KR102473481B1 - 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체 - Google Patents

강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019010965858-pct00175

여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 ROCK 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이를 사용하여 심혈관, 평활근, 종양성, 신경병리학적, 자가면역, 섬유화 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

강력하고 선택적인 ROCK 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/359,341에 대한 35 U.S.C. §119(e) 하의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어, 이상 Rho 키나제 활성과 연관된 장애의 치료 또는 예방을 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
Rho-키나제 (ROCK)는 세린-트레오닌 단백질 키나제 패밀리의 구성원이다. ROCK는 2종의 이소형, ROCK1 및 ROCK2로 존재한다 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK는 다중 세포 신호전달 경로에서 주요 역할을 하는 소형 GTP-결합 단백질 (G 단백질)인 RhoA의 이펙터 분자로서 확인된 바 있다. ROCK 및 RhoA는 조직에 걸쳐 편재적으로 발현된다. RhoA/ROCK 신호전달 경로는 수많은 세포 기능, 예컨대 액틴 조직화, 세포 부착, 세포 이동, 및 세포질분열에 관여한다 (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). 이는 또한 평활근 수축을 조절하는데 직접적으로 관여한다 (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). 그의 수용체가 활성화되면, RhoA가 활성화되고, 차례로 이는 ROCK를 활성화시킨다. 활성화된 ROCK는 미오신 경쇄 포스파타제의 미오신-결합 서브유닛을 인산화하고, 이는 포스파타제의 활성을 억제하고, 수축으로 이어진다. 혈관계에서 평활근의 수축은 혈압을 증가시키고, 이는 고혈압으로 이어진다.
Rho A/ROCK 신호전달 경로가 여러 혈관활성 인자, 예를 들어 안지오텐신 II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), 유로텐신 II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), 엔도텔린-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001))), 세로토닌 (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), 노르에피네프린 (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) 및 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000))에 의해 개시되는 신호 전달에서 중요한 역할을 한다는 상당한 증거가 문헌에 존재한다. 많은 이들 인자는 심혈관 질환의 발병기전과 관련된다.
일부는 공지된 ROCK 억제제 파수딜 (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) 또는 Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997))를 사용한 문헌에서의 추가의 연구는, ROCK와 심혈관 질환 사이의 연관성을 추가로 예시한다. 예를 들어, ROCK 발현 및 활성은 자발성 고혈압 래트에서 상승되는 것으로 제시된 바 있고, 이는 이들 동물에서 고혈압의 발생과의 연관성을 시사한다 (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). ROCK 억제제 Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.)는 자발성 고혈압 래트, 신성 고혈압 래트 및 데옥시코르티손 아세테이트 염 고혈압 래트 모델을 비롯한 고혈압의 3가지 래트 모델에서 혈압을 유의하게 감소시키는 반면에 대조군 래트에서는 혈압에 대해 단지 약한 영향만을 갖는다는 것을 제시하였다. 이는 ROCK와 고혈압 사이의 연관성을 강화한다.
다른 연구는 ROCK와 아테롬성동맥경화증 사이의 연관성을 시사한다. 예를 들어, ROCK의 우성 음성 형태의 유전자 전달은 돼지 대퇴 동맥에서의 풍선 손상 후 신생내막 형성을 저해하였다 (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). 유사한 모델에서, ROCK 억제제 Y-27632는 또한 래트에서의 신생내막 형성을 억제하였다 (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). IL-1 베타-유도된 관상동맥 협착의 돼지 모델에서, ROCK 억제제 파수딜을 사용한 장기간 처리는 관상동맥 협착을 점차적으로 감소시킬 뿐만 아니라, 관상동맥 협착성 재형성의 퇴행을 촉진시킨다는 것을 제시하였다 (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)).
추가의 조사는 ROCK 억제제가 다른 심혈관 질환을 치료하는데 유용할 것임을 시사한다. 예를 들어, 래트 졸중 모델에서, 파수딜은 경색 크기 및 신경계 결핍 둘 다를 감소시킨다는 것을 제시하였다 (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). ROCK 억제제 Y-27632는 달(Dahl) 염-감수성 래트에서의 울혈성 심부전 모델에서 심실 비대, 섬유증 및 기능을 개선시킨다는 것을 제시하였다 (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).
다른 동물 또는 임상 연구는 관상동맥 혈관연축 (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), 뇌 혈관연축 (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), 허혈/재관류 손상 (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), 폐고혈압 (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), 협심증 (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), 신질환 (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) 및 발기 기능장애 (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004))를 비롯한 추가의 질환에서 ROCK를 관련시킨 바 있다.
또 다른 연구에서, RhoA/ROCK 신호전달 경로의 억제는 단핵구의 생산적 이동을 방해하는 다중 경쟁 라멜리포듐이 형성되게 하는 것으로 입증된 바 있다 (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). 또한 Rho 키나제의 소분자 억제제는 시험관내에서 MCP-1 매개 화학주성을 억제할 수 있는 것으로 보고된 바 있다 (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). RhoA/ROCK 신호전달 경로에 대한면역 세포 이동의 의존성으로 인해 Rho 키나제의 억제는 또한 류마티스 관절염, 건선 및 염증성 장 질환과 같은 질환에 대해 이익을 제공할 것임이 예상될 것이다.
상기 연구는 ROCK와 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 졸중, 심부전, 관상동맥 혈관연축, 뇌 혈관연축, 허혈/재관류 손상, 폐고혈압 및 협심증을 비롯한 심혈관 질환, 뿐만 아니라 신질환 및 발기 기능장애 사이의 연관성에 대한 증거를 제공한다. 평활근에 대한 ROCK의 입증된 효과를 고려하면, ROCK 억제제는 또한 천식 및 녹내장을 비롯하여 평활근 과다-반응성을 수반하는 다른 질환에 유용할 수 있다 (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005). 추가로, Rho-키나제는 기도 염증 및 과민성 (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005)), 암 (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), 섬유화 질환 (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), 뿐만 아니라 신경계 장애, 예컨대 척수 손상, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 졸중 및 신경병증성 통증 (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006))을 비롯한 다양한 다른 질환의 치료를 위한 약물 표적으로서 제시된 바 있다.
심혈관 질환을 치료하기 위한 새로운 약물에 대한 미충족 의료 필요가 남아있다. 미국 심장 협회로부터의 심장 질환 및 졸중 통계의 2012년 업데이트 (Circulation, 125:e2-e220 (2012))에서는, 심혈관 질환은 미국에서의 모든 사망의 32.8%를 차지하고, 관상동맥 심장 질환은 미국에서 전체적으로 6명 사망 중 ~1명을 차지하는 것으로 보고되었다. 이들 숫자에 기여하여, 성인 미국 인구 중 ~33.5%가 고혈압인 것이 확인되고, 2010년에는 ~6백6십만명의 미국 성인이 심부전을 앓고 있을 것이라고 추정되었다. 따라서, 이뇨제, 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 차단제 및 칼슘 채널 차단제를 비롯하여 심혈관 질환 (CVD)을 치료할 수 있는 의약의 수에도 불구하고, CVD는 여전히 많은 환자에 대해 불량하게 제어되거나 또는 현재 의약에 저항성이 있다.
조사 중인 ROCK 억제제의 많은 보고가 존재하지만 (예를 들어 US 2008/0275062 A1 참조), 현 시점에는 파수딜이 유일한 시판 ROCK 억제제이다. i.v. 제제가 일본에서 뇌 혈관연축의 치료를 위해 승인받았다. 심혈관 질환, 암, 신경계 질환, 신질환, 섬유화 질환, 기관지 천식, 발기 기능장애, 및 녹내장의 치료를 위한, ROCK 억제제를 비롯한 새로운 치료제에 대한 필요가 남아있다.
본 발명은 신규 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 이는 Rho 키나제의 선택적 억제제로서 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이상 ROCK 활성과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이상 ROCK 활성과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 심혈관 또는 관련 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료될 수 있는 이러한 질환의 예는, 예를 들어 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 졸중, 심부전, 신부전, 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 관상동맥 혈관연축, 뇌 혈관연축, 허혈/재관류 손상, 폐고혈압, 협심증, 발기 기능장애 및 신질환을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 천식, 발기 기능장애 및 녹내장을 비롯하여 평활근 과다 반응성을 수반하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 섬유화 질환, 종양, 척수 손상, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 졸중, 신경병증성 통증, 류마티스 관절염, 건선 및 염증성 장 질환을 비롯한 Rho 키나제에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 언급된 화합물을 제조하는 방법 및 이들 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
I. 본 발명의 화합물
한 측면에서, 본 발명은, 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112019010965858-pct00001
여기서
고리 A는 독립적으로
Figure 112019010965858-pct00002
로부터 선택되고;
고리 B는 독립적으로
Figure 112019010965858-pct00003
로부터 선택되고;
G는 독립적으로 N 및 CR7로부터 선택되고;
M은 독립적으로 N 및 CR9로부터 선택되고;
X는 독립적으로 CR1, NR2, 및 O로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되고;
L은 부재하거나 또는 -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n-, 및 -O-로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 L-R5이고;
R2는 -(CR4R4)n-R5이고;
R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
대안적으로, L이 -NR4-, -C(O)NR4-인 경우에, R4 및 R5는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1-5개의 R6으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R9는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112019010965858-pct00004
여기서
고리 B는
Figure 112019010965858-pct00005
로부터 선택되고;
G는 N 및 CR7로부터 선택되고;
M은 독립적으로 N 및 CR9로부터 선택되고;
X는 독립적으로 CR1, NR2, 및 O로부터 선택되고;
L은 부재하거나 또는 -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n-, 및 -O-로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 L-R5이고;
R2는 -(CR4R4)n-R5이고;
R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
대안적으로, L이 -NR4-, -C(O)NR4-인 경우에, R4 및 R5는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1-5개의 R6으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 -(CH2)rORb로부터 선택되고;
R9는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112019010965858-pct00006
여기서
L은 부재하거나 또는 독립적으로 -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n-, 및 -O-로부터 선택되고;
M은 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
대안적으로, L이 -NR4-, -C(O)NR4-인 경우에, R4 및 R5는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1-5개의 R6으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L은 독립적으로 -NR4-, -C(O)NR4(CH2)0-1-, 및 -O-로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로
Figure 112019010965858-pct00007
로부터 선택되고,
R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-시클로알킬, -(CHRd)r-헤테로시클릴, -(CHRd)r-아릴, 및 -(CHRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
R6a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r-시클로알킬, -(CH2)r-헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, 및 -(CH2)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 (III)에 정의된 바와 같은
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L은 독립적으로 -NR4- 및 -C(O)NR4-로부터 선택되고;
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
Figure 112019010965858-pct00008
로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-시클로알킬, -(CHRd)r-헤테로시클릴, -(CHRd)r-아릴, 및 -(CHRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
R6a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r-시클로알킬, -(CH2)r-헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, 및 -(CH2)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 (III)에 정의된 바와 같은
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L은 -O-이고;
R5는 독립적으로
Figure 112019010965858-pct00009
로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-시클로알킬, -(CHRd)r-헤테로시클릴, -(CHRd)r-아릴, 및 -(CHRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 (III)에 정의된 바와 같은
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112019010965858-pct00010
여기서
R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112019010965858-pct00011
여기서
R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112019010965858-pct00012
여기서
고리 B는
Figure 112019010965858-pct00013
로부터 선택되고;
G는 N 및 CR7로부터 선택되고;
M은 독립적으로 N 및 CR9로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 -(CH2)rORb로부터 선택되고;
R9는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112019010965858-pct00014
여기서
고리 B는
Figure 112019010965858-pct00015
로부터 선택되고;
G는 N 및 CR7로부터 선택되고;
M은 독립적으로 N 및 CR9로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 -(CH2)rORb로부터 선택되고;
R9는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않는 한 다른 특정한 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에서 논의된 발명의 대안적 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태와 함께 본 발명의 추가 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 또한, 한 실시양태의 임의의 구성요소 (개별 다양한 정의 포함)는 추가적인 실시양태를 기재하기 위한 임의의 실시양태로부터의 임의의 모든 다른 구성요소와 조합되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 하나의 비-제한적인 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112019010965858-pct00016
이고; 고리 B는
Figure 112019010965858-pct00017
이고; G는 CH이고; L은 -O-이고; R5는
Figure 112019010965858-pct00018
이고; R6은 독립적으로 H, F, Cl, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -OC1-4 알킬로부터 선택되고; Re는 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, 및 CN으로부터 선택된다.
또 다른 비-제한적인 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112019010965858-pct00019
이고; 고리 B는
Figure 112019010965858-pct00020
이고; G는 CH이고; L은 -NH-이고; R5는 독립적으로
Figure 112019010965858-pct00021
로부터 선택되고; R6은 독립적으로 H, F, Cl, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -OC1-4 알킬로부터 선택되고; Re는 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, 및 CN으로부터 선택된다.
또 다른 비-제한적인 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112019010965858-pct00022
이고; 고리 B는
Figure 112019010965858-pct00023
이고; G는 CH이고; L은 -C(O)NR4-이고; R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
Figure 112019010965858-pct00024
를 형성하고; R6은 독립적으로 H, F, Cl, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -OC1-4 알킬로부터 선택되고; Re는 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, 및 CN으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 출원에 예시된 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 10 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 1 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 0.5 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 0.1 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 0.05 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 0.01 μM을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이상 ROCK 활성과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 이상 ROCK 활성과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는, 포유동물에서, 특히 인간에서 질환-상태의 치료를 포함하고, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 일으키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방"은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 질환 상태의 재발의 위험을 감소 및/또는 최소화시키는 질환 상태의 방지적 치료이다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방 요법을 위한 환자가 선택될 수 있다. 예방 치료의 경우에, 임상 질환 상태의 상태는 나타내어질 수 있거나 아직 나타내어지지 않을 수 있다. "예방" 치료는 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉠 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태를 갖는 것으로 아직 나타내어진 바 없는 환자에서의 질환 상태의 위험을 감소 또는 최소화시키기 위한 치료로서 정의되지만, 2차 예방은 동일한 또는 유사한 임상 질환 상태의 재발 또는 제2 발생의 위험을 최소화 또는 감소시키는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "예방"은 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적 실시양태임이 이해되어야 한다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
III. 화학
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내이다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내이다. 매우 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "입체이성질체"는 공간 내 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 예이다. 용어 "거울상이성질체"는, 서로의 거울상이고 중첩가능하지 않은 분자 종의 한 쌍을 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2종의 거울상이성질체 종으로 구성된 조성물을 지칭하며, 여기서 조성물은 광학 활성이 없다.
기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들)의 주위에 있는 치환기의 배위를 나타낸다. 이성질체 기재어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배위(들)를 나타내기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌 (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다.
용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 중첩될 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 지칭한다. 용어 "호모키랄"은 거울상이성질체 순도의 상태를 지칭한다. 용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자, 또는 키랄 분자들의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위 중 어느 하나의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하도록 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된 "플루오로알킬"을 또한 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 내지 C6 할로알콕시" 또는 "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. "C3 내지 C7 시클로알킬" 또는 "C3-7 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릭", 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리를 의미하도록 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하도록 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭하며, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 및 페난트라닐을 포함한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, 및 CO2CH3으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, 및 CO2CH3으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것은 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
가교된 고리는 헤테로사이클의 정의에 또한 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N, 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는, 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이며, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 고리 중 적어도 1개에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭하고, 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 (즉, N→O 및 S(O)p), 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다.
비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 및 술페이트를 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이것은 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 지칭된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미하며, 단 정상 원자가가 유지되고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐 기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급된 경우에, 카르보닐 기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-3개의 R 기로 치환되는 것으로 제시되는 경우에 상기 기는 3개 이하의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결시키는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합시키는 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만, 허용가능하다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); 및
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 신체 내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물을 그 자체로 생성시킴으로써 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되며, 이는 가수분해가 다수의 경우에서 원칙적으로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 발생하는 이들 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA 및 Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 중수소는 그의 핵 내에 1개의 양성자 및 1개의 중성자를 가지며, 통상의 수소의 질량의 2배를 갖는다. 중수소는 기호 예컨대 "2H" 또는 "D"에 의해 나타낼 수 있다. 그 자체로 또는 화합물 또는 기를 수식하여 사용된 본원의 용어 "중수소화"는, 탄소(들)에 부착되어 있는 1개 이상의 수소 원자(들)의 중수소 원자로의 대체를 지칭한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서 표준 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기이든지 무기이든지 간에, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 단리될 수 있을 것이다. 용매화물에서 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-순차적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "saturated"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
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본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다.
IV. 생물학
시험관내 검정
ROCK 억제제로서 본 발명의 화합물의 유효성은 20 mM HEPES, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.015% Brij-35, 4 mM DTT, 5 μM ATP 및 1.5 μM 펩티드 기질 (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH) (서열식별번호: 1)을 함유하는 30 μL 검정에서 결정할 수 있다. 화합물을 DMSO에 용해시켜 DMSO의 최종 농도가 < 2%되로록 하고, 반응을 Rho 키나제 변이체로 개시하였다. 인큐베이션 후에, EDTA의 첨가에 의해 반응을 종료시키고, 인산화 및 비-인산화된 펩티드를 랩칩(LABCHIP)® 3000 판독기 (캘리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences))를 사용하여 분리하였다. 대조군은 화합물을 함유하지 않는 검정으로 이루어졌고, 배경은 효소 및 기질은 함유하지만 키나제 활성을 억제하기 위해 반응의 시작시부터 EDTA를 갖는 검정으로 이루어졌다. 화합물을 용량-반응 포맷으로 시험하였고, 키나제 활성의 억제를 화합물의 각각의 농도에서 계산하였다. 억제 데이터를 곡선-피팅 프로그램을 사용하여 피팅시켜 IC50; 즉, 키나제 활성의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도를 결정하였다.
대표적인 실시예를 상기 기재된 ROCK2 검정에서 시험하고, ROCK2 억제 활성을 갖는 것을 발견하였다. 그의 ROCK2 억제 활성 (IC50 값) ≤ 2 μM (2000 nM)을 관찰하여 하기 표 A에 제시하였다. ROCK2 IC50 값의 범위는 하기와 같다: ROCK2 IC50: ++++ (<10 nM) +++ (10-100 nM) ++ (100-500 nM) + (500-2000 nM)
표 A
Figure 112019010965858-pct00030
Figure 112019010965858-pct00031
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V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 모든 사용되는 투여 형태는 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이는 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 속성; 작용제-함유 조성물이 투여될 환자; 조성물의 의도되는 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에도 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이들의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
물론, 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 의사 또는 수의사는 장애를 방지하거나, 그에 대항하거나 또는 그의 진행을 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 제시된 효능을 위해 사용되는 경우의 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 1일에 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg/일의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여에 의해 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내로 또는 피하로) 투여될 수 있다. 정맥내 또는 동맥내 투여되는 경우에 용량은 연속적으로 또는 간헐적으로 주어질 수 있다. 게다가, 제제는 활성 제약 성분의 점차적인 방출을 보장하는 근육내 및 피하 전달용으로 개발될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우에, 투여량 투여는, 물론, 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 및 시럽에 대해 적합하게 선택되며 통상적인 제약 실시와 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제, 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성, 제약상 허용되는, 불활성 담체 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있고; 액체 형태로의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 임의의 경구, 비-독성, 제약상 허용되는 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 기간에 걸쳐 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 수용을 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우, 완충제 물질을 함유한다. 단독의 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산은 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구용 용액은 보존제, 예컨대 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 ROCK의 억제를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 ROCK를 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 위치된 제약 조성물 (여기서 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함함); 및, (c) 제약 조성물이 심혈관 및/또는 염증성 장애의 치료에 사용될 수 있다 (이전에 정의된 바와 같음)는 것을 언급한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 심혈관 및/또는 염증성 장애를 치료하기 위해 제약 조성물을 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있다 (이전에 정의된 바와 같음)는 것을 언급한다. 제조 물품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기의 내부에 위치되고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치된다. 제1 및 제2 용기 내에 위치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물이 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인받았음의 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다. 하기 실시예는 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특징화되었다.
VI. 반응식을 포함한 일반적 합성
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 수많은 방법에 의해 합성될 수 있다 (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이 하기 기재된다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다.
일반적 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예가 이후 기재된 중간체 및 실시예 섹션에 주어져 있다. 호모키랄 예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이는 변환의 부분입체선택성을 제어하는 기능을 하는 키랄 보조 관능기의 라세미 중간체 내로의 혼입을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 키랄 보조기의 절단 시 거울상이성질체-풍부 생성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것보다 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 이러한 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에 대한 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 그리니 (Greene) 등이다 (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)).
반응식 1.
Figure 112019010965858-pct00034
반응식 1은 일반적 화합물 1f의 합성을 나타낸다. 아릴 할라이드 1a와 락탐, 또는 우레아, 또는 시클릭 카르바메이트 1b 사이의 울만-유형 커플링은 중간체 1c를 제공한다. 중간체 1c는 보론산 또는 보로네이트 1d로 전환되고, 이는 염기 예컨대 K3PO4 및 촉매 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재 하에 1e와의 스즈키-미야우라 커플링을 거쳐 1f를 수득한다.
반응식 2.
Figure 112019010965858-pct00035
반응식 2의 옥사졸리디논 유도체 2d는, 염기 예컨대 TEA, K2CO3또는 Cs2CO3를 사용하여 염기성 반응 조건 하에 아닐린 유도체 2a와 에폭시드 2b를 반응시킴으로써 수득된 히드록실아민 중간체 2c로부터 CDI를 사용하는 고리화 반응을 통해 형성된다.
반응식 3.
Figure 112019010965858-pct00036
일반적 탄소-연결된 락탐 표적 3f의 합성은 반응식 3에 약술되었다. 염기, 예컨대 KHMDS의 존재 하에 적절하게 관능화된 알킬브로마이드 3b에 의해 4-브로모페닐아세테이트 3a를 알킬화하여 산성 후처리 후에 중간체 3c를 수득한다. 중간체 3c는 1급 아민에 의한 환원성 아미노화를 겪은 후, 계내에서 폐환되어 락탐 3d를 수득한다. 중간체 3d는 보론산 또는 보로네이트 3e로 전환되고, 이는 염기 예컨대 K3PO4 및 촉매 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재 하에 스즈키-미야우라 커플링 조건 하에 1e와 반응하여 3f를 수득한다.
반응식 4.
Figure 112019010965858-pct00037
반응식 4는 이미다졸론 또는 트리아졸론 표적 4e의 합성을 보여준다. 4a의 알킬화는 4b를 제공한다. 아릴 아이오다이드 4c과 4b의 울만-유형 반응은 보로네이트 4d를 제공하고, 이는 염기 예컨대 K3PO4 및 촉매 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재 하에 1e와 스즈키-미야우라 커플링을 거쳐 목적 화합물 4e를 수득한다.
반응식 5.
Figure 112019010965858-pct00038
반응식 5는 2a로부터의 락탐 표적 5c의 합성을 나타낸다. 아닐린 2a는 염기 예컨대 K3PO4, NaOH의 존재 하에 2,4-디브로모부타노일 클로라이드와 반응하여 브로모락탐 5b를 제공한다. 중간체 5b는 아민과 반응하여 5c를 수득한다
반응식 6.
Figure 112019010965858-pct00039
반응식 6은 표적 6e의 합성 및 아닐린 6a로부터의 표적 5c의 대안적 합성을 나타낸다. 염기성 조건 하에, 6a는 2,4-디브로모부타노일 클로라이드와 반응하여 디브로마이드 6b를 제공한다. 중간체 6b는 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 아민 또는 알콜과 반응하여 락탐 유도체 6c를 제공한다. 아릴 브로마이드 6c는 염기 아세트산칼륨 및 촉매 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론과 커플링되어 아릴 보론산 또는 보로네이트 에스테르 6d로 전환된다. 염기 예컨대 K3PO4 및 촉매 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재 하에 6d와 아릴 할라이드 1e 사이의 스즈키-미야우라 커플링에 의해 목적 화합물 6e를 수득한다.
중간체 및 최종 생성물의 정제는 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행되었다. 정상 크로마토그래피는 달리 나타내지 않는 한, 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 헥산 및 EtOAc 또는 DCM 및 MeOH의 구배로 용리시켜 수행되었다. 역상 정제용 HPLC는 용매 A (90% H2O, 10% MeOH, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% H2O, 90% MeOH, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배로 또는 용매 A (90% H2O, 10% ACN, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% H2O, 90% ACN, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배로 또는 용매 A (98% H2O, 2% ACN, 0.05% TFA) 및 용매 B (98% ACN, 2% H2O, 0.05% TFA, UV 220 nm)의 구배로 용리시키는 C18 칼럼을 사용하거나 (또는) 선파이어 정제용 C18 OBD 5u 30x100mm, 0-100% B로부터의 25분 구배. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1 (또는) 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 용매 A: 20-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 용매 B: 95:5 아세토니트릴 : 20-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B에 이어서, 100% B에서 5-분; 유동: 20 mL/분을 사용하여 수행되었다.
달리 언급되지 않는 한, 최종 생성물의 분석은 역상 분석용 HPLC에 의해 수행되었다.
방법 A: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm C18, x 150 mm 3.0). 10분에 걸쳐 10-100% 용매 B에 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)을 사용하였다. 용매 A는 (95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA)이고, 용매 B는 (5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 254 nm)이다.
방법 B: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm C18, x 150 mm 3.0). 10분에 걸쳐 10-100% 용매 B에 이어서, 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)을 사용하였다. 용매 A는 (95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA)이고, 용매 B는 (5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 254 nm)이다.
방법 C: 워터스 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴 : 0.05% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴 : 0.05% TFA를 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유동: 1.11 mL/분.
방법 D: 워터스 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴 : 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴 : 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유동: 1.11 mL/분.
중간체 1: 4-(4-아미노페닐)프탈라진-1(2H)-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00040
중간체 1A: tert-부틸 (4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐)카르바메이트
Figure 112019010965858-pct00041
4-클로로프탈라진-1(2H)-온 (118 mg, 0.653 mmol), (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)보론산 (170 mg, 0.72 mmol) 및 K3PO4 (347 mg, 1.63 mmol)에 디옥산 (9 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하였다 (아르곤 (5x)으로 배기 및 플러싱). Pd(PPh3)4 (37.8 mg, 0.033 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 탈기 (2x)하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 35분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 1A 150 mg (68%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 338.1 (M+H)+.
중간체 1B:
Figure 112019010965858-pct00042
중간체 1A (150 mg, 0.45 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL)와 혼합하고, TFA (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 3 62 mg (59%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 238.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.44 (dt, J=4.7, 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H)
중간체 2: 3-브로모-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00043
아세토니트릴 (30 mL) 중 4-브로모아닐린 (4.85 g, 28.2 mmol)의 용액에 0℃에서 K3PO4 (5.98 g, 28.2 mmol) 및 2,4-디브로모부타노일 클로라이드 (3.73 mL, 28.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응에 50% NaOH 용액 (7.44 mL, 141 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 2 (7.66 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 317.9/319.9/321.9(M+H)+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 4.59 (dd, J=7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=9.8, 7.8, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J=10.0, 7.6, 2.6 Hz, 1H), 2.75 (dq, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.47 (ddt, J=14.4, 6.7, 2.9 Hz, 1H).
중간체 3: 4-(4-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프탈라진-1(2H)-온
Figure 112019010965858-pct00044
아세토니트릴 중 중간체 1 (300 mg, 1.26 mmol)의 현탁액 (10 mL)에 0℃에서 K3PO4 (268 mg, 1.26 mmol) 및 2,4-디브로모부타노일 클로라이드 (0.17 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 NaOH (50% 수성 0.33 mL, 6.32 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 중간체 3을 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 384.0/386.0 (M+H)+.
중간체 4: 3-아미노-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00045
중간체 4A: 3-아지도-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00046
DMF (10 mL) 중 중간체 2 (1.1 g, 3.45 mmol)의 용액에 실온에서 NaN3 (0.673 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 4A (0.92 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 281/283 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ 7.58 - 7.43 (m, 4H), 4.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.66 (m, 2H), 2.49 (dddd, J=13.1, 8.5, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.00 (dq, J=13.0, 8.4 Hz, 1H).
중간체 4B
Figure 112019010965858-pct00047
THF (20 mL) 중 중간체 4A (0.92 g, 3.27 mmol)의 용액에 실온에서 H2O (5 ml, 278 mmol) 및 Ph3P (1.29 g, 4.91 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 70℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 4 (트리플루오로아세트산 염, 0.85 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 255/257(M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 4.26 (dd, J=10.9, 8.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H).
실시예 1: 4-[4-(2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00048
실시예 1A: 3-페닐피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00049
MeOH (2 mL) 중 4-아미노-2-페닐부탄산 (250 mg, 1.40 mmol) 및 TEA (0.58 mL, 4.18 mmol)의 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 1A를 백색 고체 (143 mg, 64%)로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 162(M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.54 (br. s., 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (br. s., 1H), 3.68 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.59 (dddd, J=13.0, 9.3, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.14 (m, 1H).
실시예 1B: 1-(4-브로모페닐)-3-페닐피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00050
밀봉된 튜브에 들은 1-브로모-4-아이오도벤젠 (235 mg, 0.83 mmol), 실시예 1A (147 mg, 0.91 mmol), 아이오딘화구리 (I) (7.91 mg, 0.042 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (7.32 mg, 0.083 mmol), 플루오린화세슘 (315 mg, 2.08 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 충전한 다음, EtOAc (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 용매를 여과물로부터 제거하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 1B (180 mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 316(M+H)+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 4.01 - 3.77 (m, 3H), 2.81 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.17 (m, 1H).
실시예 1C: 3-페닐-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00051
밀봉된 바이알에 들은 디옥산 (2 mL) 중 실시예 1B (105 mg, 0.33 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (93 mg, 0.37 mmol), KOAc (98 mg, 1.00 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (7.29 mg, 9.96 μmol)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 충전하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. H2O를 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 유기 상으로부터 제거하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 1C (65 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 364(M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 3.95 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.36 (s, 12H).
실시예 1: 4-[4-(2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00052
디옥산 (2 mL) 중 4-클로로프탈라진-1(2H)-온 (20 mg, 0.11 mmol), 실시예 1C (42 mg, 0.12 mmol)의 용액을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 K3PO4 (59 mg, 0.28 mmol), H2O (0.2 mL) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9.04 mg, 0.011 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼징한 다음, 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 1 (8.6 mg, 21%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 382.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.44 - 8.27 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 4H), 7.72 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 5H), 4.12 - 3.97 (m, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.23 (dd, J=12.5, 9.4 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.56분 (방법 D).
실시예 2: 4-[4-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00053
실시예 2를, 실시예 1B에서 실시예 1A를 페닐이미다졸리딘-2-온으로 대체하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 383.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.81 (s, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H).
분석용 HPLC: RT = 1.73분 (방법 C).
실시예 3: 4-{4-[3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00054
실시예 3A: 2-옥소-1-(4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐)피롤리딘-3-카르복실산
Figure 112019010965858-pct00055
실시예 1A를 에틸 2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조한, THF (2 mL) 중 에틸 2-옥소-1-(4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트의 용액 (33 mg, 0.087 mmol)에 1.0 N LiOH (0.5 ml, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 3A (12 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 350 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD, ppm) δ 8.46 - 8.41 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 4.07 (dq, J=8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 2H).
실시예 3B:
Figure 112019010965858-pct00056
DMF (1.5 mL) 중 실시예 3A (5 mg, 0.014 mmol), 인돌린 (3.4 mg, 0.029 mmol), HATU (6.5 mg, 0.017 mmol)의 용액에 DIEA (0.012 mL, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 3 (4.1 mg, 62%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z 451.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 4.49 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.39 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.20 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.5분 (방법 D).
실시예 4: 4-[4-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00057
실시예 4를, 실시예 1A를 4-페닐피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 382.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 4H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=16.5, 8.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.52분 (방법 D)
실시예 5: 4-{4-[3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00058
실시예 5를 실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 451.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.39 - 8.24 (m, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 4H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 5.22 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 2H), 4.20 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.36 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.44분 (방법 C).
실시예 6: 2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]-N-페닐피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019010965858-pct00059
실시예 6을 실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 425.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.34 (s, 1H), 8.42 - 8.23 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 4H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.42 (d, J=7.7 Hz, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.39분 (방법 D).
실시예 7: N-벤질-2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019010965858-pct00060
실시예 7을 실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 439.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.33 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.23 (br. s., 2H), 4.40 (dd, J=15.3, 6.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=15.3, 5.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J=7.7 Hz, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.33분 (방법 D).
실시예 8: 4-[4-(1-벤질-2-옥소피롤리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00061
실시예 8A: 에틸 2-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019010965858-pct00062
DMF (2 mL) 중 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (0.50 g, 2.1 mmol)의 용액을 KHMDS의 용액 (2.3 mL, 2.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (0.35 mL, 2.3 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 H2O (7 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각하고, CHCl3:TFA (1: 1.5 mL)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 K2CO3 (5 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)의 현탁액에 부었다. 고체 K2CO3을 pH ~7.5로 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 추가로 CH2Cl2 (120 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피를 실시예 8A (220 mg, 38%)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 285/287 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 2H), 4.26 - 4.01 (m, 3H), 3.40 - 3.26 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 8B: 1-벤질-3-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00063
DCE 중 실시예 8A (115 mg, 0.40 mmol)의 용액에 벤질아민 (0.053 mL, 0.48 mmol), NaBH(OAc)3 (128 mg, 0.61 mmol) 및 5 방울의 AcOH를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물에 H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 용매를 제거하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 실시예 8B (46 mg, 35%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z 330/332 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.58 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H)
실시예 8C: 실시예 8을, 실시예 1B를 실시예 8B로 대체하여 실시예 1에 기재된 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 396.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.87 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.10 (dq, J=12.6, 8.6 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.58분 (방법 D).
실시예 9: 4-[4-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00064
실시예 9를, 단계 8B에서 벤질아민을 아닐린으로 대체하여 실시예 8에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 382.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 3H), 7.64 - 7.55 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.47 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.61분 (방법 D).
실시예 10: 4-[4-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00065
실시예 10을, 단계 1B에서 1A를 1-벤질이미다졸리딘-2-온으로 대체하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 397 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.81 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.90 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J=9.8 Hz, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.66분 (방법 C).
실시예 11: 4-{4-[2-옥소-3-(피리딘-3-일)이미다졸리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00066
실시예 11을 1A를 단계 1B의 1-(피리딘-3-일)이미다졸리딘-2-온으로 대체함으로써 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 384 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 4H).
분석용 HPLC: RT = 1.16분 (방법 D).
실시예 12: 4-{4-[2-옥소-3-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00067
실시예 12를, 단계 1B에서 1A를 1-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온으로 대체하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 384 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.07 (d, J=8.8 Hz, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.43분 (방법 D).
실시예 13: 4-[4-(5-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00068
실시예 13A: 4-(4-((2-히드록시-3-페닐프로필)아미노)페닐)프탈라진-1(2H)-온
Figure 112019010965858-pct00069
EtOH (3.5 mL) 및 H2O 중 중간체 1 (200 mg, 0.84 mmol), 2-벤질옥시란 (136 mg, 1.01 mmol), DIEA (0.29 mL, 1.69 mmol)의 혼합물 (3.5 mL)을 아르곤 하에 ~16시간 동안 환류하였다. 반응 공정 동안, 또 다른 2개의 추가 부분의 2-벤질옥시란 (136 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 실시예 13A (190 mg, 43%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z 372 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.87 (quin, J=7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 6H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H).
실시예 13B: 5-벤질-3-(4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00070
THF (4 mL) 중 실시예 13A (140 mg, 0.26 mmol)의 용액에 실온에서 CDI (64 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 13 (38 mg, 25%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z 398 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.82 (s, 1H), 8.47 - 8.22 (m, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 3H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.26 (dt, J=5.6, 2.9 Hz, 1H), 5.13 - 4.89 (m, 1H), 4.21 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=8.9, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J=6.1 Hz, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.68분 (방법 C).
실시예 14: 4-[4-(2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온, 및 실시예 15: 4-[4-(2-옥소-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00071
실시예 14A: 4-(4-((2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)페닐)프탈라진-1(2H)-온, 및 실시예 15A: 4-(4-((2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)페닐)프탈라진-1(2H)-온
Figure 112019010965858-pct00072
EtOH (7 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 1 (200 mg, 0.84 mmol), 2-페닐옥시란 (0.12 mL, 1.01 mmol), DIEA (0.29 mL, 1.69 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 실시예 14A 및 15A의 혼합물 (210 mg, 49%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z 358 (M+H)+.
실시예 14B 및 15B:
Figure 112019010965858-pct00073
THF (4 mL) 중 실시예 14A 및 15A (180 mg, 0.35 mmol)의 혼합물의 용액에 실온에서 CDI (131 mg, 0.81 mmol) 및 DMAP (8.6 mg, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 아르곤 하에 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 14 (15.5 mg, 11%) 및 실시예 15 (8.5 mg, 6%)을 수득하였다.
실시예 14:
MS(ESI) m/z 384 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 5.79 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.52분 (방법 D).
실시예 15:
MS(ESI) m/z 384 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 5.81 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.57 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J=8.4 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.63분 (방법 D).
실시예 16: tert-부틸 N-({2-옥소-3-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)카르바메이트
Figure 112019010965858-pct00074
실시예 16을, 13A에서 2-벤질옥시란을 tert-부틸 (옥시란-2-일메틸)카르바메이트로 대체하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 437 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.82 (s, 1H), 8.42 - 8.28 (m, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.21 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 3.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
분석용 HPLC: RT = 6.94분 (방법 B).
실시예 17: 4-[4-(2-옥소-5-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00075
실시예 17을, 13A에서 2-벤질옥시란을 2-프로필옥시란으로 대체하여 실시예 13에 기재된 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 350 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.43 - 8.25 (m, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.73 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J=8.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (td, J=14.6, 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).
분석용 HPLC: RT = 1.59분 (방법 C).
실시예 18: N-({2-옥소-3-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)벤즈아미드
Figure 112019010965858-pct00076
실시예 18A: 5-(아미노메틸)-3-(4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐)옥사졸리딘-2-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00077
DCM (1.6 mL) 중 실시예 16 (10 mg, 0.023 mmol)의 용액에 TFA (0.40 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 25분 동안 교반하고, 용매를 제거하여 실시예 18A (7.0 mg, 68% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
실시예 18B:
Figure 112019010965858-pct00078
DMF (1 mL) 중 실시예 18A (7.0 mg, 0.016 mmol)의 용액에 벤조산 (3.80 mg, 0.031 mmol), HATU (8.86 mg, 0.023 mmol), 및 DIPEA (0.014 mL, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 70분 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 18 (4.4 mg, 64%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z 441 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.25 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 4.92 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.32분 (방법 D).
실시예 19: 4-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00079
실시예 19를, 13A에서 2-벤질옥시란을 2-(4-플루오로페닐)옥시란으로 대체하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 402.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.28 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.80 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J=8.4 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.51분 (방법 D).
실시예 20: 4-(4-{5-[(4-메탄술포닐페닐)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00080
실시예 20을, 13A에서 2-벤질옥시란을 2-(4-(메틸술포닐)벤질)옥시란으로 대체하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 476 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.98 - 7.79 (m, 4H), 7.73 - 7.53 (m, 7H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.26 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.17 (s, 3H).
분석용 HPLC: RT = 1.32분 (방법 C).
실시예 21: 4-[4-(2-옥소-옥타히드로-1,3-벤족사졸-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00081
실시예 21을, 13A에서 2-벤질옥시란을 7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄으로 대체하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 362 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.46 - 8.29 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.13 (td, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.95 (td, J=10.9, 3.0 Hz, 1H), 2.19 (t, J=12.2 Hz, 2H), 1.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.32 (m, 3H).
분석용 HPLC: RT = 10.5분 (방법 A).
실시예 22: 4-{4-[2-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00082
실시예 20을, 13A에서 2-벤질옥시란을 2,2,2-트리플루오로-1-(옥시란-2-일)-1-페닐에탄올로 대체하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 482 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.80 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 5H), 7.57 - 7.38 (m, 6H), 5.69 (dd, J=8.9, 7.4 Hz, 1H), 3.85 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J=8.0 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.74분 (방법 C).
실시예 23: 4-{4-[(4R,5S)-5-메틸-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00083
실시예 20을, 13A에서 2-벤질옥시란을 (2S,3S)-2-메틸-3-페닐옥시란으로 대체하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 398 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.79 (s, 1H), 8.34 - 8.16 (m, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H).
분석용 HPLC: RT = 1.63분 (방법 C).
실시예 24: 4-{4-[3-(모르폴린-4-일)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00084
DMF (1 mL) 중 중간체 3 (20 mg, 0.052 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol) 및 모르폴린 (4.5 mg, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 24 (2.9 mg, 13%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z 391 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.42 - 8.24 (m, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 4H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 3.47 (br. s., 1H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.15분 (방법 D).
실시예 25: 4-{4-[3-(벤질아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00085
실시예 25를, 모르폴린을 벤질아민으로 대체하여 실시예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 411 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (br. s., 2H), 7.43 (d, J=5.2 Hz, 3H), 4.58 - 3.76 (m, 5H), 2.60 (br. s., 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.53분 (방법 D).
실시예 26: 4-(4-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00086
실시예 26을, 모르폴린을 3-메톡시아닐린으로 대체하여 실시예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 427 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.50 - 3.82 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (br. s., 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.61분 (방법 D).
실시예 27: 4-{4-[2-옥소-3-(페닐아미노)피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00087
실시예 27을, 모르폴린을 아닐린으로 대체하여 실시예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 397 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.59 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.02 - 1.83 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.60분 (방법 C).
실시예 28: 4-{4-[3-(시클로펜틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00088
실시예 28을, 모르폴린을 시클로펜틸아민으로 대체하여 실시예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 389 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.89 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 4H), 7.75 - 7.59 (m, 3H), 4.38 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 2.65 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.15 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 2H), 1.84 - 1.35 (m, 7H).
분석용 HPLC: RT = 1.06분 (방법 C).
실시예 29: 4-(4-{3-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00089
실시예 29를, 모르폴린을 2-아미노인단으로 대체하여 실시예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 437 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J=2.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 3.91 (br. s., 4H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 2.63 (br. s., 1H), 2.13 - 1.98 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.29분 (방법 C).
실시예 30: 4-[4-(3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00090
실시예 30A, 1-(4-브로모페닐)-3-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00091
THF (2 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 중간체 2 (100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 실온에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린 (50 mg, 0.31 mmol) 및 Cs2CO3 (102 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브의 반응을 100℃에서 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 30A (65 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 397/399 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.46 (m, 4H), 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J=10.3, 8.3, 1.9 Hz, 2H), 6.45 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J=73.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 2.86 (dddd, J=12.5, 7.9, 6.2, 1.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H).
실시예 30B, 3-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00092
아세토니트릴 (4 mL) 중 실시예 30A (65 mg, 0.16 mmol)의 용액에 실온에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (46 mg, 0.18 mmol), KOAc (32 mg, 0.33 mmol) 및 PdCl2(dppf) (12 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하여 실시예 30B의 조 생성물을 수득하였다.
MS(ESI) m/z 445 (M+H)+.
실시예 30C:
Figure 112019010965858-pct00093
디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 실시예 30B (44 mg, 0.10 mmol)의 용액에 실온에서 4-클로로프탈라진-1(2H)-온 (18 mg, 0.10 mmol), K3PO4 (43 mg, 0.20 mmol) 및 Xphos-전촉매 2 세대 (8 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 오일 조를 사용하여 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 30 (38 mg, 82%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z 463 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.42 - 8.27 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 4H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=74.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.76분 (방법 D).
실시예 31: 4-(4-{3-[(2-에틸페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 1
Figure 112019010965858-pct00094
실시예 31을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 2-에틸아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 425 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.42 - 8.28 (m, 1H), 8.01 - 7.86 (m, 4H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 3.47 - 3.28 (m, 2H), 2.70 (dt, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H).
분석용 HPLC: RT = 1.94분 (방법 C).
실시예 32: 4-(4-{3-[(3-플루오로-5-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00095
실시예 32를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-플루오로-5-메톡시아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 445 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 4H), 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.20 - 6.09 (m, 2H), 6.00 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.46 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=17.5, 8.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.64 (br. s., 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.73분 (방법 C).
실시예 33: 4-(4-{3-[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 1
Figure 112019010965858-pct00096
실시예 33을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 441 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.76 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.40분 (방법 C).
실시예 34: 4-(4-{3-[(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00097
실시예 34를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 469 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 4H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.03 (d, J=3.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.49분 (방법 C).
실시예 35: 4-(4-{3-[(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00098
실시예 35를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 441.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 4H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 0.84 - 0.69 (m, 2H), 0.63 - 0.46 (m, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.18분 (방법 C).
실시예 36: 4-(4-{3-[(3-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00099
실시예 36을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 441 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.05 - 3.88 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.45 (dt, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 1H), 0.87 - 0.70 (m, 3H), 0.70 - 0.56 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.13분 (방법 C).
실시예 37: 4-(4-{3-[(2-플루오로-5-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00100
실시예 37을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 2-플루오로-5-메톡시아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 445 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 4H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=11.4, 9.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=7.3, 2.7 Hz, 1H), 6.20 - 6.09 (m, 1H), 5.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.73분 (방법 C).
실시예 38: 4-(4-{3-[(3-메톡시-5-메틸페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00101
실시예 38을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-메톡시-5-메틸아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 441 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 4H), 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.69분 (방법 C).
실시예 39: 4-(4-{2-옥소-3-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00102
실시예 39를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 1-페닐-1H-피라졸-4-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 463 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 5H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.21 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.51분 (방법 C).
실시예 40: 4-(4-{3-[(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00103
실시예 40을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 463 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J=10.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (br. s., 1H), 1.91 (quin, J=9.9 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.71분 (방법 D).
실시예 41: 4-[4-(4-벤질-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00104
실시예 41A, 4-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure 112019010965858-pct00105
DMF (7 mL) 중 1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (70 mg, 0.82 mmol)의 용액에 K2CO3 (227 mg, 1.65 mmol)을 첨가한 다음, 벤질 브로마이드 (0.10 mL, 0.82 mmol)를 실온에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하였다. 용매를 여과물로부터 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 41A (130 mg, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z 176 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 4.75 (s, 2H).
실시예 41B, 4-벤질-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure 112019010965858-pct00106
바이알에 디옥산 (2 mL), CuI (5.4 mg, 0.029 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (16 mg, 0.11 mmol), K3PO4 (133 mg, 0.63 mmol), 2-(4-아이오도페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (141 mg, 0.43 mmol) 및 실시예 41A (50 mg, 0.29 mmol)를 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃에서 70분 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이를 추가로 MeOH로 세정하였다. 합한 용액을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 41B (81 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 378 (M+H)+.
실시예 41C:
Figure 112019010965858-pct00107
실시예 41을, 실시예 30C를 실시예 41B로 대체하여 실시예 30에 기재된 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 396 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 3H), 7.46 - 7.26 (m, 5H), 4.91 (s, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.59분 (방법 D).
실시예 42: 4-(4-{3-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00108
실시예 42를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 4-플루오로-3-메톡시아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 445 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J=9.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.65 (br. s., 1H), 1.93 (quin, J=10.0 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.64분 (방법 D).
실시예 43: 4-(4-{3-[(3-에톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00109
실시예 43을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-에톡시아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 441 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.36 - 6.23 (m, 2H), 6.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.63 (br. s., 1H), 1.94 (quin, J=9.8 Hz, 1H), 1.29 (t, J=6.4 Hz, 3H).
분석용 HPLC: RT = 1.75분 (방법 D).
실시예 44: 4-[4-(3-{[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00110
실시예 44를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 (R)-1-(3-메톡시페닐)에탄아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 455 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 2H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.27 (q, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 6.83 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.42 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.64 (m, 1H), 1.35 (dd, J=16.0, 4.7 Hz, 3H).
분석용 HPLC: RT = 1.68분 (방법 D).
실시예 45: 4-(4-{2-옥소-3-[(2-페닐에틸)아미노]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00111
실시예 45를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 페네틸아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 425 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 4H), 7.75 - 7.58 (m, 3H), 7.42 - 7.17 (m, 5H), 4.18 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.58 (br. s., 1H), 2.17 - 1.99 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.26분 (방법 C).
실시예 46: 4-(4-{4-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00112
실시예 46을, 실시예 41A에서 벤질 브로마이드를 3-메톡시벤질 브로마이드로 대체하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 426 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.60 (m, 3H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
분석용 HPLC: RT = 1.61분 (방법 D).
실시예 47: 4-벤질-1-(4-{4-옥소-3H,4H-피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일}페닐)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-5-온
Figure 112019010965858-pct00113
실시예 47A: 1H-피롤-2-카르보히드라지드
Figure 112019010965858-pct00114
메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.00 g, 8.0 mmol)를 압력 바이알에 넣고, 히드라진 수화물 (7.8 ml, 160 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 ~1시간 후, 반응 혼합물은 불균질해지고, 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 물 (2x5 mL)로 세척하였다. 수득된 잔류물을 진공 오븐 중에서 24시간 동안 건조시켜 실시예 47A (0.87 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 148 (M+Na)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.41 (br. s., 1H), 9.21 (br. s., 1H), 6.83 (td, J=2.7, 1.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 6.05 (dt, J=3.7, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H).
실시예 47B: 2,3-디히드로피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1,4-디온
Figure 112019010965858-pct00115
DCM (29 ml) 중 실시예 47A (0.55 g, 4.4 mmol)의 현탁액에 DIEA (2.30 ml, 13.2 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 메틸 클로로포르메이트 (0.51 ml, 6.6 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 무수 EtOH (80 mL) 중에 용해시키고, KOH (0.86 g, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2시간 동안 교반하고, 이를 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 이를 H2O (20 mL)에 녹였다. 수득된 용액을 1.0 N HCl (수성)을 사용하여 pH ~ 4로 산성화시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 수집하고, 진공 오븐 중 감압하에 건조시켜 (~50℃, 4 h) 실시예 47B (0.50 g, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 152 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.43 (br s, 2H), 7.66 (dd, J=2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=3.5, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (t, J=3.3 Hz, 1H).
실시예 47C: 1-클로로피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112019010965858-pct00116
톨루엔 (20.0 ml) 중 DIEA (2.1 ml, 11.9 mmol) 및 H2O (0.14 ml, 7.74 mmol)를 포함하는 압력 플라스크 중 실시예 47B (0.900 g, 5.96 mmol)에 POCl3 (2.78 ml, 29.8 mmol)를 5분 내로 적가하였다. 플라스크를 마개를 막고, 반응물을 135℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 내에 EtOH (50 mL)에 적가한 다음, 이를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 대부분의 EtOH를 감압 하에 제거하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 47C (0.554 g, 3.27 mmol, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z 170 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.52 (br s, 1H), 7.86 (dd, J=2.8, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=3.9, 1.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H).
실시예 47D:
Figure 112019010965858-pct00117
실시예 47을, 4-클로로프탈라진-1(2H)-온을 실시예 47C로 대체하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 385 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.96 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.98 (br. s., 1H), 6.90 (br. s., 1H), 4.92 (s, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.63분 (방법 D).
실시예 48: 4-[4-(3-{[3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00118
실시예 48을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 525 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.36 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=6.7 Hz, 4H), 7.72 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.46 (br. s., 1H), 6.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.80 - 3.10 (m, 8H), 2.85 (br. s., 4H), 2.64 (br. s., 1H), 2.01 - 1.85 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.13분 (방법 C).
실시예 49: 4-[4-(3-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00119
실시예 49를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-메톡시-4-모르폴리노아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 512 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.0 Hz, 4H), 7.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.85 (br. s., 1H), 6.48 (br. s., 1H), 6.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.78 (br. s., 3H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 2.78 (m, 6H), 2.65 (br. s., 1H), 1.95 (quin, J=9.7 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.18분 (방법 C).
실시예 50: 4-(4-{3-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00120
실시예 50을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 455 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=6.7 Hz, 4H), 7.73 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 5.55 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (br. s., 2H), 4.13 (br. s., 2H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 2.64 (br. s., 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.40분 (방법 C).
실시예 51: 4-(4-{3-[(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 1
Figure 112019010965858-pct00121
실시예 51을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 477 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.43 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 1.93 (quin, J=10.0 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.90분 (방법 C).
실시예 52: 4-[4-(2-옥소-3-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00122
실시예 52를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-(트리플루오로메톡시)아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 481 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.0 Hz, 4H), 7.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.49 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 2H), 4.51 (q, J=8.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.96 (quin, J=10.0 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.95분 (방법 D).
실시예 53: 4-(4-{4-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00123
실시예 53을, 실시예 41A에서 벤질 브로마이드를 3-플루오로벤질 브로마이드로 대체하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 414 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.91 (br. s., 2H), 7.78 - 7.61 (m, 3H), 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 3H), 4.95 (br. s., 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.63분 (방법 C).
실시예 54: 4-{4-[5-옥소-4-(1-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00124
실시예 54를, 실시예 41A에서 벤질 브로마이드를 (1-브로모에틸)벤젠으로 대체하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 410 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 ( s., 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.90 (br. s., 2H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.45 - 7.27 (m, 5H), 5.32 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.80 (d, J=6.4 Hz, 3H).
분석용 HPLC: RT = 1.68분 (방법 D).
실시예 55: 4-[4-(3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 (거울상이성질체 1), 및 실시예 56: 4-[4-(3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112019010965858-pct00125
실시예 30 (라세미)을 SFC 키랄 분리 (칼럼: (R,R) 웰크-O1, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 50% MeOH/50% CO2; 유량 조건: 45 mL/분; 압력: 150 Bar; 온도: 40℃; 검출기 파장: 220 nm)로 처리하였다. 2종의 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 55, 피크 1, 거울상이성질체 1, ee > 99%.
MS(ESI) m/z 463 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.34 (br. s., 1H), 8.63 - 8.47 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.84 - 7.74 (m, 3H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.51 (t, J=74.4 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 2H), 2.93 (dt, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 12.10분 (방법 A).
실시예 56, 피크 2, 거울상이성질체 2, ee 98.4%.
MS(ESI) m/z 463 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.21 (br. s., 1H), 8.61 - 8.48 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 3H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 6.51 (t, J=74.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J=10.6, 7.8, 3.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 12.04분 (방법 A).
실시예 57: 4-[4-(2-옥소-3-{[3-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00126
실시예 57을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-이소프로폭시아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 455 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.84 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=5.5 Hz, 4H), 7.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 2H), 6.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 4.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.64 (br. s., 1H), 1.95 (t, J=9.9 Hz, 1H), 1.25 (br. s., 6H).
분석용 HPLC: RT = 1.84분 (방법 D).
실시예 58: 4-[4-(3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로이소퀴놀린-1-온
Figure 112019010965858-pct00127
실시예 58을, 실시예 30C에서 4-클로로프탈라진-1(2H)-온을 4-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 462 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.45 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.33 - 6.93 (m, 3H), 6.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.52 (br. s., 1H), 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.63 (br. s., 1H), 1.94 (t, J=9.9 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.83분 (방법 C).
실시예 59: 2-({2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-일}아미노)-1,3-티아졸-5-카르보니트릴
Figure 112019010965858-pct00128
실시예 59를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 2-아미노티아졸-5-카르보니트릴으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 429 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.84 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.99 - 7.85 (m, 5H), 7.73 (br. s., 1H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.82 (br. s., 1H), 3.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.64 (br. s., 1H), 2.15 (t, J=10.2 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.34분 (방법 D).
실시예 60: 4-[4-(3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00129
실시예 60을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 4-(디플루오로메톡시)아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 463 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 4H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 - 6.78 (m, 3H), 6.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.41 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.73분 (방법 D).
실시예 61: 4-(4-{3-[(2-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00130
실시예 61을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 2-메톡시아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 427 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 4H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 5.15 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J=10.4, 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.6, 3.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.75 (ddt, J=11.8, 7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.65분 (방법 C).
실시예 62: 7-({2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-일}아미노)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온
Figure 112019010965858-pct00131
실시예 62를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 7-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 468 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 10.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 4H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 6.76 - 6.62 (m, 1H), 6.46 - 6.30 (m, 2H), 5.84 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 3.90 (dd, J=14.5, 7.8 Hz, 2H), 2.63 (br. s., 1H), 1.93 (d, J=8.9 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.29분 (방법 D).
실시예 63: 4-[4-(4-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00132
실시예 63을, 실시예 41A에서 벤질 브로마이드를 1-(브로모메틸)-3-(디플루오로메톡시)벤젠으로 대체하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 462 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.77 - 7.63 (m, 3H), 7.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
분석용 HPLC: RT = 1.7분 (방법 D).
실시예 64: 4-[4-(2-옥소-3-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00133
실시예 64를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 429 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.76 (s, 1H), 8.34 - 8.20 (m, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 4H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.51 - 5.39 (m, 2H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 6H).
분석용 HPLC: RT = 1.45분 (방법 D).
실시예 65: 4-(4-{3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00134
실시예 65를, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 401 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.82 (s, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.11분 (방법 C).
실시예 66: 4-(4-{3-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00135
실시예 66을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 2-메틸벤조[d]티아졸-6-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 468.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 4H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (dd, J=12.1, 8.7 Hz, 3H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 140분 (방법 C).
실시예 67: 4-(4-{3-[(3-메탄술포닐페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00136
실시예 67을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-(메틸술포닐)아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 475 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 4H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.65 (dt, J=12.1, 6.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.38분 (방법 D).
실시예 68: 4-[4-(3-{[3-(메틸술파닐)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00137
실시예 68을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린를 3-(메틸티오)아닐린으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 443 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.83 (br. s., 1H), 8.43 - 8.29 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 4H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.8분 (방법 D).
실시예 69: 4-(4-{3-[(6-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00138
실시예 69A: 1-(4-브로모페닐)-3-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00139
NMP (2 mL) 중 중간체 4 (30 mg, 0.081 mmol)의 용액에 실온에서 2,6-디플루오로피리딘 (18.7 mg, 0.16 mmol), 및 DIEA (0.07 mL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 200℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 (17 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 350.0/352.0(M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 6.44 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=10.3, 8.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 2.71 (dddd, J=12.3, 8.7, 5.9, 2.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H).
실시예 69B:
Figure 112019010965858-pct00140
실시예 69를, 실시예 30A를 실시예 69A로 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 416 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.46 - 8.22 (m, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 4H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 2.57 (dt, J=7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.53분 (방법 D).
실시예 70: 4-(4-{2-옥소-3-[(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00141
tert-부틸 6-((2-옥소-1-(4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (70A)를 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
70A에 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 실시예 70 (21 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD, ppm) δ 8.49 - 8.41 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 4H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=10.1, 8.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.06 (dq, J=12.3, 9.6 Hz, 1H).
분석용 HPLC: RT = 5.55분 (방법 B).
실시예 71: 4-[4-(3-{[1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00142
실시예 71을, 실시예 30A에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민으로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 443 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 4H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.46 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.85 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.07 (quin, J=10.4 Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.7 Hz, 6H).
분석용 HPLC: RT = 1.46분 (방법 D).
실시예 72: 4-[(3-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-1-(4-{4-옥소-3aH,4H,5H,7aH-티에노[3,2-c]피리딘-7-일}페닐)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00143
실시예 72A: 7-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
Figure 112019010965858-pct00144
DMF (5 mL) 중 티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (650 mg, 4.30 mmol)의 용액에 NBS (765 mg, 4.30 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (100 mL)로 희석하여 고체를 형성하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 72A (600 mg, 58%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z 230/232 (M+H)+.
실시예 72B:
Figure 112019010965858-pct00145
실시예 72를, 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 445 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.73 (s, 1H) 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.67-7.73 (m, 3H), 7.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.29 -7.36 (m, 2 H) 6.85-6.91 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3 H), 2.25 (s, 3H).
분석용 HPLC: RT = 1.60분 (방법 C).
실시예 73: 4-(4-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00146
실시예 73A: 1-(4-브로모페닐)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-2-온
Figure 112019010965858-pct00147
THF (4 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 중간체 2 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 실온에서 3-(트리플루오로메톡시)페놀 (42 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3 (65 mg, 0.470 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 바이알에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 73A (56 mg, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 416/418(M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (dt, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 2.71 (dtd, J=13.4, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 2.33 (ddt, J=13.3, 8.6, 7.3 Hz, 1H).
실시예 73B:
Figure 112019010965858-pct00148
실시예 73을, 실시예 30A를 실시예 73A로 대체하여 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 482.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 2H), 2.76 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.88분 (방법 D).
실시예 74: 2-({2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-일}아미노)피리딘-4-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00149
실시예 74를, 실시예 69A에서 2,6-디플루오로피리딘을 2-플루오로이소니코티노니트릴로 대체하여 실시예 69에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 423 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 8.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 4H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 1H), 4.07 - 3.77 (m, 2H), 2.56 (d, J=2.7 Hz, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.48분 (방법 D).
실시예 75: 4-(4-{3-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00150
DCE (2 mL) 중 실시예 70 (18 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 파라포름알데히드 (3.6 mg, 0.12 mmol), NaBH(OAc)3 (25 mg, 0.12 mmol) 및 두 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 75 (6.5 mg, 35%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z 466 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 4H), 7.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.06 (br. s., 2H), 2.86 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 4H), 1.97 - 1.85 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.13분 (방법 C).
실시예 76: 4-(4-{3-[(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 (거울상이성질체 1), 및 실시예 77: 4-(4-{3-[(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112019010965858-pct00151
실시예 34를 SFC 키랄 분리 (칼럼: (R,R) 웰크-O1, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 55% MeOH/45% CO2; 유량 조건: 45 mL/분; 압력: 140 Bar; 온도: 40℃; 검출기 파장: 220 nm)로 처리하였다. 2종의 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 76, 피크 1, 거울상이성질체 1, ee > 99%.
MS (ESI) m/z 469 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 4H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 4.34 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 10.51분 (방법 A).
실시예 77, 피크 2, 거울상이성질체 2, ee > 99%.
MS (ESI) m/z 469 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 4H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 4.34 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 10.42분 (방법 A).
실시예 78
4-[4-(3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로이소퀴놀린-1-온 (거울상이성질체 1), 및 실시예 79: 4-[4-(3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로이소퀴놀린-1-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112019010965858-pct00152
실시예 58 (라세미)을 SFC 키랄 분리 (칼럼: (R,R) 웰크-O1, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 50% MeOH/50% CO2; 유량 조건: 45 mL/분; 압력: 150 Bar; 온도: 40℃; 검출기 파장: 220 nm)로 처리하였다. 2종의 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 78, 피크 1, 거울상이성질체 1, ee > 99%.
MS (ESI) m/z 462 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 - 6.96 (m, 3H), 6.60 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 6.36 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 11.23분 (방법 A).
실시예 79, 피크 2, 거울상이성질체 2, ee > 99%.
MS (ESI) m/z 462 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.25 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 - 6.96 (m, 3H), 6.60 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 11.22분 (방법 A).
실시예 80: 4-(4-{3-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00153
실시예 66 (라세미)을 SFC 키랄 분리 (칼럼: 키랄셀 OJ, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 45% MeOH/55% CO2; 유량 조건: 45 mL/분; 압력: 150 Bar; 온도: 40℃; 검출기 파장: 220 nm)로 처리하였다. 2종의 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 80, 피크 1, 거울상이성질체 1, ee > 97%.
MS (ESI) m/z 468 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 4H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 3H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 6.03분 (방법 A).
실시예 81, 피크 2, 거울상이성질체 2, ee > 96%.
MS (ESI) m/z 468 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 4H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 6.04분 (방법 A).
실시예 82 7-({2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-일}아미노)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온 (거울상이성질체 1), 및 실시예 83 7-({2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-일}아미노)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112019010965858-pct00154
실시예 62 (라세미)를 SFC 키랄 분리 (칼럼: (R,R) 웰크-O1, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 60% MeOH/40% CO2; 유량 조건: 45 mL/분; 압력: 125 Bar; 온도: 40℃; 검출기 파장: 220 nm)로 처리하였다. 2종의 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 82, 피크 1, 거울상이성질체 1, ee > 97%.
MS (ESI) m/z 468 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br. s., 1H), 10.32 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 4H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.35 (q, J=8.6 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 2H), 2.61 (br. s., 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 6.56분 (방법 B).
실시예 83, 피크 2, 거울상이성질체 2, ee > 96%.
MS (ESI) m/z 468 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 4H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (dd, J=9.9, 8.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.61 (dd, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 6.56분 (방법 B).
실시예 84: 4-(4-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 (거울상이성질체 1), 및 실시예 85: 4-(4-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112019010965858-pct00155
실시예 73 (라세미)을 SFC 키랄 분리 (칼럼: 키랄셀 OJ, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 45% MeOH/55% CO2; 유량 조건: 45 mL/분; 압력: 125 Bar; 온도: 40℃; 검출기 파장: 220 nm)로 처리하였다. 2종의 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 84, 피크 1, 거울상이성질체 1, ee > 99%.
MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 4H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 9.48분 (방법 A).
실시예 85, 피크 2, 거울상이성질체 2, ee > 99%.
MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 4H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 9.37분 (방법 A).
실시예 86
4-{4-[3-(3-메톡시페녹시)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112019010965858-pct00156
실시예 86을, 실시예 73A에서 3-트리플루우로메톡시페놀을 3-메톡시페놀로 대체하여 실시예 73에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 428.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 2H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 5.28 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.68분 (방법 C).
실시예 87: 4-{4-[3-(2-플루오로-5-메톡시페녹시)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00157
실시예 87을, 실시예 73A에서 3-트리플루우로메톡시페놀을 2-플루오로-5-메톡시페놀로 대체하여 실시예 73에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 446.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J=9.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.75 (br. s., 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.61분 (방법 C).
실시예 88: 4-{4-[3-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00158
실시예 88을, 실시예 73A에서 3-트리플루우로메톡시페놀을 4-플루오로-5-메톡시페놀로 대체하여 실시예 73에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 446 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 4H), 7.71 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J=10.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.28 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.75 (br. s., 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.59분 (방법 C).
실시예 89: 4-{4-[3-(3-플루오로-5-메톡시페녹시)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온
Figure 112019010965858-pct00159
실시예 89를, 실시예 73A에서 3-트리플루우로메톡시페놀을 3-플루오로-5-메톡시페놀로 대체하여 실시예 73에 기재된 유사한 절차를 수행함으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z 446 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.34 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H).
분석용 HPLC: RT = 1.78분 (방법 C).
SEQUENCE LISTING <110> Bristol-Myers Squibb Company <120> LACTAM, CYCLIC UREA AND CARBAMATE, AND TRIAZOLONE DERIVATIVES AS POTENT AND SELECTIVE ROCK INHIBITORS <130> 12401 WO <150> US62/359341 <151> 2016-07-07 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> FITC-AHA at N Terminus attached at A1 - A11 <220> <221> MISC_FEATURE <223> OH at C Terminus attached at A1 - A11 <400> 1 Ala Lys Arg Arg Arg Leu Ser Ser Leu Arg Ala 1 5 10

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112019010965858-pct00160

    여기서
    고리 A는 독립적으로
    Figure 112019010965858-pct00161

    로부터 선택되고;
    고리 B는 독립적으로
    Figure 112019010965858-pct00162

    로부터 선택되고;
    G는 독립적으로 N 및 CR7로부터 선택되고;
    M은 독립적으로 N 및 CR9로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 CR1, NR2, 및 O로부터 선택되고;
    Y는 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되고;
    L은 부재하거나 또는 -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n-, 및 -O-로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 L-R5이고;
    R2는 -(CR4R4)n-R5이고;
    R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
    대안적으로, L이 -NR4-, -C(O)NR4-인 경우에, R4 및 R5는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1-5개의 R6으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112019010965858-pct00163

    여기서
    고리 B는
    Figure 112019010965858-pct00164
    로부터 선택되고;
    G는 N 및 CR7로부터 선택되고;
    M은 독립적으로 N 및 CR9로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 CR1, NR2, 및 O로부터 선택되고;
    L은 부재하거나 또는 독립적으로 -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n-, 및 -O-로부터 선택되고;
    R1은 L-R5이고;
    R2는 -(CR4R4)n-R5이고;
    R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
    대안적으로, L이 -NR4-, -C(O)NR4-인 경우에, R4 및 R5는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1-5개의 R6으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 -(CH2)rORb로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (III)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112019010965858-pct00165

    여기서
    L은 부재하거나 또는 독립적으로 -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n-, 및 -O-로부터 선택되고;
    M은 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
    대안적으로, L이 -NR4-, -C(O)NR4-인 경우에, R4 및 R5는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1-5개의 R6으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서,
    L은 독립적으로 -NR4-, -C(O)NR4(CH2)0-1-, 및 -O-로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로
    Figure 112019010965858-pct00166

    로부터 선택되고,
    R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-시클로알킬, -(CHRd)r-헤테로시클릴, -(CHRd)r-아릴, 및 -(CHRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    R6a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r-시클로알킬, -(CH2)r-헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, 및 -(CH2)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서,
    L은 독립적으로 -NR4- 및 -C(O)NR4-로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
    Figure 112019010965858-pct00167

    로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
    R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-시클로알킬, -(CHRd)r-헤테로시클릴, -(CHRd)r-아릴, 및 -(CHRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    R6a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r-시클로알킬, -(CH2)r-헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, 및 -(CH2)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 것인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서,
    L은 -O-이고;
    R5는 독립적으로
    Figure 112019010965858-pct00168
    로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-시클로알킬, -(CHRd)r-헤테로시클릴, -(CHRd)r-아릴, 및 -(CHRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제2항에 있어서, 화학식 (IV)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112019010965858-pct00169

    여기서
    R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
    R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  8. 제2항에 있어서, 화학식 (V)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112019010965858-pct00170

    여기서
    R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112019010965858-pct00171

    여기서
    고리 B는
    Figure 112019010965858-pct00172
    로부터 선택되고;
    G는 N 및 CR7로부터 선택되고;
    M은 독립적으로 N 및 CR9로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
    R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 -(CH2)rORb로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (VII)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112019010965858-pct00173

    여기서
    고리 B는
    Figure 112019010965858-pct00174
    로부터 선택되고;
    G는 N 및 CR7로부터 선택되고;
    M은 독립적으로 N 및 CR9로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 1-5개의 R6으로 치환되고;
    R6은 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-시클로알킬, -(CRdRd)r-헤테로시클릴, -(CRdRd)r-아릴, 및 -(CRdRd)r-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 -(CH2)rORb로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 H 및 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)r-아릴, -(CH2)r-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  11. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    4-[4-(2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-{4-[3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]-N-페닐피롤리딘-3-카르복스아미드;
    N-벤질-2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-카르복스아미드;
    4-[4-(1-벤질-2-옥소피롤리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[2-옥소-3-(피리딘-3-일)이미다졸리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[2-옥소-3-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-[4-(5-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-[4-(2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(2-옥소-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    tert-부틸 N-({2-옥소-3-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)카르바메이트;
    4-[4-(2-옥소-5-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    N-({2-옥소-3-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)벤즈아미드;
    4-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{5-[(4-메탄술포닐페닐)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(2-옥소-옥타히드로-1,3-벤족사졸-3-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[2-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[(4R,5S)-5-메틸-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[3-(모르폴린-4-일)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[3-(벤질아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-(4-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[2-옥소-3-(페닐아미노)피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-{4-[3-(시클로펜틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-(4-{3-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(2-에틸페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(3-플루오로-5-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(3-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(2-플루오로-5-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(3-메톡시-5-메틸페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-(4-{2-옥소-3-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(4-벤질-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-(4-{3-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(3-에톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(3-{[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{2-옥소-3-[(2-페닐에틸)아미노]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{4-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-벤질-1-(4-{4-옥소-3H,4H-피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일}페닐)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-5-온;
    4-[4-(3-{[3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(3-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(2-옥소-3-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{4-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[5-옥소-4-(1-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(2-옥소-3-{[3-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(3-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로이소퀴놀린-1-온;
    2-({2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-일}아미노)-1,3-티아졸-5-카르보니트릴;
    4-[4-(3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-(4-{3-[(2-메톡시페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    7-({2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-일}아미노)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
    4-[4-(4-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(2-옥소-3-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(3-메탄술포닐페닐)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-[4-(3-{[3-(메틸술파닐)페닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(6-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{2-옥소-3-[(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-[4-(3-{[1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-[(3-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-1-(4-{4-옥소-3aH,4H,5H,7aH-티에노[3,2-c]피리딘-7-일}페닐)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-5-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-(4-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    2-({2-옥소-1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)페닐]피롤리딘-3-일}아미노)피리딘-4-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염;
    4-(4-{3-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-(4-{3-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}페닐)-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[3-(3-메톡시페녹시)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온 트리플루오로아세트산 염;
    4-{4-[3-(2-플루오로-5-메톡시페녹시)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
    4-{4-[3-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온; 및
    4-{4-[3-(3-플루오로-5-메톡시페녹시)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐}-1,2-디히드로프탈라진-1-온.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 심혈관 장애, 평활근 관련 장애, 섬유화 질환, 염증성 질환, 신경병증성 장애, 종양성 장애, 또는 자가면역 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 심혈관 장애가 협심증, 아테롬성동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심부전, 관상 동맥 질환, 심근경색, 말초 혈관 질환, 협착, 혈관연축, 고혈압 및 폐고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  14. 삭제
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY37073A (es) 2016-01-13 2017-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock, y las composiciones que los contienen
WO2017205709A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
JP7155102B2 (ja) 2016-07-07 2022-10-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロ縮合環尿素
US10696674B2 (en) 2016-07-07 2020-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Spirolactams as inhibitors of ROCK
JP7191826B2 (ja) 2016-11-30 2022-12-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 三環式ｒｈｏキナーゼ阻害剤
KR102644889B1 (ko) 2017-07-12 2024-03-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock 억제제로서의 스피로헵타닐 히단토인
JP7234201B2 (ja) 2017-07-12 2023-03-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 心不全の治療のためのｒｏｃｋの５員アミノヘテロ環および５，６－または６，６員二環式アミノヘテロ環の阻害剤
US12060341B2 (en) 2017-07-12 2024-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as ROCK inhibitors
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
ES2951212T3 (es) 2017-07-12 2023-10-18 Bristol Myers Squibb Co Fenilacetamidas como inhibidores de ROCK
EP3704121B1 (en) 2017-11-03 2022-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Diazaspiro rock inhibitors
US11248004B2 (en) 2018-11-06 2022-02-15 Cervello Therapeutics, Llc. Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors
JP2022506572A (ja) 2018-11-06 2022-01-17 サーベロ・セラピューティクス・エル・エル・シー Ｒｏｃｋキナーゼ阻害剤
EP4025570A4 (en) * 2019-09-06 2022-11-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. HYDANTOINDIVATIVES
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
IL299612A (en) 2020-07-02 2023-03-01 Incyte Corp Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
CA3237199A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
JPWO2023085369A1 (ko) 2021-11-11 2023-05-19
AU2023235313A1 (en) 2022-03-17 2024-10-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140206686A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
WO2016010950A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
WO2016112236A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic ureas as inhibitors of rock

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1713775A4 (en) 2004-01-30 2009-08-12 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
JP2008514636A (ja) 2004-09-28 2008-05-08 アンジオン バイオメディカ コーポレイション サイトカイン活性の低分子モジュレーター
NZ598352A (en) * 2006-12-28 2013-08-30 Abbott Lab Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
JP6423372B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
DK2986611T3 (da) 2013-04-18 2019-05-06 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Bestemte proteinkinaseinhibitorer
JP6522602B2 (ja) 2013-07-02 2019-05-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
ES2633987T3 (es) 2013-07-02 2017-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de pirido-carboxamidas tricíclicas como inhibidores de ROCK
ES2838573T3 (es) 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
EP3268360B1 (en) 2015-03-09 2019-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as inhibitors of rock
UY37073A (es) 2016-01-13 2017-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock, y las composiciones que los contienen
WO2017205709A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
US10696674B2 (en) 2016-07-07 2020-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Spirolactams as inhibitors of ROCK
JP7155102B2 (ja) 2016-07-07 2022-10-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロ縮合環尿素
JP7191826B2 (ja) 2016-11-30 2022-12-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 三環式ｒｈｏキナーゼ阻害剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140206686A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
WO2016010950A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
WO2016112236A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic ureas as inhibitors of rock

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ES2814325T3 (es) 2021-03-26

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