JPS6393748A

JPS6393748A - ２−（４−置換フエニル）プロピオン酸誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS6393748A
Application number: JP24013586A
Authority: JP
Inventors: Hiroshige Inoue; 井上　広重; Kenji Nishi; 西　賢志; Ikuzo Nishiguchi; 西口　郁三; Tsunesuke Hirashima; 平嶋　恒亮
Original assignee: OOSAKASHI; Yamamoto Chemical Industrial Co Ltd; Osaka City
Current assignee: OOSAKASHI; Yamamoto Chemical Industrial Co Ltd; Osaka City
Priority date: 1986-10-08
Filing date: 1986-10-08
Publication date: 1988-04-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、２−（４−置換フェニル）プロピオン酸誘導
体の製造法に関する。

で表わされる２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸（以下「イブプロフェン」という°）は、非ステロ
イド性消炎薬、鎮痛薬、解熱薬として有用な化合物であ
り、その効力はアスピリンの１６〜３２倍位の薬理作用
を有していると言われている。

従来、イブプロフェンの製造法としては、例えば米国特
許第３２２８３１＠；明細書に記載された方法が知られ
ている。該方法を反応式で示すと、以下のようになる。

反応式（イ）イブプロフェン反応式（ロ）しかしながら、上記従来の製造法には、以下に示す欠点
があり、イブプロフェンの工業的製造法としては満足で
きるものではない。即ち、上記反応式（イ）及び反応式
（ロ）に示す方法のいずれにおいても、出発原料として
使用される化合物は、簡単に合成し得る物質ではない。

この原料化合物は、イソブチルベンゼンから合成される
が、このイソブチルベンゼンの価格はかなり高価であり
、また合成工程や製品の精製操作等も煩雑である。

しかも上記反応式（イ）及び反応式（ロ）に示す方法で
は、上記の如き複雑且つ困難な工程の繰返しのために生
ずる重合、分解等の好ましくない種々の副反応が起こり
易く、それ故このような複雑な反応経路又はその延長上
にある方法では高純度のイブプロフェンが的確に得られ
る保証がない。

更に、上記の方法以外にもイブプロフェンの製造に関す
る文献等が続出しているが、特に目立った新規な方法は
見当たらない。

１匪の二ｊ本発明者は、斯かる現状に鑑み、イブブゴフエンの工業
的に有利な製造方法を開発すべく鋭意研究を重ねた結果
、遂に本発明を開発するに至った。

本発明の方法を反応式で示せば以下の通りである。

〔第一工程〕

〔式中Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。

〕〔第二工程〕（ａ）　　　　　　　　　　　　（７）〔式中Ｒ及びＸ
は前記に同じ。〕本発明の方法の利点は、以下の通りである。

（１）　　本発明の方法で使用される原料化合物は、い
ずれも極めて安価であり、しかも市場において豊富に供
給され得る化合物であり、従って従来法に比し著しく有
利である。

（２）　　本発明の方法によれば、それぞれの単離操作
における中間体の純度がよく、また反応中に他の煩わし
い異性体の生成も殆んど起こらないので、極めて高い純
度の目的化合物を製造し得る。

（３）　　本発明の方法は、その反応の各段階における
単離操作自体に特に困難な方法がなく、容易に工業化に
熟達し得る利点がある。

（４）　　本発明の方法では、第二工程において種々の
グリニャル試薬を反応させることにより、２−フェニル
プロピオン酸の芳香環上に種々のアルキル置換基を導入
することが可能であり、イブプロフェンのみならず、多
々の有用な２−（４−アルキルフェニル）プロピオン酸
を提供することができる。

本発明の方法の内、まず第一工程につき説明する。

一般式（１）の化合物とベンゼンとの反応は、ルイス酸
の存在下で行なわれる。この反応は、フリーデルクラフ
ト反応と呼ばれるものでおり、従来のフリーデルタラフ
ト反応の反応条件を広く適用し得る。用いられるルイス
酸としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば無
水塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化チタン、塩化
鉄、塩化錫、三弗化硼素、三塩化硼素等を挙げることが
できる。斯かるルイス酸の使用量としては、一般式（１
）の化合物１モル当り通常０．８〜３モル程度、好まし
くは１〜１．５モル程度とするのがよい。一般式（１）
の化合物及びベンゼンの使用割合としては、通常前者に
対して後者を１〜１０倍モル程度、好ましくは２〜８倍
モル程度とするのがよい。該反応は、通常適当な溶媒中
で行なわれる。溶媒としては、例えば塩化メチレン、ベ
ンゼン、クロロホルム等を挙げることができる。該反応
は、通常Ｏ〜７０℃程度、好ましくはＯ〜６０℃程度で
好適に進行し、一般に３〜５時間程度で該反応は終了す
る。

上記で得られる一般式（２）の化合物と一般式（３）の
化合物との反応は、金属塩化物の存在下で行なわれる。

金属塩化物としては、例えば塩化第二錫、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛、塩化鉄等を挙げることがで室る。斯か
る金属塩化物の使用」としては、一般式（２）の化合物
１モル当り通常０．９〜４モル程度、好ましくは１〜１
．５モル程度とするのがよい。一般式（２）の化合物及
び一般式く３）の化合物の使用割合としては、通常前者
に対して後者を１〜３倍モル程度、好ましくは１．５〜
２倍モル程度とするのがよい。該反応は、通常適当な溶
媒中で行なわれる。溶媒としては、例えば二硫化炭素、
テトラクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニト
ロベンゼン等を挙げることができる。該反応は、通常Ｏ
〜３０℃程度、好ましくは１８〜２２℃程度で好適に進
行し、一般に１０〜２０時間程度で該反応は終了する。

斯くして得られる一般式（４）の２−　（４−ハロゲン
メチルフェニル）プロピオン酸エステルは、本発明者が
始めて見い出した文献未記載の新規化合物である。

上記第一工程で出発原料として使用される・一般式（１
）の化合物は、例えばパラトルエンスルホハライドに対
応する乳酸アルキルエステルを反応させることにより容
易に製造され得る（後記参考例１参照）。

次に第二工程につき説明する。

一般式（４）の化合物の式（５）のグリニャル試薬との
反応は、適当な溶媒中ハロゲン化銅の存在下で行なわれ
る。ハロゲン化銅としては、例えば臭化銅、塩化鋼、沃
化銅等を挙げることができる。斯かるハロゲン化銅の使
用量としては、一般式（４）の化合物１モル当り通常０
．００５〜０．１モル程度、好ましくは０．００５〜０
．０３３モル程とするのがよい。一般式（４）の化合物
及び式（５）の化合物の使用割合としては、通常前者に
対して後者を１〜４倍モル程度、好ましくは２〜３倍モ
ル程度とするのがよい。該反応は、通常適当な溶媒中で
行なわれる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン
、ジエチ゛ル工−テル、ジオキサン等を挙げることがで
きる。該反応は、通常Ｏ〜２０℃程度、好ましくは３〜
８℃程度で好適に進行し、一般に３〜８時間程度で該反
応は終了する。

式（７）のイブプロフェンは、上記で得られる一般式（
６）の化合物を常法に従い加水分解することにより製造
される。この加水分解には、酸を用いてもよいし、アル
カリを用いてもよい。

斯くして得られるイブプロフェンは、慣用の分離精製手
段により、反応混合物から容易に単離、精製される。

実　　施　　例以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

参考例１乳壊エチルトシレートの合成無水ピリジン５００ｍ１２及び乳酸エチルエステル２０
０ＣＩ　（１，６９モル）を撹拌機付き四ヅロフラスコ
に入れ、これを水浴内にて０〜５℃に冷却しつつ撹拌し
、その中にパラトルエンスルホクロリド３５５ｇ（１，
８６モル）を１〜２時間で徐々に投入し、その後更に５
〜６時間同温度において撹拌を続けた後、この内容物を
氷水４５０ｍ１２中に注加した。分離した油分を分は取
り、よく氷水にて水洗した。尚、分離した水層からもベ
ンゼン抽出し、そのベンゼン層を最初に分離した油状物
と合体した後、これを氷冷した希塩Ｍ１００ｍ（！で洗
い、次いで氷水にて充分洗浄した。このようにして得た
ベンゼン抽出液に乾燥硫酸マグネシウムを加え、−夜冷
蔵庫内に放置して充分に乾燥した後、溶媒ベンゼンを回
収し、その残渣を真空蒸留して１７９〜ｂ乳酸エチルトシレート３０２ｇ（１，１１モル）が得ら
れた。これは計算量の６５．５％に相当する。

元素分析値　　　　　ＣＨ３理論値（％）　　５２．９　　５．９２　１１．７８実
験値（％）　　５２．５　　６．１０　１２．０参考例
２グリニャル試薬の調整金属マグネシウム２３．３Ｑ　（０，９６モル）を容器
内に入れ、これに臭化イソプロピル１００９（０，８モ
ル）及び乾燥テトラヒドロフラン２００ｍ１２の混合液
を少量滴下し、その後約４０℃に加温した。やがて反応
が開始すると、更にテトラヒドロフラン３００ｍｆ２を
追加し、その後残部の臭化イソプロピルのテトラヒドロ
フラン溶液を４０〜６０℃において加え、約１．５〜２
．５時間撹拌を継続して反応を終了させた。その反応液
を密閉したグラス濾過器で濾過し、過剰のマグネシウム
を除去し、その炉液を次反応のグリニャル試薬として用
いた。

実施例１フェニルプロピオン酸エチルエステルの合成無水ベンゼ
ン３３０ｍ（２及び無水塩化アルミニウム２５８ｇを撹
拌機付き四ツロフラスコに仕込み、撹拌しながら上記参
考例１で得た乳酸エヂルトシレート２１０ｇを無水ベン
ゼン３３０ｍ２に溶解した溶液を反応温度２０〜５０℃
を保持しながら３時間要して滴下し、更に１時間同温度
で撹拌を続け、その後反応液を水中に添加した。この際
、受器に分離した油分を採取し、更に母液から数回ベン
ゼン抽出し、それを合せた後、氷水３００噌で３回水洗
し、その後乾燥硫酸マグネジ１クムを加えて一夜放置し
て、その後上層液を分取し、それを脱水後溶媒ベンゼン
を回収した。この残留物を１２３〜ｂると、フェニルプロピオン酸エチルエステルが１２５０
　（０，７モル）得られた。収量は計算値の９０．９％
に相当する。

実施例２２−（４−クロルメチルフェニル）プロピ・オン酸エチ
ルの合成撹拌機付き四ツロフラスコを水中につけ、このフラスコ
に上記実施例１で得たフェニルプロピオン酸エチルエス
テル１５０Ｃ］、モノクロルメチルエーテル１１５ｇ（
１，４３モル）及び二硫化炭素３００ｍ１２を仕込み、
撹拌下にこの中に無水塩化錫２２０ＣＪ　（０，８４モ
ル）を少但ずつ加え、その内温を１８〜２２°Ｃに保ち
つつ約２〜３時間で添加し、その後更に４時間撹拌を続
けた後、−夜装置して反応を完結させた。この反応物を
水　７００ｒｌｔＩ２中に注加し、クロロホルムを加え
て３〜４回抽出を繰返し、その抽出液を水洗後硫酸マグ
ネシウムを加えて一夜放置して乾燥した。溶媒クロロホ
ルムを回収後、その残渣を真空蒸留し、１１０〜ｂ（４−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチルエス
テル１２５．９ｇ（０，５６モル）を得た。

これは計算値の６６％に相当する。

元素分析値　　　　　ＣＨ０９理論値（％）　　６３．５８　　６．６７　１０．５８
実験値（％）　　６３．３　　６．７　　１０．７ＭＷ
：２２６．７ＮＭＲ値（δｐｐｍ＞Ａニア、２８　（ｓ、２Ｈ）、Ｂ：４．５２　（ｓ、２Ｈ）、Ｃ：４．０８　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ２）Ｄ：３．６９
　（ｑ、１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ７）Ｅ　：１．４７　（ｄ、３
１−１．Ｊ＝８Ｈｚ＞Ｆ：１．１８　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ＞ＩＲ値（ｃｍ−’）１７２４．１１７０　（ＣＯＯＣ２Ｈｓ　）７１０（−
Ｃ１実施例３２−（４−インブチルフェニル）プロピオン酸エチルエ
ステルの合成上記実施例２で得た２−（４−クロルメチルフェニル）
プロピオン酸エチルエステル１１４ｇ（０，５モル）、
テトラヒドロフラン３２０１１１１２及び臭化銅（Ｉ［
＞０．９ｑを混合し、外部をブライン水で冷却したジャ
ケット付の撹拌反応機内にこれらを入れ、その内容物を
３〜５℃以下に保ちつつ、その中に上記参考例２で調整
したグリニャル試薬の当世２モルを１〜５時間要して滴
下した。

その後３〜５°Ｃ以下の温度において約２〜３時間撹拌
を続は反応を終了させた。釜内の反応物を水５００ｍＱ
中に注加し、その後向冷却を続けながら塩酸酸性にし、
その内容物をクロロホルムで抽出した。そのクロロホル
ム溶液は、水洗後その溶媒を回収した。残留物を１２０
〜ｂにおいで真空蒸留して、２−（４−インブチルフェニル
）プロピオン酸メチルエステル７０．・７ｇ（０，３０
モル）を得た。

これは理論の６０％収量に相当し、このものはガスクロ
マトグラフ分析によりその純度は９７．６％に相当した
。

元素分析値　　　　　　　ＣＨ理論値（％）　　　　１８０．１６５　　２２．１７５
実験値（％）　　　　１８０．１０　　２２．２０実施
例４イブプロフェンの合成上記実施例３で得られた２−（４−イソブチルフェニル
）プロピオン酸エチルエステル５０（Ｊ（０，２１モル
）にアルコール性１０％苛性ソーダ溶液９２９を加え、
３時間撹拌後徐々に内温を上昇させ、５０〜６０℃にお
いて５〜６時間加熱撹拌し、加水分解し、その後冷却下
に希塩酸を滴下して酸性にし、析出した結晶を濾過し、
水洗後乾燥すると、イブプロフェン４０Ｃｌ　（０，１
９モル）を得た。

融点７４〜７６℃、理論収量８７％に相当する。

元素分析値　　　　　　　ＣトＩ理論値（％）　　　　７５，６９　　　８．８０実験値
（％）　　　　７５．５　　　８．７５（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ルイス酸の存在下、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは低級アルキル基を示す。〕で表わされる乳酸アルキルトンレートとベンゼンとを反
応させ、次いで得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは前記に同じ。〕で表わされる２−（フェニル）プロピオン酸エステルに
一般式ＸＣＨ＿２ＯＣＨ＿３（式中Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされるモノハロゲノメチルエーテル及び金属塩化
物を作用させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされる２−（４−ハロゲノメチルフェニル）プロ
ピオン酸エステルの製造法。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わされる２−（４−ハロゲノメチルフェニル）プロ
ピオン酸エステルに式（ＣＨ＿３）＿２ＣＨＭ＿ｇＢ＿ｒで表わされるグリニヤル試薬を作用させ、次いで得られ
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは低級アルキル基を示す。〕で表わされる２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸エステルを加水分解することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸の製造法。