KR100458748B1 - Ｇｌｐ-1 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글루카곤-유사 펩타이드-1의 유사체, 제약학적으로 수용가능한 그의 염, 상기 유사체를 포유류 치료에 사용하는 방법 및 상기 유사체를 포함하는 치료에 유용한 제약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
글루카곤-유사 펩타이드-1(7-36) 아미드(GLP-1)(SEQ ID NO: 1)는 글루카곤 전구체 프리-글루카곤의 조직특이적 번역후 처리(post-translational processing)에 의해 장의 L-세포에서 합성되고(Varndell, J. M., et al., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) 식이에 관련된 순환계로 분비된다. GLP-1의 혈장 농도는 공복 시 약 15 p㏖/ℓ에서 식후 최고치 40 p㏖/ℓ으로 상승한다. 혈장 글루코스 농도의 상승은, 글루코스를 경구 섭취한 경우, 정맥내 투여보다 혈장 인슐린이 약 3배 더 증가한다는 것이 기재되어 있다(Kreymann, B., et al., Lancet 1987:2, 1300-4). 인슐린 분비가 소화시 상승(alimentary enhancement)하는 것은 인크레틴(incretin) 효과로 알려진 것으로 우선적으로 체액성(humoral)이고, GLP-1은 인체 내에서 가장 강력한 생리적 인크레틴인 것으로 생각된다. 인슐린 효과 외에, GLP-1은 글루카곤 분비를 억제하고, 위의 공복화를 지연시키며(Wettergren A., et al., Dig Dis Sci, 1993; 38; 665-73), 말단으로 글루코스의 분포를개선시킨다(D'Alessio, D.A. et al., J. clin Invest 1994: 93: 2293-6).
1994년에 GLP-1의 피하(s/c)의 1회 투여량이 인슐린 비의존성 당뇨증(NIDDM)을 가진 환자에게 식후 글루코스 수치를 완전하게 정상화시킬 수 있다는 것이 밝혀진 후, GLP의 치료적 잠재성이 제안되었다(Gutniak, M.K., et al., Diabetes Care 1994: 17: 1039-44). 이러한 작용은 인슐린의 분비가 증가하고 글루카곤의 방출이 감소하는 두가지 현상에 의해 조절되는 것으로 생각된다. 또한, GLP-1의 정맥내 주입은 NIDDM 환자에서 식후 공복화를 지연시키는 것으로 나타났다(Williams, B. et al., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). 술포닐우레아와는 달리, GLP-1의 인슐린에 대한 작용은 혈장 글루코스 농도에 따라 달라진다(Holz, G.G. 4th, et al., Nature 1993:361:362-5). 즉, 낮은 혈장 글루코스 농도에서 GLP-1에 의해 조정된 인슐린 분비의 저하는 심한 저혈당증을 방지한다. 이러한 작용의 조합으로 NIDDM을 치료하는 데 현재 사용되는 다른 약제에 비해 GLP-1은 독특하고 강력한 치료의 이점을 제공한다.
여러 가지 연구에서, 건강한 대상에 제공되는 경우 GLP-1은 혈당치 및 인슐린과 글루카곤의 농도에 강력하게 영향을 미치고(Orskov, C. Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J. et al., Potential of GLP-1 in diabetes management in Glucagon Ⅲ, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, P. 311-326), 글루코스 의존성에도 효과를 미치는 것으로 밝혀졌다(Kreymann B., et al., Lancet ii; 1300-1304, 1987; Weir G.C., et al., Diabetes 38: 338-342, 1989). 또한, 당뇨병 환자에게 효과적이고(Gutmiak, M.,N. Engl. J Med 226; 1316-1322, 1992; Nathan, D.M. et al., Diabates Care 15: 270-276 (1992)), 타입 2 당뇨병 환자에게서 혈당치를 정상화시키고(Nauck M.A. et al., Diagbetologia 36; 741-744, 1993), 타입 1 환자에게 혈당 조절을 개선시키는(Creutzfeldt, W.O., et al., Diabetes Care 19:580-586, 1996) 치료제로서 이의 사용 가능성을 높이고 있다.
그러나 GLP-1은 대사성이 불안정하여 생체내에서 혈장의 반감기(t1/2)가 1 내지 2분이다. 외부에서 투여된 GLP-1은 빠르게 분해된다(Deacon, C.F. et al., Diabetes 44:1126-1131, 1995). 이 대사의 불안정성은 천연 GLP-1의 치료제로서의 잠재성을 제한하다. 따라서, 천연 GLP-1보다 활성적이고 대사적으로 안정한 GLP-1 유사체에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 글루카곤-유사 펩타이드-1(glucagon-like peptide-1)의 펩타이드 유사체, 제약학적으로 수용가능한 그의 염, 상기 유사체를 사용하여 포유류를 치료하는 방법, 및 상기 유사체를 포함하는 치료용 제약학적 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 다음의 식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23
-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1
(Ⅰ)
상기 식에서,
A1은 L-His, Ura, Paa, Pta, D-His, Tyr, 3-Pal, 4-Pal, Hppa, Tma-His, Amp, 또는 결실이고, 여기서 A7이 Ura, Paa, Pta 또는 Hppa이면, R2및 R3은 결실이고;
A8은 Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg, 또는 N-Me-Gly이고;
A9는 Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp 또는 Asp이고;
A10은 Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe, 또는 Aib이고;
A11은 Thr 또는 Ser이고;
A12는 Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp 또는 X1-Phe이고;
A13은 Thr 또는 Ser이고;
A14는 Ser, Thr, Ala 또는 Aib이고;
A15는 Asp, Ala, D-Asp, 또는 Glu이고;
A16은 Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala, D-Ala, Tba, 또는 Cha이고;
A17은 Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc, 또는 Thr이고;
A18은 Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc, 또는 Thr이고;
A19는 Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal, Amp, 또는 X1-Phe이고;
A20은 Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe 또는 X1-Phe이고;
A21은 Glu, Ala, 또는 Asp이고;
A22는 Gly, Acc, Ala, D-Ala, β-Ala, 또는 Aib이고;
A23은 Gln, Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn 또는 Glu이고;
A24는 Ala, Aib, Val, Abu, Tle 또는 Acc이고;
A25는 Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-NR10R11)-C(O) 또는 HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)이고;
A26은 Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Orn, Amp, HN-CH((CH2)n-NR10R11)-C(O) 또는 HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)이고;
A27은 Glu, Ala, D-Ala, 또는 Asp이고;
A28은 Phe, Ala, Pal, β-Nal, X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha 또는 Trp이고;
A29는 Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala, Tba, 또는 Phe이고;
A30은 Ala, Aib, Acc, 또는 결실이고;
A31은 Trp, Ala, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp, 또는 결실이고;
A32는 Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X1-Phe, Ala, 또는 결실이고;
A33은 Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, X1-Phe, Tba, Gaba 또는 결실이고;
A34는 Lys, Arg, hArg, Orn, Amp, Gaba, HN-CH((CH2)n-NR10R11)-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O) 또는 결실이고;
A35는 Gly 또는 결실이고,
A36은 L- 또는 D-Arg, D- 또는 L-Lys, D- 또는 L-hArg, D- 또는 L-Orn, Amp, HN-CH((CH2)n,-NR10R11)-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O) 또는 결실이고;
A37은 Gly 또는 결실이고;
X1은 각각의 경우에서 (C1-C6) 알킬, OH 및 할로(halo)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 OH, NH2, (C1-C12) 알콕시, 또는 NH-X2-CH2-Z0이고, 여기서 X2는 (C1-C12) 탄화수소 모이어티, 및 Z0은 H, OH, C02H 또는 CONH2이고;
X3는
또는 -C(O)-NHR12이며, 여기서 X4는, 각각의 경우에서 독립적으로, -C(O)-, -NH-C(O)- 또는 -CH2-이고, f는 각각의 경우에서 독립적으로, 1 내지 29 중 하나의 정수이고;
R2및 R3각각은 H, (C1-C30) 알킬, (C2-C30) 알케닐, 페닐(C1-C30)알킬, 나프틸(C2-C30)알킬, 하이드록시(C1-C30)알킬, 하이드록시(C2-C30)알케닐, 하이드록시페닐(C1-C30)알킬, 및 하이드록시나프틸(C1-C30)알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R2또는 R3중 하나는 C(O)X5이고, X5는 (C1-C30)알킬, (C2-C30)알케닐, 페닐(C1-C30)알킬, 나프틸(C1-C30)알킬, 하이드록시(C1-C30)알킬, 하이드록시(C2-C30)알케닐, 하이드록시페닐(C1-C30)알킬, 하이드록시나프틸(C1-C30)알킬,,(a) 또는(b)이고:
상기에서, Y는 H 또는 OH이고; r은 0 내지 4이고; q는 0 내지 4이고;
n은 각각의 경우에서 독립적으로 1 내지 5를 포함하는 하나의 정수이고;
R10및 R11은 각각의 경우에서 독립적으로 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)아실, (C1-C30)알킬술포닐, -C((NH)(NH2)) 또는;
단, R10이 (C1-C30)아실, (C1-C30)알킬술포닐, -C((NH)(NH2)) 또는인 경우, R11은 H 또는 (C1-C30)알킬이고;
R12는 (C1-C30)알킬
단,
(ⅰ) 화학식(Ⅰ)의 화합물의 적어도 하나의 아미노산이 hGLP-1(7-36 또는 -37)NH2(SEQ ID NOS: 1,2) 또는 hGLP-1(7-36 또는 -37)OH(SEQ ID NOS: 3,4)의 천연 서열과 동일하지 않고;
(ⅱ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 한 위치가 Ala로 치환된 hGLP-1(7-36 또는 -37)NH2(SEQ ID NOS: 1,2) 또는 hGLP-1(7-36 또는 -37)OH(SEQ ID NOS: 3,4)의 유사체가 아니며,
(ⅲ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 [Lys26(Nε-알카노일)]hGLP-1(7-36 또는 -37)-E(SEQ ID NOS: 5-8), [Lys26,34-(Nε-알카노일)]hGLP-1(7-36 또는 -37)-E(SEQ ID NOS: 9-12), [Lys26,34-비스(Nε-알카노일)]hGLP-1(7-36 또는 -37)-E(SEQ ID NOS: 13-16), [Arg26, Lys34(Nε-알카노일)]hGLP-1(8-36 또는 -37)-E(SEQ ID NOS: 17-20), [Arg26,34, Lys36(Nε-알카노일)]hGLP-1(7-36 또는 -37)-E(SEQ ID NOS: 21-24)―여기서 E는 -OH 또는 -NH2임―(SEQ ID NOS: 21-24); 이 아니며,
(iv) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 Z1-hGLP-1(7-36 또는 -37)-OH, Z1-hGLP-1(7-36 또는 -37)-NH2이 아니며, 여기서 Z1은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
(a) [Arg26](SEQ ID NOS: 25-28), [Arg34](SEQ ID NOS: 26-32), [Arg26,34](SEQ ID NOS: 33-36), [Lys36](SEQ ID NOS: 37-40), [Arg26, Lys36](SEQ ID NOS: 41-44), [Arg34, Lys36](SEQ ID NOS: 45-48), [D-Lys36], [Arg36](SEQ ID NOS: 3,4,1,2), [D-Arg36], [Arg26,34, Lys36](SEQ ID NOS: 49-52) 또는 [Arg26,36, Lys34](SEQ ID NOS: 25-28);
(b) [Asp21](SEQ ID NOS: 53-56);
(c) 적어도 하나의 [Aib8](SEQ ID NOS: 57-60), [D-Ala8] 및 [Asp9](SEQ ID NOS: 61-64); 및
(d) [Tyr7](SEQ ID NOS: 65-68), [N-아실-His7](SEQ ID NOS: 69-72), [N-알킬-His7], [N-아실-D-His7](SEQ ID NOS: 73-76) 또는 [N-알킬-D-His7];
(v) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 (a) 내지 (d) 군에 기재된 임의의 두 치환기의 조합물이 아니고;
(vi) 화학식(Ⅰ)의 화합물은 [N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36 또는 -37)(SEQ ID NOS: 75,78), [Glu15]hGLP-1(7-36 또는 -37)(SEQ ID NOS: 79,80), [Asp21]hGLP-1(7-36 또는 -37)(SEQ ID NOS: 53,54) 또는 [Phe31]hGLP-1(7-36 또는 -37)(SEQ ID NOS: 81,82)이 아니다.
상기 식(Ⅰ)의 바로 전에 기재된 화합물에서 바람직한 화합물은 A11이 Thr이고, A13이 Thr이고, A14는 Ser, Ala, Aib 또는 Ala이고; A17은 Ser, Aib 또는 D-Ala이고; A18은 Ser, Ala, Aib 또는 D-Ala이고; A21은 Glu 또는 Ala이고; A23은 Gln, Glu, 또는 Ala이고; 및 A27은 Glu 또는 Ala인 것; 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염이다.
식 (Ⅰ)의 바로 전에 기재된 화합물에서 바람직한 화합물은 A9는 Glu, N-Me-Glu 또는 N-Me-Asp이고; A12는 Phe, Acc, 또는 Aic이고; A16은 Val, D-Val, Acc, Aib, Ala, Tle, 또는 D-Ala이고, A19는 Tyr, 3-Pal, 4-Pal, 또는 D- Tyr이고; A20는 Leu, Acc, Cha, Ala, 또는 Tle이고, A24는 Ala, Aib, 또는 Acc이고; A25는 Ala, Aib, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH(CH2)n-NH-R10)-C(O)이고; A28은 Phe 또는 Ala이고; A29는 Ile, Acc, 또는 Tle이고; A30은 Ala, Aib, 또는 결실이고; A31은 Trp, Ala, 3-Pal, 4-Pal. 또는 결실이고; A32는 Leu, Acc, Cha, Ala, 또는 결실이고; A33은 Val, Acc, Ala, Gaba, Tle, 또는 결실인 것; 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염이다.
식 (Ⅰ)의 바로 전에 기재된 화합물에서 바람직한 화합물은 A8는 Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala 또는 N-Me-Gly; A10은 Gly, Ala, D-Ala, 또는 Phe이고; A12는 Phe, A6c, 또는 A5c이고; A16은 Val, Ala, Tle, A6c, A5c, 또는 D-Val; A20은 Leu, A6c, A5c, Cha, Ala 또는 Tle; A22는 Gly, Aib, β-Ala, 또는 L-Ala, 또는 D-Ala; A24는 Ala 또는 Aib이고; A29는 Ile, A6c, A5c, 또는 Tle이고; A32는 Leu, A6c, A5c, Cha, Ala, 또는 결실이고; A33은 Val, A6c, A5c, Ala, Gaba,Tle, 또는 결실인 것; 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염이다.
식 (Ⅰ)의 바로 전에 기재된 화합물에서 바람직한 화합물은 R1이 OH 또는 NH2또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염이다.
식 (Ⅰ)의 바로 전에 기재된 화합물에서 바람직한 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염은 R2가 H이고, R3이 (C1-C30)알킬, (C2-C30)알케닐, (C1-C30)아실,
,, 또는인 것이다.
식 (Ⅰ)의 가장 바람직한 화합물은 [D-Ala8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]-GLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; [Ala18,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 83); [Ala16,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 84); [Ala14,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 85); [Ala22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 86); [Hppa7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 87); [Ala15,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 88); [Ala17,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 89); [Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 90); [Ala15,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 91); [Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 92); [Ala18,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 93); [Ala21,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 94); [Ala22,23,26,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 95); [Ala22,23,27,32, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 96); [Ala22,23,26,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 97); [Ala22,23,27,31, 3-Pal19, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 98); [Ala22,23,27,28, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 99); [Ala22,23,27,29, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 100); [Ala23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 101); [Ala20,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 102); [Ala22,23,27, 3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 103); [Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 104); [D-Ala10, Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala17,23,27, 3-Pal19,26,31]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 105); [D-Ala8, Ala17, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala17,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 106); [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Tle29]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Tle16]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala22, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Aib8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 107); [D-Ala8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; [Aib8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1 (7-33)-NH2(SEQ ID NO: 108); [Ala17,18,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 109); [Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Tle33, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 110); [Tle16,Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 111); [N-Me-D-Ala8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; [Aib8, Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 112); [Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31, Tle16,20, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 113); [D-Ala8, Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31, Tle16, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,22, Ala17,18,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,18, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,17, Ala18,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; 또는 [D-Ala8, Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염이다.
식 (Ⅰ)의 다른 가장 바람직한 화합물은 [Aib8, A6c32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 114); [A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 115); [Aib8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 116); [(Tma-His)7hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 117); [A6c8]hGLP-1(8-36)-NH2(SEQ ID NO: 118); [A6c8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 119);[A6c16,20]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 120); [A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 121); [A6c20, Aib24]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 122); [Aib24, A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 123); [A6c16,29,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 124); [Ura7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 125); [Paa7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 126); [Pta7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 127); [N-Me-Ala8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 128); [N-Me-Ala8]hGLP-1(8-36)-NH2(SEQ ID NO: ); [N-Me-D-Ala8]hGLP-1(7-36)-NH2; [N-Me-Ala8]hGLP-1(8-36)-NH2; [N-Me-Gly8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 129); [A5c8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 130); [N-Me-Glu9]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 131); [A5c8, A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 132); [Aib8, A6c32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 133); [Aib8,25]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 134); [Aib8,24]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 135); [Aib8,30]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 136); [Aib8, Cha20]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 137); [Aib8, Cha32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 138); [Aib8, Glu23]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 139); [Aib8, A6c20]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 140); [Aib8, A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 141); [Aib8,22]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 142); [Aib8, β-Ala22]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 143); [Aib8, Lys25]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 144); [Aib8, A6c12]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 145); [Aib8, A6c29]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 146); [Aib8, A6c33]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 147); [Aib8,14]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 148); [Aib8,18]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 149); 또는 [Aib8,17]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 150); 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염이다. 다른 특징에서, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염의 유효량 및 제약학적으로 수용가능한 캐리어 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
다른 특징에서, 본 발명은 GLP-1 수용체로부터 아고니스트 작용(agonist effect)가 필요한 대상에게 아고니스트 작용를 일으키는 방법을 제공하기 위해 상기 대상에게 상기 정의된 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 특징에서, 본 발명은 상기 대상에게 상기 정의된 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것이 필요한 대상에서 타입 Ⅰ 당뇨병, 타입 Ⅱ 당뇨병, 비만, 글루카곤종(glucagonomas), 기도의 분비 이상, 대사 이상, 관절염, 골다공증, 중추신경계 질병, 재발협착증(restenosis), 및 신경 퇴행성 질환, 신장 부전, 울혈성 심장 부전, 신증후군, 경화, 폐부종, 고혈압, 및 식이 섭취의 감소가 바람직한 증상으로 이루어진 군에서 선택되는 질병을 치료할 필요가 있는 대상에게 치료하는 방법을 제공한다. 상기 치료방법은 상기 질병이 타입 Ⅰ 당뇨병 또는 타입 Ⅱ 당뇨병인 경우에 바람직하다.
N-말단 아미노산을 제외하고, 본 명세서에서 모든 아미노산의 약자(예를 들면 Ala)는 -NH-CH(R)-CO-의 구조―여기서, R은 아미노산 측쇄(예를 들면 Ala에서 CH3)임―를 가진다. N-말단 아미노산에서 약자는 (R2R3)-N-CH(R)-CO-의 구조―여기서, R은 아미노산의 측쇄이고, A7이 Ura, Paa, Pta, 또는 Hppa인 경우 Ura, Paa, Pta, 및 Hppa가 des-아미노 아미노산으로 생각되기 때문에 R2및 R3은 존재하지 않는 경우를 제외하고 R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다. 약자인: β-Nal, Nle, Cha, Amp, 3-Pal, 4-Pal, 및 Aib은 다음의 α-아미노산: 각각 β-(2-나프틸)알라닌, 노르로이신, 사이클로헥실알라닌, 4-아미노-페닐알라닌, β-(3-피리디닐)알라닌, β-(4-피리디닐)알라닌, 및 α-아미노이소부티르산이다. 다른 아미노산 정의는 Ura는 우로칸산이고; Pta는 (4-피리딜티오)아세트산; Paa는 trans-3-(3-피리딜) 아크릴산; Tma-His은 N,N-테트라메틸아미디노-히스티딘; N-Me-Ala는 N-메틸-알라닌; N-Me-Gly는 N-메틸-글리신; N-Me-Glu는 N-메틸-글루탐산; Tle는 tert-부틸글리신; Abu는 α-아미노부티르산; Tba는 tert-부틸알라닌; Orn은 오르니틴; Aib는 α-아미노이소부티르산; β-Ala는 β-알라닌; Gaba는 γ-아미노부티르산; Ava는 5-아미노발레르산; 및 Aic는 2-아미노인단-2-카복시산이다.
Acc의 의미는 1-아미노-1-사이클로프로판카복실산(A3c); 1-아미노-1-사이클로부탄카복실신(A4c); 1-아미노-1-사이클로펜탄카복실산(A5c); 1-아미노-1-사이클로헥산카복실산(A6c); 1-아미노-1-사이클로헵탄카복실산(A7c); 1-아미노-1-사이클로옥탄카복실산(A8c); 및 1-아미노-1-사이클로노난카복실산(A9c)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산이라는 것이다. 상기 식에서, 하이드록시알킬, 하이드록시페닐알킬, 및 하이드록시나프틸알킬은 1-4 하이드록시 치환기를 포함할 수도 있다. COX5는 -C=O·X5이다. C=O·X5의 예로는 아세틸 및 페닐프로피오닐이 포함되지만 이것으로 한정되는 것은 아니다.
Lys(Nε-알카노일)은 다음의 구조식으로 표현되는 것을 의미한다:
.
Lys(Nε-알킬술포닐)은 다음의 구조식으로 표현되는 것을 의미한다:
.
Lys(Nε-(2-(4-알킬-1-피페라진)-아세틸))은 다음의 구조식으로 표현되는 것을 의미한다:
.
Asp(1-(4-알킬-피페라진))은 다음의 구조식으로 표현되는 것을 의미한다:
.
Asp(1-알킬아미노)는 다음의 구조식으로 표현되는 것을 의미한다:
.
상기 구조식의 변수 n은 1-30이다.
본 명세서에 사용된 다른 변수의 원래 이름은 다음과 같다: Boc는 t-부틸옥시카보닐, HF는 불화수소, Fm은 포밀, Xan은 잔틸, Bzl은 벤질, Tos는 토실, DNP는 2,4-디니트로페닐, DMF는 디메틸포름아미드, DCM은 디클로로메탄, HBTU는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트, DIEA는 디이소프로필에틸아민, HOAc는 아세트산, TFA는 트리플루오로아세트산, 2CIZ는 2-클로로벤질옥시카보닐 및 OcHex는 O-사이크로헥실.
본 발명의 펩타이드는 예를 들면 괄호 속에 천연 서열 대신 교체된 아미노산을 가진 [A5c8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 130)(hGLP-1에서 예를 들면 Ala8대신 A5c)의 다른 형식으로도 표현된다. GLP-1의 의미는 글루카곤-유사 펩타이드-1이고, hGLP-1의 의미는 인간 글루카곤-유사 펩타이드-1이다. 괄호 사이의 숫자는 펩타이드에 존재하는 아미노산의 개수를 의미한다(예를 들면 hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 3)는 인간 GLP-1의 펩타이드 서열의 7 내지 36번째 아미노산이다). hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 4)의 서열은 Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 1992, pp 333-342에 기재되어 있다. hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 1)에서 "NH2"는 펩타이드의 C-말단이 아미드화되었다는 것을 의미한다. hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 2)은 C-말단이 유리산(free acid)이라는 것을 의미한다.
상세한 설명
표준 고상 펩타이드 합성법(standard solid phase peptide synthesis)에 의해 본 발명의 펩타이드를 제조할 수 있다. 예를 들면 Stewart, J.M. et al., Solid Phase Synthesis(Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984) 참조. 상기 유전자 식(generic formula)의 치환기 R2및 R3은 본 기술 분야에 공지된 표준 방법에 의해 N-말단 아미노산의 유리 아민에 부착될 수 있다. 예를 들면 알킬기, 예를 들면(C1-C30) 알킬은 환원형 알킬화를 이용하여 부착할 수도 있다. 하이드록시알킬기, 예를 들면 (C1-C30)하이드록시알킬기는 유리 하이드록시기가 t-부틸 에스테르로 보호되는 환원형 알킬화를 이용하여 부착할 수 있다. 아실기, 예를 들면 COE1를 유리산, 예를 들면 E1COOH에 결합하여 1시간 동안 메틸렌 클로라이드에서 유리산과 디이소프로필카보디이미드를 3몰 당량으로 완전한 수지(completed resin)와 혼합하여 N-말단의 아미노산의 유리 아민에 부착할 수 있다. 유리산이 유리 하이드록시기, 예를 들면 p-하이드록시페닐프로피온산을 포함하는 경우, 커플링은 부가적인 3 몰 당량의 HOBT로 실행하여야만 한다.
R1이 NH-X2-CH2-CONH2(즉, Z0=CONH2)인 경우, 상기 펩타이드의 합성은 BocHN-X2-CH2-COOH로 시작하여 MBHA 수지와 결합한다. R1이 NH-X2-CH2-COOH(즉, Z0=COOH)인 경우, 상기 펩타이드의 합성은 Boc-HN-X2-CH2-COOH로 시작하여 PAM 수지와 결합한다.
이하, 본 발명의 펩타이드를 제조하기 위해 당업자들에게 잘 알려진 합성 방법을 기재한다. 다른 방법들도 당업자들에게 알려져 있다.
염소 이온 형태의 벤즈하이드릴아민-폴리스티렌 수지(Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY)(0.9 g, 0.3 m㏖)를 다음의 반응 사이클: (a) 메틸렌 클로라이드; (b) 메틸렌 클로라이드에 녹인 33% 트리플루오로아세트산(각각 1 분 및 15분 동안 2회); (c) 메틸렌 클로라이드; (d) 에탄올; (e) 메틸렌 클로라이드; (f) 메틸렌 클로라이드 내에 10% 디이소프로필에틸아민을 실행하도록 프로그램된 Advanced ChemTech Peptide Synthesizer Model 200의 반응관에 넣는다.
합성하고자 하는 소망의 펩타이드의 C-말단 아미노산으로 만들고자 하는 Boc-보호된 아미노산 및 1시간 동안 메틸렌 클로라이드에 녹인 디이소프로필카보디이미드(각각 3m㏖)와 중성화된 수지를 교반하여, 얻어진 아미노산 수지를 상기 세척 프로그램에서 단계 (a) 내지 (f)를 순환시킨다. 소망의 펩타이드의 다른 아미노산(3 m㏖)을 이후 동일한 방법으로 연속하여 커플링시킨다. 최종의 펩타이드를 약 0℃에서 아니솔(5 ㎖), 디티오트레이톨 (100 ㎎) 및 무수 불화수소(35 ㎖)와 혼합하고, 약 45분간 교반하여 수지에서 분리시킨다. 과잉의 불화수소를 건조 질소의 스트림하에서 빠르게 증발시키고 유리 펩타이드를 침전시키고 에테르로 세척시킨다. 이후 펩타이드 조상물을 최소 부피의 희석 아세트산에 용해시키고, VYDAC(R)옥타데실실란 실리카(10 mM)의 컬럼(2.5×25 ㎝)에서 용출시키고, 수중 0.1% 트리플루오로아세트산에서 약 1시간에 걸쳐서 20-60%의 선형 기울기의 아세토니트릴로 용출시킨다. 박막 크로마토그래피 및 분석용 고성분 액체 크로마토그래피(1%/분으로 40-70% B, 용액 B는 0.1% TFA 함유 80% 아세토니트릴/물)에 의해 분획을 실험하고, 수율 보다는 최대 순도를 제공하기 위해 풀시킨다. 용액을 반복 냉동건조시켜 백색의 솜털모양의 분말의 산물을 제공한다.
펩타이드 산물은 HPLC로 분석한다. 펩타이드 산물의 산성 하이드로리세이트(hydrolysate)의 아미노산 분석으로 펩타이드의 조성을 확인할 수 있다. 레이져 탈착(desorption) MS를 펩타이드의 분자량을 측정하는 데 사용한다.
보호된 아미노산 1-[N-tert-부톡시카보닐-아미노]-1-사이클로헥산-카복시산 (Boc-A6c-OH)을 다음과 같이 합성하였다. 19.1 g(0.133 ㏖)의 1-아미노-1-사이클로헥산카복시산(Acros Organics, Fisher Scientific, 미국 펜실베이니아주 Pittsburgh)을 디옥산 200 ㎖ 및 물 100 ㎖에 용해시켰다. 여기에 2N NaOH 67 ㎖를 첨가하였다. 용액을 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 디-tert-부틸-디카보네이트 32.0 g(0.147 ㏖)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 200 ㎖을 남은 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 얼음물 욕에서 냉각하였다. 4N HCl을 첨가하여 액상의 pH를 약 3으로 조정하였다. 유기층을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(1×100 ㎖)로 추출하였다. 2개의 유기층을 혼합하여 물(2×150 ㎖)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 건조 상태가 되도록 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화하였다. 순수 산물 9.2 g을 29% 수율로 수득하였다.
Boc-A5c-OH를 Boc-A6c-OH와 유사한 방법으로 합성하였다. 다른 보호된 Acc 아미노산은 본 명세서에서 교시하는 것으로 당업자가 실시할 수 유사체 방법으로 제조할 수 있다. A5c, A6c, 및/또는 Aib를 포함하는 본 발명의 펩타이드의 합성에서 이들 잔기 및 이들 바로 다음의 잔기에 대해 커플링 시간은 약 2시간이다. [Tma-His7]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 117)를 합성하기 위해, HBTU(2 m㏖) 및 DIEA(1.0 ㎖)을 4 ㎖의 DMF에서 마지막 커플링 반응에서 펩타이드-수지의 N-말단 유리 아민과 반응시키기 위해 사용하였다. 커플링 시간은 약 2 시간이다.
상기에서 사용된 약어의 원래 명칭은 다음과 같다: Boc는 t-부틸옥시카보닐, HF는 불화수소, Fm은 포밀, Xan은 잔틸, Bzl은 벤질, Tos는 토실, DNP는 2,4-디니트로페닐, DMF는 디메틸포름아미드, DCM은 디클로로메탄, HBTU는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트, DIEA는 디이소프로필에틸아민, HOAc는 아세트산, TFA는 트리플루오로아세트산, 2ClZ는 2-클로로벤질옥시카보닐, 2BrZ는 2-브로모벤질옥시카보닐 및 OcHex는 O-사이크로헥실.
상기 유전자 식의 치환기 R2및 R3은 당 기술분야에 공지된 표준 방법에 의해 N-말단 아미노산의 유리 아민에 부착할 수 있다. 예를 들면 (C1-C30) 알킬과 같은 알킬기는 환원형 알킬화를 이용하여 부착할 수 있다. 하이드록시알킬기, 예를 들면 (C1-C30)하이드록시알킬기는 유리 하이드록시기가 t-부틸 에스테르로 보호되는 환원형 알킬화를 이용하여 부착할 수 있다. 아실기, 예를 들면 COX1는 유리산, 예를 들면 E1COOH에 결합하여 약 1시간 동안 메틸렌 클로라이드에서 유리산과 디이소프로필카보디이미드를 3몰 당량으로 완전한 수지와 혼합함으로써 N-말단의 아미노산의유리 아민에 부착할 수 있다. 유리산이 유리 하이드록시기, 예를 들면 p-하이드록시페닐프로피온산을 포함하는 경우, 커플링은 부가적인 3 몰 당량의 HOBT로 실행하여야만 한다.
다음의 절차에 따라 GLP-1 결합 화합물로서 본 발명의 화합물의 활성을 테스트할 수도 있다.
세포 배양
GLP-1 수용체를 발현하는 RIN 5F 래트의 인슐린종 세포(ATCC# CRL-2058, American Type Culture Collection, 미국 버지니아주 Manassas)를 10% 송아지 태아 혈청을 함유한 Dulbecco의 변경된 Eagle's 배지(DMEM)에서 배양시켜 5% CO2/95% 공기의 습한 대기에서 약 37℃로 유지시켰다.
방사리간드(radioligand) 결합:
Brinkman Polytron(미국 뉴욕주 Westbury)(세팅 6, 15초)를 사용하여 얼음으로 냉각시킨 50 mM Tris-HCl 20 ㎖에 RIN 세포를 균질화함으로써, 방사리간드 결합 연구를 위해 막을 제조하였다. 균질물을 원심분리(39,000 g/10 분)에 의해 2회 세척하고, 2.5 mM MgCl2, 0.1 ㎎/㎖ 박시트래신(bacitracin: Sigma Chemical, 미국 미주리주 St. Louis 소재), 및 0.1% BSA를 포함하는 50 mM Tris-HCl에 최종 펠릿을 재현탁시켰다. 분석을 위해, 분취량(0.4 ㎖)을 표지하지 않은 비교군 펩타이드 0.05 ㎖를 첨가한 것과 첨가하지 않은것 0.05 nM[125I]GLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 151)(∼2200 Ci/m㏖, 미국 매사추세츠주 Boston 소재)로 배양시켰다. 100분간의배양후(25 ℃), 결합된 [125I]GLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 151)을 0.5% 폴리에틸렌이민에 미리 침지시킨 GF/C 필터(Brandel, 미국 메릴랜드주 Gaithersburg 소재)를 통해 빠르게 여과하여 유리물과 분리시켰다. 필터를 얼음으로 냉각시킨 50 mM Tris-HCl의 5 ㎖ 분취량으로 3회 세척하였고, 감마 분광분석기(Wallac LKB, 미국 메릴랜드주 Gaithersburg 소재)에 의해 필터에 걸러진 결합된 방사활성의 개수를 세었다. 특이 결합은 총 결합된 [125I]GLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 151)에서 1000 nM GLP1(7-36)(SEQ ID NO: 3)(Bachem, 미국 캘리포니아주 Torrence 소재)의 존재하는 결합수를 뺀 것으로 정의하였다.
본 발명의 펩타이드는 제약학적으로 수용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 각 염의 예로는 유기산(예를 들면 아세트산, 젖산, 말레산, 구연산, 말산, 아스코르빈산, 숙신산, 벤조산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 또는 팜산), 무기산(예를 들면 염산, 황산, 또는 인산), 및 폴리머산(예를 들면 탄산, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 폴리락트산-글리콜산의 코폴리머)으로 형성된 것을 포함하나 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 펩타이드의 염을 제조하는 통상적인 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려진 것이고 표준 염교환방법(method of salt exchange)에 의해 실행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 펩타이드의 TFA 염(제조 HPLC를 사용하여, 완충용액을 함유한 TFA로 용출시켜서 펩타이드를 정제하여 TFA염을 얻는다)은 펩타이드를 소량의 0.25N 아세트산 수용액에 용해시켜 아세테이트 염과 같은 다른 염으로 전화시킬 수 있다. 얻어진 용액을 반-제조 HPLC 컬럼(Zorbax, 300 SB, C-8)에 적용한다. 컬럼을 (1) 0.5시간 동안 0.1 N 암모늄 아세테이트 수용액, (2) 0.5 시간 동안 0.25N 아세트산 수용액, 및 (3) 선형 기울기(30분에 걸쳐 용액 B를 20%에서 100%)로 4 ㎖/분의 유속(용액 A는 0.25 N 아세트산 수용액; 용액 B는 아세토니트릴/물 80:20에 녹인 0.25N 아세트산)으로 용출시킨다. 펩타이드를 함유한 분획을 수집하여 건조물로 동결건조한다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, GLP-1의 알려지고 잠재적인 용도는 여러 가지로 다양하다[Todd, J.F. et al., Clinical Science, 1998, 95, pp. 325-329; 및 Todd J.F. et al., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, pp. 533-536]. 따라서 본 발명의 화합물을 아고니스트 작용을 일으키기 위해 투여하여 GLP-1 자체와 동일한 효과와 용도를 얻을 수 있다. GLP-1의 다양한 용도는 다음과 같이: 타입 Ⅰ 당뇨병, 타입 Ⅱ 당뇨병, 비만, 글루카곤종, 기도의 분비 이상, 대사 이상, 관절염, 골다공증, 중추 신경계 질환, 재발협착증 및 신경퇴행성 질환의 치료로 요약할 수 있다. 대상에서 길항 작용을 일으키는 본 발명의 GLP-1 유사체는 다음: 저혈당증, 및 위절제 또는 소장 절제와 관련된 흡수불량증 치료에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로 제약학적 조성물의 범주 안에 제약학적으로 수용가능한 캐리어 또는 희석제와 연계된 식 (Ⅰ)로 표현되는 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 활성성분의 함량은 다양하지만, 활성 성분의 함량이 적합한 투약 형태를 억을 수 있는 함량이 될 것이 필요하다. 선택된 투여량은 소망하는 치료효과, 투약 경로, 및 치료 기간에 따라 다르다. 일반적으로, 본 발명의 작용의 효과적인 투여량은 1×10-7내지 200 ㎎/㎏/day, 바람직하게 1×10-4내지 100 ㎎/㎏/day의 범위인 것으로, 단일 함량으로 투약되거나 또는 다수 투여로 나눌 수가 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예를 들면 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하 주사 또는 이식), 비강, 질내, 신장내, 설하, 또는 피부의 투여 경로로 투여할 수 있고, 각 경로의 투여에 적합한 투여 형태를 제공하기 위해 제약학적으로 수용가능한 캐리어와 함께 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약형태로는 캡슐, 정제, 필, 분말 및 과립을 포함한다. 상기 고체 투약형태에서, 슈크로즈, 락토스, 또는 전분과 같은 적어도 하나의 제약학적으로 수용가능한 불활성 캐리어와 활성 성분은 미리 혼합된다. 상기 투약형태는 또한 통상의 실무로서, 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제, 및 필의 경우, 투약형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 및 필은 장용 코팅으로 추가로 조제될 수도 있다.
경구 투여용 액상 투약형태는 제약학적으로 수용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 물과 같이 본 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함하는 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 상기 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤화제, 에멀젼화제, 및 현탁제와 같은 보조제, 및 감미료, 향미제, 및 향료를 포함할수도 있다.
본 발명에 따르는 비경구 투여용 제제는 멸균수용액 또는 비수용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다. 비수용매 또는 부형제의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 있다. 상기 투약형태는 방부제, 습윤화제, 에멀젼화제, 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아-제거 필터를 통한 여과에 의해, 조성물에 살균제를 혼입에 의해, 조성물에 광 조사함에 의해, 또는 조성물을 가열함에 의해 살균할 수도 있다. 살균수 또는 다른 살균 주입가능한 매체에 사용 직전에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수도 있다.
직장 또는 질 내의 투여를 위한 조성물은 활성 성분 외에 코카 버터 또는 좌약 왁스와 같은 보조제를 포함할 수 있는 좌약이 바람직하다.
비강 또는 설하 투여를 위한 조성물은 본 기술분야에 잘 알려진 표준 보형제와 함께 조제될 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다음의 특허 및 특허 출원에 기재된 것과 같은 분비 지연된 조성물로 투여될 수도 있다. 미국 특허 제5,672,659호에서는 생활성제 및 폴리에스테르를 포함하는 분비 지연된 조성물을 기재하고 있다. 미국 특허 제5,595,760호에서는 교질화 가능한 형태의 생활성제를 포함하는 분비지연 조성물이 기재되어 있다. 1997년 9월 9일자 미국 출원 제08/929,363호에서는 생활성제 및 키토산을 포함하는 폴리머의 분비 지연 조성물이 기재되어 있다. 1996년 11월1일자 미국 출원 제08/740,778호에서는 생활성제 및 사이클로덱스트린을 포함하는 분비 지연 조성물이 기재되어 있다. 1998년 1월 29일자 미국 출원 제09/015,394호에서는 생활성제를 포함하는 분비 지연 조성물이 기재되어 있다. 1998년 7월 23일자 미국 특허 출원 제09/121,653호에서는 수중유적 공정으로 펩타이드와 같은 치료제를 포함하는 미세입자의 제조방법이 기재되어 있다. 1998년 8월 10일자 미국 출원 제09/131,472호에서는 펩타이드 및 인산화 폴리머와 같은 치료제를 포함하는 복합제가 기재되어 있다. 1998년 11월 2일자 미국 출원 제09/184,413호에서는 비중합성 락톤을 가지는 펩타이드 및 폴리머와 같은 치료제를 포함하는 복합제가 기재되어 있다. 상기 특허 및 출원은 본 명세서에서 인용되는 것이다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에게 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 가진 것이다. 또한, 모든 출판물, 특허 출원, 특허, 및 본 명세서에 언급된 다른 참고문헌은 참조로 인용되는 것이다.
다음의 실시예에는 본 발명의 펩타이드 제조를 위한 당업자들에게 잘 공지된 합성 방법이 기재되어 있다. 다른 방법도 당업자들에게는 알려진 것이다. 실시예는 설명을 위한 것으로 어떠한 의미로도 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
[D-Ala8, Ala17,22,23,27,3-Pal19,31, Gaba34]-GLP-1(7-34)NH2
벤즈하이드릴아민-폴리스티렌 수지(Advanced ChemTech, Inc. 미국 켄터키주 Lousville 소재)(0.9 g, 0.3 m㏖)의 염소 이온 형태를 Advanced ChemTech 펩타이드 합성기 Model 200의 반응관에 넣고 다음의 반응 사이클을 실행하였다: (a) 메틸렌 클로라이드; (b) 메틸렌 클로라이드에 용해된 33% 트리플루오로아세트산(각각 1 및 15분 동안 2회); (c) 메틸렌 클로라이드; (d) 에탄올; (e) 메틸렌 클로라이드; (f) 메틸렌 클로라이드에 용해된 10% 디이소프로필에틸아민.
중성화된 수지를 1시간 동안 메틸렌 클로라이드에서 Boc-Gaba 및 디이소프로필카보디이미드(각각 3 m㏖)와 교반하고 얻어진 아미노산 수지를 상기 세척 프로그램에서 (a)에서 (f)까지의 단계로 순환시켰다. 동일한 과정으로 다음의 아미노산(3 m㏖)을 계속하여 커플링하였다: Boc-Val, Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ala, Boc-Ile, Boc-Phe, Boc-Ala, Boc-Lys(2-Cl-Z), Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Glu(Bzl), Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ser(Bzl), Boc-Ala, Boc-Val, Boc-Asp(Bzl), Boc-Ser(Bzl), Boc-Thr(Bzl), Boc-Phe, Boc-Thr(Bzl), Boc-Gly, Boc-Glu(Bzl), Boc-D-Ala, Boc-His(Bom).
완전한 펩타이드 서열을 가진 수지를 약 0℃에서 아니솔(5 ㎖), 디티오트레이톨(100 ㎎), 및 무수 불화수소(35 ㎖)와 혼합하여 약 45분 동안 교반하였다. 과잉의 불화수소를 건조 질소의 기류 하에서 빠르게 증발시키고 유리 펩타이드를 침전시켜 에테르로 세척하였다. 펩타이드 조산물을 희석 아세트산의 최소량에 용해시켜 VYDAC(R)의 컬럼(2.5×25 ㎝)에서 용출시키고, 약 1시간 동안 물에 녹인 0.1% 트리플루오로아세트산에서 20-60% 아세토니트릴의 성형 기울기로 용출시켰다. 박막 크로마토그래피 및 분석용 고성능 액상 크로마토그래피(1%/분의 40-70% B; 실온; 14.1분)에 의해 분획을 시험하고, 수율보다는 최대 순도를 제공하기 위해 풀하였다. 용액을 반복 동결건조시켜 물을 제거하고 백색의 솜털과 같은 분말의 산물(49.9 ㎎)을 얻었다.
HPLC로 산물이 균질하다는 것을 알게되었고, 산성 하이드롤리세이트의 tlc. 아미노산 분석으로 펩타이드의 조성을 확인하였다. 레이져 탈착 MS로 2880의 분자량을 제공하였다(계산 M+H 2873).
실시예 2
펩타이드 저급-알킬아미드의 합성
Asp 및 Glu 아미노산 카복실 측쇄를 Fm(플로오르에닐메틸 에스테르)기로 보호하는 점을 제외하고 실시예 1에 Boc 아미노산 과정을 이용하여 O-벤질-폴리스티렌 수지(Merrifield 수지로도 종종 인용됨)에서 펩타이드를 조립한다. 완성된 펩타이드-수지를 대략 저급 알킬아민(에틸아민, 프로필아민, 펜에틸아민, 1,2-디아미노에탄 등)의 희석 DMF 용액에 현탁시키고 약 60℃에서 (약 18시간 동안) 교반하고 여과, 감압 하에 용매의 제거, 에테르에 의해 분열된 펩타이드 오일의 분쇄하여 고상의 보호된 알킬아미드 펩타이드를 제공한다. 이후, 부가적인 측쇄 보호기를 제거하기 위해 HF 분열을 실시하고 실시예 1에 기재된 바와 같은 HPLC 정제를 실시한다.
실시예 3-5
기재된 펩타이드를 제공하기 위해 적절하게 보호된 아미노산을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 연속적으로 실시예 3-5를 합성할 수 있다.
실시예 3: [Aib8, D-Ala17, Ala18,22,23,27, 3-Pal19,31, Tle16, Gaba34]-GLP-1(7-34)-NH2
실시예 4: [Aib8, D-Ala17, Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Tle16]-GLP-1(7-33)-NH2
실시예 5: [Aib8, D-Ala17, Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Tle16,20]-GLP-1(7-33)-NH2
실시예 6-51
기재된 펩타이드를 얻기 위해 적절하게 보호된 아미노산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 방법에 따라 실시예 6-51을 연속하여 제조하여 기재된 펩타이드를 얻었다. MS는 레이져 탈착 MS에 의해 얻었다(NA는 제공안됨을 의미).
실시예 6: [D-Ala8,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; MS=2971.0; 산정 분자량 = 2974.4
실시예 7: [Ala18,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 83); MS=2954.4; 산정 분자량 = 2958.4
실시예 8: [Ala16,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 84); MS=2943.0; 산정 분자량 = 2946.3
실시예 9: [Ala14,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 85); MS=2956.0; 산정 분자량 = 2958.4
실시예 10: [Ala22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 86); MS=2981.0; 산정 분자량 = 2988.4
실시예 11: [Hppa7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 87); MS=NA
실시예 12: [Ala15,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 88); MS=2928.0; 산정 분자량 = 2930.4
실시예 13: [Ala17,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 89); MS=2955.0; 산정 분자량 = 2958.4
실시예 14: [Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 90); MS=2896.0; 산정 분자량 = 2888.3
실시예 15: [Ala15,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 91); MS=2852.0; 산정 분자량 = 2844.3
실시예 16: [Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 92); MS=2880.0; 산정 분자량 = 2872.3
실시예 17: [Ala18,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 93); MS=2870.0; 산정 분자량 = 2872.3
실시예 18: [Ala21,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 94); MS=NA
실시예 19: [Ala22,23,26,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 95); MS=2832.0; 산정 분자량 = 2831.2
실시예 20: [Ala22,23,27,32, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 96); MS=2855.0; 산정 분자량 = 2846.2
실시예 21: [Ala22,23,26,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 97); MS=2729.0; 산정 분자량 = 2732.0
실시예 22: [Ala22,23,27,31, 3-Pal19, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 98); MS=2711.6; 산정 분자량 = 2712.0
실시예 23: [Ala22,23,27,28, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO:99); MS=2712.0; 산정 분자량 = 2713.0
실시예 24: [Ala22,23,27,29, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 100); MS=2746.9; 산정 분자량 = 2747.1
실시예 25: [Ala23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 101); MS=2777.0; 산정 분자량 = 2775.1
실시예 26: [Ala20,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 102); MS=2742.0; 산정 분자량 = 2747.1
실시예 27: [Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 103); MS=2786.7; 산정 분자량 = 2789.1
실시예 28: [Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 104); MS=2771.0; 산정 분자량 = 2773.1
실시예 29: [D-Ala10, Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS=2802.0; 산정 분자량 = 2803.2
실시예 30: [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=2905.0; 산정 분자량 = 2901.3
실시예 31: [Ala17,23,27, 3-Pal19,26,31]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 105); MS=2920.0; 산정 분자량 = 2921.3
실시예 32: [D-Ala8, Ala17, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=2908.0(Na+염); 산정 분자량 = 2885.3
실시예 33: [Ala17,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 106); MS=2907.0; 산정 분자량 = 2901.3
실시예 34: [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Tle29]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=2906.0; 산정 분자량 = 2901.3
실시예 35: [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Tle16]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=2914.0; 산정 분자량 = 2915.4
실시예 36: [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=2856.8; 산정 분자량 = 2958.2
실시예 37: [D-Ala22, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=2871.0; 산정 분자량 = 2872.3
실시예 38: [Aib8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO:107); MS=2875.0; 산정 분자량 = 2872.3
실시예 39: [D-Ala8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; MS=2786.0; 산정 분자량 = 2787.2
실시예 40: [Aib8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1 (7-33)-NH2(SEQ ID NO: 108); MS=2800.0; 산정 분자량 = 2801.2
실시예 41: [Ala17,18,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 109); MS=2842.5; 산정 분자량 = 2842.2
실시예 42: [Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Tle33, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 110); MS=2871.0; 산정 분자량 = 2872.3
실시예 43: [Tle16, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 111); MS=2870.0; 산정 분자량 = 2872.3
실시예 44: [N-Me-D-Ala8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; MS=2795.0; 산정 분자량 = 2801.2
실시예 45: [Aib8, Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 112); MS=2784.2; 산정 분자량 = 2785.2
실시예 46: [Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31, Tle16,20, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 113); MS=2871.9; 산정 분자량 = 2870.3
실시예 47: [D-Ala8, Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31, Tle16, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=2870.0; 산정 분자량 = 2870.3
실시예 48: [D-Ala8,22, Ala17,18,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=2856.3; 산정 분자량 = 2856.3
실시예 49: [D-Ala8,18, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=NA
실시예 50: [D-Ala8,17, Ala18,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=NA
실시예 51: 또는 [D-Ala8, Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS=2861.6; 산정 분자량 = 2856.3
실시예 52
[Aib8, A6c32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 114)
가속화된 Boc-chemistry 고상 펩타이드 합성을 행할 수 있도록 수정된Applied Biosystems(미국 캘리포니아주 Foster City) model 430A 펩타이드 합성기에서 표제 펩타이드를 합성하였다. Schnolzer et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40; 180(1992) 참조. 4-메틸벤즈하이드릴아민(MBHA) 수지(Peninsula, 미국 캘리포니아주 Belmont)를 0.91 m㏖/g 치환하여 사용하였다. Boc 아미노산(Bachem, CA, 미국 캘리포니아주 Torrance; Nova Biochem, 미국 캘리포니아주 LaJolla)을 다음의 측쇄 보호로 사용하였다: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-A6c-OH, Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH, 및 Boc-Trp(Fm)-OH. 합성은 0.2 m㏖ 규모로 실행하였다. 2×1분 동안 100% TFA로 처리하여 Boc기를 제거하였다. Boc 아미노산(2.5 m㏖)을 HBTU(2.0 m㏖) 및 DMF 4㎖에 녹인 DIEA(1.0 ㎖)로 미리 활성화시키고, 펩타이드-수지 TFA 염의 사전 중성화 없이 커플링시켰다. Boc-Aib-OH 및 Boc-A6c-OH 잔기 및 다음의 잔기 Boc-Trp(Fm)-OH 및 Boc-His(DNP)-OH의 커플링 시간이 약 2시간인 것을 제외하고, 커플링 시간은 약 5분이었다.
펩타이드 사슬의 조합의 끝에, 20% 머캅토에탄올/DMF에 녹인 10% DIEA의 용액으로 수지를 2×30분 동안 처리하여 His 측쇄에서 DNP기를 제거하였다. N-말단의 Boc기는 이후 100% TFA로 2×2분 동안 처리하여 제거하였다. DMF에 녹인 10% DIEA로 펩타이드-수지를 중성화한 후, 15% 에탄올아민/15% 물/70% DMF의 용액으로 2×30분 동안 처리하여 Trp의 측쇄의 포밀기를 제거하였다. 부분적으로 탈보호된 펩타이드 수지를 DMF 및 DCM으로 세척하고 감압하에서 건조하였다. 0℃에서 75분동안 1 ㎖의 아니솔 및 디티오트레이톨(24 ㎎)을 함유한 HF 10 ㎖에서 펩타이드 수지를 교반하여 최종 분열을 시킨다. HF를 질소의 유동으로 제거시켰다. 잔류물을 에테르(6×10 ㎖)로 세척시키고 4N HOAc(6×10 ㎖)로 추출하였다.
역상 VYDAC(R)C18컬럼(Nest Group, 미국 매사추세츠주 Southborough)을 사용하여 수상 추출물에 있는 펩타이드 혼합물을 역상 제조 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)에서 정제하였다. 선형 기울기(105분에 걸쳐서 용액 B를 20%에서 50%로)로 10 ㎖/분의 유속(용액 A = 0.1% TFA 함유수; 용액 B = TFA 0.1% 함유 아세토니트릴)으로 컬럼을 용출시켰다. 분획을 수집하여 분석 HPLC를 확인하였다. 순수 산물을 함유한 것을 혼합하고 건조될 때까지 동결건조하였다. 백색 고체 92 ㎎를 얻었다. 순도는 분석형 HPLC 분석에서 99% 이상이다. 전자-분사 매스 분광분석기 분석으로 3324.2의 분자량(산정된 분자량은 3323.7)을 얻었다.
소망의 펩타이드에 따라 적합하게 보호된 아미노산을 사용한 것을 제외하고 본 발명의 다른 화합물을 실시예 52에서 [Aib8, A6c32]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 114)의 합성에 기재된 바와 동일한 방법으로 실행할 수 있다.
[(Nα-HEPES-His)7]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 152){HEPES는 (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진-에탄술폰산)}을 다음과 같이 합성할 수 있다: MBHA 수지(0.20 m㏖)에서 펩타이드의 긴 사슬을 조합한 후, 펩타이드-수지를 약 2분 동안 DMF에서 10% DIEA로 중성화한다. DMF 및 DCM으로 세척한 후, 수지를 0.23 m㏖의 2-클로로-1-에탄술포닐 클로라이드 및 0.7 m㏖의 DMF에 녹인 DIEA에서 약 1시간 동안 처리한다. 수지를 DMF 및 DCM으로 세척하고 1.2 m㏖의 2-하이드록시에틸피페라진으로 약 2시간 동안 처리한다. 수지를 DMF 및 DCM으로 세척하고, 상기 기재된 바와 같이 수지에서 펩타이드의 최종 HF 분열 전에 His 측쇄에서 DNP기 및 Trp 측쇄상의 포밀기를 제거하기 위해 상이한 시약((1) 20% 머캅토에탄올/10% DMF에 녹인 DIEA 및 (2) 15% 에탄올아민/15% 물/70% DMF)으로 처리한다.
2-브로모-아세트산 무수물을 2-클로로-1-에탄술포닐 클로라이드 대신 사용한 점을 제외하고 [(Nα-HEPES-His)7hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 153)를 제조하기 위해 상기에 기재된 방법에 따라 [(Nα-HEPA-His)7hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 153)([(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진아세틸)-His7]hGLP-1(7-36)NH2를 제조할 수 있다.
실시예 53-90 및 104
실시예 53-90 및 104를 적합한 보호 아미노산을 사용한 점을 제외하고 실시예 52에 따라 제조하였다.
실시예 53: [A6c20,32]hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 115); MS = 3322.3; 산정 분자량 = 3321.7
실시예 54: [Aib8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 116); MS = 3311.7; 산정 분자량 = 3311.7
실시예 55: [(Tma-His)7hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 117); MS = 3395.9; 산정 분자량 = 3396.9
실시예 56: [A6c8]hGLP-1(8-36)-NH2(SEQ ID NO: 118);MS = 3214.5; 산정 분자량 = 3214.7
실시예 57: [A6c8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 119); MS = 3351.5; 산정 분자량 = 3351.8
실시예 58: [A6c16,20]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 120); MS = 3335.9; 산정 분자량 = 3335.8
실시예 59: A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 121); MS = 3321.7; 산정 분자량 = 3321.7
실시예 60: [A6c20, Aib24]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 122); MS = 3323.6; 산정 분자량 = 3323.7
실시예 61: [Aib24, A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 123); MS = 3335.7; 산정 분자량 = 3335.8
실시예 62: [A6c16,29,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 124); MS = 3347.7; 산정 분자량 = 3347.8
실시예 63: [Ura7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 125); MS = 3279.5; 산정 분자량 = 3280.7
실시예 64: [Paa7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 126); MS = 3290.9; 산정 분자량 = 3291.8
실시예 65: [Pta7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 127); MS = 3311.2; 산정 분자량 = 3311.8
실시예 66: [N-Me-Ala8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 128); MS = 3311.4; 산정 분자량 = 3311.7
실시예 67: [N-Me-D-Ala8]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3311.6; 산정 분자량 = 3311.7
실시예 68: [N-Me-Ala8]hGLP-1(8-36)-NH2; MS = 3174.0; 산정 분자량 = 3174.6
실시예 69: [N-Me-Gly8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 129); MS = 3297.3; 산정 분자량 = 3297.7
실시예 70: [A5c8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 130); MS = 3337.3; 산정 분자량 = 3337.8
실시예 71: [N-Me-Glu9]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 131); MS = 3311.4; 산정 분자량 = 3311.7
실시예 72: [A5c8, A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 132); MS = 3361.4; 산정 분자량 = 3361.8
실시예 73: [Aib8, A6c32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 133); MS = 3323.2; 산정 분자량 = 3323.7
실시예 74: [Aib8,25]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 134);MS = 3325.8; 산정 분자량 = 3325.7
실시예 75: [Aib8,24]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 135); MS = 3325.8; 산정 분자량 = 3325.7
실시예 76: [Aib8,30]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 136); MS = 3326.1; 산정 분자량 = 3325.7
실시예 77: [Aib8, Cha20]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 137); MS = 3351.8;산정 분자량 = 3351.8
실시예 78: [Aib8, Cha32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 138); MS = 3352.0; 산정 분자량 = 3351.8
실시예 79: [Aib8, Glu23]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 139); MS = 3311.7; 산정 분자량 = 3312.7
실시예 80: [Aib8, A6c20]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 140); MS = 3323.6; 산정 분자량 = 3323.7
실시예 81: [Aib8, A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 141); MS = 3335.3; 산정 분자량 = 3335.7
실시예 82: [Aib8,22]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 142); MS = 3339.8; 산정 분자량 = 3339.8
실시예 83: [Aib8, β-Ala22]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 143); MS = 3325.6; 산정 분자량 = 3325.8
실시예 84: [Aib8, Lys25]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 144); MS = 3369.0; 산정 분자량 = 3368.8
실시예 85: [Aib8, A6c12]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 145); MS = 3289.8; 산정 분자량 = 3289.7
실시예 86: [Aib8, A6c29]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 146); MS = 3323.9; 산정 분자량 = 3323.7
실시예 87: [Aib8, A6c33]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 147); MS = 3338.0; 산정 분자량 = 3337.8
실시예 88: [Aib8,14]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 148); MS = 3309.8; 산정 분자량 = 3309.7
실시예 89: [Aib8,18]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 149); MS = 3309.7; 산정 분자량 = 3309.7
실시예 90: [Aib8,17]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 150); MS = 3309.4; 산정 분자량 = 3309.7
실시예 104: [Aib8, D-Arg26]hGLP-1(7-36)NH2; MS = 3310.7; 산정 분자량 = 3311.73
실시예 91
[Aib8, A5c33]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 154)
표제 화합물은 적절하게 보호된 아미노산을 이용하여 대체로 실시예 52에 따라 제조할 수 있다.
실시예 92
[Aib8, A6c32,Lys36(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 155)
사용하고자 하는 Boc 아미노산은 Fmoc-Lys(Boc)-OH를 Lys36(Nε-테트라데카노일) 잔기 대신 사용한 것을 제외하고, [Aib8, A6c32]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 114)(실시예 52)의 합성 방법에 사용된 것과 동일하다. 첫 번째 아미노산 잔기는 수동 세이커에서 수지와 커플링한다. 2.5 m㏖의 Fmoc-Lys(Bpc)-OH를 DMF에서 0.5 N HBTU 4 ㎖에 용해시킨다. 이 용액에 0.2 m㏖의 MBHA 수지(치환 = 0.91 m㏖/g)를 첨가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 흔든다. 수지를 DMF로 세척하고 2×2 분 동안 100% TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거한다. 수지를 DMF로 세척한다. 미리스트산(2.5 m㏖)을 HBTU(2.0 m㏖) 및 4㎖의 DMF에 녹인 DIEA(1.0 ㎖)로 미리 활성화시키고 Fmoc-Lys-수지와 커플링시킨다. 커플링 시간은 약 1시간이다. 수지를 DMF로 세척하고 DMF에 녹인 25% 피페리딘으로 2×20분 동안 처리하여 Fmoc 보호기를 제거한다. 수지를 DMF로 세척하고 펩타이드를 합성기의 반응관으로 이송한다. 펩타이드의 합성 및 반응관의 나머지는 [Aib8, A6c32]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO:114)의 합성 시와 동일한 것이다.
Lys(Nε-알카노일)잔기를 함유하는 다른 화합물의 합성은 [Aib8, A6c32,Lys36(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO:155)의 합성에 기재된 방법과 유사한 방법으로 실행한다. 펩타이드에서 Lys(Nε-알카노일)의 잔기로 Fmoc-Lys(Boc)-OH 아미노산을 이용하고, Lys 잔기로 Boc-Lys(2CIZ)-OH 아미노산을 이용한다. Lys(Nε-알카노일)잔기가 C- 말단에 있지 않다면, Lys(Nε-알카노일) 잔기 바로 전의 펩타이드 단편은 펩타이드 합성기 첫 번째의 수지에 조합된다.
실시예 93-98
실시예 93-98은 적합한 아미노산을 이용하여 실질적으로 실시예 92에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 93: [Aib8, A6c32, Lys36(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO:155)
실시예 94: [Aib8, Arg26,34, A6c32,Lys36(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO:156)
실시예 95: [Aib8, Arg26, A6c32,Lys34(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO:157)
실시예 96: [Aib8, Lys26(Nε-테트라데카노일),A6c32, Arg34]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO:158)
실시예 97: [Aib8,Lys36(Nε-옥타노일)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO:159)
실시예 98: [Aib8, A6c20,32,Lys36(Nε-옥타노일)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO:160)
실시예 99
[Aib8, Arg26,34, A6c32,Lys36(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO:161)
사용하고자 하는 Boc 아미노산은 [Aib8, A6c32, Lys36(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 162)(실시예 92)의 합성에 사용된 것과 동일한 것이다. Fmoc-Lys(Boc)-OH(2.5 m㏖)를 약 2분 동안 HBTU(2.0 m㏖), HOBt(2.0 m㏖), 및 DMF(4 ㎖)에 녹인 DIEA(25 ㎖)와 미리 활성화시켰다. 이 아미노산을 수동 세이커에서 PAM 수지(Chem-Impex, Wood Dale, IL; 치환 = 0.85 m㏖/g) 235 ㎎에 커플링시켰다. 커플링 시간은 약 8시간이다. 펩타이드를 만드는 남은 합성 및 정제 과정은 실시예 52에 기재된 바와 동일하다.
Lys(Nε알카노일) 잔기를 포함한 hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO: 3) 및 hGLP-1(7-37)-OH(SEQ ID NO: 4)의 다른 유사체의 합성은 [Aib8, Arg26,34,A6c32,Lys36(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO:161)의 합성에 기재된 방법과 유사한 방법으로 실행한다. 펩타이드에서 Lys(Nε-알카노일)의 잔기로 Fmoc-Lys(Boc)-OH 아미노산을 이용하고, Lys 잔기로 Boc-Lys(2CIZ)-OH 아미노산을 이용한다.
실시예 100-103
실시예 100-103은 적합한 아미노산을 이용하여 실시예 99에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 100: [Aib8, Arg26, A6c32, Lys34(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO:162)
실시예 101: [Aib8, Lys26(Nε-테트라데카노일), A6c32, Arg34]hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO:163)
실시예 102: [Aib8, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-37)-OH (SEQ ID NO:164)
실시예 103: [Aib8, Arg26, A6c32, Lys34(Nε-테트라데카노일)]hGLP-1(7-37)-OH (SEQ ID NO:165)
Claims (12)
- 다음 식 (Ⅰ)의 화합물:(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1(Ⅰ)상기 식에서,A1은 L-His, Ura, Paa, Pta, D-His, Tyr, 3-Pal, 4-Pal, Hppa, Tma-His, Amp, 또는 결실이고, 이때, A7이 Ura, Paa, Pta 또는 Hppa이면, R2및 R3은 결실이고;A8은 Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg, 또는 N-Me-Gly이고;A9는 Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp 또는 Asp이고;A10은 Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe, 또는 Aib이고;A11은 Thr 또는 Ser이고;A12는 Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp 또는 X1-Phe이고;A13은 Thr 또는 Ser이고;A14는 Ser, Thr, Ala 또는 Aib이고;A15는 Asp, Ala, D-Asp, 또는 Glu이고;A16은 Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala, D-Ala, Tba, 또는 Cha이고;A17은 Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc, 또는 Thr이고;A18은 Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc, 또는 Thr이고;A19는 Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal, Amp, 또는 X1-Phe이고;A20은 Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe 또는 X1-Phe이고;A21은 Glu, Ala, 또는 Asp이고;A22는 Gly, Acc, Ala, D-Ala, β-Ala, 또는 Aib이고;A23은 Gln, Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn 또는 Glu이고;A24는 Ala, Aib, Val, Abu, Tle 또는 Acc이고;A25는 Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n,-NR10R11)-C(O) 또는 HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)이고;A26은 Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Orn, Amp, HN-CH((CH2)n-NR10R11)-C(O) 또는 HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)이고;A27은 Glu, Ala, D-Ala, 또는 Asp이고;A28은 Phe, Ala, Pal, β-Nal, X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha 또는 Trp이고;A29는 Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala, Tba, 또는 Phe이고;A30은 Ala, Aib, Acc, 또는 결실이고;A31은 Trp, Ala, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp, 또는 결실이고;A32는 Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X1-Phe, Ala, 또는 결실이고;A33은 Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, X1-Phe, Tba, Gaba 또는 결실이고;A34는 Lys, Arg, hArg, Orn, Amp, Gaba, HN-CH((CH2)n-NR10R11)-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O) 또는 결실이고;A35는 Gly 또는 결실이고,A36은 L- 또는 D-Arg, D- 또는 L-Lys, D- 또는 L-hArg, D- 또는 L-Orn, Amp, HN-CH((CH2)n,-NR10R11)-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O) 또는 결실이고;A37은 Gly 또는 결실이고;각각의 경우에서 X1은 (C1-C6) 알킬, OH 및 할로(halo)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;R1은 OH, NH2, (C1-C12) 알콕시, 또는 NH-X2-CH2-Z0이고, 여기서 X2는 (C1-C12) 탄화수소 모이어티, 및 Z0은 H, OH, C02H 또는 CONH2이고;X3는또는 -C(O)-NHR12이며, 여기서 X4는, 각각의 경우에서 독립적으로, -C(O)-, -NH-C(O)- 또는 -CH2-이고, f는 각각의 경우에서 독립적으로, 1 내지 29 중하나의 정수이고;R2및 R3각각은 H, (C1-C30) 알킬, (C2-C30) 알케닐, 페닐(C1-C30)알킬, 나프틸(C2-C30)알킬, 하이드록시(C1-C30)알킬, 하이드록시(C2-C30)알케닐, 하이드록시페닐(C1-C30)알킬, 및 하이드록시나프틸(C1-C30)알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R2또는 R3중 하나는 C(O)X5이고, X5는 (C1-C30)알킬, (C2-C30)알케닐, 페닐(C1-C30)알킬, 나프틸(C1-C30)알킬, 하이드록시(C1-C30)알킬, 하이드록시(C2-C30)알케닐, 하이드록시페닐(C1-C30)알킬, 하이드록시나프틸(C1-C30)알킬,,(a) 또는(b)이고:상기에서, Y는 H 또는 OH이고; r은 0 내지 4이고; q는 0 내지 4이고;n은 각각의 경우에서 독립적으로 1 내지 5를 포함하는 하나의 정수이고;R10및 R11은 각각의 경우에서 독립적으로 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)아실, (C1-C30)알킬술포닐, -C((NH)(NH2)), 또는단, R10이 (C1-C30)아실, (C1-C30)알킬술포닐, -C((NH)(NH2)) 또는인 경우, R11은 H 또는 (C1-C30)알킬이고; R12는 (C1-C30)알킬이고;단,(ⅰ) 화학식(Ⅰ)의 화합물의 적어도 하나의 아미노산이 hGLP-1(7-36 또는 -37)NH2(SEQ ID NOS: 1,2) 또는 hGLP-1(7-36 또는 -37)OH(SEQ ID NOS: 3,4)의 천연 서열과 동일하지 않고;(ⅱ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 한 위치가 Ala로 치환된 hGLP-1(7-36 또는 -37)NH2(SEQ ID NOS: 1,2) 또는 hGLP-1(7-36 또는 -37)OH(SEQ ID NOS: 3,4)의 유사체가 아니며;(ⅲ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 [Lys26(Nε-알카노일)]hGLP-1(7-36 또는 -37)-E(SEQ ID NOS: 5-8), [Lys34-(Nε-알카노일)]hGLP-1(7-36 또는 -37)-E(SEQ ID NOS: 9-12), [Lys26,34-비스(Nε-알카노일)]hGLP-1(7-36 또는 -37)-E(SEQ ID NOS: 13-16), [Arg26, Lys34(Nε-알카노일)]hGLP-1(8-36 또는 -37)-E(SEQ ID NOS: 17-20), [Arg26,34, Lys36(Nε-알카노일)]hGLP-1(7-36 또는 -37)-E―여기서 E는 -OH 또는 -NH2임―이 아니며(SEQ ID NOS: 21-24);(iv) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 Z1-hGLP-1(7-36 또는 -37)-OH, Z1-hGLP-1(7-36또는 -37)-NH2이 아니며, 여기서 Z1은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:(a) [Arg26](SEQ ID NOS: 25-28), [Arg34](SEQ ID NOS: 26-32), [Arg26,34](SEQ ID NOS: 33-36), [Lys36](SEQ ID NOS: 37-40), [Arg26, Lys36](SEQ ID NOS: 41-44), [Arg34, Lys36](SEQ ID NOS: 45-48), [D-Lys36], [Arg36](SEQ ID NOS: 3,4,1,2), [D-Arg36], [Arg26,34, Lys36](SEQ ID NOS: 49-52) 또는 [Arg26,36, Lys34](SEQ ID NOS: 25-28);(b) [Asp21](SEQ ID NOS: 53-56);(c) 적어도 하나의 [Aib8](SEQ ID NOS: 57-60), [D-Ala8] 및 [Asp9](SEQ ID NOS: 61-64); 및(d) [Tyr7](SEQ ID NOS: 65-68), [N-아실-His7](SEQ ID NOS: 69-72), [N-알킬-His7], [N-아실-D-His7](SEQ ID NOS: 73-76) 또는 [N-알킬-D-His7];(v) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 (a) 내지 (d) 군에 기재된 임의의 두 치환기의 조합물이 아니고;(vi) 화학식(Ⅰ)의 화합물은 [N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36 또는 -37)(SEQ ID NOS: 75,78), [Glu15]hGLP-1(7-36 또는 -37)(SEQ ID NOS: 79,80), [Asp21]hGLP-1(7-36 또는 -37)(SEQ ID NOS: 53,54) 또는 [Phe31]hGLP-1(7-36 또는 -37)(SEQ ID NOS: 81,82)이 아님.
- 제1항에 있어서,A11이 Thr이고, A13이 Thr이고, A14는 Ser, Aib 또는 Ala이고; A17은 Ser, Ala, Aib 또는 D-Ala이고; A18은 Ser, Ala, Aib 또는 D-Ala이고; A21은 Glu 또는 Ala이고; A23은 Gln, Glu, 또는 Ala이고; 및 A27은 Glu 또는 Ala인 화합물 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염.
- 제2항에 있어서,A9는 Glu, N-Me-Glu 또는 N-Me-Asp이고; A12는 Phe, Acc, 또는 Aic이고; A16은 Val, D-Val, Acc, Aib, Ala, Tle, 또는 D-Ala이고, A19는 Tyr, 3-Pal, 4-Pal, 또는 D- Tyr이고; A20는 Leu, Acc, Cha, Ala, 또는 Tle이고, A24는 Ala, Aib, 또는 Acc이고; A25는 Ala, Aib, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH(CH2)n-NH-R10)-C(O)이고; A28은 Phe 또는 Ala이고; A29는 Ile, Acc, 또는 Tle이고; A30은 Ala, Aib, 또는 결실이고; A31은 Trp, Ala, 3-Pal, 4-Pal. 또는 결실이고; A32는 Leu, Acc, Cha, Ala, 또는 결실이고; A33은 Val, Acc, Ala, Gaba, Tle, 또는 결실인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
- 제3항에 있어서,A8는 Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, 또는 N-Me-Gly; A10은 Gly, Ala, D-Ala, 또는 Phe이고; A12는 Phe, A6c, 또는 A5c이고; A16은 Val, Ala, Tle, A6c, A5c, 또는 D-Val; A20은 Leu, A6c, A5c, Cha, Ala 또는 Tle; A22는 Gly, Aib, β-Ala, 또는 L-Ala, 또는 D-Ala; A24는 Ala 또는 Aib이고; A29는 Ile, A6c, A5c, 또는 Tle이고; A32는 Leu, A6c, A5c, Cha, Ala, 또는 결실이고; A33은 Val, A6c, A5c, Ala, Gaba, Tle, 또는 결실인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
- 제4항에 있어서,R1이 H 또는 NH2인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
- 제5항에 있어서,R2가 H이고, R3이 (C1-C30)알킬, (C2-C30)알케닐, (C1-C30)아실,,, 또는인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
- 제1항에 있어서,상기 화합물이 [D-Ala8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]-GLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; [Ala18,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 83); [Ala16,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 84); [Ala14,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 85); [Ala22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 86); [Hppa7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 87); [Ala15,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 88); [Ala17,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 89); [Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 90); [Ala15,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ IDNO: 91); [Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 92); [Ala18,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 93); [Ala21,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 94); [Ala22,23,26,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 95); [Ala22,23,27,32, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 96); [Ala22,23,26,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 97); [Ala22,23,27,31, 3-Pal19, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 98); [Ala22,23,27,28, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 99); [Ala22,23,27,29, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 100); [Ala23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 101); [Ala20,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 102); [Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 103); [Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 104); [D-Ala10, Ala22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala17,23,27, 3-Pal19,26,31]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 105); [D-Ala8, Ala17, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala17,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 106); [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Tle29]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Tle16]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala22, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Aib8, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 107); [D-Ala8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; [Aib8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1 (7-33)-NH2(SEQ ID NO: 108); [Ala17,18,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 109); [Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Tle33, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 110); [Tle16, Ala17,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 111); [N-Me-D-Ala8, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; [Aib8, Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 112); [Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31, Tle16,20, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 113); [D-Ala8, Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31, Tle16, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,22, Ala17,18,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,18, Ala17,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,17, Ala18,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; 또는 [D-Ala8, Ala17,18,22,23,27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
- 제1항에 있어서,상기 화합물이 [Aib8, A6c32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 114); [A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 115); [Aib8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 116); [(Tma-His)7hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 117); [A6c8]hGLP-1(8-36)-NH2(SEQ ID NO: 118); [A6c8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 119); [A6c16,20]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 120); [A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 121); [A6c20,Aib24]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 122); [Aib24, A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 123); [A6c16,29,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 124); [Ura7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 125); [Paa7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 126); [Pta7]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 127); [N-Me-Ala8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 128); [N-Me-Ala8]hGLP-1(8-36)-NH2(SEQ ID NO: ); [N-Me-D-Ala8]hGLP-1(7-36)-NH2; [N-Me-Ala8]hGLP-1(8-36)-NH2; [N-Me-Gly8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 129); [A5c8]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 130); [N-Me-Glu9]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 131); [A5c8, A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 132); [Aib8, A6c32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 133); [Aib8,25]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 134); [Aib8,24]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 135); [Aib8,30]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 136); [Aib8, Cha20]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 137); [Aib8, Cha32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 138); [Aib8, Glu23]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 139); [Aib8,A6c20]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 140); [Aib8, A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 141); [Aib8,22]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 142); [Aib8, β-Ala22]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 143); [Aib8, Lys25]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 144); [Aib8, A6c12]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 145); [Aib8, A6c29]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 146); [Aib8, A6c33]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 147); [Aib8,14]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 148); [Aib8,18]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 149); 또는 [Aib8,17]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 150)인 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
- 제1항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염의 유효량 및 제약학적으로 수용가능한 캐리어 또는 희석제를 포함하는 타입 Ⅰ 당뇨병, 타입 Ⅱ 당뇨병, 비만, 글루카곤종, 기도의 분비 이상, 대사 이상, 관절염, 골다공증, 중추신경계 질병, 재발협착증, 및 신경 퇴행성 질환, 신장 부전, 울혈성 심장 부전, 신증후군, 경화, 폐부종, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 치료용 제약학적 조성물.
- 제1항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염의 유효량을 포함하는 타입 Ⅰ 당뇨병, 타입 Ⅱ 당뇨병, 비만, 글루카곤종, 기도의 분비 이상, 대사 이상, 관절염, 골다공증, 중추신경계 질병, 재발협착증, 및 신경 퇴행성 질환, 신장 부전, 울혈성 심장 부전, 신증후군, 경화, 폐부종, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 치료용 제약학적 조성물.
- 제1항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 이용하여 타입 Ⅰ 당뇨병, 타입 Ⅱ 당뇨병, 비만, 글루카곤종, 기도의 분비 이상, 대사 이상, 관절염, 골다공증, 중추신경계 질병, 재발협착증, 및 신경 퇴행성 질환, 신장 부전, 울혈성 심장 부전, 신증후군, 경화, 폐부종, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 치료용 약제를 제조하는 방법.
- 제11항에 있어서,상기 질병이 타입 Ⅰ 당뇨병 또는 타입 Ⅱ 당뇨병인 방법.
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| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
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Payment date: 20111020 Year of fee payment: 8 |
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