KR20150125998A - (2s, 5r)-황산 모노-｛[(4-아미노피페리딘-4-일)카보닐]-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-6-일｝에스테르의 제조 방법 - Google Patents

(2s, 5r)-황산 모노-｛[(4-아미노피페리딘-4-일)카보닐]-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-6-일｝에스테르의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는, (2S, 5R)-황산 모노-{[(4-아미노피페리딘-4-일)카보닐]-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-6-일}에스테르의 제조 방법이 개시되며, 이는 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.

Description

(2S, 5R)-황산 모노-｛[(4-아미노피페리딘-4-일)카보닐]-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-6-일｝에스테르의 제조 방법{A PROCESS FOR PREPARATION OF (2S, 5R)-SULFURIC ACID MONO-｛[(4-AMINOPIPERIDIN-4-YL)CARBONYL]-7-OXO-1,6-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]-OCT-6-YL｝ESTER}
관련 특허 출원
본 출원은 2013년도 3월 8일 출원된 인도 특허 출원 제716/MUM/2013호의 우선권을 향유하며, 이의 개시 내용은 본원에 완전히 재작성된 것처럼 그 전체가 참조로서 본원에 인용된다. 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 및 문헌을 비롯한 모든 참조문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 분명히 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 (2S, 5R)-황산 모노-{[(4-아미노피페리딘-4-일)카보닐]-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-6-일}에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
화학적으로 (2S, 5R)-황산 모노-{[(4-아미노피페리딘-4-일)카보닐]-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-6-일}에스테르로서 공지된, 하기 화학식 (I)의 화합물은 항균 특성을 가진다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 MK-7655로서 공지되고 PCT 국제 특허 출원 PCT/US2009/031047에 개시되어 있다.
Figure pct00001
한 일반적인 양태에서, 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00002
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00003
(b) 화학식 (IV)의 화합물을 가수소분해하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00004
(c) 화학식 (V)의 화합물을 술폰화하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계; 및
Figure pct00005
(d) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계.
1 이상의 본 발명의 실시양태의 상세한 내용은 하기 설명에 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 청구범위를 비롯한 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
이하, 예시적인 실시양태를 참조하게 될 것이며, 이를 설명하기 위해 본원에서 특정한 용어가 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 이로써 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 관련 업계의 당업자에게 일어나고 본 개시 내용에 포함되는 본원에 예시된 본 발명의 특징의 변화 및 추가 변형, 및 본원에 예시된 바의 본 발명의 원리의 추가적 응용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 내용이 명확하게 달리 언급하지 않는 한 복수 형태를 포함한다는 것을 유념하여야 한다. 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 및 문헌을 비롯한 모든 참조문헌은 본원에 완전히 재작성된 것처럼 그 전체가 참조로서 본원에 분명히 인용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드를 지칭한다.
한 일반적인 양태에서, 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00006
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00007
(b) 화학식 (IV)의 화합물을 가수소분해하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00008
(c) 화학식 (V)의 화합물을 술폰화하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계; 및
Figure pct00009
(d) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 얻어진다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 적합한 커플링제의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 얻어진다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 얻어진다. 이 반응은 적합한 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 반응 용매로서의 물에서 수행된다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물의 가수소분해에 의해 얻어진다. 가수소분해 반응은 적합한 가수소분해제를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (IV)의 화합물의 가수소분해는 전이 금속 촉매 및 수소원의 존재 하에 수행된다. 일부 다른 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 탄소 담지 팔라듐이고 수소원은 수소 가스이다. 일부 다른 실시양태에서, 가수소분해 반응은 예를 들어 메탄올 등과 같은 적합한 용매의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (IV)의 화합물의 가수소분해는 용매로서의 메탄올에서, 수소 가스의 존재 하에, 탄소 담지 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 수행된다.
화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물의 술폰화에 의해 얻어진다. 술폰화 반응은 적합한 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (V)의 화합물의 술폰화는 화학식 (V)의 화합물을 삼산화황 - 피리딘 복합체와 반응시키고 이어서 황산수소테트라부틸암모늄으로 처리함으로써 수행된다.
화학식 (VI)의 화합물은 적합한 시약의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 - 1에 기술된 방법을 사용하여 제조된다.
반응식 - 1
Figure pct00010
당업자라면 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나는 일 없이 본원에 개시된 본 발명에 다양한 대체 및 변형을 시도할 수 있다는 것을 쉽게 알 것이다. 예를 들면, 당업자라면 본 발명은 기술된 포괄적인 설명 내에서 여러 가지의 상이한 화합물을 사용하여 실시될 수 있다는 것을 알 것이다.
실시예
하기 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 실시양태를 예시한다. 그러나, 하기는 단지 예시적인 것이거나 또는 본 발명의 원리의 적용을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 당업계의 숙련자는 다수의 변경 및 대안적인 조성물, 방법 및 시스템을 고안할 수 있다. 첨부된 청구범위는 이러한 변경 및 배열을 커버하고자 한다. 따라서, 본 발명을 상기에서 특정하게 설명했지만, 하기 실시예는 현재 본 발명의 가장 실질적이고 바람직한 실시양태라고 여겨지는 것들과 관련된 추가 상세 내용을 제공한다.
실시예 1
(2S, 5R)-황산 모노-{2-[N'-(4-아미노피페리디닐)-카보닐]-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일}에스테르(I)의 제조.
단계-1 : (2S, 5R)-tert-부틸 {(6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐) 아미노} 피페리딘-1-카복실레이트(IV)의 제조:
자석 교반기가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 물(180 ml) 중 (2S, 5R)-나트륨 6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로 [3.2.1] 옥탄-2-카복실레이트(11.1 gm, 0.037 mol, 인도 특허 출원 제699/MUM/2013호에 개시된 방법을 사용하여 제조함)의 용액 및 이어서 1-tert-부톡시카보닐-4-아미노-피페리딘(7.8 gm, 0.039 mol), EDC 히드로클로라이드(11 gm, 0.055 mol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(4.8 gm, 0.037 mol)을 교반 하에 연속하여 30℃에서 충전하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 24시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 흡입 하에 여과하고 45℃ 따뜻한 물(40 ml)로 세척하여 진공 하의 건조 후 74% 수율의 12.7 gm의 양으로 (2S, 5R)-tert-부틸 {(6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐) 아미노} 피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
분석
NMR : (CDCl3,) = 7.36-7.44 (m, 5H), 6.56 (d,1H), 5.06 (d,1H), 4.91 (d, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.64 (d, 1H), 2.37 (dd, 1H), 1.85-2.01 (m, 4H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25-1.36 (m, 2H).
MS (ES+) C24H34N4O5 = 459.5 (M+1).
단계-2 : (2S, 5R)-tert-부틸 {(6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐) 아미노} 피페리딘-1-카복실레이트(V)의 제조:
자석 교반기가 장착된 100 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(90 ml) 중 (2S, 5R)-tert-부틸 {(6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐) 아미노} 피페리딘-1-카복실레이트(9 g, 19.5 mmol)의 용액 및 이어서 10% 탄소 담지 팔라듐(2.7 g)을 35℃에서 충전하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 35℃에서 1 atm 수소 압력 하에 교반하였다. 셀라이트 베드 위에서 흡입 하에 반응 혼합물을 여과함으로써 촉매를 제거하였다. 셀라이트 베드를 디클로로메탄(50 ml)으로 세척하였다. 합한 여과액을 35℃ 미만의 진공 하에 증발시켜 8.45 g의 양으로 (2S, 5R)-tert-부틸 {(6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐) 아미노} 피페리딘-1-카복실레이트를 얻었고; 이를 그대로 다음 반응을 위해 사용하였다.
분석
NMR : (CDCl3,) = 6.60 (d, 1H), 3.88-4.10 (m, 4H), 3.78 (s, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.85-2.20 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.47 (s, 9H), 1.30-1.41 (m, 3H).
MS (ES+) C17H28N4O5 = 369.4 (M+1).
단계-3 : (2S, 5R)-tert-부틸 {(6-술포옥시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐) 아미노} 피페리딘-1-카복실레이트(VI)의 테트라부틸 암모늄 염의 제조:
자석 교반기가 장착된 100 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(90 ml) 중 (2S, 5R)-tert-부틸 {(6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐) 아미노} 피페리딘-1-카복실레이트(6.40 g, 7.6 mmol)의 용액, 트리에틸 아민(9.3 ml), 및 이어서 피리딘 - 삼산화황 복합체(5.4 g, 34.2 mmol)를 35℃에서 교반 하에 충전하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 용매를 40℃ 미만의 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 1시간 동안 0.5N 인산 이수소 칼륨 수용액(90 ml)과 함께 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(2 × 100 ml)으로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수층에 황산수소테트라부틸암모늄(6.9 g, 20.52 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 35℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄(3 × 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 하에 증발시켜 62% 수율의 8.0 g의 양으로 (2S, 5R)-tert-부틸 {(6-술포옥시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐) 아미노} 피페리딘-1-카복실레이트의 테트라부틸 암모늄 염을 얻었다.
분석
NMR : (CDCl3,) = 6.64 (d, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.05(br s, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.28-3.34 (m, 10H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 4H), 1.61-1.74 (m, 14 H), 1.41-1.52 (m, 10 H), 1.02 (t, 12H).
MS (ES-) 유리 술폰산으로서 C17H27N4O8S. N(C4H9)4 = 447.4 (M-1).
단계-4 : (2S, 5R)-황산 모노-{[(4-아미노피페리딘-4-일)카보닐]-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-6-일}에스테르(I)의 합성:
자석 교반기가 장착된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(15 ml) 중 (2S, 5R)-tert-부틸 {(6-술포옥시-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐) 아미노} 피페리딘-1-카복실레이트(6.0 g)의 테트라부틸 암모늄 염의 용액을 충전하였다. 용액을 교반 하에 -10℃로 냉각하고 이것에 트리플루오로아세트산(15 ml)을 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 용매를 30℃ 미만의 진공 하에 이의 1/3 부피로 증발시켜 진한(thick) 잔류물을 얻었다. 진한 잔류물을 디에틸 에테르(각회 60 ml)와 함께 2회 교반하여 침전을 얻었다. 얻어진 고형물을 흡입에서 여과하고 아세톤(90 ml)에 현탁시켰다. 현탁액에 아세톤 중 나트륨-2-에틸-헥사노에이트의 10% 용액을 첨가하여 pH를 4.5 내지 5.5로 조정하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고 흡입 하에 여과하였다. 습윤 케이크를 아세톤으로 세척하고 40℃ 미만의 진공 하에 건조시켜 3 gm 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 밤새 수성 이소프로판올(3ml 물:21 ml 이소프로판올)과 함께 교반하여 추가 정제하였다. 생성된 현탁액을 흡입 하에 여과하고 수성 이소프로판올(1 ml 물:7 ml IPA 혼합물)로 세척하였다. 마지막으로 케이크를 40℃ 미만의 진공 하에 건조시켜 65% 수율의 1.8 g의 양으로 회백색(off-white)의 고형물로서 표제의 화합물을 얻었다.
분석
H1NMR (DMSO-d6, D2O 교환) = 8.19 (d, D2O으로 교환), 3.99 (s, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.24 (br d, 3H), 2.90-3.04 (m, 5H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 3H), 1.58-1.72 (m, 4H).
MS (ES+) 유리 술폰산으로서 C12H20N4O6S = 349.2 (M+1);
HPLC에 의한 순도 : 99.2%
비선광도: [α]25 D -45.25 °, (c 0.3%, 물)

Claims (7)

  1. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00011

    (a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00012

    (b) 화학식 (IV)의 화합물을 가수소분해하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00013

    (c) 화학식 (V)의 화합물을 술폰화하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계; 및
    Figure pct00014

    (d) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 반응을 용매로서의 물의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (IV)의 화합물의 가수소분해를 전이 금속 촉매 및 수소원의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 전이 금속 촉매는 탄소 담지 팔라듐이고 수소원은 수소 가스인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (V)의 화합물의 술폰화를, 화학식 (V)의 화합물을 삼산화황 - 피리딘 복합체와 반응시키고 이어서 수성 황산수소테트라부틸암모늄으로 처리함으로써 수행하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 것인 방법.
KR1020157027186A 2013-03-08 2013-10-12 (2s, 5r)-황산 모노-｛[(4-아미노피페리딘-4-일)카보닐]-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-6-일｝에스테르의 제조 방법 KR101780577B1 (ko)

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