유사하다. Synthesis of IO- 180_04 : The procedure is similar to that described for compound IO- 180_01 .

실시예Example 8: 지질-기반 나노입자의 제조 8: Preparation of lipid-based nanoparticles

대두-포스파티딜 콜린(완전 수소화, HSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](암모늄 염)(DSPE-PEG-OMe) 및 콜레스테롤을 공-지질로서 선택한다. (실시예 1 및 실시예 2에서 수득된 바와 같은) 본 발명의 콜레스테롤-옥살리플라틴 지질-기반 백금 화합물 및 공-지질들(HSPC, DSPE-PEG-OMe 및 콜레스테롤)을 유리 바이알 내에서 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 각각 1:2:0.05:0.5의 몰비로 용해시킴으로써 리포솜 나노입자를 제조한다. 수분-무함유 질소의 온화한 유동으로 유기 용매를 제거하고, 이어서 남아 있는 건조된 지질 필름을 약 8시간 동안 고진공 하에서 유지한다. 300 mOsm 완충액(수크로스 및 인산수소이나트륨)을 진공-건조된 지질 필름에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 수화되게 한다. 바이알을 실온에서 약 2 내지 3분 동안 와동(vortex)시키고, 때때로 45 ℃ 수욕 중에서 진탕시켜 멀티라멜라 베시클(㎖V)을 생성한다. ㎖V를 압출기를 통해 순차적으로 400 ㎛, 200 ㎛ 및 100 ㎛ 막을 통해 지나가게 함으로써 소형 유니라멜라 베시클(SUV)을 제조한다. 수득된 나노입자의 입자 크기를 DLS 기기(Malvern사)에 의해 측정한다.Phosphatidylcholine (complete hydrogenation, HSPC), 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine -N- [methoxy (polyethylene glycol) -2000] (ammonium salt) -PEG-OMe) and cholesterol are selected as co-lipids. (Examples 1 and 2 of the described obtained in) cholesterol of the present invention oxaliplatin lipid-based platinum compound and a co-lipid in (HSPC, DSPE-PEG-OMe and cholesterol) in dichloromethane and methanol in a glass vial In a molar ratio of 1: 2: 0.05: 0.5, respectively, to prepare liposome nanoparticles. The organic solvent is removed with a gentle flow of moisture-free nitrogen and the remaining dried lipid film is then held under high vacuum for about 8 hours. 300 mOsm buffers (sucrose and disodium hydrogenphosphate) are added to the vacuum-dried lipid film and the mixture allowed to hydrate at 60 ° C for 1 hour. The vial is vortexed at room temperature for about 2 to 3 minutes and occasionally shaken in a 45 &lt; 0 &gt; C water bath to produce multi-lamellar vesicles (mlV). Ml V is passed through an extruder sequentially through 400 占 퐉, 200 占 퐉 and 100 占 퐉 film to produce a compact uni-lamella vesicle (SUV). The particle size of the obtained nanoparticles is measured by a DLS instrument (Malvern).

실시예Example 9:  9: 시험관내In vitro 세포 배양 및 세포 생존력 검정 Cell culture and assay of cell viability

유방암 세포주(4T1), 자궁경부암 세포주(HeLa) 및 루이스 폐암 세포주(LLC)를 사용하여 세포 생존력 검정을 연구한다. 4T1 세포는 10% FBS, 50 단위 ㎖-1 페니실린 및 50 단위 ㎖-1 스트렙토마이신-페니실린으로 보충된 RPMI1640 배지 중에서 배양한다. HeLa 및 LLC 세포는 10% FBS, 50 단위 ㎖-1 페니실린 및 50 단위 ㎖-1 스트렙토마이신-페니실린으로 보충된 DMEM 배지 중에서 배양한다. 트립신 처리된 배양된 암 세포를 약물 처리 하루 전에 3000 세포/웰의 밀도로 96웰 평판 바닥 플레이트 내로 시딩(seeding)한다. 다음날, 평판배양된 세포를 다양한 농도의 (실시예 3에 의해 제조된 바와 같은) 나노입자 제형으로 처리하며, 대조군으로서는 옥살리플라틴으로 처리한다. 이어서, 플레이트를 약 37 ℃에서 5% CO2 분위기에서 약 48시간 동안 인큐베이팅한다. 약 10 ㎕의 MTT 시약(10 mg/㎖)을 첨가하고 2시간 동안 인큐베이팅한다. 배지를 제거하고, 침전물을 약 100 ㎕의 1:1 DMSO-메탄올 중에 가용화한다. 가용화된 침전물 샘플의 흡광도를 550 nm에서 BioRad Elisa 판독기에서 측정한다. 이후에, 기록된 흡광도 데이터로부터 상대 세포 생존력을 계산한다.Cell viability assays are performed using breast cancer cell lines (4T1), cervical cancer cell lines (HeLa) and Lewis lung cancer cell lines (LLC). 4T1 cells are cultured in RPMI 1640 medium supplemented with 10% FBS, 50 units ml- 1 penicillin and 50 units ml- 1 streptomycin-penicillin. HeLa and LLC cells are cultured in DMEM medium supplemented with 10% FBS, 50 units ml- 1 penicillin and 50 units ml- 1 streptomycin-penicillin. The trypsin treated cultured cancer cells are seeded into a 96 well flat bottom plate at a density of 3000 cells / well the day before drug treatment. The following day, platelet-cultured cells are treated with various concentrations of nanoparticle formulations (as prepared by Example 3) and treated with oxaliplatin as a control. The plate is then incubated at about 37 ° C in a 5% CO 2 atmosphere for about 48 hours. About 10 [mu] l of MTT reagent (10 mg / ml) is added and incubated for 2 hours. The medium is removed and the precipitate is solubilized in about 100 [mu] l of 1: 1 DMSO-methanol. The absorbance of the solubilized precipitate sample is measured on a BioRad Elisa reader at 550 nm. Then, relative cell viability is calculated from the recorded absorbance data.

본 발명의 나노입자 조성물은 유의한 암 세포 사멸 효능을 나타낸다(도 6). 상기 나노입자를 전술된 바와 같은 상이한 암 세포주에서 시험하고, 백금과의 6원 배위를 갖는 화합물(화합물 2, 화합물 5)이 옥살리플라틴(대조군)과 비교할 때 유사한 세포 사멸 효능을 갖는 것으로 관찰된다. 5원 또는 7원 백금 배위를 갖는 다른 화합물(화합물 1, 화합물 6, 화합물 3 및 화합물 4)은 옥살리플라틴보다 더 우수한 세포 사멸 효능을 갖는다. 가장 중요한 점은, 이들 4개의 화합물 중에서, 화합물 4가 옥살리플라틴 대조군보다 유의하게 더 우수한 암 세포 사멸 활성을 나타낸다는 것이다.The nanoparticle composition of the present invention exhibits significant cancer cell killing efficacy ( FIG. 6 ). The nanoparticles were tested in different cancer cell lines as described above, and compounds with a six-membered coordination with platinum (Compound 2, Compound 5) were observed to have similar cell killing efficacy when compared to oxaliplatin (control). Other compounds having a 5 or 7-membered platinum coordination (Compound 1, Compound 6, Compound 3 and Compound 4) have better cell killing efficacy than oxaliplatin. Most importantly, among these four compounds, Compound 4 exhibits significantly better cancer cell killing activity than the oxaliplatin control.

결론적으로, 본 발명은 상기에 개시된 바와 같은 다양한 백금계 양친매성 물질에 도달하는 것을 지향한다. 상기 화합물들은 백금-링커-지질의 일반적 골격을 갖는다. 추가로, 본 발명은 또한 카르벤, 더 상세하게는 백금 함유 카르벤에 관한 것으로, 여기서 상기 백금계 카르벤은 또한 백금계 양친매성 물질 내의 백금 모이어티로서 사용된다. 본 발명의 다양한 백금계 양친매성 물질은 암 치료에 있어서의 유의하게 개선된 효능을 보여주며, 이에 따라 암 치료에 있어서의 성공적인 대체물로서 사용될 수 있다.In conclusion, the present invention is directed to reaching a variety of platinum-based amphipathic materials as disclosed above. The compounds have a general framework of platinum-linker-lipid. Additionally, the present invention is also directed to carbenes, and more particularly to platinum-containing carbenes, wherein said platinum-based carbenes are also used as platinum moieties in platinum-based amphipathic materials. The various platinum-group amphipathic materials of the present invention exhibit significantly improved efficacy in the treatment of cancer, and thus can be used as successful alternatives in the treatment of cancer.

바이오검정Bio-assay

세포 배양: 37℃에서 5% CO2를 함유하는 가습된 환경에서 10% 소태아 혈청(FBS) 및 항생제로 보충된 특수 배양 배지에서 포유류 세포를 성장시켰다. Cell culture: Mammalian cells were grown in a special culture medium supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) and antibiotics in a humidified environment containing 5% CO 2 at 37 ° C.

세포 생존력 검정: 암 세포의 생존력에 대한 초분자(supramolecular) 백금 컨쥬게이트의 효과를 MTT 검정을 사용하여 측정하였다. 100 ㎕ 배양-배지 내의 세포를 96웰 플레이트 내에서 평판배양하고(3000 내지 5000 세포/웰), 37℃에서 5% CO2를 함유하는 가습된 환경에서 하룻밤 부착되게 하였다. 상이한 농도의 화합물을 함유하는 새로운 배지(100 ㎕)를 세포에 첨가하고, 72시간 동안 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후에, MTT 검정을 사용하여 세포 생존력을 결정하였다. MTT 검정은 활성 미토콘드리아 데하이드로게나제의 평가를 통해 세포 생존력을 측정하는데, 이 효소는 MTT를 수불용성 자색 포르마잔 결정으로 전환시킨다. 세포 생존력을 곡선 피팅(curve fitting)을 사용하여 용량-반응 곡선으로서 도시하였다. Cell viability assays: The effect of supramolecular platinum conjugates on cancer cell viability was determined using MTT assays. 100 ㎕ Culture - cell cultures, and the plate was allowed to overnight at (3000 to 5000 cells / well), the humidified environment containing 5% CO 2 at 37 ℃ attached in the 96-well plates in the medium. New media (100 L) containing different concentrations of compound were added to the cells and incubated for 72 hours. After incubation, MTT assays were used to determine cell viability. The MTT assay measures cell viability through the evaluation of active mitochondrial dehydrogenase, which converts MTT to water insoluble purple formazan crystals. Cell viability was plotted as a dose-response curve using curve fitting.

예시적인 화합물(화합물 25, 26, 27, 28, 31, 48)의 효과를 유방암(MDA-MB-231), 난소암(SKOV-3), 자궁경부암(HeLa) 및 결직장암(SW-620 및 HCT-116) 세포주에서 옥살리플라틴과 비교하여 시험관내에서 평가하였다. 결과는 시험된 모든 예시적인 화합물에 대해 0 내지 25 μM 농도 범위에서 세포 생존력의 유의한 억제를 나타내었으며, 이는 용량-반응 관계를 나타내었다(도 7a 내지 도 7f). 개별 예시적인 화합물들에 대한 IC50 값은 옥살리플라틴보다 더 낮았으며, 이는 인간 암 세포에 대한 이들 화합물의 더 우수한 효능을 밝혀준다.(MDA-MB-231), ovarian cancer (SKOV-3), cervical cancer (HeLa) and colorectal cancer (SW-620, HCT-116) cell line in comparison with oxaliplatin. The results showed significant inhibition of cell viability in the 0 to 25 [mu] M concentration range for all exemplary compounds tested, indicating a dose-response relationship ( Fig. 7a-f ). The IC 50 values for individual exemplary compounds were lower than oxaliplatin, which reveals the better efficacy of these compounds on human cancer cells.

백금 화합물의 세포 흡수량: MDA-MB-231 세포(1x106개)를 6웰 플레이트의 웰당 2 ㎖ 배지 중에 시딩하고, 24시간 동안 성장시켰다. 웰당 50 μM 백금 등가량의 최종 농도를 달성하는 데 필요한 화합물의 부피를 첨가하였다. 화합물을 첨가한 후 5시간 동안 세포를 인큐베이팅하고, 이어서 PBS로 2회 세척하고, 트립신 처리에 의해 수거하고, PBS 중에 재현탁시키고, 계수하였다. 세포를 원심분리하고, 펠릿을 추가로 처리할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 세포 펠릿을 4시간 동안 70℃에서 100 ㎕ 질산으로 분해(digest)하였다. 분해 후에, 샘플을 2% HCl 중에 희석시키고, 축적된 백금의 양을 원자 흡수 분광법(AAS)을 사용하여 결정하였다. 공인된 스톡 백금 표준물의 연속 희석물들로부터 생성된 선형 표준 곡선을 사용하여 검정을 입증하고, 백금의 세포 흡수량을 1x105개 세포당 백금의 ng으로서 표현하였다. Cellular uptake of platinum compounds: MDA-MB-231 cells (1 × 10 6 cells) were seeded in a 2 ml medium per well of a 6-well plate and grown for 24 hours. A volume of the compound required to achieve an approximate final concentration of 50 [mu] M platinum per well was added. Cells were incubated for 5 hours after compound addition, then washed twice with PBS, harvested by trypsin treatment, resuspended in PBS, and counted. The cells were centrifuged and the pellet was stored at -80 [deg.] C until further processing. The cell pellet was digested with 100 μl nitric acid at 70 ° C for 4 hours. After decomposition, the sample was diluted in 2% HCl and the amount of accumulated platinum was determined using atomic absorption spectrometry (AAS). The assay was validated using a linear standard curve generated from serial dilutions of certified stock platinum standards and the platinum cell uptake was expressed as ng of platinum per 1 x 10 cells.

결과는 시스플라틴 및 옥살리플라틴의 흡수량이 MDA-MB-231 세포에서 유사한 반면, 시험된 모든 예시적인 화합물은 더 높은 흡수량(약 7 내지 20배)을 보여줌을 나타낸다( 8). 이들 결과는, 백금 등가 농도로 투여될 때, 예시적인 화합물의 흡수량이 암 세포에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴과 비교하여 유의하게 더 높다는 것을 입증한다.The results show that the uptake of cisplatin and oxaliplatin is similar in MDA-MB-231 cells, while all of the exemplary compounds tested show a higher uptake (about 7 to 20 times) ( FIG. 8 ). These results demonstrate that the uptake of an exemplary compound when administered at a platinum equivalent concentration is significantly higher in cancer cells compared to cisplatin or oxaliplatin.

마우스 종양에서의 백금의 측정: 4T1 유방암 세포를 일수 0에 Balb/c 마우스에 피하 이식하였다. 종양-보유(tumor-bearing) 마우스를 종양 이식 후 일수 9에 8 mg/kg의 백금(n = 3)과 등가인 용량으로 옥살리플라틴 및 화합물 27로 처리하였다. 종양이 대략 40 mg인 것으로 칭량되었으며, 액체 질소를 사용하여 막자사발 및 막자에서 미세 분말로 그라인딩하고, ACE 고압관 내에서 110℃의 질산 중에서 하룻밤 분해하여 균질성을 달성하였다. 산성화 후에, 각각의 샘플을 2% HCl로 희석시키고, 원자 흡수 분광광도법(AAS)으로 분석하여 백금 함량과 관련된 흡광도를 측정하였다. 공인된 스톡 백금 표준물의 연속 희석물들로부터 생성된 선형 표준 곡선을 사용하여 이 검정을 입증하였다. 평균 백금 농도를 조직의 밀리그램당 백금의 ng으로서 기록하였다. Measurement of Platinum in Mouse Tumor: 4T1 breast cancer cells were transplanted subcutaneously into Balb / c mice at day 0. Tumor-bearing mice were treated with oxaliplatin and compound 27 at a dose equivalent to 8 mg / kg platinum ( n = 3) at 9 days after tumor transplantation. The tumors were weighed approximately 40 mg and were homogenized by dissolving overnight in nitric acid at 110 ° C in an ACE high-pressure tube by grinding into fine powder in a mortar and pestle using liquid nitrogen. After acidification, each sample was diluted with 2% HCl and analyzed by atomic absorption spectrophotometry (AAS) to determine the absorbance associated with the platinum content. This assay was validated using linear standard curves generated from serial dilutions of certified stock platinum standards. The average platinum concentration is reported as ng of platinum per milligram of tissue.

도 9에 나타낸 바와 같이, 등가량의 옥살리플라틴이 투여된 마우스로부터 수거된 종양과 비교하여, 화합물 27로 처리된 마우스에 대해 종양에서 (원자 흡수 분광광도법을 사용하여 조직의 그램당으로 정량화했을 때) 백금의 유의하게 더 높은 축적이 있었다. 본 발명자들이 찾아낸 결과는 예시적인 화합물과 관련된 백금의 향상된 흡수량이 종양에서의 증가된 세포 사멸을 설명할 수 있음을 시사한다.As shown in Figure 9 , in mice treated with Compound 27 (as quantified per gram of tissue using atomic absorption spectrophotometry) for tumors compared to tumors harvested from mice dosed with equivalent amounts of oxaliplatin, There was a significantly higher accumulation of platinum. The findings of the present inventors suggest that the enhanced uptake of platinum in relation to the exemplary compounds may account for increased apoptosis in tumors.

상세한 설명 및 실시예에서 확인되는 모든 특허 및 다른 간행물은 모든 목적을 위하여 참고로 본 명세서에 명시적으로 포함된다. 이들 간행물은 본 출원의 출원일에 앞서 그들의 개시 목적으로만 제공된다. 이에 관하여 어떠한 것도 본 발명자들이 선행 발명에 의해 또는 임의의 다른 이유로 그러한 개시보다 선행되지 않음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 문헌의 날짜에 관한 모든 언급 또는 이들의 내용에 관한 설명은 본 출원인이 입수가능한 정보에 기초하며, 이들 문헌의 날짜 또는 내용의 정확함에 관해 어떠한 인정도 제공하지 않는다.All patents and other publications identified in the specification and the Examples are expressly incorporated herein by reference for all purposes. These publications are provided for their disclosure purposes only prior to the filing date of the present application. Nothing herein is to be construed as an admission that the inventors are not preceeding such disclosure by a prior invention or for any other reason. All references to dates or the contents of these documents are based on information available to applicants and do not provide any acknowledgment of the accuracy of the dates or contents of these documents.

바람직한 실시 형태가 본 명세서에 상세히 묘사되고 설명되어 있지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 다양한 변형, 부가, 치환 등이 이루어질 수 있으며, 이에 따라 이들은 하기의 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 또한, 이미 나타나 있지 않는 한, 설명되고 예시된 본 명세서에서의 다양한 실시 형태들 중 어느 것이라도 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 나타낸 특징부를 포함하도록 추가로 변형될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.Although the preferred embodiments are described and illustrated in detail herein, various modifications, additions, substitutions, and so on can be made without departing from the spirit of the invention, and they are thus within the scope of the invention as defined in the following claims . It will also be appreciated by those skilled in the art that any of the various embodiments described and illustrated herein may be further modified to include the features shown in any of the other embodiments disclosed herein, .

Claims (44)

(a) 백금 모이어티(moiety); 및
(b) 상기 백금 모이어티에 연결된 지질을 포함하는, 화합물.
(a) a platinum moiety; And
(b) a lipid linked to said platinum moiety.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 카르보닐 모이어티를 포함하는, 화합물.
The method according to claim 1,
Wherein said compound comprises a carbonyl moiety.
제2항에 있어서,
상기 카르보닐 모이어티는 석신산, 말론산, 옥살산, 케토산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복실산인, 화합물.
3. The method of claim 2,
Wherein the carbonyl moiety is a carboxylic acid selected from the group consisting of succinic acid, malonic acid, oxalic acid, keto acid, and any combination thereof.
제1항에 있어서,
상기 백금 원자는 공유 결합, 배위 결합 또는 이들의 조합을 통해 상기 지질에 컨쥬게이트되는, 화합물.
The method according to claim 1,
Wherein the platinum atom is conjugated to the lipid via a covalent bond, a coordination bond, or a combination thereof.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 상기 백금 모이어티와 상기 지질 사이에 적어도 하나의 링커(linker)를 포함하는, 화합물.
The method according to claim 1,
Wherein the compound comprises at least one linker between the platinum moiety and the lipid.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 VIII을 갖는, 화합물:
[화학식 VIII]
Q-링커-지질
상기 식에서,
Q는
(i)
Figure pct00275
(여기서, X는 NH 또는 N(CH2COO-)이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성함);
(ii)
Figure pct00276
(여기서, X3은 (CH2)n, CH2-NH 및 C4H8을 포함하는 군으로부터 선택되고; X4는 CO 또는 -CH-CH3이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성하고; n은 0, 1, 또는 2임);
(iii)
Figure pct00277
(여기서, X는 S+, C, S+=O, N+H 및 P=O를 포함하는 군으로부터 선택되고; X1은 -CH, -CH2 및 -CH2O를 포함하는 군으로부터 선택되고; X2는 C=O이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성함);
(iv)
Figure pct00278
(여기서, X1은 (CH2)n이고; X2는 C=O이고; Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 고리의 일부를 형성하고; n은 0, 1, 또는 2임);
(v)
Figure pct00279
(여기서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, -링커-지질, 또는 이들의 임의의 조합이거나, 또는 R1과 R2는 Pt 원자와 함께 또는 R2와 R3은 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R1과 R2는 Pt 원자와 함께 그리고 R2와 R3은 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성함); 또는
(vi)
Figure pct00280
(여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, -링커-지질, 또는 이들의 임의의 조합이거나, R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R3 및 R4는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성함)이다.
The method according to claim 1,
Said compound having the formula VIII:
(VIII)
Q-linker-lipid
In this formula,
Q is
(i)
Figure pct00275
(Wherein X is NH or N (CH 2 COO - ) and Z is a platinum containing compound, wherein the platinum forms part of a ring;
(ii)
Figure pct00276
Wherein X 3 is selected from the group comprising (CH 2 ) n , CH 2 -NH and C 4 H 8 , X 4 is CO or -CH-CH 3 , Z is a platinum- And n is 0, 1, or 2;
(iii)
Figure pct00277
Wherein X is selected from the group comprising S + , C, S + = O, N + H and P = O; X 1 is selected from the group comprising -CH, -CH 2 and -CH 2 O X 2 is C = O and Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of a ring;
(iv)
Figure pct00278
Wherein X 1 is (CH 2 ) n , X 2 is C═O, Z is a platinum containing compound wherein platinum forms part of a ring, and n is 0, 1, or 2;
(v)
Figure pct00279
Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O-acyl, Or R 1 and R 2 together with the Pt atom or R 2 and R 3 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl or R 1 and R 2 together with the Pt atom And R &lt; 2 &gt; and R &lt; 3 &gt; together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl; or
(vi)
Figure pct00280
Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, Lipid, or any combination thereof, or R 1 and R 2 together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl, or R 3 and R 4 together with the Pt atom are optionally substituted Lt; RTI ID = 0.0 &gt; heterocyclyl &lt; / RTI &gt;
제6항에 있어서,
Z는
Figure pct00281
이며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, O-아실, 또는 이들의 임의의 조합이거나, 또는 R1과 R2는 Pt 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
The method according to claim 6,
Z is
Figure pct00281
, Where the R 1 and R 2 are independently selected from halogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, thiol, thioalkyl, O- acyl, or is any combination of these, or R 1 And R &lt; 2 &gt; together with the Pt atom form an optionally substituted cyclic or heterocyclyl.
제7항에 있어서,
Z는
Figure pct00282
이며, 여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3인, 화합물.
8. The method of claim 7,
Z is
Figure pct00282
, Wherein p is 0, 1, 2, or 3.
제8항에 있어서,
p는 2인, 화합물.
9. The method of claim 8,
and p is 2.
제1항에 있어서,
상기 링커는
(i) -X-CH2-X2-X1-(여기서, X는 NH이고; X1은 C(O)O, C(O)NH, O(CH2)-O, NH, 또는 O이고; X2는 (CH2)n 또는 C(O)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임);
(ii) -(CH2)nO-, -(CH2)nNHC(O)O-, -(CH2)nOC(O)NH-, -(CH2)nC(O)NH(CH2)mO-, -(CH2)nO(CH2)mO-, -(CH2)nO(O)-, -(CH2)nNHC(O)(CH2)mO-, 또는 -(CH2)nC(O)O-(여기서, n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임);
(iii) -X3-X4X5-X6-(여기서, X3은 CH, CH2, 또는 O이고; X4, X5 및 X6은 독립적으로 동일하거나 상이하고 -CH2O- 또는 O임); 및
(iv) (i) 내지 (iii)의 임의의 조합
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
The method according to claim 1,
The linker
(i) -X-CH 2 -X 2 -X 1 - ( wherein, X is NH and; X 1 is C (O) O, C ( O) NH, O (CH 2) -O, NH, or O X 2 is (CH 2 ) n or C (O); and n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
(ii) - (CH 2) n O-, - (CH 2) n NHC (O) O-, - (CH 2) n OC (O) NH-, - (CH 2) n C (O) NH ( CH 2) m O-, - ( CH 2) n O (CH 2) m O-, - (CH 2) n O (O) -, - (CH 2) n NHC (O) (CH 2) m O -, or - (CH 2 ) n C (O) O-, wherein n and m are independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
(iii) -X 3 -X 4 X 5 -X 6 -, wherein X 3 is CH, CH 2 or O, X 4 , X 5 and X 6 are independently the same or different and -CH 2 O- Or O; And
(iv) any combination of (i) to (iii)
&Lt; / RTI &gt;
제1항에 있어서,
상기 링커는 결합, 에틸렌 디아민, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 글리신, 베타 알라닌, -O-, -CH2O-NHCH2CH2NHC(O)-, -NHCH2CH2NHC(O)O-, -NHCH2CH2-, -NHCH2CH2O-, -NHCH2C(O)-, -NHCH2C(O)O-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2O-, -NHCH2C(O)NH-, -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)O-, -CH2CH2O-, -CH2C(O)NHCH2CH2-, -CH2C(O)NHCH2CH2O-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2O-, -CH2C(O) -, -CH2C(O)O-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, =CH-CH=CH2-, =CH-CH=CHCH2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2-, -CH2O-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2O-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2O-, -OC(O)CH2-, -OC(O)CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
The method according to claim 1,
The linker is a bond, ethylene diamine, ethylene glycol, diethylene glycol, 1,3-propanediol, glycine, beta-alanine, -O-, -CH 2 O-NHCH 2 CH 2 NHC (O) -, -NHCH 2 CH 2 NHC (O) O-, -NHCH 2 CH 2 -, -NHCH 2 CH 2 O-, -NHCH 2 C (O) -, -NHCH 2 C (O) O-, -NHCH 2 C (O) OCH 2 CH 2 CH 2 -, -NHCH 2 C (O) OCH 2 CH 2 CH 2 O-, -NHCH 2 C (O) NH-, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 CH 2 NHC (O) - , -CH 2 CH 2 NHC (O) O-, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 -, -CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 O-, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 O-, -CH 2 C (O) -, -CH 2 C (O) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 O-, = CHCH = CH 2 -, = CHCH = CHCH 2 O-, -CH = CHCH 2 -, -CH = CHCH 2 O- , -OCH 2 CH 2 O-, -CH 2 -, -CH 2 O-, -NHC (O) CH 2 -, -NHC (O) CH 2 O-, -C (O) CH 2 -, -C (O) CH 2 O-, -OC (O) CH 2 -, -OC (O) CH 2 O-, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 - ) CH 2 CH 2 C (O ) NHCH 2 CH 2 -, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 O-, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 O-, -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) -, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) - , -C (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) O-, -OC (O) CH 2 CH 2 C (O) NHCH 2 CH 2 NHC (O) O-, and mixtures thereof &Lt; / RTI &gt; or any combination thereof.
제1항에 있어서,
상기 지질은 지방, 왁스, 스테롤, 스테로이드, 담즙산, 지방-가용성 비타민, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 인지질, 당지질, 설포지질, 아미노지질, 색소지질(chromolipid), 글리세로인지질, 스핑고지질, 프레놀 지질, 사카로지질, 폴리케티드 및 지방산 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되며, 바람직하게는 콜레스테롤, 콜레스테롤 클로로포르메이트 또는 이들의 유도체, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 스테롤인, 화합물.
The method according to claim 1,
The lipid may be selected from the group consisting of fat, wax, sterol, steroid, bile acid, fat-soluble vitamin, monoglyceride, diglyceride, phospholipid, glycolipid, sulfolipid, aminolipid, chromolipid, glycerophospholipid, Which is a sterol selected from cholesterol, cholesterol, cholesterol chloroformate or derivatives thereof, and any combination thereof, selected from prenol lipid, saccharose lipid, polyketide, .
제12항에 있어서,
상기 지질은 콜레스테롤 또는 알파-토코페롤인, 화합물.
13. The method of claim 12,
Wherein said lipid is cholesterol or alpha-tocopherol.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기로 나타낸 것인, 화합물:
(i) 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00283

(상기 식에서,
X는 NH이고;
X1은 COOH, CONH2, O-(CH2)n-OH, NH2 및 OH를 포함하는 군으로부터 선택되고;
X2는 (CH2)n 또는 CO이고;
X3은 (CH2)n, CH2-NH 및 C4H8을 포함하는 군으로부터 선택되고;
X4는 CO 또는 -CH-CH3이고;
Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 I의 고리의 일부를 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2임);
(ii) 화학식 II:
[화학식 II]
Figure pct00284

(상기 식에서,
X는 NH 또는 N-CH2COO-이고;
X1은 -(CH2)nOH, -(CH2)nNHCOOH, -(CH2)nCONH(CH2)nOH, (CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nC=O, -(CH2)nNHCO(CH2)nOH 및 (CH2)n-COOH를 포함하는 군으로부터 선택되고;
Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 II의 고리의 일부를 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2임);
(iii) 화학식 III:
[화학식 III]
Figure pct00285

(상기 식에서,
X는 S+, C, S+=O, N+H 및 P=O를 포함하는 군으로부터 선택되고;
X1은 -CH, -CH2 및 -CH2O를 포함하는 군으로부터 선택되고;
X2는 C=O이고;
X3은 CH, CH2 또는 O로부터 선택되고;
X4, X5, X6은 -CH2O 또는 O로부터 선택되고;
Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 III의 고리의 일부를 형성함);
(iv) 화학식 IV:
[화학식 IV]
Figure pct00286

(상기 식에서,
X는 CH2OH이고;
X1은 (CH2)n이고;
X2는 C=O이고;
Z는 백금 함유 화합물이며, 여기서 백금은 화학식 IV의 고리의 일부를 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2임);
(v) 화학식 VI:
[화학식 VI]
Figure pct00287
;

(vi) 화학식 VII:
[화학식 VII]
Figure pct00288
The method according to claim 1,
Wherein said compound is &lt; RTI ID = 0.0 &gt;
(i)
(I)
Figure pct00283

(Wherein,
X is NH;
X 1 is selected from the group comprising COOH, CONH 2 , O- (CH 2 ) n -OH, NH 2 and OH;
X 2 is (CH 2 ) n or CO;
X 3 is selected from the group comprising (CH 2 ) n , CH 2 -NH and C 4 H 8 ;
X 4 is CH-CO or -CH 3, and;
Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of the ring of formula (I);
n is 0, 1 or 2;
(ii)
&Lt; RTI ID = 0.0 &
Figure pct00284

(Wherein,
X is NH or N-CH 2 COO -, and;
X 1 is - (CH 2) n OH, - (CH 2) n NHCOOH, - (CH 2) n CONH (CH 2) n OH, (CH 2) n O (CH 2) n OH, (CH 2) n C = O, - (CH 2 ) n NHCO (CH 2 ) n OH and (CH 2 ) n -COOH;
Z is a platinum-containing compound wherein platinum forms part of a ring of formula II;
n is 0, 1 or 2;
(iii)
(III)
Figure pct00285

(Wherein,
X is selected from the group comprising S + , C, S + = O, N + H and P = O;
X 1 is selected from the group comprising -CH, -CH 2, and -CH 2 O;
X 2 is C = O;
X 3 is selected from CH, CH 2 or O;
X 4 , X 5 , X 6 is selected from -CH 2 O or O;
Z is a platinum-containing compound, wherein platinum forms part of a ring of formula (III);
(iv) a compound of formula IV:
(IV)
Figure pct00286

(Wherein,
X is CH 2 OH;
X 1 is (CH 2) n a;
X 2 is C = O;
Z is a platinum containing compound wherein platinum forms part of a ring of formula (IV);
n is 0, 1 or 2;
(v)
(VI)
Figure pct00287
;

(vi)
(VII)
Figure pct00288
화학식 V의 화합물:
[화학식 V]

상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 O, P, S, Se, Cl, N, C, O-A, O-B, DACH, 할로겐화물 및 킬레이트화 또는 비-킬레이트화된 디카르복실레이토 결합 기, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, A 및 B는 독립적으로 C, P, S, N, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 선택적이다.
Compounds of formula V:
(V)

In this formula,
Wherein X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently selected from O, P, S, Se, Cl, N, C, OA, OB, DACH, halide and chelated or non-chelated dicarboxylate bond Groups, and any combination thereof;
Wherein A and B are independently selected from the group consisting of C, P, S, N, and any combination thereof;
X 4 is optional.
백금 모이어티; 및
상기 백금에 연결된 지질
을 포함하는 화합물의 제조 방법으로서,
상기 지질을 상기 백금 모이어티와 컨쥬게이트하여 상기 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
Platinum moiety; And
The platinum-linked lipids
&Lt; RTI ID = 0.0 &gt;
Conjugating the lipid to the platinum moiety to obtain the compound.
제16항에 있어서,
(a) 상기 지질을 링커와 반응시켜 제1 화합물을 수득하는 단계;
(b) 선택적으로 단계 (a)의 상기 제1 화합물을 카르보닐 모이어티와 반응시켜 제2 화합물을 수득하는 단계; 및
(c) 단계 (a)의 상기 제1 화합물 또는 단계 (b)의 상기 제2 화합물을 상기 백금 모이어티와 컨쥬게이트하여 상기 화합물을 수득하는 단계
를 추가로 포함하는, 제조 방법.
17. The method of claim 16,
(a) reacting the lipid with a linker to obtain a first compound;
(b) optionally reacting said first compound of step (a) with a carbonyl moiety to obtain a second compound; And
(c) conjugating said first compound of step (a) or said second compound of step (b) with said platinum moiety to obtain said compound
&Lt; / RTI &gt;
제16항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물인, 제조 방법.17. The method of claim 16, wherein said compound is a compound of any one of claims 1 to 15. (a) 백금 모이어티; 및
(b) 상기 지질에 연결된 지질
을 포함하는 화합물을 함유하는, 나노입자.
(a) a platinum moiety; And
(b) a lipid linked to said lipid
&Lt; / RTI &gt;
제19항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물인, 나노입자.20. The nanoparticle of claim 19, wherein the compound is a compound of any one of claims 1 to 15. 제19항에 있어서,
상기 나노입자는 공-지질(co-lipid) 및/또는 안정제를 추가로 포함하는, 나노입자.
20. The method of claim 19,
Wherein the nanoparticle further comprises a co-lipid and / or a stabilizer.
제21항에 있어서,
상기 화합물 대 공-지질 및/또는 안정제의 비가 99:1 내지 1:99 (w/w), (mol/mol) 또는 (vol/vol)의 범위인, 나노입자.
22. The method of claim 21,
Wherein the ratio of said compound to co-lipid and / or stabilizer ranges from 99: 1 to 1:99 (w / w), (mol / mol) or (vol / vol).
제21항에 있어서,
상기 나노입자는 공-지질들로서 대두-포스파티딜 콜린 및 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000]을 포함하고, 상기 화합물과 상기 공-지질들의 비가 약 1:1:0.01 내지 약 1:4:3의 범위인, 나노입자.
22. The method of claim 21,
The nanoparticles include soy-phosphatidyl choline and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [methoxy (polyethylene glycol) -2000] as co- Wherein the ratio of the compound to the co-lipids ranges from about 1: 1: 0.01 to about 1: 4: 3.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항의 나노입자를 포함하는, 약제학적 조성물.24. A pharmaceutical composition comprising nanoparticles of any one of claims 19 to 23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.15. A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1 to 15. 제24항 또는 제25항에 있어서,
부형제가 과립화제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 감미제, 활택제(glidant), 부착방지제(anti-adherent), 정전기 방지제, 계면활성제, 산화방지제, 검(gum), 코팅제, 착색제, 향미제, 코팅제, 가소제, 방부제, 현탁화제, 유화제, 식물 셀룰로스성 물질, 구형화제(spheronization agent), 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
26. The method according to claim 24 or 25,
The excipient may be a granulating agent, a binder, a lubricant, a disintegrant, a sweetener, a glidant, an anti-adherent, an antistatic agent, a surfactant, an antioxidant, a gum, a coating agent, a coloring agent, , Plasticizers, preservatives, suspending agents, emulsifiers, plant cellulosic materials, spheronization agents, and any combination thereof.
제24항 또는 제25항에 있어서,
상기 조성물은 주사용제(injectable), 정제, 동결건조 분말(lyophilized powder), 리포솜 현탁액(liposomal suspension), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여형으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
26. The method according to claim 24 or 25,
Wherein the composition is formulated into a dosage form selected from the group consisting of injectable, tablet, lyophilized powder, liposomal suspension, and any combination thereof.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항의 나노입자를 암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 암의 치료 또는 관리 방법.Comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 15 or a nanoparticle of any one of claims 19 to 23 to a subject in need of treatment or management of cancer, A method of treating or managing cancer in a patient. 제28항에 있어서,
상기 암은 유방암, 두경부암, 난소암, 고환암, 췌장암, 구강-식도암, 위장암, 간암, 담낭암, 폐암, 흑색종, 피부암, 육종, 혈액암, 뇌암, 교아세포종, 신경외배엽 기원의 종양 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암의 치료 또는 관리 방법.
29. The method of claim 28,
The cancer is selected from the group consisting of breast cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, testicular cancer, pancreatic cancer, oral-esophageal cancer, gastrointestinal cancer, hepatic cancer, gallbladder cancer, lung cancer, melanoma, skin cancer, sarcoma, blood cancer, brain cancer, glioblastoma, &Lt; RTI ID = 0.0 &gt; cancer, &lt; / RTI &gt;
제28항에 있어서,
상기 투여는 정맥내 투여, 관절내 투여, 췌장 십이지장 동맥 투여, 복막내 투여, 간문맥 투여, 근육내 투여, 또는 이들의 임의의 조합을 통한, 암의 치료 또는 관리 방법.
29. The method of claim 28,
Wherein said administration is by intravenous administration, intraarticular administration, pancreaticoduodenal administration, intraperitoneal administration, portal vein administration, intramuscular administration, or any combination thereof.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 나노입자는 암 세포에서 시스플라틴(cisplatin) 또는 옥살리플라틴(oxaliplatin)에 비하여 백금의 증가된 세포 흡수량을 갖는, 나노입자.
24. The method according to any one of claims 19 to 23,
The nanoparticles have increased cell uptake of platinum relative to cisplatin or oxaliplatin in cancer cells.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 나노입자는 시스플라틴 또는 옥살리플라틴의 등가 투여량의 양에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 종양에서 백금의 더 높은 축적을 갖는, 나노입자.
24. The method according to any one of claims 19 to 23,
Wherein the nanoparticles have a higher accumulation of platinum in the tumor relative to cisplatin or oxaliplatin in an equivalent dose amount of cisplatin or oxaliplatin.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 암 세포에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 백금의 증가된 세포 흡수량을 갖는, 화합물.
16. The method according to any one of claims 1 to 15,
Wherein said compound has increased cell uptake of platinum relative to cisplatin or oxaliplatin in cancer cells.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 시스플라틴 또는 옥살리플라틴의 등가 투여량의 양에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 비하여 종양에서 백금의 더 높은 축적을 갖는, 화합물.
16. The method according to any one of claims 1 to 15,
Wherein said compound has a higher accumulation of platinum in the tumor relative to cisplatin or oxaliplatin in an equivalent dose amount of cisplatin or oxaliplatin.
나노입자의 제조 방법:
a. 백금 화합물을 제공하는 단계로서, 상기 백금 화합물은 백금 모이어티 및 상기 백금 모이어티에 연결된 지질을 포함하는, 단계; 및
b. 상기 화합물을 용매의 존재 하에서 공-지질과 반응시켜 상기 나노입자를 수득하는 단계.
Method of preparing nanoparticles:
a. Providing a platinum compound, wherein the platinum compound comprises a platinum moiety and a lipid linked to the platinum moiety; And
b. Reacting the compound with a co-lipid in the presence of a solvent to obtain the nanoparticles.
제34항에 있어서,
상기 백금 화합물은 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항의 제조 방법에 따라 제조되는, 제조 방법.
35. The method of claim 34,
Wherein the platinum compound is produced according to the production method of any one of claims 16 to 18.
제34항 또는 제36항에 있어서,
상기 용매는 클로로포름, 메탄올, 디클로로메탄, 에탄올, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
37. The method of claim 34 or 36,
Wherein the solvent is selected from the group comprising chloroform, methanol, dichloromethane, ethanol, and any combination thereof.
제34항 또는 제36항에 있어서,
상기 공-지질은 대두-포스파티딜 콜린(완전 수소화됨), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000], 디올레오일 포스파티딜콜린(DOPC), DSPE-PEG-OMe, 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
37. The method of claim 34 or 36,
The co-lipid may be selected from the group consisting of soybean-phosphatidyl choline (fully hydrogenated), 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [methoxy (polyethylene glycol) (DOPC), DSPE-PEG-OMe, dioloylphosphatidylethanolamine (DOPE), and any combination thereof.
제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (b)는 건조 단계, 인큐베이션 단계 및 선택적인 안정제 첨가 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
39. The method according to any one of claims 34 to 38,
Wherein step (b) further comprises a drying step, an incubation step and an optional stabilizer addition step.
제39항에 있어서,
상기 안정제는 DSPE-PEG-OMe, DSPE-PEG-NH2, PEG, 무기 염, 탄수화물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
40. The method of claim 39,
Wherein the stabilizer is selected from the group consisting of DSPE-PEG-OMe, DSPE-PEG-NH2, PEG, inorganic salts, carbohydrates, and any combination thereof.
제40항에 있어서,
상기 무기 염은 염화암모늄, 염화칼륨, 염화나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
41. The method of claim 40,
Wherein the inorganic salt is selected from the group consisting of ammonium chloride, potassium chloride, sodium chloride, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and any combination thereof.
제40항에 있어서,
상기 탄수화물은 글루코스, 덱스트로스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
41. The method of claim 40,
Wherein the carbohydrate is selected from the group consisting of glucose, dextrose, and any combination thereof.
제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공-지질은 대두-포스파티딜 콜린 및 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000]인, 제조 방법.
43. The method according to any one of claims 35 to 42,
Wherein the co-lipid is soy-phosphatidyl choline and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [methoxy (polyethylene glycol) -2000].
제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 백금 화합물과 상기 공-지질들의 비가 약 1:1:0.01 내지 약 1:4:3인, 제조 방법.
44. The method according to any one of claims 35 to 43,
Wherein the ratio of the platinum compound to the co-lipids is about 1: 1: 0.01 to about 1: 4: 3.
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