KR100878075B1 - 무티린 유도체 및 항균제로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

약제, 예를 들어 항미생물제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
Figure 112007055765874-pat00001
식 중, R2는 아릴렌 또는 헤테로시클렌이거나; R 및 R2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로시클렌을 형성하고; 다른 잔기들은 다양한 의미를 갖는다.
항균제, 무티린 유도체, 미생물 질환

Description

무티린 유도체 및 항균제로서의 그의 용도 {Mutilin Derivatives and Their Use as Antibacterials}
본 발명은 항미생물 활성, 예를 들어 항균 활성을 갖는 화합물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 본 발명은 무티린에 관한 것이다.
본 발명은 항미생물 활성, 예를 들어 항균 활성을 갖는 무티린 화합물을 제공하기 위한 것이다.
한 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007055765874-pat00002
식 중,
R은 수소 또는 알킬이고;
R1은 수소 또는 화학식
Figure 112007055765874-pat00003
{여기서, X는 황, 산소, NR10 (이 때, R10은 수소 또는 알킬임), 또는 적합한 음이온 존재하의 N+(R'10)2 (이 때, R'10은 알킬임)이고; R9는 아미노, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 메르캅토이고; X가 산소인 경우에는 R9는 추가로 수소의 기임}의 기이고;
R2는 아릴렌 또는 헤테로시클렌이거나; 또는
R 및 R2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로시클렌을 형성하고, R1은 화학식
Figure 112007055765874-pat00004
(여기서, X 및 R9는 상기 정의한 바와 같음)의 기이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R3 및 R'3은 수소 또는 중수소이고;
R6, R7 및 R8은 수소 또는 중수소이다.
R은 수소 또는 알킬, 예를 들어 (C1 -4)알킬이고, 수소가 바람직하다.
R1은 수소 또는 화학식 -C(=X)R9의 기, 예를 들어 화학식 -C(=X)R9의 기이다.
X는 황, 산소, NR10 (여기서, R10은 수소 또는 알킬, 예를 들어 (C1 -4)알킬임), 또는 적합한 음이온 존재하의 N+(R'10)2 (여기서, R'10은 알킬, 예를 들어 (C1 -4)알킬임)이고, 산소가 바람직하다.
R9는 아미노, 알킬, 알콕시, 예를 들어 (C1 -4)알콕시; 아릴, 헤테로시클릴 또는 메르캅토; 예를 들어, 화학식 -S-R12 (여기서, R12는 알킬, 예를 들어 (C1 -4)알킬임)의 기이고; X가 산소인 경우에는 R9는 수소, 아미노, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로시클릴 또는 메르캅토이다.
R9는 치환되지 않거나, 또는 플레우로무티린 화학에서 통상적인 기, 예를 들어 1개 이상의 아미노, 플루오르와 같은 할로겐 (예컨대, 트리플루오로메틸과 같은 트리플루오로알킬), 구아니디닐, 히드록시, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 비롯한 헤테로시클릴 (예컨대, 이미다졸릴)로 치환된 알킬, 예를 들어 (C1 -4)알킬과 같은 (C1 -8)알킬이 바람직하다. R9가 아미노로 치환된 알킬인 경우에는 R9는 발린, 히스티딘, 아르기닌, 피페콜린산을 비롯한 아미노산의 잔기가 바람직하며, 상기 잔기에는 카르복실기를 뺀 나머지인 아미노산 부분이 포함된다.
또는 R9는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 알킬 (예컨대, 메틸), 히드록 시, 아미노, 니트로, COOR13기 (여기서, R13은 알킬, 예컨대 tert-부틸과 같은 (C1 -4)알킬임), 바람직하게는 1개 이상의 알킬, 히드록시, 아미노, 니트로로 치환된, 질소와 같은 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 페닐을 비롯한 다른 고리(계)와 축합된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이 바람직하고, 특히 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴이 바람직하다.
R9가 헤테로시클릴, 예컨대 피페리디닐인 경우에는 고리계, 즉 헤테로시클릴 고리, 예컨대 피페리디닐의 질소 원자에 결합한, 수소 원자를 중수소로 치환할 수 있다.
R9의 의미중 아미노에는 유리 아민기, 알킬- 및 디알킬아민 및 -COOR11 (여기서, R11은 알킬, 바람직하게는 (C1 -4)알킬임)로 치환된 아민이 포함된다.
R2는 치환되지 않거나, 또는 플레우로무티린 화학에서 통상적인 기, 예를 들어 1개 이상의 히드록시, 알킬, 예컨대, (C1 -4)알킬; 할로겐, 예컨대 플루오로; 트리플루오로알킬; 니트로로 치환된 페닐렌과 같은 아릴렌, 또는 헤테로시클렌이다.
본원에서 사용된 헤테로시클렌은 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 2개의 결합은 화학식 I의 화합물에서 이웃하는 질소와 황에 결합한다. R2는 치환되지 않거나, 또는 플레우로무티린 화학에서 통상적인 기, 예를 들어 알킬, 예컨대 메틸과 같은 (C1-4)알킬; 플루오로와 같은 할로겐; 트리플루오로메틸과 같은 트리플루오로알킬 1 개 이상으로 치환된 아릴렌이 바람직하다. R2의 의미중 아릴렌 및 헤테로시클렌은 화학식 I의 화합물에서 황 원자와 -N(R)(R1)에 결합한다. 상응하는 고리계에서 이들 2개의 결합은 이웃자리이거나 다른 위치, 예를 들면 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있다. 헤테로시클렌은 화학식 I의 화합물에서 헤테로시클렌의 탄소 원자를 통해 황 원자와 -N(R)(R1)에 결합하는 것이 바람직하다.
R4는 수소 또는 알킬이고, 수소 또는 (C1 -4)알킬, 예컨대 메틸이 바람직하다.
R5는 수소 또는 알킬이고, 수소 또는 치환되지 않거나, 또는 히드록시로 치환된 (C1 -4)알킬 (예컨대, 메틸)이 바람직하며, R5가 수소인 것이 더욱 바람직하다.
R3 및 R'3은 수소 또는 중수소이고, 수소가 바람직하다. R6, R7 및 R8은 수소 또는 중수소이다.
R1이 화학식 -C(=X)-R9의 기인 경우에는 R 및 R2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 내지 6원 고리 및 질소와 같은 1개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클렌; 바람직하게는 피페리디닐, 피롤리디닐을 형성할 수 있으며, 피페리딘이 바람직하다. 상기 헤테로시클렌이 화학식 I의 화합물에서 헤테로시클렌 탄소 원자를 통해 황과 -N(R1)기에 결합하는 것이 바람직하다.
본원에서 달리 정의하지 않는 경우, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클렌은 다른 고리(계), 예컨대 페닐 고리 또는 퀴놀린, 푸린을 비롯한 헤테로시클릴 고리와 융 합된, S, O 및 N (예컨대, N)으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 포함한다. 헤테로시클(렌)에는 치환되지 않거나 또는 플레우로무티린 화학에서 통상적인 기, 예를 들어 알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, COOR13기 (여기서, R13은 알킬임)로 치환된 헤테로시클(렌)이 포함된다. 알킬에는 (C1 -8)알킬, 예컨대 (C1 -4)알킬이 포함된다. 아릴에는 페닐이 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은
R이 수소이고;
R1이 수소 또는 화학식
Figure 112007055765874-pat00005
{여기서, X는 황, 산소, NR10 (이 때, R10은 수소 또는 알킬임) 또는 적합한 음이온, 예컨대, Cl- 존재하의 N+(R'10)2 (여기서, R'10은 알킬임)이고; R9는 아미노, 알킬, 헤테로시클릴 또는 메르캅토이고; X가 산소인 경우에는 R9는 추가로 수소임}의 기이고;
R2는 페닐렌이거나; 또는
R 및 R2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로시클렌을 형성하고, R1은 화학식
Figure 112007055765874-pat00006
(여기서, X는 산소이고, R9는 알킬임)의 기이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소이고;
R3 및 R'3은 수소이고;
R6, R7 및 R8은 수소 또는 중수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은 하기 화학식 Is 및 하기 화학식 Iss의 화합물을 제공한다.
<화학식 Is>
Figure 112007055765874-pat00007
<화학식 Iss>
Figure 112007055765874-pat00008
식 중, R1s는 수소 또는 화학식
Figure 112007055765874-pat00009
(여기서, R6s는 수소 또는 중수소임)의 기 (예컨대, 화학식
Figure 112007055765874-pat00010
의 기)이고;
R2s는 수소, 메틸 또는 tert-부틸이고;
R7s는 수소 또는 메틸이고;
R3s, R4s 및 R5s는 수소 또는 중수소이고;
R3ss, R4ss 및 R5ss는 수소 또는 중수소이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 Is 및 Iss의 화합물을 포함한다.
다른 측면에서 본 발명은 염 형태, 또는 염 형태 및 용매화물 형태, 또는 용매화물 형태의 화학식 Is 및 Iss의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 형태)의 14-O-(3-아미노)페닐-술파닐아세틸)-무티린;
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 또는 염화중수소산염 형태)의 14-O-(3-아미노)페닐-술파닐아세틸)-2,2,4-트리듀테로-무티린;
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 형태)의 14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-페닐-술파닐아세틸)무티린;
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 또는 염화중수소산염 형태)의 14- O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-페닐-술파닐아세틸)-2,2,4-트리듀테로-무티린;
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 형태)의 14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-2,5-디메틸-페닐티오-메틸카르보닐)무티린;
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 또는 염화중수소산염 형태)의 14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-2,5-디메틸-페닐티오-메틸카르보닐)-2,2,4-트리듀테로-무티린;
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 형태)의 14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-5-tert-부틸-페닐-술파닐아세틸)무티린;
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 또는 염화중수소산염 형태)의 14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-5-tert-부틸-페닐-술파닐아세틸)-2,2,4-트리듀테로-무티린;
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 형태)의 14-O-(1-(2-아미노-이소부틸카르보닐)-피페리딘-3-일-술파닐아세틸)무티린; 및
유리 형태 또는 염 형태 (예컨대, 염산염 또는 염화중수소산염 형태)의 14-O-(1-(2-아미노-이소부틸카르보닐)-피페리딘-3-일-술파닐아세틸)-2,2,4-트리듀테로-무티린을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 염에는 금속 염 또는 산부가염을 비롯한 제약상 허용되는 염이 포함된다. 금속 염에는 예를 들어 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 포함되고; 산부가염에는 산, 예를 들어 푸마르수소산, 푸마르산, 나프탈린-1,5-술 폰산, 염산, 염화중수소산과 화학식 I의 화합물과의 염이 포함되며, 염산 또는 염화중수소산이 바람직하다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 염 형태의 상응하는 화합물로 전환하거나 그 반대로 전환할 수 있다. 유리 형태 또는 염 형태 및 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태 및 비용매화물 형태의 상응하는 화합물로 전환하거나 그 반대로 전환할 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 유리 형태 또는 산부가염 또는 4급염 형태의 하기 화학식 Ip의 화합물을 제공한다.
<화학식 Ip>
Figure 112007055765874-pat00011
식 중,
R1p는 수소, 아미노, 알킬, 아미노알킬, 또는 임의로 아미노- 및(또는) 히드록시- 및(또는) 니트로로 치환된, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 또는 헤테로지환족 고리이고;
R2p는 알킬-, 플루오로- 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환된 방향족, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족, 푸린 또는 퀴놀린을 나타 내고;
R3p는 S 또는 O를 나타내고, S가 바람직하고;
R4p는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5p는 수소, 메틸 또는 CH2OH를 나타내고;
Xp는 NH 또는 O를 나타내고;
R6p, R7p 및 R8p는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 중수소를 나타낸다.
화학식 Is, Iss 및 Ip의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물은 이성질체 및 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있기 때문에 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 적합한 경우 통상의 방법에 따라서 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하여 순수한 이정질체 또는 부분입체 이성질체 각각을 얻을 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태 및 임의의 이성질체와 부분입체 이성질체 혼합물의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 무티린 고리에서의 배열은 천연 무티린과 동일한 것이 바람직하다.
다른 측면에서 본 발명은
a1. 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 N(R)(R1)-R2-SH (여기서, R, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜서 R, R1, R2, R3, R'3, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R6, R7 및 R8은 수소인 화학식 I의 화합물을 얻고,
b1. 필요하다면, 단계 a1에서 얻은 화학식 I의 화합물에 중수소를 도입하여 R6, R7 및 R8이 중수소이고, R, R1, R2, R3, R'3, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻는 단계; 또는
a2. 단계 a1에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 티오우레아와 반응시키고 후속적으로 환원시켜서 하기 화학식 III의 화합물을 얻고,
b2. 단계 a2에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 화학식 R2(NO2)2 (여기서, R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물, 또는 화학식 -C(=X)R9 (여기서, X 및 R9는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같음)의 기를 갖는, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 반응성 유도체 형태의 비방향족 헤테로시클릭 고리와 반응시켜서 하기 화학식 IV의 화합물을 얻고,
c2. 단계 b2에서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 니트로기를 환원시켜서 R2, R3, R'3, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의된 바와 같고 R, R1, R6, R7 및 R8은 수소인 화학식 I의 화합물을 얻고,
d2. 필요하다면, 단계 c2에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 아미노기를 반응시켜서 R1이 화학식
Figure 112007055765874-pat00012
의 기이고, R, R2, R3, R'3, R4, R5, R9 및 X는 화 학식 I에서 정의된 바와 같고, R6, R7 및 R8은 수소인 화학식 I의 화합물을 얻고,
e2. 필요하다면, 단계 d2에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 중수소를 도입하여 R, R1, R2, R3, R'3, R4, R5, R9 및 X가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R6, R7 및 R8은 중수소인 화학식 I의 화합물을 얻는 단계, 또는
a3. 하기 화학식 V의 화합물을 화학식
Figure 112007055765874-pat00013
(여기서, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도임)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고,
b3. 단계 a3에서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 화학식 HS-R2(NO2)2 (여기서, R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜서, 단계 b2에서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 얻고, 추가로 단계 c2 및 필요하다면 단계 d2 및 e2 중 임의의 한 단계에 따라서 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112007055765874-pat00014
<화학식 III>
Figure 112007055765874-pat00015
<화학식 IV>
Figure 112007055765874-pat00016
<화학식 V>
Figure 112007055765874-pat00017
<화학식 VI>
Figure 112007055765874-pat00018
식 중, R2, R3, R'3, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R6, R7 및 R8은 수소이고, Hal은 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도이다.
화학식 Is, Iss 또는 Ip의 화합물을 비롯한 화학식 I의 임의의 화합물은 적합한 경우, 통상의 방법 또는 본원에 명시된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 Is, Iss 및 Ip의 임의의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 따라서 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 II 및 화학식 V의 화합물은 공지되어 있으며 통상의 방법에 따라서 얻을 수 있다.
염 형태의 화학식 I의 화합물에서 중수소 원자에 의한 수소 원자의 치환은 적합한 경우, 통상의 방법, 또는 화학식 Is, Iss 및 Ip의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물을 적합한 용매(계) 중에서 염화중수소산(DCl)으로 처리하고 염 형태의 화학식 I의 화합물을 단리하는 본원에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있으며, 이 때 R6, R7 및 R8의 수소 원자가 중수소 원자로 치환된다.
R3 및 R'3이 중수소인 화학식 I의 화합물의 제조는 적합한 경우 통상의 방법, 예를 들면 모두 수소인 R3 및 R'3을 갖는 탄소원자가 함께 이중결합을 형성하는 공지된 화합물인 화학식 V의 화합물을 중수소로 처리하여 R3 및 R'3이 중수소인 화학식 V의 화합물을 얻고, R3 및 R'3이 중수소인 화학식 V의 화합물을 적합한 경우 상기 기재한 바와 같이 단계 a3 내지 b3에 따른 통상의 방법에 따라 추가로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 방법으로 수행할 수 있다.
이하에서 "본 발명의 활성 화합물(들)"로 명명된 화학식 Is, Iss 및 Ip의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물은 약리적 활성을 나타내므로 약제로서 유용하다.
예를 들면, 본 발명의 활성 화합물은 문헌[National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) 1997, Document M7-A4 Vol.17, No. 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, Approved Standard"]에 따른 생체외 아가 희석 시험 또는 미량희석 시험, 및 쥐의 생체내 전신 감염에서 대장균(Escherichia coli)과 같은 그람 음성 박테리아 및 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 화농성연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 미코플라즘(Mycoplasms), 클라미디아(Chlamydia) 및 편성혐기성 세균, 예컨대 박테로이디즈 프라질리스(Bacteroides fragilis)와 같은 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성, 예를 들어 항균 활성을 나타낸다.
본 발명의 활성 화합물은 아가 희석 시험 또는 미량희석 시험에서 상기한 박테리아 종에 대해 약 0.01 ㎍/㎖ 내지 25 ㎍/㎖의 생체외 항균 활성 (MIC (㎍/㎖))을 나타내었고, 미코플라즘 및 클라미디아에 대해 활성이었다. MIC=최소 억제 농도.
본 발명의 활성 화합물은 체중 1 ㎏ 당 약 8 내지 150 ㎎의 투여량으로 비경구 또는 경구 투여 한 경우 황색포도상구균 (예를 들면, 균주 ATCC 49951)에 대해 쥐의 전신 감염에서 활성을 나타내었고, 실시예 23의 화합물에 대한 ED50 값은 피하 투여 후 체중 1 ㎏ 당 7.55 ㎎이고, 경구 투여 후 체중 1 ㎏ 당 7.72 ㎎이었다.
ED50=투여에 의해 치료한 동물의 50 %가 사망으로부터 보호된 체중 1 ㎏ 당 유효 투여량 (㎎)으로, 프로빗 분석으로 계산함 (n=8 동물/그룹).
예를 들면, 황색포도상구균, 예컨대 균주 ATCC 10390, ATCC 29213, ATCC 29506, ATCC 49951 또는 ATCC 9144에 대한 실시예 1 및 52의 화합물의 MIC 90 % (㎍/㎖)는 약 0.0125 ㎍/㎖ 이하로 측정되었으나, 예를 들어 시판되는 에리트로마이신 A의 MIC 90 % (㎍/㎖)는 약 0.2 내지 0.4이었다.
본 발명의 활성 화합물은 놀랍게도 전범위의 활성 스펙트럼을 나타낸다.
예를 들면, 본 발명의 활성 화합물은 문헌[National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS), Document M7-A4 for aerobic bacteria]의 승인된 표준 기준법에 따라서 보충물 함유 또는 무함유 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 아가 또는 뮐러-힌톤 액체 배지에서의 아가 희석 시험 또는 미량희석 시험에서 반코마이신 내성 균주를 비롯한 엔테로코쿠스 파이슘(Entrococcus faecium), 메티실린 예민성(MSSA) 및 메티실린 내성(MRSA) 균주를 비롯한 황색포도상구균, 및 페니실린 내성 균주를 비롯한 폐렴연쇄상구균에 대해 놀랄만한 생체외 활성을 나타내는 것으로 측정되었다.
예를 들면, 황색포도상구균 MSSA에 대한 실시예 1 및 52의 화합물 (둘다 염산염 형태로 시험함)의 MIC (㎍/㎖)는 약 0.025이었으나, 시판되는 아지트로마이신의 MIC (㎍/㎖)는 약 1.6이었고; 황색포도상구균 MRSA에 대한 실시예 1의 화합물의 MIC (㎍/㎖)는 약 0.0125 이하였으나, 시판되는 아지트로마이신의 MIC (㎍/㎖)는 약 25.6을 초과하였고; 페니실린 내성 폐렴연쇄상구균에 대한 실시예 1 및 52의 화합물의 MIC (㎍/㎖)는 약 0.0125 이하였으나, 시판되는 아지트로마이신의 MIC (㎍/㎖)는 약 2.56을 초과하였으며; 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 파이슘에 대한 실시예 1 및 52의 화합물의 MIC는 약 0.0125 내지 0.025인 것으로 측정되었다.
다른 측면에서 본 발명은 약제, 특히 항생제와 같은 항미생물제 및 항혐기성제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은, 예를 들어 폐렴연쇄상구균의 페니실린 또는 다중약물 내성 균주, 엔테로코쿠스 파이슘의 반코마이신 내성 균주 및 황색포도상구균의 메티실린 내성 균주를 비롯한 황색포도상구균, 화농성연쇄상구균, 폐렴연쇄상구 균, 미코플라즘, 클라미디아 및 편성혐기성 세균으로부터 선택된 박테리아에 의한 미생물 질환 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은 제약 조성물 형태의 화학식 I의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 미생물 질환의 치료 방법을 제공한다.
항미생물성 치료를 위한 적합한 투여량은, 예를 들어 사용되는 본 발명의 활성 화합물, 숙주, 투여 방법 및 치료할 질병의 성질 및 심각성에 따라 물론 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 큰 포유동물, 예를 들면 인간에게서 만족스러운 결과를 얻기 위한 명시된 일일 투여량은 예를 들어, 하루에 최대 4회로 나누어서 편리하게 투여되는 본 발명의 활성 화합물 약 0.5 내지 3 g 범위이다. 본 발명의 활성 화합물은 임의의 통상적인 경로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하거나, 에리트로마이신, 예를 들어 아지트로마이신과 유사한 방식으로 주사가능한 용액 또는 현탁액 형태로 비경구 투여할 수 있다.
실시예 1, 12, 21, 23, 35 및 52의 화합물은 항미생물제로서 사용하기 위한 본 발명의 바람직한 화합물이다.
예를 들어, 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 균주 ATCC 29212에 대한 실시예 1 및 52의 화합물 (둘다 염산염 형태로 시험함)의 MIC (㎍/㎖)는 약 0.8 내지 6.4이었으나, 예를 들어 시판되는 에리트로마이신 A의 MIC (㎍/㎖)는 약 1.6을 나타내는 것으로 측정되었다. 따라서, 이는 미생물 질환, 즉, 박테리아성 질환의 치료를 위해 본 발명의 바람직한 화합물을 에리트로마이신, 예를 들면 에리트로마이신 A 또는 아지트로마이신을 통상적으로 사용하는 것과 유사한 투여량으로 유사한 방식에 의해 보다 더 큰 동물, 예를 들면 인간에게 투여할 수 있음을 시사한다.
본 발명의 활성 화합물은 제약상 허용되는 염, 예를 들면 산부가염 또는 금속염, 또는 유리 형태, 경우에 따라서는 용매화물 형태로 투여할 수 있다. 염 형태의 본 발명의 활성 화합물은 유리 형태의 본 발명의 활성 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태 및(또는) 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 1종 이상의 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이러한 조성물은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 단위 투여량은 예를 들어 약 100 ㎎ 내지 약 1 g을 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 가금류, 돼지 및 송아지와 같은 동물에서 미생물, 예를 들면 박테리아성 질환의 예방 및 치료를 위한 수의용 약제, 예를 들면 수의용 활성 화합물, 및 인공 수정 및 알 침지술을 위한 희석액으로 적합하다.
다른 측면에서 본 발명은 수의용 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은 수의용 약제로서 유용한 수의용 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수의용 조성물 형태의 화학식 I의 화합물의 유효량을 치료 를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 미생물 질환, 예를 들면 박테리아성 질환의 예방 및 치료를 위한 수의학적 방법을 제공한다.
본 발명의 활성 화합물을 수의용 약제로 사용하기 위해서 투여량은 물론 동물의 크기 및 나이 및 원하는 효과에 따라서 달라질 것이며, 예를 들면 예방적 치료를 위해서는 비교적 적은 투여량으로 장기간, 예를 들면 1 내지 3주에 걸쳐 투여한다. 음용수의 투여량은 부피당 0.0125 내지 0.05 중량, 특히 0.0125 내지 0.025가 바람직하고, 식량에서는 20 내지 400 g/메트릭 톤, 특히 20 내지 200 g/메트릭 톤이 바람직하다. 수의용 약제로서 본 발명의 활성 화합물을 암닭에게는 음용수로 투여하고, 돼지에게는 식량으로 투여하고, 송아지에게는 경구 또는 비경구 제제로 경구 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명을 설명하는 하기 실시예에서 온도는 섭씨 온도이다.
하기 약어가 사용되었다:
DCCI 디시클로헥실카르보디이미드
DIEA 디이소프로필 에틸 아민
BOC: tert-부톡시카르보닐
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트
HMPT 헥사메틸포스포러스 트리아미드
DCI: 염화중수소산
하기 실시예에서 언급하는 무티린 고리의 번호매김을 하기 화학식에 나타내 었다.
Figure 112007055765874-pat00019
<실시예>
실시예 1
염산염 형태의 14-O-[(3-(피페리딘-2(R)-카르보닐)아미노) 페닐술파닐 )아세틸] 무티린
실온에서 DCCI 206 ㎎을 디클로로메탄 20 ㎖ 중 N-BOC-(R)-피페콜산 229 ㎎ 및 14-O-[(3-아미노-페닐술파닐)아세틸]무티린 485 ㎎의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 약 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 우레아 침전물을 여과 제거하고, 얻어진 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축물을 크로마토그래피시켰다 (실리카겔; 시클로헥산/에틸 아세테이트=1/1). 14-O-[(3-(N-BOC-(R)-피페리딘-2(R)-카르보닐)아미노)페닐술파닐)-아세틸]무티린을 얻고, 이를 실온에서 약 1 시간 동안 에테르성 염산으로 처리하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하였다.
염산염 형태의 14-O-[(3-피페리딘-2(R)-카르보닐)아미노)페닐술파닐)아세틸]무티린을 얻었다.
실시예 2
염산염 형태의 14-O-[(2,6-디메틸-3(피페리딘-2(R)- 카르보닐아미노 )페닐술파닐)-아세틸]무티린
디옥산 20 ㎖ 중 염산염 형태의 14-O-[(2,6-디메틸-5-아미노-페닐)술파닐-아세틸]무티린 200 ㎎, N-BOC-(R)-피페콜산 84 ㎎, PyBOP 190.1 ㎎ 및 DIEA 143 ㎎의 용액을 약 40 ℃에서 약 24 시간 동안 방치하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 0.1 N 수산화나트륨, 0.1 N 염산 및 염수로 재추출하였다. 얻어진 유기상을 농축하고, 농축물을 크로마토그래피시켰다 (실리카겔; 톨루엔/에틸 아세테이트=1.5/1). 14-O-[(2,6-디메틸-3(N-BOC-(R)-피페리딘-2(R)-카르보닐아미노)-페닐술파닐)-아세틸]무티린을 얻었다. 디옥산 10 ㎖와 에테르성 염산 10 ㎖의 혼합물 중에서 BOC를 제거하고 염산염 형태의 14-O-[(2,6-디메틸-3(피페리딘-2(R)-카르보닐아미노)페닐술파닐)-아세틸]무티린을 얻었다.
실시예 3
염산염 형태의 14-O-[(3-(피페리딘-2(R)-카르보닐)아미노) 페닐술파닐 )-2(R * )- 프로피오닐]무티린
실온에서 DCCI 206 ㎎을 디클로로메탄 20 ㎖ 중 N-BOC-(R)-피페콜산 229 ㎎ 및 염산염 형태의 14-O-[(3-아미노-페닐술파닐)-2-프로피오닐]무티린 499 ㎎의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 약 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 우레아 침전물을 여과 제거하고, 얻어진 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액 을 크로마토그래피시켰다 (실리카겔; 시클로헥산/에틸 아세테이트=1/1). 14-O-[(3-(N-BOC-(R)-피페리딘-2(R)-카르보닐)아미노)페닐술파닐)-2(R*)-프로피오닐]무티린을 얻고, 이를 약 1 시간 동안 실온에서 에테르성 염산으로 처리하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하였다.
염산염 형태의 14-O-[(3-(피페리딘-2(R)-카르보닐)아미노)페닐술파닐)-2(R*)-프로피오닐]무티린을 얻었다.
실시예 1 내지 3에 기재한 바와 같은 방법에 따르나, 상응하는 출발 물질을 사용하여 화학식 I (여기서, R=R3=R'3=R5=수소이고; R4는 실시예 37 및 38에서 메틸이고, 그밖의 다른 모든 실시예에서는 수소이고; R1은 실시예 1 내지 35, 43 내지 49에서는 화학식 -C(=X)R9의 기이고, 실시예 36 내지 42에서는 수소이고; X는 실시예 1 내지 45에서는 O이고, 실시예 46 및 47에서는 S이고, 실시예 48에서는 N-CH3이고, 실시예 49에서는 N+(CH3)2Cl-이고; 실시예 1 내지 11, 13 내지 24, 26 내지 28, 30, 32 내지 39, 41 내지 49에서 R6=R7=R8은 수소이고, 실시예 12, 25, 29, 31, 40에서는 중수소이고; R2 및 R9는 하기 표 1에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻었다.
Figure 112007055765874-pat00020
Figure 112007055765874-pat00021
Figure 112007055765874-pat00022
Figure 112007055765874-pat00023
Figure 112007055765874-pat00024
Figure 112007055765874-pat00025
Figure 112007055765874-pat00026
실시예 50
화학식 I의 화합물에서 중수소 원자에 의한 수소 원자의 치환
디옥산 30 ㎖ 및 DCl (D2O 중 20 %) 5 ㎖ 중 14-O-[(3-(피페리딘-2(R)-카르보닐)아미노)페닐술파닐)아세틸]무티린 염산염 300 ㎎을 6일 동안 실온에서 방치하고, 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 동결 건조시켜 염화중수소산염 형태의 14-O-[(3-(피페리딘-2(R)-카르보닐아미노)페닐-술파닐)아세틸]-2,2,4-트리듀테로-무티린을 얻었다.
NMR(CDCl3):실시예 1의 화합물의 NMR-데이타와 비교하여 트리시클릭기의 2-,2' 및 4-양성자의 시그널이 없었다.
실시예 50에 기재된 방법에 따라서 염화중수소산염 형태의 화학식 I (여기서, R=R3=R'3=R4=R5=수소이고; R1은 화학식 -C(=X)R9 (이 때, X=O임)의 기이고; R6=R7=R8는 중수소이고; R2 및 R9는 하기 표 2에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻었다.
Figure 112007055765874-pat00027
실시예 52
14-O-[(3-아미노- 페닐술파닐 )아세틸] 무티린
온도 조절 하의 실온에서 무수 에탄올 100 ㎖ 중 나트륨 0.92 g 및 3-아미노-티오페놀 5 g의 용액을 에틸메틸케톤 250 ㎖ 중 22-O-토실-플레우로무티린 21.3 g의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 약 15 시간 동안 실온에서 방치하고, 여과하고 갑압 하에서 농축 건조하였다. 잔류물을 크로마토크래피시켰다 (실리카겔; 시클로헥산/에틸 아세테이트=1/1). 14-O-[(3-아미노-페닐술파닐)아세틸]무티린을 얻었다.
출발 물질의 제조
A. 14-O-[(3-아미노- 페닐술파닐 )아세틸] 무티린 실시예 52 참조
B. 염산염 형태의 14-O-[(2,6-디메틸-5-아미노- 페닐 ) 술파닐 -아세틸] 무티린
B.a 14-O-[( 카르밤이미도일술파닐 )아세틸] 무티린 - 토실레이트
아세톤 250 ㎖ 중 티오우레아 15.2 g 및 플레우로무티린-22-O-토실레이트 106.4 g의 용액을 1.5 시간 동안 환류 상태 하에서 가열하고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 헥산 100 ㎖를 첨가하였다. 침전물이 형성되면, 여과하고 건조시켰다.
14-O-[(카르밤이미도일술파닐)아세틸]무티린-토실레이트를 얻었다.
B.b 14- 메르캅토 -아세틸- 무티린
H2O 25 ㎖ 중 피로아황산 나트륨 (Na2S2O5) 4.7 g의 용액을 에탄올 20 ㎖ 및 H2O 35 ㎖의 혼합물 (약 90 ℃로 가온함) 중 14-O-[(카르밤이미도일술파닐)아세틸]무티린-토실레이트 12.2 g의 용액에 첨가하였다. CCl4 100 ㎖를 얻어진 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 약 2 시간 동안 환류 상태 하에서 가열하였다. 얻어진 2개의 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고 용매를 증발시켰다.
14-메르캅토-아세틸-무티린을 얻었다.
B.c 14-O-[(2,6-디메틸-5- 니트로페닐 ) 술파닐 -아세틸] 무티린
HMPT 30 ㎖ 중 2,4-디니트로크실렌 0.98 g의 용액을 메탄올 15 ㎖ 중 14-메르캅토-아세틸-무티린 3.94 g 및 나트륨 115 ㎎의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 약 1 시간 동안 약 120 ℃로 가열하고, 실온에서 약 12시간을 더 방치하고 얼음에 부었다. 얻어진 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 얻어진 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피시켰다 (실리카겔 (톨루엔/에틸 아세테이트=2/1).
14-O-[(2,6-디메틸-5-니트로페닐)술파닐-아세틸]무티린을 얻었다.
B.d 염산염 형태의 14-O-[(2,6-디메틸-5-아미노- 페닐 ) 술파닐 -아세틸] 무티린
주석 분말 2.5 g을 디옥산 10 ㎖, 포름산 1.5 ㎖ 및 H2O 0.1 ㎖ 중 14-O-[(2,6-디메틸-5-니트로페닐)술파닐-아세틸]무티린 202 ㎎의 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 약 5 시간 동안 환류 상태 하에서 가열하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 얻어진 여액의 용매를 증발시켰다. 디옥산 5 ㎖와 에테르성 염산 10 ㎖의 혼합물을 얻어진 잔류물에 첨가하고, 얻어진 혼합물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화하였다. 염산염 형태의 결정질 14-O-[(2,6-디메틸-5-아미노페닐)술파닐-아세틸]무티린을 얻었다.
C. 염산염 형태의 14-O-[(3-아미노- 페닐술파닐 )-2- 프로피오닐 ] 무티린
C.a 14-O-(2(R/S)- 브로모 - 프로피오닐 ) 무티린
테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 무티린 3.2 g, N-메틸모르폴린 2 g 및 2-브로모-프로피오닐]브롬화물 4.3 g의 용액을 실온에서 약 24 시간 동안 방치하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 2개의 상을 얻고 상을 분리하였다. 얻어진 유기상을 1 N HCl 및 염수로 추출하고 크로마토그래피시켰다 (시클로헥산/디옥산=6/1). 14-O-(2(R/S)-브로모-프로피오닐)무티린을 얻었다.
C.b 염산염 형태의 14-O-[(3-아미노- 페닐술파닐 )-2(R * )- 프로피오닐 ] 무티린 ; 및 염산염 형태의 14-O-[(3-아미노-페닐술파닐)-2(R*)-프로피오닐]무티린
에탄올 10 ㎖ 및 에틸메틸 케톤 5 ㎖ 중 14-O-(2(R/S)-브로모-프로피오닐)무티린 45 ㎎, 3-아미노-티오페놀 125 ㎎ 및 나트륨 24 ㎎의 용액을 실온에서 약 12 시간 동안 방치하였다. 얻어진 혼합물의 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 50 ㎖를 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 유기상을 염수로 추출하고 크로마토그래피시켰다 (실리카겔; 시클로헥산/디옥산=6/1). 14-O-[(3-아미노-페닐술파닐)-2(R/S)-프로피오닐]무티린의 부분입체 이성질체 혼합물을 얻었다. 부분입체 이성질체를 제조 HPLC-크로마토그래피 (시클로헥산/디옥산=8/1)로 분리하고 염산으로 처리하였다. 염산염 형태의 14-O-[(3-아미노-페닐술파닐)-2(R*)-프로피오닐]무티린 및 염산염 형태의 14-O-[(3-아미노-페닐술파닐)-2(S*)-프로피오닐]무티린을 얻었다.
1 H-NMR-스펙트럼 (특별한 언급이 없는 한 CDCl 3 )
실시예
Figure 112007055765874-pat00028
Figure 112007055765874-pat00029
Figure 112007055765874-pat00030
Figure 112007055765874-pat00031
Figure 112007055765874-pat00032
Figure 112007055765874-pat00033
본 발명에 따르면 항미생물 활성, 예를 들어 항균 활성이 우수한 무티린 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008046802563-pat00034
    식 중,
    R은 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
    R1은 수소 또는 화학식
    Figure 112008046802563-pat00035
    이고,
    X는 황, 산소, NR10 (이 때, R10은 수소 또는 (C1-4)알킬임) 또는 적합한 음이온 존재하의 N+(R'10)2 (이 때, R'10은 (C1-4)알킬임)이고;
    R9는 아미노; (C1-4)알킬아미노; 디(C1-4)알킬아미노; -COOR11로 치환된 아미노(여기서, R11은 (C1-4)알킬임); 비치환된 (C1-8)알킬; 하나 이상의 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 구아니디닐, 히드록시, 또는 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로 치환된 (C1-8)알킬; 페닐; N,O 또는 S에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릴{여기서 헤테로시클릴은 추가의 고리(계)에 축합될 수 있고, 비치환되거나 (C1-4)알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 또는 COOR13(여기서, R13은 (C1-4)알킬임)에 의해 치환됨}; 또는 -S-R12(여기서 R12는 (C1-4)알킬임)이고;
    X가 산소이면, R9는 추가로 수소이고;
    R2는 페닐렌이고;
    R4는 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
    R5는 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
    R3, R'3, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 중수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 수소이고;
    R1은 수소 또는 화학식
    Figure 112008046802563-pat00036
    이고,
    X는 황, 산소, NR10 (이 때, R10은 수소 또는 (C1-4)알킬임) 또는 적합한 음이온 존재하의 N+(R'10)2 (이 때, R'10은 (C1-4)알킬임)이고;
    R9는 아미노; (C1-4)알킬아미노; 디(C1-4)알킬아미노; -COOR11로 치환된 아미노(여기서, R11은 (C1-4)알킬임); 비치환된 (C1-8)알킬; 하나 이상의 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 구아니디닐, 히드록시, 또는 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로 치환된 (C1-8)알킬; N,O 또는 S에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릴기{여기서 헤테로시클릴기는 추가의 고리에 축합될 수 있고, 비치환되거나 (C1-4)알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 또는 COOR13(여기서, R13은 (C1-4)알킬임)에 의해 치환됨}; 또는 -S-R12(여기서 R12는 (C1-4)알킬임)이고;
    X가 산소이면, R9는 추가로 수소이고;
    R2는 페닐렌이고;
    R4는 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
    R5는 수소이고;
    R3 및 R'3는 수소이고;
    R6, R7 및 R8은 수소 또는 중수소인 화학식 I의 화합물.
  3. 하기 화학식 Is의 화합물.
    <화학식 Is>
    Figure 112008046802563-pat00037
    식 중,
    R1s는 수소 또는 화학식
    Figure 112008046802563-pat00038
    (여기서, R6s는 수소 또는 중수소임)의 기이고;
    R2s는 수소, 메틸 또는 tert-부틸이고;
    R7s는 수소 또는 메틸이고;
    R3s, R4s 및 R5s는 수소 또는 중수소이다.
  4. 제1항에 있어서,
    14-O-(3-아미노페닐-술파닐아세틸)-무티린;
    14-O-(3-아미노페닐-술파닐아세틸)-2,2,4-트리듀테로-무티린;
    14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-페닐-술파닐아세틸)무티린;
    14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-페닐-술파닐아세틸)-2,2,4-트리듀테로-무티린;
    14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-2,5-디메틸-페닐티오-메틸카르보닐)무티린;
    14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-2,5-디메틸-페닐티오-메틸카르보닐)-2,2,4-트리듀테로-무티린;
    14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-5-tert-부틸-페닐-술파닐아세틸)무티린; 및
    14-O-(3-(피페리딘-2-일-카르보닐아미노)-5-tert-부틸-페닐-술파닐아세틸)-2,2,4-트리듀테로-무티린
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염 형태, 또는 염 형태 및 용매화물 형태, 또는 용매화물 형태인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 항미생물제.
  8. 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태인 제1항의 화학식 I의 화합물을 포함하는 미생물 질환 치료용 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 미생물 질환이 페니실린 또는 다중약물 내성 균주, 반코마이신 내성 균주, 메티실린 내성 균주를 비롯한 박테리아가 원인이 되는 것인 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태인 제1항의 화학식 I의 화합물을 포함하는 미생물 질환을 치료하기 위한 수의용 조성물.
  12. 삭제
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